KR101436547B1 - 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({2-[4-플루오로-2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안지오텐신 II 수용체 차단제를 유효성분으로 포함하는, 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

Description

고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating hyperlipidemia}
본 발명은 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({2-[4-플루오로-2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안지오텐신 II 수용체 차단제를 유효성분으로 포함하는, 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
고지혈증(hyperlipidemia)는 혈중에 지질 및/또는 지질단백질이 비정상적인 수준으로 상승된 질환을 말한다. 고지혈증은 상승된 지질의 종류에 따라 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 및 복합 고지혈증(combined hyperlipidemia)으로 분류되기도 한다. 중성지방은 죽상경화증의 독립적인 위험인자 중 하나로 알려져 있다. 고중성지방혈증과 죽상경화증을 포함한 심혈관 질환과의 연관성에 대한 결정적인 증거는 명확하지 않지만, 고중성지방혈증이 죽상경화증 발생 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다 (Cullen P. Evidence that triglycerides are an independent coronary heart disease risk factor. Am J Cardiol 2000; 86:943-9; Le NA, Walter MF. The role of hypertriglyceridemia in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2007; 9:110-5; Stalenhoef AF, de Graaf J. Association of fasting and nonfasting serum triglycerides with cardiovascular disease and the role of remnant-like lipoproteins and small dense LDL. Curr Opin Lipidol 2008; 19:355-61). 또한, 상기 고중성지방혈증은 고농도(예를 들어, 중성지방 농도가 1000 mg/dl 혹은 12 mmol/l을 초과하는 농도)에서 췌장염을 유발하는 것으로 알려져 있다.
한편, 하기 화학식 1의 화합물은 화학명은 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({2-[4-플루오로-2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온이며, 선택적인 콜레스테롤 에스테르 수송 단백질(CETP)을 억제하는 활성을 가지며, 현재 죽상경화증 예방 또는 치료제로서 개발중인 약물이다 (국제특허공개 제WO 2006/014357호).
<화학식 1>
Figure 112012098647001-pat00001
본 발명자들은 고지혈증을 효과적으로 치료할 수 있는 약물 또는 약물의 조합에 대하여 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 1의 화합물과 안지오텐신 II 수용체 차단제를 병용투여할 경우, 화학식 1의 화합물 단독투여시에 비하여 혈중 중성지방의 농도를 현저하게 억제하고, 또한 혈중 고밀도 콜레스테롤(HDL cholesterol)을 증가시킨다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 안지오텐신 II 수용체 차단제를 유효성분으로 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안지오텐신 II 수용체 차단제를 유효성분으로 포함하는, 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112012098647001-pat00002
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제는 올메사탄 또는 그의 염, 올메사탄 메독소밀 또는 그의 염, 텔미사탄 또는 그의 염, 로사탄 또는 그의 염, 및 발사탄 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 올메사탄 메독소밀 또는 그의 염일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 고지혈증은 고중성지방혈증 또는 고중성지방혈증-연관 질환일 수 있으며, 상기 고중성지방혈증-연관 질환은 죽상경화증 또는 췌장염을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 고지혈증은 고콜레스테롤혈증일 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 상기 고지혈증은 복합 고지혈증일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구투여용 제형을 가질 수 있으며, 상기 경구투여용 제형은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량이 10 내지 300 mg 이 되고, 및/또는 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제의 1일 투여량이 5 내지 320 mg 이 되도록 제제화될 수 있다.
화학식 1의 화합물과 올메사탄, 올메사탄 메독소밀, 텔미사탄, 로사탄, 발사탄 등의 안지오텐신 II 수용체 차단제를 병용투여할 경우, 화학식 1의 화합물 단독투여시에 비하여 혈중 중성지방(triglycerides)의 농도를 현저하게 억제하고, 또한 혈중 고밀도 콜레스테롤(HDL cholesterol)을 증가시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 고중성지방혈증(고중성지방혈증-연관 질환을 포함), 고콜레스테롤혈증, 복합 고지혈증을 포함한 고지혈증의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안지오텐신 II 수용체 차단제를 유효성분으로 포함하는, 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112012098647001-pat00003
상기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 국제특허공개 제WO 2006/014357호에 개시된 바에 따라 제조할 수 있다. 상기 국제특허공개 제WO 2006/014357호는 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된다.
상기 안지오텐신 II 수용체 차단제(Angiotensin II receptor blocker, ARB)는 올메사탄 또는 그의 염, 올메사탄 메독소밀 또는 그의 염, 텔미사탄 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염 등), 로사탄 또는 그의 염(예를 들어, 칼륨염 등), 및 발사탄 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염, 칼슘염 등) 등을 포함한다. 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제는 바람직하게는 올메사탄 메독소밀 또는 그의 염일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 또는 고중성지방혈증-연관 질환(hypertriglyceridemia-associated diseases)의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다. 상기 고중성지방혈증-연관 질환은 혈중 중성지방의 비정상적인 상승으로 인하여 발생하는 질환을 말하며, 예를 들어 죽상경화증, 췌장염 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 고중성지방혈증-연관 질환의 바람직한 예는 죽상경화증을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 복합 고지혈증(combined hyperlipidemia)의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구용 또는 비경구용 제형으로 제제화될 수 있으며, 바람직하게는 경구투여용 제형으로 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 1의 화합물 및 안지오텐신 II 수용체 차단제를 하나의 단위 투여제형으로 제제화된 형태일 수 있으며, 혹은 화학식 1의 화합물 및 안지오텐신 II 수용체 차단제를 별도의 제형으로 제제화하여 단일 포장용기에 담겨질 수도 있다.
하나 또는 2개의 단위 투여제형을 갖는 경구투여용 약학 조성물은 각각 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제 등으로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 또한, 하나 또는 2개의 단위 투여제형을 갖는 비경구 투여용 약학 조성물(예를 들어, 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여용 약학 조성물)은 각각 활성성분의 멸균 용액 형태일 수 있으며, 완충제, 등장화제 등을 함유할 수 있다.
상기 약학 조성물에 함유되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약 10 내지 300 mg per day의 유효량으로 투여될 수 있고, 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제는 환자에게 약 5 내지 320 mg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 등에 따라 변경될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구투여용 제형을 가질 수 있으며, 상기 경구투여용 제형은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량이 10 내지 300 mg 이 되고, 및/또는 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제의 1일 투여량이 5 내지 320 mg 이 되도록 제제화될 수 있다. 물론 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제의 1일 투여량은 각각의 종류에 따라 상이할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 고콜레스테롤혈증 유발 동물에 있어서 중성지방 억제활성의 평가
(1) 시험방법
수컷의 뉴질랜드 흰 토끼(New Zealand White rabbit)는 음성 대조군으로 사용할 4마리의 토끼(G1 군)를 제외하고는 모든 동물은 방사선 조사로 멸균한 고콜레스테롤혈증 유발사료인 DYET# 620007 (Purina# 5321 chow with 1% cholesterol, Dyets, Inc., Bethlehem, PA 18017)를 중앙실험동물(주)로부터 공급받아 급여하였다. 고콜레스테롤혈증의 유발을 위하여 콜레스테롤 유발사료를 8주 이상 급여하였으며, 채혈 후 혈액생화학적 검사를 실시하여 총콜레스테롤 수치가 약 870 mg/dL에 가까운 동물을 콜레스테롤혈증이 유발된 것으로 간주하고 시험에 사용하였다. 시험물질은 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 및 1% 트윈 80을 함유하는 생리식염수에 용해시켜, 4주간 매일 1회, 경구투여용 라텍스 카테터를 장착한 주사관을 이용하여 위내에 직접 주입하였다. 시험군의 구성은 하기 표 1과 같다.
군 동물수
(마리)		 투여액량
(mL/kg/day)		 투여물질 투여량 (mg/kg/day)
제1 약물 제2 약물 제1 약물 제2 약물
G1 4 2 - - 0 0
G2 8 2 - - 0 0
G3 8 2 화학식 1의 화합물 - 20 0
G4 8 2 화학식 1의 화합물 올메사탄 메독소밀 20 3
G5 8 2 화학식 1의 화합물 텔미사탄 20 5
G6 8 2 화학식 1의 화합물 로사탄 20 10
G7 8 2 화학식 1의 화합물 발사탄 20 10
채혈은 고콜레스테롤혈증 유발사료 급여개시일(급여전), 시험물질 투여후 2주 및 4주째에 하룻밤(12-16 시간) 절식시킨 모든 동물에 대하여 경정맥 채혈을 실시하였다.
(2) 시험결과
상기와 같이 고콜레스테롤혈증으로 유발시킨 동물에서 중성지방의 농도를 측정한 결과는 다음 표 2와 같다. 표 2의 값은 각 군으로부터 측정된 중성지방 농도의 평균값(mg/dL)을 나타낸다.
군 0주 2주 4주
G1 66.3 99.5 52.5
G2 192.6 315.1 544.1
G3 167.4 255.8 356.7
G4 122.0 156.6 145.6
G5 188.7 123.7 111.2
G6 86.2 112.8 114.3
G7 131.4 138.4 135.0
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 안지오텐신 II 수용체 차단제를 4주간 반복 경구투여하였을 때, 단독 투여군(G3)(4주째 중성지방 농도 356.7 mg/dL)에 비하여 병용투여군(G4 내지 G7)에서 현저하게 높은 중성지방 억제활성을 나타내었다. 특히, 화학식 1의 화합물과 텔미사탄을 병용투여한 군(G5)에서 가장 강력한 중성지방 억제활성을 나타내었다. 따라서, 화학식 1의 화합물과 올메사탄, 올메사탄 메독소밀, 텔미사탄, 로사탄, 또는 발사탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 차단제의 조합은 고중성지방혈증 또는 고중성지방혈증-연관 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
실시예 2. 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증 유발 동물에 있어서 활성의 평가
(1) 시험방법
수컷의 뉴질랜드 흰 토끼(New Zealand White rabbit)는 음성 대조군으로 사용할 토끼(G1 군)를 제외하고는 방사선 조사로 멸균한 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증 유발사료인 DYET# 621082 (Purina# 5321 chow with 0.5% cholesterol, 14% coconut oil & 2% Maltose Dextrin, Dyets, Inc., Bethlehem, PA 18017)를 새론바이오(주)로부터 공급받아 급여하였다. 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증의 유발을 위하여 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증 유발사료를 4주 이상 급여하였으며, 채혈 후 혈액생화학적 검사를 실시하여 총콜레스테롤 및 중성지방 수치가 무처치군과 유의한 차이가 있는 개체를 선별하였다. 선별된 개체는 총콜레스테롤 및 중성지방 수치를 기초로 하여 각 군의 평균 총콜레스테롤 및 중성지방 수치가 균등하도록 군분리하였다. 시험물질은 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 및 1% 트윈 80을 함유하는 생리식염수에 용해시켜, 4주간 매일 1회, 경구투여용 라텍스 카테터를 장착한 주사관을 이용하여 위내에 직접 주입하였다. 시험군의 구성은 하기 표 3과 같다.
군 투여액량
(mL/kg/day)		 투여물질 투여량 (mg/kg/day)
제1 약물 제2 약물 제1 약물 제2 약물
G1 2 - - 0 0
G2 2 - - 0 0
G3 2 화학식 1의 화합물 - 20 0
G4 2 - 올메사탄 메독소밀 0 3
G5 2 화학식 1의 화합물 올메사탄 메독소밀 20 3
채혈은 시험물질 급여 개시일(군분리시, 0주) 및 시험물질 투여 후 4주째에 하룻밤(12-16 시간) 절식시킨 모든 동물에 대하여 경정맥 채혈을 실시하였다(n=4-7).
(2) 시험결과
상기와 같이 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증을 유발시킨 동물에서 혈중 중성지방의 농도를 측정한 결과는 다음 표 4와 같다. 표 4의 값은 각 군으로부터 측정된 혈중 중성지방 농도의 평균값(mg/dL)을 나타낸다.
군 4주 혈중 중성지방 억제율 (%)
G1 35.7 -
G2 326.5 -
G3 293.1 10.2
G4 217.4 33.4
G5 139.4 57.3
상기 표 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 올메사탄 메독소밀을 4주간 반복 경구투여하였을 때, G3 및 G4 단독 투여군은 각각 G2 군에 비해 혈중 중성지방을 10.2% 및 33.4% 억제하였다. 그러나, 병용 투여군(G5)은 G2 군에 비해 중성지방을 57.3% 억제하였으며; 각각의 단일투여군(G3 및 G4)의 중성지방 억제율의 합과 비교할 때, 더욱 강력한 중성지방 억제활성을 나타내었다. 따라서, 화학식 1의 화합물과 올메사탄 메독소밀과 같은 안지오텐신 II 수용체 차단제와의 조합은 중성지방 억제에 있어 강력한 시너지 효과가 있음을 확인할 수 있다.
또한, 혈중 HDL 콜레스테롤의 농도를 측정한 결과는 다음 표 5와 같다. 표 5의 값은 각 군으로부터 측정된 혈중 HDL 콜레스테롤 농도의 평균값(mg/dL)을 나타낸다.
군 4주 HDL 상승률 (%)
G1 8.1 -
G2 122.2 -
G3 168.5 37.9
G4 125.3 2.6
G5 193.9 58.7
상기 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 올메사탄 메독소밀을 4주간 반복 경구투여하였을 때, G3 및 G4 단독 투여군은 각각 G2 군에 비해 혈중 HDL 콜레스테롤을 37.9% 및 2.6% 상승시켰다. 그러나, 화학식 1의 화합물과 올메사탄 메독소밀의 병용투여군(G5)은 HDL 콜레스테롤을 G2군에 비해 58.7% 상승시켰으며; 각각의 단일투여군(G3 및 G4)와 비교하여 HDL 상승에 있어 강력한 시너지 효과를 나타내었다. 따라서, 화학식 1의 화합물과 올메사탄 메독소밀과 같은 안지오텐신 II 수용체 차단제와의 조합은 고중성지방혈증(고중성지방혈증-연관 질환을 포함)뿐만 아니라, 고콜레스테롤혈증 및 복합 고지혈증의 예방 및 치료에 유용하게 적용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 올메사탄 메독소밀 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는, 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    <화학식 1>
    Figure 112014037672004-pat00004
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 고지혈증이 고중성지방혈증, 혈중 중성지방의 비정상적인 상승으로 인하여 발생하는 죽상경화증, 또는 혈중 중성지방의 비정상적인 상승으로 인하여 발생하는 췌장염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 고지혈증이 고콜레스테롤혈증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 고지혈증이 복합 고지혈증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항, 제4항, 제6항, 또는 제7항에 있어서, 경구투여용 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 경구투여용 제형이 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량이 10 내지 300 mg 이 되도록 제제화된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 경구투여용 제형이 상기 올메사탄 메독소밀 또는 그의 염의 1일 투여량이 5 내지 320 mg 이 되도록 제제화된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
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