JP2001512487A - 抗細胞増殖剤のゲル送出ベヒクル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 細胞殖性疾患を患う宿主を治療する方法および組成物が提供される。本発明の方法において、抗増殖剤は少なくとも１種の極性有機溶媒と少なくとも１種の増粘剤との組合わせを含む実質的に非水性のゲル送出ベヒクル中において投与される。本発明の方法および組成物は、領域的または局所的に投与される抗増殖剤の効能を少なくとも増強する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗細胞増殖剤のゲル送出ベヒクル 序論 技術分野 本発明の分野は化学療法の医薬処方物である。 発明の背景 細胞の異常な増殖、例えば、癌、乾癬および過形成により特徴づけられる細胞 増殖性疾患の治療において、種々の多様な方法が開発されてきている。これらの 方法は、外科、放射線療法および免疫療法を包含する。癌および他の細胞増殖性 疾患の治療において、化学療法剤を単独で、あるいは他の既知の治療法と組合わ せて使用することについて関心が増加しつつある。化学療法において、化学療法 剤を全身的または領域的に投与することができる。化学療法剤の全身的投与はあ る癌において有効であることが証明されたが、この化学療法剤の送出モードを使 用する結果が存在する。例えば、全身的投与において、標的組織に対して非常に 遠位の正常組織は障害組織と一緒に化学療法剤に暴露される。使用する特定の化 学療法剤の毒性に依存して、全身的送出の結果は化学療法剤の治療的利益よりま さることがある。 さらに、いくつかの化学療法剤は低い水溶性を有する。したがって、静脈内に 投与するためには（１つの特定の全身的投与のモード）、この低い水溶性を補償 する工程、例えば、大きい体積の水性ベヒクル中の希釈、界面活性剤の使用、お よびその他を取らなくてはならない。しかしながら、この方法における薬剤の希 釈は、宿主の 血流または増殖性疾患組織において達成することができる薬剤の投与レベルを制 限することがある。血流において達成される薬剤の投与レベルに悪影響を及ぼす ことがある他の因子は、薬剤の代謝、化学的不安定性およびｉｎ ｓｉｔｕ沈降 を包含する。他の問題は、界面活性剤の悪い作用、およびその他を包含する。 これらの考察にかんがみて、化学療法剤の領域的および局所的投与方法の関心 が増加しつつある。これらの投与経路では、適当な処方を選択するとき、いくつ かの因子を考慮しなくてはならない。考慮すべき１つの因子は、薬剤がベヒクル からいかに容易に拡散して投与領域または宿主の他の領域の中に入り、これによ り毒性の副作用を引き起こすかである。考慮すべき他の因子は、特定の送出ベヒ クル処方物中の薬剤の安定性および生物学的利用能を包含する。 したがって、細胞増殖性疾患を患う宿主に抗細胞増殖剤を領域的および局所的 に投与するために適当な、新しい送出ベヒクル処方物の同定に関心がもたれ続け ている。このような送出ベヒクルは、理想的には、増強された薬剤の効能、全身 的毒性の減少、薬剤の安定性、および投与部位における生物学的利用能の少なく とも１つを提供すべきである。 関係する文献 抗新形成剤の腫瘍内送出を記載する米国特許は、米国特許第５，０５１，２５ ７号およびＲＥ３３，３７５号を包含する。ＲＥ３３，３７５号には、水性タン パク質マトリックス、例えば、コラーゲンマトリックスを化学療法送出ベヒクル として使用することが記載されている。米国特許第４，９３８，７６３号におい て、生物適合性溶媒中に溶解した非反応性ポリマーの熱可塑性系から製造された 、生物分解性移植片の製造が報告されている。 ゴマ油−水乳濁液の送出ベヒクル中のシスプラチンの腫瘍内注射 ：２６１−２６７に記載されている。ラットにおけるビルムス腫瘍の領域的化学 療法は、「Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（１９ ８９）２３：３１−３６に記載されている。 非水性腹腔内薬剤送出ベヒクルは、下記の文献に記載されている：「Ａｎｓｅ ｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓ ａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」（Ｌｅａ ＆ Ｆｒｅｉｂｅｒｇｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌ ｐｈｉａ）（１９７６）ｐ．２４６；Ｈｏｏｖｅｒ、「Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）； およびＴａｒｇｏ ＆ Ｋｉｎｇ、「Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ ｓ，Ｔｈｅｉｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐ ｌｉｃａｔｉｏｎ」（Ｌｅａ ＆ Ｆｒｅｉｂｅｒｇｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐ ｈｉａ）（１９８７）ｐｐ．１７−２４。 薬学上の投薬処方物の概観およびそれらの製造方法は、Ａｎｓｅｌ等、「Ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄ ｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」（１９９５）に記載されている。 発明の要約 細胞増殖性疾患を有する宿主を治療する方法および組成物が提供され、ここで 抗増殖剤の効能を増強することができる、実質的に非水性の、ゲル送出ベヒクル 中において、少なくとも１種の抗増殖剤を宿主に投与する。本発明において使用 するベヒクルは薬学上許容 され、そして少なくとも１種の極性有機溶媒と少なくとも１種の増粘剤との組合 わせを含む。本発明の方法および組成物は、種々の細胞増殖性疾患の治療におい て使用され、ここで本発明の方法は投与された抗増殖剤の効能を少なくとも増強 する。 特定の態様の説明 細胞増殖性疾患を患う宿主を治療する方法および組成物が提供される。本発明 の方法において、１または２以上の抗増殖剤の領域的または局所的投与のために 、実質的に非水性のゲル送出ベヒクルを使用する。実質的に非水性のゲル送出ベ ヒクルは薬学上許容され、そして少なくとも１種の極性有機溶媒と少なくとも１ 種の増粘剤との組合わせを含む。本発明の方法および組成物は、種々の細胞増殖 性疾患の治療において使用され、そして送出された抗増殖剤の効能を少なくとも 増強する。 抗増殖剤の送出のために実質的に非水性のゲル送出ベヒクルを使用することは 、本発明の方法に対して重大である。ベヒクル処方物は、本発明の方法に従い使 用するとき、薬学上許容される。「実質的に非水性」とは、これらのベヒクルが 約３０％以下の水を含有することを意味する。より好ましくは、ベヒクルは約５ ％（ｖ／ｖ）より少ない、通常約３％（ｖ／ｖ）より少ない、より通常約１％（ ｖ／ｖ）より少ない、好ましくは約０．５％（ｖ／ｖ）より少ない水を含む。 本発明の方法において使用する実質的に非水性の送出ベヒクルは、１または２ 種以上の細胞の抗増殖剤のためのデポー製剤として作用することができる。本発 明の送出ベヒクルは１または２種以上の抗増殖剤のためのデポー製剤として作用 するので、ベヒクルおよび投与部位からの１または２種以上の抗増殖剤の分散は 、生理食塩水 溶液中で送出されるときの抗増殖剤の分散に比較して、遅延または遅くされる。 送出ベヒクルはゲル様のコンシステンシーを有するが、カテーテル、針、また は局所的または領域的投与の他の匹敵する手段を通して、局所的または領域的に 投与することができるように、十分に流動性である。一般に、本発明のベヒクル は、すべて１０ｓｅｃ^-1の剪断速度において、約５００〜５０，０００ｍＰａ・ ｓｅｃ、通常約１，０００〜４０，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、より通常には２，０ ００〜３０，０００ｍＰａ・ｓｅｃの範囲の粘度を有する。 本発明のゲルベヒクルは少なくとも１種の極性有機溶媒を含み、ここで処方物 の中に２またはそれ以上の異なる極性有機溶媒、通常４以下の極性有機溶媒、よ り通常３以下の極性有機溶媒が存在することができる。有機溶媒成分はベヒクル 処方物の大部分を構成し、連続的流体相を提供し、有機溶媒成分は処方物の約６ ５〜９８％（ｖ／ｖ）、通常処方物の約８０〜９８％（ｖ／ｖ）、より通常には 処方物の約９０〜９５％（ｖ／ｖ）、最も好ましくは約７５または８０％〜９９ ．５％（ｖ／ｖ）の範囲である。 本発明において使用する極性有機溶媒は、それらを投与するレベル、ならびに 方法において過度に毒性ではなく、ここで「過度に毒性ではない」は本発明のベ ヒクル中の溶媒が、本発明に従い投与するとき、許容されえない全身的毒性を生 じないことを意図する。問題の極性有機溶媒は少なくとも多少水溶性であり、少 なくとも約７．５または８（Ｃａｌ／ｃｃ）^1/2、通常少なくとも約９、より通 常少なくとも約１０のヒルデブランド溶解度パラメーターを有する。溶媒は少な くとも約１．５Ｄ、通常少なくとも約２．０Ｄの双極子モーメントを有する。 極性有機溶媒はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＨおよびＰを含み、環状、通常 複素環式であることができ、そして一般に低分子量であり、約３０Ｄａより大き い、通常約４０Ｄａより大きいが、約５００Ｄａより小さい、通常約２７５Ｄａ より小さい、より通常約２５０Ｄａより小さい分子量を有する。溶媒は一般に１ 〜１２個の炭素原子、通常２〜１０個の炭素原子、より通常には２〜８個の炭素 原子を有し、そして１または２個以上のヘテロ原子、典型的には８個以下、通常 ６個以下、より通常には４個より少ないヘテロ原子を含む。 問題の有機溶媒は１または２個以上の酸素を含有する置換基、通常４個以下の 酸素を含有する置換基、より通常３個以下の酸素を含有する置換基を含み、ここ で酸素を含有する置換基はオキシ、オキソおよび酸基、有機（例えば、カルボキ シ）および無機の双方の基、例えば、硫黄またはリン、およびその他を含み、こ こで特定の問題の置換基は、アミドおよび尿素；エステル、例えば、カルボン酸 エステル、カーボネートエステル；エーテル；ヒドロキシ基、およびその他を包 含する。好ましいオキソ置換基は、アミド、エステル、アセタールおよびスルホ キシドを包含する。 ヒドロキシ置換基を含む溶媒は、２〜４個の炭素原子および１〜３個のヒドロ キシを有する、通常各１．５個の炭素原子について１個以下のヒドロキシ基を有 する、低級アルカノールを包含する。問題の低級アルカノールは、エタノール、 １−プロパノール、２−プロパノール、１−プロペン−３−オール（アリルアル コール）、プロピレングリコール、グリセロール、２−メチル−２−プロパノー ル、およびその他を包含し、エタノールは好ましい。 問題のアミドは環状であることができ、そしてＮ−置換および非置換の双方の アミドを包含し、ここでＮ−置換基は通常１〜４個の炭素原子の、より通常１〜 ３個の炭素原子のアルキルである。特定の問題のアミドは、ホルムアミド、メチ ルホルムアミド、ジメチル ホルムアミド、エチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、アセトアミド、メ チルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセ トアミドを包含する。問題の環状アミド（ラクタム）は、２−ピロリドン、Ｎ− メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンを包含する。問題の尿素 は、テトラメチル尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、およびその 他を包含する。 問題のエステルは、カルボン酸のエステルならびに無機酸のエステルを包含す る。前者の例はトリアセチン、トリエチルシトレート、エチルラクテート、およ びその他を包含する。後者の例はカーボネートエステルを包含し、ここで特定の カーボネートエステルは、プロピレンカーボネート、１，２−ブチレンカーボネ ート、２，３−ブチレンカーボネートおよびその他を包含し、プロピレンカーボ ネートは好ましい。本発明ベヒクルにおいて使用される問題の他の溶媒は、ジメ チルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、ピル ビン酸無水物ジメチルアセタール、ジメチルイソソルビドおよびその他を包含す る。 本発明のベヒクル処方物において、極性有機溶媒成分と少なくとも１種の増粘 剤またはゲル化剤と組合わせ、ここで複数の増粘剤、通常３以下の異なる増粘剤 、より通常には２以下の異なる増粘剤を使用することができる。本発明ベヒクル において使用する増粘剤は処方物の粘度を実質的に増加させて、すべて１０ｓｅ ｃ^-1の剪断速度において約５００〜５０，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、通常約１，０ ００〜４０，０００ｍＰａ・ｓｅｃ、より通常には２，０００〜３０，０００ｍ Ｐａ・ｓｅｃの範囲の粘度を提供することができる増粘剤である。一般に、処方 物の増粘剤成分は処方物の約０．５〜２０％（ｖ／ｖ）、通常処方物の約１〜１ ５％（ｖ／ｖ）、より通常 には処方物の約２〜１０％（ｖ／ｖ）の範囲である。 問題の増粘剤は、また、粘度増強剤として知られており、本発明の処方物にお いて用いるとき、非経口的使用のために薬学上許容される。本発明ベヒクルにお いて使用する増粘剤は、脂肪酸および他の脂肪酸エステル、ならびに脂肪酸のア ルミニウム塩およびマグネシウム塩、および生物適合性ポリマーである。本発明 ベヒクルにおいて使用する脂肪酸は、一般に、１２〜２０個の炭素原子、通常１ ４〜１８個の炭素原子を有する、天然に存在する脂肪酸であり、ここで脂肪酸は 飽和であるか、あるいは１または２以上のエチレン系不飽和部位、通常４以下の 不飽和部位、より通常２以下の不飽和部位を有することができ、１不飽和脂肪酸 は好ましい。問題の特定の脂肪酸は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸 、ステアリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびその他、 特にオレイン酸である。また、増粘剤として、上記脂肪酸のアルミニウム塩およ びマグネシウム塩、通常上記脂肪酸のアルミニウム塩、特にモノステアリン酸ア ルミニウムは重要である。 問題の増粘剤は、また、送出ベヒクルに所望の粘度を付与することができる、 生物適合性の合成の、天然に存在するまたは変性された天然に存在するポリマー を包含する。本発明のベヒクルにおいて増粘剤として使用するポリマーは、非架 橋であることができるか、あるいはポリマーは直鎖状もしくは分枝鎖状であるこ とができるが、通常直鎖状である。問題のポリマーはホモポリマーまたはコポリ マーであることができ、ここでコポリマーはランダムまたはブロックコポリマー であることができ、そしてポリマーはタンパク質、例えば、コラーゲンまたはゼ ラチン、多糖類、ポリオキシアルキレン、ポリビニル、およびその他を包含する 。 使用する多糖類は天然に存在するか、あるいは化学的に変性され た、それらのバージョン、特に変性されたセルロースであることができ、ここで 変性されたセルロースは約５，０００〜２００，０００Ｄａ、通常約１０，００ ０〜１５０，０００Ｄａの範囲の分子量を有し、セルロースの主鎖は種々の異な るペンダント基、例えば、１〜４個の炭素原子、通常１〜２個の炭素原子のアル キル基、２〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル基、２〜４個の炭素原子のシ クロアルキル基、およびその他で変性することができる。問題の特定の変性され たセルロースは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、カルボキシメチルセルロースおよびその他を包含する。 問題のポリオキシアルキレンは高分子量のポリオキシエチレン化合物を包含し 、ここで化合物はホモポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、またはオキ シエチレンおよびオキシプロピレンのモノマー単位のコポリマー、例えば、ポロ キサマーを包含する。本発明において増粘剤として使用する、高分子量のポリオ キシアルキレン化合物は、一般に、少なくとも約５，０００Ｄａ、通常少なくと も約７，０００Ｄａの分子量を有し、５０，０００Ｄａまたはそれより高い程度 に高くあることができるが、通常２０，０００Ｄａより低い。ポリオキシアルキ レンコポリマーについて、コポリマーは一般にポリオキシエチレン単位とポリオ キシプロピレン単位とのブロックコポリマーであり、ここでポリオキシエチレン 単位は一般にポリマーの約２０〜９０重量％の範囲である。 問題の他のポリマーは、ポリビニルポリマー、例えば、カルボキシポリメチレ ン（カーボマー）、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコ ールおよびその他を包含する。特に重要なポリビニルポリマーは、カルボキシポ リメチレン（カーボマー） 、ポリビニルピロリドン（ポビドン）であり、約５０，０００〜約５００，００ ０Ｄａの範囲の分子量を有する。 下記の溶媒と増粘剤との組合わせは、実質的に非水性の送出ベヒクルとして特 に重要である：（１）ヒドロキシプロピルセルロースで増粘されたエタノールと オレイン酸との組合わせ；（２）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、またはカルボキシポリメチレンで増粘されたジメチルアセトアミド ；および（３）ポリビニルピロリドンで増粘されたプロピレンカーボネート。 極性有機溶媒および増粘剤化合物に加えて、送出ベヒクル処方物は最終処方物 の安定性および／または有用性を増加する、種々の変性剤をさらに含むことがで き、ここでこのような変性剤は抗バクテリア剤および抗菌剤の保存剤、緩衝剤、 酸化防止剤、および他の薬学上のアジュバントを包含する。使用される抗バクテ リア剤および抗微生物剤は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチ ルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム 、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化 セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニル硝酸第二水銀、 チメロゾル、およびその他を包含する。使用される酸化防止剤は、アスコルビン 酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒド ロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、アス コルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスル ホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびその他を包含する。問題の緩衝剤 は、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、クエン酸 ナトリウム無水物、クエン酸ナトリウム二水和物、およびその他を包含する。こ れらの添加剤は、存在するとき、ベヒクル処方物の約５％（ｖ／ｖ ）以下、通常ベヒクル処方物の約３％（ｖ／ｖ）以下、より通常には処方物の約 ２％（ｖ／ｖ）以下である。 また、ベヒクル処方物の中に送出された抗細胞増殖剤の効能をさらに増強する 、種々のエフェクター剤が本発明のベヒクル処方物の中に存在することができる 。特に重要なエフェクター剤は、血管モジュレーター、免疫モジュレーター、お よびその他を包含し、これらは宿主の応答に影響を与えるために使用される。成 長および／または通路の開口に関して、領域的血管系を制限するエフェクター、 例えば、血管活性剤、例えば、血管収縮剤または交感神経作用剤である。これら のエフェクターは、カテコールアミン、例えば、エピネフリンおよびそのホウ酸 塩、ノル−エピネフリン、ジピベフリン、エフェドリン、麦角アルコイド、プロ スタグランジン、アンギオテンシン、およびその他を包含する。本発明の処方物 の中に存在するとき、これらのエフェクターは処方物の少なくとも約０．００５ ％（ｖ／ｖ）、通常処方物の少なくとも約０．０１％（ｖ／ｖ）かつ処方物の約 ０．１％（ｖ／ｖ）より少なく、通常処方物の約０．０５％（ｖ／ｖ）より少な い比率で存在する。 本発明のベヒクル処方物は広範な種類の抗増殖剤の送出において使用され、こ こで問題の抗増殖剤または細胞増殖抑制剤は細胞の活性および増殖を遅延する傾 向があり、好ましくは細胞障害性である。本発明のベヒクル処方物は抗増殖剤の １つまたは組合わせを送出すために使用することができ、ここで抗増殖剤の組合 わせを本発明のベヒクルにおいて送出するとき、組合わせは通常３以下、より通 常２以下の抗増殖剤から成る。抗増殖剤およびベヒクルの双方からなる抗増殖組 成物において、抗増殖剤はベヒクル処方物を通じて均質に分布し、抗増殖剤は溶 液または分散液、例えば、粗い分散液、例えば、懸濁液または乳濁液、または微 細な分散液、例えば、コロ イド状分散液、例えば、マグマおよびゲルとして存在することができる。抗増殖 剤は本発明のベヒクル処方物の中に、特定の抗増殖剤および送出ベヒクルに依存 して、ベヒクル処方物の約０．０１〜１００ｍｇ／ｍＬ、通常約０．０２〜５０ ｍｇ／ｍＬ、より通常には約０．１〜５０ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する。 問題の抗増殖剤は、抗代謝物質、共有結合および非共有結合のＤＮＡ結合剤、 クロマチン機能阻害剤、内分泌機能阻害剤、天然に存在する抗増殖剤およびそれ らの誘導体、およびその他を包含する。問題の抗代謝物質は下記のものを包含す る：葉酸塩アンタゴニスト、例えば、メトトレキセート（ＭＴＸ、アメトプテリ ン）、トリメトトレキセート（ＴＭＱ）；ピリミジンアンタゴニスト、例えば、 フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオロデオキシウリジン（ＦＵＤＲ）、ＣＢ ３７１７、アザシチジン（Ａｚａ−Ｃ、５−ＡＣ）；プリンアンタゴニスト、例 えば、メルカプトプリン（ＭＰ、６−ＭＰ）、チオグアニン（ＴＧ、６−ＴＧ） 、チアゾフリン、クロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ）、ペントスタチン（２’ −デオキシホルミシン、ｄＣＦ）；糖変性類似体、例えば、シタラビン（ａｒａ −Ｃ）、フルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）；リボヌクレオチド還元酵素インヒビ ター、例えば、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）；およびその他。共有結合ＤＮＡ結合剤 は下記のものを包含する：窒素マスタード、例えば、メクロレタミン（ＨＮ２、 窒素マスタード）、クロラムブシル、メルファラン（Ｌ−フェニルアラニンマス タード、Ｌ−ＰＡＭ）、クロロホスファミド、イフォスファミド；アジリジン、 例えば、チオテパ、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）、トマイシン（ミ トマイシンＣ）；アルカンスルホネート、例えば、ブスルファン、ニトロソ尿素 、例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（ メチル−ＣＣＮＵ）、ス トレプトゾトシン；白金化合物、例えば、シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）、カ ルボプラチン；メチル化剤、例えば、ダカルバジン、プロカウバジン；およびそ の他。低酸素症選択的細胞障害性物質は、ポルフィロマイシン、ニトラクリン、 ニトラクリンＮ−オキシド、およびジイネン、例えば、ネオカルジノスタチンお よびジネルミシン；およびその他を包含する。非共有結合ＤＮＡ結合剤またはＤ ＮＡ内位添加剤は、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビ ジン、イダルビシン；ミトキサントロン；ダクチノマイシン；ブレオマイシン； プリカマイシン；およびその他を包含する。クロマチン機能インヒビターは、ト ポイソメラーゼインヒビター、例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エト ポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６）、アムサクリン（ｍ−Ａ ＭＳＡ）、カンプトテシン（ＣＦＴ）、トポテカン（ＴＰＴ）、イリノテカン（ ＣＰＴ−１１）および他のカンプトテシン誘導体；微小管インヒビター、例えば 、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデ シン、パクリタクセル（タキソール）；およびその他を包含する。内分泌機能に 影響を与える物質は、グルココルチコイド、例えば、プレドニソン、プレドニソ ロン；エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、エチニ ルエストラジオール；アンチエストロゲン、例えば、タモキシフェン；プロゲス チン、例えば、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール；アンドロゲン、例 えば、フルオキシメストロン、テステステロン；アンチアンドロゲン、例えば、 シプロテロンアセテート、フルタミド；ＬＨＲＨ（ＧｎＲＨ）アゴニスト、例え ば、ゴセレリン、ロイプロリド；アロマターゼインヒビター、例えば、アミノグ ルテチミド；副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）；および その他を包含する。天然に存在する抗増 殖剤は、インターフェロン（例えば、γ、γ−１ａ、β、α、およびその他）、 インターロイキン（例えば、２、４、および１０）、ＴＮＦ−αおよび−β、お よびその他を包含する。 本発明の抗増殖組成物は慣用法を使用して製造することができ、ここで生ずる 調製物は一般に無菌でありかつ非発熱性である。 説明した抗増殖組成物、細胞増殖性疾患を有する宿主の治療におけるそれらの 使用をここで詳細に説明する。本発明の組成物は、病変または充実腫瘍により特 徴づけられる細胞増殖性疾患、例えば、新形成性疾患を有する宿主の治療におい て使用される。本発明の方法において、抗増殖組成物を領域的または局所的に投 与する。したがって、抗増殖組成物は宿主の標的部位に少なくとも近接させて投 与する。ここで「標的部位」は宿主を苦しめる細胞増殖性疾患に関連する病変、 例えば、腫瘍の位置として定義される。「少なくとも近接させて」とは、組成物 からの抗増殖剤の分散が病変の領域に局在化され、これにより病変の領域、なら びに病変それ自体における抗増殖剤の濃度が、抗増殖剤の全身的濃度よりも有意 に大きいように、組成物は病変に関係して投与されることを意味する。組成物が 局所的に投与される場合、組成物は細胞増殖性疾患の病変の部位に直接、通常病 変内または腫瘍内に添加される。領域的または局所的投与の好都合な方法は、注 射器の針、カテーテル、トロカール、およびその他を介する投与を包含する。 本発明の組成物および方法を使用する療法は、特定の宿主、細胞増殖性疾患の 特質、病変の大きさおよびその他に依存して変化させることができる。こうして 、抗増殖組成物は特定の療法において１回投与することができ、ここで療法は宿 主の治療の全体の過程を意図し、投与の間の間隔は時間、日、または月の問題で あろう。 本発明の方法において、宿主に投与される１または２種以上の薬 剤の分布の体積、濃度分布および全投与量は、組成物および／または投与の方法 を変化させることによってコントロールされる。高い毒性、ｉｎ ｖｉｖｏにお ける制限された安定性、高いコスト、およびその他を有する薬剤を使用するとき 、これは特に重要である。上に示したように、薬剤の濃度、ベヒクル処方物の選 択および添加剤は、特定の適用、宿主の症状、腫瘍の増殖段階、およびその他に 関して変化させることができる。さらに、前述のパラメーターは、腫瘍の別々の 領域の中への１回の注射または多数回の注射の提供により、局在化された温度お よび投与部位における血液循環をコントロールして薬剤の全身的分散の減少によ り、およびその他により影響を受ける。一般に、病変の塊に対して少なくとも近 接させて投与される本発明の組成物の体積および濃度は、できるだけ多数の異常 の細胞が致死的投与量の薬剤と接触すると同時に、取り囲むおよび／または感受 性の正常組織に対する暴露およびそれらの壊死を最小するために十分であるべき である。特定の投与において腫瘍に対して投与される組成物の体積は、１〜１０ ０μＬ、通常１０〜５０μＬ／１００ｍｍ³の処置される組織の範囲であること ができる。特定の投与において腫瘍部位に送出される静細胞剤の投与量は、約０ ．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの宿主の範囲であることができ、通常約０．１〜１０ ０ｍｇ／ｋｇの宿主の範囲であり、特定の薬剤、組成物および腫瘍の特質、宿主 およびその他とともに実質的に変化する。 前述のエフェクター剤を同時の投与のために本発明の組成物の中に添加するこ とができるが、本発明の組成物の直前または直後にエフェクターを投与すること もできる。エフェクター剤を組成物の投与後に投与するとき、エフェクター剤は 約８時間以内に、好ましくは約４時間以内に、より好ましくは約２時間以内に、 最も好ましく は約１時間以内に投与される。エフェクター剤を本発明の組成物の前に投与する とき、例えば、エフェクター剤、例えば、エピネフリン、で宿主を「プライム」 することが有利である場合、投与は本発明の組成物の投与前の約６０分以内、好 ましくは約１０分以内、より好ましくは約２分以内である。 本発明の方法は、広範な種類の宿主、例えば、哺乳動物宿主、例えば、家畜、 例えば、ペットおよび家畜類、希少またはエキゾチックな動物を治療するために 使用することができる。本発明の処方物で治療可能な細胞増殖性疾患は、細胞の 異常な増殖により特徴づけられる疾患である。細胞の異常な増殖により特徴づけ られる疾患は、新形成、乾癬、過形成およびおよびその他を包含する。 本発明の方法により治療することができる新形成性疾患は、充実腫瘍の発生に より特徴づけられる新形成性疾患、例えば、肺、乳房、結腸、直腸、卵巣、胃、 膵臓、子宮、精巣、脳、肝臓、頭および頸部、前立腺およびその他の充実悪性腫 瘍を包含する。典型的には、治療的利得は、約５０ｍｍ³より大きい腫瘍、特に １００ｍｍ³より大きい腫瘍、より特に２００ｍｍ³より大きい腫瘍について実現 することができる。本発明の方法により治療することができる、特定の新形成性 細胞増殖性疾患は、癌腫、肉腫および黒色腫、例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌 、黒色腫、軟組織肉腫、日光性角質化症、カポージ肉腫、皮膚の悪性リンパ腫、 ボーエン病、ビルムス腫、肝細胞癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、菌状息肉腫、ホジキ ンリンパ腫、一次性赤血球増加症、リンパ腫、燕麦細胞肉腫、表面および侵入性 膀胱腫瘍、卵巣癌、およびその他を包含する。 開示された方法の有効性は、一般に、病変を取り囲む組織の毒性の苛酷性を減 少し、腫瘍の腫瘍の負荷を減少し、抗増殖剤の存在による宿主の全身的毒性の減 少、ならびに増殖および腫瘍の進行の遅 延として特徴づけることができる。開示された方法は、一般に、非治療、水性ま たは主として水性のベヒクル（すなわち、５０％を越える量の水）中の送出され た薬剤による全身的治療または病変内治療に比較して、増殖性病変の増殖を抑制 する。 また、１または２種以上の抗増殖剤と分離されたゲルベヒクル組成物からなる キットが提供され、ここで使用直前に処方物を調製ことが好ましいとき、このよ うなキットは使用される。ベヒクルおよび１または２種以上の抗増殖剤に加えて 、キットは投与すべき最終抗増殖組成物を調製する混合手段をさらに含む。例え ば、ベヒクルは第１容器の中に提供され、そして１または２種以上の活性成分は 第２容器の中に提供され、ここでキットはベヒクルおよび活性成分を組合わせて 最終抗増殖組成物を調製する手段、例えば、混合アダプターを含み、ここで活性 成分およびベヒクルは別々の注射器の中に存在する。 下記の実施例は例示であるが、本発明を限定しない。 実験 Ｉ．抗細胞増殖剤の病変内投与について研究された送出ベヒクルベヒクル１７ （落花生油／オレイン酸ゲル） 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） オレイン酸 ０．１ｍＬ モノステアリン酸アルミニウム ４８ｍｇ 落花生油 １ｍＬとする量 ６００ｍｇのモノステアリン酸アルミニウムを１０ｍＬの落花生 油の中に分散させ、撹拌しながら１００〜１２０℃に１５分間加熱し、次いで室 温に冷却した。８ｍＬの体積のこの物質を１ｍＬのオ レイン酸と注射器から注射器への転移を介して３０回接続するルアー（Ｌｕｅｒ ）混合アダプターを通して混合して、嵩高の落花生油／オレイン酸ゲルを製造し た。適当な重量の薬剤（表１参照）を１ｍＬの落花生油と組合わせ、激しく混合 および／または超音波処理して分散／溶解することによって、落花生油中の細胞 障害性薬剤の溶液または懸濁液を調製した。最後に、注射器から注射器への転移 を介して３０回接続するルアー混合アダプターを通して混合して最終のゲルを製 造することによって、０．９ｍＬの嵩高の落花生油／オレイン酸ゲルを０．１ｍ Ｌの細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液と混合した。ベヒクル１８ （ベンジルベンゾエートゲル） 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） エチルセルロース ４０ｍｇ ベンジルベンゾエート １ｍＬとする量 ４００ｍｇのエチルセルロースを８．６ｍＬのベンジルベンゾエートの中に分 散させ、時々撹拌しながら３７℃に２４時間加熱し、次いで室温に冷却すること によって、嵩高のベンジルベンゾエートゲルを製造した。適当な重量の薬剤（表 １参照）を１ｍＬのベンジルベンゾエートと組合わせ、激しく混合および／また は超音波処理して分散／溶解することによって、ベンジルベンゾエート中の細胞 障害性薬剤の溶液または懸濁液を調製した。最後に、注射器から注射器への転移 により３０回接続するルアー混合アダプターを通して混合して最終のゲルを製造 することによって、０．９ｍＬの嵩高のベンジルベンゾエートゲルを０．１ｍＬ の細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液と混合した。ベヒクル１９ （ポリエチレングリコール４００ゲル）成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） エチルセルロース ４０ｍｇ ポリエチレングリコール４００ １ｍＬとする量 ４００ｍｇのポリビニルピロリドンを８．６ｍＬのポリエチレングリコール４ ００の中に分散させ、時々撹拌しながら３７℃に２４時間加熱し、次いで室温に 冷却することによって、嵩高のポリエチレングリコールのゲルを製造した。適当 な重量の薬剤（表１参照）を１ｍＬのポリエチレングリコール４００と組合わせ 、激しく混合および／または超音波処理して分散／溶解することによって、ポリ エチレングリコール中の細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液を調製した。最後に 、注射器から注射器への転移により３０回接続するルアー混合アダプターを通し て混合して最終のゲルを製造することによって、０．９ｍＬの嵩高のポリエチレ ングリコールのゲルを０．１ｍＬの細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液と混合し た。ベヒクル２０ （エタノール／オレイン酸ゲル） 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） オレイン酸 ０．１ｍＬ ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ 落花生油 １ｍＬとする量 ３００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを７．７ｍＬのエタノールの中に 分散させ、撹拌しながら３７℃に２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。注射 器から注射器への転移を介して３０回接続するルアー混合アダプターを通して混 合して嵩高のエタノール／オレイン酸ゲルを製造することによって、生ずるゲル を１ｍＬのオレイン酸と混合した。適当な重量の薬剤（表１参照）を１ｍＬのエ タノールと組合わせ、激しく混合および／または超音波処理して分散／溶解する ことによって、エタノール中の細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液を調製した。 最後に、注射器から注射器への転移により３０回接続するルアー混合アダプター を通して混合して最終のゲルを製造することによって、０．９ｍＬの嵩高のエタ ノール／オレイン酸ゲルを０．１ｍＬの細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液と混 合した。ベヒクル２１ （ジメチルアセトアミドゲル） 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） メチルセルロース ５０ｍｇ ジメチルアセトアミド １ｍＬとする量 ５００ｍｇのメチルセルロースを８．５ｍＬのジメチルアセトアミドの中に分 散させ、時々撹拌しながら３７℃に２４時間加熱し、次いで室温に冷却すること によって、嵩高のジメチルアセトアミドゲルを製造した。適当な重量の薬剤（表 １参照）を１ｍＬのジメチルアセトアミドと組合わせ、激しく混合および／また は超音波処理して分散／溶解することによって、ジメチルアセトアミド中の細胞 障害性薬剤の溶液または懸濁液を調製した。最後に、注射器から注射器への転移 により３０回接続するルアー混合アダプターを通して混合して最終のゲルを製造 することによって、０．９ｍＬの嵩高のジメチルアセトアミドゲルを０．１ｍＬ の細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液と混合した。ベヒクル２２ （プロピレンカーボネートゲル） 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） ポリビニルピロリドン １００ｍｇ プロピレンカーボネート １ｍＬとする量 １０００ｍｇのポリビニルピロリドンを８．０ｍＬのプロピレンカーボネート の中に分散させ、時々撹拌しながら３７℃に２４時間加熱し、次いで室温に冷却 することによって、嵩高のプロピレンカーボネートゲルを製造した。適当な重量 の薬剤（表１参照）を１ｍＬのプロピレンカーボネートと組合わせ、激しく混合 および／または超音波処理して分散／溶解することによって、プロピレンカーボ ネート中の細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液を調製した。最後に、注射器から 注射器への転移により３０回接続するルアー混合アダプターを通して混合して最 終のゲルを製造することによって、０．９ｍＬの嵩高のプロピレンカーボネート ゲルを０．１ｍＬの細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液と混合した。ベヒクル２４ （ジメチルアセトアミド／水／メチルセルロースゲル） 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） 水 ０．１ｍＬ メチルセルロース ４０ｍｇ ジメチルアセトアミド １ｍＬとする量 ４００ｍｇのメチルセルロースを７．６ｍＬのジメチルアセトアミド＋１ｍＬ の水の中に分散させ、分散するまで激しく撹拌し、１２１℃に１時間加熱し、次 いで室温に冷却することによって、嵩高のジメチルアセトアミド／水／メチルセ ルロースゲルを製造した。適当な重量の薬剤（表１参照）を１ｍＬのジメチルア セトアミドと組合わせ、激しく混合および／または超音波処理して分散／溶解す ることによって、ジメチルアセトアミド中の細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液 を調製した。最後に、注射器から注射器への転移によ り３０回接続するルアー混合アダプターを通して混合して最終のゲルを製造する ことによって、９ｍＬの嵩高のジメチルアセトアミド／水／メチルセルロースゲ ルを１ｍＬの細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液と混合した。ベヒクル２５ （ジメチルアセトアミド／水／ヒドロキシプロピルメチルセルロー スゲル） 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） 水 ０．１ｍＬ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４０ｍｇ ジメチルアセトアミド １ｍＬとする量 ２．４ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを４０ｍＬのジメチルアセト アミド＋６ｍＬの水の中に分散させ、完全に分散するまで激しく撹拌しかつ９０ ℃に加熱することによって、嵩高のジメチルアセトアミド／水／ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースゲルを製造した。この混合物を１２１℃に６０分間加熱し 、次いで室温に冷却した。適当な重量の薬剤（表１参照）を１ｍＬのジメチルア セトアミドと組合わせ、激しく混合および／または超音波処理して分散／溶解す ることによって、ジメチルアセトアミド中の細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液 を調製した。最後に、注射器から注射器への転移により３０回接続するルアー混 合アダプターを通して混合して最終のゲルを製造することによって、４ｍＬの嵩 高のジメチルアセトアミド／水／ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲルを１ ｍＬの細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液と混合した。ベヒクル２６ （ジメチルアセトアミド／水／カーボマー（カルボキシポリメチレ ン）ゲル） 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） 水 ０．１ｍＬ カーボマー １５ｍｇ ジメチルアセトアミド １ｍＬとする量 まず１５０ｍｇのカーボマーを０．９８ｍＬの水の中に分散させ、撹拌した混 合物を溶解させ、次いで激しく撹拌して水性ゲル濃厚物を形成することによって 、ジメチルアセトアミド／水／カーボマーゲルを製造した。次いで適当な重量の 薬剤（表１参照）を９ｍＬのジメチルアセトアミドと組合わせ、激しく混合およ び／または超音波処理して分散／溶解することによって、ジメチルアセトアミド 中の細胞障害性薬剤の溶液または懸濁液を調製した。最後に、９ｍＬの上記ジメ チルアセトアミドを１ｍＬの水性ゲル濃厚物に連続的に撹拌しながらゆっくり添 加して、最終ゲルを製造した。ベヒクル２７ （ジメチルアセトアミド／水／エタノール／カルボキシメチルセル ロースゲル） 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） 水 ０．１ｍＬ エタノール ０．１ｍＬ カルボキシメチルセルロース １０ｍｇ ジメチルアセトアミド １ｍＬとする量 ４ｇのナトリウムカルボキシメチルセルロースを２００ｍＬの水の中に分散さ せ、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ２．０〜２．５に調節して、まずナトリウムカ ルボキシメチルセルロースをカルボン酸に変換することによって、ジメチルアセ トアミド／水／エタノール／カルボキシメチルセルロースゲルを製造した。次い で撹拌しながら、６００ｍＬのエタノールをゆっくり添加した。生ずるカルボキ シメチルセルロース沈澱を遠心により濃縮した。引き続いて１ｍＬの水を１ｇの 沈澱（０．１ｇのカルボキシメチルセルロースおよび０．９ｇのエタノール）に 添加し、混合物が透明になるまで高剪断下に混合することによって、高度に粘性 の水性／エタノール性ゲルを製造した。適当な重量の薬剤（表１参照）を８ｍＬ のジメチルアセトアミドと組合わせ、激しく混合および／または超音波処理して 分散／溶解することによって、ジメチルアセトアミド中の細胞障害性薬剤の溶液 または懸濁液を別々に調製した。最後に、８ｍＬの上記ジメチルアセトアミドを ２ｍＬの水性／エタノール性ゲル濃厚物に連続的に撹拌しながらゆっくり添加し て、最終ゲルを製造した。ジメチルアセトアミド溶液 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） ジメチルアセトアミド １ｍＬとする量 適当な重量の薬剤（表１参照）を１ｍＬのジメチルアセトアミドと組合わせ、 激しく混合することによって、溶液を調製した。ジメチルアセトアミド／水溶液 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） 水 ０．１ｍＬ ジメチルアセトアミド １ｍＬとする量 １ｍＬの水を９ｍＬのジメチルアセトアミドと組合わせ、よく混合し、適当な 重量の薬剤（表１参照）を添加し、薬物が溶解するまで激しく混合することによ って、溶液を調製した。 動物の効能研究における細胞障害性剤のための送出系として使用される、上記 有機溶媒をベースとするベヒクルに加えて、薬剤を水性２％コラーゲンゲルの中 に分散／溶解させる方法において、薬剤 をまた水性の溶液または懸濁液として投与した。このような水をベースとする処 方物を下に記載する。水溶液 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） ０．９％塩化ナトリウム溶液 １ｍＬとする量 適当な重量の薬剤（表１参照）を１ｍＬの等張（０．９％）生理食塩水溶液に 添加し、激しく混合して溶解することによって、溶液を調製した。水性懸濁液 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５ｍｇ ポリソルベート８０ ０．７５ｍｇ 水 １ｍＬとする量 ５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび７．５ｍｇのポリソ ルベート８０を１０ｍＬの水の中に分散させ、溶解するまで激しく撹拌および／ または超音波処理することによって、懸濁するベヒクルを調製した。要求される 量の薬剤物質（表１参照）を生ずる粘性溶液に直接添加し、均一に溶解するまで 激しく撹拌および／または超音波処理した。２％コラーゲンゲル 成分 含量／ｍＬ 細胞障害性薬剤 （表１参照） 精製されたウシコラーゲン ２０ｍｇ リン酸ナトリウム ３０ｍＭ 塩化ナトリウム １４ｍＭ 水または懸濁ベヒクル １ｍＬとする量 要求される量の薬剤物質（表１参照）を２．０ｍＬの水または懸濁ベヒクルに 添加し、溶解または分散するまで、激しく撹拌および／または超音波処理するこ とによって、２％コラーゲン中の処方物を調製した。次いで１．３５ｍＬのアリ コートを注射器の中に移し、注射器から注射器への転移により３０回接続するル アー混合アダプターを通して０．６ｍＬの６．５％コラーゲンゲルと混合して最 終のゲルを製造した。 いくつかの研究の間で変化させた上記ベヒクルの中に存在する種々の細胞障害 性薬剤の濃縮を実施した。使用する特定の濃度の調製物を下記の実施例において 準備する。上記の実質的に非水性の送出ベヒクルの動物の効能の評価の間に使用 した薬剤および濃度の範囲を、表１に記載する。 表１：処方物の効能の評価の間に使用した細胞障害性剤および濃度 薬剤 濃度（ｍｇ／ｍＬ） シスプラチン １または２ カンプトテシン ０．２５、０．５、１、１．２５、 ２、２．５、５または１０ パクリタクセル １または２ ビンブラスチン ０．１２５または０．５ フルオロウラシル ３．７５または１５ ドキソルビシン １．２５または２．５ エトポシド ５または１０ ミトマイシン １または２ ブレオマイシン １．２５または２．５ メクロエタミン ０．０２５または０．０５ ベヒクル処方物２０、２１および２２および２４、２５および２ ６は、本発明のゲル化有機溶媒のベヒクルを代表する。 ＩＩ．試験のプロトコール 下記の手順に従い、種々の抗細胞増殖剤の効能に対する送出ベヒクルの作用を 研究した。 移植可能な同系ネズミ扁平上皮癌（ＳＣＣＶＩＩ）または放射線誘導線維肉腫 （ＲＩＦ−１）腫瘍を、３〜７月齢の雌のＣ３Ｈマウスの側腹部の皮内で増殖さ せた（２×１０⁵細胞を注射した）。導入した腫瘍が１００ｍｍ³に到達したとき 、マウスは試験のために準備された状態であった。実験の過程の間に、処置した マウスおよび対照のマウスを副尺カリパスで３回／週測定し、そして腫瘍体積を 下記式に従い計算した： Ｖ＝π／６×Ｄ₁×Ｄ₂×Ｄ₃ ここでＤ₁〜Ｄ₃は腫瘍の直径（ｍｍ）である。腫瘍がそれらの基線体積の４倍（ ４×）に到達する日数を、処置の有効性のパラメーターおよび研究の終点として 使用した。したがって、腫瘍増殖のより長い遅延はより大きい抗腫瘍効能を意味 する。 移植可能なマウス膀胱腫瘍（ＭＢＴ−２）を異所的（皮内）または正常位的に 増殖させ、そしてラット肝臓腫瘍（Ｎ１−Ｓ１）を正常位的に増殖させた。前述 したように、異所性腫瘍を増殖させ、分析した。前述の式を使用して正常位的に 増殖した腫瘍の体積を決定し、体積の測定を第０日および再び第７日または第８ 日に実施した。第７〜８日の腫瘍体積／処置の開始時における処置体積の比を、 処置の有効性の測度として使用した。したがって、より小さい比はより大きい抗 腫瘍効能を意味する。 ＩＩＩ．種々の送出ベヒクルにおける薬剤の効能の評価 １０の異なる抗増殖剤の有効性を種々の実質的に非水性の送出ベヒクルにおい て評価し、そして水性の溶液、懸濁液および水性コラ ーゲンゲルのベヒクルにおける抗増殖剤の有効性と比較した。評価した１０の異 なる抗増殖剤は次の通りであった：シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カンプトテシン （ＣＰＴ）、パクリタクセル、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、フルオロウラシル（ ５−ＦＵ）、ドキソルビシン（ＤＸＲ）、エトポシド（ＶＰ−１６）、ミトマイ シン（ＭＴＣ）、ブレオマイシン、およびメクロエタミン（ＨＮ２）。 実施例１： ＳＣＣＶＩＩ腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中のＣＤＤＰの作用 ＊１匹の動物は第３０日に存在する腫瘍をもたなかった。 実施例２： ＳＣＣＶＩＩ腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中のカンプトテシン（ＣＰＴ ）の作用 実施例３： ＳＣＣＶＩＩ腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中のパクリタクセルの作用 実施例４： ＳＣＣＶＩＩ腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中のビンブラスチン（ＶＬＢ ）の作用 実施例５： ＳＣＣＶＩＩ腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中の５−ＦＵの作用ＳＣＣＶＩＩ腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中のブレオマイシン(４ｍｇ／ ｋｇ)およびドキソルビシン(２０ｍｇ／ｋｇ)の作用実施例８： ＳＣＣＶＩＩ腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中のメクロレタミンの作用ＳＣＣＶＩＩ腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中のミトマイシンおよびエトポ シドの作用 上記結果および論考から明らかなように、本発明による実質的に非水性の極性 ゲル処方物を抗増殖剤の領域的または局所的投与における送出ベヒクルとして使 用すると、抗増殖剤の効能は増強される。詳しくは、抗増殖剤の送出のために本 発明の送出ベヒクルを使用すると、主として水性のベヒクルまたは非極性の水性 ベヒクル中の同一の抗増殖剤の送出よりも、病変の増殖の進行は大きく遅延され る。 実施例１１： ＲＩＦ−１腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中のカンプトテシン（ＣＰＴ） の投与量の応答実施例１２： マウスにおける正常位ＭＢＴ−２膀胱腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中の カンプトテシン（ＣＰＴ）の抗腫瘍作用実施例１２（続き）： マウスにおける正常位ＭＢＴ−２膀胱腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中の カンプトテシン（ＣＰＴ）の抗腫瘍作用実施例１３： ラットにおける正常位Ｎ１−Ｓ１肝臓腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中の カンプトテシン（ＣＰＴ）の抗腫瘍作用注：腫瘍内薬剤注射間に腫瘍ははじけるか、または破壊して開いた。 実施例１４： マウスにおける正常位ＭＢＴ−２膀胱腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中の カンプトテシン（ＣＰＴ）の抗腫瘍作用実施例１５： マウスにおけるマウス膀胱腫瘍（ＭＢＴ）における種々のベヒクル中のカンプ トテシン（ＣＰＴ）の異所性抗腫瘍作用群４：１匹の動物は各第２２日および第２７日に死亡したことが見出された、他 の１匹は第３０日に存在する腫瘍をもたなかった。 実施例１６： ＳＣＣＶＩＩ腫瘍増殖に対する種々のベヒクル中のカンプトテシンの投与量の 応答群４：３匹の動物は第１０、１３、および１３日に死亡したことが見出され、こ れらの数は計算において使用した。他の動物は第８日までに体重を２９％喪失し たが、その後約１９日に４×で回復した。 群１３：１匹の動物は第３日までに腫瘍部位を脱落させ、次いでほぼ第２０日に 回復した。 群１７：１匹の動物は第１３日に死亡したことが見出され、他の１匹は腫瘍をも たなかった。 実施例１７： ＭＢＴ−２腫瘍増殖に対する懸濁液またはＡＤＶ２４中のカンプトテシンの投 与量の応答群１４：治癒。 死亡は未処置側の転移および／または腫瘍の重荷に帰属された。 実施例１８： ラットにおける正常位Ｎ１−Ｓ１肝臓腫瘍の増殖に対する種々のベヒクル中の カンプトテシン（ＣＰＴ）の抗腫瘍作用 上記結果が証明するように、抗増殖剤、例えば、カンプトテシンをゲル化（粘 性）極性ベヒクル中で投与するとき、非ゲル化極性ベヒクル中で送出される抗増 殖剤について観察された効能に比較して、腫瘍増殖の遅延の増加、または１週に おける腫瘍体積の減少により示されるように、抗増殖剤の効能は有意に増強され る。また、上記結果が再び証明するように、高度に極性のベヒクル中の抗増殖剤 の効能は、水性ベヒクル中で送出される抗増殖剤の効能に比較して、増強される 。 この出願の中に引用されたすべての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物 および特許出願が詳しくかつ個々に引用することによって本明細書の一部とされ る通りに、引用することによって本明細書の一部とされる。 本発明を理解を明瞭とする目的で例示および実施例によりある程度詳細に説明 したが、本発明の教示に照らして当業者にとって容易に明らかなように、本発明 の精神および範囲から逸脱しないである種の変化および変更が可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/439 Ａ６１Ｋ 31/439 31/4738 31/4738 31/513 31/513 31/704 31/704 31/7048 31/7048 31/7064 31/7064 33/24 33/24 47/08 47/08 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/16 47/16 47/20 47/20 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 トラガー，ジョージ アメリカ合衆国，カリフォルニア 94403, サン マテオ，サンタ クララ ウェイ 216 (72)発明者 ロスコス，キャサリーン ブイ. アメリカ合衆国，カリフォルニア 94022, ロス アルトス，ペイジ ミル ロード 4020 (72)発明者 マスキーウィクス，リチャード アメリカ合衆国，カリフォルニア 94087, サニーベイル，ペニーロイヤル テラス 1229

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．細胞増殖性疾患を患う宿主に前記細胞増殖性疾患に関連する病変に少なく とも近接した標的部位において、薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒク ル中の少なくとも１種の抗増殖剤を含んでなる組成物を投与し、ここで前記送出 ベヒクルは前記抗増殖剤のデポー製剤として作用することができ、前記ベヒクル は少なくとも１種の極性の水溶性有機溶媒と少なくとも１種の増粘剤との組合わ せを含み、前記増粘剤は前記ベヒクルの約０．５〜２０％（ｖ／ｖ）である、細 胞増殖性疾患を患う宿主を治療する方法。 ２．前記組成物が領域的に投与される、請求項１に記載の方法。 ３．前記組成物が病変内に投与される、請求項１に記載の方法。 ４．前記細胞増殖性疾患が新形成性疾患である、請求項１に記載の方法。 ５．薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒクル中の少なくとも１種の抗 増殖剤を含んでなる組成物を病変内に投与し、ここで前記送出ベヒクルは前記抗 増殖剤のデポー製剤として作用することができ、前記ベヒクルは、 少なくとも１種の少なくとも約１．５Ｄの双極子モーメントを有する極性の水 溶性有機溶媒、ここで前記溶媒はオキシおよびオキソ置換基から成る群より選択 される少なくとも１つの酸素を含有する置換基を含み、そして前記ベヒクルの約 ７５〜９９．５％（ｖ／ｖ）である；および 少なくとも１種の増粘剤、ここで前記増粘剤は前記ベヒクルの約０．５〜２０ ％（ｖ／ｖ）である； ことを含む、新形成性疾患を患う宿主を治療する方法。 ６．前記極性有機溶媒が１〜４個の炭素原子の低級アルカノール である、請求項５に記載の方法。 ７．前記オキソ置換基がアミド、カーボネート、エステル、エーテル、アセタ ール、およびスルホキシドから成る群から選択される、請求項５に記載の方法。 ８．前記増粘剤が脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸のアルミニウム塩またはマ グネシウム塩および架橋または非架橋の生物適合性ポリマーから成る群より選択 される、請求項５に記載の方法。 ９．薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒクル中の抗増殖剤を含んでな る組成物を病変内的に投与し、ここで前記抗増殖剤はシスプラチン、カンプトテ シン、ビンブラスチン、パクリタクセル、フルオロウラシル、ドキソルビシン、 メクロレタミン、エトポシド、ミトマイシンおよびブレオマイシンから成る群よ り選択され、前記送出ベヒクルは前記抗増殖剤のデポー製剤として作用すること ができ、前記ベヒクルは、 少なくとも１種の少なくとも極性の水溶性有機溶媒、ここで前記溶媒はエタノ ール、ジメチルアセトアミドおよびプロピレンカーボネートから成る群より選択 され、そして前記ベヒクルの約８０〜９９．５％（ｖ／ｖ）である；および 少なくとも１種の増粘剤、ここで前記増粘剤はヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシポリメ チレン、およびポリビニルピロリドンから成る群より選択され、そして前記ベヒ クルの約０．５〜２０％（ｖ／ｖ）である； ことを含む、新形成性疾患を患う宿主を治療する方法。 １０．新形成性疾患を患う宿主に薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒ クル中の抗増殖剤を含んでなる組成物を病変内的に投与し、ここで前記送出ベヒ クルは前記抗増殖剤のデポー製剤として 作用することができ、前記ベヒクルはエタノールと、ヒドロキシプロピルセルロ ースおよびオレイン酸との組合わせを含む、新形成性疾患を患う宿主を治療する 方法。 １１．新形成性疾患を患う宿主に薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒ クル中の抗増殖剤を含んでなる組成物を病変内的に投与し、ここで前記送出ベヒ クルは前記抗増殖剤のデポー製剤として作用することができ、前記ベヒクルはジ メチルアセトアミドと、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、またはカルボキシポリメチレンとの組合わせを含む、新形成性疾患を患う宿 主を治療する方法。 １２．新形成性疾患を患う宿主に薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒ クル中の抗増殖剤を含んでなる組成物を病変内的に投与し、ここで前記送出ベヒ クルは前記抗増殖剤のデポー製剤として作用することができ、前記ベヒクルはプ ロピレンカーボネートとポリビニルピロリドンとの組合わせを含む、新形成性疾 患を患う宿主を治療する方法。 １３．薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒクル中の少なくとも１種の 抗増殖剤を含み、ここで前記送出ベヒクルは前記抗増殖剤のデポー製剤として作 用することができ、前記ベヒクルは、 少なくとも１種の極性の水溶性有機溶媒；および 少なくとも１種の増粘剤、ここで前記増粘剤は前記ベヒクル処方物の約０．５ 〜２０％（ｖ／ｖ）である； を含む、細胞増殖性疾患を患う宿主の治療において使用する実質的に非水性の組 成物。 １４．前記ベヒクルが約５００〜５０，０００ｍＰａ・ｓｅｃの範囲の粘度を 有する、請求項１３に記載の組成物。 １５．前記極性有機溶媒が前記ベヒクルの約８０〜９９．５％（ ｖ／ｖ）である、請求項１３に記載の組成物。 １６．前記極性有機溶媒が少なくとも約８．０のヒルデブランド溶解度パラメ ーターおよび少なくとも１．５Ｄの双極子モーメントを有する、請求項１３に記 載の組成物。 １７．前記組成物が血管収縮剤をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。 １８．薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒクル中の少なくとも１種の 抗増殖剤を含み、ここで前記送出ベヒクルは前記抗増殖剤のデポー製剤として作 用することができ、前記ベヒクルは、 少なくとも１種の少なくとも約１．５Ｄの双極子モーメントを有する極性の水 溶性有機溶媒、ここで前記溶媒はオキシおよびオキソ置換基から成る群より選択 される少なくとも１つの酸素を含有する置換基を含み、そして前記ベヒクルの約 ８０〜９９．５％（ｖ／ｖ）である；および 少なくとも１種の増粘剤、ここで前記増粘剤は前記ベヒクルの約０．５〜２０ ％（ｖ／ｖ）である； を含む、細胞増殖性疾患を患う宿主の治療において使用する実質的に非水性の組 成物。 １９．前記極性有機溶媒が１〜４個の炭素原子の低級アルカノールである、請 求項１８に記載の組成物。 ２０．前記オキソ置換基がアミド、エステル、カーボネート、エーテル、アセ タール、およびスルホキシドから成る群から選択される、請求項１８に記載の組 成物。 ２１．前記増粘剤が脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸のアルミニウム塩または マグネシウム塩および架橋または非架橋の生物適合性ポリマーから成る群より選 択される、請求項１８に記載の組成物。 ２２．薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒクル中の少な くとも１種の抗増殖剤を含んでなり、ここで前記送出ベヒクルは前記抗増殖剤の デポー製剤として作用することができ、前記ベヒクルは、 少なくとも１種の極性の水溶性有機溶媒、ここで前記溶媒はエタノール、ジメ チルアセトアミドおよびプロピレンカーボネートから成る群より選択され、そし て前記ベヒクルの約８０〜９９．５％（ｖ／ｖ）である；および 少なくとも１種の増粘剤、ここで前記増粘剤はヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシポリメ チレンおよびポリビニルピロリドンであり、そして前記ベヒクルの約０．５〜２ ０％（ｖ／ｖ）である； を含む、細胞増殖性疾患を患う宿主の治療において使用する実質的に非水性の組 成物。 ２３．前記抗増殖剤がシスプラチン、カンプトテシン、ビンブラスチン、パク リタクセル、フルオロウラシル、ドキソルビシン、メクロレタミン、エトポシド 、ミトマイシンおよびブレオマイシンから成る群より選択される、請求項２２に 記載の組成物。 ２４．薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒクル中に少なくとも１種の 抗増殖剤を含んでなり、ここで前記送出ベヒクルは前記抗増殖剤のデポー製剤と して作用することができ、前記ベヒクルはエタノールと、ヒドロキシプロピルセ ルロースおよびオレイン酸との組合わせを含む、細胞増殖性疾患を患う宿主の治 療において使用する実質的に非水性の組成物。 ２５．薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒクル中の少なくとも１種の 抗増殖剤を含んでなり、ここで前記送出ベヒクルは前記抗増殖剤のデポー製剤と して作用することができ、前記ベヒクルはジメチルアセトアミドと、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、またはカルボキシポリメチレンとの組合わせを含む、細胞 増殖性疾患を患う宿主の治療において使用する実質的に非水性の組成物。 ２６．薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒクル中の少なくとも１種の 抗増殖剤を含んでなり、ここで前記送出ベヒクルは前記抗増殖剤のデポー製剤と して作用することができ、前記ベヒクルはプロピレンカーボネートとポリビニル ピロリドンとの組合わせを含む、細胞増殖性疾患を患う宿主の治療において使用 する実質的に非水性の組成物。 ２７．細胞増殖性疾患を患う宿主に対して抗増殖剤を領域的または局所的に送 出するとき使用するための、デポー製剤として作用することができる実質的に非 水性の送出ベヒクルであって、前記ベヒクルは、 少なくとも１種の極性の水溶性有機溶媒と少なくとも１種の増粘剤との組合わ せ； からなり、ここで前記増粘剤は前記ベヒクルの約０．５〜２０％（ｖ／ｖ）であ り、そして脂肪酸、脂肪酸のアルミニウム塩またはマグネシウム塩および架橋ま たは非架橋の生物適合性ポリマーから成る群より選択される、前記ベヒクル。 ２８．前記溶媒が前記ベヒクルの約８０〜９９．５％（ｖ／ｖ）である、請求 項２７に記載のベヒクル。 ２９．前記溶媒がオキシおよびオキソ置換基から成る群より選択される少なく とも１つの酸素を含有する置換基を含む、請求項２７に記載のベヒクル。 ３０．前記溶媒が１〜４個の炭素原子の低級アルカノールである、請求項２９ に記載のベヒクル。 ３１．前記オキソ置換基がアミド、エステル、カーボネート、エ ーテル、アセタール、およびスルホキシドから成る群から選択される、請求項２ ９に記載のベヒクル。 ３２．細胞増殖性疾患を患う宿主に対して抗増殖剤を領域的または局所的に送 出するとき使用するための、デポー製剤として作用することができる実質的に非 水性の送出ベヒクルであって、前記ベヒクルは、 少なくとも１種の極性の水溶性有機溶媒、ここで前記増粘剤はエタノール、ジ メチルアセトアミドおよびプロピレンカーボネートから成る群より選択され、そ して前記ベヒクルの約８０〜９９．５％（ｖ／ｖ）である；および 少なくとも１種の増粘剤、ここで前記増粘剤はヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシポリメ チレンおよびポリビニルピロリドンであり、そして前記ベヒクルの約０．５〜２ ０％（ｖ／ｖ）である； からなる、前記ベヒクル。 ３３．少なくとも１種の抗増殖剤；および 少なくとも１種の極性の水溶性有機溶媒と少なくとも１種の増粘剤との組合わ せを含む、薬学上許容される実質的に非水性の送出ベヒクル、ここで前記増粘剤 は前記ベヒクルの約０．５〜２０％（ｖ／ｖ）である； を含む、細胞増殖性疾患を患う宿主の治療において使用するためのキット。 ３４．前記キットが前記抗増殖剤を前記実質的に非水性の送出ベヒクルと組合 わせて請求項１３に記載の組成物を調製する手段をさらに含む、請求項３３に記 載のキット。