CN106061507A - 包含苯海拉明的稳定的液体药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含盐酸苯海拉明的化学稳定的液体药物，并且其具有大于约4.5的pH。根据稳定性预测方法，75℃下14天后，所述液体药物包含基于母体DPH计小于约1.5％的BZH。所述液体药物适于成人和12岁及以上的儿童服用。

Description

包含苯海拉明的稳定的液体药物
技术领域
本发明涉及药物，更具体地，涉及包含苯海拉明的液体药物。
背景技术
盐酸苯海拉明(DPH)是用于治疗过敏症状的非处方药物中的常见活性物质，所述过敏症状包括瘙痒、失眠、晕车和锥体外系症状。DPH可为固体和液体药物。然而，配制其中颜色和DPH均在一段时间内稳定的稳定液体DPH药物可能是困难的。
将液体药物装瓶并且保存相当长的时间段。然而，如果溶液不具有适当的特性，则DPH可能降解，缩短产品的储存寿命。
此外，DPH和着色剂可能在接触热如运输、使用和存储期间可能遇到的暖温时降解。还原糖如高果糖玉米糖浆(HFCS)中存在的那些可经由美拉德反应，在加热下“呈褐色”，从而改变产品的颜色。
而且，当DPH和着色剂混合于液体药物中时，许多着色剂在暴露于紫外(UV)光时可能降解。现行条令如美国药典(USP)要求，液体DPH产品在硬纸板箱、深色或不透明瓶、和/或具有限制穿过的紫外光量的UV抑制剂的瓶中出售。这些包装要求可能增加包装成本和包装量，降低产品的外观美感，并且可能使得消费者难以判断使用期间瓶中剩余多少药物。
由此，仍需要包含DPH和任选的着色剂的稳定的液体药物。此外，需要在紫外光和加热下化学稳定并且颜色稳定，而且可包装于无UV抑制剂的半透明无色瓶中的液体药物。
发明内容
化学稳定的液体药物包含盐酸苯海拉明，并且pH大于约4.5，并且其中根据稳定性预测方法，在75℃下14天后，所述液体药物包含基于母体DPH计小于约1.5％的BZH，并且其中所述液体药物适于被成人和12岁及以上的儿童服用。
颜色稳定的液体药物包含苯海拉明，并且pH大于约4.0，其中颜色变化不能够视觉感知，并且其中所述药物基本上不含高果糖玉米糖浆。
化学稳定的液体药物包含盐酸苯海拉明，并且pH大于约4.5，并且其中所述液体药物容纳于半透明容器中，并且其中所述容器不具有UV抑制剂，并且无需第二容器以获得稳定性。
附图说明
专利或专利申请文件包含至少一个彩色绘制的照片。带有一张或多张彩色照片的本专利或专利申请出版物的副本将在提出请求和支付必要费用之后由专利局提供。
虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本发明主题的权利要求书作出结论，但据信由以下与附图有关的说明可更容易理解本发明，其中：
图1示出实施例1-5和两种当前可得产品在14天时二苯基甲醇(BZH)形成作为温度函数的依赖度；
图2示出实施例1、2、4、5和7和两种当前可得产品在24个月周期后的预测降解百分比模型；
图3示出实施例3、6和8的色移；
图4A示出实施例3的色移度；
图4B示出实施例6的色移度；
图4C示出实施例2的色移度；
图4D示出实施例7的色移度；并且
图5示出与热接触后包含0％至100％HFCS的溶液的色移。
具体实施方式
液体DPH药物可包含风味剂、甜味剂、和任选的着色剂，以使得它美观。例如，由Procter&经销
的液体(包含DPH的药物)包含着色剂和包含HFCS的调味剂体系，所述着色剂包含FD&C蓝1号和FD&C红40号，赋予药物令人愉悦的紫色。当前，液体包装于具有UV抑制剂的半透明瓶中，以避免着色剂和DPH降解。美国药典(USP)要求，包含DPH的液体药物在紧闭耐光容器中出售。从本质上讲，这是指为了遵从USP，初级包装是提供耐光的，阻隔介于290-450nm之间的紫外光和波长可见光，并且/或者提供次级包装如硬纸板箱。例如，一些液体药物在琥珀色或不透明瓶和任选的次级包装如硬纸板箱中出售。在一些示例中，初级包装仅阻隔紫外光。
图1示出实施例1-5和两种可商购获得的产品在14天时二苯基甲醇(BZH)形成作为温度函数的依赖度。BZH已知为DPH的降解助剂，并且形成的BZH越多，则已降解的DPH越多。实施例1、4和5具有最少的BZH形成，从而是最稳定的制剂。实施例1、4和5具有约5.0的pH，其中其它制剂具有更低的pH。因此，pH可为溶液中DPH稳定性的要素。此外，实施例2包含HFCS，其也可有助于降解助剂形成速率增加。包含山梨醇的制剂以低于具有HFCS的制剂的速率降解。因此，最稳定的液体药物可具有大于约4.5的pH，和/或可基本上不含HFCS。
图2示出实施例1、2、4、5和7和两种当前可得产品在25℃下24个月周期后的预测降解百分比模型。预测两年后实施例4和5最稳定。
此外，液体药物中的着色剂、HFCS和DPH在经历极端条件如受热下可变得不稳定，所述受热是液体药物运输、使用和存储期间通常遇到的。加热下HFCS可“呈褐色”，从而改变液体药物的颜色。该褐化在任何有色溶液中可能是明显的，然而在无色液体药物中是尤其明显的。
当在无色或有色半透明初级容器中出售和保存时，甚至在没有具有UV抑制剂的初级容器和/或阻隔紫外光的次级容器情况下，液体药物可能是稳定的。这可降低包装成本，并且可提高货架上产品的外观美感。半透明瓶还可使得消费者更易于确定已使用了多少药物。
据发现，当保存在标准瓶中时，包含FD&C蓝1号或FD&C红40号和HFCS的液体药物在暴露于紫外光时具有色移。标准瓶是无UV抑制剂的无色半透明瓶。最显著地，蓝1号被紫外光光漂白，而红40号褪色，如图3中所示。包含蓝1号或红40号、DPH、和HFCS的液体药物暴露于下文所述光稳定性测试中所述的条件下。在这些条件下，DPH降解，并且蓝1号和红40号均具有显著的色移。
令人惊奇的是，据发现，不含HFCS并且在约5.0的pH下配制的药物是化学稳定的，颜色稳定的，并且物理稳定的，即使在无UV抑制剂的标准瓶中保存时。此外，在约5的pH下配制并且基本上不含HFCS的制剂在下文所述的光稳定性测试期间具有更大的颜色稳定性，并且在下文所述的稳定性预测方法期间具有更少的所形成降解助剂。
如本文所用，“剂量”是指根据可靠的医学经验，包含一定量药物活性成分的适于在单个场合给药的液体药物体积。剂量可口服，并且通常立即吞咽。在一个示例中，所述剂量可为约30mL，在另一个示例中为约25mL，在另一个示例中为约20mL，在另一个示例中为约15mL，并且在另一个示例中为约10mL。给定液体剂量大小下，可调节活性成分的浓度以提供适当剂量的活性物质。
如本文所用，“药物”是指药物如药物，包括处方药物和/或非处方药物(OTC)。在一个示例中，所述药物为OTC。
图1示出经历如下文所述的稳定性预测方法14天后，BZH形成作为温度函数的依赖度。测试了实施例1-5和两种商业产品。
实施例1包含山梨醇并且具有约5.0的pH，实施例2包含HFCS并且具有约4.0的pH，实施例3包含山梨醇并且具有约4.0的pH，并且实施例4和实施例5均具有约5.0的pH，并且包含山梨醇。
商业产品为Dye-Free Children’s Allergy(批号21772，截止：2015年4月)和Children’s Allergy Medicine Allergy Relief(批号144984，截止：2015年3月)。和产品在为硬纸板箱的次级包装中出售。产品的初级包装为无UV抑制剂的半透明瓶，而产品的初级包装为深色不透明瓶。产品包含以下成分：活性成分(各5mL，1茶匙)：苯海拉明HCI(12.5mg)。非活性成分：羧甲基纤维素钠、柠檬酸、风味剂、甘油、纯化水、糖精钠、苯甲酸钠、柠檬酸钠、和山梨醇溶液。产品包含以下成分：活性成分(各5mL，1茶匙)：苯海拉明HCI(12.5mg)。非活性成分：羧甲基纤维素钠、柠檬酸、风味剂、甘油、纯化水、糖精钠、苯甲酸钠、和山梨醇。
与实施例2和3相比，实施例1、4和5具有更少的BZH形成。在最高温度下，与实施例1和7相比，实施例2具有约8倍的BZH增加。通过在Arrhenius曲线图中绘制降解助剂形成数据，确定Arrhenius参数(活化能(Ea)和碰撞常数(A))。使用这些参数并且经由Arrhenius公式建模，致使25℃实时稳定条件下，与实施例1和7相比，实施例2的形成速率增加约2.4至3.6倍。因此，从降解助剂形成角度看，DPH在具有约5.0的pH的制剂中显著更稳定，因为实施例1、4和5均具有约5.0的pH。
商业产品是最不稳定的。和产品具有小于5.0的pH。产品具有3.67的pH，而产品具有4.79的pH。此外，和产品均包含羧甲基纤维素(CMC)。不受理论的束缚，据信CMC还可造成DPH液体药物稳定性下降。
在一个示例中，所述液体药物可基本上不含CMC。如本文所用，“基本上不含CMC”是指小于约0.33％，在另一个示例中小于约0.1％，在另一个示例中小于约0.05％，在另一个示例中小于约0.01％，并且在另一个示例中小于约0.001％。在另一个示例中，所述液体药物可不含CMC。如上所述，出于稳定性原因，并且因为服用包含DPH的液体药物以治疗瘙痒、失眠、晕车和/或锥体外系症状的消费者可能期望更稀的溶液，其不提供与较稠溶液一样多的咽喉涂层，因此制剂可能期望基本上不含CMC。在另一个示例中，所述液体药物可基本上不含或不含黄原胶。
由下文所述的粘度测试方法测定，所述液体药物在一个示例中可具有小于约10cP，在另一个示例中小于约6cP，在另一个示例中小于约5.5cP，在另一个示例中小于约5cP，在另一个示例中小于约4.5cP，在另一个示例中小于约4cP，在另一个示例中小于约3.5cP，在另一个示例中小于约3cP，并且在另一个示例中小于约2.5cP的粘度。在另一个示例中，由下文所述的粘度测试方法测定，所述液体药物可具有约1cP至约10cP，在另一个示例中约2cP至约7cP，在另一个示例中约2.2cP至约5.25cP，在另一个示例中约2.6cP至约4.75cP，并且在另一个示例中约2.75cP至约4.5cP的粘度。
在一个示例中，根据稳定性预测方法，在75℃下14天，所述液体药物包含基于母体DPH计小于约2.3％，在另一个示例中小于约2.25％，在另一个示例中小于约2.2％，在另一个示例中小于约2.18％，在另一个示例中小于约1.6％，在另一个示例中小于约1.5％，在另一个示例中小于约1.4％，在另一个示例中小于约1.2％，在另一个示例中小于约1％，在另一个示例中小于约0.8％，在另一个示例中小于约0.5％，在另一个示例中小于约0.25％，在另一个示例中小于约0.2％，在另一个示例中小于约0.15％，并且在另一个示例中小于约0.1％的BZH。在另一个示例中，根据稳定性预测方法，在75℃下14天，所述液体药物包含基于母体DPH计约0.05％至约3％，在另一个示例中约0.1％至约2.3％，在另一个示例中约0.15％至约2％，在另一个示例中约0.2％至约1.5％，并且在另一个示例中约0.5％至约1％的BZH。
在一个示例中，所述液体药物具有大于约4.0，在另一个示例中大于约4.25，在另一个示例中大于约4.5，在另一个示例中大于约4.70，在另一个示例中大于约4.80，在另一个示例中大于约4.85，并且在另一个示例中大于约4.90的pH。在另一个示例中，所述液体药物具有约4.5至约7.0，在另一个示例中约4.80至约6.5，并且在另一个方法中约4.80至约5.5的pH。采用下文所述的pH测试方法测定pH。
图2示出实施例1、2、4、5和7和两种当前可得产品在25℃下24个月周期内的预测降解百分比模型。使用Arrhenius公式和由图1稳定性数据Arrhenius曲线图测得的参数，计算这些值。实施例7未示于图1中，然而当以如图1相同的方式绘制实施例7的稳定性预测数据时，它与实施例1的线大致重叠。计算25℃的速率，以确定产品的预测降解百分比(以母体计的BZH％报导)。实施例4和5具有最低的预测降解，平均降解为0.04％。实施例1和7也具有可接受的预测降解，平均预测降解分别为0.29％和0.41％。商业产品具有1.22％和1.18％的平均预测降解，其显著高于实施例1、7、4和5。这些低水平的预测降解速率表明，DPH更稳定，并且可致使储存寿命更长。在一个示例中，储存寿命长于或等于约18个月，在另一个示例中长于或等于约2年，在另一个示例中长于或等于2.5年，并且在另一个示例中长于或等于约3年。
在另一个示例中，液体药物在两年内的平均预测降解(以母体计的BZH％报导)小于约3％，在另一个示例中小于约2.5％，在另一个示例中小于约2％，在另一个示例中小于约1.8％，在另一个示例中小于约1.7％，在另一个示例中小于约1.5％，在另一个示例中小于约1.35％，在另一个示例中小于约1.25％，在另一个示例中小于约1.20％，在另一个示例中小于约1.18％，在另一个示例中小于约1.15％，在另一个示例中小于约1.05％，在另一个示例中小于约0.75％，在另一个示例中小于约0.6％，在另一个示例中小于约0.5％，在另一个示例中小于约0.4％，在另一个示例中小于约0.3％，在另一个示例中小于约0.25％，在另一个示例中小于约0.15％，在另一个示例中小于约0.1％，在另一个示例中小于约0.5％，并且在另一个示例中小于约0.02％。在一个示例中，液体药物的平均预测降解(以母体计的BZH％报导)为约0.001％至约1.22％，在另一个示例中约0.01％至约0.7％，在另一个示例中约0.02％至约0.45％，并且在另一个示例中约0.03％至约0.30％。
也可进行测试以确定包含和不包含HFCS的制剂中蓝1号和红40号的光稳定性。根据名称为“Stability Testing:Photostability Testing of New Drug Substances”的International Conference on Harmonised(ICH)Tripartite Guideline Q1B(日期为1996年11月6日)(下文称为“ICH条件”)，完成光稳定性测试。光源为Atlas SUNTEST XLS+(购自Atlas Material Testing Technology(Chicago，Illinois))。通过依照ICH条件测试示例，然而每个样品的暴露时间长五倍(下文称为“ICH+条件”)。
从对应于下文所述实施例3、4或6的每个制剂中取出三份等分试样，并且将每份等分试样放置于对照瓶(具有UV抑制剂的瓶或无UV抑制剂的标准瓶)中。所有瓶为6oz.并且由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成，并且具有塑料螺旋盖封闭件。使具有UV抑制剂的瓶和标准瓶中的等分试样经历ICH+条件。
通过如下所述的视觉检测和色度计方法，确定色移。
图3示出经历ICH+条件的实施例3、6和8的色移。就实施例8而言，不包含HFCS、染料体系的制剂保持稳定。就均包含HFCS的实施例3和6而言，褪色比没有HFCS的实施例更大。具体地，示出了实施例6中的色移度。实施例6在非UV瓶中是完全光不稳定的，并且在暴露于ICH+条件后变澄清。然而，这种掉色在包含UV抑制剂的瓶中未观察到。包含HFCS和红40号着色剂的实施例3在长时间暴露后也经历略微的褪色，从而显著不同于未暴露的对照物。
根据如下文所述的强制降解稳定性测试，使如下所述的实施例2、3、6和7的样品经历严格的药物稳定性评估，以理解不同制剂中的DPH稳定性。
图4A示出包含HFCS和红40号的实施例3的色移度。受热造成颜色从红色移至橙色。
图4B示出包含HFCS和FD&C蓝1号的实施例6的色移度。受热造成蓝色液体颜色变至深碧绿色。
图4C示出包含HFCS但不包含着色剂的实施例2的色移度。受热造成液体颜色变至黄色/褐色。
图4D示出包含山梨醇甜味剂而不包含HFCS的实施例7的色移度。包含山梨醇的制剂没有显著的颜色变化。因此，不包含HFCS的制剂在强制降解稳定性测试条件期间比包含HFCS的制剂更加颜色稳定。
所述液体药物可为颜色稳定的。在一个示例中，颜色稳定是不能够视觉感知的。如本文所用，“可视觉感知的”是指相距1米时在至少等于标准100瓦特的白炽灯泡照度的照明下，人类观察者可用肉眼(不包括适于矫正近视、远视或散光的标准矫正镜片、或其它矫正视力)在视觉上分辨颜色变化。
在另一个示例中，颜色变化可由下文所述的色度计方法测定。
制备具有DPH并且无着色剂的稳定的液体药物可尤其具有挑战性。不仅某些甜味剂如HFCS在暴露于光时变褐色，如图4C中的实施例2，而且DPH和其它活性物质和/或赋形剂可从溶液中沉淀出来。在一些示例中，如果液体包含着色剂，尤其是如果着色剂为深色如蓝色或紫色，则该沉淀可能不为消费者所注意，但是在澄清溶液中可能更加明显。
在一个示例中，DPH可与糖精和/或丁磺氨钾形成共晶体。随时间推移，该共晶体析出物可在瓶中形成。在一个示例中，所述液体药物可不包含丁磺氨钾和/或糖精。在另一个示例中，可包含表面活性剂如Polyoxyl 40硬脂酸酯以减少共晶体形成。
在一个示例中，所述液体药物可以是物理稳定的。在一个示例中，沉淀是不能够视觉感知的。在另一个示例中，所述液体药物可具有小于约10NTU，在另一个示例中小于约1NTU，在另一个示例中小于约0.5NTU，在另一个示例中小于约0.25NTU，在另一个示例中小于0.1NTU，并且在另一个示例中小于0.05NTU的浊度。
液体药物的剂量可为约5mL至约75mL，在另一个示例中约15mL至约50mL，在另一个示例中约25mL至约40mL，并且在另一个示例中约28mL至约35mL。在一个示例中，液体药物的剂量为约30mL，在另一个示例中为约20mL，并且在另一个示例中为约15mL。在一个示例中，所述剂量旨在每24小时施用。在另一个示例中，所述剂量旨在每4小时或每6小时施用。
在一个示例中，所述液体药物包含约50mg DPH每剂量，并且旨在被成人和12岁及以上的儿童服用。在另一个示例中，所述药物包含25mg DPH每剂量，并且可被6岁及以上的任何人服用。在另一个示例中，所述药物包含25mg DPH每剂量，并且可被成人和12岁及以上的儿童服用。在另一个示例中，所述药物包含12.5mg DPH每剂量，并且可被6至11岁的儿童服用。
在一个示例中，所述液体药物可以是稳定的，并且可在无UV抑制剂并且无阻止光通过的次级容器的半透明初级容器中出售和/或保存。在另一个示例中，所述液体药物可以是稳定的，并且可在可阻隔紫外光，但是不阻隔可见光，并且不包括阻止光通过的次级容器的半透明初级容器中出售和/或保存。在另一个示例中，所述初级容器可以是半透明和/或无色的。所述初级容器可由任何适宜的材料制成。适于初级容器的材料的非限制性示例可包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、乙二醇改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、定向聚丙烯(OPP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、尼龙、聚对苯二甲酸乙二酯聚酯(PETP)、聚苯、以及它们的组合。在一个示例中，所述容器可由PET制成。
所述液体药物可包含调味剂体系。所述调味剂体系可包含甜味剂、感觉剂、调味剂成分、流涎剂、以及它们的组合。
所述药物可包含甜味剂以提供甜味和DPH的味道掩蔽，以及可能存在的任何其它活性物质。在一个示例中，所述药物包含约5％至约45％的甜味剂，在另一个示例中约10％至约40％的甜味剂，在另一个示例中约15％至约35％的甜味剂，并且在另一个示例中约20％至约30％的甜味剂。甜味剂的非限制性示例包括营养性甜味剂、糖醇、合成糖、高强度天然甜味剂、以及它们的组合。
营养性甜味剂的非限制性示例可包括果糖、半乳糖、以及它们的组合。
在一个示例中，所述液体药物基本上不含还原糖。还原糖的非限制性示例可包括HFCS、葡萄糖，果糖，以及它们的组合。在另一个示例中，所述液体药物基本上不含蔗糖，包括液体蔗糖，因为蔗糖可水解成其构成糖，即葡萄糖和果糖。
图5示出包含0％至100％HFCS的溶液的色移。HFCS暴露于如下文所述的强制降解稳定性测试条件，不同的是所述溶液在75℃下保持24小时。包含掉色的HFCS的溶液是消费者不可接受的。具有25％、50％、和100％HFCS的样品显著掉色。然而，具有10％HFCS的样品不可被消费者接受，因为颜色变化可能可视觉感知，尤其是将它放置在具有不掉色的液体药物的搁架上。然而，具有1％和0.1％HFCS的示例的颜色变化(如果有的话)不能够视觉感知，甚至在与具有0％HFCS的样品相比的情况下。如本文所用，“基本上不含HFCS”是指小于约10％的HFCS，在另一个示例中小于约7％的HFCS，在另一个示例中小于约5％的HFCS，在另一个示例中小于约3％的HFCS，在另一个示例中小于约1％的HFCS，在另一个示例中小于约0.5％的HFCS，在另一个示例中小于约0.25％的HFCS，在另一个示例中小于约0.1％的HFCS，并且在另一个示例中小于约0.01％的HFCS。在另一个示例中，所述液体药物可不含HFCS。
糖醇的非限制性示例可包括木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽、赤藓醇、甘油、以及它们的组合。在一个示例中，所述糖醇可为山梨醇。在一个示例中，所述药物可包含约10％至约40％的糖醇，在另一个示例中约20％至约35％的糖醇，并且在另一个示例中约25％至约31％的糖醇。在另一个示例中，所述药物可包含约1％至约30％，在另一个示例中5％至约25％，在另一个示例中约10％至约20％，并且在另一个示例中约12％至约16％的糖醇。
在另一个示例中，所述药物可包含甘油。甘油是粘滞液体，并且可改善液体药物的口感，其可尤其有助于基本上不含HFCS的药物。在一个示例中，所述液体药物包含约1％至约20％，在另一个示例中约3％至约15％，并且在另一个示例中约5％至约10％的甘油。
合成甜味剂的非限制性示例可包括糖精钠、丁磺氨钾、三氯半乳蔗糖、天冬甜素、甘草酸单铵盐、新橙皮苷二氢查耳酮、奇甜蛋白、纽甜、环拉酸盐、以及它们的混合物。在一个示例中，所述药物可包含约0.01％至约0.5％，在另一个示例中约0.1％至约0.3％，并且在另一个示例中约0.15％至约0.25％的合成甜味剂。
在一个示例中，DPH为液体药物中唯一的药物活性物质。所述液体药物可用作安眠药或用于辅助治疗过敏症状。
在另一个示例中，除了DPH以外，所述液体药物还可包含药物活性物质。在一个示例中，附加药物活性物质可为止痛剂。在一个示例中，所述液体药物可在夜间服用。在另一个示例中，附加药物活性物质可选自氯雷他定、羟甲唑啉、伪麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、左旋甲基苯丙胺、以及它们的组合。
止痛剂的非限制性示例可包括对乙酰氨基酚(APAP)、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、阿司匹林、以及它们的组合。在一个示例中，所述液体药物可包含约0.5％至约3.5％的止痛剂，在另一个示例中约1％至约3％的止痛剂，并且在另一个示例中约1.5％至约2％的止痛剂。在一个示例中，所述止痛剂可包括APAP、布洛芬、萘普生、或它们的组合。在一个示例中，剂量可包含325mg至500mg的APAP，在另一个示例中包含200mg的布洛芬，并且在另一个示例中包含200mg的萘普生。
本发明液体组分通常包含溶剂。可使用溶剂将DPH、调味剂体系、和/或一种或多种其它活性物质溶于溶液中。
溶剂的非限制性示例可包括水、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、以及它们的混合物。在一个示例中，所述药物包含约40％至约95％的溶剂，在另一个示例中约50％至约80％的溶剂，并且在另一个示例中约55％至约60％的溶剂，并且在另一个示例中约68％的溶剂至约72％的溶剂。
在一个示例中，所述药物可包含水和丙二醇。在一个示例中，所述药物包含约15％至约80％的水，在另一个示例中约25％至约75％的水，在另一个示例中约40％至约70％的水，在另一个示例中约35％至约45％的水，并且在另一个示例中约57％至约66％的水。在另一个示例中，所述药物可包含约1％至约10％的丙二醇，在另一个示例中约2％至约8％的丙二醇，并且在另一个示例中约3％至约6％的丙二醇。在另一个示例中，所述药物可包含约1％至约15％的乙醇，在另一个示例中约3％至约12％的乙醇，并且在另一个示例中约6％至约10％的乙醇。
在一个示例中，所述药物可包含缓冲剂。所述缓冲剂可有助于保持所述液体药物内恒定的pH。在一个示例中，所述液体药物可包含约0.05％至约2％的缓冲剂，在另一个示例中约0.1％至约1％的缓冲剂，在另一个示例中约0.15％至约1％的缓冲剂，并且在另一个示例中约0.30％至约0.50％的缓冲剂。缓冲剂可包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、和磷酸盐缓冲剂。缓冲剂的非限制性示例可包括乙酸、乙酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、碳酸氢钠、琥珀酸、琥珀酸钠、磷酸二氢钾、和磷酸。
在一个示例中，所述药物可包含防腐剂。在一个示例中，所述液体药物可包含约0.01％至约1％的防腐剂，在另一个示例中约0.05％至约0.5％的防腐剂，在另一个示例中约0.07％至约0.3％的防腐剂，并且在另一个示例中约0.08％至约0.15％的防腐剂。防腐剂的非限制性示例可包括苯扎氯铵、乙二胺四乙酸(EDTA)、苄醇、山梨酸钾、对羟苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸钠、以及它们的混合物。
在一个示例中，所述药物可包含增稠剂。在一个示例中，所述液体药物可包含0.01％至3％的增稠剂，在另一个示例中0.05％至1.5％的增稠剂，在另一个示例中0.1％至0.75％的增稠剂，并且在另一个示例中0.12％至0.3％的增稠剂。增稠剂的非限制性示例可包括黄原胶、角叉菜胶、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括CMC、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、和羟丙基甲基纤维素)、以及它们的组合。在一个示例中，所述药物可不包含增稠剂。
所述液体药物可为任何颜色。颜色的非限制性示例可包括红色、绿色、琥珀色、橙色、黄色、蓝色、粉红色、紫色、紫罗兰色、碧绿色、以及它们的组合。在一个示例中，所述药物可为紫色。在另一个示例中，所述药物可为红色，并且在另一个示例中，所述药物可为蓝色。在一个示例中，所述液体药物可基本上不含染料，并且可为无色。
所述药物还可包含可提供颜色的染料。可用于本发明中的染料的非限制性示例包括FD&C蓝色1号、FD&C蓝色2号、D&C蓝色4号、D&C蓝色9号、FD&C绿色3号、D&C绿色5号、D&C绿色6号、D&C绿色8号、D&C橙色4号、D&C橙色5号、D&C橙色10号、D&C橙色11号、FD&C红色3号、FD&C红色4号、D&C红色6号、D&C红色7号、D&C红色17号、D&C红色21号、D&C红色22号、D&C红色27号、D&C红色28号、D&C红色30号、D&C红色31号、D&C红色33号、D&C红色34号、D&C红色36号、D&C红色39号、FD&C红色40号、D&C紫罗兰色2号、FD&C黄色5号、FD&C黄色6号、D&C黄色7号、Ext.D&C黄色#7、D&C黄色8号、D&C黄色10号、D&C黄色11号、以及它们的组合。在一个示例中，所述药物包含约0.001％至约0.1％的染料，在另一个示例中约0.002％至约0.05％的染料，并且在另一个示例中约0.003％至约0.01％的染料。
在一个示例中，所述液体药物可具有颜色，并且所述颜色在ICH条件下，在无UV抑制剂的初级容器中可以是稳定的。在一个示例中，颜色稳定的是指颜色变化不能够视觉感知。在一个示例中，当制得样品后，接着将样品在ICH条件下，在无UV抑制剂的初级容器中保存后不久测定L尺寸时，所述L尺寸变化小于约±60％，在另一个示例中小于约±55％，在另一个示例中小于约±50％，在另一个示例中小于约±45％，在另一个示例中小于约±40％，并且在另一个示例中小于约±30％。在一个示例中，当制得样品后，接着将样品在ICH条件下，在无UV抑制剂的初级容器中保存后不久测定a尺寸时，所述a尺寸变化小于约±40％，在另一个示例中小于约±35％，在另一个示例中小于约±30％，在另一个示例中小于约±25％，并且在另一个示例中小于约±20％。在一个示例中，当制得样品后，接着将样品在ICH条件下，在无UV抑制剂的初级容器中保存后不久测定b尺寸时，所述b尺寸变化小于约±40％，在另一个示例中小于约±35％，在另一个示例中小于约±30％，在另一个示例中小于约±25％，并且在另一个示例中小于约±20％。在另一个示例中，在ICH条件下，在无UV抑制剂的初级容器中，L尺寸可为约20至约80，在另一个示例中约25至约70，在另一个示例中约30至约60，在另一个示例中约35至约50，并且在另一个示例中约42至约48。可根据下文所述的色度计方法，测定Hunter L-a-b尺寸。
在一个示例中，所述液体药物可基本上不含或不含醇，包括但不限于乙醇。在另一个示例中，所述液体药物可基本上不含人造染料。在另一个示例中，所述液体药物可基本上不含人造甜味剂。在另一个示例中，所述液体药物可基本上不含人造染料。在另一个示例中，所述液体药物可基本上不含人造防腐剂。
在一个示例中，所述液体药物可为溶液。在一个示例中，所述溶液可以是均匀的，并且可溶解赋形剂，包括调味剂体系和所有活性物质。在另一个示例中，所述液体药物可为悬浮液，或它可为胶体。在另一个示例中，所述液体药物不为悬浮液。在另一个示例中，所述液体药物可不为胶体。
实施例
成分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
目标pH 5.0 4.0 4.0 5.0 5.0
苯海拉明HCl 0.15％ 0.15％ 0.15％ 0.16％ 0.16％
丙二醇 5.00％ 5.00％ 5.00％ 5.00％ 5.00％
醇95％USP乙醇 7.84％ 7.55％ 7.84％ 8.00％ 8.00％
风味剂 0.25％ 0.20％ 0.25％ 0.25％ 0.25％
纯化的水 46.05％ 45.10％ 46.03％ 65.82％ 57.82％
二水合柠檬酸钠 0.36％ 0.19％ 0.19％ 0.36％ 0.36％
无水柠檬酸 0.16％ 0.35％ 0.35％ 0.16％ 0.16％
Polyoxl 40硬脂酸酯 0.05％ 0.05％ 0.05％ 0.05％ 0.05％
糖精钠USP 0.035％ 0.07％ 0.035％ 0.11％ 0.07％
苯甲酸钠NF，FCC 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
红40号 0.0040％ 0.00％ 0.0040％ 0.00％ 0.00％
FD&C蓝1号 0.0010％ 0.00％ 0.001％ 0.00％ 0.00％
高果糖玉米糖浆 0.00％ 41.24％ 0.00％ 0.00％ 0.00％
山梨醇溶液70％ 40.00％ 0.00％ 40.00％ 20.00％ 20.00％
三氯蔗糖 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.03％
甘油 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 8.00％
实施例1-8可如下制得。首先如下制得二醇预混物：将丙二醇放入容器中，并且开始搅拌。然后加入DPH、乙醇和调味剂，并且混合直至所有组分均完全溶解以形成二醇预混物。
然后如下制得主要混合物：将纯化水加入到容器中，并且开始搅拌。然后加入缓冲剂盐和表面活性剂，并且搅拌直至溶解，所述缓冲剂盐包括脱水柠檬酸钠和柠檬酸，所述表面活性剂包括polyoxl 40硬脂酸酯。然后加入糖精钠、三氯蔗糖(当存在时)、着色剂(其包括FD&C红色40号和FD&C蓝色1号)和苯甲酸钠，并且搅拌直至溶解以制得主要混合物。
接着，将所述二醇预混物加入到预混物中，并且用约5或6mL纯化水清洗二醇预混物容器，并且将它加入到主要混合物中。然后将HFCS、山梨醇和/或甘油加入到所述混合物中，并且将它混合直至溶液完全均匀。最后，用柠檬酸和/或柠檬酸钠调节pH仪达到目标pH。
测试方法
色度计方法
使用9000型Color-view分光光度计(购自HunterLab(Reston，Virginia))，实施色度计方法。采用标准瓷片，沿循可见于制造商使用手册的校正协议。校正后，将样品负载于培养皿中。
校正后，将10mL样品负载于培养皿中。将液体缓慢倒入到培养皿中，以避免产生气泡。确保培养皿的整个底表面被样品覆盖。
将样品放置在孔上，使得它被稳妥放置，并且覆盖整个开口。用白色背景(纸材或白色标准瓷片)覆盖封闭的培养皿以防止来自顶灯的干扰。
立即测定样品。(如果在测定颜色前允许样品放置在光照端口上，则它可导致过度的光降解)。应显示并且记录Hunter L-a-b读数。
强制降解稳定性测试
将每个实施例的样品放入到具有塑料螺旋盖封闭件的6oz.聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)标准瓶中。然后将样品放入到具有机械对流的FP 4000材料测试室(购自BinderInc.(Bohemia，New York))中。使样品在55℃和环境压力下，在烘箱中保留14天。然后，取出样品进行目视检测，并且经由色度计进行颜色评定。使对照样品保持在环境温度和压力下，并且保存于暗处。
HPLC-UV分析
该方法适用于测定呼吸器液体制剂中的DPH和DPH降解产物。样品经由HPLC分析，使用具有三氟乙酸(TFA)和乙腈(ACN)移动相的C18柱，和用于定量的单点外标。经由225nm处的紫外吸收进行测定，并且由峰面积测定检测器响应。
样品制剂(结果以重量/重量％报导)
将适当的容量瓶配衡。将液体药物样品转移到烧瓶中，并且记录重量，精确至0.1mg。在容量瓶中稀释液体药物，并且用水适量至体积，并且充分混合。借助一次性注射器和注射器过滤器，将液体药物和水过滤至注射器小瓶和瓶盖，以形成样品制剂。记录样品制剂的体积(mL)和重量(g)以用于下文计算。
标准原液制剂
根据t＝0处的样品浓度和样品制剂重量，将适量DPH参考标准称重，精确至0.1mg，并且使用0.1体积/体积％磷酸，定量转移至容量瓶中。将水添加至体积，并且充分混合，确保所有标准物已溶解，以形成原液标准物。记录所用的烧瓶体积(mL)和原液标准物的重量(g)。
工作标准溶液制剂
将原液标准物稀释至存在于所制得样品中的目标DPH浓度。用移液管将10.0mL原液标准物转移至100mL容量瓶中。将0.1体积/体积％磷酸添加至体积，并且充分混合。记录工作标准制剂所用的烧瓶体积(mL)和稀释因子。
移动相制备
接着，分别制备含水移动相和有机移动相组分：移动相A和B。为制备移动相A，加入1mL的TFA每1L纯化水。对于移动相B，使用100％ACN。使用移动相A和B实施USP章节<621>和下述色谱分离条件中所述的反相梯度色谱法。
色谱分离条件
Waters XBridgeTM反相HPLC柱(购自Waters Corporation(Milford，Massachusetts))配备有包含3.5μm C18填料的4.6×150mm柱。柱温为40℃，流量为1.0mL/min，并且检测器波长为275nm。样品注入体积为50μL。可改变或更改某些条件如柱温、流量和移动相试剂比率，前提条件是根据USP章节<621>，获得足够的分辨率和灵敏度，并且满足体系适用性标准。
体系适用性
就体系适用性而言，注射并且色谱分离工作标准物，直至以五次连续注射达到体系适用性。体系适用性为峰面积的RSD％(标准标准偏差)，并且DPH的保留时间应为2.0％或更短。DPH的峰拖尾也应为2.5或更小。峰保留次序为DPH，然后是BZH。
接着，注射10μL样品制剂，并且色谱分离，然后注射10μL工作标准物，这是对照标准物。
然后，注射10μL样品制剂并且色谱分离。在注射10μL工作标准物之前，用至多六个样品重复该步骤。
计算
DPH或BZH(％w/w)＝(WS/VF1)*(P/100)*(DF)*(A2/A1)*(VF2/WP)*(100)
其中WS为DPH或BZH参考标准物的重量(g)，VF1为用于制备原液标准物的烧瓶的体积(mL)，P为参考标准物的纯度，以％计，DF为制备工作标准物的稀释因子，A2为样品的色谱响应，A1为参考标准物的平均色谱响应，VF2为用于样品制备的烧瓶体积，并且WP为产品重量(g)。
BZH(母体DPH％)＝((％w/w BZH)/(％w/w DPH剂量))*(100)
pH测试方法
首先，校准Thermo Scientific Orion 320pH计。这通过启动pH计并等待30秒来进行。然后将电极从储存溶液中取出，用蒸馏水冲洗电极，并且用科学清洁擦拭物如仔细擦拭电极。将电极浸入pH 7缓冲液中，并且按下校准按纽。等待直至pH图标停止闪烁，并再次按下校准按钮。用蒸馏水冲洗电极并用科学的清洁擦拭物仔细擦拭电极。然后，将电极浸入pH 4缓冲液中，并等待直至pH图标停止闪烁，并按下测量按钮。用蒸馏水冲洗电极并用科学的清洁擦拭物仔细擦拭。现在pH计被校准并可用于测试溶液的pH。
环境温度下使用校准过的pH计，测定液体药物的pH。
稳定性预测方法
通过使包含DPH的等分试样在35℃、45℃、55℃、60℃、65℃、70℃、和75℃的温度下暴露3、7和14天，测定已知DPH降解助剂BZH的形成。就BZH形成而言，在每个间隔测定等分试样以及未暴露的对照物。由HPLC-UV分析确定BZH含量，它们的形成计算为重量/重量％，并且报导为母体DPH％。使用14天后75℃下基于母体DPH的BZH％含量，作为稳定性的计量。
使用Arrhenius关系，确定25℃下以母体计的BZH％的预测。如本文所述，由HPLC-UV分析测定BZH重量/重量％。然后，针对未暴露对照样品的BZH重量/重量％值，确定每个温度的形成速率(k)。然后将这些形成量转变成适于Arrhenius曲线图的单元，其中使用标准线性回归，导出Arrhenius参数。使用加速稳定性温度条件(25℃)下由标准Arrhenius公式计算出的速率常数，达到每个样品的预测BZH形成百分比。
然后使用实时温度，使用由温度稳定性数据输入到Arrhenius公式中获得的Arrhenius曲线图确定的活化能和碰撞常数(A)，计算预测形成速率。关于Arrhenius公式对药物稳定性的应用，另外的信息可见于Yoshioka、Sumie和J.Stella Valentino的“Stability Drugs and Dosage of Forms”，New York:Kluwer Academic，2000(参见第2章)。
粘度测试方法
可使用具有CPE-41转子的数字式布氏粘度计(RVDVII型)和温度控制，测定液体药物的粘度。首先，在分析前使样品和标准物在室温下平衡。如操作员手册中所公开的，校准粘度计，并且使用标准物核查粘度。在25℃±0.5℃下，采用1mm间隙(旋转转子与RVDVII壁之间的距离)，在介于5和10RPM(每分钟转数)之间的剪切速率下，测定粘度。每次测定进行两分钟时间，以能够收集足够的数据点来测定产品的平均粘度(即转自以1rpm旋转2分钟)。
本文所公开的作为范围端值的数值不应被理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指明，每个数值范围均旨在表示所引用的值和所述范围内的任何整数。例如，被公开为“1至10”的范围旨在表示“1，2，3，4，5，6，7，8，9，10”。
应当了解，本文所公开的量纲和值不旨在严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或换句话讲有所限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其作为与本发明任何公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了此发明任何方面的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明的实质和范围的情况下可做出各种其它改变和修改。因此，本文旨在所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类改变和修改。

Claims (11)

1.一种化学稳定的液体药物，所述液体药物包含盐酸苯海拉明，并且具有大于4.5的pH，并且其中根据稳定性预测方法，在75℃下14天后，所述液体药物包含基于母体DPH计小于1.5％的BZH，并且其中所述液体药物适于被成人和12岁及以上的儿童服用。
2.根据权利要求1所述的液体药物，其中所述pH大于4.70，优选大于4.80，并且更优选大于4.90。
3.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述药物基本上不含高果糖玉米糖浆。
4.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述药物基本上不含羧甲基纤维素。
5.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述药物具有2cP至7cP，优选约2.2cP至5.25cP，并且更优选约2.75cP至约4.5cP的粘度。
6.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中根据稳定性预测方法，在75℃下14天后，所述药物包含基于母体DPH计小于1％的BZH，根据稳定性预测方法，在75℃下14天后，优选包含基于母体DPH计小于0.5％的BZH。
7.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，所述液体药物还包含甘油。
8.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，所述液体药物还包含山梨醇。
9.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述药物是物理稳定的，并且其中沉淀不能够视觉感知。
10.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述液体药物容纳于无色半透明容器中，并且其中所述容器不具有UV抑制剂，并且无需次级容器以获得稳定性。
11.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，所述液体药物还包含着色剂。
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