KR20070039523A - Ｃｅｔｐ 억제제 - Google Patents

Ｃｅｔｐ 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20070039523A
KR20070039523A KR1020077000039A KR20077000039A KR20070039523A KR 20070039523 A KR20070039523 A KR 20070039523A KR 1020077000039 A KR1020077000039 A KR 1020077000039A KR 20077000039 A KR20077000039 A KR 20077000039A KR 20070039523 A KR20070039523 A KR 20070039523A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trifluoromethyl
formula
methyl
etoac
isopropyl
Prior art date
Application number
KR1020077000039A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101204336B1 (ko
Inventor
암자드 알리
조안 엠. 나폴리타노
차오린 덩
즈졘 루
피터 제이. 신클레어
게일 이. 테일러
크리스토퍼 에프. 톰슨
나지아 쿠라이시
카메론 제이. 스미스
쥴리안 에이. 헌트
Original Assignee
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 filed Critical 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Publication of KR20070039523A publication Critical patent/KR20070039523A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101204336B1 publication Critical patent/KR101204336B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 CETP 억제제이고, 이는 HDL-콜레스테롤을 상승시키고, LDL-콜레스테롤을 감소시키고, 죽상경화증을 치료하거나 예방하는 데 유용하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서, B 또는 R2는 오르토 아릴, 헤테로사이클릭, 벤조헤테로사이클릭 또는 벤조사이클로알킬 치환체를 갖는 페닐 그룹이고, 5원 환에서 하나의 다른 위치는 환에 직접적으로 연결된 또는 환 -CH2-를 통해 연결된 방향족, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 벤조헤테로사이클릭 또는 벤조사이클로알킬 치환체를 갖는다.

Description

ＣＥＴＰ 억제제{ＣＥＴＰ inhibitors}
본 발명은 콜레스테롤 에스테르 수송 단백질(CETP)을 억제하는, 따라서 죽상경화증의 치료 및 예방에 대해 유용성을 가질 수 있는 화학 화합물 부류에 관한 것이다.
죽상경화증 및 이의 임상 결과, 관상동맥성 심장 질환(CHD), 뇌졸증 및 말초 혈관 질환은 선진국의 건강 관리 시스템에 정말로 굉장한 부담으로 나타난다. 미국에서만, 대략 1,300만명의 환자가 CHD로 진단받고, 50만명 이상이 매년 CHD로 사망한다. 또한, 비만 및 당뇨병의 만연이 계속해서 증가함에 따라 이러한 사망자수는 차후 4반세기에 걸쳐 증가할 것으로 추정된다.
오랫동안, 포유류에서, 순환 지단백질 프로파일에서의 변화는 죽상경화증 및 CHD의 위험과 관련되는 것으로 인식되어 왔다. HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 특히 스타틴의 관상동맥 사건을 감소시키는 데 있어서의 임상적 성공은 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 순환을 감소시키는 것을 기본으로 하고, 이의 수준은 죽상경화증에 대한 위험 증가와 직접적으로 관련된다. 보다 최근에, 역학적 연구에 의해 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) 수준과 죽상경화증 사이의 반비례 관계가 증명되었고, 이로써 낮은 혈청 HDL-C 수준이 CHD에 대한 위험 증가와 관련이 있다는 결론에 이르렀다.
지단백질 수준의 대사 제어는 많은 요인들과 관련되는 복잡하고 동력학적인 과정이다. 인간에서 하나의 중요한 대사 제어는 HDL로부터 지단백질, 특히 VLDL을 함유하는 apoB로의 콜레스테릴 에스테르의 이동을 촉매시키는 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질(CETP), 혈장 글리코단백질이다[참조: Hesler, C.B., et. al. (1987) Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem. 262(5), 2275-2282)]. 생리적 조건하에, 전체 반응은 CETP가 트리글리세라이드를 apoB 지단백질로부터 HDL로 운반하고 콜레스테롤 에스테르를 HDL로부터 apoB리포프로테인으로 수송하는 헤테로교환이다.
인간에서, CETP는 반대의 콜레스테롤 수송인, 콜레스테롤이 말초 조직으로부터 간으로 되돌아가는 과정에서 기능한다. 흥미롭게도, 높은 HDL 수준을 갖고 관상동맥성 심장 질환에 내성이 있는 것으로 공지된 동물, 예를 들면, 설치류를 포함하여 많은 동물이 CETP를 갖지 않다[참조: Guyard-Dangremont, V., et. al., (1998) Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibility, Comp. Biochem. Physiol. B Biochem.mol. Biol. 120(3), 517-525]. 적은 수의 공지된 인간 무효화 돌연변이에 대한 연구를 포함하여, 관상동맥성 심장 질환 위험과 관련한 CETP 활성에서의 자연 변형의 효과와 상호 관련되는 수많은 역학적 연구가 수행되어 왔다[참조: Hirano, K.I., Yamashita, S. and Matsuzawa, Y.(2000) Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11(6), 589-596]. 이러한 연구들에 의해 혈장 HDL-C 농도와 CETP 활성 사이의 반비례 관계가 확실히 증명되어[참조: Inazu, A., et. al.(2000) Cholesteryl ester transfer protein and antherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11(4), 389-396], LDL의 수준을 낮추면서 HDL-C의 수준을 증가함으로써 CETP 지질 수송 활성의 약리학적 억제가 인간에게 유리할 수 있다는 가설이 유도된다.
심바스타틴(ZOCOR®)과 같은 스타틴이 나타내는 상당한 치료학적 진전에도 불구하고, 스타틴은 죽상경화증의 치료 및 예방에서 약 1/3의 위험 감소만을 성취할 뿐이며 죽상경화 동맥경화증 질환 사건을 지속시킨다. 최근에, HDL-C의 순환 수준을 유리하게 상승시키는 몇몇 약리학적 치료법이 이용 가능하게 되었다. 몇몇 스타틴 및 몇몇 피브레이트는 최적의 HDL-C 획득을 제공한다. HDL-C를 상승시키는 데 가장 효과적인 치료법을 제공하는 것으로 임상적으로 보고된 니아신은 부분적으로 홍조와 같은 부작용으로 인해 환자 순응도 문제가 있다. HDL 콜레스테롤 수준을 안전하고 효과적으로 상승시키는 제제는, 현재의 치료법에 대해 상보적인 메카니즘을 통해 순환하는 지질 프로파일을 상당히 개선시킬 수 있는 약리학적 치료법을 제공함으로써, 상당하지만, 아직은 의학적 요구를 만족시키지는 못하는 해답이 될 수 있다.
CETP를 억제하는 신규한 부류의 화학 화합물은 몇몇 약제학적 회사에서 연구 중이거나 임상 시험중이다. CETP 억제제는 현재 시판되지 않고 있다. 하나 이상의 약제학적 화합물이 안전하고 효과적인 것으로 판명될 수 있게 하는 신규한 화합물들이 필요하다. 본원 명세서에 기재된 화합물은 매우 강력한 CETP 억제제이다.
본 발명의 요약
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 하기에 기재하는 유용성을 갖는, CETP 억제제이다.
위의 화학식 I에서,
Y는 -C(=O)- 및 -(CRR1)-로부터 선택되고,
X는 -O-, -NH-, -N(C1-C5알킬)- 및 -(CRR6)-으로부터 선택되고,
Z는 -C(=O)-, -S(O)2- 및 -C(=N-R9)-(여기서, R9는 H, -CN 및 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-C5알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택되고,
R은 각각 독립적으로 H, -C1-C5알킬(여기서, -C1-C5알킬은 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다) 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B는 A1(여기서, A1은 화학식 의 구조를 갖는다) 및 A2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1 및 R6은 각각 독립적으로 H, -C1-C5알킬(여기서, -C1-C5알킬은 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다), 할로겐 및 -(C(R)2)nA2-로부터 선택되고,
R2는 H, -C1-C5알킬(여기서, -C1-C5알킬은 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다), 할로겐, A1 및 -(C(R)2)nA2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
화학식 I의 화합물이 하나의 A1 그룹 및 하나의 A2 그룹을 포함하도록, B와 R2 중의 하나가 A1이고, B, R1, R2 및 R6 중의 하나가 A2 또는 -(C(R)2)nA2이면,
A3은
(a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
(b) 1개 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는 5원 내지 7원 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
(c) N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1개 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 연결된 페닐 환에 A3이 연결되는 지점은 탄소 원자이다) 및
(d) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1개 내지 2개의 이중 결합(융합된 페닐 환의 이중 결합 이외에)을 임의로 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 연결된 페닐 환에 A3이 연결되는 지점은 탄소 원자이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A2는
(a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
(b) 1개 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는 5원 내지 7원 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
(c) N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1개 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 환,
(d) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1개 내지 2개의 이중 결합(융합된 페닐 환의 이중 결합 이외에)을 임의로 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
(e) 1개 내지 3개의 이중 결합을 임의로 갖는 -C3-C8사이클로알킬 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A3 및 A2는 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
Ra는 각각 독립적으로 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 1개 내지 3개의 이중 결합을 임의로 갖는 -C3-C8사이클로알킬, -OC1-C6알킬, -OC2-C6알케닐, -OC2-C6알키닐, 1개 내지 3개의 이중 결합을 임의로 갖는 -OC3-C8사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8사이클로알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -C(=O)SC1-C6알킬, -NR3R4, -C(=O)NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C6알킬, -NR3C(=O)NR3R4, -S(O)xC1-C6알킬, -S(O)yNR3R4, -NR3S(O)yNR3R4, 할로겐, -CN, -NO2 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환은 또한 카보닐 그룹을 임의로 포함하고, 또한 1개 내지 3개의 이중 결합을 임의로 포함하고, 연결된 환에 대한 헤테로사이클릭 환의 연결 지점은 탄소 원자이고, 헤테로사이클릭 환은 할로겐, -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고, -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬은 1개 내지 7개의 할로겐으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ra가 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 1개 내지 3개의 이중 결합을 임의로 갖는 -C3-C8사이클로알킬, -OC1-C6알킬, -OC2-C6알케닐, -OC2-C6알키닐, 1개 내지 3개의 이중 결합을 임의로 갖는 -OC3-C8사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8사이클로알킬, -CO2C1-C6알킬, -C(=O)SC1-C6알킬, -NR3C(=O)OC1-C6알킬 및 -S(O)xC1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물에서, Ra는 1개 내지 15개의 할로겐으로 임의로 치환되고, 또한 (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR3R4, (d) 1개 내지 3개의 이중 결합을 임의로 갖고 1개 내지 15개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C3-C8사이클로알킬, (e) 1개 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환되고 또한 -OC1-C2알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 -OC1-C4알킬, (f) 1개 내지 3개의 이중 결합을 임의로 갖고 1개 내지 15개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC3-C8사이클로알킬, (g) -CO2H, (h) -C(=O)CH3, (i) 1개 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환된 -CO2C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되되,
단, B가 A1이고, X 및 Y가 -CH2-이고, Z가 -C(=O)-이고, R2가 A2이고, A2가 4위치에서 Ra(여기서, Ra는 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-C6알킬이다) 치환체를 갖는 페닐이면, Ra가 -OC1-C6알킬, -OC2-C6알케닐, -OC2-C6알키닐 및 1개 내지 3개의 이중 결합을 임의로 갖는 -OC3-C8사이클로알킬로부터 선택된 A2에서 다른 Ra 치환체가 없고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
x는 0, 1 또는 2이고,
y는 1 또는 2이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, -C1-C5알킬, -C(=O)C1-C5알킬 및 -S(O)yC1-C5알킬(여기서, -C1-C5알킬은 모든 경우에 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다)로부터 선택되고,
R5는 H, -OH, -C1-C5알킬(여기서, -C1-C5알킬은 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다) 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 많은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하기 기재된 화학식 Ia에 따르는 구조를 갖는다.
본 발명의 많은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 화학식 Ib의 구조를 갖는다.
다른 많은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 화학식 Ic의 구조 갖는다.
본 발명의 보다 다른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 화학식 Id의 구조를 갖는다.
화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 Ic의 화합물 및 화학식 Id의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 대부분에서,
A3은 1개 내지 4개의 치환체 그룹 Ra로 임의로 치환된 페닐이고, Ra는 -C1-C5알킬, -OC1-C3알킬, -CO2C1-C3알킬, -CO2H, 할로겐, -NR3R4, -C(=O)C1-C3알킬, -C(=O)H, -C(=O)NR3R4, -SC1-C3알킬, -C2-C3알케닐, -CN, -NO2 및 1,2,4-옥사디아졸릴로부터 독립적으로 선택되고, -C1-C3알킬 및 -C1-C5알킬은 모든 경우에 1개 내지 5개의 할로겐 및 하나의 -OH 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환체로 임의로 치환되고, -C2-C3알케닐은 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 Ic의 화합물 및 화학식 Id의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 대부분에서,
A2는 O, N, S 및 -N(O)-으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고, 또한 1개 내지 3개의 이중 결합을 임의로 포함하는 페닐, 사이클로헥실 및 헤테로사이클릭 5원 내지 6원 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 -C1-C4알킬, -OC1-C3알킬, -NO2, -CN, -S(O)xC1-C3알킬, -NHS(O)2C1-C3알킬, -NR3R4, -NR3C(=O)R4, -C2-C3알케닐, -C(=O)NR3R4, 할로겐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고, C1-C3알킬, C1-C4알킬 및 C2-C3알케닐은 모든 경우에 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되되, 단, 화학식 Ia의 화합물에서, X 및 Y가 -CH2-이고, Z가 -C(=O)-이고, n이 0이고, A2가 페닐이면, -OC1-C3알킬로부터 선택된 A2에서 Ra 그룹의 수는 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 Ic의 화합물 및 화학식 Id의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 대부분에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 -C1-C3알킬로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 Ic의 화합물 및 화학식 Id의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 대부분에서,
p는 0 내지 2이다.
화학식 I의 화합물의 하위그룹 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에서,
Al은 화학식 의 화합물(여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR3R4, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬, -CN, -NO2 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, C1-C3알킬은 모든 경우에 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다)이다.
화학식 I의 화합물의 하위그룹에서, A2는 페닐, 피리딜 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 -C1-C4알킬, -OC1-C4알킬, -NO2, -CN 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고, C1-C4알킬은 모든 경우에 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되되, 단, 화학식 Ia의 화합물에서, X 및 Y가 CH2이고, Z가 -(C=O)-이고, A2가 페닐이면, 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-C4알킬로부터 선택된 A2에서 Ra 그룹의 수는 0 또는 1이다.
다른 하위그룹에서, A2는 할로겐, -C1-C4알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고, -C1-C4알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 상기 기재된 바의 본 발명의 많은 양태에서,
A1은 화학식 의 화합물(여기서, R7은 H, 할로겐, -NR3R4, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬, -CN, -NO2 및 피리딜로부터 선택되고, C1-C3알킬은 모든 경우에 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, R8은 H, 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
본 발명의 많은 바람직한 양태에서, A3은 C1-C4알킬, OC1-C4알킬, -CN, Cl, F, -C(=O)CH3, -CH=CH2, -CO2H, -CO2CH3, -S-CH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3 및 -C(=O)NR3R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, C1-C4알킬 및 -OC1-C4알킬은 1개 내지 5개의 F 치환체로 임의로 치환되고, 또한 하나의 그룹 -OH로 임의로 치환된다.
다른 양태에 있어서, A3은 Cl, F, -C1-C4알킬 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고, -C1-C4알킬 및 -OC1-C4알킬은 1개 내지 5개의 F로 임의로 치환된다.
화합물의 바람직한 하위그룹 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 화학식 Ie의 구조를 갖는다.
위의 화학식 Ie에서,
X는 -O-, -NH-, -N(C1-C5알킬)- 및 -(CH2)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 -C(=O)-, -S(O)2- 및 -C(=N-R9)-(여기서, R9는 H, -CN 및 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R은 각각 독립적으로 H 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B는 A1(여기서, A1은 화학식 의 구조를 갖는다) 및 A2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 H, -C1-C5알킬(여기서, -C1-C5알킬은 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다) 및 -(C(R)2)nA2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 H, -C1-C5알킬(여기서, -C1-C5알킬은 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다), A1 및 -(C(R)2)nA2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
화학식 Ie의 화합물이 하나의 A1 그룹 및 하나의 A2 그룹을 포함하도록, B와 R2 중의 하나가 A1이면, B, R1 및 R2 중의 하나는 A2 또는 -(C(R)2)nA2이고,
A2는 페닐, 사이클로헥실 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 할로겐, -C1-C4알킬(여기서, -C1-C4알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
Ra는 각각 독립적으로 -C1-C3알킬(여기서, -C1-C3알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다) 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rb는 각각 독립적으로 Cl, F, -C1-C4알킬 및 -OC1-C4알킬(여기서, -C1-C4알킬 및 -OC1-C4알킬은 1개 내지 5개의 F로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0 내지 2의 정수이고,
q는 0 내지 3의 정수이다.
화학식 Ie의 화합물의 하위그룹은 화학식 If의 화합물, 화학식 Ig의 화합물 및 화학식 Ihh의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 If의 화합물, 화학식 Ig의 화합물 및 화학식 Ihh의 화합물에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 -C1-C5알킬로부터 선택되고, -C1-C5알킬은 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
상기 기재된 화합물의 하위그룹에서, A2는 페닐, 사이클로헥실 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, A2는 할로겐, -CH3, -CF3 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환 그룹으로 임의로 치환된다.
상기 기재된 화합물의 하위그룹에서, Ra는 각각 독립적으로 -CF3 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 기재된 화합물의 하위그룹에서, Rb는 각각 독립적으로 -C1-C3알킬, -OCH3 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 기재된 화합물의 하위그룹에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 -C1-C2알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 기재된 화합물의 하위그룹에서, X는 -O-, -NH-, -N(CH3)- 및 -CH2-로부터 선택된다.
상기 기재된 화합물의 하위그룹에서, Z는 -C(=O)-, -S(O)2- 및 -C(=N-CN)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 기재된 화합물의 하위그룹에서, n은 0 또는 1이다.
상기 기재된 화합물의 하위그룹에서, p는 1이다.
상기 기재된 화합물의 하위그룹에서, q는 2 또는 3이다.
상기 정의된 화합물의 하위그룹은 화학식 Ii의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
위의 화학식 Ii에서,
R7은 Cl 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rc는 할로겐, -CH3 -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
t는 0 내지 2의 정수이다.
다른 그룹은 상기 정의된 바와 같다.
상기 정의된 화합물의 하위그룹은 화학식 Ij의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
위의 화학식 Ij에서,
R7은 Cl 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rc는 할로겐, -CH3, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
t는 0 내지 2의 정수이다.
다른 그룹은 상기 정의된 바와 같다.
정의
"Ac"는 아세틸, CH3C(=O)-이다.
"알킬"은, 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있는 포화된 탄소 쇄를 의미한다. 또한, 알크옥시 및 알카노일과 같은 접두어"알크"를 갖는 다른 그룹은, 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다.
"알킬렌" 그룹은 일관능성보다는 이관능성인 알킬 그룹이다. 예를 들면, 메틸은 알킬 그룹이고, 메틸렌(-CH2)은 상응하는 알킬렌 그룹이다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 이소프로펜일, 펜텐일, 헥센일, 헵텐일, 1-프로펜일, 2-부텐일, 2-메틸-2-부텐일 등을 포함한다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 쇄이다. 알키닐의 예로는 에틴일, 프로파길, 3-메틸-1-펜틴일, 2-헵틴일 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 달리 언급되지 않은 한, 탄소수 3 내지 8의 포화된 카보사이클릭 환을 의미한다(예: 사이클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 것으로 정의할 수 있다). 또한, 상기 용어는 아릴 그룹에 융합된 사이클로알킬 환을 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. "사이클로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 비방향족 카보사이클릭 환을 의미한다.
"아릴"(및"아릴렌")은, 구조식에서 치환체 또는 그룹을 기재하기 위해 사용될 때, 환이 방향족이고 탄소 환 원자만을 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 화합물을 의미한다. 또한,"아릴"은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에 융합된 아릴 그룹을 의미한다. 바람직한"아릴"은 페닐 및 나프틸이다. 페닐은 일반적으로 가장 바람직한 아릴 그룹이다.
"EDC"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드이다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은, 달리 언급되지 않은 한, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 완전 또는 부분 포화된 또는 방향족 5원 내지 6원 환을 의미한다.
"벤조헤테로사이클"은, 각각 O, N 또는 S인 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환이고, 헤테로사이클릭 환은 포화되거나 불포화될 수 있다. 예로는 인돌, 벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조푸란 및 퀴놀린을 포함한다.
"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"HOBT"는 1-하이드록시벤조트리아졸이다.
"IPAC"는 이소프로필 아세테이트이다.
"Me"는 메틸이다.
"웨인레브(Weinreb) 아민"은 N,O-디메틸하이드록실아민이다.
약제학적 조성물로서 "조성물"은, 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 및 임의의 2개 이상의 성분들의 배합, 복합화 또는 응집 또는 하나 이상의 성분들의 분해 또는 하나 이상의 성분들의 반응 또는 상호작용의 다른 형태로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체의 사전 혼합으로 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
치환체 "테트라졸"은 2H-테트라졸-5-일 치환체 그룹 및 이의 토토머를 의미한다.
광학 이성체-부분입체이성체-기하 이성체-토토머
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 상기한 이성체 형태 모두를 포괄하는 것을 의미한다. 구조식이 입체화학적 표현법으로 도시될 때, 다른 입체화학 구조는 또한, 예를 들면 에난티오머, 다른 부분입체이성체(부분입체이성체가 가능한 경우) 및 라세믹 혼합물을 포함하여, 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 몇몇의 화합물은 올레핀성 이중 결합을 함유할 수 있고, 달리 언급되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성체 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 기재된 몇몇의 화합물은 토토머로서 존재할 수 있다. 예로는 케토-엔올 토토머로서 공지된 케톤 및 이의 엔올 형태가 있다. 각각의 토토머 및 이들의 혼합물은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 부분입체이성체, 에난티오머 등으로 분리시킬 수 있다.
또는, 에난티오머 및 키랄 중심을 갖는 다른 화합물은 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체특이적 합성으로 합성시킬 수 있다.
본원에서 몇몇의 비페닐 및 비아릴 화합물은 NMR 스펙트럼에서 회전장애이성체(로타머)의 혼합물로서 관찰된다. 각각의 회전장애이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 화합물에 포함된다.
염
"약제학적으로 허용되는 염"은 무기염기, 유기염기, 무기산 또는 유기산을 함유하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 2가 철, 철, 리튬, 마그네슘, 망간염, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이 특히 바람직하다. 고체 형태의 염이 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 천연 치환된 아민을 함유하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 히드라브아민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메트아민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염은 무기산 및 유기산을 함유하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조할 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 하이드로클로로산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 산 등을 포함한다. 시트르산, 하이드로브로모산, 하이드로클로로산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본원에 사용된 바대로, 화학식 I의 화합물에 대한 참조 물질은 약제학적으로 허용되는 염을 또한 포함함을 의미하는 것으로 이해된다.
대사체-프로드럭
대사체 그 자체가 본 발명의 범위에 해당하는, 치료학적 활성 대사체는 또한 본 발명의 화합물이다. 화합물을 환자에게 투여할 때 또는 환자에게 투여한 후 본 발명의 화합물로 전환되는 프로드럭은 또한 본 발명의 화합물이다.
유용성
본 발명의 화합물은 CETP의 강력한 억제제이다. 따라서, 이들은 CETP의 억제제로 치료되는 질환 및 상태를 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 하나의 측면은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 CETP의 억제로 처리하거나 예방할 수 있는 진행중인 질환 또는 상태를 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 환자는 인간 또는 포유류이고, 대부분 종종 인간이다. "치료학적 유효량"은 특정 질환의 치료시 목적하는 임상 결과를 수득하는 데 효과적인 화합물의 양이다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는, 또는 환자에서 본 발명의 화합물로 치료한 결과로서 발병 위험을 감소시킬 수 있는 질환 또는 상태는 죽상경화증, 말초 혈관 질환, 이상지방혈증, 고베타지방단백혈증, 저베타지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸증, 심근경색, 재관류 부상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만, 내독소혈증 및 대사 증후군을 포함한다.
본 발명의 화합물은 HDL-C를 상승시키고/시키거나 HDL-C 대 LDL-C 비를 상승시키는 데 특히 효과적일 것으로 기대된다. HDL-C 및 LDL-C에서 이러한 변화는 죽상경화증의 치료, 죽상경화증의 진행의 감소 또는 반전, 죽상경화증의 발병 위험의 감소 또는 죽상경화증의 예방에 유리할 수 있다.
투여 및 용량 범위
본 발명의 화합물의 효과적인 용량을 포유류, 특히 인간에게 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로를 사용할 수 있다. 예를 들면, 구강, 직장, 국부, 비경구, 눈, 폐, 비강 등을 이용할 수 있다. 용량 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용제, 캡슐제, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 경구로 투여한다.
사용되는 활성 성분의 효과적인 용량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방법, 치료될 상태 및 치료될 상태의 중증도에 따라 좌우될 수 있다. 이러한 용량은 당해 분야의 숙련된 당업자가 용이하게 확인할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 사용되는 질환의 치료시, 본 발명의 화합물을 동물 또는 사람 체중 100kg당, 약 0.01mg/day 내지 약 100mg/day의 용량으로, 바람직하게는 단일 1일 용량 또는 1일 2회 내지 6회 분리된 용량으로 또는 지속된 용량 형태로 투여할 때 일반적으로 성공적인 결과가 수득한다. 성인 70kg의 경우에, 총 1일 용량은 일반적으로 약 0.5mg 내지 약 500mg일 수 있다. 특히 강력한 화합물에 대해, 성인에 대한 용량은 0.1mg으로 낮을 수 있다. 용량 요법은 상기 범위 내에서 또는 최적 치료학적 반응을 수득하기 위해 상기 범위를 벗어나 조정할 수 있다.
경구 투여는 일반적으로 정제를 사용하여 수행할 수 있다. 정제에서 용량의 예로는 0.5mg, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg이다. 다른 경구 형태는 또한 동일한 용량(예: 캡슐제)을 가질 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료학적 성분을 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 무기염기, 무기산, 유기염기 또는 유기산을 함유하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 또한, 약제학적 조성물은, 프로드럭을 투여하는 경우, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 다른 치료학적 성분 없이 필수적으로 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어질 수 있다.
당해 조성물은 경구, 직장, 국부, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 점안(눈), 폐(비강 또는 볼 흡입) 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 경우에 가장 적합한 경로는 치료된 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 의해 좌우될 것이다. 이들은 편리하게는 단위 용량 형태로 존재할 수 있고 의약 분야에서 널리 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
실질적인 사용에서, 화학식 I의 화합물은 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 밀접한 사전 혼합물에서 활성 성분으로서 배합할 수 있다. 담체는 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 투여와 같은 목적하는 투여 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 용량 형태를 위한 조성물 제조시, 임의의 일반적인 약제학적 매질, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향신료, 보존제, 착색제 등, 경구 액체 제제의 경우에, 예를 들면, 현탁액, 엘릭시르제 및 용액; 또는 담체, 예를 들면, 전분, 당, 미결정 셀룰로오즈, 희석제, 과립제, 활택제, 결합제, 붕괴제 등, 경구 고체 제제의 경우에, 예를 들면, 분말, 경질 및 연질 캡슐제 및 정제를 사용할 수 있고, 고체 경구 제제는 액체 제제보다 바람직하다.
이의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제는 가장 유리한 경구 용량 단위 형태이고, 이런 경우 고체의 약제학적 담체를 명백히 사용한다. 목적하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야 한다. 상기 조성물에서 활성 화합물의 백분율은 물론 가변적이고 편리하게는 단위 중량부의 약 2% 내지 약 60%이다. 상기 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 용량이 수득될 수 있는 양이다. 또한, 활성 화합물은, 예를 들면, 액체 점적으로 또는 분무액으로 비강내로 투여할 수 있다.
또한, 정제, 알약, 캡슐제 등은 결합제, 예를 들면, 검 트라가칸스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 인산제이칼슘; 붕괴제, 예를 들면, 옥수수 전분, 토마토 전분, 알긴산; 활택제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예를 들면, 수크로즈, 락토즈 또는 사카린을 함유할 수 있다. 용량 형태가 캡슐제일 때, 이는, 상기 형태의 물질 이외에, 액체 담체, 예를 들면, 지방 오일을 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질은 코팅제로서 또는 용량 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르제는, 활성 성분 이외에, 감미제로서 수크로즈, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향료, 예를 들면, 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비경구적으로 투여할 수 있다. 상기 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시프로필셀룰로오즈와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 속에서 제조할 수 있다. 또한, 현탁액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 속의 이들의 혼합물에서 제조할 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에, 상기 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 보존제를 함유한다.
주사 가능한 사용을 위해 적합한 약제학적 형태는, 무균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위해, 무균 수용액 또는 분산액 및 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 무균이어야 하고 용이하게 시린지할 수 있도록 유동적이어야 한다. 상기 형태는 제조 및 저장의 조건하에 보관해야 하고 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 활동에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.
배합 치료
본 발명의 화합물(예: 화학식 I의 화합물 및 화학식 Ia의 화합물 내지 화학식 Ij의 화합물)은 화학식 I의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료 또는 완화에서 또한 유용할 수 있는 다른 약물과 배합하여 사용할 수 있다. 이러한 다른 약물은, 이를 통상적으로 사용하는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용할 때, 상기한 다른 약물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 용량 형태 속의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 배합 치료는 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 상이한 스케쥴로 투여되는 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물로 투여할 수 있는 치료학적 화합물은 환자의 지질 프로파일을 향상시키는 데(즉, HDL-C를 상승시키고 LDL-C를 저하시키는) 유용한 화합물을 포함한다. 심바스타틴, 로바스타틴, 고수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴 및 ZD-4522를 포함하는 스타틴이 바람직한 화합물이다.
CETP 검정
CETP 억제제인 화합물을 동정하기 위해, IC50을 측정하는 시험관내 연속 검정을 콜레스테릴 에스테르 지질 공여자로서 BODIPY®-CE를 사용하여 엡스(Epps et al.)에 의해 기재된 방법의 변형을 기준으로 하여 수행한다[참조: Epps et al. (1995) Method for measuring the activities of cholesteryl ester transfer protein(lipid transfer protein), Chem. Phys. Lipids. 77, 51-63].
검정에서 사용된 입자는 하기의 원으로부터 생성된다. 배경 형광을 감소시키기 위해 확산 가능하지 않은 소거제 분자, 다브실 디세틸아미드를 첨가하여, DOPC(디올레일 포스파티딜 콜린), BODIPY®-CE(분자 프로브 C-3927), 트리올레인(트리글리세라이드) 및 apoHDL을 함유하는 합성 공여자 HDL 입자를 필수적으로 엡스(Epp et al)에 의해 기재된 프로브 초음파처리로 생성한다. 다브실 n-숙신이미드를 디이소프로필아민 촉매의 존재하에 95℃에서 DMF 속의 디세틸아민으로 밤새 가열하여 다브실 디세틸아미드를 제조할 수 있다. 인간 혈액으로부터 네가티브 지단백질은 수용체 입자로서 사용한다. 밀도가 1.063g/ml 미만인 입자를 초원심분리로 수집한다. 상기 입자는 VLDL, IDL 및 LDL을 포함한다. 입자 농도는 BCA 검정(Pierce, USA)으로 측정한 바대로 단백질 농도의 면에서 표현된다. 입자를 사용하기까지 4℃에서 저장한다.
검정을 다이넥스 마이크로플로르(Dynex Microfluor) 2 U-바닥 검정색 96웰 플레이트(Cat 번호: 7205)에서 수행한다. CETP, 1X CETP 완충제(50mM 트리스, pH 7.4, 100mM NaCl, 1mM EDTA) 및 수용체 입자의 최종 농도의 반을 함유하는 검정 칵테일을 제조하고, 검정 칵테일 100㎕을 플레이트 각각 웰에 첨가한다. DMSO 속의 시험 화합물을 용적 3㎕에 첨가한다. 플레이트를 플레이트 혼합기에서 혼합한 후, 25℃에서 1시간 배양한다. 공여자 입자, 잔류하는 수용체 입자 및 1X CETP 완충제를 함유하는 제2 검정 칵테일을 제조한다. 제2 검정 칵테일 47㎕를 반응 웰에 첨가하여 검정을 시작한다. 검정을 최종 용적 150㎕로 25℃에서 수행한다. 물질의 최종 농도는 화합물을 시험할 때, 공여자 입자 5ng/㎕, 수용체 입자(각각 단백질 함량으로 표현) 30ng/㎕, 1X CETP 완충제, 재조합 인간 CETP(CHO 세포에서 표현, 부분적으로 정제한다) 0.8nM 및 DMSO 2% 미만이다. 검정을 25℃에서 45분 동력학 실행을 위해 설정된 형광 플레이트 판독기[모레큘러 디바이스 스펙트라맥스 제미니엑스에스(Molecular Device Spectramax GeminiXS)]에서 수행하고, 샘플을 Ex = 480nm, Em = 511nm에서, 495nm에서의 컷오프 필터로, 매질의 광자 증배관 설정, 보정 및 6번 판독/웰에서 매 45초마다 판독한다.
곡선의 가직선 부분을 위해, 종종 0-500 또는 1,000초에서 초당 상대 형광 단위로 표현되는, 초기 속도를 수득하여 데이타를 평가한다. 억제되지 않은(DMSO만) 포지티브 제어에 대한 억제제를 갖는 샘플의 속도를 비교하면, 억제%가 생성된다. 억제% 대 억제제 농도의 로그값의 도면으로, S자형 4개의 매개변수 방정식에 맞춰 IC50을 계산하기 위해 사용한다.
하기의 반응식 및 실시예는 본 발명을 보다 완전히 이해하고 인지하기 위해 제공된다. 출발 물질은 공지된 절차를 사용하여 또는 하기 기재된 바대로 제조한다.
실시예는 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 구성되어서는 안 된다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구항으로 한정된다. 본 발명의 화합물은 상기 기재된 검정법을 사용하여 측정된 바대로 50μM이거나 이보다 적은 IC50 값을 갖는다.
본 발명에서 사용되는 화학식 1-2의 중간체, 화학식 1-3의 중간체, 화학식 1-4의 중간체, 화학식 1-5의 중간체 및 화학식 1-6의 중간체를 구입하거나 반응식 1에 기재된 바대로 제조한다. 적절하게 치환된 2-할로아닐린 1-1(여기서, Ra 및 p는 청구항에서 정의된 바와 같고, 할로겐은 바람직하게는 요오도 또는 브로모이다)을 승온에서 DMF 속의 CuCN으로 처리하여 상응하는 2-시아노아닐린을 제공한다. 또는, 니트릴은 화학식 1-1의 화합물을 팔라듐(II)염 또는 몇몇 구리 또는 니켈 착물의 존재하에 KCN 및 CuI로 처리하여 제조할 수 있다[참조: Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 867(2001); 본 문헌에 인용된 문헌]. 요오디드 1-3는 화학식 1-2의 화합물을 디요오도메탄의 존재하에 그대로 또는 THF 또는 아세토니트릴과 같은 용매 속에서 이소아밀니트리트, n-펜틸니트리트, t-부틸 니트리트 등으로 처리하여 제조하였다[참조: Smith et al., J. Org. Chem. 55, 2543,(1990); 본 문헌에 인용된 문헌). 또는, 우선 이소아밀니트리트, n-펜틸니트리트, t-부틸 니트리트, 아질산나트륨, 아질산 등을 사용하여 디아조늄을 형성한 후, 요오드 또는 구리 요오디드, 나트륨 요오디드, 칼륨 요오디드, 테트라부틸암모늄 요오디드 등과 같은 요오디드염의 존재하에 가열하여 요오디드를 제조할 수 있다. 화학식 1-3의 화합물을 디클로로메탄 속의 DIBAL로 환원시키면, 알데하이드 1-4가 제공된다. 알데하이드 1-4를 메탄올 또는 에탄올 등 속의 보로수소화 나트륨 등으로 환원시키면, 알코올 1-5이 제공된다. 화학식 1-5의 화합물을 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 용매 속의 탄소 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀으로 처리하면, 벤질 브로마이드 1-6가 제공된다[참조: Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 518-519(2001); 본 문헌에 인용된 문헌].
본 발명의 화학식 2-2의 중간체 및 화학식 2-3의 중간체(여기서, Ra, p 및 A3은 청구항에서 정의된 바와 같다)은 반응식 2에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 2-시아노요오도벤젠 2-1은 구입하거나 반응식 1에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 화학식 2-2의 화합물은 문헌[참조: Miyaua et al., Chem. Rev. 95, 2457(1995); 본 문헌에 인용된 문헌; Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 868-869(2001); 본 문헌에 인용된 문헌]에 기재된 바대로 요오디드 2-1의 적절하게 치환된 아릴-붕소산 또는 헤테로아릴-붕소산, 헤테로아릴-보로네이트 에스테르 또는 헤테로아릴-트리알킬 주석에 의한 팔라듐 촉매된 크로스 커플링을 이용하여 스즈키 또는 스틸 반응 또는 이의 변형을 통해 제조한다. 니트릴 2-2의 환원을 디에틸 에테르 속의 수소화알루미늄리튬으로 성취하여 2-아미노메틸 아닐린 2-3을 제공한다. 또는, 니트릴은 수소 대기하에 메탄올, 에탄올 등 속에서 탄소상 팔라듐 또는 라이니 니켈로 환원시킬 수 있다. 니트릴을 아미노메틸 그룹으로 환원시키는 다른 방법은 문헌[참조: Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 1204(2001); 본 문헌에 인용된 문헌]에 기재되어 있다.
본 발명의 화학식 3-4 화합물(여기서, R, Ra, p, A2, A3 및 n은 청구항에서 정의된 바와 같다)은 반응식 3에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 벤질 아민 3-1은 구입하거나 반응식 2에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 화학식 3-1의 화합물을 2위치에서 이탈 그룹을 갖는 적절하게 치환된 알킬 아세테이트와 반응시키면, 2급 아민 3-2이 제공된다. 알킬 아세테이트는 구입하거나 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직한 이탈 그룹은 브로마이드 또는 요오디드이지만, 메실레이트, 토실레이트 등일 수도 있고, 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등일 수 있다. 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 화학식 3-2의 화합물의 에스테르 관능기를 환원시키면, 아미노 알코올 3-3이 제공된다. 바람직한 환원제는 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산 등과 같은 용매 속의 LiAlH4이다. 에스테르를 환원시키는 다른 방법은 문헌[참조: "March's Advanced Organic Chemistry" 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp 1551]에 기재되어 있다. 아미노 알코올 3-3은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기 속의 포스겐(Y=Cl) 또는 트리포스겐(Y=OCCl3) 또는 카보닐-디이미다졸(Y=이미다졸) 등과 같은 포스겐 동등물을 사용하여 옥사졸리디논 34으로 폐환시킬 수 있다. 에난티오머적으로 생성물은 키랄 크로마토그래피를 통해 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 4-3의 화합물(여기서, R, Ra, p, A2, A3 및 n은 청구항에서 정의된 바와 같다)은 반응식 4에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 벤질아민 4-1은 적절하게 치환된 옥시란과 반응시켜 아미노 알코올 4-2을 제공할 수 있다. 옥시란은 구입하거나 문헌[참조: "March's Advanced Organic Chemistry" 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp 1247]에 기재된 바대로 상응하는 알데하이드 및 황 일리드로부터 제조할 수 있다. 대안적으로 에폭사이드는 올레핀의 에폭시화, 할로하이드린 또는 1,2-디올의 폐환화 또는 문헌["March's Advanced Organic Chemistry" 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp 1051]에 기재된 다른 방법으로부터 제조할 수 있다. 이러한 반응을 위한 바람직한 용매는 이소프로판올이다. 또는, 에폭사이드 개환은 Yb(OTf)3 등과 같은 루이스 산 촉매의 도움으로 아세토니트릴 등과 같은 용매 속에서 수행할 수 있다. 아미노 알코올 4-2은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기 속에서 포스겐(Y=Cl) 또는 트리포스겐(Y=OCCl3) 또는 카보닐-디이미다졸(Y=이미다졸) 등과 같은 포스겐 동등물을 사용하여 옥사졸리디논 4-3으로 폐환시킬 수 있다. 또는, 아미노알코올 4-2은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 속에서 디벤질 디카보네이트 또는 벤질 클로로포르메이트와 같은 시약으로 처리하여 적절한 카바메이트로 전환시킬 수 있다. 이어서, 카바메이트를 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 속에서 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드와 같은 염기로 처리하여 옥사졸리디논 4-3으로 전환시킬 수 있다. 에난티오머적으로 생성물은 키랄 크로마토그래피를 통해 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 5-5의 화합물(여기서, R, Ra, p, A2, A3 및 n은 청구항에서 정의된 바와 같다)은 반응식 5에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 아미노알코올 5-1은 반응식 4에 기재된 바대로 제조하고 바람직하게는 t-부틸 카바메이트(BOC) 또는 벤질 카바메이트(Cbz)와 같은 카바메이트로서 보호할 수 있다. 다른 카바메이트 및 질소를 위한 다른 보호 그룹은 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed. John Wiley and Sons, New York, pp 494]에 기재되어 있다. 화학식 5-1의 화합물을 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 적절한 용매 속에서 디-t-부틸디카보네이트 또는 디벤질디카보네이트와 반응시켜 질소의 BOC 또는 Cbz 그룹에 의한 보호를 수행할 수 있다. 알코올 5-2은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 적절한 염기의 존재하에 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등 속의 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 아지드 5-3로 전환시킬 수 있다. 또는, 알코올은 토실레이트, 요오디드, 브로마이드 등과 같은 다른 이탈 그룹으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 메실레이트를 DMF, DMPU 등과 같은 적절한 용매 속에서 NaN3, LiN3, Bu4NN3 등과 같은 아지드 원으로 대체시킨다. 또한, 아지드 5-3는 알코올 5-2을 THF 속의 디페닐포스포릴 아지드, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 제조할 수 있다. 아지드 5-3는 EtOAc, THF, EtOH 등과 같은 적절한 용매 속의 PtO2 또는 Pd/C 등과 같은 금속 촉매에서 수소화로 환원시킬 수 있다. 보호 그룹의 환원 및 제거 후, 디아민 5-4을 수득한다. BOC 보호 그룹에 대해, TFA/CH2Cl2는 바람직한 제거방법이고, CBZ 보호 그룹에 대해, EtOAc, THF, EtOH 등과 같은 적절한 용매 속에서 PtO2 또는 Pd/C 등과 같은 금속 촉매에서 수소화는 바람직한 제거방법이다. 디아민 54은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기 속에서 포스겐(Y=Cl) 또는 트리포스겐(Y=OCCl3) 또는 카보닐디이미다졸(Y=이미다졸) 등과 같은 포스겐 동등물을 사용하여 이미다졸리디논 5-5으로 폐환시킨다. 에난티오머적으로 생성물은 키랄 크로마토그래피를 통해 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 6-4의 화합물(여기서, R, Ra, p, A2, A3 및 n은 청구항에서 정의한 바와 같다)은 반응식 6에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 화학식 6-1의 화합물을 구입하거나 보로수소화 나트륨, 나트륨 시아노보로수소화물, 나트륨 트리아세톡시보로수소화물 등과 같은 환원제의 존재하에 메탄올, 에탄올, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 등 속에서 공지된 방법 또는 문헌[참조: Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 1187-1189(2001); 본 문헌에 인용된 문헌]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있는 적절하게 치환된 보호된 아미노알데하이드로 처리하면, 화학식 6-2의 화합물이 제공된다. 바람직한 이러한 변형을 위한 조건은 촉매 아세트산을 갖는 메탄올 속의 나트륨 시아노보로수소화물이다. 화학식 6-2의 화합물의 탈보호는 화학식 6-3의 화합물을 제공한다. 보호 그룹에 대해, TFA/CH2Cl2는 바람직한 탈보호 방법이다. 이어서, 디아민 6-3은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기 속에서 포스겐(Y=Cl) 또는 트리포스겐(Y=OCCl3) 또는 카보닐-디이미다졸(Y=이미다졸) 등과 같은 포스겐 동등물을 사용하여 이미다졸리디논 6-4으로 폐환시킨다. 에난티오머적으로 생성물은 키랄 크로마토그래피를 사용하여 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 7-5의 화합물(여기서, R, Ra, p, A2, A3 및 n은 청구항에서 정의된 바와 같다)은 반응식 7에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 반응식 4에 기재된 바대로 제조된 아민 7-1을 적절한 디카보네이트 또는 클로로포르메이트로 처리하면, 화학식 7-2의 화합물이 제공된다. 화학식 7-2의 화합물은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 적절한 염기의 존재하에 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등 속의 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 아지드 7-3로 전화시킬 수 있다. 또는, 알코올은 토실레이트, 요오디드, 브로마이드 등과 같은 다른 이탈 그룹으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 메실레이트는 DMF, DMPU 등과 같은 적절한 용매 속에서 NaN3, LiN3, Bu4NN3 등과 같은 아지드 원으로 대체한다. 또한, 아지드 7-3는 알코올 5-2을 THF 속의 디페닐포스포릴 아지드, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 제조할 수 있다. 아지드 7-3는 PtO2에서 H2로 (R4가 벤질일 때, 용매로서 THF로) 아민 7-4으로 환원시킬 수 있다. 7-4의 이미다졸리디논 7-5로의 폐환화는 THF, 디메톡시에탄, DMF, DMA 등과 같은 적절한 용매 속에서 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등과 같은 적절한 염기를 사용하여 성취한다. 에난티오머적으로 생성물은 키랄 크로마토그래피를 통해 수득할 수 있다.
화학식 8-1의 화합물(반응식 5, 반응식 6 및 반응식 7에 기재된 바대로 제조한다)(여기서, R, Ra, A2, A3, p 및 n은 청구항에서 정의된 바와 같다)은 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등과 같은 적절한 염기의 존재하에 THF, 디메톡시에탄, DMF, DMA 등과 같은 적절한 용매 속의 알킬 할라이드, 알킬 토실레이트, 알킬 메실레이트 등(예: 메틸 요오디드)과 같은 적절한 알킬화제로 처리하여 화학식 8-2의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 9-3의 중간체 및 화학식 9-4의 중간체(여기서, Ra, p 및 A3은 본 발명에서 사용된 청구항에서 정의된 바와 같다)은 반응식 9에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 반응식 2에 기재된 바대로 적절하게 치환된 벤질 니트릴 9-1은 에탄올, 프로판올 등과 같은 적절한 수성 알코올 속의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등과 같은 염기로 가열하여 적절하게 치환된 벤조산 9-2을 제공할 수 있다[참조: Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 1179-1180(2001); 본 문헌에 인용된 문헌). 벤조산 9-2은 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매 속의 보란과 같은 환원제로 벤질 알코올 9-3로 환원시킬 수 있다[참조: Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 1549(2001); 본 문헌에 인용된 문헌]. 또는, 화학식 9-2의 화합물은 트리메틸실릴디아조메탄으로의 처리를 포함하는 공지된 방법으로 에스테르화시키고 수득된 에스테르를 LiAlH4 등으로 알코올 9-3로 환원시킬 수 있다. 중간체 9-3는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등 용매 속의 트리페닐포스핀 및 탄소 테트라브로마이드와 같은 시약을 사용하여 벤질 브로마이드 9-4으로 변형시킬 수 있다[참조: Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 518-519(2001); 본 문헌에 인용된 문헌).
본 발명의 화학식 104의 중간체(여기서, R, R1, A2, p 및 n은 청구항에서 정의된 바와 같다)는 적절하게 치환된 벤즈알데하이드 10-1로부터 니트로알칸과의 축합반응으로 반응식 10에 기재된 바대로 제조하여 치환된 니트로알코올 10-2을 제공할 수 있다. 상기 반응은 에탄올, 메탄올 등과 같은 용매 속의 수산화나트륨 등과 같은 수성 염기로 촉매할 수 있다. 니트로알코올 10-2은 수소 가스 및 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올성 용매 속의 수성 산의 존재하에 라이니 니켈, 활성탄상 팔라듐 또는 산화백금과 같은 환원제로 아미노알코올 10-3로 환원시킬 수 있다[참조: Langer, O., et al., Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 677-694). 아미노알코올 10-3은 포스겐(Y=Cl), 트리포스겐(Y=OCCl3) 또는 카보닐 디이미다졸(Y=이미다졸)과 같은 시약을 사용하여 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 속의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기로 옥사졸리디논 10-4으로 폐환시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 11-4의 중간체(여기서, R, R1, A2, p 및 n은 청구항에서 기재된 바와 같다)는 반응식 11에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 구입하거나 그리나르드 또는 유기리튬과 같은 다른 유기금속성 시약으로 공지된 방법으로 제조할 수 있는 아미노 산 11-1의 N-카바모일-(N-메톡시-N-메틸)아미드를 처리하면, 상응하는 케톤 11-2이 제공된다. 케톤을 알코올성 용매 또는 THF 등 속의 보로수소화 나트륨 또는 보로수소화 아연 또는 THF 속의 페닐디메틸 실란과 같은 다른 환원제로 환원시키면, 알코올 11-3이 제공되고, 이를 MeOH, EtOH 등 및 THF, 디옥산, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 속의 KOH와 같은 염기로 처리하여 옥사졸리디논 11-4으로 폐환시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 12-3의 화합물(여기서, R, R1, Ra, A2, A3, p 및 n은 청구항에서 기재된 바와 같다)은 반응식 12에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 반응식 10 및 반응식 11에 기재된 바대로 제조된 옥사졸리디논 12-2은 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등과 같은 용매 속의 나트륨 헥사메틸디실리아지드 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 반응식 9에 기재된 바대로 제조된 벤질 브로마이드 12-1로 알킬화시켜 화학식 12-3의 생성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화학식 13-4의 화합물(여기서, R, R1, Ra, A2, A3, p 및 n은 청구항에서 정의된 바와 같다)은 반응식 13에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 반응식 10 및 반응식 11에 기재된 바대로 제조된옥사졸리디논 13-2은 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등과 같은 용매 속의 나트륨 헥사메틸디실리아지드 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 반응식 1에 기재된 바대로 제조할 수 있는 벤질 브로마이드 13-1로 알킬화시켜 화학식 13-3의 생성물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 13-4의 화합물은 문헌[참조: Miyaua et al., Chem. Rev. 95, 2457(1995); 본 문헌에 인용된 문헌; Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 868-869(2001); 본 문헌에 인용된 문헌]에 기재된 바대로 요오디드 13-3의 적절하게 치환된 아릴-붕소산 또는 헤테로아릴-붕소산, 헤테로아릴-보로네이트 에스테르 또는 헤테로아릴-트리알킬 주석에 의한 팔라듐 촉매된 크로스 커플링을 이용하여 스즈키 또는 스틸 반응 또는 이의 변형을 통해 제조한다.
본 발명의 화학식 14-5의 화합물(여기서, R, Ra, A2, A3, p 및 n은 청구항에서 정의된 바와 같다)은 반응식 14에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 벤질 알코올 14-1은 구입하거나 반응식 9에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 화학식 14-1의 화합물과 데스-마틴 페리오디난과의 반응은 상응하는 벤질알데하이드 14-2를 제공한다. 1차 하이드록실 그룹을 알데하이드로 산화시키는 다른 방법, 예를 들면, 스웬 산화 조건, 테트라프로필암모늄 페루테네이트, 피리디늄 클로로크로메이트, 황 트리옥사이드-피리딘 등을 사용할 수도 있다. 2-아미노-1-페닐에탄올 14-3은 트리메틸실릴 시아나이드 및 촉매 아연 요오디드로 처리한 후, 수소화알루미늄리튬 등 환원제로 환원시켜 상응하는 실릴화된 시아노하이드린을 통해 화학식 14-2의 화합물로부터 제조할 수 있다. 또는, 2-아미노-1-페닐에탄올 14-3은 칼륨 시아나이드로 처리한 후, 환원시켜 상응하는 시아노하이드린을 통해 화학식 14-2의 화합물로부터 제조할 수 있다. 2-아미노-1-페닐에탄올 14-3은 포스겐(Y=Cl), 트리포스겐(Y=OCCl3) 또는 카보닐 디이미다졸(Y=이미다졸)과 같은 시약을 사용하여 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 속의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기로 옥사졸리디논 14-4으로 폐환시킬 수 있다. 옥사졸리디논 14-4은 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등과 같은 용매 속의 나트륨 헥사메틸디실리아지드 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드로 알킬화시켜 화학식 14-5의 생성물을 제공할 수 있다. 에난티오머적으로 생성물은 키랄 크로마토그래피를 통해 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 15-6의 화합물(여기서, R, R1, Ra, A2, A3, p 및 n은 청구항에서 정의한 바와 같다)은 반응식 15에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 알데하이드 15-1는 구입하거나 반응식 1에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 화학식 15-1의 화합물을 니트로알칸으로 축합시키면, 치환된 니트로알코올 15-2이 제공된다. 상기 반응을 에탄올, 메탄올 등과 같은 용매 속의 수산화나트륨 등과 같은 수성 염기로 촉매할 수 있다. 니트로알코올 15-2은 수소 가스 및 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올성 용매 속의 수성 산의 존재하에 라이니 니켈, 활성탄상 팔라듐 또는 산화백금과 같은 환원제로 아미노알코올 15-3로 환원시킬 수 있다[참조:Langer, O., et al., Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 677-694). 아미노알코올 15-3은 포스겐(Y=Cl), 트리포스겐(Y=OCCl3) 또는 카보닐 디이미다졸(Y=이미다졸)과 같은 시약을 사용하여 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 속의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기로 옥사졸리디논 154으로 폐환시킬 수 있다. 옥사졸리디논 15-5은 문헌[참조: Miyaua et al., Chem. Rev. 95, 2457(1995); 본 문헌에 인용된 문헌; Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 868-869(2001); 본 문헌에 인용된 문헌]에 기재된 바대로 요오디드 15-4의 적절하게 치환된 아릴-붕소산 또는 헤테로아릴-붕소산, 헤테로아릴-보로네이트 에스테르 또는 헤테로아릴-트리알킬 주석에 의한 팔라듐 촉매된 크로스 커플링을 이용하여 스즈키 또는 스틸 반응 또는 이의 변형을 통해 제조한다. 옥사졸리디논 15-5은 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등과 같은 용매 속의 나트륨 헥사메틸디실리아지드 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드로 알킬화시켜 화학식 15-6의 생성물을 제공할 수 있다. 에난티오머적으로 생성물은 키랄 크로마토그래피를 통해 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 16-5의 화합물(여기서, R, R1, Ra, A2, A3, p 및 n은 청구항에서 정의된 바와 같다)은 반응식 16에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 알데하이드 16-1는 구입하거나 반응식 1에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 화학식 16-1의 화합물을 키랄 N-아실옥사졸리디논으로 축합하면, 문헌[참조: Evans, D.A. et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 392-3]에 기재된 바대로 알돌 부가물 16-2이 제공된다. 키랄 N-아실옥사졸리디논은 구입하거나 문헌[참조: Ager, D.J.; Allen, D.A.; Schaad, D.R. Synthesis 1996, 1283-5]에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 화학식 16-2의 화합물은 상응하는 산으로 가수 분해한 후, 디페닐포스포르아지데이트 및 트리알킬아민 염기로 처리하여 쿠르티우스 재배열(Curtius rearrangement)을 수행하여 키랄 옥사졸리디논 16-3을 제공할 수 있다. 옥사졸리디논 16-4은 문헌[참조: Miyaua et al., Chem. Rev. 95, 2457(1995); 본 문헌에 인용된 문헌; Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 868-869(2001); 본 문헌에 인용된 문헌]에 기재된 바대로 요오디드 16-3의 적절하게 치환된 아릴-붕소산 또는 헤테로아릴-붕소산, 헤테로아릴-보로네이트 에스테르 또는 헤테로아릴-트리알킬 주석에 의한 팔라듐 촉매된 크로스 커플링을 이용하여 스즈키 또는 스틸 반응(Suzuki or Stille reaction) 또는 이의 변형을 통해 제조한다. 옥사졸리디논 16-4은 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등과 같은 용매 속의 나트륨 헥사메틸디실리아지드 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드로 알킬화시켜 화학식 16-5의 생성물을 제공할 수 있다. 또는, 옥사졸리디논 16-3은 적절한 브로마이드로 알킬화시켜 화학식 16-6의 화합물을 제공할 수 있고, 이를 적절하게 치환된 아릴-붕소산 또는 헤테로아릴-붕소산, 헤테로아릴-보로네이트 에스테르 또는 헤테로아릴-트리알킬 주석 화합물로 스즈키 또는 스틸 반응 또는 이의 변형시켜 화학식 16-5의 생성물을 제공한다.
실시예 1
2-아미노-5-( 트리플루오로메틸 ) 벤조니트릴
2ℓ들이 플라스크를 4-아미노-3-요오도벤조트리플루오라이드 10g(0.348mol), CuCN 40g 및 DMF 750mL로 충전하였다. 혼합물을 가열한 후, 환류에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응물을 냉각시키고 농축 수산화암모늄 300mL를 함유하는 물 3ℓ 속에 부었다. 혼합물에, CH2Cl2 1ℓ를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에테르 1.5ℓ 속에 용해시키고 수득된 용액을 1N 수산화암모늄, 수성 중아황산나트륨, 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고 상부에 MgSO4 층을 함유하는 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켰다. 플러그를 에테르 0.5ℓ로 세척하였다. 에테르 용액을 배합하고 750mL로 농축시키고 실온에서 정치시켰다. 2일 후 수득된 고형분을 수집하고, 헥산으로 세척하고 감압하에 건조시켜 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.80 (br, 2H).
실시예 2
2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤조니트릴
아세토니트릴(150mL) 속의 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(15.1g) 및 디요오도메탄(24mL) 용액에, 35℃에서 t-부틸 니트리트(21mL)를 적가하였다. 반응을 첨가 동안 30 내지 35℃에서 유지시켰다. 반응물을 30분 동안 에이징시킨 후, 30분 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석시키고 물로 2회, 수성 중아황산나트륨으로 2회, 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과시킨 후, 농축시켜 적색의 오일 100g을 제공하였다. 헥산, 3:1 헥산/CH2Cl2 및 1:1 헥산/CH2Cl2로 순차적으로 용출시키면서 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.10 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.8Hz, 1H).
실시예 3
5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2- 카보니트릴
디메틸 에틸렌 글리콜(30.4mL) 속의 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2.0g, 6.7mmol) 및 (5-이소프로필-2-메톡시페닐)붕소산(1.6g, 8.4mmol) 용액에, 2M Na2CO3(6.8mL), 에탄올(9.6mL) 및 물 (10mL)을 첨가하였다. 용액을 2분 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(774mg, 0.67mmol)를 첨가하고 용액을 다시 2분 동안 질소로 탈기시켰다. 용액을 2개의 40mL 초음파 관으로 동등하게 분배하였다. 각각 관을 1분 동안 질소로 탈기시키고, 밀봉하고, 초음파 반응기 속에 위치시켰다. 온도가 150℃에 도달할 때까지 와트량을 200W로 설정한 후, 온도를 150℃에서 10분 동안 유지시켰다. 이어서, 관을 실온으로 냉각시키고, 배합하고, H2O(50mL) 속에 붓고, EtOAc(100mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 15% CH2Cl2/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카보니트릴을 밝은 황색의 오일로서 제공하였다. Rf = 0.65(25% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.0Hz, 6H).
실시예 4
1-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메탄아민
5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카보니트릴(996.2mg, 3.12mmol)을 Et2O(33mL) 속에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. LAH(Et2O 속의 1M 용액 12.49mL, 12.49mmol)를 시린지로 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O 1.5mL(가스의 격렬한 전개), 이어서 30% NaOH 1.5mL, 이어서 H2O 3.0mL를 천천히 적가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수득된 젤라틴질 침전물을 CH2Cl2(5×20mL)로 세척하였다. 유기 세척물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 0.1% Et3N을 함유하는 2% MeOH/CH2Cl2로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메탄아민을 제공하였다. Rf = 0.30(10% MeOH/CH2Cl2). LCMS = 324.3 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.77 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.1Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.66-3.74 (m, 5H), 2.91 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9Hz, 6H).
실시예 5
4-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
단계 A: 메틸 [3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]( 하이드록시 )아세테이트
벤젠(10mL) 속의 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](하이드록시)아세트산(510mg, 1.77mmol) 용액에, MeOH(1.5mL), 이어서 (트리메틸실릴)디아조메탄(헥산 속의 2M 용액 1.06mL, 2.12mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응물을 HOAc 몇 점적(황색이 사라질 때까지 첨가)으로 퀀칭하였다. 반응물을 농축시키고 10 내지 80% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 메틸 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](하이드록시)아세테이트를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.94 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (bs, 1H).
단계 B: 메틸 [3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]( 브로모 )아세테이트
메틸 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](하이드록시)아세테이트(300mg, 0.993mmol)를 CH2Cl2(10mL) 속에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 CBr4(659mg, 1.986mmol), 이어서 PPh3(521mg, 1.986mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고 잔사를 5% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 메틸 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](브로모)아세테이트를 제공하였다. Rf = 0.24(5% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.02 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 C: 메틸 [3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]({[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-(트 리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 l아미노)아세테이트
메틸 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](브로모)아세테이트(237.7mg, 0.651mmol)를 함유하는 플라스크에, CH2Cl2(4mL) 속의 1-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메텐아민(102.1mg, 0.316mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, EtOAc(50mL)로 희석시켰다. 유기 용액을 물 및 염수(각각 15mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(5 내지 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸 아미노)아세테이트를 제공하였다. Rf = 0.33(15% EtOAc/헥산). LCMS = 608.4 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.76-7.79 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.9Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.54-3.70 (m, 8H), 2.87 (m, 1H), 1.21-1.23 (m, 6H).
단계 D: 2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-(I[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-(트 리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }아미노)에탄올
메틸 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)아세테이트(13.2mg, 0.0217mmol) 용액을 Et2O(1.5mL) 속에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. LAH(LAH 속의 1M 용액 108.5㎕, 0.1085mmol)를 시린지로 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O(100㎕), 이어서 1N NaOH(100㎕), 이어서 H2O(300mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 젤라틴질 침전물을 CH2Cl2로 몇회 세척하였다. 유기 세척물을 2% MeOH/CH2Cl2를 갖는 플러그 실리카 겔를 통해 여과시키고 여액을 농축시켰다. 잔사를 25% EtOAc/헥산으로 PTLC로 정제하여 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-({[5'-이소- 프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)에탄올을 제공하였다. Rf = 0.27(25% EtOAc/헥산). LCMS = 580.4 (M+1)+. 1H NMR (CD2Cl2, 500MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.43-3.76 (m, 9H), 2.86 (m, 1H), 1.90 (bs, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 6H).
단계 E: 4-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
CH2Cl2(0.5mL) 속의 포스겐(톨루엔 속의 20% 용액 21㎕, 대략 0.0535mmol) 용액에, CH2Cl2(0.5mL) 속의 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)에탄올(3.1mg, 0.00535mmol), 이어서 DIPEA(19㎕, 0.107mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 물 (1mL) 속에 붓고 혼합물을 EtOAc(20mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O, 포화된 NaHCO3 및 염수(각각 5mL)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 PTLC로 정제하여 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.27(25% EtOAc/헥산). LCMS = 606.3 (M+1)+. 1H NMR (CD2Cl2, 500MHz) (몇몇 피크의 중첩이 관찰된다; 1:1 비로 회전장애 이성체 존재) δ 7.84 (s, 1H), 7.19-7.60 (m, 6H), 6.80-6.87 (m, 2H), 3.84-4.68 (m, 5H), 3.68 & 3.64 (2개의 일중항, 3H), 2.82 (m, 1H), 1.17-1.21 (m, 6H).
실시예 6
5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 1-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
단계 A: 2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 옥시란
건조 플라스크에서 NaH(1.09g 60% NaH, 27.27mmol)를 위치시켰다. DMSO(90mL), 이어서 트리메틸설폭소늄 요오디드(7.0g, 31.82mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.5mL, 9.09mmol)를 DMSO(15mL) 속 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음/물 (300mL) 속에 부었다. 혼합물을 펜탄(3×150mL)으로 추출하였다. 펜탄 추출물을 배합하고 10% Et2O/펜탄을 갖는 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고 잔사를 10% Et2O/펜탄으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]옥시란을 제공하였다. Rf = 0.42(10% Et2O/펜탄). 1H NMR (CDCl3, 500MHz) 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 3.9, 2.5Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 5.2, 4.1Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 5.5, 2.5Hz, 1H).
단계 B: 1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-({[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-(트 리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }아미노)에탄올
2-프로판올(9mL) 속의 1-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메텐아민(300mg, 0.929mmol) 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]옥시란(297mg, 1.161mmol) 용액을 환류에서 15시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 농축시키고, 잔사를 10 내지 80% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)에탄올을 제공하였다. Rf = 0.24(25% EtOAc/헥산). LCMS = 580.3 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.75-7.76 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.98 (bs, 1H), 6.92 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.65-3.82 (m, 5H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 12.4, 3.0Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8Hz, 6H).
단계 C: 5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
CH2Cl2(5mL) 속의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-({[5'-이소프로프-일-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)에탄올(31.9mg, 0.0551mmol) 용액에, 0℃에서 DIPEA(67㎕, 0.386mmol), 이어서 트리포스겐(8.2mg, 0.0276mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화된 NaHCO3(15mL) 속에 붓고 혼합물을 EtOAc(50mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-이소프로프-일-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.32(25% EtOAc/헥산). LCMS = 606.3 (M+1)+. 1H NMR (CD2Cl2, 500MHz) (1:1 비로 회전장애 이성체 존재, 몇몇 피크 중첩) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 3.2Hz, 1H), 5.42-5.53 (m, 1H), 4.15-4.59 (m, 2H), 3.72 & 3.73 (2개의 일중항, 3H), 3.05-3.65 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.19-1.23 (m, 6H).
2개의 에난티오머는 15% IPA/헵탄 및 AD 키랄 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC로 분리시킬 수 있다.
실시예 7
3-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-5-피리딘-2-일-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
단계 A: 2-({[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }아미노)-1-피리딘-2- 일에탄올
2-프로판올(9mL) 속의 1-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메텐아민(300mg, 0.929mmol) 및 2-옥시란-2-일피리딘(640mg) 용액[2-피리딘 카복스알데하이드와 DMSO 속의 NaH 및 트리메틸설폭소늄 요오디드와의 반응으로 제조]을 환류에서 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 농축시키고, 잔사를 0.5% Et3N을 함유하는 50 내지 100% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)-1-피리딘-2-일에탄올을 제공하였다. LCMS에 의한 분석으로 몇몇 소량의 불순물로 오염된 목적하는 생성물이 나타났다. 당해 물질을 추가로 정제 또는 분석하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
단계 B: 벤질 (2- 하이드록시 -2-피리딘-2- 일에틸 ){[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 카바메이트
건조 CH2Cl2(2mL) 속의 (PhCH2OCO)2O(103mg, 0.360mmol) 용액을 실온에서 N2하에 캐뉼라로 건조 CH2Cl2(10mL) 속의 2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)-1-피리딘-2-일에탄올(160mg, 0.360mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 크로마토그래피(Si, 25×160mm, 헥산 속의 0 내지 50% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 벤질 (2-하이드록시-2-피리딘-2-일에틸){[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트를 제공하였다. Rf = 0.63(50% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 579.25; 실측치 = 579.2 (M+1)+.
단계 C: 3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-5-피리딘-2-일-1,3-옥사졸리딘-2-온
칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 속의 0.5M 용액 464㎕, 0.232mmol) 용액을 N2하에 실온에서 무수 THF(10mL) 속의 벤질 (2-하이드록시-2-피리딘-2-일에틸){[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트(134.3mg, 0.232mmol)의 교반중인 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화된 NH4Cl(10mL)로 퀀칭하고 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 크로마토그래피(Si, 25×160mm, 헥산 속의 0 내지 70% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-5-피리딘-2-일-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.58(50% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 471.19; 실측치 = 471.2 (M+1)+.
실시예 8
5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2- 카복실산
H2O(7.70mL) 및 i-PrOH(11.55mL) 속의 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카보니트릴(727mg, 2.28mmol) 및 KOH(767mg, 13.7mmol) 용액을 밀봉관 속에서 초음파 조사(300W 130℃, 4시간)시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 i-PrOH를 제거하였다. 수득된 수성 슬러리를 물 (50mL)로 희석시키고 EtOAc(50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카복스아미드를 제공하였다. 수성층을 농축 HCl로 산성화시키고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카복실산을 무색의 고형분으로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.1, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.84 (7중항, J = 6.7Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.7Hz, 6H).
실시예 9
[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]메탄올
THF(1M, 859㎕, 0.859mmol) 속의 보란 용액을 N2하에 실온에서 무수 THF 속의 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카복실산 및 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카복스아미드(3:1, 96.8mg, 0.286mmol)의 교반중인 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 조심스럽게 물 (10mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3×20mL)로 추출하고 배합된 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 크로마토그래피(Si, 125×160mm, 헥산 속의 0 내지 30% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 [5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메탄올을 무색의 오일로서 제공하였다. Rf = 0.27(10% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.89 (br, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.3Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.3Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.93 (7중항, J = 7.0Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.29 (d, J = 7.0Hz, 6H).
실시예 10
2-( 브로모메틸 )-5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐
CBr4(112mg, 0.211mmol) 및 Ph3P(55mg, 0.211mmol)을 N2하에 0℃에서 건조 CH2Cl2(1mL) 속의 [5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메탄올(57.1mg, 0.176mmol)의 교반중인 용액에 연속적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 크로마토그래피(Si, 12×160mm, 헥산 속의 0 내지 20% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 2-(브로모메틸)-5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐을 무색의 오일로서 제공하였다. Rf = 0.95(20% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 387.05; 실측치 = 387.0 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.83 (br, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.3Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.3Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5, 1H), 4.45 (d, J = 10.6Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.6Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.94 (7중항, J = 6.9Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.9Hz, 6H).
실시예 11
1-(4- 메틸페닐 )-2- 니트로에탄올
무수 EtOH(20mL) 속의 4-메틸벤즈알데하이드(325mg, 319㎕, 2.71mmol) 및 니트로메탄(531㎕, 9.89mmol)의 교반중인 용액을 0℃에서 10% 수성 NaOH(n/v)(1.14mL, 2.84mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하고 2% 수성 아세트산(m/v)(8.54mL, 2.84mmol)으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (50mL)과 EtOAc(50mL)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(2×50mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 1-(4-메틸페닐)-2-니트로에탄올을 무색의 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.28 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1Hz, 2H), 5.42(dt, J = 9.6, 3.3Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 13.3, 9.7Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.3, 3.1Hz, 1H), 2.79 (d, J = 3.7, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 12
2-아미노-1-(4- 메틸페닐 )에탄올
무수 EtOH(1mL) 속의 1-(4-메틸페닐)-2-니트로에탄올(50mg, 0.276mmol)의 용액 속의 10% Pd/C(24mg)의 현탁액을 H2 15psi하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 여액을 진공하에 농축시켜 2-아미노-1-(4-메틸페닐)에탄올을 오일로서 제공하였다. LCMS 계산치 = 152.10; 실측치 = 152 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.20 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 7.9, 3.9Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.7, 3.9Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 12.7, 7.9Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).
실시예 13
5-(4- 메틸페닐 )-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
디이소프로필에틸아민(181mg, 244㎕, 1.40mmol) 및 트리포스겐(138mg, 0.466mmol)을 N2하에 0℃에서 건조 CH2Cl2(22mL) 속의 2-아미노-1-(4-메틸페닐)에탄올(35.2mg, 0.233mmol)의 교반중인 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 약 5mL의 용적으로 농축시켰다. 혼합물을 물 (50mL)로 희석시키고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 크로마토그래피(Si, 12×160mm, 헥산 속의 0 내지 80% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 5-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.41(50% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 178.08; 실측치 = 178.1 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.25 (d, J = 7.4Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4Hz, 2H), 6.69 (br, 1H), 5.55 (t, J = 7.8Hz, 1H), 3.93 (t, J = 8.6Hz, 1H), 3.52 (t, J = 8.1Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
실시예 14
3-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-5-(4- 메틸페닐 )-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
수소화나트륨(미네랄 오일 속의 60% 현탁액 6.4mg, 0.161mmol)을 N2하에 실온에서 무수 THF(1mL) 속의 5-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(37.7mg, 0.0973mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고 무수 THF(2mL) 속의 2-(브로모메틸)-5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐(19.0mg, 0.107mmol) 용액을 캐뉼라로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl(10mL)로 퀀칭하고 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 크로마토그래피(Si, 12×160mm, 헥산 속의 0 내지 80% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-5-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 무색의 오일로서 제공하였다. Rf = 0.37(20% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 484.21; 실측치 = 484.2 (M+1)+. 1H NMR (벤젠-d6, 500MHz, 회전장애 이성체의 1:1 혼합물) δ 7.76 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.31 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.05 (br d, J = 7.8Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 5H), 6.58 (t, J = 7.7Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.0Hz, 0.5H), 4.70 (t, J = 8.0Hz, 0.5H), 4.50 (d, J = 15.7Hz, 0.5H), 4.42 (d, J = 15.7Hz, 0.5H), 4.25 (d, J = 15.7Hz, 0.5H), 4.11 (d, J = 15.7Hz, 0.5H), 3.26 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.81 (t, J = 8.6Hz, 0.5H), 2.76 (7중항, J = 7.0Hz, 1H), 2.68 (t, J = 8.6Hz, 0.5H), 2.55 (t, J = 8.6Hz, 0.5H), 2.53 (t, J = 8.6Hz, 0.5H), 2.04 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0Hz, 3H).
실시예 15
1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 니트로프로판 -1-올
무수 EtOH(20mL) 속의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.00g, 4.13mmol) 및 니트로에탄(1.13g, 1.08mL, 15.1mmol)의 교반중인 용액을 0℃에서 10% 수성 NaOH(m/v)(1.73mL, 4.34mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하고 2% 수성 아세트산(m/v)(13.0mL, 4.32mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (50mL)과 EtOAc(50mL)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(2×50mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 트레오- 및 에리스로-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-니트로프로판-1-올의 1.5:1 혼합물을 무색의 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) 트레오-부분입체이성체 δ 7.88 (br, 1H), 7.86 (br, 2H), 5.22 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.77 (dq, J = 8.4, 6.9Hz, 1H), 3.03(br 1H), 1.42 (d, J = 6.9Hz, 3H), 에리스로-부분입체이성체 δ 7.90 (br, 1H), 7.86 (br, 2H), 5.59 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.72 (dq, J = 3.2, 6.9Hz, 1H), 3.03(br 1H), 1.50 (d, J = 6.9Hz, 3H).
실시예 16
2-아미노-1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]프로판-1-올
30%(v/v) 수성 HCO2H(0.75mL) 및 MeOH(10mL) 속의 트레오- 및 에리스로-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-니트로프로판-1-올(50mg, 0.158mmol)의 1.5:1 혼합물 용액 속의 라이니 니켈(50mg) 현탁액을 H2 15psi하에 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 여액을 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 수성 슬러리를 28% 수성 NH4OH로 pH 9 내지 10으로 조정하고, 물 (20mL)로 희석시키고 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 트레오- 및 에리스로-2-아미노-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올의 혼합물을 무색의 고형분으로서 제공하였다. LCMS 계산치 = 288.08; 실측치 = 288.1 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) 트레오-부분입체이성체 δ 7.79 (br, 3H), 4.35 (br, 1H), 3.25 (br, 1H), 2.59 (br, 3H), 0.86 (d, J = 6.1Hz, 3H), 에리스로-부분입체이성체 δ 7.79 (br, 3H), 4.71 (br, 1H), 3.00 (br, 1H), 2.59 (br, 3H), 1.06 (d, J = 5.0Hz, 3H).
실시예 17
5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
디이소프로필에틸아민(106mg, 142㎕, 0.817mmol) 및 트리포스겐(20.2mg, 0.068mmol)을 N2하에 0℃에서 건조 CH2Cl2(10mL) 속의 2-아미노-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올(39.1mg, 0.136mmol)의 교반중인 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 약 5mL의 용적으로 농축시켰다. 혼합물을 물 (50mL)로 희석시키고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 크로마토그래피(Si, 12×160mm, 헥산 속의 0 내지 70% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 트레오-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(17.5mg) 및 에리스로-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(14.4mg)을 무색의 고형분으로서 제공하였다. 트레오-부분입체이성체: Rf = 0.63(50% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 314.06; 실측치 = 314.1 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.90 (br, 1H), 7.83 (br, 2H), 6.71 (br, 1H), 5.17 (d, J = 7.0Hz, 1H), 3.86 (br 4중항, J = 6.2Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.2Hz, 1H). 당해 혼합물을 키랄 HPLC(AS 컬럼, 20×250mm, 헵탄 속의 20% i-PrOH)를 사용하여 이의 에난티오머 (4R,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 (4S,5S)-5-[3,5-비스트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온으로 분리시켰다. 에리스로-부분입체이성체: Rf = 0.38(50% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 314.06; 실측치 = 314.1 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.90 (br, 1H), 7.79 (br, 2H), 5.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.34 (br, 1H), 4.31 (br 4중항, J = 7.0Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.6Hz, 1H). 당해 혼합물을 키랄 HPLC(AS 컬럼, 20×250mm, 헵탄 속의 15% i-PrOH)를 사용하여 이의 2개의 에난티오머 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 (4R,5S)-5-[3,5-비스트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온으로 분리시켰다.
(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온의 키랄 합성
당해 중간체를 하기 기재된 3단계 방법으로 키랄 출발 물질 CBZ-L-알라닌으로부터 직접 제조할 수 있다. 화합물 (4R,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 CBZ-D-알라닌으로부터 시작하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
단계 1
CBZ-L-알라닌(6.5kg, 28.5mol), HOBT-수화물(4.8kg, 34.8mol), 웨인레브(Weinreb) 아민-HCl염(3.4kg, 36.2mol) 및 THF(32L)를 질소하에 깨끗한 플라스크에 충전하였다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시킨 후, DIPEA(12.4L)를 25℃ 미만의 온도에서 천천히 첨가하였다. 이어서, EDC-HCl(7kg, 36.2mol)을 15 내지 25℃에서 냉각시키면서 천천히 첨가하였다. 슬러리를 20 내지 25℃에서 밤새 에이징시켰다. 이어서, 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고 3N HCl(12L)을 천천히 첨가하였다. 이어서, IPAC(32L)를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 HCl(13L)로 1회, 8% NaHCO3(13L)로 2회 세척하였다(주의: 소포형성). 이어서, 유기층을 진공하에 50℃에서 약 15ℓ로 농축시켰다. 투명한 용액을 천천히 실온으로 냉각시켜, 생성물을 결정화시켰다. 이어서, 헵탄(약 70L)을 천천히 첨가하였다. 슬러리를 여과시키고, 헵탄(18L)으로 세척하고, 필터 팟에서 실온에서 건조시켰다. 생성물을 키랄 HPLC로 측정하여 > 99.9%로 수득하였다.
단계 2
단계 1로부터의 웨인레브 아미드(6kg, 22.5mol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠(4.85ℓ, 28.1mol)을 무수 THF(24L) 속에 용해시켰다. 용액을 질소로 퍼징하여 산소를 제거하였다. 물 함량은 이 지점에서 500ppm이어야 한다. 대기성 증류를 수행하여 필요한 경우 공비적으로 물을 제거할 수 있다. 용액을 -10℃로 냉각시키고 반응 온도를 -5℃ 이하로 유지시키면서 THF(56.4mol) 속의 이소-PrMgCl을 첨가 깔때기를 통해 반응물에 2시간 동안 천천히 첨가하였다. 용액을 20℃로 가온시키고 20℃에서 밤새 에이징시켰다. 이어서, 반응물을 질소하에 -10℃로 냉각시키고 2시간에 걸쳐 5N HCl(14L) 속에 천천히 퀀칭하고, 이를 0 내지 5℃에서 유지시켰다. MTBE(12L)를 첨가하고 이상계 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 20 내지 25℃로 가온시킨 후, 이를 30분 동안 침강시키고, 이어서 층을 분리시켰다. 유기층을 물 (12L)로 2회 세척하였다.
유기층을 1-마이크론 인라인 PTFE 필터를 통해 증류 플라스크로 진공 이동시킨 후, 진공하에(내부 온도: 40℃ 미만) 약 12ℓ로 농축시켰다. 헵탄을 첨가하고 최종 용적이 40ℓ가 될 때까지 40 내지 55℃에서 진공하에 계속해서 증류시켰다. 용액을 35 내지 37℃로 냉각시키고, (대략 0.5%, 30g) 시딩한 후, 30분 동안 에이징시켜 완전한 묘상이 자라게 하였다. 슬러리를 2 내지 3시간에 걸쳐 10℃로 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 여과시키고, 5℃ 헵탄(18L)으로 세척하고, 진공/질소 수거를 사용하여 밤새 필터 팟에서 완전히 건조시켰다. 건조된 고형분을 > 99.9%로 수득하였다. 광학 순도가 충분하지 않으면 아미드를 직쇄 헵탄으로부터 결정화시킬 수 있다.
단계 3
TFA(9L)를 불활성 대기하에 100ℓ 부치 반응기로 첨가하고 -5℃로 냉각시켰다. 단계 2로부터의 케톤 생성물(5.50kg, 13.1mol)을 고형분으로서 첨가한 후, TFA(2L)를 린징하였다. 용액을 -5℃로 냉각시키고 모든 고형분이 용해될 때까지 교반하였다. 온도를 0℃ 미만에서 유지시키면서, 실란(2.18kg, 15.7mol)을 1시간에 걸쳐(2개의 점적으로) 천천히 첨가하였다. 반응물을 -2 내지 -6℃에서 15 내지 20시간 동안 에이징시키고, 이때 LC로 2% 미만의 케톤이 잔류하는 것으로 나타났다. 고 발열성 분해를 30℃ 미만에서 유지시키면서 KOH 펠렛(87중량%) 13.6kg을 물 10ℓ에 천천히 첨가함으로써 50w/w% KOH 용액을 제조하였다. 용액을 냉장고에 저장하였다.
격렬히 교반하고 냉각시키고, 온도를 대략 20℃에서 유지시키면서 반응물을 50w/w% KOH 용액 대략 2ℓ로 퀀칭하였다. 온도를 20℃ 미만에서 유지시키면서, 차가운 THF(16.5ℓ, 이미 냉동기 속에 저장됨)를 첨가한 후, KOH 용액(대략 13.7L) 잔류물을 천천히 첨가한 후, 물 2ℓ를 린징하였다. KOH의 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온에서 에이징시켰다. 3시간 후, 반응물을 IPAC 27.5ℓ 및 20w/v% 수성 NaCl 20ℓ로 퀀칭하였다.
수성층 및 유기층을 분리시켰다. 유기층을 20w/v% 수성 NaCl 26ℓ, 이어서 물 36ℓ, 이어서 0.5N HCl 31ℓ, 최종적으로 물 32ℓ로 세척하였다. 유기층을 대략 10ℓ로 농축시켰다. 헵탄(20L)을 첨가하여, 결정을 생성시켰다. 유기층을 대략 10ℓ로 농축시켰다. 헵탄(20L)을 다시 첨가하고, 유기층을 대략 10ℓ로 농축시켰다. 헵탄(22L)을 첨가하고 슬러리를 실온에서 에이징시켰다. 고형분을 여과시키고 헵탄 24ℓ로 세척하였다. 고형분 생성물을 수득한다(98.8% 순도, LC로 > 99.95%). 이어서, 고형분을 MeOH 12.5ℓ 속에 재용해시킨다(흡열성). 실온에서, 물 3ℓ를 첨가하고, 혼합물을 에이징시켜 결정화를 개시시켰다. 물 (9.5L)을 대략 60분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 60분 동안 에이징 후, 슬러리를 여과시키고 고형분을 MeOH/물 (1/1.5) 5ℓ, MeOH/물 (1/4) 5ℓ 및 이어서 물 4ℓ로 세척하였다. 고형분 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다(LC로 99.9% 순수, > 99.95%).
단계 3에서 사용되는 검정을 위해 HPLC 방법:
Ace-C8 컬럼 250×4.6mm A: MeCN; B: H2O속의 0.1% H3PO4;
농도구배: 0분에서 5A:95B 내지 9분에서 95A:5B; 13분까지 95A:5B 유지; 5A:95B로 보냄 13-15분.
조건: 35℃, 1.5mL/min, 210nm
실시예 18
에리스로 -5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 속의 1M 용액 172㎕, 0.172mmol)를 N2하에 실온에서 무수 THF(1mL) 속의 에리스로-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(50mg, 0.129mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고 무수 THF(2mL) 속의 2-(브로모메틸)-5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐(27.0mg, 0.0861mmol) 용액을 캐뉼라로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl(10mL)로 퀀칭하고 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 크로마토그래피(Si, 12×160mm, 헥산 속의 0 내지 40% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 에리스로-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 무색의 오일로서 제공하였다. Rf = 0.64(20% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 620.18; 실측치 = 620.2 (M+1)+. 1H NMR (벤젠-d6, 600MHz, 회전장애 이성체의 1:1 혼합물) δ 7.94 (s, 0.5H), 7.72 (s, 0.5H), 7.64 (s, 0.5H), 7.63 (s, 0.5H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.1Hz, 0.5H), 6.86 (d, J = 1.7Hz, 0.5H), 6.64 (d, J = 8.5Hz, 0.5H), 6.56 (d, J = 8.5Hz, 0.5H), 4.99 (d, J = 15.9Hz, 0.5H), 4.93 (d, J = 15.9Hz, 0.5H), 4.73 (d, J = 7.9Hz, 0.5H), 4.61 (d, J = 7.9Hz, 0.5H), 3.88 (d, J = 15.9Hz, 0.5H), 3.82 (d, J = 15.9Hz, 0.5H), 3.35 (s, 1.5H), 3.24 (s, 1.5H), 3.05 (7중항, J = 6.9Hz, 0.5H), 3.01 (7중항, J = 6.9Hz, 0.5H), 2.75 (m, 1H), 1.19 (dd, J = 6.9, 2.7Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 10.9, 6.9Hz, 3H), -0.18 (d, J = 6.4Hz, 1.5H), -0.33 (t, J = 6.4Hz, 1.5H). 당해 혼합물을 키랄 HPLC(AD 컬럼, 20×250mm, 헵탄 속의 3% i-PrOH)를 사용하여 이의 2개의 에난티오머 (4R,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온으로 분리시켰다.
실시예 19
4-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 } 이미다졸리딘 -2-온
단계 A: 3급-부틸 {2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-하이드록시에틸}{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 } 카바메이트
CH2Cl2(15mL) 속의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-({[5'-이소프로프-일-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)에탄올(실시예 6 단계 B, 325.0mg, 0.561mmol) 용액에, BOC2O(122mg, 0.561mmol) 및 DIPEA(98㎕, 0.561mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, BOC2O(50mg, 0.229mmol) 및 DIPEA(50㎕, 0.287mmol)를 추가로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 대략 2mL로 농축시키고, 헥산(8mL)으로 희석시키고 10 내지 20% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 {2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시에틸}{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트를 제공하였다. Rf = 0.38(25% EtOAc/헥산). LCMS = 580.3 (M+1-BOC)+. 1H NMR (CD2Cl2, 500MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.54-7.67 (m, 4H), 7.23-7.33 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 3.15-4.82 (m, 9H), 2.87 (m, 1H), 1.19-1.43 (m, 15H).
단계 B: 1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-((3급- 부톡시카보닐 ){[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }아미노)에틸 메탄설포네이트
CH2Cl2(15mL) 속의 3급-부틸 {2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시에틸}{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트(350.1mg, 0.516mmol) 용액에, DIPEA(450㎕, 2.58mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 MsCl(100㎕, 1.29mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 교반 45분 후, 반응물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 포화된 NaHCO3(25mL), 염수(25mL), 1N HCl(25mL) 및 염수(2×5mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 25% EtOAc/헥산으로 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 위치시키고 농축시켰다. 생성물, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-((3급-부톡시카보닐){[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)에틸 메탄설포네이트를 추가로 특정화하지 않고 다음 반응에서 즉시 사용하였다. Rf = 0.33(25% EtOAc/헥산).
단계 C: 3급-부틸 {2- 아지도 -2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 } 카바메이트
이전의 반응물로부터 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-((3급-부톡시카보닐){[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)에틸 메탄설포네이트를 DMPU(15mL) 속에 용해시키고 NaN3(140mg, 2.15mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, EtOAc(75mL)로 희석시켰다. 용액을 H2O(5×40mL) 및 염수(40mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 20% EtOAc/헥산으로 정제하여 3급-부틸 {2-아지도-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트를 제공하였다. Rf = 0.52(15% EtOAc/헥산). LCMS = 605.3 (M+1-BOC)+. 1H NMR (C6D6, 500MHz, 70℃) δ 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.22-4.69 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.61-3.16 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.13-1.18 (m, 6H).
단계 D: 3급-부틸 {2-아미노-2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 } 카바메이트와 3급-부틸 [1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-({[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로 메틸)비페닐-2-일] 메틸 }아미노)에틸] 카바메이트와의 혼합물
EtOAc(15mL) 속의 3급-부틸 {2-아지도-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트(300mg, 0.426mmol) 용액에, 10% 탄소상 Pd(100mg)를 첨가하였다. 반응물을 H2하에 위치시키고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이때, 반응을 완료시켜 2개의 생성물, 3급-부틸 {2-아미노-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트와 3급-부틸 [1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)에틸]카바메이트와의 혼합물을 제공하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축시켜 생성물 혼합물을 제공하였다. LCMS = 679.3 (M+1)+. 생성물을 추가로 정제 또는 특성화하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
단계 E: 1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]- N 2 -{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }에탄-1,2- 디아민
CH2Cl2(15mL) 속의 3급-부틸 {2-아미노-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트와 3급-부틸 [1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)에틸]카바메이트와의 혼합물 283.5mg(0.418mmol) 용액에, TFA(1.5mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 1N NaOH(50mL) 속에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(3×50mL)로 추출하고 유기 추출물을 배합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 5 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N2-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}에탄-1,2-디아민을 제공하였다. Rf = 0.46(10% MeOH/CH2Cl2). LCMS = 579.2 (M+1)+. 1H NMR (CD2Cl2, 500MHz) δ 7.83 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.55 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.3Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.59-3.76 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 11.9, 4.3Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9Hz, 6H).
단계 F: 4-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 } 이미다졸리딘 -2-온
CH2Cl2(30mL) 속의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N2-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}에탄-1,2-디아민(125.2mg, 0.217mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 DIPEA(227㎕, 1.30mmol)를 첨가하였다. 다음, 트리포스겐(32.2mg, 0.109mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 포화된 NaHCO3(20mL) 속에 부었다. 혼합물을 EtOAc(100mL)로 추출하고 유기층을 염수(25mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 40% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}이미다졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.22(40% EtOAc/헥산). LCMS = 605.2 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) (1:1 비로 회전장애 이성체 존재; 몇몇 피크의 중첩이 관찰된다) δ 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.33 & 5.24 (2개의 일중항, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.00-4.61 (m, 2H), 3.72 & 3.70 (2개의 일중항, 3H), 3.55-3.59 (m, 1H), 2.83-2.93 (m, 2H), 1.17-1.23 (m, 6H).
당해 혼합물의 2개의 에난티오머를 AD 키랄 컬럼을 사용하여 5% IPA/헵탄으로 분리시킬 수 있다.
실시예 20
(4R)-1-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-4- 페닐이미다졸리딘 -2-온
단계 A: 3급-부틸 [(1R)-2- 하이드록시 -1- 페닐에틸 ] 카바메이트
CH2Cl2(15mL) 속의 (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올(400mg, 2.91mmol) 용액에, BOC2O(636mg, 2.91mmol) 및 DIPEA(507㎕, 2.91mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc(75mL)로 희석시키고 H2O, 염수, 1N HCl, 염수, 포화된 NaHCO3 및 염수(각각 25mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 50% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]카바메이트를 제공하였다. Rf = 0.23(40% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.27-7.37 (m, 5H), 5.27 (bs, 1H), 4.78 (bs, 1H), 3.83 (bs, 2H), 2.46 (bs, 1H), 1.44(b, 9H).
단계 B: 3급-부틸 [(1R)-2-옥소-1- 페닐에틸 ] 카바메이트
CH2Cl2(20mL) 속의 3급-부틸 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]카바메이트(200mg, 0.844mmol) 용액에, 0℃에서 데스-마틴 페리오디난(447mg, 1.05mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc(75mL)로 희석시키고 10% K2CO3(2×30mL)로 빨리 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔의 짧은 컬럼에서 50% EtOAc/헥산으로 정제하여 3급-부틸 [(1R)-2-옥소-1-페닐에틸]카바메이트를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 600MHz) (주요 및 부가 이형태체가 관찰된다). (주요 이형태체에 대한 데이타) δ 9.53 (s, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 5.80 (bs, 1H), 5.31 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). 당해 물질을 하기의 반응에서 즉시 사용하였다.
단계 C: 3급-부틸 [(1R)-2-([5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 아미노)-1- 페닐에틸 ] 카바메이트
MeOH(7mL) 속의 3급-부틸 [(1R)-2-옥소-1-페닐에틸]카바메이트(113.8mg, 0.484mmol) 용액에, 1-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메텐아민(98mg, 0.303mmol), 이어서 NaCNBH3(30mg, 0.477mmol) 및 HOAc(2점적)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc(75mL)로 희석시키고, 1N NaOH(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 5 내지 25% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 [(1R)-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)-1-페닐에틸]카바메이트를 제공하였다. Rf = 0.30(25% EtOAc/헥산). LCMS = 543.4 (M+1)+.
단계 D: (1R)- N 2 -{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-1- 페닐에탄 -1,2- 디아민
CH2Cl2(10mL) 속의 소량의 불순물을 함유하는 3급-부틸 [(1R)-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸아미노)-1-페닐에틸]카바메이트(150mg, 0.277mmol) 용액에, TFA(1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1N NaOH(25mL) 속에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(3×25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 수득된 잔사를 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (1R)-N2-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-1-페닐에탄-1,2-디아민을 제공하였다. Rf = 0.27(10% MeOH/CH2Cl2). LCMS = 443.4 (M+1)+.
단계 E: (4R)-1-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-4- 페닐이미다졸리딘 -2-온
CH2Cl2(15mL) 속의 (1R)-N2-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-1-페닐에탄-1,2-디아민(96.0mg, 0.22mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 DIPEA(230㎕, 1.32mmol), 이어서 트리포스겐(32.6mg, 0.11mmol)을 첨가하였다. 45분 후, 반응물을 포화된 NaHCO3(25mL) 속에 부었다. 혼합물을 EtOAc(75mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 10 내지 60% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (4R)-1-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸)}4-페닐이미다졸리딘-2-온을 제공하였다. 소량의 에난티오머를 키랄 HPLC로 AD 키랄 컬럼을 사용하여 15% IPA/헵탄으로 제거하여 에난티오머적으로 순수한 생성물을 제공하였다. Rf = 0.16(40% EtOAc/헥산). LCMS = 469.3 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) (1:1 비로 회전장애 이성체 존재, 몇몇 피크의 중첩이 관찰된다) δ 7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.21-7.36 (m, 7H), 6.87-6.94 (m, 2H), 4.65-4.77 (m, 2H), 4.10-4.49 (m, 2H), 3.71 & 3.72 (2개의 일중항, 3H), 3.49-3.53 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.19-1.24 (m, 6H).
실시예 21
4-(4- 클로로페닐 )-1-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]메틸} 이미다졸리딘 -2-온
단계 A: 1-(4- 클로로페닐 )-2-([5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }아미노)에탄올
이소프로필 알코올(10.5mL) 속의 1-[5'-이소프로필-2'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메탄아민(300mg, 1.1mmol) 및 2-(4-클로로페닐)옥시란(143㎕, 1.2mmol) 용액을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 농축시키고 5% 내지 80% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-클로로페닐)-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)에탄올을 제공하였다. Rf = 0.37(50% EtOAc/헥산). LCMS = 478.1 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) 87.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 6H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 5H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0Hz, 6H).
단계 B: 벤질 [2-(4- 클로로페닐 )-2-하이드록시에틸]{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-(트 리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 } 카바메이트
CH2Cl2(2mL) 속의 1-(4-클로로페닐)-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)에탄올(40mg, 0.08mmol) 용액에, 디벤질 디카보네이트(24mg, 0.08mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, H2O(15mL) 속에 부었다. 수득된 혼합물을 EtOAc(50mL)로 추출하고 유기층을 염수(15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 5% 내지 60% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 벤질 [2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸][5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸 카바메이트를 제공하였다. Rf = 0.20(25% EtOAc/헥산). LCMS = 612.2 (M+1)+. 1H NMR (C6D6, 600MHz, 피크가 넓어지거나 중첩된다; 회전체 및/또는 회전장애 이성체 존재) δ 7.98-6.45 (m, 15H), 5.00-3.46 (m, 6H), 3.20-2.96 (m, 5H), 2.72 (m, 1H), 1.20-1.15 (m, 6H).
단계 C: 벤질 [2- 아지도 -2-(4- 클로로페닐 )에틸]{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 } 카바메이트
CH2Cl2(6mL) 속의 벤질 [2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트(44mg, 0.07mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(63㎕, 0.36mmol), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(14㎕, 0.18mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 포화된 NaHCO3(15mL) 속에 부었다. 수득된 혼합물을 EtOAc(50mL)로 추출하고 유기층을 염수(15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 DMPU(6mL) 속에 재용해시키고 나트륨 아지드(12mg, 0.18mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, H2O(15mL) 속에 부었다. 수득된 혼합물을 EtOAc(50mL)로 추출하고 유기층을 H2O(2×15mL) 및 염수(15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 25% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 벤질 [2-아지도-2-(4-클로로페닐)에틸]{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트를 제공하였다. Rf = 0.66(25% EtOAc/헥산). LCMS = 637.3 (M+1)+. 1H NMR (C6D6, 600MHz, 피크가 중첩된다; 회전체 및/또는 회전장애 이성체 존재) δ 8.03-6.52 (m, 15H), 5.00-5.08 (m, 2H), 4.76-4.12 (m, 3H), 3.28-2.86 (m, 5H), 2.77 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 6H).
단계 D: 벤질 [2-아미노-2-(4- 클로로페닐 )에틸]{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 } 카바메이트
THF(1mL) 속의 벤질 [2-아지도-2-(4-클로로페닐)에틸]{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트(30mg, 0.05mmol) 용액에, PtO2(8mg)를 첨가하고 반응물을 수소하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 플러그를 통해 100% EtOAc로 여과로 제거하고 여액을 농축시켜 조악한 벤질 [2-아미노-2-(4-클로로페닐)에틸]{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트를 제공하였다. Rf = 0.66(25% EtOAc/헥산). LCMS = 611.3 (M+1)+.
단계 E: 4-(4- 클로로페닐 )-1-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 } 이미다졸리딘 -2-온
THF(2mL) 속의 벤질 [2-아미노-2-(4-클로로페닐)에틸]{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트(30mg, 0.05mmol) 용액에, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 속의 0.5M 용액 295㎕, 0.147mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 포화된 NH4Cl(15mL)로 퀀칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(25mL)로 추출하고 유기층을 H2O(15mL) 및 염수(15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 5% 내지 60% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-클로로페닐)-1-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}이미다졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.46(5% MeOH/CH2Cl2). LCMS = 503.1 (M+1)+. 1H NMR (C6D6, 600MHz, 회전장애 이성체가 관찰된다; 피크 중첩) δ 7.90-7.03 (m, 6H), 6.89-6.20 (m, 4H), 4.69-3.88 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.88-2.30 (m, 3H), 1.18-1.13 (m, 6H).
실시예 22
(4R)-1-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-3-메틸-4-페닐이미다졸리딘-2-온
THF(1.5mL) 속의 (4R)-1-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-4-페닐이미다졸리딘-2-온(12.6mg, 0.0269mmol) 용액에, MeI(10㎕, 0.162mmol), 이어서 KHMDS(톨루엔 속의 0.5M 용액 162㎕, 0.081mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 물 (10mL) 속에 부었다. 혼합물을 EtOAc(30mL)로 추출하고 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 50% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (4R)-1-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-3-메틸-4-페닐이미다졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.26(40% EtOAc/헥산). LCMS = 483.2 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz, 회전장애 이성체가 관찰된다; 피크 중첩) δ 7.68-7.53 (m, 2H), 7.21-7.36 (m, 7H), 6.87-6.94 (m, 2H), 4.08-4.56 (m, 3H), 3.72 & 3.71 (2개의 일중항, 3H), 3.34-3.38 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 2.67 & 2.63 (2개의 일중항, 3H), 1.18-1.26 (m, 6H).
실시예 1-22에 기재된 절차에 따라 표 1에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 50
4-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드
피리딘(300㎕) 속의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N2-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}에탄-1,2-디아민(8.0mg, 0.014mmol) 및 설파미드(2.0mg, 0.021mmol) 용액을 밀봉관 속에서 120℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 25mL로 희석시켰다. 유기 용액을 1N HCl(2×5mL) 및 염수(1×5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 25% EtOAc/헥산으로 PTLC로 정제하여 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드를 제공하였다. Rf = 0.29(25% EtOAc/헥산). LCMS = 641.1 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz; 회전장애 이성체 존재) δ 7.58-7.85 (m, 5H), 7.35-6.86 (m, 4H), 4.82-4.94 (m, 2H), 3.54-4.42 (m, 6H), 2.71-2.91 (m, 2H), 1.11-1.26 (m, 6H).
실시예 51
5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
단계 A: [5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 ) 비페닐 -2-일]메탄올
n-PrOH 25mL 속의 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카보니트릴(실시예 3) 1.08g 용액에, KOH 0.97g을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고 당해 온도에서 36시간 동안 교반한 후, 냉각시키고 투명한 오일로 농축시켰다. 당해 오일을 물 15mL와 Et2O 10mL에 분배하였다. 수성 상을 Et2O 10mL로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 95% 헥산 내지 아세톤 속의 5% 포름산의 5% 혼합물 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 헥산 속의 5 내지 100% 아세톤 혼합물의 직선의 농도구배로 바이오태그 호리즌 40S 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 흰색의 고형분을 9:1 벤젠-MeOH 10mL 속에 용해시키고 과량의 TMSCH2N2를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산으로 퀀칭하고 농축시켰다. 잔사를 Et2O 15mL 속에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. Et2O(5.4mL) 속의 1M LiAlH4 용액을 첨가 깔때기로 적가하였다. 첨가가 완료되면, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃로 재냉각시키고 물 0.2mL, 15% 수성 NaOH 0.2mL 및 물 0.5mL를 적가하여 퀀칭하였다. 첨가가 완료되면, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과(고형분을 자유롭게 Et2O로 세척)시키고, 농축시켰다. 헥산 속의 4% EtOAc 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 헥산 속의 4 내지 100% EtOAc의 직선의 농도구배로 용출시키면서 바이오태그 호리즌 40S 컬럼에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 307.2(M-17). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2Hz, 9Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.90 (7중항, J = 7Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7Hz, 6H).
단계 B: 5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 ) 비페닐 -2- 카브알데하이드
CH2Cl2 10mL 속의 [5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메탄올 0.725g 용액에, 데스-마틴 페리오디난 1.14g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 헥산 속의 1% EtOAc 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 헥산 속의 1 내지 100% EtOAc의 직선의 농도구배로 용출시키면서 바이오태그 호리즌 40S 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 323.2 (M+1). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.5Hz, 8Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.95 (7중항, J = 7Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7Hz, 6H).
단계 C: 2-아미노-1-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]에탄올
CH2Cl2 1.5mL 속의 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카브알데하이드 0.679g 용액에, ZnI2 대략 5mg, 이어서 트리메틸실릴 시아나이드 0.23g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물 15mL과 Et2O 10mL에 분배하였다. 수성 상을 Et2O(2×10mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Et2O 15mL 속에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. Et2O(4.2mL) 속의 1M LiAlH4 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가가 완료되면, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 0℃로 재냉각시키고 물 0.15mL, 15% 수성 NaOH 0.15mL 및 물 0.4mL를 첨가하여 퀀칭하였다. 첨가가 완료되면, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과(고형분을 자유롭게 Et2O로 세척)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 354.2 (M+1). 몇몇 1H NMR 시그날은 공비이성체화로 인해 중첩된다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.55 (app t, J = 7.5Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 6.99, 6.95 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.92, 6.90 (sm 1H), 4.52 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.90 (7중항, J = 7Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 6H).
단계 D: 5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
CH2Cl2 15mL 속의 2-아미노-1-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]에탄올 0.44g의 0℃ 용액에, 디이소프로필에틸아민 0.241g, 이어서 트리포스겐 0.185g을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, EtOAc 30mL 및 포화된 NaHCO3 20mL로 희석시켰다. 상을 분리시키고 유기 상을 염수 20mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 속의 5% EtOAc 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 헥산 속의 5 내지 100% EtOAc 직선의 농도구배로 용출시키면서 바이오태그 호리즌 40S 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 380.2 (M+1). 1H NMR 시그날은 공비이성체화로 인해 중첩된다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.90, 7.86 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5Hz, 8.5Hz 1H), 7.03 (d, J = 2.5Hz, 0.5H), 6.87-6.93 (m, 1.5H), 5.65, 5.50 (t, J = 8Hz, 1H), 5.23, 5.09 (s, 1H), 3.75 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 3.68, 3.51 (t, J = 9Hz, 1H), 3.31, 3.19 (t, J = 8.5Hz, 0.5H), 2.90 (7중항, J = 7Hz, 1H), 1.25, 1.24 (d, J = 7Hz, 6H). 헵탄 속의 10% 이소프로판올로 9mL/min에서 키랄팩 AD 2×25㎝에서 HPLC로 추가로 정제하여, 2개의 에난티오머를 제공하였다. 에난티오머 A, tR = 15.1분; 에난티오머 B, tR = 17.4분.
실시예 52
3-벤질-5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
DMF 1mL 속의 5-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 44mg의 0℃ 용액에, 수소화나트륨 10mg을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 벤질 브로마이드 24mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc 15mL 및 물 5mL로 희석시켰다. 상을 분리시키고 유기 상을 물 및 염수 5mL로 각각 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 헥산 속의 0 내지 50% EtOAc의 직선의 농도구배로 용출시키면서 바이오태그 호리즌 25S 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 470.1 (M+1). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.86, 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8Hz, 1H), 7.14-7.40 (m, 7H), 7.01, 6.77 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.87, 6.83 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.45, 5.53 (m, 1H), 4.30-4.53 (m, 2H), 3.73, 3.55 (s, 3H), 3.48, 3.30 (m, 1H), 3.10, 2.96 (t, J = 8.5Hz, 1H), 2.89, 2.82 (7중항, J = 7Hz, 1H), 1.24, 1.16 (m, 6H).
실시예 53
3-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤질]-5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온(라세미체)
실시예 50에 기재된 절차에 따라, 5-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 43mg 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 43mg은 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 606.1 (M+1). 1H NMR 시그날은 공비이성체화로 인해 중첩된다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.58-7.88 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.02, 6.79 (d, J = 2Hz, 1H), 6.88, 6.85 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.45, 5.42 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 1.5H), 4.36 (d, J = 15.5Hz, 0.5H), 3.74, 3.57 (s, 3H), 3.49, 3.34 (m, 1H), 3.09, 2.99 (t, J = 8.5Hz, 1H), 2.89, 2.81 (7중항, J = 7Hz, 1H), 1.24, 1.12 (m, 6H).
실시예 54
3-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤질]-5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온( 에난티오머 A)
실시예 50에 기재된 절차에 따라, 5-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온(에난티오머 A) 43mg 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 43mg은 표제 화합물을 제공하였다. 헵탄 속의 5% 이소프로판올로 0.5mL/min에서 용출시키면서 키랄팩 AS 4.6×250㎜에서 분석용 HPLC: tR = 9.9분
실시예 55
3-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤질]-5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온( 에난티오머 B)
실시예 50에 기재된 절차에 따라, 5-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온(에난티오머 B) 44mg 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 43mg은 표제 화합물을 제공하였다. 헵탄 속의 5% 이소프로판올로 0.5mL/min에서 용출시키면서 키랄팩 AS 4.6×250㎜에서 분석용 HPLC: tR = 11.0분
실시예 56
1-(4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시아세톤
무수 THF(7.8mL) 속의 분쇄된 LaCl3(26mg, 0.104mmol) 현탁액을 N2하에 -78℃로 냉각시키고 15분 동안 교반하였다. n-BuLi(헥산 속의 1.6M, 195㎕, 0.312mmol) 용액을 첨가하고 15분 동안 계속해서 교반하였다. 반응물을 0℃로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 트리메틸실릴 시아나이드(31mg, 42㎕, 0.312mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 무수 THF(19mL) 속의 아세틸트리메틸실란(Cunico, R.F., Kuan, C.P., J. Org. Chem., 1985, 50, 5410-5413)(121mg, 1.04mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드(142mg, 1.14mmol) 용액을 캐뉼라로 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이때, 1N HCl(24mL)을 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. Et2O(25mL)를 첨가하고 유기층을 분리시키고 H2O(2×5mL)로 세척하였다. 합한 수성층을 Et2O(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 크로마토그래피(Si, 25×160mm, 헥산 속의 0 내지 50% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시아세톤을 무색의 고형분으로서 제공하였다. Rf = 0.31(20% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.29 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 5.06 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.5Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
실시예 57
에리스로 - 및 트레오 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-({[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }아미노)프로판-1-올
NaCNBH3(19mg, 0.306mmol)을 MeOH 속의 {[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아민(67mg, 0.204mmol) 및 1-(3,5-디클로로페닐)-1-하이드록시아세톤(45mg, 0.204mmol) 용액, 이어서 아세트산(2점적)에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20mL), H2O(20mL) 및 염수(5mL)로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 크로마토그래피(Si, 12×160mm, 헥산 속의 0 내지 50% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 2개의 가능한 부분입체이성체, 에리스로-1-(4-플루오로페닐)-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)프로판-1-올(68.4mg) 및 트레오-1-(4-플루오로페닐)-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)프로판-1-올(48.9mg)을 무색의 오일로서 제공하였다. 에리스로-부분입체이성체: Rf = 0.40(20% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 476.22; 실측치 = 476.2 (M+1)+. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.3Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.04-6.92 (m, 4H), 4.63-4.56 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 7H), 2.92 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.26 (t, J = 8.0Hz, 6H), 0.64 (t, J = 5.4Hz, 3H). 트레오-부분입체이성체: Rf = 0.20(20% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 476.22; 실측치 = 476.2 (M+1)+. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.05 (d, J = 7.9Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 5H), 3.59 (d, J = 13Hz, 1H), 3.51 (d, J = 13Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.25 (m, 6H), 0.73 (d, J = 6.4Hz, 3H).
실시예 58
에리스로 -5-(4- 플루오로페닐 )-3-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
실시예 7 단계 3에 대해. Rf = 0.38(20% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 502.20; 실측치 = 502.2 (M+1)+. 1H NMR (500MHz, 벤젠-d6, 회전장애 이성체의 1:1 혼합물) δ 7.96 (s, 0.5H), 7.75 (s, 0.5H), 7.35 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.1Hz, 0.5H), 6.88 (d, J = 2.1Hz, 0.5H), 6.69-6.62 (m, 4.5H), 6.55 (d, J = 8.4Hz, 0.5H), 4.95 (d, J = 15.9Hz, 0.5H), 4.86 (d, J = 15.8Hz, 0.5H), 4.80 (d, J = 7.9Hz, 0.5H), 4.70 (d, J = 7.8Hz, 0.5H), 4.04 (d, J = 15.8Hz, 0.5H), 3.93 (d, J = 15.9Hz, 0.5H), 3.36 (s, 1.5H), 3.22 (s, 1.5H), 3.14 (m, 0.5H), 3.05 (m, 0.5H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.18 (m, 6H), 0.02 (d, J = 6.5Hz, 1.5H), -0.04 (d, J = 6.5Hz, 1.5H). 당해 혼합물을 키랄 HPLC(AD 컬럼, 20×250mm, 헵탄 속의 EtOH 3%)를 사용하여 이의 2개의 에난티오머 (4R,5S)-5-(4-플루오로페닐)-3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 (4S,5R)-5-(4-플루오로페닐)-3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온으로 분리시켰다.
실시예 58에 기재된 절차에 따라, 표 2에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 64
1-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-4- 페닐피롤리딘 -2-온
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 속의 1M 용액 114㎕, 0.114mmol)를 N2하에 실온에서 무수 THF(1mL) 속의 4-페닐피롤리딘-2-온[참조: Winans, C.F., Adkins, H., J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 4167-4176](17mg, 0.103mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고 무수 THF(2mL) 속의 2-(브로모메틸)-5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐(20mg, 0.0516mmol) 용액을 캐뉼라로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl(10mL)로 퀀칭하고 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 크로마토그래피(Si, 12×160mm, 헥산 속의 0 내지 90% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 1-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-4-페닐피롤리딘-2-온을 무색의 오일로서 제공하였다. Rf = 0.11(20% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 468.22; 실측치 = 468.2 (M+1)+. 1H NMR (600MHz, 벤젠-d6, 회전장애 이성체의 1:1 혼합물) δ 7.79 (s, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.33 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.88 (s, 0.5H), 6.76 (dd, J = 16.0, 7.4Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.5, 3.1Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.4Hz, 1H), 4.38 (t, J = 13.9Hz, 1H), 3.29 (s, 1.5H), 3.26 (s, 1.5H), 2.85-2.73 (m, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 6H).
실시예 65
4-(3,4-디플루오로페닐)-1-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}피롤리딘-2-온
문헌[참조: Marivet, M.C., Bourguignon, J.J.; Lugnier, C., Mann, A., Stoclet, J.C., Wermuth, C.G. J. Med. Chem., 1989, 32, 1450-1457]에 기재된 바대로 유사한 방법으로 제조된, 4-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온으로부터 출발하여 실시예 64에 기재된 바대로 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS 계산치 = 504.20; 실측치 = 504.2 (M+1)+.
실시예 66
5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 )벤질]1,3-옥사졸리딘-2-온
THF(5mL) 속의 수소화나트륨(오일 속의 60%, 167mg, 4.18mmol)의 교반중인 현탁액을 N2의 대기하에 0℃에서 THF(1mL) 속에 용해된 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온(500mg, 1.67mmol)으로 처리하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고 THF(1mL) 속의 2-(브로모메틸)-1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(610mg, 1.67mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(1mL)로 퀀칭하고 EtOAc(80mL)와 H2O(25mL)에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(2×20mL)로 재추출하고 합한 유기 추출물을 염수(30mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 속의 0 내지 30% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]1,3-옥사졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.55(515% EtOAc/헥산). LCMS 584 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.05 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.85 (br, 2H), 7.51 (br, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.72 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.74 (d, J = 15.5Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.3Hz), 4.14 (t, J = 7.1Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 7.1, 1.6Hz).
실시예 67
(4S)-4-벤질-3-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-1,3-옥 사졸 리딘-2-온
단계 A: (4S)-4-벤질-3-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 )벤질]1,3- 옥사졸리딘 -2-온
THF(3mL) 속의 수소화나트륨(오일 속의 60%, 27mg, 0.68mmol)의 교반중인 현탁액을 N2의 대기하에 0℃에서 THF(1mL) 속에 용해된 (4S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(49mg, 0.27mmol) 처리하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고 THF(1mL) 속의 2-(브로모메틸)-1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(100mg, 0.27mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(1mL)로 퀀칭하고 EtOAc(80mL)와 H2O(25mL)에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(2×20mL)로 재추출하고 합한 유기 추출물을 염수(30mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 속의 0 내지 30% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 (4S)-4-벤질-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]1,3-옥사졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.45(15% EtOAc/헥산). LCMS 462 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.04 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.54 (br, 1H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.11-7.10 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.80 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.1Hz), 4.28 (t, J = 8.7Hz, 1H), 4.25 (t, J = 9.1, 4.8Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 13.5, 4.8Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 9.1, 4.4Hz, 1H).
단계 B: (4S)-4-벤질-3-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
아세톤:H2O(5:1)(6mL) 속의 (4S)-4-벤질-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)- 벤질]1,3-옥사졸리딘-2-온(63mg, 0.137mmol), 2-메톡시-5-이소프로필페닐 붕소산(52mg, 0.274mmol), K2CO3(47mg, 0.34mmol) 및 Pd(OAc)2(9.2mg, 0.0137mmol)의 교반중인 현탁액을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, H2O(15mL)로 희석시키고 EtOAC(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(헥산 속의 0 내지 20% EtOAc의 농도구배)로 정제하여 (4S)-4-벤질-3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.35(15% EtOAc/헥산). LCMS 484 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz)(회전장애 이성체 존재; 1H NMR에서 몇몇 피크의 중첩이 관찰된다) δ 7.72(br 1H), 7.65 (br, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.08 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 3H), 4.80 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.8Hz), 4.28 (t, J = 8.7Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 9.4, 3.9Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 9.6, 3.9Hz), 1.26 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
실시예 68
2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 )벤조산
수산화칼륨(3.78g; 0.0673mol)을 1:1 이소프로판올:H2O 용액(60mL) 속의 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(실시예 2; 4g; 0.0135mol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류에서 14시간 동안 가열한 후, H2O(50mL)와 EtOAc(50mL)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(50mL)로 추출하고 6N HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc(4×50mL)로 추가로 추출하고 배합된 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 황색의 고형분으로서 제공하였다. LCMS = 317.0 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.27 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H).
실시예 69
[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]메탄올
보란-THF(THF 속의 1.0M 용액; 94mL; 94mmol)를 N2하에 0℃에서 THF(300mL) 속의 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산(2.97g; 9.4mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류에서 90분 동안 가열한 후, 추가로 가스 전개가 없을 때까지, 조심스럽게 6N HCl로 퀀칭하였다. 반응물을 H2O(250mL)로 희석시키고 EtOAc(3×250mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수(300mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산의 농도구배)로 정제하여 [2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올을 흰색의 고형분으로서 제공하였다. LCMS = 285.0 (M-17)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.97 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.75 (s, 2H). 또 다른 절차는 다음과 같다. THF(100mL) 및 물 (10mL) 속의 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(실시예 80, 단계 A, 9g) 용액에, 0℃에서 NaBH4(0.5g)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 희석 수성 HCl(조심스럽게)을 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르 층을 물, 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 에테르 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 물질을 1:3 CH2Cl2/헥산, 이어서 1:1 CH2Cl2/헥산, 이어서 100% CH2Cl2의 농도구배의 단계를 사용하여 SiO2에서 크로마토그래피하여 [2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올을 흰색의 고형분으로서 제공하였다.
실시예 70
2-( 브로모에틸 )-1- 요오도 -4-( 트리플루오로메틸 )벤젠
탄소 테트라브로마이드(1.86g; 5.6mmol) 및 트리페닐포스핀(1.47g; 5.6mmol)을 N2하에 0℃에서 CH2Cl2(25mL) 속의 [2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(1.13g; 3.74mmol)의 교반중인 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 탄소 테트라브로마이드(1.2g; 3.74mmol) 및 트리페닐포스핀(0.98g; 3.74mmol) 2당량을 첨가하고 반응물을 14시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 섬광 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산의 농도구배)로 정제하여 2-(브로모에틸)-1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.02 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.8Hz, 1H), 4.64 (s, 2H).
실시예 71
5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
실시예 13에 기재된 절차에 따라, 2-아미노-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 5.46g은 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 미백색의 고형분으로서 생성시켰다. LCMS = 300.1 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 5.81-5.77 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H).
실시예 72
5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-{[4'- 플루오로 -5'이소프로필-2'- 메톡시 -4-(트 리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
5:1 아세톤/물 (6mL) 속의 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온(60mg; 0.103mmol), (4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)붕소산(27mg; 0.129mmol), 팔라듐 아세테이트(7mg; 0.0103mmol)와 탄산칼륨(36mg; 0.257mmol)과의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 아세톤을 진공하에 제거하고 잔사를 H2O(10mL)로 희석시키고 CH2Cl2(3×10mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산의 농도구배)로 정제하여 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[4'-플루오로-5'이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온을 투명한 유리로서 제공하였다. LCMS = 624.2 (M+1)+. 1H NMR (벤젠-d6, 500MHz, 회전장애 이성체의 1:1 혼합물) δ 7.60 (s, 1.5H), 7.45 (s, 0.5H), 7.31-7.25 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.43-6.37 (m, 1H), 4.54 (d, J = 15.6Hz, 0.5H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.47 (d, J = 15.6Hz, 0.5H), 3.96 (d, J = 15.5Hz, 0.5H), 3.80 (d, J = 15.8Hz, 0.5H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 0.5H), 2.53-2.48 (m, 0.5H), 2.12-2.07 (m, 0.5H), 2.04-2.00 (m, 0.5H) 1.22-1.11 (m, 6H).
라세미체 물질을 15% IPA/헵탄 및 OD 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC로 이의 2개의 에난티오머로 분리시켰다.
(5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[4'-플루오로-5'이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온: LCMS = 624.2 (M+1)+. 1H NMR (벤젠-d6, 500MHz, 회전장애 이성체의 1:1 혼합물) δ 7.62 (s, 1.5H), 7.47 (s, 0.5H), 7.34-7.27 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 4.54 (d, J = 15.5Hz, 0.5H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.33 (d, J = 15.6Hz, 0.5H), 3.98 (d, J = 15.7Hz, 0.5H), 3.82 (d, J = 15.8Hz, 0.5H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 0.5H), 2.57-2.52 (m, 0.5H), 2.16-2.11 (m, 0.5H), 2.09-2.04 (m, 0.5H) 1.22-1.11 (m, 6H).
(5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[4'-플루오로-5'이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온: LCMS = 624.2 (M+1)+. 1H NMR (벤젠-d6, 500MHz, 회전장애 이성체의 1:1 혼합물) δ 7.63 (s, 1.5H), 7.48 (s, 0.5H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.44-6.38 (m, 1H), 4.54 (d, J = 15.8Hz, 0.5H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.34 (d, J = 15.8Hz, 0.5H), 3.99 (d, J = 15.8Hz, 0.5H), 3.83 (d, J = 15.8Hz, 0.5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 0.5H), 2.58-2.53 (m, 0.5H), 2.18-2.12 (m, 0.5H), 2.10-2.05 (m, 0.5H) 1.23-1.11 (m, 6H).
실시예 73
단계 1: (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 )벤질]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
THF(60mL) 속의 수소화나트륨(미네랄 오일 속의 60% 현탁액; 1.3g; 0.0325mol)의 교반중인 현탁액에, N2하에 0℃에서 THF(50mL) 속의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(실시예 17)(4.077g; 0.013mol) 용액을 적가하였다. 가스 전개를 관찰하였다. THF(20mL) 속의 2-(브로모메틸)-1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(4.754g; 0.013mol) 용액의 첨가 전에, 수득된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(15mL)로 조심스럽게 퀀칭하고 EtOAc(250mL)와 H2O(75mL)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산의 농도구배)로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(82.5%) 6.4g을 흰색의 고형분으로서 제공하였다. LCMS = 598.1 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.03 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2Hz, J = 2.0Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 0.8 (d, J = 6.6Hz, 3H).
단계 2: (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-{[4'- 플루오로 -5' 이소프로프 -일-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
C6H6/EtOH/H2O(120mL/17mL/51mL) 속의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(4.29g; 7.19mmol), (4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)붕소산(실시예 78)(4.57g; 21.57mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.0g; 0.86mmol) 및 탄산나트륨(6.35g)의 교반중인 혼합물을 환류에서(100℃에서) N2하에 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(200mL)와 H2O(100mL)에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산의 농도구배)로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[4'-플루오로-5'이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 황색의 고형분으로서 제공하였다. 황색의 불순물을 제거하기 위해, 2.7g을 EtOH 165mL 속에 용해시키고 탈색된 챠콜 275mg을 첨가한다(활성탄, 다르코, G-60, 100메쉬 분말, 알드리히). 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 헥산 대략 25mL로 적정하여 표제 화합물 2.46g을 흰색의 고형분으로서 제공하였다. 1H NMR은 미량 불순물을 나타내고, 이를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc/헥산의 농도구배)로 제거하였다. 잔류 용매를 아세토니트릴로부터 냉동건조로 제거하였다. LCMS = 638.3 (M+1)+. 1H NMR (벤젠-d6, 500MHz, 회전장애 이성체의 1:1 혼합물) δ 7.82 (s, 0.5H), 7.60 (s, 0.5H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.9Hz, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.5Hz, 0.5H), 6.82 (d, J = 8.5Hz, 0.5H), 6.45 (d, J = 12.1Hz, 0.5H), 6.35 (d, J = 11.9Hz, 0.5H), 4.94 (d, J = 16.0Hz, 0.5H), 4.87 (d, J = 15.8Hz, 0.5H), 4.54 (d, J = 8.0Hz, 0.5H), 4.50 (d, J = 7.8Hz, 0.5H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.12 (s, 1.5H), 2.99 (s, 1.5H), 2.97-2.92 (m, 0.5H), 2.89-2.84 (m, 0.5H), 1.21-1.09 (m, 6H), -0.27 (d, J = 6.7Hz, 1.5H), -0.40 (d, J = 6.7Hz, 1.5H).
(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-{[4'- 플루오로 -5'이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온을 제조하기 위한 또 다른 절차
5:1 아세톤/물 (6mL) 속의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(50mg; 0.084mmol), (4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)붕소산(실시예 78, 22mg; 0.105mmol), 팔라듐 아세테이트(6mg; 0.0103mmol)와 탄산칼륨(29mg; 0.257mmol)과의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 아세톤을 진공하에 제거하고 잔사를 H2O(10mL)로 희석시키고 CH2Cl2(3×10mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산의 농도구배)로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[4'-플루오로-5'이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 투명한 유리로서 제공하였다. 당해 생성물을 실시예 372에 기재된 방법으로 제조할 수도 있다.
실시예 74
(4R,5S)-4-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-5- 메틸이미다졸리딘 -2-온
단계 A: (4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
((4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온)(46.2mg, 0.148mmol)을 건조 플라스크 속에 위치시키고 DMA(3mL)를 첨가하였다. NaHMD(THF 속의 1M 용액 296㎕, 0.296mmol)을 첨가하고 반응물을 5분 동안 교반하였다. 이때, 2'-(브로모메틸)-5-이소프로필-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일 메틸 에테르(80.0mg, 0.207mmol)를 캐뉼라로 DMA(2mL) 속에 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 포화된 NH4Cl(2mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc(40mL)로 희석시켰다. 유기층을 물 (15mL) 및 염수(15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 25% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.27(25% EtOAc/헥산). LCMS = 620.2 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz; 회전장애 이성체 존재) δ 6.90-7.88 (m, 9H), 4.04-5.05 (m, 3H), 3.25-3.74 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 1.19-1.24 (m, 6H), 0.99-1.07 (m, 3H).
단계 B: (1S,2S)-1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-({[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }아미노)프로판-1-올
EtOH(7.5mL) 속의 (4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(147.7mg, 0.239mmol) 용액에, H2O(1.5mL) 및 KOH(150mg, 2.67mmol)를 첨가하였다. 용액을 30시간 동안 75℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc(75mL)를 첨가하고 유기층을 H2O(15mL) 및 염수(2×15mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)프로판-1-올을 제공하였다. Rf = 0.44(40% EtOAc/헥산). LCMS = 594.2 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.93-7.78 (m, 9H), 3.51-4.20 (m, 6H), 2.91 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.22-1.26 (m, 6H), 0.79-0.81 (m, 3H).
단계 C: 3급-부틸 {(1S,2S)-2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 하이드록시 -1-메틸에틸}{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 } 카바메이트
CH2Cl2(5mL) 속의 (1S,2S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-({[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}아미노)프로판-1-올(135.5mg, 0.228mmol) 용액에, BOC2O(49.7mg, 0.228mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이때, BOC2O(각각 25mg) 2점적을 추가로 첨가하였다. 2일 후, 반응물을 농축시키고, 잔사를 20% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 {(1S,2S)-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-1-메틸에틸}{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트를 제공하였다. Rf = 0.41(40% EtOAc/헥산). LCMS = 594.2 (M+1-BOC)+.
단계 D: 3급-부틸 {(1,2R)-2- 아지도 -2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1- 메틸에틸 }{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 } 카바메이트
건조 플라스크를 THF(1mL) 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)(11㎕, 0.0698mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)(15㎕, 0.0698mmol)로 충전하였다. 3급-부틸 {(1S,2S)-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-1-메틸에틸}{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트(20.7mg, 0.0698mmol)를 THF(1mL) 속에 캐뉼라로 첨가하였다. 다음, Ph3P(18.3mg, 0.0698mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, DEAD(11㎕, 0.0698mmol), DPPA(15㎕, 0.0698mmol) 및 Ph3P(18.3mg, 0.0698mmol)를 추가로 첨가하였다. 추가로 30분 후, 반응물을 EtOAc(40mL)로 희석시키고 물 및 염수(각각 15mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 15% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 {(1,2R)-2-아지도-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸에틸}{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트를 제공하였다. Rf = 0.60(25% EtOAc/헥산). LCMS = 619.3 (M+1-BOC)+.
단계 E: (1R,2S)-1-아지도-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }프로판-2-아민
CH2Cl2(2mL) 속의 3급-부틸 {(1,2R)-2-아지도-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸에틸}{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}카바메이트(21.7mg, 0.030mmol) 용액에, TFA(200㎕)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, CH2Cl2(25mL)로 희석시켰다. CH2Cl2 용액을 1N NaOH(15mL)로 세척하고 수성 상을 CH2Cl2(25mL)로 재추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 15% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2S)-1-아지도-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}프로판-2-아민을 제공하였다. Rf = 0.45(15% EtOAc/헥산). LCMS = 619.2 (M+1)+.
단계 F: (1R,2S)-1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]- N 2 -{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }프로판-1,2- 디아민
THF(3mL) 속의 (1R,2S)-1-아지도-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}프로판-2-아민(17.8mg, 0.0288mmol) 용액에, PtO2(12mg, 0.053mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소 벌룬 대기하에 위치시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 위치시켜 (1R,2S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N2-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}프로판-1,2-디아민을 제공하였다. LCMS = 619.2 (M+1)+.
단계 G: (4R,5S)-4-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1-{[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-5- 메틸이미다졸리딘 -2-온
CH2Cl2(2mL) 속의 (1R,2S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N2-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸 프로판-1,2-디아민(8.0mg, 0.0135mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 DIPEA(14㎕, 0.081mmol), 이어서 트리포스겐(2mg, 0.00657mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, EtOAc(30mL)로 희석시켰다. 반응물을 포화된 NaHCO3(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 40% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (4R,5S)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-{-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-5-메틸- 이미다졸리딘-2-온을 제공하였다. Rf = 0.24(40% EtOAc/헥산). LCMS = 619.2 (M+1)+. 1H NMR (CD2Cl2, 600MHz; 회전장애 이성체 존재) δ 6.91-7.84 (m, 9H), 3.84-4.94 (m, 4H), 3.64-3.80 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 1.18-1.26 (m, 6H), 0.27-0.42 (m, 3H).
실시예 75
(3S,4R)-4-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일] 메틸 }-3- 메틸 -1,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1- 디옥사이드
유리 반응관을 (1R,2S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N2-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}프로판-1,2-디아민(15.9mg, 0.0269mmol), 설파미드(4mg, 0.0403mmol) 및 피리딘(600㎕)으로 충전하였다. 관을 N2로 플러슁하고, 밀봉하고, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(40mL)로 희석시키고 H2O, 1N HCl 및 염수(각각 10mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 25% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (3S,4R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-3-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드를 제공하였다. Rf = 0.27(25% EtOAc/헥산). LCMS = 655.2 (M+1)+. 1H NMR (C6D6, 500MHz; 회전장애 이성체 존재) δ 6.51-8.19 (m, 9H), 3.64-4.53 (m, 4H), 3.00-3.18 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 1.13-1.20 (m, 6H), -0.03-0.09 (m, 3H).
실시예 76
2- 플루오로 -1- 이소프로페닐 -4- 메톡시벤젠
단계 A: 2-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )프로판-2-올
THF(50mL) 속의 2'-플루오로-4'-메톡시아세토페논(4.45g, 26.5mmol) 용액에, 0℃에서 2.4M MeMgBr(11.6mmol, 27.8mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭하였다. 유기물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. EtOAc:헥산 = 2:8을 용출제로서 사용하여 섬광 컬럼 후, 수득된 알코올을 오일로서 수득하였다.
단계 B: 2- 플루오로 -1- 이소프로페닐 -4- 메톡시벤젠
메틸렌 클로라이드(50mL) 속의 단계 A로부터의 2-(2-플루오로-4-메 톡시페닐)프로판-2-올(3.89g, 21.14mmol) 용액에, 0℃에서 MsCl(1.95mL, 25.4mmol) 및 트리에틸아민(6.52mL, 46.5mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. EtOAc:헥산 = 1:9를 용출제로서 사용하여 섬광 컬럼 후, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.25 (t, J = 9.0Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 13, 2.5Hz, 1H), 5.20 (d, J = 17.0Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
2- 플루오로 -1- 이소프로페닐 -4- 메톡시벤젠을 제조하기 위한 또 다른 경로
테트라하이드로푸란(714mL, 0.714m) 속의 1.0M 나트륨 비스(트리메틸실릴)-아미드 용액을 얼음 욕으로 냉각된 THF(2.50L) 속의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(255g, 0.714m) 현탁액에 첨가하였다. 수득된 황색 현탁액을 얼음 욕 온도에서 30분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. THF(200mL) 속의 총 2-플루오로-4-메톡시아세토페논(10g, 0.595m)을 적가하고 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시키고, 아세트산(대략 80mL)으로 퀀칭하고, 이때 황색에서 미백색으로의 색상 변화가 관찰되고 30분 동안 교반하였다(pH 대략 7)(약간의 발열이 관찰됨). 혼합물을 슬러시로 농축시키고, 7:2 헥산:에틸 아세테이트로 희석시키고, 밤새 침강시켰다. 고형분을 여과로 제거하고 여액을 황색의 오일로 농축시켰다. 9:1 헥산:에틸을 용출제로서 사용하여 광 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 77
1- 플루오로 -4- 요오도 -2-이소프로필-5- 메톡시벤젠
MeOH(30mL) 속의 2-플루오로-1-이소프로페닐-4-메톡시벤젠(실시예 76, 1.96g, 11.81mmol) 용액을 1atm에서 촉매량의 Pd/C로 수소로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이어서, 여액을 MeOH(10mL) 속의 황산은(3.68g, 11.81mmol)과 요오드(3.00g, 11.81mmol)와의 혼합물에 첨가하였다. 용액의 색상이 밝은 황색이 될 때까지, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켰다. EtOAc:헥산 5:95를 용출제로서 사용하여 섬광 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.61 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.56 (d, J = 12.5Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.28 (m, 6H).
실시예 78
(4- 플루오로 -5-이소프로필-2- 메톡시페닐 ) 붕소산
THF 속의 1-플루오로-4-요오도-2-이소프로필-5-메톡시벤젠(실시예 77, 2.61g, 8.88mmol) 용액에, -78℃에서 n-BuLi(4.26mL, 10.65mmol, 2.5m)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트(2.98mL, 26.6mmol)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 포화된 염화암모늄으로 퀀칭하고 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 유기물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 다음 단계에서 충분히 순수한 고형분으로서 수득하였다. 실리카 겔로 추가로 정제하여 생성물의 분해를 유발하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.74 (d, J = 10.0Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.5Hz, 1H), 5.65 (br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 1.22 (m, 6H).
실시예 79
(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-[(4- 클로로 -4'- 플루오로 -5'-이소프로필-2'- 메톡시비페닐 -2-일) 메틸 ]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
단계 A: 1- 브로모 -2-( 브로모메틸 )4-클로로벤젠
탄소 테트라클로라이드(50mL) 속의 2-브로모-5-클로로-톨루엔(2.00g, 9.75mmol), NBS(2.08g, 11.7mmol)과 촉매량의 AIBN과의 혼합물을 환류 조건하에 4시간 동안 교반하였다. TLC(EtOAc:헥산 = 5:95)는 출발 물질이 없다는 것을 나타내었다. 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켰다. EtOAc:헥산 = 5:95를 용출제로서 사용하여 섬광 컬럼 후, 표제 화합물을 흰색의 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.53 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 4.60 (s, 2H).
단계 B: (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-(2- 브로모 -5- 클로로벤즈 -일)-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
THF(1mL) 속의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.050g, 0.16mmol) 용액에, 0℃에서 NaH(7.6mg, 0.19mmol, 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.059g, 0.21mmol)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 4시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화된 염화암모늄으로 퀀칭하였다. 유기물을 에틸 아세테이트(3×15mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. EtOAc:헥산 = 2:8을 용출제로서 사용하여 제조용 TLC 정제 후, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.86 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.36 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5Hz, 3H).
단계 C: (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-[(4- 클로로 -4'- 플루오로 -5'-이소프로필-2'- 메톡시비페닐 -2-일) 메틸 ]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
아세톤/물 4:1 혼합물 속의 (4,1R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-브로모-5-클로로벤질)4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(44mg, 0.085mmol), (4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)붕소산(실시예 78, 23mg, 0.11mmol), 탄산칼륨(25mg, 0.18mmol)과 촉매량의 PdOAc와의 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 아세톤을 제거하고 물을 첨가하였다. 유기물을 메틸렌 클로라이드(3×15mL)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 제조용 역상 HPLC 후, 표제 화합물을 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) 회전체의 1:1 혼합물 67.90 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 12.0, 3.0Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.0Hz, 1/2H), 5.44 (d, J = 8.0Hz, 1/2H), 4.85 (d, J = 10.0Hz, 1/2H), 4.82 (d, J = 10.0Hz, 1/2H), 4.03 (d, J = 16.0Hz, 1/2H), 3.84 (m, 11/2H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 1.20 (m, 6H), 0.56 (d, J = 6.5Hz, 3/2H), 0.38 (d, J = 6.5H, 3/2H). LC-M (M+1): 604.3, 4.61분.
실시예 80
5-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
단계 A: 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드
CH2Cl2(300mL) 속의 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(실시예 2, 42g) 용액에, -78℃에서 CH2Cl2(175mL, 1M) 속의 DIBAL 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 침전물이 형성된다. 반응물을 0℃로 가온시켰다. DIBAL 용액 25mL를 30분에 걸쳐 추가로 적가하였다. 반응물을 2N 수성 HCl 200mL 속에 붓고, 에테르로 희석시키고 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 이민이 여전히 존재한다는 것을 나타내고 2N 수성 100mL를 추가로 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. TLC 분석으로 이민은 여전히 존재하는 것으로 나타나고 2N 수성 HCl 200mL를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고 수성층을 에테르로 다시 추출하였다. 에테르 추출물을 배합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성물을 95:5 헥산/EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 흰색의 고형분으로서 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H).
단계 B: 5-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
EtOH 3mL 속의 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 0.2g의 0℃ 용액에, 니트로메탄 0.13mL, 이어서 2.5N NaOH 용액 0.28mL를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 0.33N AcOH의 수용액 2.1mL를 첨가함으로써 중화시켰다. 혼합물을 물 10mL 및 EtOAc 10mL에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(2×5mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 10mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 MeOH 4mL 속에 용해시키고 88% 수성 포름산 0.5mL를 첨가하였다. 라이니 니켈 슬러리 대략 200mg을 첨가하고 혼합물을 H2로 플러슁하고, H2 벌룬하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 세척하면서 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 10% 수성 NH4OH 10mL 및 EtOAc 20mL에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(2×10mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 10mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 2mL 속에 용해시켰다. 당해 용액에 디이소프로필에틸아민 0.114mL, 이어서 트리포스겐 0.065g을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, EtOAc 10mL 및 포화된 NaHCO3 10mL로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc(2×10mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 10mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 속의 4% EtOAc 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 헥산 속의 4 내지 100% EtOAc의 직선의 농도구배로 용출시켜 바이오태그 호리즌 25S 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 350.0 (M+1). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8Hz, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.33 (br d, J = 8Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 7Hz, 9Hz 1H), 5.05-5.50 (br, 1H), 4.28 (t, J = 9Hz, 1.5H), 3.36 (dd, J = 7Hz, 9Hz, 1H).
실시예 81
5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
아세톤 6mL 및 물 1.5mL 속의 5-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 65mg, (5-이소프로필-2-메톡시페닐)붕소산 45mg 및 탄산칼륨 66mg 용액에, 팔라듐 아세테이트 대략 5mg을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고 당해 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 아세톤을 회전 증발로 제거하고 잔사를 EtOAc 10mL 및 물 10mL로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc 10mL로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 10mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 속의 10% EtOAc 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 헥산 속의 10 내지 100% EtOAc의 직선의 농도구배로 용출시켜 바이오태그 호리즌 25S 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 스펙트럼 데이타를 실시예 49로 제공하였다.
실시예 52에 기재된 절차에 따라, 표 3에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 90
5-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
실시예 80에 기재된 절차 및 니트로에탄을 사용하여, 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 0.2g은 목적하는 생성물 0.102g을 제공하고, 이를 헥산 속의 10% EtOAc 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 헥산 속의 10 내지 100% EtOAc의 직선의 농도구배로 용출시켜 바이오태그 호리즌 25S 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 시스 및 트랜스 부분이성체로 분리시켰다.
트랜스-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온: 질량 스펙트럼 (ESI) 372.1 (M+1). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.39 (d, J = 4Hz, 1H), 3.76 (dq, J = 6Hz, 4.5Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6Hz, 3H).
시스-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온: 질량 스펙트럼 (ESI) 372.1 (M+1). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8Hz, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.33 (dd, J = 1.5Hz, 8Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.85 (d, J = 8Hz, 1H), 3.76 (dq, J = 8Hz, 7Hz, 1H), 0.81 (d, J = 7Hz, 3H).
실시예 91
트랜스-5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-4- 메틸 -1,3-옥 사졸 리딘-2-온(라세미체)
아세톤 2mL 및 물 0.5mL 속의 트랜스-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 0.036g, (5-이소프로필-2-메톡시페닐)붕소산 0.024g 및 탄산칼륨 0.04g 용액에, 팔라듐 아세테이트 대략 2mg을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고 당해 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 아세톤을 회전 증발로 제거하고 잔사를 EtOAc 10mL 및 물 10mL로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc 10mL로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 10mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 속의 10% EtOAc 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 헥산 속의 10 내지 100% EtOAc의 직선의 농도구배로 용출시켜 바이오태그 호리즌 25S 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 394.2 (M+1). 1H NMR 날은 공비이성체화로 인해 중첩된다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.80, 7.78 (s, 1H), 7.64, 7.63 (d, J = 8Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.27, 7.26 (d, J = 8Hz 1H), 7.00, 6.95 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.93, 6.92 (d, J = 8Hz, 1H), 5.87, 5.81 (s, 1H), 5.16, 5.10 (d, J = 5Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 3.5H), 3.49 (m, 0.5H), 2.89 (m, 1H), 1.24 (m, 6H), 0.90, 0.70 (d, J = 6.5Hz, 3H).
실시예 92
시스 -5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-4- 메틸 -1,3-옥사졸리딘-2-온(라세미체)
실시예 91에 기재된 절차에 걸쳐, 시스-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 0.046g은 목적하는 생성물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 394.2 (M+1). 1H NMR 시그날은 공비이성체화로 인해 중첩된다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.89, 7.88 (s, 1H), 7.65, 7.64 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.34, 7.32 (d, J = 8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.98, 6.86 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.91, 6.89 (d, J = 8Hz, 1H), 5.83, 5.75 (s, 1H), 5.69, 5.61 (d, J = 8Hz, 1H), 3.75 (s, 1.8H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.32 (m, 0.6H), 2.88 (m, 1H), 1.23 (m, 6H), 0.89, 0.71 (d, J = 6.5Hz, 3H).
실시예 93
트랜스-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(라세미체)
DMF 1mL 속의 트랜스-5-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 30mg의 0℃ 용액에, 수소화나트륨 8mg을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 32mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc 10mL 및 물 10mL로 희석시켰다. 상을 분리시키고 수성 상을 EtOAC 5mL로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 5mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 속의 4% EtOAc 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 용출시켜 헥산 속의 4 내지 100% EtOAc의 직선의 농도구배를 바이오태그 호리즌 25S 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 620.2 (M+1). 1H NMR 시그날은 공비이성체화로 인해 중첩된다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.53-7.80 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.00, 6.76 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.91, 6.86 (d, J = 8.5Hz, 0.4H), 5.15, 5.10 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.80, 4.74 (d, J = 16Hz, 1H), 4.25, 4.21 (d, 16Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.43 (m, 0.4H), 3.18 (m, 0.5H), 2.77-2.98 (m, 1H), 1.24 (m, 3H), 1.16 (m, 3H), 0.78, 0.61 (d, J = 6.5Hz, 3H).
실시예 94
시스 -3-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤질]-5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온(라세미체)
실시예 93에 기재된 절차에 따라, 시스-5-[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 40mg 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 42mg은 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 620.2 (M+1). 1H NMR 시그날은 공비이성체화로 인해 중첩된다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.82-7.94 (m, 2H), 7.62-7.74 (m, 3H), 7.39, 7.37 (d, J = 8Hz, 1H), 7.25, 7.17 (br d, J = 8.5Hz, 1H), 7.00, 6.78 (s, 1H), 6.87, 6.84 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.59, 5.56 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.96 (d, J = 16Hz, 1H), 4.22, 4.11 (d, J = 16Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.40 (m, 0.4H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.78 (m, 0.5H), 1.23 (d, J = 7Hz, 3H), 1.06 (m, 3H), 0.88, 0.69 (d, J = 6.5Hz, 3H).
실시예 95
(4R,5R)-5-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
단계 A: (4S)-4-벤질-3-{(2R,3S)-3- 하이드록시 -3-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐]-2- 메틸프로파노일 }-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
EtOAc 10mL 속의 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카브알데하이드(실시예 80, 단계 A) 1.8g, (4S)-4-벤질-3-프로피오닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 1.16g, 염화마그네슘 0.048g, 트리에틸아민 1.40mL와 클로로트리메틸실란 0.91mL와의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, Et2O 400mL로 용출시키면서 실리카 겔의 10×10cm 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 트리플루오로아세트산 2점적과 함께 MeOH 10mL를 첨가하였다. 당해 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 엷은 황색의 오일로 농축시켰다. 잔사를 헥산 속의 10% 아세톤 15CV로 용출시키면서 바이오태그 호리즌 65i 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 516.2 (M-OH). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.07 (br d, J = 6.5Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 6.5Hz, 7.5Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.46 (dq, J = 6.5Hz, 7.5Hz, 1H), 4.17 (t, J = 9Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 7Hz, 13.5Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 9.5Hz, 13.5Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.5Hz, 3H).
단계 B: (4R,5R)-5-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
3:1 테트라하이드로푸란-물 6mL 속의 (4S)-4-벤질-3-{(2R,3S)-3-하이드록시-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}-1,3-옥사졸리딘-2-온 0.65g의 0℃ 용액에, 물 1.5mL 속의 수산화리튬 0.102g, 이어서 30% 과산화수소 수용액 0.554mL를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이때 LC/M 분석으로 출발 물질이 나타났다. 1.5M 아황산나트륨(3.7mL) 용액을 차가운 용액에 첨가한 후, 이를 분리용 깔때기 속에 붓고 CH2Cl2(2×10mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 추출물을 3:1 물-포화된 수성 NaHCO3 20mL로 다시 추출하였다. 합한 수성층을 6N HCl로 산성화(pH<1)시키고 EtOAc(4×10mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수 10mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 10mL 속에 용해시켰다. 디페닐포스포릴 아지드(0.315mL) 및 트리에틸아민 0.24mL를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 후, 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 헥산 속의 5% EtOAc 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 헥산 속의 5 내지 100% EtOAc의 직선의 농도구배로 용출시켜 바이오태그 호리즌 40S 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 372.1 (M+1). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.39 (d, J = 4Hz, 1H), 3.76 (dq, J = 6Hz, 4.5Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6Hz, 3H). 0.75mL/min에서 헵탄 속의 4% 에탄올로 용출시키면서 키랄팩 AD 4.6×250mm에서 분석용 HPLC(R,R에 대해 tR = 21.56분; SS에 대해 tR = 18.00분)로 98%로 나타났다.
실시예 96
(4R,5R)-3-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤질]-5-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
DMF 1mL 속의 (4R,5R)-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 95mg 0℃의 용액에, 수소화나트륨 20mg을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 94mg을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, EtOAc 10mL 및 물 10mL로 희석시켰다. 상을 분리시키고 수성 상을 EtOAc 10mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 10mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 속의 2% EtOAc 1CV, 이어서 10CV에 걸쳐 헥산 속의 EtOAc 2 내지 100%의 직선의 농도구배로 용출시켜 바이오태그 호리즌 25M 컬럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 598.1 (M+1). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (br, 3H), 7.34 (dd, J = 1.5Hz, 8Hz, 1H), 5.36 (d, J = 4Hz, 1H), 4.89 (d, J = 16Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16Hz, 1H), 4.48 (dq, J = 6Hz, 4Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.5Hz, 3H).
실시예 97
(4R,5R)-3-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤질]-5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
실시예 81에 기재된 절차에 따라, (4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 41mg 및 (5-이소프로필-2-메톡시페닐)붕소산 17mg은 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 620.4 (M+1). 1H NMR 시그날은 공비이성체화로 인해 중첩된다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.53-7.80 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.00, 6.76 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.91, 6.86 (d, J = 8.5Hz, 0.4H), 5.15, 5.10 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.80, 4.74 (d, J = 16Hz, 1H), 4.25, 4.21 (d, 16Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.43 (m, 0.4H), 3.18 (m, 0.5H), 2.77-2.98 (m, 1H), 1.24 (m, 3H), 1.16 (m, 3H), 0.78, 0.61 (d, J = 6.5Hz, 3Hz).
실시예 98
(4R,5R)-3-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤질]-5-[4'- 플루오로 -5'-이소프로필-2'-메톡시-4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
실시예 81에 기재된 절차에 따라, (4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 38.5mg 및 (4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)붕소산(실시예 78) 18mg은 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 638.3 (M+1). 1H NMR 시그날은 공비이성체화로 인해 중첩된다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.55-7.80 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8Hz, 1H), 7.00, 6.77 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.68, 6.63 (d, J = 12Hz, 1H), 5.08, 5.04 (d, J = 5Hz, 1H), 4.81, 4.75 (d, J = 16Hz, 1H), 4.26, 4.23(d, 15.5Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.43 (m, 0.5H), 3.12-3.24 (m, 1.5H), 1.24, 1.22 (d, J = 5Hz, 3H), 1.17, 1.06 (d, J = 7Hz, 3H), 0.84, 0.70 (d, J = 6Hz, 3H).
실시예 99
(4S,5S)-5-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
단계 A: (4R)-4-벤질-3-{(2,3R)-3- 하이드록시 -3-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐]-2- 메틸프로파노일 }-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
실시예 95, 단계 A에 기재된 절차에 따라, 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카브알데하이드(실시예 80, 단계 A) 0.72g, (4R)-4-벤질-3-프로피오닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 0.466g, 염화마그네슘 0.02g, 트리에틸아민 0.56mL 및 클로로트리메틸실란 0.38mL는 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 516.2 (M-OH). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.07 (br d, J = 6.5Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 6.5Hz, 7.5Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.46 (dq, J = 6.5Hz, 7.5Hz, 1H), 4.17 (t, J = 9Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 7Hz, 13.5Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 9.5Hz, 13.5Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.5Hz, 3H).
단계 B: (4S,5S)-5-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
실시예 95, 단계 B에 기재된 절차에 따라, (4R)-4-벤질-3-{(2,3R)-3-하이드록시-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}-1,3-옥사졸리딘-2-온 0.214g, 수산화리튬 0.034g, 30% 과산화수소 수용액 0.16mL, 디페닐포스포릴 아지드 0.1mL 및 트리에틸아민 0.072mL는 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 372.1 (M+1). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.39 (d, J = 4Hz, 1H), 3.76 (dq, J = 6Hz, 4.5Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6Hz, 3H). 0.75mL/min에서 헵탄 속의 4% 에탄올로 용출시키면서 키랄팩 AD 4.6×250mm에서 분석용 HPLC(R,R에 대해 tR = 21.56분; SS에 대해 tR = 18.00분)로 99%로 나타났다.
실시예 100
(4S,5S)-3-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤질]-5-[2- 요오도 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
실시예 96에 기재된 절차에 따라, (4S,5S)-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 0.108g, 수소화나트륨 23mg 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 107mg은 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 598.1 (M+1). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (br, 3H), 7.34 (dd, J = 1.5Hz, 8Hz, 1H), 5.36 (d, J = 4Hz, 1H), 4.89 (d, J = 16Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16Hz, 1H), 4.48 (dq, J = 6Hz, 4Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.5Hz, 3H).
실시예 101
(4S,5S)-3-{[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤질]-5-[5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
실시예 81에 기재된 절차에 따라, (4S,5S)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 40mg 및 (5-이소프로필-2-메톡시페닐)붕소산 17mg은 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 620.4 (M+1). 1H NMR 시그날은 공비이성체화로 인해 중첩된다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.53-7.80 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.00, 6.76 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.91, 6.86 (d, J = 8.5Hz, 0.4H), 5.15, 5.10 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.80, 4.74 (d, J = 16Hz, 1H), 4.25, 4.21 (d, 16Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.43 (m, 0.4H), 3.18 (m, 0.5H), 2.77-2.98 (m, 1H), 1.24 (m, 3H), 1.16 (m, 3H), 0.78, 0.61 (d, J = 6.5Hz, 3Hz).
실시예 102
(4R,5R)-5-[4'- 플루오로 -5'-이소프로필-2'- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )비페닐-2-일]-4- 메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
실시예 81에 기재된 절차에 따라, (4R,5R)-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 240mg 및 (4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)붕소산(실시예 78) 171mg은 표제 화합물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) 412.3 (M+1). 1H NMR 시그날은 공비이성체화로 인해 중첩된다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.79, 7.77 (s, 1H), 7.64, 7.62 (dd, J = 2.5Hz, 8Hz, 1H), 7.32, 7.31 (d, J = 8Hz, 1H), 7.00, 6.95 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.70, 6.67 (d, J = 12Hz, 1H), 6.47, 6.43 (s, 1H), 5.08, 5.04 (d, J = 5Hz, 0.11H), 3.68-3.80 (m, 3.5H), 3.53 (m, 0.5H), 3.21 (m, 1H), 1.19-1.30 (m, 6H), 0.95, 0.77 (d, J = 6Hz, 3H).
실시예 96에 기재된 절차에 따라, 표 4에 기재된 화합물을 (4R,5R)-5-[4'-플루오로-5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 제조하였다.
실시예 111
((4R,5S)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-5-메틸이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드
디클로로에탄(1.5mL) 속의 (1R,2S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-2-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}프로판-1,2-디아민(25.1mg, 0.0424mmol) 용액에, 트리에틸아민(15㎕, 0.105mmol) 및 디페닐 시아노탄소이미데이트(13mg, 0.053mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 10 내지 40% EtOAc/헥산으로 섬광 크로마토그래피에 의한 정제를 위해 실리카 겔 컬럼에 직접 충전하여 ((4R,5S)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]메틸}-5-메틸이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드를 제공하였다. Rf = 0.20(25% EtOAc/헥산). LCMS = 643.3 (M+1)+. 1H NMR (C6D6, 500MHz; 회전장애 이성체 존재, 몇몇 피크 중첩) δ 6.53-8.83 (m, 10H), 3.61-4.91 (m, 3H), 3.28-2.70 (m, 5H), 1.14-1.25 (m, 6H), -0.39-0.26 (m, 3H).

Claims (13)

  1. 화학식 Ie의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ie
    위의 화학식 Ie에서,
    X는 -O-, -NH-, -N(C1-C5알킬)- 및 -(CH2)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Z는 -C(=O)-, -S(O)2- 및 -C(=N-R9)-(여기서, R9는 H, -CN 및 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R은 각각 독립적으로 H 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    B는 A1(여기서, A1은 화학식 의 구조를 갖는다) 및 A2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 H, -C1-C5알킬(여기서, -C1-C5알킬은 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다) 및 -(C(R)2)nA2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 H, -C1-C5알킬(여기서, -C1-C5알킬은 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다), A1 및 -(C(R)2)nA2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    화학식 Ie의 화합물이 하나의 A1 그룹 및 하나의 A2 그룹을 포함하도록, B와 R2 중의 하나가 A1이면, B, R1 및 R2 중의 하나는 A2 또는 -(C(R)2)nA2이고,
    A2는 페닐, 사이클로헥실 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2는 할로겐, -C1-C4알킬(여기서, -C1-C4알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
    Ra는 각각 독립적으로 -C1-C3알킬(여기서, -C1-C3알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다) 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rb는 각각 독립적으로 Cl, F, -C1-C4알킬 및 -OC1-C4알킬(여기서, -C1-C4알킬 및 -OC1-C4알킬은 1개 내지 5개의 F로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 0 내지 2의 정수이고,
    q는 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 If의 화합물, 화학식 Ig의 화합물 및 화학식 Ih의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 Ie의 화합물.
    화학식 If
    화학식 Ig
    화학식 Ih
    위의 화학식 If 내지 화학식 Ih에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 -C1-C5알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, -C1-C5알킬은 1개 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
  3. 제2항에 있어서,
    A2가 페닐, 사이클로헥실 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A2가 할로겐, -CH3, -CF3 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
    Ra가 각각 독립적으로 -CF3 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rb가 각각 독립적으로 -C1-C3알킬, -OCH3 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 및 -C1-C2알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X가 -O-, -NH-, -N(CH3)- 및 -CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Z가 -C(=O)-, -S(O)2- 및 -C(=N-CN)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    n이 0 또는 1이고,
    p가 1이고,
    q가 2 또는 3인,
    화학식 If의 화합물, 화학식 Ig의 화합물 또는 화학식 Ih의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는, 화학식 Ie의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 Ii의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는, 화학식 Ie의 화합물.
    화학식 Ii
    위의 화학식 Ii에서,
    R7은 Cl 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rc는 할로겐, -CH3 -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    t는 0 내지 2의 정수이다.
  5. 제3항에 있어서, 화학식 Ij의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는, 화학식 Ie의 화합물.
    화학식 Ij
    위의 화학식 Ij에서,
    R7은 Cl 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rc는 할로겐, -CH3, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    t는 0 내지 2의 정수이다.
  6. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의, HDL-C 상승을 필요로 하는 환자에서 HDL-C를 상승시키기 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
  7. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의, 죽상경화증 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  8. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 HDL-C 상승을 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하여, 환자에게서 HDL-C를 상승시키는 방법.
  9. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 화학식
    의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로부터 선택되는, 화학식 Ie의 화합물.
  11. 제3항에 있어서,
    화학식 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서,
    R이 화학식
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
    화학식 Ie의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제3항에 있어서,
    화학식 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서,
    R이 화학식
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
    화학식 Ie의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제3항에 있어서,
    화학식 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서,
    R이 화학식
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
    화학식 Ie의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
KR1020077000039A 2004-07-02 2005-07-01 Ｃｅｔｐ 억제제 KR101204336B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58527404P 2004-07-02 2004-07-02
US60/585,274 2004-07-02
US64610305P 2005-01-21 2005-01-21
US60/646,103 2005-01-21
PCT/US2005/023546 WO2006014357A1 (en) 2004-07-02 2005-07-01 Cetp inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070039523A true KR20070039523A (ko) 2007-04-12
KR101204336B1 KR101204336B1 (ko) 2012-11-27

Family

ID=35045145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077000039A KR101204336B1 (ko) 2004-07-02 2005-07-01 Ｃｅｔｐ 억제제

Country Status (37)

Country Link
US (5) US7652049B2 (ko)
EP (2) EP2415759A1 (ko)
JP (3) JP4695139B2 (ko)
KR (1) KR101204336B1 (ko)
CN (4) CN102311401B (ko)
AR (2) AR049956A1 (ko)
AU (1) AU2005270058B2 (ko)
BR (1) BRPI0512910A (ko)
CA (1) CA2570717C (ko)
CR (1) CR8808A (ko)
CY (1) CY1117930T1 (ko)
DK (1) DK1765793T3 (ko)
DO (1) DOP2005000123A (ko)
EA (1) EA011130B1 (ko)
EC (1) ECSP067124A (ko)
EG (1) EG27138A (ko)
ES (1) ES2393721T3 (ko)
GE (1) GEP20094694B (ko)
GT (1) GT200500175A (ko)
HR (1) HRP20120993T1 (ko)
IL (2) IL180432A (ko)
JO (1) JO2994B1 (ko)
MA (1) MA28780B1 (ko)
MX (1) MX2007000035A (ko)
MY (1) MY167430A (ko)
NI (1) NI200600322A (ko)
NO (1) NO339808B1 (ko)
NZ (1) NZ552061A (ko)
PA (1) PA8638101A1 (ko)
PE (1) PE20060525A1 (ko)
PL (1) PL1765793T3 (ko)
PT (1) PT1765793E (ko)
RS (1) RS52563B (ko)
SI (1) SI1765793T1 (ko)
SV (1) SV2007002160A (ko)
TW (1) TWI299991B (ko)
WO (2) WO2006014413A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101436547B1 (ko) * 2011-11-30 2014-09-02 주식회사 대웅제약 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7270971B2 (en) * 2003-10-16 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Fluorescence assay for measuring the rate of cholesterol ester transfer
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
CN102757397A (zh) * 2005-07-01 2012-10-31 默沙东公司 合成cetp抑制剂的方法
ATE516016T1 (de) * 2005-12-05 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Selbstemulgierende formulierungen von cetp- hemmern
AR057218A1 (es) * 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
AU2006335108B2 (en) * 2005-12-30 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
EP2029560B1 (en) 2005-12-30 2013-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useeful as cetp inhibitors
AU2006335109B2 (en) * 2005-12-30 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
JP5199121B2 (ja) * 2005-12-30 2013-05-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害剤
CN103735515A (zh) 2006-02-09 2014-04-23 默沙东公司 Cetp抑制剂的聚合物制剂
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2007136672A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Synthesis of a biaryl synthetic intermediate
WO2008082567A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
RU2462469C2 (ru) 2007-01-26 2012-09-27 Канек Фарма Инк. Конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b)
EP2125750B1 (en) 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2681628C (en) 2007-03-16 2016-10-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2008137105A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
ES2601856T3 (es) 2007-06-08 2017-02-16 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1A
EP2170059B1 (en) * 2007-06-20 2014-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides
EP2170058B1 (en) * 2007-06-20 2013-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides
JP2010530418A (ja) * 2007-06-20 2010-09-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ベンゾオキサゾールアリールアミドから誘導されたｃｅｔｐ阻害剤
WO2009003861A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives as ccr2 receptor antagonists
CL2008002199A1 (es) * 2007-07-26 2009-10-23 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de 1,3-oxazin-2-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una enfermedad asociada con la actividad de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11beta-hsd1) tales como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertension, obesidad y enfermedad cardiovascular, entre otras.
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
US8440658B2 (en) 2007-12-11 2013-05-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8592409B2 (en) * 2008-01-24 2013-11-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2245002A4 (en) * 2008-02-01 2011-08-17 Amira Pharmaceuticals Inc AMINOALKYLBIPHENYL ANTAGONISTS N, N 'DISUBSTITUTED FROM D2 RECEPTORS OF PROSTAGLANDIN
BRPI0907364A2 (pt) 2008-02-01 2015-07-14 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas aminoalquilbifenil n,n-disubstituídos de receptores d2 de prostaglandina
JP5734666B2 (ja) * 2008-02-11 2015-06-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤
US8242145B2 (en) 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8598160B2 (en) * 2008-02-15 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8497381B2 (en) * 2008-02-25 2013-07-30 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
JP5538356B2 (ja) * 2008-03-18 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
WO2009145989A2 (en) 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8138178B2 (en) 2008-05-01 2012-03-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201004945A (en) 2008-05-01 2010-02-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
US8063088B2 (en) 2008-06-11 2011-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazolidine derivatives
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
EP2323994A1 (en) 2008-07-25 2011-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
CN102119160B (zh) 2008-07-25 2014-11-05 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
DE102008049675A1 (de) 2008-09-30 2010-04-01 Markus Dr. Heinrich Verfahren zur Herstellung von 3-Aminobiphenylen
WO2010039474A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
AU2009307884B2 (en) 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
TW201028414A (en) 2009-01-16 2010-08-01 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
EP2389226B1 (en) 2009-01-23 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds
AU2010206789A1 (en) 2009-01-23 2011-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused antidiabetic compounds
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW201040186A (en) 2009-02-05 2010-11-16 Schering Corp Phthalazine-containing antidiabetic compounds
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MX2012001542A (es) 2009-08-05 2012-06-19 Panmira Pharmaceuticals Llc Antagonista dp2 y usos del mismo.
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
EP2496589B1 (en) 2009-11-05 2014-03-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel chiral phosphorus ligands
KR20120125468A (ko) 2010-01-15 2012-11-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨 화합물로서 옥사디아졸 베타 카르볼린 유도체
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8648192B2 (en) 2010-05-26 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
EP2397473A1 (en) 2010-06-14 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. A stable highly crystalline anacetrapib
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
JPWO2012046681A1 (ja) 2010-10-04 2014-02-24 興和株式会社 脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤
WO2012058187A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted oxazolidinone cetp inhibitor
JP2013540801A (ja) 2010-11-02 2013-11-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝異常の治療のための組合せ医薬
EP2468736A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof
EP2468735A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof
WO2012101142A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for assessing a subject's risk of having a cardiovascular disease.
US8796258B2 (en) 2011-02-25 2014-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
HUE032075T2 (en) * 2011-04-12 2017-08-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 3- (2-Arylcycloalkenylmethyl) -oxazolidin-2-one derivatives as cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitors
WO2013005834A1 (ja) * 2011-07-07 2013-01-10 持田製薬株式会社 高純度ｅｐａを含有する抗肥満剤
EP2729142B1 (en) 2011-07-08 2018-05-09 Novartis AG Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
JO3210B1 (ar) 2011-10-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة
US9145348B2 (en) 2011-10-31 2015-09-29 Merck Sharpe & Dohme Corp. Process for synthesizing a CETP inhibitor
WO2013064188A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Lek Pharmaceuticals D.D. A stable highly crystalline anacetrapib
WO2013080999A1 (ja) 2011-11-29 2013-06-06 興和株式会社 ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤並びに肥満症の予防及び／又は治療剤
WO2013091696A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivatives thereof
US9353101B2 (en) 2012-05-02 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted heterocyclic CETP inhibitors
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
WO2014012428A1 (zh) * 2012-07-19 2014-01-23 上海恒瑞医药有限公司 噁唑烷酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014031465A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2934518B1 (en) 2012-12-19 2020-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
WO2014099834A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic thiazolidinone compounds
WO2014111953A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of anacetrapib and intermediates thereof
CN105143193B (zh) * 2013-01-31 2017-12-15 株式会社钟根堂 作为cetp抑制剂的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9981970B2 (en) 2013-07-30 2018-05-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic ureas and thiadiazolidine-1, 1-dioxides as CETP inhibitors
WO2015054088A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,3'-disubstituted indolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP3083642B1 (en) 2013-12-17 2018-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
CN104955816B (zh) * 2014-01-14 2016-08-31 杭州普晒医药科技有限公司 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
CN103923030B (zh) * 2014-03-27 2015-07-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法
CN103923031A (zh) * 2014-04-01 2014-07-16 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种安塞曲匹的中间体的合成方法
EP3174537B1 (en) 2014-07-29 2021-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
MX2017000582A (es) 2014-07-30 2017-04-27 Hoffmann La Roche Marcadores geneticos para predecir la reactividad a terapia con agente que eleva la lipoproteina de alta densidad (hdl) o que imita la lipoproteina de alta densidad (hdl).
CN104230835B (zh) * 2014-09-01 2017-01-25 福建师范大学 一种合成n‑苯乙烯基恶唑烷‑2‑酮衍生物的方法
WO2016067194A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of anacetrapib and an intermediate thereof
CN106032362B (zh) * 2015-03-10 2018-06-19 湖南千金湘江药业股份有限公司 安塞曲匹的制备方法
JP2019519582A (ja) 2016-06-29 2019-07-11 オリオン コーポレーション ベンゾジオキサン誘導体およびその医薬用途
KR101902002B1 (ko) * 2016-07-19 2018-09-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 Cetp 억제제로서의 옥사졸리딘온 유도체 화합물
CN109563019A (zh) * 2016-08-17 2019-04-02 诺华股份有限公司 Nep抑制剂合成的新方法和中间体
CN106496154A (zh) * 2016-10-18 2017-03-15 湖南德魅信息技术有限公司 安塞曲匹的制备方法
CN106496211A (zh) * 2016-10-18 2017-03-15 湖南德魅信息技术有限公司 二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途
CN106749075A (zh) * 2016-11-24 2017-05-31 山东新华制药股份有限公司 阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型及其制备方法
US20190070178A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Dalcor Pharma Uk Ltd., Stockport Zug Branch Methods for treating or preventing cardiovascular disorders and lowering risk of cardiovascular events
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
EP3833336A1 (en) 2018-08-09 2021-06-16 DalCor Pharma UK Ltd Leatherhead, Zug Branch Methods for delaying occurrence of new-onset type 2 diabetes and for slowing progression of and treating type 2 diabetes
CA3126323A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Jean-Claude Tardif Methods for treating or preventing heart failure and reducing risk of heart failure
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
CN114423771A (zh) 2019-07-19 2022-04-29 生物合成股份公司 制备烟酰胺呋喃核糖苷盐的方法、烟酰胺呋喃核糖苷盐本身及其用途
KR102651062B1 (ko) * 2020-10-08 2024-03-25 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 Pcsk9 억제제로서 아미노알콜 유도체 및 이를 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4362933A1 (en) * 2021-06-30 2024-05-08 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Complement inhibition
IL311444A (en) 2021-10-01 2024-05-01 Nuvalent Inc Solid forms, pharmaceutical preparations and preparation of macrocyclic heteroaromatic ether compounds

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179442A (en) 1975-08-29 1979-12-18 York Hartleben 4-(Alpha-hydroxy-isopropyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-one
DE2655369A1 (de) 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
HU203330B (en) 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
EP0605729B1 (en) * 1992-04-30 2000-07-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
US5482971A (en) 1993-10-01 1996-01-09 American Cyanamid Company Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions
AU684316B2 (en) 1993-10-15 1997-12-11 Shionogi & Co., Ltd. Oxazolinone derivative having intracellular phospholipase A2 inhibitor activity
ATE255413T1 (de) * 1994-04-21 2003-12-15 Schering Ag Pde iv-inhibitoren zur behandlung der multiplen sklerose
FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IL117090A (en) * 1995-02-10 2000-07-26 Schering Ag Pharmaceutical compositions containing oxazolidinone derivatives
PL323498A1 (en) 1995-05-17 1998-03-30 Du Pont Cyclic amides acting as fungicides
US5612363A (en) 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
PL324291A1 (en) 1995-06-20 1998-05-11 Du Pont Anthropodicidal and fungicidal cyclic amides
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US6310095B1 (en) * 1995-11-06 2001-10-30 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
WO1998023155A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
DE19704243A1 (de) * 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag Neue 2-Amino-substituierte Pyridine
CA2278547A1 (en) * 1997-03-03 1998-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
ATE546139T1 (de) 1997-05-07 2012-03-15 Univ Pittsburgh Isoprentransferase proteine inhibitoren
DE19741400A1 (de) * 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Benzyl-biphenyle
BR9907183A (pt) 1998-01-23 2003-06-10 Versicor Inc Colet neas combinatórias de oxazolidinona, composições e processos de preparação
DE19816880A1 (de) * 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
ES2316383T3 (es) 1999-09-17 2009-04-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
HN2000000203A (es) * 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
US6462063B1 (en) 2000-02-04 2002-10-08 Fibrogen, Inc. C-proteinase inhibitors
US6762200B2 (en) 2000-03-28 2004-07-13 Nippon Soda Co. Ltd. Oxa(thia)zolidine derivative and anti-inflammatory drug
WO2002050027A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
DE60205030T2 (de) 2001-09-11 2006-04-20 Astrazeneca Ab Oxazolidinon- und/oder isoxazolinderivate als antibakterielle mittel
DE60233884D1 (de) * 2001-10-16 2009-11-12 Memory Pharmaceutical Corp 4(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidon-derivate als pde-4-hemmer zur behandlung von neurologischen syndromen
US7091196B2 (en) * 2002-09-26 2006-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
PT1603553E (pt) 2003-03-17 2012-02-03 Japan Tobacco Inc Composições farmacêuticas de inibidores de cetp
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
CN101180288A (zh) 2005-03-31 2008-05-14 科学与工业研究会 与抗感染药物联用的芳香族取代的戊二烯酸酰胺
JP5199121B2 (ja) 2005-12-30 2013-05-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害剤
AU2006335108B2 (en) 2005-12-30 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
EP2029560B1 (en) 2005-12-30 2013-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useeful as cetp inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101436547B1 (ko) * 2011-11-30 2014-09-02 주식회사 대웅제약 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101436551B1 (ko) * 2011-11-30 2014-09-11 주식회사 대웅제약 고중성지방혈증 또는 고중성지방혈증-연관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CY1117930T1 (el) 2017-05-17
ECSP067124A (es) 2007-01-26
EP2415759A1 (en) 2012-02-08
WO2006014357A1 (en) 2006-02-09
EP1765793B1 (en) 2012-09-26
EP1765793A1 (en) 2007-03-28
MA28780B1 (fr) 2007-08-01
DK1765793T3 (da) 2013-01-14
MX2007000035A (es) 2007-03-07
JP4695139B2 (ja) 2011-06-08
EA200700259A1 (ru) 2007-08-31
JP4491062B1 (ja) 2010-06-30
PL1765793T3 (pl) 2013-03-29
JP5543932B2 (ja) 2014-07-09
TWI299991B (en) 2008-08-21
DOP2005000123A (es) 2011-07-15
EA011130B1 (ru) 2008-12-30
SV2007002160A (es) 2007-03-20
CA2570717C (en) 2011-09-13
NZ552061A (en) 2010-09-30
PE20060525A1 (es) 2006-07-13
GEP20094694B (en) 2009-05-25
JP2010150269A (ja) 2010-07-08
NO20070607L (no) 2007-04-02
CN104447603A (zh) 2015-03-25
NI200600322A (es) 2007-08-07
KR101204336B1 (ko) 2012-11-27
US20060040999A1 (en) 2006-02-23
US20100099716A1 (en) 2010-04-22
EG27138A (en) 2015-08-09
ES2393721T3 (es) 2012-12-27
IL180432A0 (en) 2007-06-03
US8735435B2 (en) 2014-05-27
RS52563B (en) 2013-04-30
SI1765793T1 (sl) 2013-05-31
CN104557757A (zh) 2015-04-29
CN102304096B (zh) 2014-12-03
PA8638101A1 (es) 2006-03-24
AU2005270058B2 (en) 2009-04-23
HRP20120993T1 (hr) 2012-12-31
IL180432A (en) 2012-02-29
IL217530A0 (en) 2012-02-29
US20080119476A1 (en) 2008-05-22
AR087382A2 (es) 2014-03-19
JP2011137006A (ja) 2011-07-14
PT1765793E (pt) 2012-12-06
MY167430A (en) 2018-08-28
CN102311401A (zh) 2012-01-11
JO2994B1 (ar) 2016-09-05
TW200605884A (en) 2006-02-16
JP2008505120A (ja) 2008-02-21
US20140221383A1 (en) 2014-08-07
AU2005270058A1 (en) 2006-02-09
CA2570717A1 (en) 2006-02-09
GT200500175A (es) 2006-03-14
WO2006014413A1 (en) 2006-02-09
BRPI0512910A (pt) 2008-04-15
US7652049B2 (en) 2010-01-26
US20160075724A1 (en) 2016-03-17
CR8808A (es) 2007-08-28
CN102304096A (zh) 2012-01-04
CN102311401B (zh) 2014-12-03
AR049956A1 (es) 2006-09-20
NO339808B1 (no) 2017-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101204336B1 (ko) Ｃｅｔｐ 억제제
US7737295B2 (en) CETP inhibitors
US11084784B2 (en) ROR-gamma modulators and uses thereof
CN103502226B (zh) 用于cetp抑制剂的环烯基芳基衍生物
US6300344B1 (en) Heterocyclic compounds
US7678783B2 (en) Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
TW201204346A (en) Novel hydroxamic acid derivative
US20190284173A1 (en) Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
JP2004525876A (ja) 抗細菌活性を有する新規複素環式化合物、それらの調製方法、およびそれらを含有する薬学的組成物
CN108348507A (zh) 用于抗微生物治疗的经取代苯基噁唑烷酮
JP6514716B2 (ja) ＬｐｘＣ阻害剤としてのイソオキサゾリンヒドロキサム酸誘導体
KR20210093884A (ko) 신규 이미다졸 유도체
JP6162704B2 (ja) オキサゾリジノン誘導体のシラアナログ及びその合成
JP2005511688A6 (ja) シクロプロピル含有オキサゾリジノン抗生物質及びその誘導体
JP2005511688A (ja) シクロプロピル含有オキサゾリジノン抗生物質及びその誘導体
JPWO2003106418A1 (ja) インドール、インダゾール、およびベンズアゾール類
JP2024516633A (ja) オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有する置換されるアミド大環状化合物
JP6890582B2 (ja) カルバペネマーゼ阻害剤としてのアゼチジンイミン
US8193365B2 (en) CETP inhibitors
IL182125A (en) History of oxazolidine converted twice at position 4 with optical activity and methods for their preparation
TW200413360A (en) N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
WO2024043334A1 (ja) 新規なピペラジン誘導体又はその塩及び医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161028

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170929

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180928

Year of fee payment: 7