NO339808B1 - Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er CETP-inhibitorer, farmasøytisk preparat derav, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av ateriosklerose. - Google Patents

Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er CETP-inhibitorer, farmasøytisk preparat derav, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av ateriosklerose. Download PDF

Info

Publication number
NO339808B1
NO339808B1 NO20070607A NO20070607A NO339808B1 NO 339808 B1 NO339808 B1 NO 339808B1 NO 20070607 A NO20070607 A NO 20070607A NO 20070607 A NO20070607 A NO 20070607A NO 339808 B1 NO339808 B1 NO 339808B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trifluoromethyl
isopropyl
etoac
methoxy
mmol
Prior art date
Application number
NO20070607A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070607L (no
Inventor
Amjad Ali
Joann M Napolitano
Qiaolin Deng
Zhijian Lu
Peter J Sinclair
Gayle E Taylor
Christopher F Thompson
Nazia Quraishi
Cameron J Smith
Juliane A Hunt
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of NO20070607L publication Critical patent/NO20070607L/no
Publication of NO339808B1 publication Critical patent/NO339808B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse gjelder en klasse av kjemiske forbindelser som inhiberer kolesterolestertransferprotein (CETP), og som derfor kan være anvendbare ved behandling og forebyggelse av ateriosklerose.
Oppfinnelsens bakgrunn
Ateriosklerose og de kliniske følger av ateriosklerose, koronarsykdom (CHD), slag og perifer karsykdom, representerer en virkelig enorm byrde for helsesystemene i den industrialiserte verden. I De forente stater alene har tilnærmet 13 millioner pasienter fått diagnosen CHD, og mer enn en halv million dødsfall tilskrives CHD årlig. Videre forventes denne belastningen å vokse i løpet av de neste 25 år, siden en epidemi av fedme og diabetes fortsetter å vokse.
Det har lenge vært innsett at hos pattedyr korrelerer variasjoner i lipoprotein-profilen i sirkulasjonen med risikoen for ateriosklerose og CHD. Den kliniske suksess av HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, fortrinnsvis statinene, når det gjelder å redusere koronare begivenheter er bygget på reduksjonen av lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) i sirkulasjonen, hvis nivå korrelerer direkte med forhøyet risiko for ateriosklerose. Mer nylig har epidemiologiske undersøkelser vist et inverst forhold mellom nivået av høydensitets-lipoproteinkolesterol (HDL-C) og ateriosklerose, noe som fører til den konklusjon at lavt HDL-C-nivå i serum er forbundet med forhøyet risiko for CHD.
Den metabolske kontroll av lipoproteinnivået er en komplisert og dynamisk prosess som omfatter mange faktorer. Én viktig metabolsk kontroll hos mennesket er kolesterylestertransferprotein (CETP), et plasmaglykoprotein som katalyserer overføringen av kolesterylestere fra HDLtil de apoB-holdige lipoproteinene, fortrinnsvis VLDL (se Hesler, C.B. et al. (1987), Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein, J. Biol. Chem., 262(5), 2275-2282)). Under fysiologiske betingelser er nettoreaksjonen en heteroutbytting i hvilken CETP bærer triglyserid til HDLfra apoB-lipoproteinene og transporterer kolesterolester fra HDL til apoB-lipoprotein.
Hos mennesket spiller CETP en rolle i reverskolesteroltransporten, prosessen som fører kolesterol tilbake til leveren fra perifere vev. Interessant nok mangler mange dyr CETP, innbefattet dyr med høyt HDL-nivå som vites å være resistente overfor koronarsykdom, f.eks. gnagere (se Guyard-Dangremont, V. et. al., (1998), Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to athero-genesis susceptibility, Comp. Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Biol., 120( 3), 517-525). En rekke epidemiologiske undersøkelser som korrelerer virkningene av den naturlige variasjon i CETP-aktivitet med risikoen for koronarsykdom, er blitt utført, innbefattet undersøkelser av et lite antall kjente humane nullmutasjoner (se Hirano, K.-L, Yamashita, S. og Matsuzawa, Y. (2000), Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol., 11( 6), 589-596). Disse undersøkelsene har tydelig vist en invers korrelasjon mellom HDL-C- konsentrasjonen i plasma og CETP-aktiviteten (se Inazu, A., et. al. (2000), Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol., 11( 4), 389-396), noe som fører til den hypotese at farmakologisk inhibering av CETP-lipidoverføringsaktivitet kan være gunstig for mennesker ved at nivået av HDL-C forhøyes, samtidig som nivået av LDL reduseres.
Trass i det signifikante terapeutiske fremskritt som statiner, f.eks. simvastatin ("Zocor") representerer, gir statiner en risikoreduksjon på kun ca. en tredjedel i behandling og forebyggelse av ateriosklerose og påfølgende aterosklerotiske sykdomsbegivenheter. I dag er det få tilgjengelige farmakologiske behandlingsformer som på en fordelaktig måte øker nivået i sirkulasjonen av HDL-C. Visse statiner og noen fibrater gir en moderat økning av HDL-C. Niacin, som gir den mest effektive behandling for økning av HDL-C som er blitt klinisk dokumentert, lider av problemer når det gjelder pasientenes vilje til å godta behandlingen, delvis grunnet bivirkninger som rødming. Et middel som sikkert og effektivt forhøyer HDL-kolesterol nivået, kan fylle et signifikant men til nå uoppfylt medisinsk behov ved å by på et middel for farmakologisk behandling som i signifikant grad kan forbedre lipidprofilen i sirkulasjonen via en mekanisme som er komplementær til eksisterende behandlingsformer.
Nye klasser av kjemiske forbindelser som inhiberer CETP, er under utforskning i flere farmasøytiske selskaper, eller befinner seg i kliniske forsøk. Ingen CETP-inhibitorer markedsføres i dag. Det er behov for nye forbindelser, slik at man kan finne én eller flere farmasøytiske forbindelser som er sikre og effektive. Forbindelsene som beskrives heri, er svært kraftige CETP-inhibitorer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Forbindelser med formel le, innbefattet farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene, er CETP-inhibitorer med de anvendelsesområder som er beskrevet nedenfor:
le:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor
X er-O-;
Z er-C(=0)-;
Rer H;
B er A<1>, hvor A<1>har strukturen:
R<1>er valgt fra H, eller -Q-Cs-alkyl;
R2 er A2;
A2 er fenyl, hvor A<2>om ønskelig er substituert med 1-2 substituentgrupper som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, -Ci-C4-alkyl og -CN, hvor -Ci-C4-alkyl om ønskelig er substituert med 1-3 halogenatomer;
hver Ra er uavhengig av de andre valgt fra gruppen bestående av -C!-C3-alkyl og halogen, hvor -Ci-C3-alkyl om ønskelig er substituert med 1-3 halogenatomer;
hver Rb er uavhengig av de andre valgt fra gruppen bestående av Cl, F, -Ci-C4-alkyl og -OC!-C4-alkyl, hvor -Ci-C4-alkyl og -OC!-C4-alkyl om ønskelig er substituert med 1-5
F;
p er et helt tall på 0-2; og
q er et helt tall på 0-3.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
En foretrukket undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har formel le, innbefattet farmasøytisk akseptable salter derav
I forbindelser med formel le er X -0-;
Z er-C(=0)-;
R er H;
B er A<1>, hvor A<1>har strukturen:
R<1>er valgt fra H, eller -Ci-C5-alkyl;
R<2>er A2;
A2 er fenyl, hvor A<2>om ønskelig er substituert med 1-2 substituentgrupper som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, -Ci-C4-alkyl og -CN, hvor -Ci-C4-alkyl om ønskelig er substituert med 1-3 halogenatomer;
hver Ra er uavhengig av de andre valgt fra gruppen bestående av -Ci-C3-alkyl og halogen, hvor -Ci-C3-alkyl om ønskelig er substituert med 1-3 halogenatomer;
hver Rb er uavhengig av de andre valgt fra gruppen bestående av Cl, F, -Ci-C4-alkyl og -OC!-C4-alkyl, hvor -Ci-C4-alkyl og -OC!-C4-alkyl om ønskelig er substituert med 1-5
F;
p er et helt tall på 0-2; og
q er et helt tall på 0-3.
I undergrupper av forbindelsene som er beskrevet ovenfor, er A2 fenyl, hvor A<2>om ønskelig er substituert med 1-2 substituentgrupper som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, -CH3-CF3og -CN.
I undergrupper av forbindelsene som er beskrevet ovenfor, er hver Ra uavhengig av de andre valgt fra gruppen bestående av -CF3og Cl.
I undergrupper av forbindelsene som er beskrevet ovenfor, er hver R<b>uavhengig av de andre valgt fra gruppen bestående av -Ci-C3-alkyl, -OCH3og F.
I undergrupper av forbindelsene som er beskrevet ovenfor, er R<1>, R<2>, X og
Z som definert ovenfor
I undergrupper av forbindelsene som er beskrevet ovenfor, er n 0 eller 1.
I undergrupper av forbindelsene som er beskrevet ovenfor, er p 1.
I undergrupper av forbindelsene som er beskrevet ovenfor, er q 2 eller 3.
En undergruppe av forbindelser som er definert tidligere, omfatter forbindelser med formel li og farmasøytisk akseptable salter derav:
I formel li er R7 valgt fra gruppen bestående av Cl og -CF3;
R<c>er valgt fra gruppen bestående av halogen, -CH3, -CF3og -CN; og t er et helt tall på 0-2.
Andre grupper er som definert tidligere.
Definisjoner
"Ac" er acetyl, som er CH3C(=0)-.
"Alkyl" betyr en mettet karbonkjede som kan være rettkjedet eller forgrenet, eller kombinasjoner derav, med mindre karbonkjeden er definert på annen måte. Andre
grupper med forstavelsen "alk", slik som alkoksy og alkanoyl, kan også være rettkjedet eller forgrenet, eller kombinasjoner derav, med mindre karbonkjeden er definert på annen måte. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.- og tert.-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl og lignende.
"Alkylen"-grupper er alkylgrupper som er difunksjonelle snarere enn mono-funksjonelle. For eksempel er metyl en alkylgruppe, og metylen (-CH2-) er den tilsvarende alkylengruppe.
"Alkenyl" betyr karbonkjeder som inneholder minst én karbon-karbondobbelt-binding, og som kan være rettkjedet eller forgrenet, eller kombinasjoner derav. Eksempler på alkenyl omfatter vinyl, allyl, isopropenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl og lignende.
"Alkynyl" betyr karbonkjeder som inneholder minst én karbon-karbontrippel-binding, og som kan være rettkjedet eller forgrenet, eller kombinasjoner derav. Eksempler på alkynyl omfatter etynyl, propargyl, 3-metyl-l-pentynyl, 2-heptynyl og lignende.
"Sykloalkyl" betyr en mettet, karbosyklisk ring med 3-8 karbonatomer, med mindre annet er angitt (for eksempel kan sykloalkyl være definert til å ha én eller flere dobbeltbindinger). Begrepet omfatter også en sykloalkylring kondensert til en arylgruppe. Eksempler sykloalkyl omfatter syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og lignende. "Sykloalkenyl" betyr en ikke-aromatisk, karbosyklisk ring med én eller flere dobbeltbindinger.
"Aryl" (og "arylen") anvendt for beskrivelse av en substituent eller gruppe i en struktur, betyr en monosyklisk eller bisyklisk forbindelse hvor ringene er aromatiske, og som kun inneholder karbonringatomer i ringen. Begrepet "aryl" kan også vise til en arylgruppe som er kondensert til sykloalkyl eller en heterosyklisk gruppe. Foretrukne "aryl"-grupper er fenyl og naftyl. Fenyl er generelt den mest foretrukne arylgruppe.
"EDC" er l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid.
"Heterosyklyl" og "heterosyklisk" betyr en fullt ut eller delvis mettet eller aromatisk, 5-6-leddet ring som inneholder 1-4 heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt blant N, S og O, med mindre annet er angitt.
"Benzoheterosyklyl" står for en fenylring kondensert til en 5-6-leddet, heterosyklisk ring med 1-2 heteroatomer, hvert av dem O, N eller S, hvor den heterosykliske ring kan være mettet eller umettet. Eksempler omfatter indol, benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran og kinolin.
"DIPEA" er diisopropyletylamin.
"Halogen" omfatter fluor, klor, brom og jod.
"HOBT" er 1-hydroksybenzotriazol.
"IPAC" er isopropylacetat.
"Me" står for metyl.
"Weinreb-amin" er N,0-dimetylhydroksylamin.
Begrepet "preparat", som i farmasøytisk preparat, er ment å omfatte et produkt som omfatter den aktive bestanddel eller de aktive bestanddeler, og den inerte bestanddel eller de inerte bestanddeler, som utgjør bæreren så vel som ethvert produkt som direkte eller indirekte dannes ved kombinasjon, kompleksdannelse eller aggregering av to eller flere av bestanddelene, fra dissosiasjon av én eller flere av bestanddelene eller fra andre typer reaksjoner eller interaksjoner mellom én eller flere av bestanddelene. De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig ethvert preparat fremstilt ved å blande en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Substituenten "tetrazol" betyr en 2H-tetrazol-5-yl- substituentgruppe og tautomerer derav.
Optiske isomerer - diastereomerer - geometriske isomerer - tautomerer
Forbindelser med formel le kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentre, og kan følgelig foreligge som racemater, racemiske blandinger, enkeltvise enantiomerer, diastereomere blandinger og enkeltvise diastereomerer. Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle slike isomere former av forbindelsene med formel le. Dersom det vises strukturer med en stereokjemisk representasjon, omfattes også andre stereokjemiske strukturer, f.eks. enantiomerer, andre diastereoisomerer (hvor diastereomerer er mulig) og blandinger av enantiomerene og/eller diastereomerene, innbefattet racemiske blandinger.
Noen av forbindelsene som er beskrevet her, kan inneholde olefiniske dobbeltbindinger, og med mindre annet er angitt, er de ment å omfatte både geometriske E-og Z-isomerer.
Noen av forbindelsene som er beskrevet her, kan foreligge som tautomerer. Et eksempel er et keton og den tilsvarende enolform, betegnet keto-enoltautomerer. De enkelvise tautomerene så vel som blandinger derav er omfattet av forbindelser med formel le.
Forbindelser med formel le som har ett eller flere asymmetriske sentre, kan separeres i diastereoisomerer, enantiomerer og lignende ved fremgangsmåter som er godt kjent innen faget.
Alternativt kan enantiomerer og andre forbindelser med kirale sentre syntetiseres ved stereospesifikk syntese ved å anvende optisk rene utgangsmaterialer og/eller reagenser med kjent konfigurasjon.
Noen av bifenyl- og biarylforbindelsene heri observeres som blandinger av atropisomerer (rotamerer) i NMR-spektrene. De enkeltvise atropisomerene så vel som blandinger av dem omfattes av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Salter
Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" henviser til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske baser eller syrer, innbefattet uorganiske eller organiske baser og uorganiske eller organiske syrer. Salter avledet fra uorganiske baser omfatter aluminium, ammonium, kalsium, kobber, jern(III), jern(II), litium, magnesium, mangan(III), mangan(II), kalium, natrium, sink og lignende. Særlig foretrukket er ammonium-, kalsium-, magnesium-, kalium- og natriumsaltene. Salter i fast form kan foreligge i mer enn én krystallstruktur, og kan også foreligge i form av hydrater. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable organiske, ikke-toksiske baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, innbefattet naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytterharpikser, slik som arginin, betain, koffein, kolin, N,N'-dibenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tri-propylamin, trometamin og lignende.
Dersom forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er basisk, kan salter fremstilles fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syrer, innbefattet uorganiske og organiske syrer. Slike syrer omfatter eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfer-sulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydrobromsyre, saltsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, slim-syre, salpetersyre, embonsyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Særlig foretrukket er sitronsyre, hydrobromsyre, saltsyre, maleinsyre, fosforsyre, svovelsyre og vinsyre.
Det vil forstås at henvisninger til forbindelsene med formel le, slik de er brukt her, også er ment å omfatte de farmasøytisk akseptable salter.
Anvendelser
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er kraftige inhibitorer av CETP. De er derfor anvendbare ved behandling av sykdommer og tilstander som behandles med inhibitorer av CETP.
Anvendelse av forbindelsene ved behandling eller reduksjon av risikoen for utvikling av en sykdom eller tilstand som kan behandles eller forebygges ved inhibering av CETP, betyr tilførsel av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til en pasient med behov for behandling. En pasient er et menneske eller et pattedyr, og er oftest et menneske. En "terapeutisk effektiv mengde" er den mengde forbindelse som effektivt gir et ønsket klinisk utfall ved behandling av en spesifikk sykdom.
Sykdommer eller tilstander som kan behandles med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, eller som pasienten kan ha redusert risiko for å utvikle som en følge av å ha blitt behandlet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter: ateriosklerose.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventes å være spesielt effektive for å forhøye HDL-C og/eller forhøye forholdet mellom HDL-C og LDL-C. Disse endringene i HDL-C og LDL-C kan være gunstige ved behandling av ateriosklerose, reduksjon eller reversering av utviklingen av ateriosklerose, reduksjon i risikoen for utvikling av ateriosklerose eller forebygging av ateriosklerose.
Tilførsel og doserinqsområder
Enhver egnet tilførselsvei kan anvendes for å forsyne et pattedyr, spesielt et menneske, med en effektiv dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan det anvendes oral, rektal, topisk, parenteral, okular, pulmonal og nasal tilførsel og lignende. Doseringsformene omfatter tabletter, pastiller, dispersjoner, suspensjoner, oppløsninger, kapsler, kremer, salver, aerosoler og lignende. Fortrinnsvis tilføres forbindelser med formel le oralt.
Den effektive dose av aktiv bestanddel som anvendes, kan variere avhengig av hvilken forbindelse som anvendes, tilførselsmåten, tilstanden som behandles og omfanget av tilstanden som behandles. En slik dose kan lett fastlegges av en fagperson.
Ved behandling av sykdommene for hvilke forbindelsene med formel le er indikert, oppnås generelt tilfredsstillende resultater dersom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres i en daglig dose fra ca. 0,01 mg til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis gitt som en enkelt daglig dose eller oppdelt på 2-6 doser pr. dag, eller i en form for vedvarende frigivelse. For et voksent menneske på 70 kg vil den totale daglige dose generelt være fra ca. 0,5 mg til ca. 500 mg. For en spesielt aktiv forbindelse kan dosen for et voksent menneske være så lav som 0,1 mg. Doseringsskjemaet kan justeres innenfor dette området, eller til og med utenfor området, for å tilveiebringe den optimale terapeutiske respons.
Oral tilførsel vil vanligvis bli utført ved å anvende tabletter. Eksempler på doser i tabletter er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg og 500 mg. Andre orale former kan også ha de samme dosene (f.eks. kapsler).
Farmasøytiske preparater
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel le og en farmasøytisk akseptabel bærer. De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse med formel le eller et farmasøytisk akseptabelt salt som en aktiv bestanddel, så vel som en farmasøytisk akseptabel bærer, og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" henviser til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske baser eller syrer, innbefattet uorganiske baser eller syrer, og organiske baser eller syrer. Et farmasøytisk preparat kan også omfatte et promedikament eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, dersom et promedikament tilføres. Farmasøytiske preparater kan også i det vesentlige bestå av en forbindelse med formel le og en farmasøytisk akseptabel bærer, uten andre terapeutiske bestanddeler.
Preparatene omfatter preparater egnet for oral, rektal, topisk, parenteral (innbefattet subkutan, intramuskulær og intravenøs), okular (oftalmisk), pulmonal (nasal eller bukkal inhalasjon) eller nasal tilførsel, selv om den mest egnede tilførselsvei i et gitt tilfelle vil avhenge av hvilken tilstand som behandles og omfanget av den, samt egenskapene til den aktive bestanddel. De kan med fordel foreligge i enhetsdoseringsform og være fremstilt ved hvilken som helst av fremgangsmåtene som er godt kjent innen farmasien.
I praktisk anvendelse kan forbindelsene med formel le kombineres som den aktive bestanddel i nøye blanding med en farmasøytisk bærer ifølge konvensjonelle - teknikker for farmasøytisk utforming. Bæreren kan ha et bredt utvalg av former, avhengig av hva slags preparat som er ønsket for tilførsel, f.eks. oralt eller parenteralt (innbefattet intravenøst). Ved fremstilling av preparatene for oral doseringsform kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og lignende for orale, flytende preparater, f.eks. suspensjoner, eliksirer og oppløsninger; eller slike bærere som stivelser, sukkere, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende når det gjelder orale, faste preparater, f.eks. pulvere og harde og myke kapsler og tabletter, hvor de faste, orale preparatene er foretrukket fremfor de flytende preparatene.
Grunnet den enkle tilførselen representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale enhetsdoseringsformene, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere selvsagt anvendes. Om ønsket kan tabletter belegges ved standard vandige eller ikke-vandige teknikker. Slike preparater og sammensetninger bør inneholde minst 0,1 % aktiv forbindelse. Prosentandelen av aktiv forbindelse i disse preparatene kan selvsagt varieres, og kan med fordel være mellom ca. 2 % og ca. 60 % av enhetens vekt. Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutisk anvendbare preparater er slik at en effektiv dose vil oppnås. De aktive forbindelsene kan også tilføres intranasalt, f.eks. som flytende dråper eller spray.
Tablettene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde et slikt bindemiddel som tragantgummi, akasie, maisstivelse eller gelatin; slike eksipienser som dikalsiumfosfat; et slikt desintegrasjonsmiddel som maisstivelse, potetstivelse eller algin-syre; et slikt smøremiddel som magnesiumstearat; og et slikt søtningsmiddel som sukrose, laktose eller sakkarin. Dersom enhetsdoseformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av de ovenfor angitte typer inneholde en slik flytende bærer som en fettolje.
Forskjellige andre materialer kan foreligge som belegg eller for modifisering av enhetsdosens fysiske form. For eksempel kan tabletter belegges med skjellakk, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan i tillegg til den aktive bestanddel inneholde sukrose som søtningsmiddel, metyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et fargestoff og et slikt smaksstoff som kirsebær- eller appelsinsmak.
Forbindelser med formel le kan også tilføres parenteralt. Oppløsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelsene kan fremstilles i vann som på egnet vis er blandet med et slikt overflateaktivt middel som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glyserol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. Under normale betingelser for lagring og anvendelse inneholder disse preparatene et konserveringsmiddel for å forhindre veksten av mikroorganismer.
De farmasøytiske formene som er egnet for injiserbar anvendelse, omfatter sterile, vandige oppløsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for fremstilling av sterile, injiserbare oppløsninger eller dispersjoner etter behov. I alle tilfeller må formen være steril og flytende i den grad at den lett kan tas opp i en sprøyte. Den må være stabil under betingelsene for fremstilling og lagring, og må være konservert mot den forurensende virkning av slike mikroorganismer som bakterier og sopper. Bæreren kan være et oppløsningsmiddel eller dispersjonsmedium som f.eks. inneholder vann, etanol, polyol (f.eks. glyserol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol), egnede blandinger derav og vegetabilske oljer.
Kombinasjonsbehandling
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med andre medikamenter, som også kan være anvendbare ved behandlingen eller lindringen av sykdommene eller tilstandene for hvilke forbindelser med formel le er anvendbare. Slike andre medikamenter kan tilføres via en tilførselsvei og i en mengde som vanligvis anvendes til dette, samtidig eller sekvensielt med en forbindelse med formel le.
Terapeutiske forbindelser som kan tilføres sammen med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelser som er anvendbare til forbedring av en pasients lipidprofil (det vil si å forhøye HDL-C og redusere LDL-C). Foretrukne forbindelser er statiner, innbefattet simvastatin, lovastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, itavastatin og ZD-4522.
CETP- analvse
En kontinuerlig in wtro-analyse for bestemmelse av IC50for påvisning av forbindelser som er CETP-inhibitorer, ble utført basert på en modifikasjon av fremgangsmåten som beskrives av Epps et al., og som benytter "BODIPY"-CE som kolesterylesterlipid- donor. Se Epps et al.(1995), Method for measuring the activities of cholesteryl ester transfer protein (lipid transfer protein), Chem. Phys. Lipids, 77, 51-63.
Partiklene som anvendes i analysen, ble fremstilt fra følgende kilder: syntetiske donoer-HDL-partikler inneholdende DOPC (dioleoylfosfatidylkolin), "BODIPY"-CE (Molecular Probes C3927), triolein (et triglyserid) og apoHDL ble i det vesentlige fremstilt ved ultralyd-behandling med en probe, som beskrevet av Epps et al., men med tilsetning av et ikke-diffunderbart, blokkerende molekyl, dabcyldicetylamid, for reduksjon av bakgrunns-fluorescensen. Dabcyldicetylamid ble fremstilt ved å oppvarme dabcyl-n-suksinimid med dicetylamin i DMF ved 95 °C over natten i nærvær av diisopropylaminkatalysator. Native lipoproteiner fra humant blod ble anvendt som akseptorpartikler. Partikler med en tetthet lavere enn 1,063 g/ml ble oppsamlet ved ultrasentrifugering. Disse partiklene omfatter VLDL, IDL og LDL. Partikkelkonsentrasjonen ble uttrykt som protein konsentrasjon bestemt ved BCA-analyse (Pierce, USA). Partiklene ble lagret ved 4 °C inntil de skulle anvendes.
Analysene ble utført i Dynex Microfluor 2 sorte 96-brønners plater med U-bunn (katalog nr. 7205). En analyseblanding inneholdende CETP, 1 x CETP-buffer (50 mM Tris, pH 7,4, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA) og halvparten av sluttkonsentrasjonen av akseptorpartikler ble fremstilt, og 100 ul av analyseblandingen ble tilsatt til hver brønn i platen. Analyse-forbindelser i DMSO ble tilsatt i et volum på 3 ul. Platen ble blandet på en plateristemaskin og så inkubert ved 25 °C i 1 time. En andre analyseblanding inneholdende donorpartikler, de resterende akseptorpartikler og 1 x CETP-buffer ble fremstilt. 47 ul av den andre analyseblandingen ble tilsatt til reaksjonsbrønnene for start av analysen. Analysene ble utført ved 25 °C i et sluttvolum på 150 ul. Den endelige konsentrasjon av materialer var:
5 ng/ul donorpartikler, 30 ng/ul akseptorpartikler (begge uttrykt som proteininnhold),
lx CETP-buffer, 0,8 nM rekombinant, humant CETP (uttrykt i CHO-celler og delvis renset) og opptil 2 % DMSO ved analyse av forbindelser. Reaksjonen ble fulgt i en fluorescensplateleser (Molecular Devices Spectramax GeminiXS) innstilt for 45 minutters kinetisk analyse ved 25 °C, hvor prøvene ble avlest hvert 45. sekund ved Ex = 480 nm, Em = 511 nm, med et grensefilter på 495 nm, fotomultiplikatorrøret innstilt på medium, kalibrering på og seks avlesninger/brønn.
Resultatene ble evaluert ved erholdelse av en initiell hastighet uttrykt i relative fluorescensenheter pr. sekund for den pseudolineære del av kurven, ofte 0-500 eller 1000 sekunder. En sammenligning av hastigheten for prøver med inhibitorer med en ikke-inhibert (DMSO alene) positiv kontroll ga prosent inhibering. En grafisk fremstilling av prosent inhibering som funksjon av log inhibitorkonsentrasjon tilpasset en sigmoid 4-parameters ligning ble anvendt for beregning av IC50.
Eksempler
De påfølgende reaksjonsskjemaer og eksempler gis for at oppfinnelsen mer fullt ut skal verdsettes og forstås. Utgangsmaterialene er fremstilt ved anvendelse av kjente fremgangsmåter eller som vist nedenfor.
Oppfinnelsens omfang er definert ved de vedlagte krav. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har en IC50-verdi målt ved analysen beskrevet ovenfor, som er lavere eller lik 50 uM.
Mellomproduktene 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 og 1-6 som benyttes i foreliggende oppfinnelse, kan kjøpes eller fremstilles som vist i reaksjonsskjema 1. Et på egnet vis substituert 2-haloanilin 1-1 hvor Ra og p er som definert i kravene, og hvor halogenet fortrinnsvis er jod eller brom, behandles med CuCN i DMF ved forhøyet temperatur for erholdelse av det tilsvarende 2-cyanoanilin. Alternativt kan nitrilet fremstilles ved behandling av 1-1 med KCN og Cul i nærvær av et palladium(II)salt eller i nærvær av visse kobber-eller nikkelkomplekser (se Smith, M.B. og March, J., "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 867 (2001), og referanser i denne). Jodidene 1-3 fremstilles ved behandling av 1-2 med isoamylnitritt, n-pentylnitritt, t-butylnitritt eller lignende i nærvær av dijodmetan (se f.eks. Smith et al., J. Org. Chem., 55, 2543 (1990), og referanser sitert i denne), enten som ren forbindelse eller i et løsningsmiddel, slik som THF eller acetonitril. Alternativt kan jodidet fremstilles ved først diazoniumdannelse ved å anvende isoamylnitritt, n-pentylnitritt, t-butylnitritt, natriumnitritt, salpetersyrling eller lignende, fulgt av oppvarming i nærvær av jod eller et jodidsalt, slik som kobberjodid, natriumjodid, kaliumjodid, tetrabutylammoniumjodid eller lignende. Reduksjon av 1-3 med DIBAL i diklormetan gir aldehyd 1-4. Reduksjon av aldehyd 1-4 med natriumborhydrid eller lignende i metanol eller etanol eller lignende gir alkohol 1-5. Behandling av 1-5 med karbon tetrabromid og trifenylfosfin i løsningsmidler som diklormetan, dikloretan eller lignende gir benzylbromid 1-6 (se Smith, M.B. og March, J., "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 518-519 (2001), og referanser i denne).
Mellomproduktene 2-2 og 2-3 ifølge foreliggende oppfinnelse hvor Ra, p og A<3>er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 2. 2-cyanojodbenzener 2-1 kan kjøpes eller fremstilles ifølge fremgangsmåtene skissert i reaksjonsskjema 1. Forbindelser 2-2 fremstilles via en Suzuki- eller Stille-reaksjon eller en variant derav ved å benytte palladiumkatalysert krysskobling av jodid 2-1 til en på egnet vis substituert aryl-eller heteroarylborsyre, -boratester eller -trialkyltinn, som beskrevet av Miyaua et al., Chem. Rev., 95, 2457 (1995), og referanser sitert i denne, og som beskrevet av Smith, M.B. og March, J., "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 868-869 (2001), og referanser sitert i denne. Reduksjon av nitril 2-2 oppnås med litiumaluminiumhydrid i dietyleter for erholdelse av 2-aminometylanilin 2-3. Alternativt kan nitrilet reduseres med palladium på karbon eller Raney-nikkel under hydrogenatmosfære i metanol, etanol eller lignende. Andre fremgangsmåter for reduksjon av et nitril til en aminometylgruppe kan finnes i Smith, M.B. og March, J., "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 1204 (2001), og referanser i denne.
Forbindelser 3-4 ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R, Ra, p,A<2>,A<3>og n er som definert i kravene, kan fremstilles ifølge fremgangsmåten skissert i reaksjonsskjema 3. Benzylaminer 3-1 kan kjøpes eller fremstilles ifølge fremgangsmåten skissert i reaksjonsskjema 2. Reaksjon mellom 3-1 og et på egnet vis substituert alkylacetat med en uttredende gruppe i 2-stillingen gir det sekundære amin 3-2. Alkylacetater kan kjøpes eller fremstilles ved anvendelse av kjente fremgangsmåter. Den foretrukne uttredende gruppe er bromid eller jodid, men kan også være mesylat, tosylat eller lignende, og oppløsningsmidlet kan være diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller lignende. Reaksjonen kan utføres med eller uten en base, slik som trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller lignende. Reduksjon av estergruppen i 3-2 gir aminoalkohol 3-3. Det foretrukne reduksjonsmiddel er LiAIH4i et løsningsmiddel, slik som eter, tetra hyd rof uran, dimetoksyetan, dioksan eller lignende. Andre fremgangsmåter for reduksjon av en ester kan finnes i "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 1551. Aminoalkohol 3-3 kan sykliseres til oksazolidinon 3-4 ved anvendelse av fosgen (Y = Cl) eller en fosgenekvivalent, slik som trifosgen (Y = OCCI3) eller karbonyldiimidazol (Y = imidazol) eller lignende, i et løsningsmiddel, slik som diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller lignende, og en base, slik som trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller lignende. Enantiomert rene produkter kan erholdes ved kiral kromatografi.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse 4-3 hvor R, Ra, p,A<2>, A3 og n er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 4. Et på egnet vis sub stituert benzylamin 4-1 kan reagere med et på egnet vis substituert oksiran for erholdelse av aminoalkohol 4-2. Oksiranene kan kjøpes eller fremstilles fra det tilsvarende aldehyd og et svovelylid, som beskrevet i "March's Advanced Organic Chemistry" 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 1247. Alternativt kan epoksidet fremstilles ved epoksidasjon av et olefin, syklisering av et halohydrin eller 1,2-diol, eller ved andre fremgangsmåter beskrevet i "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 1051. Det foretrukne løsningsmiddel for denne reaksjonen er isopropanol. Alternativt kan epoksidåpningen utføres i et løsningsmiddel, slik som acetonitril eller lignende, ved hjelp av en Lewis-syrekatalysator, slik som Yb(OTf)3eller lignende. Aminoalkohol 4-2 kan sykliseres til oksazolidinon 4-3 ved anvendelse av fosgen (Y = Cl) eller en fosgenekvivalent, slik som trifosgen (Y = OCCI3) eller karbonyldiimidazol (Y = imidazol) eller lignende, i et løsnings-middel, slik som diklormetan, dikloretan, tetra hyd rof uran, dimetoksyetan eller lignende, og en base, slik som trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller lignende. Alternativt kan aminoalkohol 4-2 omdannes til et egnet karbamat ved behandling med reagenser, slik som dibenzyldikarbonat eller benzylklorformiat, i nærvær av baser, slik som trietylamin, diisopropyletylamin eller lignende, i løsningsmidler som diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller lignende. Karbamatene kan så omdannes til oksazolidinoner 4-3 ved behandling med baser, slik som litium-, natrium- eller kaliumheksametyldisilazid, i løsningsmidler som tetra hyd rof uran, dimetoksyetan eller lignende. Enantiomert rene produkter kan erholdes ved kiral kromatografi.
Forbindelser ifølge foreliggende beskrivelse 5-5 hvor R, Ra, p, A<2>, A3 og n er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 5. En på egnet vis substituert aminoalkohol 5-1 kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 4 og fortrinnsvis beskyttes som et karbamat, slik som t-butylkarbamat (BOC) eller benzylkarbamat (Cbz). Andre karbamatgrupper og alternative beskyttelsesgrupper for nitrogen kan finnes i "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 494. Beskyttelse av nitrogenatomet med en BOC- eller Cbz-gruppe kan utføres ved reaksjon mellom 5-1 og di-t-butyldikarbonat eller dibenzyldikarbonat i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan, dikloretan, tetra hyd rof uran, dimetoksyetan eller lignende. Alkohol 5-2 omdannes til azid 5-3 ved reaksjon med metansulfonylklorid i diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller lignende, i nærvær av en egnet base, slik som trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller lignende. Alternativt kan alkoholen omdannes til en alternativ uttredende gruppe, slik som tosylat, jodid, bromid eller lignende. Mesylatet kan så forskyves med en azidkilde, slik som NaN3, LiN3, Bu4NN3eller lignende, i et egnet løsningsmiddel, slik som DMF, DMPU eller lignende. Azid 5-3 kan også fremstilles ved behandling av alkohol 5-2 med difenylfosforylazid, dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin i THF. Azid 5-3 kan reduseres ved hydrogenering over en metallkatalysator, slik som Pt02, Pd/C eller lignende, i et egnet løsningsmiddel, slik som EtOAc, THF, EtOH eller lignende. Etter reduksjon og fjerning av beskyttelsesgruppen erholdes diamin 5-4. For BOC-beskyttelsesgruppen er TFA/CH2CI2den foretrukne fremgangsmåte; for fjerning av CBZ- beskyttelsesgruppen er hydrogenering over en metallkatalysator, slik som Pt02, Pd/C eller lignende, i et egnet løsningsmiddel, slik som EtOAc, THF, EtOH eller lignende, den foretrukne fremgangsmåte. Diaminer 5-4 sykliseres til imidazolidinoner 5-5 ved anvendelse av fosgen (Y = Cl) eller en fosgenekvivalent, slik som trifosgen (Y = OCCI3) eller karbonyldiimidazol (Y = imidazol) eller lignende, i et løsningsmiddel, slik som diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller lignende, og en base, slik som trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller lignende. Enantiomert rene produkter kan erholdes ved kiral kromatografi.
Forbindelser ifølge foreliggende beskrivelse 6-4 hvor R, Ra, p, A<2>, A3 og n er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 6. Behandling av 6-1 med et på egnet vis substituert beskyttet aminoaldehyd, som kan kjøpes eller fremstilles ved kjente fremgangsmåter, i nærvær av et reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid eller lignende, i metanol, etanol, dikloretan, tetra hyd rof uran eller lignende, eller ifølge fremgangsmåter beskrevet av Smith, M.B. og March, J., "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 1187-1189 (2001), og referanser sitert i denne, gir 6-2. Foretrukne betingelser for denne omdannelsen er natriumcyanoborhydrid i metanol med katalytisk eddiksyre. Avbeskyttelse av 6-2 gir 6-3. For avbeskyttelse av BOC-beskyttelsesgruppen er TFA/CH2CI2den foretrukne fremgangsmåte. Diaminene 6-3 sykliseres så til imidazolidinoner 6-4 ved anvendelse av fosgen (Y = Cl) eller en fosgenekvivalent, slik som trifosgen (Y = OCCI3) eller karbonyldiimidazol (Y = imidazol) eller lignende, i et løsningsmiddel, slik som diklormetan, dikloretan, tetra hyd rof uran, dimetoksyetan eller lignende, og en base, slik som trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller lignende. Enantiomert rene produkter kan erholdes ved anvendelse av kiral kromatografi.
Forbindelser ifølge foreliggende beskrivelse 7-5 hvor R, Ra, p,A<2>, A3 og n er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 7. Behandling av amin 7-1, fremstilt som beskrevet i reaksjonsskjema 4, med et egnet dikarbonat eller klorformiat gir 7-2. 7-2 kan omdannes til azid 7-3 ved reaksjon med metansulfonylklorid i diklormetan, dikloretan, tetra hyd rof uran, dimetoksyetan eller lignende, i nærvær av en egnet base, slik som trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller lignende. Alternativt kan alkoholen omdannes til en alternativ uttredende gruppe, slik som tosylat, jodid, bromid eller lignende. Mesylatet forskyves så med en azidkilde, slik som NaN3, LiN3, Bu4NN3eller lignende, i et egnet løsningsmiddel, slik som DMF, DMPU eller lignende. Azid 7-3 kan også fremstilles ved behandling av alkohol 5-2 med difenylfosforylazid, dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin i THF. Azid 7-3 kan reduseres til amin 7-4 med H2over Pt02med THF som løsningsmiddel dersom R4 er benzyl. Syklisering av 7-4 til imidazolidinoner 7-5 oppnås ved anvendelse av en egnet base, slik som litiumdiisopropylamid eller litium-, natrium- eller kalium-bis(trimetylsilyl)amid eller lignende, i et egnet løsningsmiddel, slik som THF, dimetoksyetan, DMF, DMA eller lignende. Enantiomert rene produkter kan erholdes ved kiral kromatografi.
Forbindelse 8-1 (fremstilt som beskrevet i reaksjonsskjemaene 5, 6 og 7) hvor R, Ra,A<2>,A<3>, p og n er som definert i kravene, kan omdannes til 8-2 ved behandling med et egnet alkyleringsmiddel, slik som et alkylhalogenid, alkyltosylat, alkylmesylat eller lignende (f.eks. metyljodid), i et egnet løsningsmiddel, slik som THF, dimetoksyetan, DMF, DMA eller lignende, i nærvær av en egnet base, slik som litiumdiisopropylamid eller litium-, natrium-eller kalium-bis(trimetylsilyl)amid eller lignende.
Mellomproduktene 9-3 og 9-4 hvor Ra, p og A3 er som definert i kravene, og som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 9. Et på egnet vis substituert benzylnitril 9-1, fremstilt som vist i reaksjonsskjema 2, kan oppvarmes med en base, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende, i en egnet vandig alkohol, slik som etanol, propanol eller lignende, for erholdelse av den på egnet vis substituerte benzosyre 9-2 (se Smith, M.B. og March, J., "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 1179-1180 (2001), og referanser i denne). Benzosyrene 9-2 kan reduseres til benzylalkoholer 9-3 med reduksjonsmidler, slik som boran, i løsningsmidler som tetra hyd rof uran eller lignende (se Smith, M.B. og March, J., "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 1549 (2001), og referanser i denne). Alternativt kan 9-2 forestres ved kjente fremgangsmåter som omfatter behandling med trimetylsilyldiazometan, og den resulterende ester kan reduseres til alkohol 9-3 med LiAIH4eller lignende. Mellomproduktene 9-3 kan omdannes til benzylbromider 9-4 ved anvendelse av reagenser, slik som trifenylfosfin og karbontetrabromid, i løsningsmidler som diklormetan, dikloretan eller lignende (se Smith, M.B. og March, J., "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 518-519 (2001), og referanser i denne).
Mellomproduktene 10-4 ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R, R<1>, A<2>, p og n er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 10 fra et på egnet vis substituert benzaldehyd 10-1 ved kondensasjon med et nitroalkan for erholdelse av den substituerte nitroalkohol 10-2. Denne reaksjonen kan katalyseres av vandige baser, slik som natriumhydroksid eller lignende, i løsningsmidler som etanol, metanol eller lignende. Nitroalkoholer 10-2 kan reduseres til aminoalkoholer 10-3 med reduksjonsmidler, slik som Raney-nikkel, palladium på aktivert karbon eller platinaoksid, i nærvær av hydrogengass og vandig syre i alkoholiske løsningsmidler som metanol, etanol eller lignende (se Langer, O. et al., Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 677-694). Aminoalkoholer 10-3 kan sykliseres til oksazolidinoner 10-4 ved anvendelse av reagenser, slik som fosgen (Y = Cl), trifosgen (Y = OCCI3) eller karbonyldiimidazol (Y = imidazol), med baser, slik som trietylamin, diisopropyletylamin eller lignende, i løsningsmidler som diklormetan, dikloretan, tetra hyd rof uran, dimetoksyetan eller lignende.
Mellomproduktene 11-4 ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R, R<1>, A<2>, p og n er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 11. Behandling av et N-karbamoyl-(N-metoksy-N-metyl)amid av en aminosyre 11-1, som kan kjøpes eller fremstilles ved kjente fremgangsmåter, med et Grignard-reagens eller et annet organometallisk reagens, slik som en organolitiumforbindelse, gir det tilsvarende keton 11-2. Reduksjon av ketonet med natriumborhydrid eller sinkborhydrid i alkoholiske løsningsmidler eller THF eller lignende, eller med andre reduksjonsmidler, slik som fenyldimetylsilan i THF, gir alkohol 11-3, som kan sykliseres til oksazolidinon 11-4 ved behandling med base, slik som KOH, i løsningsmidler som MeOH, EtOH eller lignende og THF, dioksan, dimetoksyetan eller lignende.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse 12-3 hvor R,R<1>, Ra,A<2>,A<3>, p og n er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 12. Oksazolidinoner 12-2, fremstilt som vist i reaksjonsskjemaene 10 og 11, kan alkyleres med benzylbromider 12-1, som kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 9 ved anvendelse av baser, slik som natriumheksametyldisilazid eller natriumhydrid, i løsningsmidler som tet ra hyd rof uran, dimetoksyetan, dietyleter, dimetylformamid, dimetylacetamid eller lignende for erholdelse av produktene 12-3.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse 13-4 hvor R,R<1>, Ra,A<2>,A<3>, p og n er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 13. Oksazolidinoner 13-2, fremstilt som vist i reaksjonsskjemaene 10 og 11, kan alkyleres med benzylbromider 13-1, som kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 1 ved anvendelse av baser, slik som natriumheksametyldisilazid eller natriumhydrid, i løsningsmidler som tet ra hyd rof uran, dimetoksyetan, dietyleter eller lignende for erholdelse av produktene 13-3. Forbindelser 13-4 fremstilles så ved en Suzuki- eller Stille-reaksjon eller en variant derav ved å benytte palladiumkatalysert krysskobling av jodid 13-3 til en på egnet vis substituert aryl- eller heteroa ryi borsyre, -boratester eller -trialkyltinn, som beskrevet av Miyaua et al., Chem. Rev., 95, 2457 (1995), og referanser sitert i denne, og som beskrevet av Smith, M.B. og March, J., "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 868-869 (2001), og referanser sitert i denne.
Forbindelser 14-5 ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R, Ra, A<2>, A<3>, p og n er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 14. Benzylalkoholer 14-1 kan kjøpes eller fremstilles ifølge fremgangsmåten skissert i reaksjonsskjema 9. Reaksjon mellom 14-1 og Dess-Martin-perjodinan gir de tilsvarende benzylaldehyder 14-2. Andre fremgangsmåter for oksidasjon av en primær hydroksylgruppe til et aldehyd kan også anvendes, f.eks. Swern-oksidasjonsbetingelser, tetrapropylammoniumperruthenat, pyridiniumklorkromat, svoveltrioksidpyridin eller lignende. 2-amino-l-fenyletanoler 14-3 kan fremstilles fra 14-2 via det tilsvarende silylerte cyanohydrin ved behandling med trimetylsilylcyanid og katalytisk sinkjodid, fulgt av reduksjon med litiumaluminiumhydrid eller et tilsvarende reduksjonsmiddel. Alternativt kan 2-amino-l-fenyletanoler 14-3 fremstilles fra 14-2 via det tilsvarende cyanohydrin ved behandling med kaliumcyanid, fulgt av reduksjon. 2-amino-l-fenyletanoler 14-3 kan sykliseres til oksazolidinoner 14-4 ved anvendelse av reagenser, slik som fosgen (Y = Cl), trifosgen (Y = OCCI3) eller karbonyldiimidazol (Y = imidazol) med baser, slik som trietylamin, diisopropyletylamin eller lignende, i løsnings-midler som diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller lignende. Oksazolidinoner 14-4 kan alkyleres med alkyl-, heteroalkyl-, aryl- eller heteroarylbromider ved anvendelse av baser, slik som natriumheksametyldisilazid eller natriumhydrid, i løsnings-midler som tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dietyleter eller lignende for erholdelse av produktene 14-5. Enantiomert rene produkter kan erholdes ved kiral kromatografi.
Forbindelser 15-6 ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R,R<1>, Ra,A<2>,A<3>, p og n er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 15. Aldehyder 15-1 kan kjøpes eller fremstilles ifølge fremgangsmåten skissert i reaksjonsskjema 1. Kondensasjon av 15-1 med et nitroalkan girde substituerte nitroalkoholene 15-2. Denne reaksjonen kan katalyseres av vandige baser, slik som natrium hyd roksid eller lignende, i løsningsmidler som etanol, metanol eller lignende. Nitroalkoholer 15-2 kan reduseres til aminoalkoholer 15-3 med reduksjonsmidler, slik som Raney-nikkel, palladium på aktivert karbon eller platinaoksid, i nærvær av hydrogengass og vandig syre i alkoholiske løsnings-midler som metanol, etanol eller lignende (se Langer, O. et al., Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 677-694). Aminoalkoholer 15-3 kan sykliseres til oksazolidinoner 15-4 ved anvendelse av reagenser, slik som fosgen (Y = Cl), trifosgen (Y = OCCI3) eller karbonyldiimidazol (Y = imidazol) med baser, slik som trietylamin, diisopropyletylamin eller lignende, i løsnings-midler som diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller lignende. Oksazolidinoner 15-5 fremstilles ved en Suzuki- eller Stille-reaksjon eller en variant derav ved å benytte palladiumkatalysert krysskobling av jodider 15-4 til på egnet vis substituerte aryl- eller heteroarylborsyrer, -boratestere eller -trialkyltinnforbindelser, som beskrevet av Miyaura et al., Chem. Rev., 95, 2457 (1995), og referanser sitert i denne, og som beskrevet av Smith, M.B. og March, J., "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 868-869 (2001), og referanser sitert i denne. Oksazolidinoner 15-5 kan alkyleres med alkyl-, heteroalkyl-, aryl- eller heteroarylbromider ved anvendelse av baser, slik som natriumheksametyldisilazid eller natriumhydrid, i løsningsmidler som tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dietyleter eller lignende for erholdelse av produktene 15-6. Enantiomert rene produkter kan erholdes ved kiral kromatografi.
Forbindelser 16-5 ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R,R<1>, Ra,A<2>,A<3>, p og n er som definert i kravene, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 16. Aldehyder 16-1 kan kjøpes eller fremstilles ifølge fremgangsmåten skissert i reaksjonsskjema 1. Kondensasjon av 16-1 med kirale N-acyloksazolidinoner gir aldoladduktene 16-2, som beskrevet av Evans, D.A. et al., J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 392-3. De kirale N-acyloksa-zolidinonene kan kjøpes eller fremstilles, som beskrevet av Ager, D.J., Allen, D.A., Schaad, D.R., Synthesis, 1996, 1283-5. Forbindelser 16-2 kan hydrolyseres til de tilsvarende syrer og så behandles med difenylfosforazidat og en trialkylaminbase for oppnåelse av et Curtius-omleiring for erholdelse av kirale oksazolidinoner 16-3. Oksazolidinoner 16-4 fremstilles ved en Suzuki- eller Stille-reaksjon eller en variant derav ved å benytte palladiumkatalysert krysskobling av jodider 16-3 til på egnet vis substituerte aryl- eller heteroarylborsyrer, - boratestere eller -trialkyltinnforbindelser, som beskrevet av Miyaura et al., Chem. Rev., 95, 2457 (1995), og referanser sitert i denne, og som beskrevet av Smith, M.B. og March, J., "March's Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s. 868-869
(2001), og referanser sitert i denne. Oksazolidinoner 16-4 kan alkyleres med alkyl-, heteroalkyl-, aryl- eller heteroa ryi brom ider ved anvendelse av baser, slik som natriumheksametyldisilazid eller natriumhydrid, i løsningsmidler som tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dietyleter eller lignende for erholdelse av produktene 16-5. Alternativt kan oksazolidinoner 16-3 alkyleres med egnede bromider for erholdelse av forbindelser 16-6, som behandles ved en Suzuki- eller Stille-reaksjon eller en variant derav med på egnet vis substituerte aryl- eller heteroa ryi borsyrer, -boratestere eller -trialkyltinnforbindelser for erholdelse av produktene 16-5.
Eksempel 1
2- amino- 5-( trifluormetvl) benzonitril
En 2 liters kolbe ble fylt med 100 g (0,348 mol) 4-amino-3-jodbenzotrifluorid, 40 g CuCN og 750 ml DMF. Blandingen ble oppvarmet til refluks og holdt ved refluks i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i 3 I vann inneholdende 300 ml konsentrert ammoniumhydroksid. Til blandingen ble det tilsatt 1 I CH2CI2. Blandingen ble så filtrert gjennom kiselgur. Sjiktene ble separert, og det vandig sjikt ble tilbakeekstrahert med CH2CI2. De organiske ekstrakter ble slått sammen, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble oppløst i 1,5 I eter, og den resulterende løsning ble vasket med 1 N ammoniumhydroksid, vandig natriumbisulfitt, 1 N vandig HCI og saltlake. Løsningen ble tørket over vannfritt MgS04og filtrert gjennom en kiselgelplugg inneholdende et lag av MgS04på toppen. Pluggen ble vasket med 0,5 I eter. Eterløsningene ble slått sammen og oppkonsentrert til 750 ml og så inkubert ved romtemperatur. Etter 2 dager ble de resulterende faste stoffer oppsamlet, vasket med heksaner og tørket under redusert trykk for erholdelse av 2-amino-5-(trifluormetyl)benzonitril.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,68 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,80 (br s, 2 H).
Eksempel 2
2- iod- 5-( trifluormetvl) benzonitril
Til en løsning av 2-amino-5-(trifluormetyl)benzonitril (15,1 g) og dijodmetan (24 ml) i acetonitril (150 ml) ved 35 °C ble det dråpevis tilsatt t-butylnitritt (21 ml). Reaksjonsblandingen ble holdt ved 30-35 °C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble inkubert i 30 minutter og så oppvarmet til 60 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med eter og vasket 2 x med vann, 2 x med vandig natriumbisulfitt, vann og så saltlake. Løsningen ble tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom en kiselgelplugg og så oppkonsentrert for erholdelse av 100 g av en rød olje. Produktet ble renset ved kiselgelkromatografi ved eluering, først med heksaner, så 3:1 heksaner/CH2CI2og til slutt med 1:1 heksaner/CH2CI2for erholdelse av 2-jod-5-(trifluormetyl)benzonitril.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz,
1 H), 7,52 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H).
Eksempel 3
5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- karbonitril
Til en løsning av 2-jod-5-(trifluormetyl)benzonitril (2,0 g, 6,7 mmol) og (5-isopropyl-2-metoksyfenyl)borsyre (1,6 g, 8,4 mmol) i dimetyletylenglykol (30,4 ml) ble det tilsatt 2 M Na2C03(6,8 ml), etanol (9,6 ml) og vann (10 ml). Løsningen ble avgasset med nitrogen i 2 minutter. Pd(PPh3)4(774 mg, 0,67 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble igjen avgasset med nitrogen i 2 minutter. Løsningen ble fordelt med like mengder på to 40 ml mikrobølgerør. Hvert rør ble avgasset med nitrogen i 1 minutt, forseglet og plassert i en mikrobølgereaktor. Effekten ble justert til 200 W inntil temperaturen nådde 150 °C, hvoretter temperaturen ble holdt ved 150 °C i 10 minutter. Rørene ble så avkjølt til romtemperatur, slått sammen, helt i H20 (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (100 ml). Det organiske sjikt ble vasket med saltlake (50 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi med 15 % CH^I^heksaner ga 5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-karbonitril som en lysegul olje.
Rf = 0,65 (25 % EtOAc/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,97 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,97 (d, J =
8,5 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,93 (m, 1 H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).
Eksempel 4
l- r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvnbifenvl- 2- vllmetanamin 5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-karbonitril (996,2 mg, 3,12 mmol) ble oppløst i Et20 (33 ml) og avkjølt til 0 °C. LAH (12,49 ml av en 1 M løsning i Et20, 12,49 mmol) ble tilsatt dråpevis med en sprøyte. Etter omrøring ved 0 °C i 10 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonen ble så stanset ved langsom, dråpevis tilsetning av 1,5 ml H20 (kraftig gassutvikling), fulgt av 1,5 ml 30 % NaOH, fulgt av 3,0 ml H20. Den resulterende gelatinøse utfelling ble vasket med 5 x 20 ml CH2CI2, og de organiske vaskeløsningene ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 2 % MeOH/CH2CI2inneholdende 0,1 % Et3N ga l-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metanamin.
Rf = 0,30 (10 % MeOH/CH2CI2).
LCMS = 324,3 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,77 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,92 (d, J =
8,4 Hz, 1 H), 3,66-3,74 (m, 5 H), 2,91 (m, 1 H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).
Eksempel 5
4- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvn- 3- f r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2-vllmetvl>- l, 3- oksazolidin- 2- on
Trinn A: Metvl- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll( hvdroksv) acetat
Til en løsning av [3,5-bis(trifluormetyl)fenyl](hydroksy)eddiksyre (510 mg, 1,77 mmol) i benzen (10 ml) ble det tilsatt MeOH (1,5 ml), fulgt av (trimetylsilyl)diazometan (1,06 ml av en 2 M løsning i heksaner, 2,12 mmol). Etter 10 minutter ble reaksjonen stanset med flere dråper HOAc (som tilsettes inntil gulfargen forsvinner). Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert og renset ved hurtigkromatografi med 10-80 % EtOAc/heksaner for erholdelse av metyl-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl](hydroksy)acetat.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,94 (s, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,68 (bs, 1 H).
Trinn B: Metvl- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll( brom) acetat
Metyl-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl](hydroksy)acetat (300 mg, 0,993 mmol) ble oppløst i CH2CI2(10 ml). Løsningen ble avkjølt til 0 °C, og CBr4(659 mg, 1,986 mmol) ble tilsatt, fulgt av PPh3(521 mg, 1,986 mmol). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort kiselgelplugg med CH2CI2. Filtratet ble oppkonsentrert, og restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi med 5 % EtOAc/heksaner for erholdelse av metyl-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl](brom)acetat.
Rf = 0,24 (5 % EtOAc/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 8,02 (s, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H).
Trinn C: Metyl-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)-bifenyl-2-yl]metyl}amino)acetat
Til en kolbe inneholdende metyl-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl](brom)acetat (237,7 mg, 0,651 mmol) ble det tilsatt l-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metenamin (102,1 mg, 0,316 mmol) i CH2CI2(4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og så fortynnet med EtOAc (50 ml). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltlake (15 ml av hver). Den organiske ekstrakt ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi (5-15 % EtOAc/heksaner) ga metyl-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)acetat.
Rf = 0,33 (15 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 608,4 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,76-7,79 (m, 3 H), 7,62 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,54-3,70 (m, 8H), 2,87 (m, 1 H), 1,21-1,23 (m, 6 H).
Trinn D: 2- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- 2-(- fr5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl)-bifenyl- 2- yllmetvl>amino) etanol
En løsning av metyl-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)acetat (13,2 mg, 0,0217 mmol) ble oppløst i Et20 (1,5 ml) og avkjølt til 0 °C. LAH (108,5 ul av en 1 M løsning i LAH, 0,1085 mmol) ble tilsatt dråpevis med en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble så stanset ved tilsetning av H20 (100 ul), fulgt av 1 N NaOH (100 ul), fulgt av H20 (300 ul). Den gelatinøse utfelling ble vasket flere ganger med CH2CI2. De organiske vaskeløsninger ble filtrert gjennom en kiselgelplugg med 2 % MeOH/CH2CI2, og filtratet ble oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved PTLC med 25 % EtOAc/heksaner ga 2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)etanol.
Rf = 0,27 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 580,4 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CD2CI2, 500 MHz) 8 7,79 (s, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 7,63-7,68 (m, 1 H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 3,43-3,76 (m, 9 H), 2,86 (m, 1 H), 1,90 (bs, 1 H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Trinn E: 4- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenyll- 3-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl-2- vllmetvl>- l, 3- oksazolidin- 2- on
Til en løsning av fosgen (21 ul av en 20 % løsning i toluen, ca. 0,0535 mmol) i CH2CI2(0,5 ml) ble det tilsatt 2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)etanol (3,1 mg, 0,00535 mmol) i CH2CI2(0,5 ml), fulgt av DIPEA (19 ul, 0,107 mmol). Etter omrøring i 5 minutter ble reaksjonsblandingen helt i vann (1 ml), og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (20 ml). Den organiske ekstrakt ble vasket med H20, mettet NaHC03og saltlake (5 ml av hver). Det organiske sjikt ble så tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved PTLC for erholdelse av 4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-l,3-oksazolidin-2-on.
Rf = 0,27 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 606,3 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CD2CI2, 500 MHz) (dobling av noen topper observert; atropisomerer foreligger i et l:l-forhold) 8 7,84 (s, 1 H), 7,19-7,60 (m, 6 H), 6,80-6,87 (m, 2 H), 3,84-4,68 (m, 5 H), 3,68 & 3,64 (to singletter, 3 H), 2,82 (m, 1 H), 1,17-1,21 (m, 6 H).
Eksempel 6
5- r3, 5- bisftrifluormetvl) fenvn- 3- f r5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl- 2-yllmetvl>- l, 3- oksazolidin- 2- on
Trinn A: 2- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlloksiran
I en tørr kolbe ble det plassert NaH (1,09 g 60 % NaH, 27,27 mmol). DMSO (90 ml) ble tilsatt, fulgt av trimetylsulfoksoniumjodid (7,0 g, 31,82 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter, hvoretter 3,5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd (1,5 ml, 9,09 mmol) ble tilsatt som en løsning i DMSO (15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så helt i is/vann (300 ml). Blandingen ble ekstrahert med pentaner (3 x 150 ml). Pentanekstraktene ble slått sammen og filtrert gjennom en kort kiselgelplugg med 10 % Et20/pentaner. Filtratet ble oppkonsentrert, og restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi med 10 % Et20/pentaner for erholdelse av 2-[3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl]oksiran.
Rf = 0,42 (10 % Et20/pentaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 7,82 (s, 1 H), 7,74 (s, 2 H), 3,99 (dd, J = 3,9,
2,5 Hz, 1 H), 3,23 (dd, J = 5,2, 4,1 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1 H).
Trinn B: l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- 2-(- f r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4 ( trifluormetvl) bifenvl-2- vllmetvl>amino) etanol
En løsning av l-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metenamin (300 mg, 0,929 mmol) og 2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]oksiran (297 mg, 1,161 mmol) i 2-propanol (9 ml) ble oppvarmet til refluks i 15 timer og så avkjølt til romtemperatur. Løsningen ble oppkonsentrert, og rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med en gradient fra 0 til 80 % EtOAc/heksaner ga l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)etanol.
Rf = 0,24 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 580,3 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,75-7,76 (m, 3 H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,98 (bs, 1 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 3,65-3,82 (m, 5 H), 2,89 (m, 1 H), 2,79 (dd, J = 12,4, 3,0 Hz, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Trinn C: 5- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- 3- ir5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl-2- vllmetvl>- l, 3- oksazolidin- 2- on
Til en løsning av l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)etanol (31,9 mg, 0,0551 mmol) i CH2CI2(5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt DIPEA (67 ul, 0,386 mmol), fulgt av trifosgen (8,2 mg, 0,0276 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så helt i mettet NaHC03(15 ml), og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (50 ml). Det organiske sjikt ble vasket med saltlake (15 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi (20 % EtOAc/heksaner) ga 5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-l,3-oksazolidin-2-on.
Rf = 0,32 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 606,3 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CD2CI2, 500 MHz) (atropisomerer foreligger i et l:l-forhold, dobling
av noen topper) 8 7,90 (s, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 7,57-7,62 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 1 H), 5,42-5,53 (m, 1 H), 4,15-4,59 (m, 2 H), 3,72 81 3,73 (to singletter, 3 H), 3,05-3,65 (m, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 1,19-1,23 (m, 6 H).
De to enantiomerene kunne separeres ved kiral HPLC ved anvendelse av 15 % IPA/heptaner og en kiral AD-kolonne.
Referanse- eksempel 7
3- rr5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>- 5- pvridin- 2- vl- l, 3-oksazolidin- 2- on
Trinn A: 2-(- r[ 5'- isopropyl- 2'- metoksy- 4-( trifluormetyl) bifenyl- 2- yl1metyl>amino)- l- pyridin-2- vletanol
En løsning av l-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl)-meten-amin (300 mg, 0,929 mmol) og 2-oksiran-2-ylpyridin (640 mg) [fremstilt ved reaksjon mellom 2-pyridinkarboksaldehyd og NaH og trimetylsulfoksoniumjodid i DMSO] i 2-propanol (9 ml) ble oppvarmet til refluks i 5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Løsningen ble oppkonsentrert, og restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi med 50-100 % EtOAc/heksaner inneholdende 0,5 % Et3N for erholdelse av 2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)-l-pyridin-2-yletanol. Analyse ved hjelp av LCMS viste det ønskede produkt kontaminert med flere urenheter i mindre mengder. Dette materialet ble anvendt i neste reaksjon uten videre rensing eller analyse.
Trinn B: Benzyl-( 2- hvdroksv- 2- pvridin- 2- vletyl)- fr5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl)-bifenyl- 2- yllmetvl>karbamat
En løsning av (PhCH2OCO)20 (103 mg, 0,360 mmol) i tørt CH2CI2(2 ml) ble ved hjelp av en kanyle tilsatt til en omrørt løsning av 2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)-l-pyridin-2-yletanol (160 mg, 0,360 mmol) i tørt CH2CI2(10 ml) ved romtemperatur under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi (Si, 25 x 160 mm, gradient fra 0 til 50 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av benzyl-(2-hydroksy-2-pyridin-2-yletyl){[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl)karbamat.
Rf = 0,63 (50 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 579,25; funnet = 579,2 (M + 1)<+>.
Trinn C: 3- rr5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>- 5- pvridin- 2- vl- l, 3-oksazolidin- 2- on
En løsning av kalium-bis(trimetylsilyl)amid (464 \ i\ av en 0,5 M løsning i toluen, 0,232 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av benzyl-(2-hydroksy-2-pyridin-2-yletyl){[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat (134,3 mg, 0,232 mmol) i tørt THF (10 ml) ved romtemperatur under N2. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonen stanset med mettet NH4CI (10 ml), og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi (Si, 25 x 160 mm, gradient fra 0 til 70 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av 3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-5-pyridin-2-yl-l,3-oksazolidin-2-on.
Rf = 0,58 (50 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 471,19; funnet = 471,2 (M + 1)<+>.
Eksempel 8
5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- karboksvlsvre
En løsning av 5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-karbonitril (727 mg, 2,28 mmol) og KOH (767 mg, 13,7 mmol) i H20 (7,70 ml) og i-PrOH (11,55 ml) ble bestrålt med mikrobølger (300 W, 130 °C, 4 timer) i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under vakuum for fjerning av i-PrOH. Den erholdte vandige suspensjon ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (50 ml). Den organiske ekstrakt ble tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av 5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-karboksamid. Det vandige sjikt ble surgjort med konsentrert HCI og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av 5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-karboksylsyre som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 8,01 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,1, 1 H), 3,68 (s,
3 H), 2,84 (septett, J = 6,7 Hz, 1 H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
Eksempel 9
( 5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vll metanol
En løsning av boran i THF (1 M, 859 ul, 0,859 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av [5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-karboksylsyre og 5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-karboksamid (3:1, 96,8 mg, 0,286 mmol) i tørt THF ved romtemperatur under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og så forsiktig tilsatt vann (10 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml), og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi (Si, 125 x 160 mm, gradient fra 0 til 30 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av [5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metanol som en fargeløs olje.
Rf = 0,27 (10 % EtOAc/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,89 (br s, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,5, 1 H), 4,51 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 2,93 (septett, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,51 (s, 1 H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).
Eksempel 10
2-( brommetvl)- 5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl
CBr4(112 mg, 0,211 mmol) og Ph3P (55 mg, 0,211 mmol) ble tilsatt i denne rekkefølge til en omrørt løsning av [5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metanol (57,1 mg, 0,176 mmol) i tørt CH2CI2(1 ml) ved 0 °C under N2. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi (Si, 12 x 160 mm, gradient fra 0 til 20 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av 2-(brommetyl)-5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl som en fargeløs olje.
Rf = 0,95 (20 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 387,05; funnet = 387,0 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,83 (br s, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,5, 1 H), 4,45 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,94 (septett, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).
Eksempel 11
l-( 4- metvlfenvn- 2- nitroetanol
En omrørt løsning av 4-metylbenzaldehyd (325 mg, 319 ul, 2,71 mmol) og nitrometan (531 ul, 9,89 mmol) i absolutt EtOH (20 ml) ved 0 °C ble behandlet med 10 % vandig NaOH (vekt/volum) (1,14 ml, 2,84 mmol), omrørt i 1 time og behandlet med 2 % vandig eddiksyre (vekt/volum) (8,54 ml, 2,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og så fordelt mellom vann (50 ml) og EtOAc (50 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml), og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med mettet NaHC03(50 ml) og saltlake (50 ml), tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av l-(4-metylfenyl)-2-nitroetanol som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz,
2 H), 5,42 (dt, J = 9,6, 3,3 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J = 13,3, 9,7 Hz, 1 H), 4,49 (dd, J = 13,3, 3,1 Hz, 1 H), 2,79 (d, J = 3,7, 1 H), 2,36 (s, 3 H).
Eksempel 12
2- amino- l-( 4- metvlfenvl) etanol
En suspensjon av 10 % Pd/C (24 mg) i en løsning av l-(4-metylfenyl)-2-nitroetanol (50 mg, 0,276 mmol) i absolutt EtOH (1 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur under 103 kPa H2. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kiselgurpute, og filtratet ble oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av 2-amino-l-(4-metylfenyl)etanol som en olje.
LCMS beregnet = 152,10; funnet = 152 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz,
2 H), 4,57 (dd, J = 7,9, 3,9 Hz, 1 H),
2,86 (dd, J = 12,7, 3,9 Hz, 1 H), 2,76 (dd, J = 12,7, 7,9 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3 H).
Eksempel 13
5-( 4- metvlfenvl)- l, 3- oksazolidin- 2- on
Diisopropyletylamin (181 mg, 244 ul, 1,40 mmol) og trifosgen (138 mg, 0,466 mmol) ble tilsatt i denne rekkefølge til en omrørt løsning av 2-amino-l-(4-metylfenyl)etanol (35,2 mg, 0,233 mmol) i tørt CH2CI2(22 ml) ved 0 °C under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og så oppkonsentrert under vakuum til et volum på ca. 5 ml. Blandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi (Si, 12 x 160 mm, gradient fra 0 til 80 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av 5-(4-metylfenyl)-l,3-oksazolidin-2-on.
Rf = 0,41 (50 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 178,08; funnet = 178,1 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 6,69 (br s, 1 H), 5,55 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,93 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,52 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3 H).
Eksempel 14
3- rr5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>- 5-( 4- metvlfenvl)- l, 3-oksazolidin- 2- on
Natriumhydrid (6,4 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje, 0,161 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 5-(4-metylfenyl)-l,3-oksazolidin-2-on (37,7 mg, 0,0973 mmol) i tørt THF (1 ml) ved romtemperatur under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, og en løsning av 2-(brommetyl)-5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl (19,0 mg, 0,107 mmol) i tørt THF (2 ml) ble tilsatt med en kanyle. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonen ble stanset med mettet NH4CI (10 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltlake (10 ml), tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi (Si, 12 x 160 mm, gradient fra 0 til 80 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av 3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-5-(4-metylfenyl)-l,3-oksazolidin-2-on som en fargeløs olje.
Rf = 0,37 (20 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 484,21; funnet = 484,2 (M + 1)<+>.
^-NMR (benzen-d6, 500 MHz, l:l-blanding av atropisomerer) 8 7,76 (s, 0,5 H), 7,65 (s, 0,5 H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,05 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,95-6,86 (m, 5 H), 6,58 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,74 (t, J = 8,0 Hz, 0,5 H),
4,70 (t, J = 8,0 Hz, 0,5 H), 4,50 (d, J = 15,7 Hz, 0,5 H), 4,42 (d, J = 15,7 Hz, 0,5 H), 4,25 (d, J = 15,7 Hz, 0,5 H), 4,11 (d, J = 15,7 Hz, 0,5 H), 3,26 (s, 1,5 H), 3,21 (s, 1,5 H), 2,81 (t, J = 8,6 Hz, 0,5 H), 2,76 (septett, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,68 (t, J = 8,6 Hz, 0,5 H), 2,55 (t, J = 8,6 Hz, 0,5 H), 2,53 (t, J = 8,6 Hz, 0,5 H), 2,04 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Eksempel 15
l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvl1- 2- nitropropan- l- ol
En omrørt løsning av 3,5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd (1,00 g, 4,13 mmol) og nitroetan (1,13 g, 1,08 ml, 15,1 mmol) i absolutt EtOH (20 ml) ved 0 °C ble behandlet med 10 % vandig NaOH (vekt/volum) (1,73 ml, 4,34 mmol), omrørt i 1 time og behandlet med 2 % vandig eddiksyre (vekt/volum) (13,0 ml, 4,32 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og så fordelt mellom vann (50 ml) og EtOAc (50 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml), og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med mettet NaHC03(50 ml) og saltlake (50 ml), tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av en l,5:l-blanding av treo- og erytro-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-nitropropan-l-ol som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) treodiastereoisomer: 8 7,88 (br s, 1 H), 7,86 (br s, 2 H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,77 (dq, J = 8,4, 6,9 Hz, 1 H), 3,03 (br s, 1 H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), erytrodiastereoisomer: 8 7,90 (br s, 1 H), 7,86 (br s, 2 H), 5,59 (d, J =
3,2 Hz, 1 H), 4,72 (dq, J = 3,2, 6,9 Hz, 1 H), 3,03 (br s, 1 H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
Eksempel 16
2- amino- l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvllpropan- l- ol
En suspensjon av Raney-nikkel (50 mg) i en løsning av en l,5:l-blanding av treo- og erytro-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-nitropropan-l-ol (50 mg, 0,158 mmol) i 30 % (vekt/volum) vandig HC02H (0,75 ml) og MeOH (10 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur under 103 kPa H2. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kiselgurpute, og filtratet ble oppkonsentrert under vakuum for fjerning av MeOH. Den vandige suspensjon ble justert til pH 9-10 med 28 % vandig NH4OH, fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltlake (10 ml), tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av en blanding av treo- og erytro-2-amino-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]propan-l-ol som et fargeløst, fast stoff.
LCMS beregnet = 288,08; funnet = 288,1 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) treodiastereoisomer: 8 7,79 (br s, 3 H), 4,35 (brs, 1 H), 3,25 (br s, 1 H), 2,59 (br s, 3 H), 0,86 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), erytrodiastereoisomer: 8 7,79 (br s, 3 H), 4,71 (br s, 1 H), 3,00 (br s, 1 H), 2,59 (br s, 3 H), 1,06 (d, J = 5,0 Hz,
3 H).
Eksempel 17
5- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvl1- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Diisopropyletylamin (106 mg, 142 ul, 0,817 mmol) og trifosgen (20,2 mg, 0,068 mmol) ble tilsatt i denne rekkefølge til en omrørt løsning av 2-amino-l-[3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl]propan-l-ol (39,1 mg, 0,136 mmol) i tørt CH2CI2(10 ml) ved 0 °C under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og så oppkonsentrert under vakuum til et volum på ca. 5 ml. Blandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi (Si, 12 x 160 mm, gradient fra 0 til 70 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av treo-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on (17,5 mg) og erytro-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on (14,4 mg) som fargeløse, faste stoffer.
Treodiastereoisomer: Rf = 0,63 (50 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 314,06; funnet = 314,1 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 600 MHz) 8 7,90 (br s, 1 H), 7,83 (br s, 2 H), 6,71 (br s, 1 H), 5,17 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,86 (br pentett, J = 6,2 Hz, 1 H), 1,48 (d, J = 6,2 Hz, 1 H).
Denne forbindelsen ble separert i enantiomerene (4Æ,5Æ)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on og (4S,5S)-5-[3,5-bistrifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on ved anvendelse av kiral HPLC (AS-kolonne, 20 x 250 mm, 20 % i-PrOH i heptan).
Erytrodiastereoisomer: Rf = 0,38 (50 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 314,06; funnet = 314,1 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 600 MHz) 8 7,90 (br s, 1 H), 7,79 (br s, 2 H), 5,83 (d, J =
8,0 Hz, 1 H), 5,34 (br s, 1 H), 4,31 (br pentett, J = 7,0 Hz, 1 H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 1 H).
Denne forbindelsen ble separert i de to enantiomerer (4S,5Æ)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on og (4R,5S)-5-[3,5- bistrifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on ved anvendelse av kiral HPLC (AS-kolonne, 20 x 250 mm, 15 % i-PrOH i heptan).
Kiral syntese av ( 4S, 5/ ?V5- r3, 5- bis( trifluormetvnfenvll- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Dette mellomproduktet kan fremstilles direkte fra det kirale utgangsmaterialet CBZ-L-alanin ved tretrinnsfremgangsmåten vist nedenfor. Forbindelsen (4R,5S)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on kan fremstilles på tilsvarende måte med utgangspunkt i CBZ-D-alanin.
Trinn 1
CBZ-L-alanin (6,5 kg, 28,5 mol), HOBT-hydrat (4,8 kg, 34,8 mol), Weinreb-amin-HCI-salt (3,4 kg, 36,2 mol) og THF (32 I) fylles i en ren kolbe under nitrogen. Blandingen avkjøles til 0-10 °C, hvoretter DIPEA (12,4 I) langsomt tilsettes ved en temperatur under 20 °C. EDC-HCI (7 kg, 36,2 mol) tilsettes så langsomt under forsiktig avkjøling til 15-25 °C. Suspensjonen inkuberes over natten ved 20-25 °C. Blandingen avkjøles så til 0-10 °C, og 3 N HCI (13 I) tilsettes langsomt. Så tilsettes IPAC (45,5 I), og sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes én gang med HCI (13 I) og to ganger med 8 % NaHC03(13 I). Det organiske sjikt oppkonsentreres så under vakuum til < 20 I ved 50 °C. Den klare løsningen avkjøles langsomt til romtemperatur, slik at produktet krystalliserer. Heptan (ca. 70 I) tilsettes så langsomt. Suspensjonen filtreres, vaskes med heptan (18 I) og tørkes ved romtemperatur i filterholderen. Produktet erholdes med > 99,9 % ee målt ved kiral HPLC.
Trinn 2
Weinreb-amidet fra trinn 1 (6 kg, 22,5 mol) og 3,5-bis(trifluormetyl)-brombenzen (4,85 I, 28,1 mol) oppløses i vannfrittTHF (24 I). Løsningen gjennombobles med nitrogen for fjerning av destillert oksygen. Løsningen avkjøles til -10 °C, og iso-PrMgCI i THF (56,4 mol) tilsettes langsomt (2 timer) til reaksjonsblandingen via en tilsetn i ngstra kt mens temperaturen i blandingen holdes < -5 °C. Løsningen oppvarmes til 20 °C og inkuberes over natten ved 20 °C. Reaksjonsblandingen avkjøles så til -10 °C under nitrogen og tilsettes langsomt over et tidsrom på 2 timer til 5 N HCI (14 I) som holdes ved 0-5 °C. MTBE (60 I) tilsettes, og tofaseblandingen omristes i 5 minutter. Etter oppvarming til 20-25 °C får lagene bunnfelles i 30 minutter, hvoretter lagene separeres. Det organiske sjikt vaskes to ganger med vann (12 I).
Det organiske sjikt vakuumoverføres gjennom et 1 mikrometer seriekoblet PTFE-filter til en destillasjonskolbe og oppkonsentreres så til ca. 12 I under vakuum (indre temperatur < 40 °C). Heptan tilsettes, og destillasjonen fortsettes under vakuum ved 40-55 °C inntil sluttvolumet er 40 I. Løsningen avkjøles til 35-37 °C, tilsettes krystalliserings-kimer (ca. 0,5 %, 30 g) og inkuberes så i 30 minutter for full krystallutvekst. Suspensjonen avkjøles til 10 °C over et tidsrom på 2-3 timer. Suspensjonen filtreres så, vaskes med heptan (18 I) ved 5 °C og tørkes fullt ut i filterholderen ved anvendelse av vakuum og nitrogentilførsel over natten. Det tørkede faste stoff erholdes med > 99,9 % ee. Amidet kan rekrystalliseres fra uforgrenet heptan dersom den optiske renhet ikke er tilstrekkelig høy.
Trinn 3
TFA (9 I) tilsettes til en 100 I Buchi-reaktor under inert atmosfære og avkjøles til -5 °C. Keton produktet fra trinn 2 (5,50 kg, 13,1 mol) tilsettes som faststoff, fulgt av en TFA-vask (2 I). Løsningen avkjøles til -5 °C og omrøres inntil alt faststoff er oppløst. Silanet (2,18 kg, 15,7 mol) tilsettes langsomt over et tidsrom på ca. 1 time (i to porsjoner) mens temperaturen holdes ved < 0 °C. Reaksjonsblandingen inkuberes ved -2 til -6 °C i 15-20 timer, hvoretter LC viser < 2 % gjenværende keton. En 50 % (vekt/vekt) KOH-løsning fremstilles ved å tilsette 13,6 kg KOH-perler (87 % (vekt/vekt)) langsomt til 10 I vann mens temperaturen forden svært eksoterme reaksjonen holdes ved < 30 °C. Løsningen lagres i et kjøleskap.
Reaksjonen stanses med ca. 2 I 50 % (vekt/vekt) KOH-løsning med kraftig omrøring og avkjøling, slik at temperaturen holdes ved ca. 20 °C. Kaldt THF (16,5 I, på forhånd lagret i en fryser) tilsettes, fulgt av langsom tilsetning av resten av KOH-løsningen (ca. 13,7 I), fulgt av en 2 I vask med vann, mens temperaturen holdes < 20 °C. Etter fullført tilsetning av KOH inkuberes reaksjonsblandingen ved romtemperatur.
Etter 3 timer tilsettes reaksjonsblandingen 27,5 I IPAC og 20 I 20 %
(vekt/volum) vandig NaCI.
Det vandige sjikt og det organiske sjikt separeres. Det organiske sjikt vaskes med 26 I 20 % (vekt/volum) vandig NaCI, så med 36 I vann, så med 31 I 0,5 N HCI og til slutt med 32 I vann. Det organiske sjikt oppkonsentreres til ca. 10 I. Heptan (20 I) tilsettes for dannelse av krystaller. Det organiske sjikt oppkonsentreres til ca. 10 I. Heptan (20 I) tilsettes igjen, og det organiske sjikt oppkonsentreres til ca. 10 I. Heptan (22 I) tilsettes, og suspensjonen lagres ved romtemperatur. Fast materiale frafiltreres og vaskes med 24 I heptan. Et fast produkt erholdes (98,8 % renhet, > 99,95 % ee, vurdert ved LC). Det faste materialet oppløses så i 12,5 I MeOH (endoterm reaksjon). Ved romtemperatur tilsettes 3 I vann, og blandingen inkuberes for krystallisering. Vann (9,5 I) tilsettes over et tidsrom på ca. 60 minutter ved romtemperatur. Etter inkubering i 60 minutter filtreres suspensjonen, og det faste stoff vaskes med 5 I MeOH/vann (1/1,5), 5 I MeOH/vann (1/4) og så med 4 I vann. Det faste produkt tørkes ved 50 °C under vakuum (99,9 % rent vurdert ved LC,
> 99,95 % ee).
HPLC- fremqanqsmåte for analyser anvendt i trinn 3
Ace-C8-kolonne 250 x 4,6 mm. A: MeCN; B: 0,1 % H3P04i H20.
Gradient: 5A:95B ved 0 minutter til 95A:5B ved 9 minutter; hold 95A:5B til 13 minutter; tilbake til 5A:95B 13-15 minutter.
Betingelser: 35 °C, 1,5 ml/minutt, 210 nm.
Eksempel 18
Ervtro- 5- r3, 5- bis( trifluormetyl) fenvll- 3-{' r5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2-vllmetvl>- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (172 ul av en 1 M løsning i THF, 0,172 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av erytro-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on (50 mg, 0,129 mmol) i tørt THF (1 ml) ved romtemperatur under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter, og en løsning av 2-(brommetyl)-5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl (27,0 mg, 0,0861 mmol) i tørt THF (2 ml) ble tilsatt med en kanyle. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonen ble stanset med mettet NH4CI (10 ml), og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltlake (10 ml), tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi (Si, 12 x 160 mm, gradient fra 0 til 40 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av erytro-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on som en fargeløs olje.
Rf = 0,64 (20 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 620,18; funnet = 620,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (benzen-d6, 600 MHz, l:l-blanding av atropisomerer) 5 7,94 (s,
0,5 H), 7,72 (s, 0,5 H), 7,64 (s, 0,5 H), 7,63 (s, 0,5 H), 7,39-7,34 (m, 3 H), 7,12-7,04 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 0,5 H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 0,5 H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 4,99 (d, J = 15,9 Hz, 0,5 H), 4,93 (d, J = 15,9 Hz, 0,5 H), 4,73 (d, J = 7,9 Hz, 0,5 H), 4,61 (d, J = 7,9 Hz, 0,5 H), 3,88 (d, J = 15,9 Hz, 0,5 H), 3,82 (d, J = 15,9 Hz, 0,5 H), 3,35 (s, 1,5 H), 3,24 (s, 1,5 H), 3,05 (septett, J = 6,9 Hz, 0,5 H), 3,01 (septett, J = 6,9 Hz, 0,5 H), 2,75 (m, 1 H), 1,19 (dd, J = 6,9, 2,7 Hz, 3 H), 1,17 (dd, J = 10,9, 6,9 Hz, 3 H), -0,18 (d, J = 6,4 Hz, 1,5 H), -0,33 (t, J = 6,4 Hz, 1,5 H). Denne forbindelsen ble separert i de to enantiomerer (4/?,5S)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on og (4S,5/?)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on ved anvendelse av kiral HPLC (AD-kolonne, 20 x 250 mm, 3 % i-PrOH i heptan).
Referanse eksempel 19
4- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvn- l- f r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vll-metvl>imidazolidin- 2- on
Trinn A: Tert.- butvl-{' 2- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- 2- hvdroksvetvl>-{' r5'- isopropvl- 2'-metoksv- 4-( trifluormetvnbifenvl- 2- vllmetvl>karbamat
Til en løsning av l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)etanol (eksempel 6, trinn B, 325,0 mg, 0,561 mmol) i CH2CI2(15 ml) ble det tilsatt BOC20 (122 mg, 0,561 mmol) og DIPEA (98 ul, 0,561 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 5 timer ble ytterligere BOC20 (50 mg, 0,229 mmol) og DIPEA (50 ul, 0,287 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble så oppkonsentrert til ca. 2 ml, fortynnet med heksaner (8 ml) og renset ved hurtigkromatografi med 10-20 % EtOAc/heksaner for erholdelse av tert.-butyl-{2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-hydroksy-etyl}{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat.
Rf = 0,38 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 580,3 (M + 1 - BOC)<+>.
<1>H-NMR (CD2CI2, 500 MHz) 8 7,78 (s, 1 H), 7,54-7,67 (m, 4 H), 7,23-7,33 (m, 2 H), 6,90-6,95 (m, 2 H), 3,15-4,82 (m, 9 H), 2,87 (m, 1 H), 1,19-1,43 (m, 15 H).
Trinn B: l- r3, 5- bis( trifluormetvlfenvll- 2-(( tert.- butoksvkarbonvl)-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv-4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>amino) etvlmetansulfonat
Til en løsning av tert.-butyl-{2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl}-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat (350,1 mg, 0,516 mmol) i CH2CI2(15 ml) ble det tilsatt DIPEA (450 ul, 2,58 mmol). Løsningen ble avkjølt til 0 °C, og MsCI (100 ul, 1,29 mmol) ble tilsatt. Etter 45 minutters omrøring ved 0 °C ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (100 ml) og vasket med mettet NaHC03(25 ml), saltlake (25 ml), 1 N HCI (25 ml) og saltlake (2 x 25 ml). Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Restmaterialet ble sendt gjennom en kort kiselgelplugg med 25 % EtOAc/heksaner og oppkonsentrert. Produktet, l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-((tert.-butoksykarbonyl){[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-amino)etylmetansulfonat, ble anvendt direkte i neste reaksjon uten ytterligere karakterisering.
Rf = 0,33 (25 % EtOAc/heksaner).
Trinn C: Tert.- butvl-{' 2- azido- 2- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletvl>-{' 5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>karbamat l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-((tert.-butoksykarbonyl){[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl)amino)etylmetansulfonat fra reaksjonen ovenfor ble oppløst i DMPU (15 ml) og behandlet med NaN3(140 mg, 2,15 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer og så fortynnet med EtOAc (75 ml). Løsningen ble vasket med H20 (5 x 40 ml) og saltlake (40 ml). Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset med 20 % EtOAc/heksaner for erholdelse av tert.-butyl-{2-azido-2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etyl}-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat.
Rf = 0,52 (15 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 605,3 (M + 1 - BOC)<+>.
<1>H-NMR (C6D6, 500 MHz, 70 °C) 8 7,80 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,48 (s, 2 H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,01-7,11 (m, 2 H), 6,89 (m, 1 H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,22-4,69 (m, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 2,61-3,16 (m, 3 H), 1,34 (s, 9 H), 1,13-1,18 (m, 6 H).
Trinn D: Blanding av tert.- butvl- i2- amino- 2- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletvl>-{' r5'- isopropvl-2'- metoksv- 4- trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>karbamat og tert.- butvl- ri- r3, 5- bisftrifluormetvl) fenvll- 2- f-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>amino)-etvllkarbamat
Til en løsning av tert.-butyl-{2-azido-2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etyl}{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl)karbamat (300 mg, 0,426 mmol) i EtOAc (15 ml) ble det tilsatt 10 % Pd på C (100 mg). Reaksjonsblandingen ble plassert under H2og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. På dette tidspunktet var reaksjonen fullstendig og ga en blanding av to produkter, tert.-butyl-{2-amino-2-[3,5-bis(trifluormetyl)-fenyl]etyl}{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat og tert.-butyl-[l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)etyl]karbamat. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble oppkonsentrert for erholdelse av produktblandingen. LCMS = 679,3 (M + 1)<+>. Produktene ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing eller karakterisering.
Trinn E: l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- N2- f r5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl)-bifenyl- 2- yll- metvl>etan- l, 2- diamin
Til en løsning av 283,5 mg (0,418 mmol) av blandingen av tert.-butyl-{2-amino-2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etyl}{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat og tert.-butyl-[l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)etyl]karbamat i CH2CI2(15 ml) ble det tilsatt TFA (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og så helt i 1 N NaOH (50 ml). Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 50 ml), og de organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 5-10 % MeOH/CH2CI2ga l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-N<2->{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}etan-l,2-diamin.
Rf = 0,46 (10 % MeOH/CH2CI2).
LCMS = 579,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CD2CI2, 500 MHz) 8 7,83 (s, 2 H), 7,77 (s, 2 H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,59-3,76 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 2,67 (dd, J = 11,9, 4,3 Hz, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).
Trinn F: 4- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvll- l- ir5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl-2- vll- metvl>imidazolidin- 2- on
En løsning av l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-N<2->{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}etan-l,2-diamin (125,2 mg, 0,217 mmol) i CH2CI2(30 ml) ble avkjølt til 0 °C, og DIPEA (227 ul, 1,30 mmol) ble tilsatt. Så ble trifosgen (32,2 mg, 0,109 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 45 minutter og så helt i mettet NaHC03(20 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (100 ml), og det organiske sjikt ble vasket med saltlake (25 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi med 40 % EtOAc/heksaner for erholdelse av 4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-l-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-metyl}imidazolidin-2-on.
Rf = 0,22 (40 % EtOAc/heksan).
LCMS = 605,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) (atropisomerer foreligger i et l:l-forhold; dobling av noen topper observert) 5 7,83 (s, 1 H), 7,78 (s, 2 H), 7,55-7,62 (m, 2 H), 7,32 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,33 81 5,24 (to singletter, 1 H), 4,80-4,88 (m, 1 H), 4,00-4,61 (m, 2 H), 3,72 & 3,70 (to singletter, 3 H), 3,55-3,59 (m, 1 H), 2,83-2,93 (m, 2 H), 1,17-1,23 (m, 6 H).
De to enantiomerene av denne forbindelsen kunne separeres ved anvendelse av en kiral AD-kolonne med 5 % IPA/heptaner.
Referanse eksempel 20
( 4/^)- l- fr5'- isopropyl- 2'- metoksy- 4-( trifluormetyl) bifenyl- 2- yllmetyl>- 4- fenvlimidazolidin- 2-on
Trinn A: Tert.- butvl- r( lR)- 2- hvdroksv- l- fenvletvllkarbamat
Til en løsning av (2Æ)-2-amino-2-fenyletanol (400 mg, 2,91 mmol) i CH2CI2(15 ml) ble det tilsatt BOC20 (636 mg, 2,91 mmol) og DIPEA (507 ul, 2,91 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet med EtOAc
(75 ml) og vasket med H20, saltlake, 1 N HCI, saltlake, mettet NaHC03og saltlake (25 ml av
hver). Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 50 % EtOAc/heksaner ga tert.-butyl-[(lR)-2-hydroksy-l-fenyletyl]karbamat.
Rf = 0,23 (40 % EtOAc/heksan).
<1>H-NMR (CDCI3, 600 MHz) 8 7,27-7,37 (m, 5 H), 5,27 (bs, 1 H), 4,78 (bs, 1 H), 3,83 (bs, 2 H), 2,46 (bs, 1 H), 1,44 (bs, 9 H).
Trinn B: Tert.- butvl- r( lR)- 2- okso- l- fenvletvllkarbamat
Til en løsning av tert.-butyl-[(lR)-2-hydroksy-l-fenyletyl]karbamat (200 mg, 0,844 mmol) i CH2CI2(20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt Dess-Martin-perjodinan (447 mg, 1,05 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter og så ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med EtOAc (75 ml) og vasket hurtig med 10 % K2C03(2 x 30 ml). Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet på en kort kiselgelkolonne med 50 % EtOAc/heksaner ga tert.-butyl-[(lR)-2-okso-l-fenyletyl]karbamat.
<1>H-NMR (CDCI3, 600 MHz) (en hovedkonfomer og en konformer i mindre mengde observert). Resultatene for hovedkonformeren gis): 8 9,53 (s, 1 H), 7,29-7,40 (m, 5 H), 5,80 (bs, 1 H), 5,31 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H). Dette materialet ble anvendt direkte i den påfølgende reaksjon.
Trinn C: Tert.- butvl- r( lR)- 2-(-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vll-metvl>amino)- l- fenvletvllkarbamat
Til en løsning av tert.-butyl-[(lR)-2-okso-l-fenyletyl]karbamat (113,8 mg, 0,484 mmol) i MeOH (7 ml) ble det tilsatt l-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)-bifenyl-2-yl]metenamin (98 mg, 0,303 mmol), fulgt av NaCNBH3(30 mg, 0,477 mmol) og HOAc (to dråper). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, fortynnet med EtOAc (75 ml) og vasket med 1 N NaOH (25 ml) og saltlake (25 ml). Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 5-25 % EtOAc/heksaner ga tert.-butyl-[(lR)-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)-l-fenyletyl]karbamat.
Rf = 0,30 (25 % EtOAc/heksan).
LCMS = 543,4 (M + 1)<+>.
Trinn D: ( lR)- N2- r[ 5'- isopropyl- 2'- metoksy- 4-( trifluormetyl) bifenyl- 2- yl1metyl>- l- fenyletan-1, 2- diamin
Til en løsning av tert.-butyl-[(lR)-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)-l-fenyletyl]karbamat (150 mg, 0,277 mmol) inneholdende mindre urenheter i CH2CI2(10 ml) ble det tilsatt TFA (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så helt i 1 N NaOH (25 ml). Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 25 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 0-10 % MeOH/CH2CI2ga (lR)-N<2->{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-l-fenyletan-l,2-diamin.
Rf = 0,27 (10 % MeOH/CH2CI2).
LCMS = 443,4 (M + 1)<+>.
Trinn E: ( 4/ ?)- l- rr5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>- 4- fenvlimidazolidin- 2- on
En løsning av (lR)-N<2->{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-l-fenyletan-l,2-dianiine (96,0 mg, 0,22 mmol) i CH2CI2(15 ml) ble avkjølt til 0 °C, og DIPEA (230 ul, 1,32 mmol) ble tilsatt, fulgt av trifosgen (32,6 mg, 0,11 mmol). Etter 45 minutter ble reaksjonsblandingen helt i mettet NaHC03(25 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (75 ml). Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 10-60 % EtOAc/heksaner ga (4/?)-l-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-4-fenylimidazolidin-2-on. Enantiomeren som forelå i minst mengde, ble fjernet ved kiral HPLC ved anvendelse av en kiral AD-kolonne og 15 % IPA/heptaner for erholdelse av enantiomert rent produkt.
Rf = 0,16 (40 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 469,3 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) (atropisomerer foreligger i et l:l-forhold, dobling av noen topper observert) 5 7,65 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,21-7,36 (m, 7 H), 6,87-6,94 (m, 2 H), 4,65-4,77 (m, 2 H), 4,10-4,49 (m, 2 H), 3,71 81 3,72 (to singletter, 3 H), 3,49-3,53 (m, 1 H), 2,94-2,97 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 1,19-1,24 (m, 6 H).
Referanse eksempel 21
4-( 4- klorfenyl)- l-{' r5'- isopropyl- 2'- metoksy- 4-( trifluormetyl) bifenyl- 2- yllmetyl>imidazolidin-2- on
Trinn A: l- f4- klorfenvn- 2- fir5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>-amincOetanol
En løsning av l-[5'-isopropyl-2'-metoksy-5-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-metanamin (300 mg, 1,1 mmol) og 2-(4-klorfenyl)oksiran (143 ul, 1,2 mmol) i isopropyl-alkohol (10,5 ml) ble oppvarmet til refluks i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert og renset ved hurtigkromatografi med 5-80 % EtOAc/heksaner for erholdelse av l-(4-klorfenyl)-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)-etanol.
Rf = 0,37 (50 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 478,1 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,70 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,33-7,19 (m, 6 H), 6,97 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 3,77-3,62 (m, 5 H), 2,89 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).
Trinn B: Benzvl- r2-( 4- klorfenvl)- 2- hvdroksvetvll-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>karbamat
Til en løsning av l-(4-klorfenyl)-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)etanol (40 mg, 0,08 mmol) i CH2CI2(2 ml) ble det tilsatt dibenzyldikarbonat (24 mg, 0,08 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og så helt i H20 (15 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (50 ml), og det organiske sjikt ble vasket med saltlake (15 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 5-60 % EtOAc/heksaner ga benzyl-[2-(4-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat.
Rf = 0,20 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 612,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (C6D6, 600 MHz, brede og/eller doble topper, rotamerer og/eller atropisomerer foreligger) 8 7,98-6,45 (m, 15 H), 5,00-3,46 (m, 6 H), 3,20-2,96 (m, 5 H), 2,72 (m, 1 H), 1,20-1,15 (m, 6 H).
Trinn C: Benzvl- r2- azido- 2-( 4- klorfenvl) etvll-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl)-bifenyl- 2- yllmetvl>karbamat
En løsning av benzyl-[2-(4-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat (44 mg, 0,07 mmol) i CH2CI2(6 ml) ble avkjølt til 0 °C, og N,N-diisopropyletylamin (63 ul, 0,36 mmol) ble tilsatt, fulgt av metansulfonylklorid (14 ul, 0,18 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og så helt i mettet NaHC03(15 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (50 ml), og det organiske sjikt ble vasket med saltlake (15 ml), tørket over Na2S04, filtrert gjennom en kort kiselgelplugg og oppkonsentrert. Restmaterialet ble oppløst i DMPU
(6 ml), og natriumazid (12 mg, 0,18 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og så helt i H20 (15 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (50 ml), og det organiske sjikt ble vasket med H20 (2 x 15 ml) og saltlake (15 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 25 % EtOAc/heksaner ga benzyl-[2-azido-2-(4-klorfenyl)etyl]{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat.
Rf = 0,66 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 637,3 (M + 1)<+>.
^-NMR (C6D6, 600 MHz, doble topper, rotamerer og/eller atropisomerer foreligger) 8 8,03-6,52 (m, 15 H), 5,00-5,08 (m, 2 H), 4,76-4,12 (m, 3 H), 3,28-2,86 (m, 5 H), 2,77 (m, 1 H), 1,23-1,18 (m, 6 H).
Trinn D: Benzvl- r2- amino- 2-( 4- klorfenvl) etvll-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl)-bifenyl- 2- yllmetvl>karbamat
Til en løsning av benzyl-[2-azido-2-(4-klorfenyl)etyl]{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat (30 mg, 0,05 mmol) i THF (1 ml) ble det tilsatt Pt02(8 mg), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under hydrogen i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en kiselgurplugg med 100 % EtOAc, og filtratet ble oppkonsentrert for erholdelse av urent benzyl-[2-amino-2-(4-klorfenyl)etyl]-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat.
Rf = 0,66 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 611,3 (M + 1)<+>.
Trinn E: 4-( 4- klorfenvl)- l-{' r5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetyl) bifenvl- 2- vllmetyl>-imidazolidin- 2- on
Til en løsning av benzyl-[2-amino-2-(4-klorfenyl)etyl]{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat (30 mg, 0,05 mmol) i THF (2 ml) ble det tilsatt kalium-bis(trimetylsilyl)amid (295 ul av en 0,5 M løsning i toluen, 0,147 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og så tilsatt mettet NH4CI (15 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (25 ml), og det organiske sjikt ble vasket med H20 (15 ml) og saltlake (15 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 5-60 % EtOAc/heksaner ga 4-(4-klorfenyl)-l-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-imidazolidin-2-on.
Rf = 0,46 (5 % MeOH/CH2CI2).
LCMS = 503,1 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (C6D6, 600 MHz, atropisomerer observert; dobling av topper) 8 7,90-7,03 (m, 6 H), 6,89-6,20 (m, 4 H), 4,69-3,88 (m, 3 H), 3,16 (s, 3 H), 2,88-2,30 (m, 3 H), 1,18-1,13 (m, 6 H).
Referanse eksempel 22
( 4/ ?)- l-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>- 3- metvl- 4- fenvlimidazolidin- 2- on
Til en løsning av (4/?)-l-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl}metyl)-4-fenylimidazolidin-2-on (12,6 mg, 0,0269 mmol) i THF (1,5 ml) ble det tilsatt
Mel (10 ul, 0,162 mmol), fulgt av KHMDS (162 ul av en 0,5 M løsning i toluen, 0,081 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og så helt i vann (10 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (30 ml), og det organiske sjikt ble vasket med saltlake (10 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 50 % EtOAc/heksaner ga (4R)-l-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-3-metyl-4-fenylimidazolidin-2-on.
Rf = 0,26 (40 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 483,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz, atropisomerer observert; dobling av topper) 8 7,68-7,53 (m, 2 H), 7,21-7,36 (m, 7 H), 6,87-6,94 (m, 2 H), 4,08-4,56 (m, 3 H), 3,72 81 3,71 (to singletter, 3 H), 3,34-3,38 (m, 1 H), 2,77-2,89 (m, 2 H), 2,67 & 2,63 (to singletter, 3 H), 1,18-1,26 (m, 6 H).
Ifølge fremgangsmåtene skissert i eksemplene 1-22 ble forbindelsene opplistet i tabell 1 fremstilt.
Referanse eksempel 50
4- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- 2- f r5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vll-metvl>- l, 2, 5- thiadiazolidin- l, l- dioksid
En løsning av l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-N<2->{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}etan-l,2-diamin (8,0 mg, 0,014 mmol) og sulfamid (2,0 mg, 0,021 mmol) i pyridin (300 ul) ble oppvarmet til 120 °C i et forseglet rør. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 25 ml EtOAc. Den organiske løsning ble vasket med 1 N HCI (2x5 ml) og saltlake (1x5 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved PTLC med 25 % EtOAc/heksaner ga 4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-l,2,5-tiadiazolidin-l,l-dioksid.
Rf = 0,29 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 641,1 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz; atropisomerer foreligger) 8 7,58-7,85 (m, 5 H), 7,35-6,86 (m, 4 H), 4,82-4,94 (m, 2 H), 3,54-4,42 (m, 6 H), 2,71-2,91 (m, 2 H), 1,11-1,26 (m, 6 H).
Referanse eksempel 51
5- r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl- 2- vll- l, 3- oksazolidin- 2- on
Trinn A: r5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetanol
Til en løsning av 1,08 g 5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-karbonitril (eksempel 3) i 25 ml n-PrOH ble det tilsatt 0,97 g KOH. Blandingen ble oppvarmet til refluks og omrørt ved denne temperaturen i 36 timer, så avkjølt og oppkonsentrert til en klar olje. Oljen ble fordelt mellom 15 ml vann og 10 ml Et20. Den vandige fase ble ekstrahert med 10 ml Et20. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltlake (15 ml), tørket over Na2S04og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 40S-kolonne og eluering med 1 kolonnevolum 95 % heksaner-5 % av en blanding av 5 % maursyre i aceton, fulgt av en lineær gradient av acetonblandingen i heksaner fra 5-100 % over 10 kolonnevolumer. Det resulterende hvite, faste stoff ble oppløst i 10 ml 9:1 benzen-MeOH, og overskudd av TMSCH2N2ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur, så tilsatt trifluoreddiksyre og oppkonsentrert. Restmaterialet ble oppløst i 15 ml Et20 og avkjølt til 0 °C. En 1 M løsning av LiAIH4i Et20 (5,4 ml) ble tilsatt dråpevis via en tilsetningstrakt. Kjølebadet ble fjernet etter fullført tilsetning, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og så igjen avkjølt til 0 °C og dråpevis tilsatt 0,2 ml vann, 0,2 ml 15 % vandig NaOH og 0,5 ml vann. Kjøle-badet ble fjernet etter fullført tilsetning, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, filtrert (med grundig vask av det faste materialet med Et20) og oppkonsentrert. Hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 40S-kolonne og eluering med 1 kolonnevolum 4 % EtOAc i heksaner, fulgt av en lineær gradient av EtOAc i heksaner fra 4 til 100 % over 10 kolonnevolumer ga den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 307,2 (M-17).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7,85 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,49 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 2,90 (septett, J = 7 Hz, 1 H), 1,25 (d, J = 7 Hz, 6 H).
Trinn B: 5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- karbaldehvd
Til en løsning av 0,725 g [5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metanol i 10 ml CH2CI2ble det tilsatt 1,14 g Dess-Martin-perjodinan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, så filtrert og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 40S-kolonne og eluering med 1 kolonnevolum 1 % EtOAc i heksaner, fulgt av en lineær gradient av EtOAc i heksaner fra 1 til 100 % over 10 kolonnevolumer for erholdelse av den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 323,2 (M + 1).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 9,81 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,88 (dd, J = 1,5 Hz, 8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,95 (septett, J = 7 Hz, 1 H), 1,29 (d, J = 7 Hz,
6 H).
Trinn C: 2- amino- l- r5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vlletanol
Til en løsning av 0,679 g 5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-karbaldehyd i 1,5 ml CH2CI2ble det tilsatt ca. 5 mg Znl2og så 0,23 g trimetylsilylcyanid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og så fordelt mellom 15 ml vann og 10 ml Et20. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 10 ml Et20. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04og oppkonsentrert. Restmaterialet ble oppløst i 15 ml Et20 og avkjølt til 0 °C. En 1 M løsning av LiALH4i Et20 (4,2 ml) ble tilsatt dråpevis via en tilsetningstrakt. Kjølebadet ble fjernet etter fullført tilsetning, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, og så på nytt avkjølt til 0 °C og dråpevis tilsatt 0,15 ml vann, 0,15 ml 15 % vandig NaOH og 0,4 ml vann. Kjølebadet ble fjernet etter fullført tilsetning, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, filtrert (med grundig vask av det faste materialet med Et20) og oppkonsentrert for erholdelse av den ønskede forbindelse, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Massespektrum (ESI) 354,2 (M + 1).
Noen<1>H-NMR-signalene er doble på grunn av atropisomerisme.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7,88 (s, 1 H), 7,55 (tilsynelatende t, J = 7,5 Hz,
1 H), 7,22-7,28 (m, 2 H), 6,99, 6,95 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,92, 6,90 (sm, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,90 (septett, J = 7 Hz, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,60-2,70 (m, 2 H), 1,23-1,28 (m, 6 H).
Trinn D: 5- r5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenyl- 2- yll- l, 3- oksazolidin- 2- on
Til en løsning ved 0 °C av 0,44 g 2-amino-l-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]etanol i 15 ml CH2CI2ble det tilsatt 0,241 g diisopropyletylamin, så 0,185 g trifosgen. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og så fortynnet med 30 ml EtOAc og 20 ml mettet NaHC03. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med 20 ml saltlake, tørket (Na2S04) og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 40S-kolonne og eluering med 1 kolonnevolum 5 % EtOAc i heksaner, fulgt av en lineær gradient av EtOAc i heksaner fra 5 til 100 % over 10 kolonnevolumer for erholdelse av den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 380,2 (M + 1).
^-NMR-signalene er doble på grunn av atropisomerisme.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 7,90, 7,86 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 2,5 Hz, 8,5 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 0,5 H), 6,87-6,93 (m, 1,5 H), 5,65, 5,50 (t, J = 8 Hz, 1 H), 5,23, 5,09 (s, 1 H), 3,75 (s, 1,5 H), 3,69 (s,
1,5 H), 3,68, 3,51 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3,31, 3,19 (t, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 2,90 (septett, J = 7 Hz, 1 H), 1,25, 1,24 (d, J = 7 Hz, 6 H).
Videre rensing ved HPLC på Chiralpak AD 2 x 25 cm og eluering med 10 % isopropanol i heptan ved 9 ml/minutt ga to enantiomerer: enantiomer A, tR= 15,1 minutter; enantiomer B, tR= 17,4 minutter.
Referanse eksempel 52
3- benzvl- 5-( 5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- yll- l, 3- oksazolidin- 2- on
Til en løsning ved 0 °C av 44 mg 5-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-l,3-oksazolidin-2-on i 1 ml DMF ble det tilsatt 10 mg natriumhydrid. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur, hvoretter 24 mg benzylbromid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og så fortynnet med 15 ml EtOAc og 5 ml vann. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med 5 ml vann og 5 ml saltlake, tørket (Na2S04) og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 25S-kolonne og eluering med 1 kolonnevolum heksaner, fulgt av en lineær gradient av EtOAc i heksaner fra 0 til 50 % over 10 kolonnevolumer for erholdelse av den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 470,1 (M + 1).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 7,86, 7,76 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,14-7,40 (m, 7 H), 7,01, 6,77 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,87, 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,45, 5,53 (m, 1 H), 4,30-4,53 (m, 2 H), 3,73, 3,55 (s, 3 H), 3,48, 3,30 (m, 1 H), 3,10, 2,96 (t, J~8,5 Hz, 1 H), 2,89, 2,82 (septett, J = 7 Hz, 1 H), 1,24, 1,16 (m, 6 H).
Referanse eksempel 53
3- r3, 5- bisftrifluormetvl) benzvll- 5- r5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl- 2- vll-l, 3- oksazolidin- 2- on ( racemisk)
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 50, ga 43 mg 5-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-l,3-oksazolidin-2-on og 43 mg 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 606,1 (M + 1).
<1>H-NMR-signalene er doble på grunn av atropisomerisme.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7,58-7,88 (m, 5 H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,02, 6,79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,88, 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,45, 5,42 (m, 1 H), 4,52-4,64 (m, 1,5 H), 4,36 (d, J = 15,5 Hz, 0,5 H), 3,74, 3,57 (s, 3 H), 3,49, 3,34 (m, 1 H), 3,09, 2,99 (t, J~8,5 Hz, 1 H), 2,89, 2,81 (septett, J = 7 Hz, 1 H), 1,24, 1,12 (m, 6 H).
Referanse eksempel 54
3- r3, 5- bis( trifluormetvl) benzvll- 5- r5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vll-l, 3- oksazolidin- 2- on ( enantiomer A)
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 50, ga 43 mg 5-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-l,3-oksazolidin-2-on, enantiomer A, og 43 mg 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid den ønskede forbindelse. Analytisk HPLC på Chiralpak AS 4,6 x 250 mm ved eluering med 5 % isopropanol i heptan ved 0,5 ml/minutt: tR= 9,9 minutter.
Referanse eksempel 55
3- r3, 5- bisftrifluormetvl) benzvll- 5- r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvnbifenvl- 2- vll-l, 3- oksazolidin- 2- on ( enantiomer B)
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 50, ga 44 mg 5-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-l,3-oksazolidin-2-on, enantiomer B, og 43 mg 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid den ønskede forbindelse. Analytisk HPLC på Chiralpak AS 4,6 x 250 mm og eluering med 5 % isopropanol i heptan ved 0,5 ml/minutt: tR= 11,0 minutter.
Eksempel 56
l-( 4- fluorfenvl)- l- hvdroksvaceton
En suspensjon av finmalt LaCI3(26 mg, 0,104 mmol) i tørt THF (7,8 ml) under N2ble avkjølt til -78 °C og omrørt i 15 minutter. En løsning av n-BuLi (1,6 M i heksaner, 195 ul, 0,312 mmol) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0 °C og omrørt i 30 minutter. Trimetylsilylcyanid (31 mg, 42 ul, 0,312 mmol) ble tilsatt,, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C og oppvarmet til romtemperatur over et tidsrom på 30 minutter. En løsning av acetyltrimetylsilan (Cunico, R.F., Kuan, C.-P., J. Org. Chem., 1985, 50, 5410-5413) (121 mg, 1,04 mmol) og 4-fluor-benzaldehyd (142 mg, 1,14 mmol) i tørt THF (19 ml) ble tilsatt med en kanyle, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Så ble 1 N HCI (24 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Et20 (25 ml) ble tilsatt, og det organiske sjikt ble separert og vasket med H20 (2 x 25 ml). De sammenslåtte vandige sjikt ble ekstrahert med Et20 (3 x 50 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi (Si, 25 x 160 mm, gradient fra 0 til 50 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av l-(4-fluorfenyl)-l-hydroksyaceton som et fargeløst, fast stoff.
Rf = 0,31 (20 % EtOAc/heksaner).
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,29 (m, 2 H), 7,08-7,04 (m, 2 H), 5,06 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,35 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 2,05 (s, 3 H).
Eksempel 57
Ervtro- og treo- l- f4- fluorfenvl)- 2- f-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl- 2- vll-metvl>amino) propan- l- ol
NaCNBH3(19 mg, 0,306 mmol) ble tilsatt til en løsning av {[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amin (67 mg, 0,204 mmol) og l-(3,5-diklor-fenyl)-l-hydroksyaceton (45 mg, 0,204 mmol) i MeOH ved romtemperatur, fulgt av eddiksyre (to dråper). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (20 ml), H20 (20 ml og saltlake (5 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi (Si, 12 x 160 mm, gradient fra 0 til 50 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av de to mulige diastereoisomerene, erytro-l-(4-fluorfenyl)-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)propan-l-ol (68,4 mg) og treo-l-(4-fluorfenyl)-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)propan-l-ol (48,9 mg) som fargeløse oljer.
Erytrodiastereoisomer: Rf = 0,40 (20 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 476,22; funnet = 476,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3) 8 7,72 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36 (m,
1 H), 7,27 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,04-6,92 (m, 4 H), 4,63-4,56 (m, 1 H), 3,85-3,65 (m, 7 H), 2,92 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 1,26 (t, J = 8,0 Hz, 6 H), 0,64 (t, J = 5,4 Hz, 3 H).
Treodiastereoisomer: Rf = 0,20 (20 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 476,22; funnet = 476,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3) 8 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz,
1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 7,07-6,97 (m, 3 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,82-3,70 (m, 5 H), 3,59 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3,51 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 1,25 (m, 6 H), 0,73 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Eksempel 58
Ervtro- 5- f4- fluorfenvl)- 3-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvnbifenvl- 2- vllmetvl>- 4-metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Som for eksempel 7, trinn 3.
Rf = 0,38 (20 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 502,20; funnet = 502,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (500 MHz, benzen-d6, l:l-blanding av atropisomerer) 5 7,96 (s,
0,5 H), 7,75 (s, 0,5 H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,10-7,06 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz,
0,5 H), 6,88 (d, J = 2,1 Hz, 0,5 H), 6,69-6,62 (m, 4,5 H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 0,5 H), 4,95 (d, J = 15,9 Hz, 0,5 H), 4,86 (d, J = 15,8 Hz, 0,5 H), 4,80 (d, J = 7,9 Hz, 0,5 H), 4,70 (d, J = 7,8 Hz, 0,5 H), 4,04 (d, J = 15,8 Hz, 0,5 H), 3,93 (d, J = 15,9 Hz, 0,5 H), 3,36 (s, 1,5 H), 3,22 (s, 1,5 H), 3,14 (m, 0,5 H), 3,05 (m, 0,5 H), 2,79-2,71 (m, 1 H), 1,18 (m, 6 H), 0,02 (d, J = 6,5 Hz, 1,5 H), -0,04 (d, J = 6,5 Hz, 1,5 H).
Denne forbindelsen ble separert til de to enantiomerer (4R,5S)-5-(4-fluorfenyl)-3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on og (4S,5/?)-5-(4-fluorfenyl)-3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on ved anvendelse av kiral HPLC (AD-kolonne, 20 x 250 mm, 3 % EtOH i heptan).
Ifølge fremgangsmåtene skissert i eksempel 58, ble forbindelsene opplistet i tabell 2 fremstilt.
Referanse eksempel 64
l- rf5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl"}- 4- fenvlpvrrolidin- 2- on
Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (114 ul av en 1 M løsning i THF, 0,114 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-fenylpyrrolidin-2-on (Winans, C.F., Adkins, H., J. Am. Chem. Soc, 1933, 55, 4167-4176) (17 mg, 0,103 mmol) i tørt THF (1 ml) ved romtemperatur under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter, og en løsning av 2-(brommetyl)-5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl (20 mg, 0,0516 mmol) i tørt THF (2 ml) ble tilsatt med en kanyle. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonen ble stanset med mettet NH4CI (10 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltlake (10 ml), tørket (Na2S04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi (Si, 12 x 160 mm, gradient fra 0 til 90 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av l-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-4-fenylpyrrolidin-2-on som en fargeløs olje.
Rf = 0,11 (20 % EtOAc/heksaner).
LCMS beregnet = 468,22; funnet = 468,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (600 MHz, benzen-d6, l:l-blanding av atropisomerer) 5 7,79 (s,
0,5 H), 7,73 (s, 0,5 H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,08-7,04 (m, 4 H), 6,99 (m, 1 H), 6,92 (s, 0,5 H), 6,88 (s, 0,5 H), 6,76 (dd, J = 16,0, 7,4 Hz, 2 H), 6,60 (dd, J = 8,5, 3,1 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,38 (t, J = 13,9 Hz, 1 H), 3,29 (s, 1,5 H), 3,26 (s, 1,5 H), 2,85-2,73 (m, 3 H), 2,63-2,57 (m, 1 H), 2,38-2,28 (m, 1 H), 2,21-2,11 (m, 1 H), 1,20-1,16 (m, 6 H).
Referanse eksempel 65
4-( 3, 4- difluorfenvl)- l-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>-pyrrolidin- 2- on
Fremstilt på tilsvarende måte som i eksempel 64 med utgangspunkt i 4-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidin-2-on (fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som beskrevet av Marivet, M.C., Bourguignon, J.-J., Lugnier, C, Mann, A., Stoclet, J.-C, Wermuth, C.-G., J. Med Chem., 1989, 32, 1450-1457).
LCMS beregnet = 504,20; funnet = 504,2 (M + 1)<+>.
Referanse eksempel 66
5- r3, 5- bis( trifluormetvnfenvn- 3- r2- iod- 5-( trifluormetvnbenzvll- l, 3- oksazolidin- 2- on
En omrørt suspensjon av natriumhydrid (60 % i olje, 167 mg, 4,18 mmol) i THF (5 ml) ble behandlet ved 0 °C med 5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on (500 mg, 1,67 mmol) oppløst i THF (1 ml) under N2-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, og en løsning av 2-(brommetyl)-l-jod-4-(trifluormetyl)benzen (610 mg, 1,67 mmol) i THF (1 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt H20 (1 ml) og fordelt mellom EtOAc (80 ml) og H20 (25 ml). Den vandige fase ble ekstrahert på nytt med EtOAc (2 x 20 ml), og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltlake (30 ml), tørket (MgS04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset ved hurtigkromatografi på kiselgel (gradient fra 0 til 30 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av 5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-[2-jod-5-(trifluormetyl)benzyl]-l,3-oksazolidin-2-on.
Rf = 0,55 (51,5 % EtOAc/heksaner).
LCMS 584 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,95 (br s, 1 H), 7,85 (br s, 2 H), 7,51 (br s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 5,72 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 15,3 Hz), 4,14 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz).
Eksempel 67
( 4S)- 4- benzvl- 3-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>- l, 3-oksazolidin- 2- on
Trinn A: ( 4S)- 4- benzvl- 3- r2- jod- 5-( trifluormetvl) benzvll- l, 3- oksazolidin- 2- on
En omrørt suspensjon av natriumhydrid (60 % i olje, 27 mg, 0,68 mmol) i THF (3 ml) ble behandlet ved 0 °C med (S)-4-benzyl-2-oksazolidinon (49 mg, 0,27 mmol) oppløst i THF (1 ml) under N2-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, og en løsning av 2-(brommetyl)-l-jod-4-(trifluormetyl)benzen (100 mg, 0,27 mmol) i THF
(1 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt H20 (1 ml) og fordelt mellom EtOAc (80 ml) og H20 (25 ml). Den vandige fase ble ekstrahert på nytt med EtOAc (2 x 20 ml), og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltlake (30 ml), tørket (MgS04) og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av råproduktet. Dette ble renset med hurtigkromatografi på
kiselgel (gradient fra 0 til 30 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av (4S)-4-benzyl-3-[2-jod-5-(trifluormetyl)benzyl]-l,3-oksazolidin-2-on.
Rf = 0,45 (15 % EtOAc/heksaner).
LCMS 462 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,54 (br s, 1 H), 7,33-7,27 (m, 5 H), 7,11-7,10 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 4,80 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 16,1 Hz), 4,28 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,25 (t, J = 9,1, 4,8 Hz, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,16 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1 H), 2,73 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1 H).
Trinn B: ( 4S)- 4- benzvl- 3-( r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>- l, 3-oksazolidin- 2- on
En omrørt suspensjon av (4S)-4-benzyl-3-[2-jod-5-(trifluormetyl)benzyl]-l,3-oksazolidin-2-on (63 mg, 0,137 mmol), 2-metoksy-5-isopropylfenylborsyre (52 mg, 0,274 mmol), K2C03(47 mg, 0,34 mmol) og Pd(OAc)2(9,2 mg, 0,0137 mmol) i aceton:H20 (5:1)
(6 ml) ble oppvarmet til refluks i 1 time. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under vakuum, fortynnet med H20 (15 ml) og ekstrahert med EtOAC (3 x 30 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltlake (30 ml), tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert. Råproduktet ble renset ved hurtigkromatografi på kiselgel (gradient fra 0 til 20 % EtOAc i heksaner) for erholdelse av (4S)-4-benzyl-3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-l,3-oksazolidin-2-on.
Rf = 0,35 (15 % EtOAc/heksaner).
LCMS 484 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) (atropisomerer foreligger; dobling av noen topper observert i<1>H-NMR) 8 7,72 (br s 1 H), 7,65 (br s, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,32-7,22 (m, 3 H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,90-6,84 (m, 3 H), 4,80 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,35 (d, J =
15,8 Hz), 4,28 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,96-3,92 (m, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,62-3,52 (m, 1 H), 2,94-2,86 (m, 1 H), 2,82 (dd, J = 9,4, 3,9 Hz, 1 H), 2,42 (dd, J = 9,6, 3,9 Hz), 1,26 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H).
Eksempel 68
2- iod- 5-( trifluormetyl) benzosyre
Kaliumhydroksid (3,78 g, 0,0673 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-jod-5-(trifluormetyl)benzonitril (eksempel 2, 4 g, 0,0135 mol) i en løsning av 1:1 isopropanol:H20 (60 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til refluks i 14 timer og så fordelt mellom H20 (50 ml) og EtOAc (50 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (50 ml) og surgjort til pH 5 med 6 N HCI. Det vandige sjikt ble videre ekstrahert med EtOAc (4 x 50 ml), og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltlake (50 ml), tørket over MgS04, filtrert og oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av 2-jod-5-(trifluormetyl)-benzosyre som et gult, fast stoff.
LCMS = 317,0 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz): 8 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H).
Eksempel 69
r2- iod- 5-( trifluormetvl) fenvll metanol
Boran-THF (1,0 M løsning i THF, 94 ml, 94 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-jod-5-(trifluormetyl)benzosyre (2,97 g, 9,4 mmol) i THF (300 ml) ved 0 °C under N2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til refluks i 90 minutter og så forsiktig tilsatt 6 N HCI inntil gassutviklingen opphørte. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20
(250 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 250 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltlake (300 ml), tørket over MgS04, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (gradient fra 0 til 25 % EtOAc/heksaner) for erholdelse av [2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl] metanol som et hvitt, fast stoff.
LCMS = 285,0 (M - 17)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz): 8 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H).
En alternativ fremgangsmåte er som følger: Til en løsning av 2-jod-5-(trifluormetyl)benzaldehyd (eksempel 80, trinn A, 9 g) i THF (100 ml) og vann (10 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaBH4(0,5 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt fortynnet, vandig HCI (forsiktig). Blandingen ble ekstrahert med eter, og etersjiktet ble vasket med vann, så saltlake. Etersjiktet ble så tørket over vannfritt MgS04, filtrert og oppkonsentrert. Materialet ble kromatografert på Si02ved anvendelse av en trinnvis gradient av 1:3 CH2CI2/heksaner, så 1:1 CH2CI2/heksaner, så
100 % CH2CI2for erholdelse av [2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]metanol som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 70
2-( brometvl)- l- iod- 4-( trifluormetyl) benzen
Karbontetrabromid (1,86 g, 5,6 mmol) og trifenylfosfin (1,47 g, 5,6 mmol) ble tilsatt i denne rekkefølge til en omrørt løsning av [2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]metanol (1,13 g, 3,74 mmol) i CH2CI2(25 ml) ved 0 °C under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Nok en ekvivalent karbontetrabromid (1,2 g, 3,74 mmol) og trifenylfosfin (0,98 g, 3,74 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 14 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum,, og restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (gradient fra 0 til 25 % EtOAc/heksaner) for erholdelse av 2-(brometyl)-l-jod-4-(trifluormetyl)benzen som en klar olje.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz): 8 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H).
Eksempel 71
5- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvl1- l, 3- oksazolidin- 2- on
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13, ga 5,46 g 2-amino-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etanol 5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on som et gråhvitt, fast stoff.
LCMS = 300,1 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz): 8 7,94 (s, 1 H), 7,89 (s, 2 H),
5,81-5,77 (m, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 4,17-4,12 (m, 1 H), 3,59-3,55 (m, 1 H).
Eksempel 72
5- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvn- 3- f r4'- fluor- 5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl-2- vllmetvl>- l, 3- oksazolidin- 2- on
En blanding av 5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-[2-jod-5-(trifluormetyl)-benzyl]-l,3-oksazolidin-2-on (60 mg, 0,103 mmol), (4-fluor-5-isopropyl-2-metoksy-fenyl)borsyre (27 mg, 0,129 mmol), palladiumacetat (7 mg, 0,0103 mmol) og kaliumkarbonat (36 mg, 0,257 mmol) i 5:1 aceton/vann (6 ml) ble oppvarmet til refluks i 1 time. Aceton ble fjernet under vakuum, og restmaterialet ble fortynnet med H20 (10 ml) og ekstrahert med CH2CI2(3 x 10 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltlake (10 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (gradient fra 0 til 25 % EtOAc/heksaner) for erholdelse av 5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[4'-fluor-5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-l,3-oksazolidin-2-on som et klart glass.
LCMS = 624,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (benzen-d6, 500 MHz, l:l-blanding av atropisomerer): 8 7,60 (s, 1,5 H), 7,45 (s, 0,5 H), 7,31-7,25 (m, 3 H), 6,98-6,94 (m, 1 H), 6,87-6,82 (m, 1 H), 6,43-6,37 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 15,6 Hz, 0,5 H), 4,40-4,36 (m, 1 H), 4,47 (d, J = 15,6 Hz, 0,5 H), 3,96 (d, J = 15,5 Hz, 0,5 H), 3,80 (d, J = 15,8 Hz, 0,5 H), 3,24-3,15 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,62-2,58 (m, 0,5 H), 2,53-2,48 (m, 0,5 H), 2,12-2,07 (m, 0,5 H), 2,04-2,00 (m, 0,5 H) 1,22-1,11 (m, 6 H).
Det racemiske materialet ble separert ved kiral HPLC ved anvendelse 15 % IPA/heptan og en OD-kolonne til de to enantiomerene.
(5/?)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[4'-fluor-5'- isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-l,3-oksazolidin-2-on:
LCMS = 624,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (benzen-d6, 500 MHz, l:l-blanding av atropisomerer): 8 7,62 (s, 1,5 H), 7,47 (s, 0,5 H), 7,34-7,27 (m, 3 H), 6,99-6,95 (m, 1 H), 6,88-6,83 (m, 1 H), 6,44-6,39 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 15,5 Hz, 0,5 H), 4,47-4,41 (m, 1 H), 4,33 (d, J = 15,6 Hz, 0,5 H), 3.98 (d, J = 15,7 Hz, 0,5 H), 3,82 (d, J = 15,8 Hz, 0,5 H), 3,24-3,15 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,67-2,62 (m, 0,5 H), 2,57-2,52 (m, 0,5 H), 2,16-2,11 (m, 0,5 H), 2,09-2,04 (m, 0,5 H) 1.22- 1,11 (m, 6 H).
(5S)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[4'-fluor-5'- isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl)-l,3-oksazolidin-2-on:
LCMS = 624,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (benzen-d6, 500 MHz, l:l-blanding av atropisomerer): 8 7,63 (s, 1,5 H), 7,48 (s, 0,5 H), 7,35-7,27 (m, 3 H), 7,00-6,95 (m, 1 H), 6,88-6,83 (m, 1 H), 6,44-6,38 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 15,8 Hz, 0,5 H), 4,48-4,42 (m, 1 H), 4,34 (d, J = 15,8 Hz, 0,5 H), 3.99 (d, J = 15,8 Hz, 0,5 H), 3,83 (d, J = 15,8 Hz, 0,5 H), 3,25-3,15 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,68-2,63 (m, 0,5 H), 2,58-2,53 (m, 0,5 H), 2,18-2,12 (m, 0,5 H), 2,10-2,05 (m, 0,5 H) 1.23- 1,11 (m, 6, 1 H).
Eksempel 73
Trinn 1: f4S, 5R)- 5- r3, 5- bisftrifluormetvl) fenvll- 3- r2- iod- 5- ftrifluormetvl) benzvl>- 4- metvl-l, 3- oksazolidin- 2- on
Til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 1,3 g, 0,0325 mol) i THF (60 ml) ved 0 °C under N2ble det dråpevis tilsatt en løsning av (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on (eksempel 17) (4,077 g, 0,013 mol) i THF (50 ml). Gassutvikling ble observert. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter før tilsetning av en løsning av 2-(brommetyl)-l-jod-4-(trifluormetyl)benzen (4,754 g, 0,013 mol) i THF (20 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilsatt H20 (15 ml) og fordelt mellom EtOAc (250 ml) og H20 (75 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltlake (100 ml), tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (gradient fra 0 til 20 % EtOAc/heksaner) for erholdelse av 6,4 g (82,5 %) (4S,5/?)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-[2-jod-5-(trifluormetyl)benzyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on som et hvitt, fast stoff.
LCMS = 598,1 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz): 8 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,79 (s, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,09-4,02 (m, 1 H), 0,8 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
Trinn 2: ( 4S, 5R)- 5- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- 3-{' r4'- fluor- 5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
En omrørt blanding av (4S,5Æ)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-[2-jod-5-(trifluormetyl)benzyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on (4,29 g, 7,19 mmol), (4-fluor-5-isopropyl-2-metoksyfenyl)borsyre (eksempel 78) (4,57 g, 21,57 mmol), tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (1,0 g, 0,86 mmol) og natriumkarbonat (6,35 g) i C6H6/EtOH/H20
(120 ml/17 ml/51 ml) ble oppvarmet til refluks (100 °C) under N2i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (200 ml) og H20 (100 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltlake (100 ml), tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Restmaterialet
ble renset ved hurtigkromatografi på kiselgel (gradient fra 0 til 25 % EtOAc/heksaner) for erholdelse av (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[4'-fluor-5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on som et gult, fast stoff. For fjerning av den gule urenheten ble 2,7 g oppløst i 165 ml EtOH, og 275 mg trekull for avfarging ble tilsatt (aktivert karbon, Darco, G-60, 100 mesh pulver, Aldrich). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Triturering med ca. 25 ml heksaner ga 2,46 g av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR viste spor av urenheter som ble fjernet ved hurtigkromatografi på kiselgel (gradient fra 0 til 15 % EtOAc/heksaner). Gjenværende løsningsmiddel ble fjernet ved frysetørking fra acetonitril.
LCMS = 638,3 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (benzen-d6, 500 MHz, l:l-blanding av atropisomerer): 8 7,82 (s, 0,5 H), 7,60 (s, 0,5 H), 7,57 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 7,02-6,98 (m, 1 H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 6,45 (d, J = 12,1 Hz, 0,5 H), 6,35 (d, J = 11,9 Hz, 0,5 H), 4,94 (d, J = 16,0 Hz, 0,5 H), 4,87 (d, J = 15,8 Hz, 0,5 H), 4,54 (d, J = 8,0 Hz, 0,5 H), 4,50 (d, J = 7,8 Hz, 0,5 H), 3,74-3,66 (m, 1 H), 3,23-3,15 (m, 1 H), 3,12 (s, 1,5 H), 2,99 (s, 1,5 H), 2,97-2,92 (m, 0,5 H), 2,89-2,84 (m, 0,5 H), 1,21-1,09 (m, 6 H), -0,27 (d, J = 6,7 Hz, 1,5 H), -0,40 (d, J = 6,7 Hz, 1,5 H).
Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av ( 4S, 5/ ?)- 5- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- 3-{' r4'-fluor- 5'- isopropyl- 2'- metoksy- 4-( trifluormetvl) bifenyl- 2- yllmetyl>- 4- metyl- l, 3- oksazolidin-2- on
En blanding av (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-[2-jod-5-(trifluormetyl)benzyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on (50 mg, 0,084 mmol), (4-fluor-5-isopropyl-2-metoksyfenyl)borsyre (eksempel 78, 22 mg, 0,105 mmol), palladiumacetat (6 mg,
0,0103 mmol) og kaliumkarbonat (29 mg, 0,257 mmol) i 5:1 aceton/vann (6 ml) ble oppvarmet til refluks i 1 time. Aceton ble fjernet under vakuum, og restmaterialet ble fortynnet med H20 (10 ml) og ekstrahert med CH2CI2(3 x 10 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltlake (10 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (gradient fra 0 til 25 % EtOAc/heksaner) for erholdelse av (4S,5/?)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[4'-fluor-5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on som et klart glass.
Referanse eksempel 74
f4/ ?, 5S)- 4- r3, 5- bisftrifluormetvl) fenvll- l-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvnbifenvl-2- ynmetyl>- 5- metylimidazolidin- 2- on
Trinn A: f4S, 5S)- 5- r3, 5- bisftrifluormetvl) fenvll- 3-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
((4S,5S)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on) (46,2 mg, 0,148 mmol) ble plassert i en tørr kolbe, og DMA (3 ml) ble tilsatt. NaHMDS (296 ul av en 1 M løsning i THF, 0,296 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter. Pa dette tidspunktet ble 2'-(brommetyl)-5-isopropyl-4'-(trifluormetyl)bifenyl-2-ylmetyleter (80,0 mg, 0,207 mmol) tilsatt med kanyle i DMA (2 ml). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen tilsatt mettet NH4CI (2 ml). Blandingen ble fortynnet med EtOAc (40 ml). Det organiske sjikt ble vasket med vann (15 ml) og saltlake (15 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 25 % EtOAc/heksaner ga (4S,5S)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on.
Rf = 0,27 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 620,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz; atropisomerer foreligger) 8 6,90-7,88 (m, 9 H), 4,04-5,05 (m, 3 H), 3,25-3,74 (m, 4 H), 2,88 (m, 1 H), 1,19-1,24 (m, 6 H), 0,99-1,07 (m, 3 H).
Trinn B: ( lS, 2S)- l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenyll- 2-(-{' r5'- isopropyl- 2'- metoksy- 4-( trifluormetyl) bifenyl- 2- yl1metyl>amino) propan- l- ol
Til en løsning av (4S,5S)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on (147,7 mg, 0,239 mmol) i EtOH (7,5 ml) ble det tilsatt H20 (1,5 ml) og KOH (150 mg, 2,67 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 75 °C i 30 timer og så avkjølt til romtemperatur. EtOAc (75 ml) ble tilsatt, og det organiske sjikt ble vasket med H20 (15 ml) og saltlake (2 x 15 ml). Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi for erholdelse av (lS,2S)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)propan-l-ol.
Rf = 0,44 (40 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 594,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 6,93-7,78 (m, 9 H), 3,51-4,20 (m, 6 H), 2,91 (m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 1,22-1,26 (m, 6 H), 0,79-0,81 (m, 3 H).
Trinn C: Tert.- butvl- f( lS, 2S)- 2- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvll- 2- hvdroksv- l- metvletvl>- f T5'-isopropyl- 2'- metoksy- 4-( trifluormetvl) bifenyl- 2- yllmetyl>karbamat
Til en løsning av (lS,2S)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-({[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}amino)propan-l-ol (135,5 mg, 0,228 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble det tilsatt BOC20 (49,7 mg, 0,228 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, og i løpet av denne tiden ble ytterligere to porsjoner BOC20 (25 mg hver) tilsatt. Etter 2 dager ble reaksjonsblandingen oppkonsentrert, og restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi med 20 % EtOAc/heksaner for erholdelse av tert.-butyl-{(lS,2S)-2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-hydroksy-l-metyletyl}{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat.
Rf = 0,41 (40 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 594,2 (M + 1 - BOC)<+>.
Trinn D: Tert.- butvl-{'( lS, 2/^)- 2- azido- 2- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- l- metvletvl>-{ T5'-isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenyl- 2- yllmetyl>karbamat
En tørr kolbe ble fylt med THF (1 ml), dietylazodikarboksylat (DEAD) (11 ul, 0,0698 mmol) og difenylfosforylazid (DPPA) (15 ul, 0,0698 mmol). Tert.-butyl-{(lS,2S)-2-[3,5 bis(trifluormetyl)fenyl]-2-hydroksy-l-metyletyl}{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat (20,7 mg, 0,0698 mmol) ble tilsatt med kanyle i THF (1 ml). Deretter ble Ph3P (18,3 mg, 0,0698 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter ytterligere DEAD (11 ul, 0,0698 mmol), DPPA (15 ul, 0,0698 mmol) og Ph3P (18,3 mg, 0,0698 mmol) ble tilsatt. Etter ytterligere 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (40 ml) og vasket med vann og saltlake (15 ml av hver). Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 15 % EtOAc/heksaner ga tert.-butyl-{(lS,2«)-2-azido-2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-l-metyletyl}{[5,-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat.
Rf = 0,60 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 619,3 (M + 1 - BOC)<+>.
Trinn E: ( l/ ?, 2S)- l- azido- l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- N-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluor- metvl) bifenvl- 2- vllmetvl>propan- 2- amin
Til en løsning av tert.-butyl-{(lS,2Æ)-2-azido-2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-l-metyletyl}{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}karbamat (21,7 mg, 0,030 mmol) i CH2CI2(2 ml) ble det tilsatt TFA (200 ul). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så fortynnet med CH2CI2(25 ml). CH2CI2-løsningen ble vasket med 1 N NaOH (15 ml), og den vandige fase ble ekstrahert på nytt med CH2CI2(25 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, vasket med saltlake (20 ml), tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 15 % EtOAc/heksaner ga (l/?,2S)-l-azido-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-N-([5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}propan-2-amin.
Rf = 0,45 (15 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 619,2 (M + 1)<+>.
Trinn F: ( l/^, 2S)- l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- N2-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl)- bifenvl- 2- vllmetvl>propan- l, 2- diamin
Til en løsning av (l/?,2S)-l-azido-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-N-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}propan-2-amin (17,8 mg, 0,0288 mmol) i THF (3 ml) ble det tilsatt Pt02(12 mg, 0,053 mmol). Reaksjonsblandingen ble plassert under hydrogenballongatmosfære og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble sendt gjennom en kort kiselgelplugg med 0-10 % MeOH/CH2CI2for erholdelse av (1/?,2S)-1-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-N<2->{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}propan-l,2-diamin.
LCMS = 619,2 (M + 1)<+>.
Trinn G: ( 4/^, 5S)- 4- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenyll- l-{' r5'- isopropyl- 2'- metoksy- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vllmetvl>- 5- metylimidazolidin- 2- on
En løsning av (l/?,2S)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-N<2->{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}propan-l,2-diamin (8,0 mg, 0,0135 mmol) i CH2CI2(2 ml) ble avkjølt til 0 °C, og DIPEA (14 ul, 0,081 mmol) ble tilsatt, fulgt av trifosgen (2 mg, 0,00657 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og så fortynnet med EtOAc (30 ml). Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet NaHC03(10 ml) og saltlake (10 ml). Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 40 % EtOAc/heksaner ga (4/?,5S)-4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-l-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-metyl}-5-metylimidazolidin-2-on.
Rf = 0,24 (40 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 619,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (CD2CI2, 600 MHz; atropisomerer foreligger) 5 6,91-7,84 (m, 9 H), 3,84-4,94 (m, 4 H), 3,64-3,80 (m, 4H), 2,88 (m, 1 H), 1,18-1,26 (m, 6 H), 0,27-0,42 (m, 3 H).
Referanse eksempel 75
f3S, 4/^)- 4- r3, 5- bisftrifluormetvl) fenvll- 2-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl-2- vllmetvl>- 3- metvl- l, 2, 5- tiadiazolidin- l, l- dioksid
Et reagensrør av glass ble fylt med (l/?,2S)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-N<2->
{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}propan-l,2-diamin (15,9 mg, 0,0269 mmol), sulfamid (4 mg, 0,0403 mmol) og pyridin (600 ul). Røret ble gjennomblåst med N2, forseglet og oppvarmet til 120 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc (40 ml) og vasket med H20, 1 N HCI og saltlake (10 ml av hver). Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert. Rensing av restmaterialet ved hurtigkromatografi med 25 % EtOAc/heksaner ga (3S,4/?)-4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-metyl}-3-metyl-l,2,5-tiadiazolidin-l,l-dioksid.
Rf = 0,27 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 655,2 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (C6D6, 500 MHz; atropisomerer foreligger) 8 6,51-8,19 (m, 9 H), 3,64-4,53 (m, 4 H), 3,00-3,18 (m, 4 H), 2,73 (m, 1 H), 1,13-1,20 (m, 6 H), -0,03-0,09 (m, 3 H).
Eksempel 76
2- fluor- l- isopropenvl- 4- metoksvbenzen
Trinn A: 2-( 2- fluor- 4- metoksvfenvl) propan- 2- ol
Til en løsning av 2'-fluor-4'-metoksyacetofenon (4,45 g, 26,5 mmol) i THF (50 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en løsning av 2,4 M MeMgBr (11,6 mmol, 27,8 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C og så ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet ammoniumkloridløsning. Organisk materiale ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De sammenslåtte etylacetatsjikt ble vasket med saltlake og tørket over natriumsulfat. Den resulterende alkohol ble erholdt som en olje etter hurtigkolonne ved anvendelse av EtOAc:heksan = 2:8 som elueringsmiddel.
Trinn B: 2- fluor- l- isopropenyl- 4- metoksybenzen
Til en løsning av 2-(2-fluor-4-metoksyfenyl)propan-2-ol fra trinn A (3,89 g, 21,14 mmol) i metylenklorid (50 ml) ved 0 °C ble det tilsatt MsCI (1,95 ml, 25,4 m mol) og trietylamin (6,52 ml, 46,5 mmol). Løsningen ble omrørt ved 0 °C og så ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble fortynnet med metylenklorid (100 ml), vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Den ønskede forbindelse ble erholdt som en olje etter hurtigkolonne ved anvendelse av EtOAc:heksan = 1:9 som elueringsmiddel.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,25 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 8,5,
2,5 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 13, 2,5 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 17,0 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H).
Alternativ vei for fremstilling av 2- fluor- l- isopropenvl- 4- metoksybenzen
En løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid, 1,0 M i tetrahydrofuran (714 ml, 0,714 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid (255 g, 0,714 mmol) i THF (2,50 I) avkjølt med et isbad. Den resulterende gulfargede suspensjon ble omrørt i 30 minutter ved isbadtemperatur og så avkjølt til -78 °C. 2-fluor-4-metoksy-acetofenon (100 g, 0,595 mmol) i THF (200 ml) ble tilsatt dråpevis og omrørt ved -78 °C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur over et tidsrom på 1 time, tilsatt eddiksyre (ca. 80 ml), hvor en fargeendring ble observert fra gult til gråhvitt, og omrørt i 30 minutter (pH ca. 7) (svak eksoterm notert). Blandingen ble oppkonsentrert til en grøt, fortynnet med 7:2 heksan:etylacetat og inkubert over natten. Faste materialer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble oppkonsentrert til en gul olje. Den ønskede forbindelse ble erholdt etter hurtigkolonne ved anvendelse av 9:1 heksan:etyl som elueringsmiddel.
Eksempel 77
l- fluor- 4- iod- 2- isopropyl- 5- metoksvbenzen
En løsning av 2-fluor-l-isopropenyl-4-metoksybenzen (eksempel 76, 1,96 g, 11,81 mmol) i MeOH (30 ml) ble behandlet med hydrogen ved 1 atmosfære med en katalytisk mengde Pd/C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble så tilsatt til en blanding av sølvsulfat (3,68 g, 11,81 mmol) og jod (3,00 g, 11,81 mmol) i MeOH (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer inntil løsningen ble lysegul. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Den ønskede forbindelse ble erholdt etter hurtigkolonne ved anvendelse av EtOAc:heksan 5:95 som elueringsmiddel.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 12,5 Hz,
1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 1,28 (m, 6 H). Eksempel 78
( 4- fluor- 5- isopropyl- 2- metoksvfenvl) borsvre
Til en løsning av l-fluor-4-jod-2-isopropyl-5-metoksybenzen (eksempel 77, 2,61 g, 8,88 mmol) i THF ved -78 °C ble n-BuLi (4,26 ml, 10,65 mmol, 2,5 M) tilsatt dråpevis. Løsningen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter. Trimetylborat (2,98 ml, 26,6 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble så omrørt ved -78 °C i 3 timer. Reaksjonen ble stanset ved -78 °C med mettet ammoniumklorid, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Organisk materiale ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De sammenslåtte etylacetatsjikt ble vasket med saltlake og tørket over natriumsulfat. Den ønskede forbindelse ble erholdt som et fast stoff som var tilstrekkelig rent for neste trinn. Videre rensing med kiselgel ga dekomponering av produktet.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,74 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 12,5 Hz,
1 H), 5,65 (br s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 1,22 (m, 6 H).
Eksempel 79 f4S, 5/^)- 5- r3, 5- bisftrifluormetvl) fenvll- 3- rf4- klor- 4'- fluor- 5'- isopropvl- 2'- metoksvbifenvl- 2-yl) metvll- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Trinn A: l- brom- 2- fbrommetvlV4- klorbenzen
En blanding av 2-brom-5-klortoluen (2,00 g, 9,75 mmol), NBS (2,08 g, 11,7 mmol) og en katalytisk mengde AIBN i karbon tet ra klo rid (50 ml) ble omrørt under refluksbetingelser i 4 timer. TLC (EtOAc:heksan = 5:95) viste intet utgangsmateriale. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Den ønskede forbindelse ble erholdt som et hvitt, fast stoff etter hurtigkolonne ved anvendelse av EtOAc:heksan = 5:95 som elueringsmiddel.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,5 Hz,
1 H), 7,18 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H).
Trinn B: ( 4S, 5R)- 5- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- 3-( 2- brom- 5- klorbenzvl)- 4- metvl- l, 3-oksazolidin- 2- on
Til en løsning av (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on (0,050 g, 0,16 mmol) i THF (1 ml) ved 0 °C ble NaH (7,6 mg, 0,19 mmol, 60 %) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Forbindelsen erholdt i trinn A (0,059 g, 0,21 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og oppvarmet til romtemperatur over et tidsrom på 4 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet ammoniumklorid. Organisk materiale ble ekstrahert med etylacetat (3 x 15 ml). De sammenslåtte etylacetatsjikt ble vasket med saltlake og tørket over natriumsulfat. Den ønskede forbindelse ble erholdt etter preparativ TLC-rensing ved anvendelse av EtOAc:heksan = 2:8 som elueringsmiddel.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,92 (s, 1 H), 7,82 (s, 2 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz,
1 H), 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 5,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,86 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz,
3 H).
Trinn C: ( 4S, 5R)- 5- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvll- 3- r( 4- klor- 4'- fluor- 5'- isopropvl- 2'- metoksy-bifenvl- 2- vl) metvll- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
En blanding av (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-(2-brom-5-klor-benzyl)-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on (44 mg, 0,085 mmol), (4-fluor-5-isopropyl-2-metoksyfenyl)borsyre (eksempel 78, 23 mg, 0,11 mmol), kaliumkarbonat (25 mg,
0,18 mmol) og en katalytisk mengde PdOAc i en 4:l-blanding av aceton/vann ble oppvarmet til refluks i 1 time. Aceton ble fjernet og vann tilsatt. Organisk materiale ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 15 ml). De sammenslåtte metylenkloridsjikt ble vasket med saltlake og tørket over natriumsulfat. Den ønskede forbindelse ble erholdt som et fast stoff etter preparativ reversfase-HPLC.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) viste en l:l-blanding av rotamerer, 5 7,90 (s, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,49 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,68 (dd, J = 12,0, 3,0 Hz, 1 H), 5,63 (d, J = 8,0 Hz, 1/2 H), 5,44 (d, J = 8,0 Hz, 1/2 H), 4,85 (d, J = 10,0 Hz, 1/2 H), 4,82 (d, J = 10,0 Hz, 1/2 H), 4,03 (d, J = 16,0 Hz, 1/2 H), 3,84 (m, 11/2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 1,20 (m, 6 H), 0,56 (d, J = 6,5 Hz, 3/2 H), 0,38 (d, J = 6,5 H, 3/2 H).
LC-MS (M + 1): 604,3, 4,61 minutter.
Eksempel 80
5- r2- jod- 5-( trifluormetvl) fenvll- l, 3- oksazolidin- 2- on
Trinn A: 2- iod- 5-( trifluormetyl) benzaldehvd
Til en løsning av 2-jod-5-(trifluormetyl)benzonitril (eksempel 2, 42 g) i CH2CI2(300 ml) ved -78 °C ble det tilsatt en løsning av DIBAL i CH2CI2(175 ml, 1 M) over et tidsrom på 30 minutter. En utfelling ble dannet. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0 °C. Ytterligere 25 ml av DIBAL-løsningen ble tilsatt dråpevis over et tidsrom på 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i 200 ml 2 N vandig HCI, fortynnet med eter og omrørt i 1 time. TLC-analyse viste at imin fortsatt forelå, og ytterligere 100 ml 2 N vandig ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. TLC-analyse viste at imin fortsatt forelå, og 200 ml 2 N vandig HCI ble tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer. Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ble tilbakeekstrahert med eter. Eterekstraktene ble slått sammen, vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04, filtrert og oppkonsentrert. Produktet ble renset ved kiselgelkromatografi ved eluering med 95:5 heksa ne r/EtOAc for erholdelse av 2-jod-5-(trifluormetyl)benzaldehyd som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 10,00 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8 Hz,
1 H), 7,53 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1 H).
Trinn B: 5- r2- iod- 5-( trifluormetyl) fenyll- l, 3- oksazolidin- 2- on
Til en løsning ved 0 °C av 0,2 g 2-jod-5-(trifluormetyl)benzaldehyd i 3 ml EtOH ble det tilsatt 0,13 ml nitrometan, så 0,28 ml av en 2,5 N løsning av NaOH. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 3 timer og så nøytralisert ved tilsetning av 2,1 ml av en 0,33 N vandig løsning av AcOH. Blandingen ble fordelt mellom 10 ml vann og 10 ml EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 5 ml EtOAc. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med 10 ml saltlake, tørket over Na2S04og oppkonsentrert. Restmaterialet ble oppløst i 4 ml MeOH, og 0,5 ml 88 % vandig maursyre ble tilsatt. Cirka 200 mg av en Raney-nikkel- suspensjon ble tilsatt, og blandingen ble gjennomboblet med H2og omrørt under en H2-ballong i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en kiselgurpute som ble vasket med MeOH, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble fordelt mellom 10 ml 10 % vandig NH4OH og 20 ml EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 10 ml EtOAc. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med 10 ml saltlake, tørket over Na2S04og oppkonsentrert. Restmaterialet ble oppløst i 2 ml CH2CI2. Til løsningen ble det tilsatt 0,114 ml diisopropyletylamin, så 0,065 g trifosgen. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, så fortynnet med 10 ml EtOAc og 10 ml mettet NaHC03. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 10 ml EtOAc. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med 10 ml saltlake, tørket over Na2S04og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 25S-kolonne og eluering med 1 kolonnevolum 4 % EtOAc i heksaner, fulgt av en lineær gradient av EtOAc i heksaner fra 4 til 100 % over 10 kolonnevolumer for erholdelse av den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 350,0 (M + 1).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 8,00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,74 (br s, 1 H), 7,33 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 5,80 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, 1 H), 5,05-5,50 (br, 1 H), 4,28 (t, J = 9 Hz,
1,5 H), 3,36 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, 1 H).
Eksempel 81
5- r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vll- l, 3- oksazolidin- 2- on
Til en løsning av 65 mg 5-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-l,3-oksazolidin-2-on, 45 mg (5-isopropyl-2-metoksyfenyl)borsyre og 66 mg kaliumkarbonat i 6 ml aceton og 1,5 ml vann ble det tilsatt ca. 5 mg palladiumacetat. Blandingen ble oppvarmet til refluks og omrørt ved denne temperaturen i 1,5 timer. Aceton ble fjernet ved avdamping under rotasjon, og restmaterialet ble fortynnet med 10 ml EtOAc og 10 ml vann. Den vandige fase ble ekstrahert med 10 ml EtOAc. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med 10 ml saltlake, tørket over Na2S04og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 25S-kolonne og eluering med 1 kolonnevolum 10 % EtOAc i heksaner, fulgt av en lineær gradient av EtOAc i heksaner fra 10 til 100 % over 10 kolonnevolumer for erholdelse av den ønskede forbindelse. Spektraldata gis i eksempel 49.
Ifølge fremgangsmåtene skissert i referanse eksempel 52, ble forbindelsene opplistet i tabell 3 fremstilt:
Eksempel 90
5- r2- iod- 5-( trifluormetvl) fenvll- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 80, og ved anvendelse nitroetan, ga 0,2 g 2-jod-5-(trifluormetyl)benzaldehyd 0,102 g av det ønskede produkt, som ble separert i cis- og transdiastereomerene ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 25S-kolonne og eluering med 1 kolonnevolum 10 % EtOAc i heksaner, fulgt av en lineær gradient av EtOAc i heksaner fra 10 til 100 % over 10 kolonnevolumer.
Trans-5-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on:
Massespektrum (ESI) 372,1 (M + 1).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 8,02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 5,39 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,76 (dq, J = 6 Hz, 4,5 Hz, 1 H), 1,62 (d, J = 6 Hz, 3 H).
Cis-5-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on:
Massespektrum (ESI) 372,1 (M + 1).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 7,98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,60 (br s, 1 H), 7,33 (dd, J = 1,5 Hz, 8 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 5,85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,76 (dq, J = 8 Hz, 7 Hz, 1 H), 0,81 (d, J = 7 Hz, 3 H).
Referanse eksempel 91
Trans- 5- r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvnbifenvl- 2- vll- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
( racemisk)
Til en løsning av 0,036 g trans-5-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on, 0,024 g (5-isopropyl-2-metoksyfenyl)borsyre og 0,04 g kaliumkarbonat i 2 ml aceton og 0,5 ml vann ble tilsatt ca. 2 mg palladiumacetat. Blandingen ble oppvarmet til refluks og omrørt ved denne temperaturen i 1,5 timer. Aceton ble fjernet ved avdamping under rotasjon, og restmaterialet ble fortynnet med 10 ml EtOAc og 10 ml vann. Den vandige fase ble ekstrahert med 10 ml EtOAc. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med 10 ml saltlake, tørket over Na2S04og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 25S-kolonne og eluering med 1 kolonnevolum 10 % EtOAc i heksaner, fulgt av en lineær gradient av EtOAc i heksaner fra 10 til 100 % over 10 kolonnevolumer for erholdelse av den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 394,2 (M + 1).
<1>H-NMR-signalene er doble på grunn av atropisomerisme.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 7,80, 7,78 (s, 1 H), 7,64, 7,63 (d, J~8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,27, 7,26 (d, J~8 Hz 1H), 7,00, 6,95 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,93, 6,92 (d, J~8 Hz, 1 H), 5,87, 5,81 (s, 1 H), 5,16, 5,10 (d, J~5 Hz, 1 H), 3,70-3,78 (m, 3,5 H), 3,49 (m, 0,5 H), 2,89 (m, 1 H), 1,24 (m, 6 H), 0,90, 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
Referanse eksempel 92
Cis- 5- r5'- isopropyl- 2'- metoksy- 4-( trifluormetvl) bifenyl- 2- yll- 4- metyl- l, 3- oksazolidin- 2- on
( racemisk)
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 91, ga 0,046 g cis-5-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on det ønskede produkt.
Massespektrum (ESI) 394,2 (M + 1).
<1>H-NMR-signalene er doble på grunn av atropisomerisme.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 7,89, 7,88 (s, 1 H), 7,65, 7,64 (d, J 7,5 Hz,
1 H), 7,34, 7,32 (d, J~8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,98, 6,86 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,91, 6,89 (d, J~8 Hz, 1 H), 5,83, 5,75 (s, 1 H), 5,69, 5,61 (d, J~8 Hz, 1 H), 3,75 (s, 1,8 H), 3,58-3,70 (m, 2 H), 3,32 (m, 0,6 H), 2,88 (m, 1 H), 1,23 (m, 6 H), 0,89, 0,71 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Referanse eksempel 93
Trans- 3- r3, 5- bis( trifluormetvl) benzvll- 5- r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2-vll- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on ( racemisk)
Til en løsning ved 0 °C av 30 mg trans-5-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on i 1 ml DMF ble tilsatt 8 mg natriumhydrid. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur, hvoretter 32 mg 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og så fortynnet med 10 ml EtOAc og 10 ml vann. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med 5 ml EtOAC. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med 5 ml saltlake, tørket (Na2S04) og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 25S-kolonne og eluering med 1 kolonnevolum 4 % EtOAc i heksaner, fulgt av en lineær gradient av EtOAc i heksaner fra 4 til 100 % over 10 kolonnevolumer for erholdelse av den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 620,2 (M + 1).
<1>H-NMR-signalene er doble på grunn av atropisomerisme.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 7,53-7,80 (m, 5 H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,21-7,29 (m, 1 H), 7,00, 6,76 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,91, 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 0,4 H), 5,15, 5,10 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,80, 4,74 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,25, 4,21 (d, 16 Hz, 1 H), 3,76 (s,
2 H), 3,49 (s, 1 H), 3,43 (m, 0,4 H), 3,18 (m, 0,5 H), 2,77-2,98 (m, 1 H), 1,24 (m, 3 H), 1,16 (m, 3 H), 0,78, 0,61 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Referanse eksempel 94
Cis- 3- r3, 5- bisftrifluormetvl) benzvll- 5- r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvl) bifenvl- 2-yl>- 4- metyl- l, 3- oksazolidin- 2- on ( racemisk)
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 93, ga 40 mg cis-5-[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on og 42 mg 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 620,2 (M + 1).
<1>H-NMR-signalene er doble på grunn av atropisomerisme.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 7,82-7,94 (m, 2 H), 7,62-7,74 (m, 3 H), 7,39, 7,37 (d, J~8 Hz, 1 H), 7,25, 7,17 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,00, 6,78 (s, 1 H), 6,87, 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,59, 5,56 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,22, 4,11 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,58 (s, 1 H), 3,40 (m, 0,4 H), 2,85-3,00 (m, 1 H), 2,78 (m, 0,5 H), 1,23 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,06 (m, 3 H), 0,88, 0,69 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
Eksempel 95
( 4ft, 5ft)- 5- r2- iod- 5-( trifluormetvl) fenyll- 4- metyl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Trinn A: ( 4S)- 4- benzvl- 3-{'( 2/ ?, 3S)- 3- hvdroksv- 3- r2- jod- 5-( trifluormetvl) fenvll- 2- metvl-propanovl>- l, 3- oksazolidin- 2- on
En blanding av 1,8 g 5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-karb-aldehyd (eksempel 80, trinn A), 1,16 g (4S)-4-benzyl-3-propionyl-l,3-oksazolidin-2-on, 0,048 g magnesiumklorid, 1,40 ml trietylamin og 0,91 ml klortrimetylsilan i 10 ml EtOAc ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og så filtrert gjennom en 10 x 10 cm kiselgelplugg ved eluering med 400 ml Et20. Filtratet ble oppkonsentrert, og 10 ml MeOH ble tilsatt sammen med to dråper trifluoreddiksyre. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og oppkonsentrert til en lysegul olje. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 65i-kolonne og eluering med 15 kolonnevolumer 10 % aceton i heksaner for erholdelse av 1,42 g (53 %) av den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 516,2 (M - OH).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,22-7,32 (m, 4 H), 7,07 (br d, J = 6,5 Hz, 2 H), 5,18 (dd, J = 6,5 Hz, 7,5 Hz, 1 H), 4,67 (m, 1 H), 4,46 (dq, J = 6,5 Hz, 7,5 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J = 7 Hz, 13,5 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J = 9,5 Hz, 13,5 Hz, 1 H), 1,34 (d, J = 7,5 Hz, 3 H).
Trinn B: ( 4/ ?, 5R)- 5- r2- iod- 5-( trifluormetvl) fenvll- 4- metyl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Til en løsning ved 0 °C av 0,65 g (4S)-4-benzyl-3-{(2R,3S)-3-hydroksy-3-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-2-metylpropanoyl}-l,3-oksazolidin-2-on i 6 ml 3:1 tetrahydrofuran-vann ble det tilsatt 0,102 g litium hyd roksid i 1,5 ml vann, så 0,554 ml av en 30 % vandig løsning av hydrogenperoksid. Løsningen ble omrørt i 1 time ved 0 °C, hvoretter LC/MS-analyse ikke viste noe utgangsmateriale. En 1,5 M løsning av natriumsulfitt (3,7 ml) ble tilsatt til den kalde løsningen, som så ble helt i en separasjonstrakt og ekstrahert med 2 x 10 ml CH2CI2. De sammenslåtte CH2CI2-ekstrakter ble tilbakeekstrahert med 20 ml 3:1 vann-mettet vandig NaHC03. De sammenslåtte vandige sjikt ble surgjort (pH < 1) med 6 N HCI og ekstrahert med 4 x 10 ml EtOAc. De sammenslåtte EtOAc-ekstrakter ble vasket med 10 ml saltlake, tørket over Na2S04og oppkonsentrert. Restmaterialet ble oppløst i 10 ml toluen. Difenylfosforylazid (0,315 ml) og 0,24 ml trietylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved 100 °C og så avkjølt og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 40S-kolonne og eluering med 1 kolonnevolum 5 % EtOAc i heksaner, fulgt av en lineær gradient av EtOAc i heksaner fra 5 til 100 % over 10 kolonnevolumer for erholdelse av 0,302 g (67 %) av den ønskede forbindelse. Massespektrum (ESI) 372,1 (M + 1).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 8,02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 5,39 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,76 (dq, J = 6 Hz, 4,5 Hz, 1 H), 1,62 (d, J = 6 Hz, 3 H).
Analytisk HPLC på Chiralpak AD 4,6 x 250 mm og eluering med 4 % etanol i heptan ved 0,75 ml/minutt (tR= 21,56 minutter for R, R, tR= 18,00 minutter for S,S) viste 98 % e.e.
Eksempel 96
r4/^. 5^- 3- r3. 5- bisftrifluormetvnbenzvll- 5- r2- iod- 5- rtrifluormetvnfenvll- 4- metvl- 1. 3-oksazolidin- 2- on
Til en løsning ved 0 °C av 95 mg (4R,5R)-5-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on i 1 ml DMF ble det tilsatt 20 mg natriumhydrid. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0 °C, og 94 mg 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0 °C og så fortynnet med 10 ml EtOAc og 10 ml vann. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med 10 ml EtOAc. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med 10 ml saltlake, tørket over Na2S04og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på en Biotage Horizon 25 M kolonne og eluering med 1 kolonnevolum 2 % EtOAc i heksaner, fulgt av en lineær gradient av EtOAc i heksaner fra 2 til 100 % over 10 kolonnevolumer for erholdelse av 0,121 g (79 %) av den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 598,1 (M + 1).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,58 (br s, 3 H), 7,34 (dd, J = 1,5 Hz, 8 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,48 (dq, J = 6 Hz, 4 Hz, 1 H), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
Referanse eksempel 97
( 4/^, 5/^)- 3- r3, 5- bistrifluormetvl) benzvll- 5- r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl-2- vll- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 81, ga 41 mg (4R,5R)-3-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-5-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on og 17 mg (5-isopropyl-2-metoksyfenyl)borsyre 39 mg av den ønskede forbindelse (95 %).
Massespektrum (ESI) 620,4 (M + 1).
<1>H-NMR-signalene er doble på grunn av atropisomerisme.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 7,53-7,80 (m, 5 H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,21-7,29 (m, 1 H), 7,00, 6,76 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,91, 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 0,4 H), 5,15, 5,10 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,80, 4,74 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,25, 4,21 (d, 16 Hz, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,49 (s, 1 H), 3,43 (m, 0,4 H), 3,18 (m, 0,5 H), 2,77-2,98 (m, 1 H), 1,24 (m, 3 H), 1,16 (m, 3 H), 0,78, 0,61 (d, J = 6,5 Hz, 3 Hz).
Referanse eksempel 98
( 4/ ?, 5/ ?)- 3- r3, 5- bis( trifluormetvl) benzvll- 5- r4'- fluor- 5'- isopropyl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vll- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 81, ga 38,5 mg (4Æ,5Æ)-3-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-5-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on og 18 mg (4-fluor-5-isopropyl-2-metoksyfenyl)borsyre (eksempel 78) 27 mg av den ønskede forbindelse (66 %).
Massespektrum (ESI) 638,3 (M + 1).
<1>H-NMR-signalene er doble på grunn av atropisomerisme.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7,55-7,80 (m, 5 H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,00, 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,68, 6,63 (d, J~12 Hz, 1 H), 5,08, 5,04 (d, J ~ 5 Hz, 1 H), 4,81, 4,75 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,26, 4,23 (d, 15,5 Hz, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 3,50 (s, 1 H), 3,43 (m, 0,5 H), 3,12-3,24 (m, 1,5 H), 1,24, 1,22 (d, J~5 Hz, 3 H), 1,17, 1,06 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,84, 0,70 (d, J = 6 Hz, 3 H).
Eksempel 99
( 4S, 5S)- 5- r2- iod- 5-( trifluormetvl) fenyll- 4- metyl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Trinn A: ( 4fl)- 4- benzvl- 3- f( 2S, 3/ ?)- 3- hvdroksv- 3- r2- jod- 5-( trifluormetvl) fenvll- 2- metvl-propanovl>- l, 3- oksazolidin- 2- on
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 95, trinn A, ga 0,72 g 5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-karbaldehyd (eksempel 80, trinn A), 0,466 g (4R)-4-benzyl-3-propionyl-l,3-oksazolidin-2-on, 0,02 g magnesiumklorid, 0,56 ml trietylamin og 0,38 ml klortrimetylsilan 0,554 g (52 %) av den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 516,2 (M - OH).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,22-7,32 (m, 4 H), 7,07 (br d, J = 6,5 Hz, 2 H), 5,18 (dd, J = 6,5 Hz, 7,5 Hz, 1 H), 4,67 (m, 1 H), 4,46 (dq, J = 6,5 Hz, 7,5 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J = 7 Hz, 13,5 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J = 9,5 Hz, 13,5 Hz, 1 H), 1,34 (d, J = 7,5 Hz, 3 H).
Trinn B: ( 4S, 5S)- 5- r2- iod- 5-( trifluormetvl) fenvl1- 4- metvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 95, trinn B, ga 0,214 g (4/?)-4-benzyl-3-{(2S,3/?)-3-hydroksy-3-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-2-metylpropanoyl}-l,3-oksazolidin-2-on, 0,034 g litiumhydroksid, 0,16 ml av en 30 % vandig løsning av hydrogenperoksid, 0,1 ml difenylfosforylazid og 0,072 ml trietylamin 0,118 g (79 %) av den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 372,1 (M + 1).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 8,02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 5,39 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,76 (dq, J = 6 Hz, 4,5 Hz, 1 H), 1,62 (d, J = 6 Hz, 3 H).
Analytisk HPLC på Chiralpak AD 4,6 x 250 mm ved eluering med 4 % etanol i heptan ved 0,75 ml/minutt (tR= 21,56 minutter for R, R, tR= 18,00 minutter for S,S) viste 99 % e.e.
Eksempel 100
( 4S, 5S)- 3- r3, 5- bis( trifluormetvl) benzvll- 5- r2- iod- 5-( trifluormetvl) fenvll- 4- metvl- l, 3-oksazolidin- 2- on
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 96, ga 0,108 g (4S,5S)-5-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on, 23 mg natriumhydrid og 107 mg 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid 0,151 g (87 %) av den ønskede forbindelse.
Massespektrum (ESI) 598,1 (M + 1).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H, 7,58 (br s, 3 H), 7,34 (dd, J = 1,5 Hz, 8 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,48 (dq, J = 6 Hz, 4 Hz, 1 H), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
Referanse eksempel 101
( 4S, 5S)- 3- r3, 5- bis( trifluormetvnbenzvll- 5- r5'- isopropyl- 2'- metoksy- 4-( trifluormetvl) bifenvl-2- vll4- metyl- l, 3- oksazolidin- 2- on
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 81, ga 40 mg (4S,5S)-3-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-5-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on og 17 mg (5-isopropyl-2-metoksyfenyl)borsyre 39 mg av den ønskede forbindelse (95 %).
Massespektrum (ESI) 620,4 (M + 1).
<1>H-NMR-signalene er doble på grunn av atropisomerisme.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 7,53-7,80 (m, 5 H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,21-7,29 (m, 1 H), 7,00, 6,76 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,91, 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 0,4 H), 5,15, 5,10 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,80, 4,74 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,25, 4,21 (d, 16 Hz, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,49 (s, 1 H), 3,43 (m, 0,4 H), 3,18 (m, 0,5 H), 2,77-2,98 (m, 1 H), 1,24 (m, 3 H), 1,16 (m, 3 H), 0,78, 0,61 (d, J = 6,5 Hz, 3 Hz).
Referanse eksempel 102
( 4/ ?, 5/ ?)- 5- r4'- fluor- 5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4-( trifluormetvl) bifenvl- 2- vll- 4- metvl- l, 3-oksazolidin- 2- on
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 81, ga 240 mg (4R,5R)-5-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on og 171 mg (4-fluor-5-isopropyl-2-metoksyfenyl)borsyre (eksempel 78) 241 mg av den ønskede forbindelse (91 %).
Massespektrum (ESI) 412,3 (M + 1).
<1>H-NMR-signalene er doble på grunn av atropisomerisme.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 7,79, 7,77 (s, 1 H), 7,64, 7,62 (dd, J~2,5 Hz, 8 Hz, 1 H), 7,32, 7,31 (d, J~8 Hz, 1 H), 7,00, 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,70, 6,67 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,47, 6,43 (s, 1 H), 5,08, 5,04 (d, J = 5 Hz, 0,1 H), 3,68-3,80 (m, 3,5 H), 3,53 (m, 0,5 H), 3,21 (m, 1 H), 1,19-1,30 (m, 6 H), 0,95, 0,77 (d, J = 6 Hz, 3 H).
Ifølge fremgangsmåtene skissert i eksempel 96, ble forbindelsene opplistet i tabell 4 fremstilt fra (4/?,5/?)-5-[4'-fluor-5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]-4-metyl-l,3-oksazolidin-2-on.
Referanse eksempel 111
f4/ ?, 5S)- 4- r3, 5- bisftrifluormetvl) fenvll- l-{' r5'- isopropvl- 2'- metoksv- 4- ftrifluormetvnbifenvl-2- vllmetvl>- 5- metvlimidazolidin- 2- vliden) cvanamid
Til en løsning av (lÆ,2S)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-N<2->{[5'-isopropyl-2'-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}propan-l,2-diamin (25,1 mg, 0,0424 mmol) i dikloretan (1,5 ml) ble det tilsatt trietylamin (15 ul, 0,105 mmol) og difenylcyanokarbon-imidat (13 mg, 0,053 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C over natten, avkjølt til romtemperatur, filtrert og direkte satt på en kiselgelkolonne for rensing ved hurtigkromatografi med 10-40 % EtOAc/heksaner for erholdelse av 21,6 mg (79 %)
(4/?,5S)-4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-l-{[5'-isopropyl-2,-metoksy-4-(trifluormetyl)bifenyl-2-yl]metyl}-5-metylimidazolidin-2-ylidene)cyanamid.
Rf = 0,20 (25 % EtOAc/heksaner).
LCMS = 643,3 (M + 1)<+>.
^-NMR (C6D6, 500 MHz; atropisomerer foreligger, dobling av noen topper) 8 6,53-8,83 (m, 10 H), 3,61-4,91 (m, 3 H), 3,28- 2,70 (m, 5 H), 1,14-1,25 (m, 6 H), -0,39 - - 0,26 (m, 3 H).

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel le:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor X er-O-; Z er-C(=0)-; Rer H; B er A<1>, hvor A<1>har strukturen:
R<1>er valgt fra H, eller -Ci-C5-alkyl; R<2>er A2; A<2>er fenyl, hvor A<2>om ønskelig er substituert med 1-2 substituentgrupper som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, -Ci-C4-alkyl og -CN, hvor -Ci-C4-alkyl om ønskelig er substituert med 1-3 halogenatomer; hver Ra er uavhengig av de andre valgt fra gruppen bestående av -Ci-C3-alkyl og halogen, hvor -Ci-C3-alkyl om ønskelig er substituert med 1-3 halogenatomer; hver R<b>er uavhengig av de andre valgt fra gruppen bestående av Cl, F, -Ci-C4-alkyl og -OCi-C4-alkyl, hvor -Ci-C4-alkyl og -OCi-C4-alkyl om ønskelig er substituert med 1-5 F; p er et helt tall på 0-2; og q er et helt tall på 0-3.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er en forbindelse med le, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor A<2>er fenyl, hvor A<2>om ønskelig er substituert med 1-2 substituentgrupper som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, -CH3-CF3og -CN; hver Ra er uavhengig av de andre valgt fra gruppen bestående av -CF3og Cl; hver R<b>er uavhengig av de andre valgt fra gruppen bestående av -Ci-Cj-alkyl, -OCH3og F; R<1>,R<2>, X og Z er som definert i krav 1; p er 1; og q er 2 eller 3.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor den er en forbindelse med formel li:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<7>er valgt fra gruppen bestående av Cl og -CF3; hver Rb er uavhengig av de andre valgt fra gruppen bestående av -Ci-C3-alkyl, -OCH3og F; R<c>er valgt fra gruppen bestående av halogen, -CH3, -CF3og -CN; q er 2 eller 3; og t er et helt tall på 0-2.
4. Forbindelse ifølge krav 2, hvor den er valgt blant følgende forbindelser, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
5. Forbindelse ifølge krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor den har formel:
hvor R er valgt fra gruppen bestående av:
6. Forbindelse ifølge krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor den har formel:
7. Forbindelse ifølge krav 2, hvor den har formel:
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, hvor det omfatter forbindelsen ifølge krav 7 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Anvendelse av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av ateriosklerose.
NO20070607A 2004-07-02 2007-02-01 Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er CETP-inhibitorer, farmasøytisk preparat derav, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av ateriosklerose. NO339808B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58527404P 2004-07-02 2004-07-02
US64610305P 2005-01-21 2005-01-21
PCT/US2005/023546 WO2006014357A1 (en) 2004-07-02 2005-07-01 Cetp inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070607L NO20070607L (no) 2007-04-02
NO339808B1 true NO339808B1 (no) 2017-02-06

Family

ID=35045145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070607A NO339808B1 (no) 2004-07-02 2007-02-01 Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er CETP-inhibitorer, farmasøytisk preparat derav, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av ateriosklerose.

Country Status (37)

Country Link
US (5) US20080119476A1 (no)
EP (2) EP2415759A1 (no)
JP (3) JP4695139B2 (no)
KR (1) KR101204336B1 (no)
CN (4) CN102304096B (no)
AR (2) AR049956A1 (no)
AU (1) AU2005270058B2 (no)
BR (1) BRPI0512910A (no)
CA (1) CA2570717C (no)
CR (1) CR8808A (no)
CY (1) CY1117930T1 (no)
DK (1) DK1765793T3 (no)
DO (1) DOP2005000123A (no)
EA (1) EA011130B1 (no)
EC (1) ECSP067124A (no)
EG (1) EG27138A (no)
ES (1) ES2393721T3 (no)
GE (1) GEP20094694B (no)
GT (1) GT200500175A (no)
HR (1) HRP20120993T1 (no)
IL (2) IL180432A (no)
JO (1) JO2994B1 (no)
MA (1) MA28780B1 (no)
MX (1) MX2007000035A (no)
MY (1) MY167430A (no)
NI (1) NI200600322A (no)
NO (1) NO339808B1 (no)
NZ (1) NZ552061A (no)
PA (1) PA8638101A1 (no)
PE (1) PE20060525A1 (no)
PL (1) PL1765793T3 (no)
PT (1) PT1765793E (no)
RS (1) RS52563B (no)
SI (1) SI1765793T1 (no)
SV (1) SV2007002160A (no)
TW (1) TWI299991B (no)
WO (2) WO2006014357A1 (no)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7270971B2 (en) * 2003-10-16 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Fluorescence assay for measuring the rate of cholesterol ester transfer
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
CA2612142A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
ATE516016T1 (de) * 2005-12-05 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Selbstemulgierende formulierungen von cetp- hemmern
AR057218A1 (es) * 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
WO2007079186A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Merck & Co., Inc. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as cetp inhibitors
JP5199121B2 (ja) * 2005-12-30 2013-05-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害剤
US8865707B2 (en) * 2005-12-30 2014-10-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US7910592B2 (en) * 2005-12-30 2011-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
RU2457841C2 (ru) * 2006-02-09 2012-08-10 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Полимерные композиции ингибиторов сетр
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2007136672A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Synthesis of a biaryl synthetic intermediate
WO2008082567A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
CN102317296B (zh) 2007-01-26 2015-05-27 卡内克制药公司 稠合芳烃ptp-1b抑制剂
EP2125750B1 (en) 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2008115442A1 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Concert Pharmceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
CA2688187C (en) 2007-05-07 2016-10-11 Merck & Co., Inc. Method of treament using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
ES2569660T3 (es) 2007-06-08 2016-05-12 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1alfa
US8436028B2 (en) * 2007-06-20 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp CETP inhibitors derived from benzoxazole arylamides
WO2008156715A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides
US8293721B2 (en) * 2007-06-20 2012-10-23 Merck Sharpe & Dohme Corp. CETP inhibitors derived from benzoxazole arylamides
CA2691662A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives as ccr2 receptor antagonists
JP5451611B2 (ja) * 2007-07-26 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
JP5490014B2 (ja) 2007-12-11 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の環状尿素阻害剤
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009094169A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2245002A4 (en) * 2008-02-01 2011-08-17 Amira Pharmaceuticals Inc AMINOALKYLBIPHENYL ANTAGONISTS N, N 'DISUBSTITUTED FROM D2 RECEPTORS OF PROSTAGLANDIN
CA2713139C (en) 2008-02-01 2013-04-23 Amira Pharmaceuticals, Inc. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
JP5734666B2 (ja) * 2008-02-11 2015-06-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤
WO2009102893A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
EP2254872A2 (en) * 2008-02-15 2010-12-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP2011513242A (ja) 2008-02-25 2011-04-28 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体アンタゴニスト
EP2274287B1 (en) * 2008-03-18 2016-03-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
JP2011518130A (ja) 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
JP5301563B2 (ja) 2008-05-01 2013-09-25 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8569292B2 (en) 2008-05-01 2013-10-29 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8063088B2 (en) * 2008-06-11 2011-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazolidine derivatives
JP5390610B2 (ja) 2008-07-25 2014-01-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
JP5777030B2 (ja) 2008-07-25 2015-09-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
JP5379160B2 (ja) 2008-07-25 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
DE102008049675A1 (de) 2008-09-30 2010-04-01 Markus Dr. Heinrich Verfahren zur Herstellung von 3-Aminobiphenylen
WO2010039474A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
TW201028414A (en) 2009-01-16 2010-08-01 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
US20110312995A1 (en) 2009-01-23 2011-12-22 Schering Corporation Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds
US20110312967A1 (en) 2009-01-23 2011-12-22 Schering Corporation Bridged and fused antidiabetic compounds
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8575166B2 (en) 2009-02-05 2013-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Phthalazine-containing antidiabetic compounds
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
JP5749263B2 (ja) 2009-07-01 2015-07-15 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
CN102596902A (zh) * 2009-08-05 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2拮抗剂及其用途
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
US8552212B2 (en) 2009-11-05 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chiral phosphorus ligands
KR20120125468A (ko) 2010-01-15 2012-11-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨 화합물로서 옥사디아졸 베타 카르볼린 유도체
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011149822A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
EP2397473A1 (en) 2010-06-14 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. A stable highly crystalline anacetrapib
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
EP2626351A4 (en) 2010-10-04 2014-03-12 Kowa Co AGENT CAPABLE OF INHIBITING THE EXPRESSION OF LIPID METABOLISM-RELATED MRNA
US9221834B2 (en) 2010-10-29 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted oxazolidinone CETP inhibitor
AU2011325286B2 (en) 2010-11-02 2015-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
EP2468735A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof
EP2468736A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof
WO2012101142A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for assessing a subject's risk of having a cardiovascular disease.
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
HUE032075T2 (en) * 2011-04-12 2017-08-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 3- (2-Arylcycloalkenylmethyl) -oxazolidin-2-one derivatives as cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitors
JPWO2013005834A1 (ja) * 2011-07-07 2015-02-23 持田製薬株式会社 高純度ｅｐａを含有する抗肥満剤
AU2012282109B2 (en) 2011-07-08 2016-06-23 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
JO3210B1 (ar) 2011-10-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة
WO2013066768A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for a cetp inhibitor
WO2013064188A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Lek Pharmaceuticals D.D. A stable highly crystalline anacetrapib
EP2789347A4 (en) 2011-11-29 2015-12-16 Kowa Co AGENT FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF NPC1L1 AND / OR LIPG MRA AND AGENT FOR PREVENTING AND / OR TREATING OBESITY
CA2857163A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-06 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating hyperlipidemia
WO2013091696A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivatives thereof
WO2013165854A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted heterocyclic cetp inhibitors
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
CN103958484B (zh) * 2012-07-19 2015-11-25 上海恒瑞医药有限公司 噁唑烷酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2888006B1 (en) 2012-08-22 2019-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives useful as ampk activators
WO2014099836A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
WO2014099834A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic thiazolidinone compounds
WO2014111953A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of anacetrapib and intermediates thereof
PT2943474T (pt) 2013-01-31 2017-08-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos biarilo ou biarilo heterocíclico como inibidores de cetp
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3027619B1 (en) 2013-07-30 2019-01-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic ureas and thiadiazolidine-1,1-dioxides as cetp inhibitors
EP3054945B1 (en) 2013-10-10 2018-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,3'-disubstituted indolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
US9663534B2 (en) 2013-12-17 2017-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2015106674A1 (zh) * 2014-01-14 2015-07-23 杭州普晒医药科技有限公司 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
CN103923030B (zh) * 2014-03-27 2015-07-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法
CN103923031A (zh) * 2014-04-01 2014-07-16 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种安塞曲匹的中间体的合成方法
WO2016018729A1 (en) * 2014-07-29 2016-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
CN106559998B (zh) 2014-07-30 2022-01-25 豪夫迈·罗氏有限公司 预测对hdl升高剂或hdl模拟剂疗法的应答性的遗传标记
CN104230835B (zh) * 2014-09-01 2017-01-25 福建师范大学 一种合成n‑苯乙烯基恶唑烷‑2‑酮衍生物的方法
WO2016067194A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of anacetrapib and an intermediate thereof
CN106032362B (zh) * 2015-03-10 2018-06-19 湖南千金湘江药业股份有限公司 安塞曲匹的制备方法
AU2017287919A1 (en) 2016-06-29 2019-01-17 Orion Corporation Benzodioxane derivatives and their pharmaceutical use
KR101902002B1 (ko) * 2016-07-19 2018-09-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 Cetp 억제제로서의 옥사졸리딘온 유도체 화합물
JP6945619B2 (ja) * 2016-08-17 2021-10-06 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤合成のための新規な方法および中間体
CN106496154A (zh) * 2016-10-18 2017-03-15 湖南德魅信息技术有限公司 安塞曲匹的制备方法
CN106496211A (zh) * 2016-10-18 2017-03-15 湖南德魅信息技术有限公司 二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途
CN106749075A (zh) * 2016-11-24 2017-05-31 山东新华制药股份有限公司 阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型及其制备方法
US20190070178A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Dalcor Pharma Uk Ltd., Stockport Zug Branch Methods for treating or preventing cardiovascular disorders and lowering risk of cardiovascular events
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
SG11202101086YA (en) 2018-08-09 2021-03-30 Dalcor Pharma Uk Ltd Leatherhead Methods for delaying occurrence of new-onset type 2 diabetes and for slowing progression of and treating type 2 diabetes
CA3126323A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Jean-Claude Tardif Methods for treating or preventing heart failure and reducing risk of heart failure
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
CA3148300A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Biosynth Ag Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof
AU2021268664A1 (en) 2020-05-05 2022-10-20 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
KR102651062B1 (ko) * 2020-10-08 2024-03-25 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 Pcsk9 억제제로서 아미노알콜 유도체 및 이를 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4362933A1 (en) * 2021-06-30 2024-05-08 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Complement inhibition
WO2023056405A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Nuvalent, Inc. Solid forms, pharmaceutical compositions and preparation of heteroaromatic macrocyclic ether compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999015487A1 (de) * 1997-09-19 1999-04-01 Bayer Aktiengesellschaft Benzyl-biphenyle und analoge verbindungen und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und diylipidämien

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179442A (en) 1975-08-29 1979-12-18 York Hartleben 4-(Alpha-hydroxy-isopropyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-one
DE2655369A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4968707A (en) 1987-06-10 1990-11-06 Pfizer Inc. Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
KR0146931B1 (ko) 1992-04-30 1998-08-17 고바야시 유끼오 옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염
US5482971A (en) 1993-10-01 1996-01-09 American Cyanamid Company Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions
CN1115576A (zh) 1993-10-15 1996-01-24 盐野义制药株式会社 具有细胞浆磷脂酶a2抑制活性的噁唑啉酮衍生物
ATE255413T1 (de) * 1994-04-21 2003-12-15 Schering Ag Pde iv-inhibitoren zur behandlung der multiplen sklerose
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
SK283821B6 (sk) * 1995-02-10 2004-02-03 Schering Aktiengesellschaft Farmaceutické preparáty na inhibíciu tumornekrózafaktora
AU5735096A (en) * 1995-05-17 1996-11-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides
US5612363A (en) 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
MX9710259A (es) 1995-06-20 1998-03-29 Du Pont Amidas ciclicas fungicidas y artropodicidas.
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US6310095B1 (en) * 1995-11-06 2001-10-30 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
WO1998023155A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
DE19704243A1 (de) * 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag Neue 2-Amino-substituierte Pyridine
WO1998039303A1 (en) * 1997-03-03 1998-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
AR015649A1 (es) 1997-05-07 2001-05-16 Univ Pittsburgh Inhibidores de isoprenil-transferasas proteicas, composiciones que los comprenden y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
EP1049682A1 (en) 1998-01-23 2000-11-08 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
IT1300055B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 5 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmici
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
KR20020047175A (ko) 1999-09-17 2002-06-21 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자의 억제제
HN2000000203A (es) * 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
US6462063B1 (en) 2000-02-04 2002-10-08 Fibrogen, Inc. C-proteinase inhibitors
AU4456601A (en) 2000-03-28 2001-10-08 Nippon Soda Co., Ltd. Oxa(thia)zolidine derivative and anti-inflammatory drug
AU2002216097B2 (en) * 2000-12-21 2006-09-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
PT1427711E (pt) 2001-09-11 2005-11-30 Astrazeneca Ab Derivados de oxazolidinona e/ou isoxazolina como agentes antibacterianos
WO2003032981A1 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
JP5546715B2 (ja) 2003-03-17 2014-07-09 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ阻害剤の医薬組成物
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
KR101353030B1 (ko) 2005-03-31 2014-01-17 카운슬 오브 사이언티픽 앤드 인더스트리얼 리서치 항-감염성 약물과의 배합을 위한 방향족 치환된 펜타디엔산아미드
JP5199121B2 (ja) 2005-12-30 2013-05-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害剤
WO2007079186A2 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Merck & Co., Inc. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as cetp inhibitors
US7910592B2 (en) 2005-12-30 2011-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999015487A1 (de) * 1997-09-19 1999-04-01 Bayer Aktiengesellschaft Benzyl-biphenyle und analoge verbindungen und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und diylipidämien

Also Published As

Publication number Publication date
MY167430A (en) 2018-08-28
CR8808A (es) 2007-08-28
JP2008505120A (ja) 2008-02-21
CN102311401A (zh) 2012-01-11
AR087382A2 (es) 2014-03-19
JO2994B1 (ar) 2016-09-05
KR101204336B1 (ko) 2012-11-27
HRP20120993T1 (hr) 2012-12-31
US20060040999A1 (en) 2006-02-23
EP1765793B1 (en) 2012-09-26
WO2006014413A1 (en) 2006-02-09
NO20070607L (no) 2007-04-02
US20160075724A1 (en) 2016-03-17
GEP20094694B (en) 2009-05-25
US20100099716A1 (en) 2010-04-22
US8735435B2 (en) 2014-05-27
IL180432A0 (en) 2007-06-03
DK1765793T3 (da) 2013-01-14
JP2011137006A (ja) 2011-07-14
EP1765793A1 (en) 2007-03-28
AU2005270058A1 (en) 2006-02-09
US7652049B2 (en) 2010-01-26
EA200700259A1 (ru) 2007-08-31
CN104447603A (zh) 2015-03-25
MA28780B1 (fr) 2007-08-01
JP5543932B2 (ja) 2014-07-09
EG27138A (en) 2015-08-09
AU2005270058B2 (en) 2009-04-23
JP2010150269A (ja) 2010-07-08
ECSP067124A (es) 2007-01-26
AR049956A1 (es) 2006-09-20
CA2570717C (en) 2011-09-13
BRPI0512910A (pt) 2008-04-15
US20080119476A1 (en) 2008-05-22
CN102304096A (zh) 2012-01-04
TWI299991B (en) 2008-08-21
DOP2005000123A (es) 2011-07-15
CN102304096B (zh) 2014-12-03
PL1765793T3 (pl) 2013-03-29
EP2415759A1 (en) 2012-02-08
GT200500175A (es) 2006-03-14
CN102311401B (zh) 2014-12-03
CY1117930T1 (el) 2017-05-17
CN104557757A (zh) 2015-04-29
CA2570717A1 (en) 2006-02-09
PA8638101A1 (es) 2006-03-24
PT1765793E (pt) 2012-12-06
IL217530A0 (en) 2012-02-29
WO2006014357A1 (en) 2006-02-09
RS52563B (en) 2013-04-30
SI1765793T1 (sl) 2013-05-31
PE20060525A1 (es) 2006-07-13
EA011130B1 (ru) 2008-12-30
ES2393721T3 (es) 2012-12-27
JP4491062B1 (ja) 2010-06-30
US20140221383A1 (en) 2014-08-07
SV2007002160A (es) 2007-03-20
NI200600322A (es) 2007-08-07
IL180432A (en) 2012-02-29
KR20070039523A (ko) 2007-04-12
MX2007000035A (es) 2007-03-07
TW200605884A (en) 2006-02-16
JP4695139B2 (ja) 2011-06-08
NZ552061A (en) 2010-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339808B1 (no) Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er CETP-inhibitorer, farmasøytisk preparat derav, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av ateriosklerose.
AU2012243583B2 (en) Cycloalkenyl aryl derivatives for CETP inhibitor
CA2896185A1 (en) Fluoro-[1,3]oxazines as bace1 inhibitors
AU2013354189A1 (en) Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases KDM1A
WO2014086790A1 (en) Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
TW201121543A (en) Oxazoline derivatives
US9416127B2 (en) Triazole carboxamides and uses thereof
US20170144994A1 (en) Substituted azetidine derivatives
EP2499120A1 (en) Novel 1,3-oxazolidine compounds and their use as renin inhibitors
US20160272626A1 (en) Pyrazine derivatives
NZ718251B2 (en) Piperazine derivatives and the use thereof as medicament

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees