EA011130B1 - Ингибиторы сетр - Google Patents
Ингибиторы сетр Download PDFInfo
- Publication number
- EA011130B1 EA011130B1 EA200700259A EA200700259A EA011130B1 EA 011130 B1 EA011130 B1 EA 011130B1 EA 200700259 A EA200700259 A EA 200700259A EA 200700259 A EA200700259 A EA 200700259A EA 011130 B1 EA011130 B1 EA 011130B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- methyl
- isopropyl
- mmol
- methoxy
- Prior art date
Links
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 abstract 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 291
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 143
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 124
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 68
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- -1 —C (= O) H Chemical group 0.000 description 51
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 20
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 20
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 15
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 15
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 15
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 15
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HMRRCUXJGOSJJA-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1B(O)O HMRRCUXJGOSJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N [(1r)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101001062535 Homo sapiens Follistatin-related protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 101001122162 Homo sapiens Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Proteins 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100027063 Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Human genes 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- UTKAEAGLVJFBMK-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1B(O)O UTKAEAGLVJFBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SGGMQUNSSPPNRT-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CBr SGGMQUNSSPPNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YSVSUXFJTUPHON-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1OC(=O)NC1 YSVSUXFJTUPHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KFYDWIIILHRHEE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C#N KFYDWIIILHRHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 5
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KJKIGHZDHBSUSR-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]ethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CNCC(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KJKIGHZDHBSUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUOVYCDDWBUKRX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxy-1-prop-1-en-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=C)C(F)=C1 XUOVYCDDWBUKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRKFYUIXVLHGLN-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C(C=O)=C1 CRKFYUIXVLHGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSPKCPNOVAIBEE-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C(C#N)=C1 KSPKCPNOVAIBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWTVIYCOVIYTPH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]propane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CC(N)CN QWTVIYCOVIYTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- JTXIGPBHBANOCS-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CO JTXIGPBHBANOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UBSQXTOSGNCNKD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]ethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CNCC(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UBSQXTOSGNCNKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZWUDFARMFNVQL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-nitroethanol Chemical compound CC1=CC=C(C(O)C[N+]([O-])=O)C=C1 IZWUDFARMFNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRWPVARRZWCALE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O JRWPVARRZWCALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEVQZPWSVWZAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-iodo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C(CBr)=C1 YEVQZPWSVWZAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZYQAAKXTUQHTL-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]ethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CNC(CO)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CZYQAAKXTUQHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWWXYDYIZYOBEG-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]oxirane Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2OC2)=C1 PWWXYDYIZYOBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHBXVBYRGVHEAH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-methylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC=C(C(O)CN)C=C1 JHBXVBYRGVHEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLCIALUBLCAXPL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C#N ZLCIALUBLCAXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTOZFCKNLCUMDS-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-pyridin-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)OC(C=2N=CC=CC=2)C1 GTOZFCKNLCUMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLONLHBEPYBEJX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1OC(=O)NC1 SLONLHBEPYBEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCWZSEYPHCMCEV-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[2-iodo-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C(CN2C(OC(C2)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=O)=C1 PCWZSEYPHCMCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- ROAIXOJGRFKICW-UHFFFAOYSA-N Methenamine hippurate Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3.OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 ROAIXOJGRFKICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VHVBHTMAAQCRLJ-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-2-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl-phenylmethoxycarbonylamino]ethyl]-diazonioazanide Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(N=[N+]=[N-])C1=CC=C(Cl)C=C1 VHVBHTMAAQCRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVJSHSIHCIUEMV-UHFFFAOYSA-N [1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethyl] methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC(OS(C)(=O)=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OVJSHSIHCIUEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- KTLNHGMMIRAFTM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-n-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KTLNHGMMIRAFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 3
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 3
- MDKXYOBXGMDVNT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MDKXYOBXGMDVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YWGBZUSQDLSJEF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]ethyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CNCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YWGBZUSQDLSJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- WGHJYFDWOAGKGR-BUXKBTBVSA-N (4s,5r)-5-[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[C@@H]1[C@H](C)NC(=O)O1 WGHJYFDWOAGKGR-BUXKBTBVSA-N 0.000 description 2
- WGHJYFDWOAGKGR-HXPMCKFVSA-N (4s,5s)-5-[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[C@H]1[C@H](C)NC(=O)O1 WGHJYFDWOAGKGR-HXPMCKFVSA-N 0.000 description 2
- CZEXGDWUXLRKJB-SSDLBLMSSA-N (4s,5s)-5-[2-iodo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1I CZEXGDWUXLRKJB-SSDLBLMSSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIRRWUMTIBFCCW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(F)=C1 PIRRWUMTIBFCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBZCHZLXSYLQNU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxypropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 YBZCHZLXSYLQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGDIITXZQPZANU-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodo-5-methoxy-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1I ZGDIITXZQPZANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZGGQMRETPNLIA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1-iodo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C(CCBr)=C1 HZGGQMRETPNLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNCUHIILUNOEGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)O)C(F)=C1 RNCUHIILUNOEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFINFXUNAQFYBY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C=O RFINFXUNAQFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPFRPLRPKNJEDL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(N)=O NPFRPLRPKNJEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWFWCCQGMOJCGB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]-1-pyridin-2-ylethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CNCC(O)C1=CC=CC=N1 UWFWCCQGMOJCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXIHDYCFZWJHIQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound CC(N)C(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DXIHDYCFZWJHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRBYTEOMUOSDNU-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1I NRBYTEOMUOSDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYKSTYKNNIKFET-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(4-methylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)OC(C=2C=CC(C)=CC=2)C1 WYKSTYKNNIKFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEEJLZALXHHAFO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 CEEJLZALXHHAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUHBPDEXOBQPA-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)NC(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1 WHUHBPDEXOBQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIDZXVBZLXREST-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)OCC1C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QIDZXVBZLXREST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- CBFJFKXWZOJKQU-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2OC(=O)NC2)=C1 CBFJFKXWZOJKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZUZYNFRONCFPJ-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)OC(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1 BZUZYNFRONCFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGFLATYMPJRXGF-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)OC(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1 MGFLATYMPJRXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANFPEIMMUBLUCM-UHFFFAOYSA-N [1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethyl]-diazonioazanide Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC(N=[N+]=[N-])C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ANFPEIMMUBLUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSLAXKZWXQQEHL-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN NSLAXKZWXQQEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSHVUTKATXCKBP-UHFFFAOYSA-N [2-iodo-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1I YSHVUTKATXCKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical class N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- MIQZLSPMOQDZDA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-hydroxy-2-pyridin-2-ylethyl)-n-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CC=CC=N1 MIQZLSPMOQDZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- GWACYCIZWHPEHF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]acetate Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(C(=O)OC)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC(C(C)C)=CC=C1OC GWACYCIZWHPEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCHFMMVKNEJBE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JFCHFMMVKNEJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DLZGEHFVIRDGGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxyethyl]-n-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DLZGEHFVIRDGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IRICHAOGAOFEQI-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2,2,2-trifluoroethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(Br)C1=CC=CC=C1 IRICHAOGAOFEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- HQPDSLFSHOUDRH-QMTYFTJSSA-N (4s,5r)-3-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[C@@H]1[C@H](C)N(CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C(=O)O1 HQPDSLFSHOUDRH-QMTYFTJSSA-N 0.000 description 1
- HQPDSLFSHOUDRH-YHAMSUFESA-N (4s,5s)-3-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[C@H]1[C@H](C)N(CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C(=O)O1 HQPDSLFSHOUDRH-YHAMSUFESA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPZXHABAMKMIL-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-nitropropan-1-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ISPZXHABAMKMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMYAMFLHLEUKW-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)CC(C=2C=CC=CC=2)C1 ZFMYAMFLHLEUKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSVCVIHEBDJTCJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 CSVCVIHEBDJTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1Br RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- REDWSDBFBCDPNI-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylethanone Chemical compound CC(=O)[Si](C)(C)C REDWSDBFBCDPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWLXNDOMYKTAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)oxirane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC1 IBWLXNDOMYKTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOYKJPMUUJXBS-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=CC=C1N GVOYKJPMUUJXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVZRYTWXFWRYPT-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-yl)pyridine Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=N1 DVZRYTWXFWRYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVACZNUZAKRYHT-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZVACZNUZAKRYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWVJNVABGGGMPH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)CN OWVJNVABGGGMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEOWKUPKTNBURP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QEOWKUPKTNBURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKWTZPXYIYONW-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1I UKKWTZPXYIYONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BKWBXFJLOSRGFI-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1OC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 BKWBXFJLOSRGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical class CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LGCORNLAHBMFRP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluorophenyl)-1-[[2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)CC(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C1 LGCORNLAHBMFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBXSXICEYKMAI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1CC(=O)NC1 WEBXSXICEYKMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJZEMQCQRPLQQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1NC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 HOJZEMQCQRPLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHIDCVTXTYVGRO-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1NC(=O)OC1C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OHIDCVTXTYVGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRPOCWCRRTAEE-UHFFFAOYSA-M C(C)(=O)[O-].C[Br+]C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F Chemical compound C(C)(=O)[O-].C[Br+]C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F DRRPOCWCRRTAEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038777 Protein capicua homolog Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108091006629 SLC13A2 Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- UQTYHXZDRUWILS-UHFFFAOYSA-N [1-methoxy-2-(3-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methanol Chemical compound COC1(CO)CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC(C(C)C)=C1 UQTYHXZDRUWILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLYYKNHNKIILN-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CN KKLYYKNHNKIILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008609 bushi Substances 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- OIKHZBFJHONJJB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(phenyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C1=CC=CC=C1 OIKHZBFJHONJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N dimethylethyleneglycol Natural products CC(C)(O)CO BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 102000052454 human CETP Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Соединения, имеющие структуры формулы I, включая фармацевтически приемлемые соли соединений, представляют собой ингибиторы СЕТР и могут использоваться для повышения уровня HDL-холестерина, понижения LDL-холестерина и для лечения или профилактики атеросклероза. В соединениях формулы I В или Rпредставляют собой фенильную группу, которая имеет ортоарильный, гетероциклический, бензогетероциклический или бензоциклоалкильный заместитель, и одно другое положение 5-членного кольца содержит ароматический, гетероциклический, циклоалкильный, бензогетероциклический или бензоциклоалкильный заместитель, связанный непосредственно с кольцом или присоединенный к кольцу через -СН-.
Description
Данное изобретение относится к классу химических соединений, которые ингибируют белок переноса сложного эфира холестерина (СЕТР) и, следовательно, могут найти применение для лечения и профилактики атеросклероза.
Предпосылки создания изобретения
Атеросклероз и его клинические последствия, коронарная болезнь сердца (ΟΗΌ), инсульт и заболевания периферических сосудов, несомненно, представляют собой огромное бремя для системы здравоохранения промышленно развитого мира. Только в Соединенных Штатах Америки диагноз ΟΗΌ был поставлен приблизительно 13 млн пациентам и каждый год более полумиллиона смертей связано с ΟΗΌ. Кроме того, ожидается, что данные потери будут расти в следующей четверти века, как продолжает расти распространение ожирения и диабета.
Давно известно, что у млекопитающих изменения профилей липопротеина в системе кровообращения коррелируют с риском появления атеросклероза и ΟΗΌ. Клинический успех ингибиторов НМС-СоА редуктазы, особенно статинов, для снижения коронарных приступов основан на снижении в системе кровообращения липопротеина низкой плотности-холестерина (ЬОБ-С), уровень которого прямо коррелирует с повышенным риском атеросклероза. Позднее эпидемиологические исследования показали обратное взаимоотношение между липопротеином высокой плотности-холестерином (ΗΌΕ-С) и атеросклерозом, что привело к заключению, что низкие сывороточные уровни ΗΌΕ-С связаны с повышенным риском возникновения ΟΗΌ.
Метаболический контроль уровней липопротеина представляет собой сложный и динамический процесс, включающий множество факторов. Одним важным метаболическим контролем в организме человека является белок переноса сложного эфира холестерина (СЕТР), гликопротеина плазмы крови, который катализирует движение сложных эфиров холестерина из ΗΌΌ в ароВ-содержащие липопротеины, в частности νΕΌΕ (см. ΗοδΙοΓ. С.В., е! а1. (1987), РипПсабоп аиб с11агае1спха1юп οί йишаи р1акта е1ю1е81егу1 ек1ег (гапкГег рго1еш. 1. Βίο1. С1ет. 262(5), 2275-2282). В физиологических условиях чистая реакция представляет собой гетерообмен, в котором СЕТР переносит триглицерид к ΗΌΌ от ароВлипопротеинов и транспортирует сложный эфир холестерина от ΗΌΌ к ароВ-липопротеину.
У человека СЕТР играет роль обратимого транспорта холестерина, процесса, посредством которого холестерин возвращается в печень из периферических тканей. Примечательно, что многие животные не обладают СЕТР, включая животных, имеющих высокие уровни ΗΟΌ, и, как известно, резистентных к коронарной болезни сердца, таких как грызуны (см. Сиуагб-ОапдгетоШ, V., е! а1., (1998), Рйо8рйо11р1б апб сйо1е81егу1 ек1ег (гапкГег асйуШек ίη р1акта Ггот 14 уепеЬга1е кресюк. К.е1а1юп !о аШегодепекщ киксербЫ1Пу, Сотр. Вюсбет. Рбукю1. В Вюсйет. Мо1. Вю1. 120(3), 517-525). Были проведены многочисленные эпидемиологические исследования, коррелирующие влияние природных вариаций в активности СЕРТ по отношению к риску коронарной болезни сердца, включая исследования небольшого числа известных нулевых мутаций человека (см. Ηπ-аио, К.-Ι., Уатакййа, 8. апб Ма18и/ата, Υ. (2000), Ргок аиб сопк оГ шЫЫбпд сйо1е81егу1 ек1ег (гапкГег рго1еш, Сигг. Орш. Ь1р1бо1. 11(6), 589-596). Данные исследования четко продемонстрировали обратную корреляцию между концентрацией ΗΌΕ-С в плазме крови и активностью СЕРТ (см. Бш/и, А., е! а1. (2000) Сйо1е81егу1 ек1ег (гапкГег рго1еш апб аШего8с1его818, Сигг. Орш. Ь1р1бо1. 11(4), 389-396), что привело к появлению гипотезы, что фармакологическое ингибирование активности СЕРТ-липидного переноса может оказаться благоприятным для людей за счет повышения уровней ΗΌΌ-С при понижении уровней ЬОБ.
Несмотря на значительный терапевтический успех, который представляют статины, такие как симвастатин (2ОСОК.®), при лечении и профилактике атеросклероза и последующих случаев атеросклеротического заболевания статины позволяют достичь снижения риска приблизительно на одну треть. В настоящее время доступно несколько фармакологических методов лечения, которые положительно повышают уровни ΗΌΌ-С в системе кровообращения. Некоторые статины и другие фибраты дают возможность ограниченного прироста ΗΌΌ-С. Недостатком ниацина, который обеспечивает более эффективное лечение для повышения уровней ΗΌΕ-С, что было подтверждено клинически, является неодобрение пациентов, что связано с побочными действиями, такими как приливы крови. Агент, который безопасно и эффективно повышает уровни ΗΌΌ холестерина, может быть решением важной, но все еще не удовлетворенной потребности медицины, предлагая средства фармакологической терапии, которые могут значительно улучшить профили липидов в системе кровообращения за счет механизма, который будет комплементарен существующим методам лечения.
Новые классы химических соединений, которые ингибируют СЕТР, исследуются в нескольких фармацевтических компаниях или находятся на стадии клинических испытаний. В настоящее время на рынке не имеется ингибиторов СЕТР. Необходимы новые соединения для того, чтобы можно было бы выявить одно или несколько фармацевтических соединений, которые были бы безопасными и эффективными. Описанные в данном изобретении соединения представляют собой очень сильные ингибиторы СЕТР.
- 1 011130
Краткое изложение сущности изобретения
Соединения, имеющие формулу I, включая фармацевтически приемлемые соли соединений, представляют собой ингибиторы СЕТР, проявляющие описанные далее полезные свойства
В
I \ ' 5
Υ— с-н5
В2
I
В соединениях формулы I
Υ выбирают из -С(=О) и -(СВВ1)-;
X выбирают из -О-, -ΝΗ-, -М(С1-С5алкил)- и -(СКВ6)-;
Ζ выбирают из -С(=О)-, -8(О)2- и -ί’(=Ν-Β9)-. где В9 выбирают из группы, состоящей из Н, -ΟΝ и -С1-С5алкила, необязательно замещенного 1-11 галогенами;
Каждый В независимо выбирают из группы, состоящей из Η, -С1-С5алкила и галогена, где -С1-С5алкил необязательно является замещенным 1-11 галогенами;
В выбирают из группы, состоящей из А1 и А2, где А1 имеет структуру
каждый из В1 и В6 независимо выбирают из Η, -С1-С5алкила, галогена и -(С(В)2)ПА2, где -С1-С5алкил необязательно является замещенным 1-11 галогенами;
В2 выбирают из группы, состоящей из Η, -С1-С5алкила, галогена, А1 и -(С(В)2)ПА2, где -С1-С5алкил необязательно является замещенным 1-11 галогенами;
где один из В и В2 представляет собой А1 и один из В, В1, В2 и В6 представляет собой А2 или -(С(В)2)пА2; так что соединение формулы I включает одну группу А1 и одну группу А2;
А3 выбирают из группы, состоящей из:
(a) ароматического кольца, выбранного из фенила и нафтила;
(b) фенильного конца, конденсированного с 5-7-членным неароматическим циклоалкильным кольцом, которое необязательно включает 1-2 двойные связи;
(c) 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8, О и -^О)-, и необязательно также включает 1-3 двойные связи и карбонильную группу, где место присоединения А3 к фенильному кольцу, к которому присоединен А3, представляет собой атом углерода; и (б) бензогетероциклического кольца, включающего фенильное кольцо, конденсированное с 5-6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из О, Ν и 8, и необязательно также имеющего 1-2 двойные связи (в дополнение в двойной связи конденсированного фенильного кольца), где место присоединения А3 к фенильному кольцу, к которому присоединен А3, представляет собой атом углерода;
А2 выбирают из группы, состоящей из:
(a) ароматического кольца, выбранного из фенила и нафтила;
(b) фенильного конца, конденсированного с 5-7-членным неароматическим циклоалкильным кольцом, которое необязательно включает 1-2 двойные связи;
(c) 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8, О и -ΝΌ)-, и необязательно также включающего 1-3 двойные связи и карбонильную группу;
(б) бензогетероциклического кольца, включающего фенильное кольцо, конденсированное с 5-6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из О, Ν и 8, и необязательно также имеющего 1-2 двойные связи (в дополнение в двойной связи конденсированного фенильного кольца);
(е) -С3-С8циклоалкильного кольца, необязательно имеющего 1-3 двойные связи;
где каждый из А3 и А2 необязательно замещен 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из Ва;
каждый Ва независимо выбирают из группы, состоящей из -С1-С6алкила, -С2-С6алкенила, -С2-С6алкинила, -С3-С8циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи, -ОС1-С6алкила, -ОС2-С6алкенила, -ОС2-С6алкинила, -ОС3-С8циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи, -С(=О)С1-С6алкила, -С(=О)С3-С8циклоалкила, -С(=О)Н, -СО2Н, -СО2С1-С6алкила, -С(=О)8С1-С6алкила, -МВ3В4, -С(=О^В3В4, -МВЗС^О^Ц-Сзэлкила, -МВ3С(=О)МВ3В4, -8(О)ХС1-С6алкила, -8(О)уК1В3В4, -МВ38(О)уМВ3В4, галогена, -ΟΝ, ^О2 и 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О, указанное гетероциклическое кольцо также необязательно содержит карбонильную группу и также необязательно включает 1-3 двойные связи, где место присоединения указанного гетероциклического кольца к присоединяемому кольцу представляет собой атом
- 2 011130 углерода, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из галогена, -С1-С3алкила и -ОС1-С3алкила, где -С1-С3алкил и -ОС1-С3алкил необязательно замещены 1-7 галогенами;
где для соединений, в которых К3 выбирают из группы, состоящей из -С1-С6алкила, -С2-С6алкенила, -С2-С6алкинила, -С3-С8циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи, -ОС1-С6алкила, -ОС2-С6алкенила, -ОС2-С6алкинила, -ОС3-С8циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи, -С(=О)С1-С6алкила, -С(=О)С3-С8циклоалкила, -СО2С1-С6алкила, -С(=О)8С1-С6алкила, -ЫК.3С(=О)ОС1-С6алкила и -8(О)ХС1-С6алкила; К необязательно замещен 1-15 галогенами и необязательно также замещен 1-3 замещающими группами, независимо выбранными из:
(a) -ОН, (b) -СЫ, (c) -ΧΚΊΓ.
(б) -С3-С8циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи и необязательно замещенного 1-15 галогенами, (е) -ОС1-С4алкила, необязательно замещенного 1-9 галогенами и также необязательно замещенного 1-2 замещающими группами, независимо выбранными из -ОС1-С2алкила, (1) -ОС3-С8циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи и необязательно замещенного 1-15 галогенами, (ё) -СО2Н, (й) -С(=О)СН3 и (ί) -СО2С1-С4алкила, который необязательно замещен 1-9 галогенами;
при условии, что когда В представляет собой А1, X и Υ представляют собой -СН2-, Ζ представляет собой -С(=О)-, К2 представляет собой А2, и А2 представляет собой фенил, который имеет заместитель Ка в 4-положении, где Ка представляет собой -ОС1-С6алкил, который необязательно замещен 1-11 галогенами, то не имеется других заместителей Ка в А2, где эти Ка выбирают из -ОС1 -С6алкила, -ОС2-С6алкенила, -ОС2-С6алкинила и -ОС3-С8циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 двойные связи;
η равно 0 или 1;
р представляет собой целое число от 0 до 4;
х равно 0, 1 или 2;
у равен 1 или 2;
каждый из К3 и К4 независимо выбирают из Н, -С1-С5алкила, -С(=О)С1-С5алкила и -8(О)УС1-С5алкила, где -С1-С5алкил во всех случаях необязательно замещен 1-11 галогенами; и
К5 выбирают из группы, состоящей из Н, -ОН, -С1-С5алкила и галогена, где -С1-С5алкил необязательно замещен 1-11 галогенами.
Подробное описание изобретения
Многие соединения данного изобретения или их фармацевтически приемлемые соли имеют структуру, соответствующую формуле 1а
(Н)2С. Σ
N А (ψ(Η)2)π
А2
1а
Многие соединения данного изобретения или их фармацевтически приемлемые соли имеют структуру формулы 1Ь
А2 (А)2С^2.х
1Ь
- 3 011130
Многие другие соединения или их фармацевтически приемлемые соли имеют структуру формулы 1с ^’2С-'М-'2-С-(С(Р)а)пАг γ—С-В5
I
А
1с
Другие соединения данного изобретения или их фармацевтически приемлемые соли имеют структуру формулы И
\ I
А2(С(Я)2)П-С—С-Н5
К а
Ιό
Во многих соединениях формул I, 1а, 1Ь, 1с и И и их фармацевтически приемлемых солях
А3 представляет собой фенил, который необязательно является замещенным 1-4 замещающими группами Ка, где Ка независимо выбирают из -С1-С5алкила, -ОС1-С3алкила, -СО2С1-С3алкила, -СО2Н, галогена, -ЫК3К4, -С(=О)С1-С3алкила, -С(=О)Н, -С(=О)ЫК3К4, -8С1-С3алкила, -С2-С3алкенила, -СЫ, -ΝΟ2 и 1,2,4-оксадиазолила, где -С1-С3алкил и -С1-С5алкил во всех случаях необязательно замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из 1-5 галогенов и одной -ОН группы; и -С2-С3алкенил необязательно замещен 1-3 галогенами.
Во многих соединениях формул I, 1а, 1Ь, 1с и И и их фармацевтически приемлемых солях
А2 выбирают из группы, состоящей из фенила, циклогексила и гетероциклического 5-6-членного кольца, включающего 1-2 гетероатома, независимо выбранного из О, Ν, 8 и -Ы(О)-, и также необязательно включающего 1-3 двойные связи, где А2 необязательно замещен 1-2 замещающими группами, независимо выбранными из -С1-С4алкила, -ОС1-С3алкила, -ЫО2, -СЫ, -8(О)ХС1-С3алкила, -ЫН8(О)2С1-С3алкила, -ЫК3К4, -ЫК3С(=О)К4, -С2-С3алкенила, -С(=О)ЫК3К4, галогена и пиридила, где С1-С3алкил, С1-С4алкил и С2-С3алкенил во всех случаях необязательно замещены 1-3 галогенами, при условии, что для соединений формулы 1а, когда X и Υ представляют собой СН2, Ζ представляет собой -(С=О)-, η равно 0 и А2 представляет собой фенил, тогда число содержащихся в А2 групп Ка, которые выбирают из -ОС1-С3алкила, равно 0 или 1.
Во многих соединениях формул I, 1а, 1Ь, 1с и И и их фармацевтически приемлемых солях каждый из К3 и К4 независимо выбирают из Н и -С1 -С3алкила.
Во многих соединениях формул I, 1а, 1Ь, 1с и И и их фармацевтически приемлемых солях р равно 0-2.
В подгруппах соединений формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, А1 представляет собой
В7
где каждый из К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, -ЫК3К4, -С1-С3алкила, -ОС1-С3алкила, -СЫ, -ЫО2 и пиридила; во всех случаях С1-С3алкил необязательно замещен 1-3 галогенами.
В подгруппах соединений формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, А2 выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила и циклогексила, где А2 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из -С1-С4алкила, -ОС1-С4алкила, -ЫО2, -СЫ и галогена, где С1-С4алкил во всех случаях необязательно замещен 1-3 галогенами, при условии, что для соединений формулы Вт если X и Υ представляют собой СН2, Ζ представляет собой -(С=О)- и А2 представляет собой фенил, то число содержащихся в А2 групп Ка, которые выбирают из -ОС1-С4алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, равно 0 или 1.
В других подгруппах А2 необязательно замещен 1-2 замещающими группами, независимо выбранными из галогена, -С1-С4алкила и -СЫ, где -С1-С4алкил необязательно замещен 1-3 галогенами.
Во многих вариантах осуществления изобретения, как описано выше, включая их фармацевтически приемлемые соли
А1 представляет собой
- 4 011130
где В7 выбирают из Н, галогена, -ΝΒ3Β4, -С1-С3алкила, -ОС1-С3алкила, -ΟΝ, -ΝΟ2 и пиридила; во всех случаях С1-С3алкил необязательно замещен 1-3 галогенами; и
В8 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, -СН3, -СЕ3, -ОСН3 и -ОСЕ3.
Во многих предпочтительных вариантах осуществления изобретения А3 представляет собой фенил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, ОС1-С4алкила, -С^ С1, Е, -С(=О)СН3, -СН=СН2, -СО2Н, -СО2СН3, -8-СН3, -8(О)СНэ, -8(О)2СН3 и -С(=О)Е1В3В4, где С^алкил и -ОС1-С4алкил необязательно замещены 1-5 Е заместителями и необязательно также замещены одной группой -ОН.
В других вариантах осуществления А3 представляет собой фенил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1, Е, -С1-С4алкила и -ОС1-С4алкила, где -С1-С4алкил и -ОС1-С4алкил необязательно замещены 1-5 Е.
Предпочтительная подгруппа соединений, включая их фармацевтически приемлемые соли, имеет структуру формулы 1е
В соединениях формулы 1е X выбирают из группы, состоящей из -О-, -ΝΉ-, ^(С^Сщлкил)- и -(СН2)-;
Ζ выбирают из группы, состоящей из -С(=О)-, -8(О)2- и -ΟΝ-Β9)-. где В9 выбирают из группы, состоящей из Н, ΌΝ и С1-С5алкила, необязательно замещенного 1-11 галогенами;
каждый В независимо выбирают из группы, состоящей из Н и -СН3;
В выбирают из группы, состоящей из А1 и А2, где А1 имеет следующую структуру:
В1 выбирают из группы, состоящей из Н, -С1-С5алкила и -(С(В)2)ПА2, где -С1-С5алкил необязательно замещен 1-11 галогенами;
В2 выбирают из группы, состоящей из Н, -С1-С5алкила, А1 и -(С(В)2)ПА2, где -С1-С5алкил необязательно замещен 1-11 галогенами;
когда один из В и В2 представляет собой А1 и один из В, В1 и В2 представляет собой А2 или -(С(В)2)пА2; так что соединение формулы 1е включает одну группу А1 и одну группу А2;
А2 выбирают из группы, состоящей из фенила, циклогексила и пиридила, где А2 необязательно замещен 1-2 замещающими группами, независимо выбранными из галогена, -С1-С4алкила и ΌΝ, где -С1-С4алкил необязательно замещен 1-3 галогенами;
каждый Ва независимо выбирают из группы, состоящей из -С1-С3алкила и галогена, где -С1-С3алкил необязательно замещен 1-3 галогенами;
каждый Вь независимо выбирают из группы, состоящей из С1, Е, -С1-С4алкила и -ОС1-С4алкила, где -С1-С4алкил и -ОС1-С4алкил необязательно замещены 1-5 Е;
η равно 0 или 1;
р представляет собой целое число от 0 до 2; и
с.| представляет собой целое число от 0 до 3.
Подгруппы соединений, имеющих формулу 1е, включают соединения формул Ιί, 1д и П1 и их фармацевтически приемлемые соли
- 5 011130
В соединениях формул 1£. 1д и П1 каждый из Я1 и Я2 независимо выбирают из Н и -С|-С5алкила. где -С1-С5алкил необязательно замещен 1-11 галогенами.
В подгруппах описанных выше соединений А2 может быть выбран из группы. состоящей из фенила. циклогексила и пиридила. где А2 необязательно замещен 1-2 замещающими группами. независимо выбранными из галогена. -СН3. -СР3 и -СЫ.
В подгруппах описанных выше соединений каждый Яа независимо выбирают из группы. состоящей из -СР3 и С1.
В подгруппах описанных выше соединений каждый Яь независимо выбирают из группы. состоящей из -С1-С3алкила. -ОСН3 и Р.
В подгруппах описанных выше соединений каждый Я1 и Я2 независимо выбирают из группы. состоящей из Н и -С1-С2алкила.
В подгруппах описанных выше соединений X выбирают из -О-. -ЫН-. -Ы(СН3)- и -СН2-.
В подгруппах описанных выше соединений Ζ выбирают из группы. состоящей из -С(=О)-. -8(О)2- и -С(=Ы-СЫ)-.
В подгруппах описанных выше соединений η равно 0 или 1.
В подгруппах описанных выше соединений р равно 1.
В подгруппах описанных выше соединений с.| равно 2 или 3.
Подгруппа определенных ранее соединений включает соединения. имеющие формулу 11. и их фар мацевтически приемлемые соли
и в которой Я7 выбирают из группы. состоящей из С1 и -СР3;
Яс выбирают из группы. состоящей из галогена. -СН3. -СР3 и -СЫ; и представляет собой целое число от 0 до 2.
Другие группы являются такими. как определено ранее.
Подгруппа определенных ранее соединений включает соединения. имеющие формулу I). или их фармацевтически приемлемые соли (н°),
и в которой Я7 выбирают из группы. состоящей из С1 и -СР3;
Яс выбирают из группы. состоящей из галогена. -СН3 -СР3 и -СЫ; и представляет собой целое число от 0 до 2.
Другие группы являются такими. как определено ранее.
Определения.
«Ас» представляет собой ацетил. который представляет собой СН3С(=О)-.
Термин «алкил» означает насыщенные углеродные цепи. которые могут быть линейными или разветвленными либо их комбинацией. если углеродная цепь не определена по-другому.
Другие группы. имеющие приставку «алк». такие как «алкокси» и «алканоил». также могут быть линейными или разветвленными либо их комбинацией. если углеродная цепь не определена по-другому. Примеры алкильных групп включают в себя метил. этил. пропил. изопропил. бутил. втор- и трет-бутил.
пентил. гексил. гептил. октил. нонил и т. п.
«Алкиленовые» группы представляют собой алкильные группы. которые являются дифункциональными. а не монофункциональными. Например. метил представляет собой алкильную группу и метилен (-СН2-) представляет собой соответствующую алкиленовую группу.
Термин «алкенил» означает углеродные цепи. которые содержат по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод и которые могут быть линейными или разветвленными либо их комбинациями.
- 6 011130
Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и т.п.
Термин «алкинил» означает углеродные цепи, которые содержат по крайней мере одну тройную связь углерод-углерод, и которые могут быть линейными или разветвленными или их комбинациями. Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и т.п.
Термин «циклоалкил» означает насыщенное карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода, если не указано другого (например, циклоалкил может быть определен, как имеющий одну или несколько двойных связей). Термин также включает циклоалкильное кольцо, конденсированное с арильной группой. Примеры циклоалкила включают в себя циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Термин «циклоалкенил» означает неароматическое карбоциклическое кольцо, имеющее одну или несколько двойных связей.
Термин «арил» (и «арилен»), когда он используется для описания заместителя или группы в структуре, означает моноциклическое или бициклическое соединение, в котором кольца являются ароматическими и которое содержит только кольцевые атомы углерода. Термин «арил» также может относиться к арильной группе, которая является конденсированной с циклоалкилом или гетероциклом. Предпочтительные «арилы» представляют собой фенил и нафтил. Фенил обычно представляет собой наиболее предпочтительную арильную группу.
«ЕЭС» представляет собой 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.
Термины «гетероциклил», «гетероцикл» и «гетероциклический» означают полностью или частично насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О, если не указано другого.
«Бензогетероцикл» представляет собой фенильное кольцо, конденсированное с 5-6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 гетероатома, каждый из которых представляет собой О, N или 8, где гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным. Примеры включают индол, бензофуран, 2,3-дигидробензофуран и хинолин.
«ΌΙΡΕΆ» представляет собой диизопропилэтиламин.
«Галоген» включает фтор, хлор, бром и йод.
«НОВТ» представляет собой 1-гидроксибензотриазол.
«1РАС» представляет собой изопропилацетат.
«Ме» представляет собой метил.
«Амин Вейнреба» представляет собой Ν,Ο-диметилгидроксиламин.
Подразумевается, что термин «композиция», как в случае фармацевтической композиции, охватывает продукт, включающий активный(е) ингредиент(ы) и инертный ингредиент, который составляет носитель, а также любой продукт, который возникает, прямо или косвенно, при объединении, комплексообразовании, или агрегации двух или более ингредиентов, или при диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций, или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Заместитель «тетразол» означает замещающую группу 2Н-тетразол-5-ил и ее таутомеры.
Оптические изомеры-диастереомеры-геометрические изомеры-таутомеры.
Соединения формулы Ι могут содержать один или более асимметрических центров и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений формулы I. Если структуры изображены в стереохимическом представлении, то они также включают другие стереохимические структуры, такие как энантиомеры, другие диастереоизомеры (где возможны диастереоизомеры) и смеси энантиомеров и/или диастереомеров, включая рацемические смеси.
Некоторые описанные здесь соединения могут содержать олефиновые двойные связи, и, если не указано другого, подразумевается, что они включают как Е, так и Ζ геометрические изомеры.
Некоторые описанные здесь соединения могут существовать в виде таутомеров. Примером является кетон и его енольная форма, что известно как кетоенольная таутомерия. Соединения формулы I охватывают индивидуальные таутомеры, а также их смеси.
Соединения формулы I, имеющие один или более асимметрических центров, могут быть разделены на диастереоизомеры, энантиомеры и т. п., методами, хорошо известными в данной области.
Альтернативно, энантиомеры и другие соединения с хиральными центрами могут быть синтезированы путем стереоспецифического синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ и/или реагентов известной конфигурации.
Некоторые из бифенильных и биарильных соединений в данном описании наблюдаются в спектре ЯМР в виде смеси атропоизомеров (ротамеры). Соединения по настоящему изобретению охватывают индивидуальные атропоизомеры, а также их смеси.
Соли.
- 7 011130
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований и кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, двухвалентного железа, трехвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердом виде могут существовать в виде более чем одной кристаллической структуры и также могут быть в виде гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических и нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, каффеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабрамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Когда соединения по настоящему изобретению являются основными, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т. п. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромисто-водородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Следует понимать, что, как использовано в данном описании, подразумевается, что ссылки на соединения формулы I также включают ссылки на их фармацевтически приемлемые соли.
Метаболиты-пролекарства.
Терапевтически активные метаболиты, когда сами метаболиты попадают в объем заявленного изобретения, также представляют собой соединения по настоящему изобретению. Пролекарства, которые представляют собой соединения, которые превращаются в заявленные соединения при введении пациенту или после введения пациенту, также представляют собой соединения по настоящему изобретению.
Применения.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой сильные ингибиторы СЕТР. Следовательно, они могут использоваться при лечении заболеваний и состояний, которые поддаются лечению ингибиторами СЕТР.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или снижения риска развития заболевания или состояния, которое поддается лечению или профилактике посредством ингибирования СЕТР, путем введения терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению пациенту, нуждающемуся в лечении. Пациент представляет собой человека или млекопитающее и наиболее часто человека. Термин «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество соединения, которое является эффективным для получения желаемого клинического результата при лечении конкретного заболевания.
Заболевания или состояния, которые можно лечить с помощью соединений по данному изобретению, или риск развития которых у пациента может снизиться в результате лечения соединениями по данному изобретению, включают атеросклероз, периферические сосудистые заболевания, дислипидемию, гипербеталипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, наследственную гиперхолистеринемию, сердечно-сосудистые нарушения, стенокардию, ишемическую болезнь, ишемическую болезнь сердца, инсульт, инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензию, сосудистые осложнения при диабете, ожирение и эндотоксемию.
Ожидается, что соединения по данному изобретению будут особенно эффективны для повышения НОЬ-С и/или увеличения соотношения НОЬ-С к ЬОЬ-С. Такие изменения в концентрациях НОЬ-С и ЬОЬ-С могут быть благоприятными для лечения атеросклероза, снижения или изменения в обратную сторону процесса развития атеросклероза, снижения риска развития атеросклероза или предотвращения возникновения атеросклероза.
Введение и диапазоны дозировки.
Для обеспечения млекопитающего, особенно человека, эффективной дозой соединения по настоящему изобретению можно использовать любой подходящий путь введения. Например, можно использовать пероральный, ректальный, наружный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и т.п. пути введения. Препаративные лекарственные формы включают таблетки, пилюли, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п. Предпочтительно соединения формулы I вводят перорально.
- 8 011130
Эффективная дозировка используемого активного ингредиента может изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, состояния, подвергаемого лечению, и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Такие дозировки легко могут быть установлены специалистом в данной области.
При лечении заболеваний, для которых предназначены соединения формулы I, общие удовлетворительные результаты получают в том случае, когда соединения по настоящему изобретению вводят в суточной дозе от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг веса тела животного или человека, предпочтительно вводимой в виде разовой суточной дозы, или в виде разделенных доз от 2 до 6 раз в день, или в виде формы с замедленным высвобождением. В случае взрослого человека весом 70 кг общая суточная доза обычно будет составлять примерно от 0,5 до примерно 500 мг. Для особенно сильного соединения дозировка для взрослого человека может быть всего лишь 0,1 мг. Режим дозировки можно регулировать в данном диапазоне или даже за пределами данного диапазона для обеспечения оптимальной терапевтической ответной реакции.
Пероральное введение обычно осуществляют с использованием таблеток. Примеры дозировки в таблетках составляют 0,5, 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 250 и 500 мг. Другие пероральные формы также могут иметь такую же дозировку (например, капсулы).
Фармацевтические композиции.
Другой аспект настоящего изобретения составляют фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие лекарственные ингредиенты. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. Фармацевтическая композиция также может включать пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, если вводят пролекарство. Фармацевтическая композиция также может состоять, по существу, из соединения формулы I и фармацевтически приемлемого носителя без других лекарственных ингредиентов.
Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, наружного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазного (офтальмологического), легочного (назальная или буккальная ингаляция) или назального введения, хотя наиболее подходящий путь введения в любом конкретном случае будет зависеть от природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению, и от природы активного ингредиента. Они могут быть удобным образом существовать в виде единичных препаративных лекарственных форм и быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики.
При практическом использовании соединения формулы I можно объединять в виде однородной смеси активного ингредиента с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методами фармацевтического компаундирования. Носитель может принимать множество видов в зависимости от формы препарата, требуемой для введения, например перорального или парентерального (включая внутривенное). При получении композиций для пероральных препаративных лекарственных форм можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и т. п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазочные вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п. в случае пероральных твердых препаратов, таких как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, где твердые пероральные препараты более предпочтительны по сравнению с жидкими препаратами.
Благодаря легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные стандартные дозированные лекарственные формы, в которых очевидно используются твердые фармацевтические носители. При желании таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью стандартных водных или неводных способов. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процент активного соединения в данных композициях может, конечно, изменяться и предпочтительно составляет от примерно 2 до примерно 6% по весу от стандартной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически используемых композициях является таким, что получают эффективную дозировку. Активные соединения также можно вводить внутриназально, например, в виде жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы и т.п. могут также содержать связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин;
эксципиенты, такие как дикальцийфосфат;
дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота;
- 9 011130 смазочное вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин.
Когда единичная препаративная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к материалам вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как жирное масло.
Различные другие материалы могут присутствовать в качестве оболочки или для модификации физических свойств единичной препаративной лекарственной формы. Например, таблетка может быть покрыта шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Сироп или эликсир могут содержать, в дополнение к активному ингредиенту, сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпрабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор.
Соединения формулы I также можно вводить парентерально. Растворы или суспензии данных активных соединений могут быть получены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностноактивным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и использования данные препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления для немедленного применения стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в такой степени, чтобы имелась возможность легкого введения шприцом. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или среду для дисперсии, содержащую, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.
Комбинированная терапия.
Соединения по изобретению (например, имеющие формулы I и 1а-])) можно использовать в сочетании с другими лекарственными средствами, которые также можно использовать для лечения или облегчения протекания заболеваний или состояний, для которых используются соединения формулы I. Такие другие лекарственные средства можно вводить с использованием пути введения и в количестве, обычно используемых для этих целей, одновременно или последовательно вместе с соединением формулы I.
Терапевтические соединения, которые можно вводить вместе с соединениями по данному изобретению, включают соединения, которые можно использовать для улучшения липидного профиля пациента (т.е. повышения НОЬ-С и понижения ЬПЬ-С). Предпочтительными соединениями являются статины, включая симвастатин, ловастатин, розувастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, ривастатин, итавастатин и ΖΌ-4522.
Анализ СЕТР.
Непрерывный анализ ίη νίίτο для определения Κ.'5υ с целью выявления соединений, которые являются ингибиторами СЕТР, был осуществлен на основе модификации способа, описанного Еррк и другими с использованием ВОЭФУ® -СЕ в качестве липидного донора сложного эфира холестерина. См. Еррк с1 а1. (1995). Ме1йоб Рог тсаыишд 1йе αοίίνίΐίοδ οί сйо1е81егу1 е§1ег 1тап5Рег рго1ет (йр1б 1тапРег рго1еш), Сйеш. Р11У5. Ь1р1б8. 77, 51-63.
Частицы, использованные в данном анализе, создавали из следующих источников: синтетические частицы доноры НОЬ, содержащие ЭОРС (Диолеоил Фосфатидил Холин) ВО^IРΥ®-СЕ (Мо1еси1аг РгоЬек С-3927), триолеин (триглицерид) и ароНОЬ, по существу, создавали посредством зондовой обработки ультразвуком, как описано Еррк е1 а1., но с добавлением не способной к диффузии молекулыгасителя, дабцилдицетиламида для снижения фоновой флуоресценции. Дабцилдицетиламид получали путем нагревания дабцил н-сукцинимида с дицетиламином в ДМФ при 95°С в течение ночи в присутствии в качестве катализатора диизопропиламина. Природные липопротеины крови человека использовали в качестве акцепторных частиц. Частицы, имеющие плотность менее 1,063 г/мл, собирали путем ультрацентрифугирования. Данные частицы включают УБОЕ ШЬ и БОЕ. Концентрации частиц выражали в исчислении на концентрацию белка, определенную анализом ВСА (Р1егсе, США). Частицы хранили при 4°С до использования.
Анализы проводили в черных 96-луночных планшетах Эупех Мюгойиог 2 с И-дном (каталожный № 7205). Получали «коктейль» для анализа, содержащий СЕТР, буфер IX СЕТР (50 мМ ТШ. рН 7,4, 100 мМ ЫаС1, 1 мМ ЕОТА) и половину конечной концентрации акцепторных частиц и 100 мкл «коктейля» для анализа добавляли в каждую лунку планшета. Тестируемые соединения в ДМСО добавляли в объеме 3 мкл. Содержимое планшетов перемешивали с использованием встряхивающего устройства для планшетов и затем инкубировали при 25°С в течение 1 ч. Готовили второй «коктейль» для анализа, содержащий донорные частицы, оставшиеся акцепторные частицы и буфер IX СЕТР. В реакционные лунки для начала анализа добавляли 47 мкл второго «коктейля» для анализа. Анализы проводили при 25°С в конечном объеме 150 мкл. Конечные концентрации вещества составляли 5 нг/мкл донорных частиц, 30 нг/мкл акцепторных частиц (каждая выражена по содержанию белка), буфер IX СЕТР, 0,8 нМ рекомбинантного СЕТР человека (экспрессированного в клетках СНО и частично очищенного) и до 2%
- 10 011130
ДМСО, когда использовались тестируемые соединения. Анализы проводили на флуоресцентном планшетном ридере (Мо1еси1аг Эсисс^ 8рес1гатах СетйиХ8). установленном на 45-минутный кинетический проход при 25°С, который считывал показания для каждого образца каждые 45 с при Ех=480 нм. Ет=511 нм. с отсекающим фильтром при 495 нм. с установкой электронной лампы фотоумножителя на среднее значение. калибровкой и при 6 считываниях/лунку.
Данные оценивали путем получения первоначальной скорости. выраженной в относительных единицах флуоресценции в секунду. для псевдолинейной части кривой. часто 0-500 или 1000 с. Сравнение скоростей для образцов с ингибиторами относительно образцов без ингибиторов (только ДМСО) в качестве положительного контроля давало процент ингибирования. График процента ингибирования относительно логарифма концентрации ингибитора. удовлетворяющий сигмоидальному 4-параметровому уравнению. использовали для расчета 1С50.
Примеры
Следующие схемы и примеры приведены для того. чтобы изобретение было более полно оценено и понятно. Исходные вещества получают с использованием известных способов или так. как показано ниже.
Примеры не следует рассматривать как ограничивающие изобретение каким-либо образом. Объем изобретения определяет прилагаемая формула изобретения. Соединения по изобретению имеют величину 1С50. измеренную с помощью описанного выше метода анализа. менее или равную 50 мкМ.
Схема 1
1-2 .ΟΝΟ
1-1
1-4 О
1-3
МаВН4
1-5 ОН
СВг4 РРГ13
1-6 Вг
Промежуточные соединения 1-2. 1-3. 1-4. 1-5 и 1-6. использованные в настоящем изобретении. могут быть куплены в готовом виде или получены. как показано на схеме 1. Подходящим образом замещенный 2-галогенанилин 1-1. где К и р являются такими. как определено в формуле изобретения. и где галоген предпочтительно представляет собой йод или бром. обрабатывают СиСЫ в ДМФ при повышенной температуре. получая соответствующий 2-цианоанилин. Альтернативно. нитрил может быть получен обработкой соединения 1-1 ΚΟΝ и Си1 в присутствии соли палладия (II) или в присутствии некоторых комплексов меди или никеля (см.: 8тй11. М.В. и Магсй. 1. «Магсй'к Абуапсеб Огдашс СйетШгу». 5(11 Еб.. 1о1т №йеу&8оп5. Ые\у Уогк. р. 867 (2001) и процитированные там ссылки). Йодиды 1-3 получают обработкой 1-2 изоамилнитритом. н-пентилнитритом. трет-бутилнитритом или т.п. соединениями в присутствии дийодметана (см.. например. 8ιηί(1ι е( а1.. 1. Огд. Сйет. 55. 2543. (1990) и процитированные там ссылки) или в отсутствие растворителя или в растворителе. таком как ТГФ или ацетонитрил. Альтернативно. йодид может быть получен с помощью первоначального образования соли диазония с использованием изоамилнитрита. н-пентилнитрита. трет-бутилнитрита. нитрита натрия. азотистой кислоты или т.п. с последующим нагреванием в присутствии йода или соли йода. такой как йодид меди. йодид натрия. йодид калия. йодид тетрабутиламмония или т.п. Восстановление 1-3 с использованием ΌΙΒΑΕ в дихлорметане дает альдегид 1-4. Восстановление альдегида 1-4 боргидридом натрия. или т.п. в метаноле или этаноле. или т.п.. дает спирт 1-5. Обработка 1-5 четырехбромистым углеродом и трифенилфосфином в таких растворителях как дихлорметан. дихлорэтан или т.п. дает бромистый бензил 1-6 (см.: 8тй11. М.В. и Магсй. 1. «Магсй'8 Абуапсеб Огдашс Сйетщру». 51й Еб.. 1ойп №йеу&8оп5. Ые\у Уогк. р. 518-519 (2001) и процитированные там ссылки).
Схема 2
2-3 ΝΗ2
2-2
2-1
Промежуточные соединения 2-2 и 2-3 по настоящему изобретению. где К. р и А3 являются такими.
- 11 011130 как определено в формуле изобретения, могут быть получены, как показано на схеме 2. 2-Цианойодбензолы могут быть закуплены в готовом виде или получены в соответствии со способами, показанными на схеме 1. Соединения 2-2 получают реакциями Сузуки или Стилле. Или их вариациями с использованием катализируемого палладием кросс-сочетания йодида 2-1 с подходящим образом замещенными арил- или гетероарилбороновой кислотой, сложным эфиром бороновой кислоты или триалкилоловом, как описано Мтуаиа с1 а1., Сйет. Кеу. 95, 2457 (1995) и процитированных там ссылках и как описано διηίΐΐι. М.В. и Матей, 1. «Матсй'к Абуапсеб Отдашс Сйетщйу», 51й Еб., 1ойи \УПсу&8оп5. №\у Уотк, р. 868-869 (2001) и процитированных там ссылках. Восстановление нитрита 2-2 проводят с использованием литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире, получая 2-аминометиланилин 2-3. Альтернативно, нитрил можно восстановить с использованием палладия-на-угле или никеля Ренея в атмосфере водорода в метаноле, этаноле или т.п. Другие способы восстановления нитрильной группы в аминометильную можно найти в 8тйй, М.В. и Магсй, 1. «Матсй'к Абуапсеб Отдашс Сйетщйу», 51й Еб., 1ойи ^беу&8ои8, №\у Уотк, р. 1204 (2001) и процитированных там ссылках.
Схема 3
Соединения 3-4 по настоящему изобретению, где К, Ка, р, А2, А3 и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть получены в соответствии со способом, показанным на схеме 3. Бензиламины 3-1 могут быть закуплены в готовом виде или получены в соответствии со способами, показанными на схеме 2. Взаимодействие 3-1 с подходящим образом замещенным алкилацетатом, содержащим уходящую группу в положении 2, приводит к вторичному амину 3-2. Алкилацетаты могут быть закуплены в готовом виде или получены с использованием известных способов. Предпочтительная уходящая группа представляет собой бром или йод, но также может представлять собой мезилат, тозилат или т. п., а растворитель может представлять собой дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или т.п. Реакцию можно проводить в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин или т.п. Восстановление сложноэфирной функциональной группы в 3-2 приводит к аминоспирту 3-3. Предпочтительным восстановителем является Ь1А1Н4 в таком растворителе, как простой эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан или т. п. Другие способы восстановления сложного эфира можно найти в 8тйй, М.В. и Магсй, 1. «Матсй'к Абуапсеб Отдашс СйетЦйу», 51й Еб., 1ойп ^йеу&8оп5, №\у Уотк, р. 1551. Аминоспирт 3-3 можно подвергнуть циклизации в оксазолидинон 3-4 с использованием фосгена (У=С1) или эквивалента фосгена, такого как трифосген (У=ОСС13), или карбонилдиимидазола (У=имидазол), или т.п., в таком растворителе, как дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или т.п., в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин или т.п. Энантиочистые продукты могут быть получены с помощью хиральной хроматографии.
- 12 011130
Соединения 4-3 по настоящему изобретению, где В, Ва, р, А2, А3 и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть получены в соответствии со способом, показанным на схеме 4. Подходящим образом замещенный бензиламин 4-1 может быть подвергнут взаимодействию с подходящим образом замещенным оксираном с образованием аминоспирта 4-2. Оксираны могут быть закуплены в готовом виде или получены из соответствующего альдегида и илида серы, как описано в «Матсй'к Абуапсеб Отдашс Сйет151гу», 5(Н Еб., Ιοίιη ^11еу&8опк, Νο\ν Уотк, р. 1247. Альтернативно, эпоксид может быть получен эпоксидированием олефина, циклизацией галогенгидрина или 1,2-диола или другими способами, описанными в «Матсй'к Абуапсеб Отдашс Сйет151ту», 51П Еб., 1ойп ^11еу&8опк, №\ν Уотк, р. 1051. Предпочтительным растворителем для данной реакции является изопропанол. Альтернативно, раскрытие эпоксида может быть проведено в таком растворителе, как ацетонитрил или т.п., с добавлением в качестве катализатора кислоты Льюиса, такой как УЬ(ОТГ)3 или т.п. Аминоспирт 4-2 может быть подвергнут циклизации в оксазолидинон 4-3 с использованием фосгена (У=С1) или эквивалента фосгена, такого как трифосген (У=ОСС13), или карбонилдиимидазол (У=имидазол) или т.п., в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или т.п., в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин или т.п. Альтернативно, аминоспирт 4-2 может быть преобразован в подходящий карбамат при обработке такими реагентами, как дибензилкарбонат или бензилхлорформиат, в присутствии оснований, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т. п., в растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или т. п. Карбаматы затем могут быть преобразованы в оксазолидиноны 4-3 при обработке основаниями, такими как гексаметилдисилазид лития, натрия или калия, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан или т.п. Энантиочистые продукты могут быть получены с помощью хиральной хроматографии.
Схема 5
- 13 011130
Соединения 5-5 по настоящему изобретению, где Я, Я', р, А2, А3 и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть получены в соответствии со способом, показанным на схеме 5. Подходящим образом замещенный аминоспирт 5-1 может быть получен, как показано на схеме 4, и предпочтительно защищен в виде карбамата, такого как трет-бутилкарбамат (ВОС) или бензилкарбамат (СЬх). Другие карбаматные и альтернативные защитные группы азота можно найти в «Рго1есбуе Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йе818», 3г6 Е6. Ιοίιη ^йеу&8опз, №\ν Уогк, р. 494. Введение защитной группы азота с использованием групп ВОС или СЬх может быть проведено при взаимодействии 5-1 с ди-трет-бутилдикарбонатом или дибензилкарбонатом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или т.п. Спирт 5-2 может быть преобразован в азид 5-3 при реакции с метансульфонилхлоридом в дихлорметане, дихлорэтане, тетрагирофуране, диметоксиэта не или т. п., в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин или т.п. Альтернативно, спирт может быть преобразован в альтернативную уходящую группу, такую как тозилат, йодид, бромид или т.п. Мезилат затем замещают с помощью источника азида, такого как ΝαΝ3, ΕίΝ3, Βιι4ΝΝ3 или т.п., в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ОМРИ или т.п. Азид 5-3 также может быть получен при обработке спирта 5-2 дифенилфосфорилазидом, диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином в ТГФ. Азид 5-3 можно восстановить гидрированием над металлическим катализатором, таким как Р12О или Р6/С или т.п., в подходящем растворителе, таком как Е1ОАс, ТГФ, Е1ОН или т.п. После восстановления и удаления защитной группы получают диамин 5-4. Для защитной группы ВОС предпочтительным способом удаления защитной группы является обработка ТФУК/СН2С12, для защитной группы ΟΒΖ гидрирование над металлическим катализатором, таким как Р12О или Р6/С или т.п., в подходящем растворителе, таком как Е1ОАс, ТГФ, Е1ОН или т.п. является предпочтительным способом удаления защитной группы. Диамины 5-4 подвергают циклизации в имидазолидиноны 5-5 с использованием фосгена (У=С1) или эквивалента фосгена, такого как трифосген (У=ОСС13) или карбонилдиимидазол (У=имидазол) или т.п., в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или т.п., и основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин или т.п. Энантиочистые продукты могут быть получены посредством хиральной хроматографии.
Схема 6
ЙаСЙвЙГ МеОН НОАс
'3
Соединения 6-4 по настоящему изобретению, где Я, Яа, р, А2, А3 и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть получены в соответствии со способом, показанным на схеме 6. Обработка 6-1 замещенным подходящим образом аминоальдегидом, который может быть закуплен уже в готовом виде или получен известными способами, в присутствии восстановителя, такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или т.п., в метаноле, этаноле, дихлорэтане, тетрагидрофуране или т.п. или в соответствии со способами, описанными в 8шйй, М.В. и Магсй, 1. «Магсй’з Абуапсеб Огдашс Сйетзйу», 51й Е6., Ιοίιη ^11еу&8опз, №\ν Уогк, р. 1187-1189 (2001) и процитированных там ссылках, приводит к 6-2. Предпочтительными условиями для данного превращения является использование цианоборгидрида натрия в метаноле с использованием каталитического количества уксусной кислоты. Снятие защитных групп в 6-2 приводит к 6-3. Для защитной группы ВОС предпочтительным способом удаления защитной группы является обработка ТФУК/СН2С12. Диамины 6-3 затем подвергают циклизации в имидазолидиноны 6-4 с использованием фосгена (У=С1) или эквивалента фосгена, такого как трифосген (У=ОСС13), или карбонилдиимидазола (У=имидазол) или т.п., в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или т.п., с использованием основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин или т.п. Энантиочистые продукты могут быть получены посредством хиральной хроматографии.
- 14 011130
Соединения 7-5 по настоящему изобретению, где В, Ва, р, А2, А3 и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть получены в соответствии со способом, показанным на схеме 7. Обработка амина 7-1, полученного, как описано на схеме 4, подходящим дикарбонатом или хлорформиатом приводит к 7-2. Продукт 7-2 может быть преобразован в азид при взаимодействии с метансульфонилхлоридом в дихлорметане, дихлорэтане, тетрагидрофуране, диметоксиэтане или т.п., в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин или т.п. Альтернативно, спирт может быть преобразован в альтернативную уходящую группу, такую как тозилат, йодид, бромид или т.п. Мезилат затем замещают с помощью источника азида, такого как ΝαΝ3, ΓίΝ3, Βυ4ΝΝ3 или т.п., в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ΌΜΡυ или т.п. Азид 7-3 также может быть получен при обработке спирта 5-2 дифенилфосфорилазидом, диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином в ТГФ. Азид 7-3 можно восстановить в амин 7-4 с использованием Н2 над Р12О в ТГФ в качестве растворителя, когда В4 представляет собой бензил. Циклизацию 7-4 в имидазолидиноны 7-5 осуществляют при использовании подходящего основания, такого как диизопропиламид лития или бис-(триметилсилил)амид лития, натрия или калия, или т.п., в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диметоксиэтан, ДМФ, ОМА или т.п. Энантиочистые продукты могут быть получены посредством хиральной хроматографии.
Схема 8
(СП^пА2 (В°)
Соединения 8-1 (полученные, как описано на схемах 5, 6 и 7), где В, Ва, р, А2, А3 и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть преобразованы в 8-2 при обработке подходящим алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, алкилтозилат, алкилмезилат или т.п. (например, йодистым метилом) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диметоксиэтан, ДМФ, ΌΜΑ или т.п., в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламид лития или бис-(триметилсилил)амид лития, натрия или калия, или т. п.
- 15 011130
Схема 9
ВНэ 1.ТМ5СНЫ2
ТГФ 2. иЛ1Н4
ОН
9-4 9-3
Используемые в настоящем изобретении промежуточные соединения 9-3 и 9-4. где Яа. р и А3 являются такими. как определено в формуле изобретения. могут быть получены. как показано на схеме 9. Подходящим образом замещенный бензилнитрил 9-1. полученный как показано на схеме 2. может быть подвергнут нагреванию с основанием. таким как гидроксид натрия или гидроксид калия или т.п.. в подходящем водном спирте. таком как этанол. пропанол или т.п.. давая подходящим образом замещенную бензойную кислоту 9-2 (см. 8шйЬ. М.В. и МагсЬ. 1. «МагсЬ'з Айуапсей Огдашс СЬетМгу». 5111 Ей.. йоЬп \УПсу&Зоп5. Ые\у Уогк. р. 1179-1180 (2001) и процитированные там ссылки). Бензойная кислота 9-2 может быть восстановлена до бензиловых спиртов 9-3 с использованием восстановителей. таких как боран. в растворителях. таких как тетрагидрофуран или т.п. (8т11Ь. М.В. и МагсЬ. 1. «МагсЬ'з Айуапсей Огдашс СЬешШгу». 51Ь Ей.. Ιοίιη \Уйеу&Зоп5. №\ν Уогк. р. 1549 (2001) и процитированные там ссылки). Альтернативно. 9-2 может быть превращен в сложный эфир известными способами. включая обработку триметилсилилдиазометаном. и полученный сложный эфир может быть восстановлен в спирт 9-3 с использованием Ь1А1Н4 или т.п. Промежуточные соединения 9-3 могут быть преобразованы в бензилбромиды 9-4 с использованием таких реагентов как трифенилфосфин и четырехбромистый углерод. в растворителях. таких как дихлорметан. дихлорэтан или т.п. (см. 8тй11. М.В. и МагсЬ. 1. «МагсЬ'з Айуапсей Огдашс СЬет181гу». 51Ь Ей.. Ιοίιη ^йеу&Зопз. Ые\у Уогк. р. 518-519 (2001) и процитированные там ссылки).
О 1 н (СН2)пА2 | Схема 10 А’СНгИОг | ο2ν он )—( А1 (СН2)пА2 10-2 | |
10-1 | |||
о ΗΠ А1 (САг)„А2 | О ΥΑΥ | н2гу_ А1 | Н2 АаМ <0Н 2 (СА2)ПА2 |
10-4 1°·3
Промежуточные соединения 10-4 по настоящему изобретению. где Я. Я1. А2. р и η являются такими. как определено в формуле изобретения. могут быть получены. как показано на схеме 10. из подходящим образом замещенного бензальдегида 10-1 путем конденсации с нитроалканом с образованием замещенного нитроспирта 10-2. Данную реакцию можно катализировать водными основаниями. такими как гидроксид натрия или т.п.. в растворителях. таких как этанол. метанол или т.п. Нитроспирты 10-2 могут быть восстановлены до аминоспиртов 10-3 с использованием восстановителей. таких как никель Ренея. палладий-на-активированном угле или оксид платины. в присутствии газообразного водорода и водной кислоты в спиртовых растворителях. таких как метанол. этанол или т.п. (см. Ьапдег. О.. е1 а1.. Вюогд. Мей. СЬет.. 2001. 9. 677-694). Аминоспирты 10-3 могут быть подвергнуты циклизации в оксазолидиноны 10-4 с использованием таких реагентов. как фосген (У=С1). трифосген (У=ОСС13) или карбонилдимидазол (У=имидазол). в присутствии оснований. таких как триэтиламин. диизопропилэтиламин или т.п.. в растворителях. таких как дихлорметан. дихлорэтан. тетрагидрофуран. диметоксиэтан или т.п.
- 16 011130
Схема 11
Промежуточные соединения 11-4 по настоящему изобретению, где В, В1, А2, р и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть получены, как показано на схеме 11. Обработка №карбамоил-(№метокси-№метил)амида аминокислоты 11-1, который может быть закуплен в готовом виде или получен известными способами, реактивом Гриньяра или другим металлоорганическим реагентом, таким как литийорганическое соединение, приводит к соответствующему кетону 11-2. Восстановление кетона боргидридом натрия или боргидридом цинка в спиртовых растворителях или ТГФ, или т.п., или с использованием других восстановителей, таких как фенилдиметилсилан в ТГФ, приводит к спирту 11-3, который может быть подвергнут циклизации в оксазолидинон 11-4 путем обработки основанием, таким как КОН, в растворителях, таких как МеОН, Е1ОН или т.п., и ТГФ, диоксане, диметоксиэтане или
т. п.
Соединения 12-3 по настоящему изобретению, где В, В1, Ва, А2, А3, р и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть получены, как показано на схеме 12.
Оксазолидиноны 12-2, полученные как показано на схемах 10 и 11, могут быть подвергнуты алкилированию бромистыми бензилами 12-1, которые получают, как показано на схеме 9, с использованием оснований, таких как гексаметилдисилазид натрия или гидрид натрия, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилацетамид или т. п., приводя к продуктам 12-3.
Соединения 13-4 по настоящему изобретению, где В, В1, Ва, А2, А3, р и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть получены, как показано на схеме 13. Оксазолидиноны 13-2, полученные как показано на схемах 10 и 11, могут быть подвергнуты алкилированию бромистыми бензилами 13-1, которые получают, как показано на схеме 1, с использованием оснований, таких как гексаметилдисилазид натрия или гидрид натрия, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир или т.п., приводя к продуктам 13-3. Соединения 13-4 затем получают посредством ре- 17 011130 акций Сузуки или Стилле или их вариаций с использованием катализируемого палладием кросссочетания йодида 13-3 с подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой, сложным эфиром бороновой кислоты или триалкилоловом, как описано в публикации М1уаиа е1 а1., Сйеш. Кеу. 95, 2457 (1995) и процитированных там ссылках, и как описано в 8тбй, М.В. и Магсй, 1. «Магсй'к Абуапсеб Огдатс Сйетщру», 5(Н Еб., 6ο1ιη ^11еу&8ои5, Νονν Уогк, р. 868-869 (2001) и процити рованных там ссылках.
Схема 14
14-1
1. ΖηΙ2,ΤΜ3ΟΝ,
СН2С12
2. иД1Н4, Е1гО
1, каН, ДМФ
2, Вг—(СЕУЛ2
Соединения 14-5 по настоящему изобретению, где Я, Яа, А2, А3, р и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть получены, как показано на схеме 14. Бензиловые спирты 14-1 могут быть в готовом виде или получены в соответствии со способом, показанным на схеме 9. Взаимодействие 14-1 с периодинаном Десс-Мартина приводит к соответствующим бензальдегидам 14-2. Также можно использовать другие способы окисления первичной гидроксильной группы в альдегид, например, условия окисления по Сверну, перрутенат тетрапропиламмония, хлорхромат пиридиния, комплекс триоксид серы-пиридин или т.п. 2-Амино-1-фенилэтанолы 14-3 могут быть получены из 14-2 через соответствующий силилированный циангидрин, образующийся при обработке триметилсилилцианидом и каталитическим количеством йодида цинка с последующим восстановлением литийалюминийгидридом или подобным восстановителем. Альтернативно, 2-амино-1-фенилэтанолы 14-3 могут быть получены из 14-2 через соответствующий циангидрин, полученный при обработке цианидом калия с последующим восстановлением. 2-Амино-1-фенилэтанолы 14-3 могут быть подвергнуты циклизации в оксазолидиноны 14-4 с использованием реагентов, таких как фосген (У=С1) или трифосген (У=ОСС13), или карбонилдиимидазол (У=имидазол) в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., в растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или т. п.
Оксазолидиноны 14-4 могут быть подвергнуты алкилированию алкил-, гетероалкил-, арил- или гетероарилбромидами с использованием оснований, таких как гексаметилдисилазид натрия или гидрид натрия, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир или т.п., с получением продуктов 14-5. Энантиочистые продукты могут быть получены посредством хиральной хроматографии.
- 18 011130
Схема 15
15-1 15-2 ОН
I На, ΒθΝΐ, | водный НСОгН,
(Η%(НО)гВ·^ Рб(ОАс)21 КгСОз, Н2О-ацетон
М-ССВа)^2
О
Соединения 15-6 по настоящему изобретению, где Я, К1, К'1. А2, А3, р и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть получены, как показано на схеме 15. Альдегиды 15-1 могут быть закуплены в готовом виде или получены в соответствии со способом, показанным на схеме 1. Конденсация 15-1 с нитроалканом приводит к замещенным нитроспиртам 15-2. Данную реакцию можно ка тализировать водными основаниями, такими как гидроксид натрия или т.п., в растворителях, таких как этанол, метанол или т.п. Нитроспирты 15-2 могут быть восстановлены до аминоспиртов 15-3 такими восстановителями, как никель Ренея, палладий на активированном угле или оксид платины в присутствии газообразного водорода и водной кислоты в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол или т.п. (см. Ьапдег, О., с1 а1. Вюогд. Меб. СЕет., 2001, 9, 677-694). Аминоспирты 15-3 могут быть подвергнуты циклизации в оксазолидиноны 15-4 с использованием таких реагентов, как фосген (У=С1), трифосген (У=ОСС13) или карбонилдиимидазол (У=имидазол) в присутствии оснований, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., в растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или т.п. Оксазолидиноны 15-5 затем получают реакциями Сузуки или Стилле или их вариациями с использованием катализируемого палладием кросс-сочетания йодидов 15-4 с подходящим образом замещенными арил- или гетероарилбороновыми кислотами, сложными эфирами бороновых кислот или соединениями триалкилолова, как описано в публикации М1уаиа е1 а1., СЕет. Кеу. 95, 2457 (1995) и процитированных там ссылках, и как описано в 8тИЕ, М.В. и МагсЕ, 1. «МагсЕ'к Абуапсеб Огдашс СЕетЩгу», 51Е Еб., 1оЕп ^11еу&8опк, №\ν Уогк, р. 868-869 (2001) и процитированных там ссылках. Оксазолидиноны 15-5 могут быть подвергнуты алкилированию алкил-, гетероалкил-, арил- или гетероарилбромидами с использованием оснований, таких как гексаметилдисилазид натрия или гидрид натрия, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир или т.п., с получением продуктов 15-6. Энантиочистые продукты могут быть получены посредством хиральной хроматографии.
- 19 011130
Схема 16
(НО)2В РЦ(ОАс)2, КгСОз,
НгО-ацетон водный Н2О2
2. ϋΡΡΑ, ΕΚΝ (НО)2В' Рб(ОАс)2, К2СО3, НгО-ацетон (I
Соединения 16-5 по настоящему изобретению, где К, К1, Ка, А2, А3, р и η являются такими, как определено в формуле изобретения, могут быть получены, как показано на схеме 16. Альдегиды 16-1 могут быть закуплены в готовом виде или получены в соответствии со способом, показанным на схеме 1. Конденсация 16-1 с хиральными Ν-ацилоксазолидинонами приводит к альдольным аддуктам 16-2, как описано в публикации Еуапк, Э.А. е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос., 2002, 124, 392-3. Хиральные Ν-ацилоксазолидиноны могут быть закуплены в готовом виде или получены, как описано Адег, Ό.Ι.; А11еп, Ό.Λ.; 8сйааб, Ό.Β. 8уп111е515 1996, 1283-5. Соединения 16-2 могут быть подвергнуты гидролизу с получением соответствующих кислот и затем обработаны дифенилфосфоразидатом и триалкиламином в качестве основания для осуществления перегруппировки Курциуса, приводящей к хиральным оксазолидинонам 16-3. Оксазолидиноны 16-4 получают реакциями Сузуки или Стилле или их вариациями с использованием катализируемого палладием кросс-сочетания йодидов 16-3 с подходящим образом замещенными арил- или гетероарилбороновыми кислотами, сложными эфирами бороновых кислот или соединениями триалкилолова, как описано в публикации М1уаиа е! а1., Сйет. Кеу. 95, 2457 (1995) и процитированных там ссылках и как описано в 8тйй, М.В. и Магсй, 1. «Магсй'к Абуапсеб Огдашс СНетМгу». 5111 Еб., 1оНп ^беу&8оп5, Νονν ΥογΚ. р. 868-869 (2001) и процитированных там ссылках. Оксазолидиноны 16-4 могут быть подвергнуты алкилированию алкил-, гетероалкил-, арил- или гетероарилбромидами с использованием оснований, таких как гексаметилдисилазид натрия или гидрид натрия, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир или т.п., с получением продуктов 16-5. Альтернативно, оксазолидиноны 16-3 алкилируют подходящими бромидами, получая соединения 16-6, которые подвергают реакции Сузуки или Стилле, или их вариациям с подходящим образом замещенными арил- или гетероарилбороновыми кислотами, сложными эфирами бороновых кислот или соединениями триалкилолова, получая продукты 16-5.
Пример 1. 2-Амино-5-(трифторметил)бензонитрил
В 2-литровую колбу загружали 100 г (0,348 моль) 4-амино-3-йодбензотрифторида, 40 г СиСЫ и 750 мл ДМФ. Смесь нагревали и затем выдерживали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в 3 л воды, содержащей 300 мл концентрированного гидроксида аммония. К смеси добавляли 1 л СН2С12. Смесь затем фильтровали через целит. Слои разделяли, и водный слой опять экстрагировали СН2С12. Органические экстракты объединяли, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1,5 л простого эфира и полученный раствор промывали 1н. гидроксидом аммония, водным раствором бисульфита натрия, 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли. Раствор сушили над безводным Мд8О4 и фильтровали через слой силикагеля, содержащего наверху слой Мд8О4. Слой промывали 5 л простого эфира. Эфирные растворы объединяли и концентрировали до объема 750 мл и оставляли при комнатной температуре. Через 2 дня образовавшееся твердое вещество собирали, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении, получая 2-амино-5-(трифторметил)бензонитрил.
- 20 011130 1Н ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,68 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,80 (ушир.с, 2Н).
Пример 2. 2-Йод-5-(трифторметил)бензонитрил
К раствору 2-амино-5-(трифторметил)бензонитрила (15,1 г) и дийодметана (24 мл) в ацетонитриле (150 мл) при 35°С добавляли по каплям трет-бутилнитрит (21 мл). Реакционную смесь поддерживали при температуре 30-35°С во время добавления. Реакционную смесь выдерживали в течение 30 мин и затем нагревали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром и промывали 2х водой, 2х водным раствором бисульфита натрия, водой и затем насыщенным раствором соли. Раствор сушили над безводным Мд8О4, фильтровали через слой силикагеля и затем концентрировали, получая 100 г красного масла. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя последовательно гексаном, смесью гексаны/СН2С12 в соотношении 3:1 и смесью гексаны/СН2С12 в соотношении 1:1, получая 2-йод-5-(трифторметил)бензонитрил.
1Н ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 8,10 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н).
Пример 3. 5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрил
К раствору 2-йод-5-(трифторметил)бензонитрила (2,0 г, 6,7 ммоль) и (5-изопропил-2метоксифенил)бороновой кислоты (1,6 г, 8,4 ммоль) в диметилэтиленгликоле (30,4 мл) добавляли 2 М №2СО3 (6,8 мл), этанол (9,6 мл) и воду (10 мл). Раствор дегазировали азотом в течение 2 мин. Добавляли Рб(РРй3)4 (774 мг, 0,67 ммоль) и раствор опять дегазировали азотом в течение 2 мин. Раствор разделяли на две равные порции и загружали в две пробирки объемом 40 мл для микроволнового облучения. Каждую пробирку дегазировали азотом в течение 1 мин, герметично укупоривали и помещали в микроволновой реактор. Мощность устанавливали на 200 Вт до тех пор, пока температура не достигала 150°С и затем температуру поддерживали равной 150°С в течение 10 мин. Пробирки затем охлаждали до комнатной температуры, содержимое объединяли, выливали в Н2О (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией с использованием смеси 15% СН2С12/гексаны давала 5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрил в виде светло-желтого масла.
В{=0,65 (25% ЕЮАс/гексаны).
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,97 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,93 (м, 1Н), 1,27 (д, 1=7,0 Гц, 6Н).
Пример 4. 1-[5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метанамин
ΝΗ2
5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрил (996,2 мг, 3,12 ммоль) растворяли в Е12О (33 мл) и охлаждали до 0°С. ЬАН (12,49 мл 1 М раствора в Е12О, 12,49 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию затем гасили путем медленного добавления по каплям 1,5 мл Н2О (интенсивное выделение газа), затем 1,5 мл 30% №ОН, затем 3,0 мл Н2О. Полученный желатинообразный осадок промывали 5х20 мл СН2С12; органические фазы сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием 2% МеОН/СН2С12, содержащего 0,1% Е1Ж, давала
1-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метанамин.
Вг=0,30 (10% МеОН/СН2С12).
ЖХ/МС=324,3 (М+1)+.
' Н ЯМР (СПС1з, 500 МГц): δ 7,77 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,66-3,74 (м, 5Н), 2,91 (м, 1Н), 1,26 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
- 21 011130
Пример 5. 4-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил }-1,3-оксазолидин-2 -он
Стадия А. Метил[3,5-бис-(трифторметил)фенил](гидрокси)ацетат.
К раствору [3,5-бис-(трифторметил)фенил](гидрокси)уксусной кислоты (510 мг, 1,77 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляли МеОН (1,5 мл) с последующим добавлением (триметилсилил)диазометана (1,06 мл 2 М раствора в гексанах, 2,12 ммоль). Через 10 мин реакцию гасили несколькими каплями НОАс (добавлять до исчезновения желтого окрашивания). Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией с использованием смеси от 10 до 80% ЕЮАс/гексаны, получая метил[3,5-бис(трифторметил)фенил](гидрокси)ацетат.
Ή ЯМР (СБС1з, 500 МГц): δ 7,94 (с, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,68 (ушир.с, 1Н).
Стадия Β. Метил[3,5-бис-(трифторметил)фенил](бром)ацетат.
Метил[3,5-бис-(трифторметил)фенил](гидрокси)ацетат (300 мг, 0,993 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли СВг4 (659 мг, 1,986 ммоль) с последующим добавлением РР113 (521 мг, 1,986 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через короткий слой силикагеля с использованием СН2С12. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием 5% ЕЮАс/гексанах, получая метил [3,5-бис-(трифторметил)фенил](бром)ацетат.
В(=0,24 (5% ЕЮАс/гексаны).
Ή ЯМР (СБС1з, 500 МГц): δ 8,02 (с, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н).
Стадия С. Метил[3,5-бис-(трифторметил)фенил]({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)ацетат.
В колбу, содержащую метил[3,5-бис-(трифторметил)фенил](бром)ацетат (237,7 мг, 0,651 ммоль), добавляли 1-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метанамин (102,1 мг, 0,316 ммоль) в СН2С12 (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем разбавляли ЕЮАс (50 мл). Органический раствор промывали водой и насыщенным раствором соли (по 15 мл каждого). Органический экстракт сушили над №38О3. фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (от 5 до 15% ЕЮАс/гексаны) давала метил[3,5-бис(трифторметил)фенил]({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)ацетат.
В(=0,33 (15% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=608,4 (М+1)+.
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,76-7,79 (м, 3Н), 7,62 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=7, 8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=8, 2, 1,9 Гц, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,54-3,70 (м, 8Н), 2,87 (м, 1Н), 1,21-1,23 (м, 6Н).
Стадия Ό. 2-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этанол.
Раствор метил[3,5-бис-(трифторметил)фенил]({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)ацетата (13,2 мг, 0,0217 ммоль) растворяли в Е12О (1,5 мл) и охлаждали до 0°С. ЬАН (108,5 мкл 1 М раствора в ЬАН, 0,1085 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию затем гасили, добавляя Н2О (100 мкл), затем 1н. №ОН (100 мкл), после чего Н2О (300 мкл). Желатинообразный осадок промывали несколько раз СН2С12. Органические промывные воды фильтровали через слой силикагеля с использованием 2% МеОН/СН2С12 и фильтрат концентрировали. Очистка остатка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с использованием 25% ЕЮАс/гексанах давала 2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этанол.
В(=0,27 (25% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=580,4 (М+1)+.
Ή ЯМР (СП2С12, 500 МГц): δ 7,79 (с, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,63-7,68 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 3,43-3,76 (м, 9Н), 2,86 (м, 1Н), 1,90 (ушир.с, 1Н), 1,20 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
- 22 011130
Стадия Е. 4-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил }-1,3-оксазолидин-2 -он.
К раствору фосгена (21 мкл 20% раствора в толуоле, ~0,0535 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) добавляли
2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил]метил}амино)этанол (3,1 мг, 0,00535 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) с последующим добавлением ОГРЕЛ (19 мкл, 0,107 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь выливали в воду (1 мл) и смесь экстрагировали ЕГОЛс (20 мл). Органический экстракт промывали Н2О, насыщенным раствором №НСО3 и насыщенным раствором соли (по 5 мл каждого). Органический слой затем сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая 4-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил] метил}-1,3-оксазолидин-2-он.
В(=0,27 (25% ЕГОЛс/гексаны).
ЖХ/МС=606,3 (М+1)+.
'Н ЯМР (СО2С12, 500 МГц) (Наблюдалось удвоение некоторых пиков, атропоизомеры присутствуют в соотношении 1:1): δ 7,84 (с, 1Н), 7,19-7,60 (м, 6Н), 6,80-6,87 (м, 2Н), 3,84-4,68 (м, 5Н), 3,68 и 3,64 (2с, 3Н), 2,82 (м, 1Н), 1,17-1,21 (м, 6Н).
Пример 6. 5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил }-1,3-оксазолидин-2 -он
Стадия А. 2-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]оксиран.
В сухую колбу помещали ЫаН (1,09 г 60% ЫаН, 27,27 ммоль). Добавляли ДМСО (90 мл) с последующим добавлением йодида триметилсульфоксония (7,0 г, 31,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли 3,5-бис-(трифторметил)бензальдегид (1,5 мл, 9,09 ммоль) в виде раствора в ДМСО (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливали в смесь лед/вода (300 мл). Смесь экстрагировали пентанами (3x150 мл). Экстракты в пентанах объединяли и фильтровали через короткий слой силикагеля с использованием раствора 10% ЕГ2О/пентаны. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием 10% ЕГ2О/пентаны, получая 2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]оксиран.
В(=0,42 (10% ЕГ2О/пентаны).
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,82 (с, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 3,99 (дд, 1=3,9, 2,5 Гц, 1Н), 3,23 (дд, 1=5,2, 4,1 Гц, 1Н), 2,79 (дд, 1=5,5, 2,5 Гц, 1Н).
Стадия В. 1-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил } амино)этанол.
Раствор 1-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метенамина (300 мг, 0,929 ммоль) и 2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]оксирана (297 мг, 1,161 ммоль) в 2-пропаноле (9 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор концентрировали, и очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием от 10 до 80% ЕГОАс/гексаны давала 1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этанол.
В(=0,24 (25% ЕГОАс/гексаны).
ЖХ/МС=580,3 (М+1)+.
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,75-7,76 (м, 3Н), 7,69 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 3,65-3,82 (м, 5Н), 2,89 (м, 1Н), 2,79 (дд, 1=12,4, 3,0 Гц, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 1,23 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Стадия С. 5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил}-1,3-оксазолидин-2-он.
К раствору 1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этанола (31,9 мг, 0,0551 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при 0°С добавляли ЭВРЕА (67 мкл, 0,386 ммоль), затем трифосген (8,2 мг, 0,0276 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем выливали в насыщенный раствор ЫаНСО3 (15 мл) и смесь экстрагировали ЕГОАс (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали.
- 23 011130
Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (20% ЕЮАс/гексаны) давала 5-[3,5-бис(трифторметил) фенил] -3-{ [5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-1,3-оксазолидин-2-он.
К(=0,32 (25% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=606,3 (М+1)+.
1Н ЯМР (СЭ2С12, 500 МГ ц) (присутствие атропоизомеров в соотношении 1:1 приводило к удвоению некоторых пиков): δ 7,90 (с, 1Н), 7,77 (с, 2Н), 7,57-7,62 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,93 (дд, 1=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 5,42-5,53 (м, 1Н), 4,15-4,59 (м, 2Н), 3,72 и 3,73 (2с, 3Н), 3,05-3,65 (м, 2Н), 2,88 (м, 1Н), 1,19-1,23 (м, 6Н).
энантиомера могут быть разделены с помощью хиральной ВЭЖХ с использованием 15% ГРА/гептаны и хиральной колонки АО.
Пример 7. 3-{ [5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-5-пиридин-2-ил-1,3оксазолидин-2-он
Стадия А. 2-({ [5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)-1-пиридин2-илэтанол.
Раствор 1-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метенамина (300 мг, 0,929 ммоль) и 2-оксиран-2-илпиридина (640 мг) [получен взаимодействием 2-пиридинкарбоксальдегида с ЫаН и йодидом триметилсульфоксония в ДМСО] в 2-пропаноле (9 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси, содержащей от 50 до 100% ЕЮАс/гексаны, содержащей 0,5% Е13Ы, получая 2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил2-ил]метил}амино)-1-пиридин-2-илэтанол. Анализ методом ЖХ/МС показал, что целевой продукт загрязнен несколькими минорными примесями. Данное вещество использовали в следующей реакции без дополнительной очистки или анализа.
Стадия В. Бензил(2-гидрокси-2-пиридин-2-илэтил){[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
Раствор (РйСН2ОСО)2О (103 мг, 0,360 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) добавляли с помощью канюли к перемешиваемому раствору 2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил]метил}амино)-1-пиридин-2-илэтанола (160 мг, 0,360 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ы2. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали с использованием флэш-хроматографии (81, 25x160 мм, градиент 0-50% ЕЮАс в гексанах), получая бензил(2-гидрокси-2пиридин-2-илэтил){[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
К£=0,63 (50% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС: вычислено = 579,25; найдено = 579,2 (М+1)+.
Стадия С. 3-{ [5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-5-пиридин-2-ил-1,3оксазолидин-2-он.
Раствор бис-(триметилсилил)амида калия (464 мкл 0,5 М раствора в толуоле, 0,232 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору бензил(2-гидрокси-2-пиридин-2-илэтил){[5'-изопропил-2'метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамата (134,3 мг, 0,232 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ы2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакцию гасили насыщенным раствором ЫН4С1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные экстракты сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали с использованием флэш-хроматографии (81, 25x160 мм, градиент 0-70% ЕЮАс в гексанах), получая 3-{ [5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-5-пиридин-2-ил-1,3оксазолидин-2-он.
К(=0,58 (50% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС: вычислено = 471,19; найдено = 471,2 (М+1)+.
- 24 011130
Пример 8. 5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-карбоновая кислота
Раствор 5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрила (727 мг, 2,28 ммоль) и КОН (767 мг, 13,7 ммоль) в Н2О (7,70 мл) и ί-РгОН (11,55 мл) подвергали микроволновому облучению (300 Вт, 130°С, 4 ч) в запаянной ампуле. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ί-РгОН. Полученную водную суспензию разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Органический экстракт сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме, получая 5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-карбоксамид. Водный слой подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая 5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-карбоновую кислоту в виде бес цветного твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 8,01 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,77 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 2,84 (с, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,19 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 9. [5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метанол
Раствор борана в ТГФ (1 М, 859 мкл, 0,859 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-карбоновой кислоты и 5'-изопропил-2'метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-карбоксамида (3:1, 96,8 мг, 0,286 ммоль) в безводном ТГФ при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и осторожно гасили водой (10 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл) и объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали с использованием флэш-хроматографии (81, 125x160 мм, градиент 0-30% ЕЮАс в гексанах), получая [5'-изопропил-2-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил]метанол в виде бесцветного масла.
В(=0,27 (10% ЕЮАс/гексаны).
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,89 (ушир.с, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,51 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,93 (с, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,51 (с, 1Н), 1,29 (д, 1=7,0 Гц, 6Н).
Пример 10. 2-(Бромметил)-5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил
СВг4 (112 мг, 0,211 ммоль) и Р113Р (55 мг, 0,211 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору [5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метанола (57,1 мг, 0,176 ммоль) в безводном СН2С12 (1 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали с использованием флэш-хроматографии (81, 12x160 мм, градиент 0-20% ЕЮАс в гексанах), получая 2-(бромметил)-5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил в виде бесцветного масла.
В(=0,95 (20% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС: вычислено = 387,05; найдено = 387,0 (М+1)+.
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,5, 1Н), 4,45 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,33 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,94 (с, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,29 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 11. 1-(4-Метилфенил)-2-нитроэтанол
Перемешиваемый раствор 4-метилбензальдегида (325 мг, 319 мкл, 2,71 ммоль) и нитрометана
- 25 011130 (531 мкл, 9,89 ммоль) в абсолютном ЕЮН (20 мл) при 0°С обрабатывали 10% водным №ЮН (мас./об.) (1,14 мл, 2,84 ммоль), перемешивали в течение 1 ч и обрабатывали 2% водной уксусной кислотой (мас./об.) (8,54 мл, 2,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем распределяли между водой (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным NаНСО3 (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая 1-(4-метилфенил)-2-нитроэтанол в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,28 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,42 (дт, 1=9,6, 3,3 Гц, 1Н), 4,60 (дд, 1=13,3, 9,7 Гц, 1Н), 4,49 (дд, 1=13,3, 3,1 Гц, 1Н), 2,79 (д, 1=3,7, 1Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 12. 2-Амино-1-(4-метилфенил)этанол
Суспензию 10% Рб/С (24 мг) в растворе 1-(4-метилфенил)-2-нитроэтанола (50 мг, 0,276 ммоль) в абсолютном ЕЮН (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре под давлением 15 фт/кв.дюйм Н2. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 2-амино-1-(4-метилфенил)этанол в виде масла.
ЖХ/МС: вычислено = 152,10; найдено = 152 (М+1)+.
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,57 (дд, 1=7,9, 3,9 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 1=12,7, 3,9 Гц, 1Н), 2,76 (дд, 1=12,7, 7,9 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 13. 5-(4-Метилфенил)-1,3-оксазолидин-2-он.
Диизопропилэтиламин (181 мг, 244 мкл, 1,40 ммоль) и трифосген (138 мг, 0,466 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору 2-амино-1-(4-метилфенил)этанола (35,2 мг, 0,233 ммоль) в безводном СН2С12 (22 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме до объема примерно 5 мл. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Продукт очищали с использованием флэшхроматографии (δί, 12x160 мм, градиент 0-80% ЕЮАс в гексанах), получая 5-(4-метилфенил)-1,3оксазолидин-2-он.
ВГ=0,41 (50% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС: вычислено = 178,08; найдено = 178,1 (М+1)+.
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,25 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 5,55 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,93 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,52 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 14. 3-{[5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-5-(4-метилфенил)1,3-оксазолидин-2-он
Гидрид натрия (6,4 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0,161 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-(4-метилфенил)-1,3-оксазолидин-2-она (37,7 мг, 0,0973 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли с помощью канюли раствор 2-(бромметил)-5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенила (19,0 мг, 0,107 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакцию гасили насыщенным раствором МН4С1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали с использованием флэш-хроматографии (δί, 12х 160 мм, градиент 0-80% ЕЮАс в гексанах), получая
3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-5-(4-метилфенил)-1,3-оксазолидин2-он в виде бесцветного масла.
ВГ=0,37 (20% ЕЮАс/гексаны).
- 26 011130
ЖХ/МС: вычислено = 484,21; найдено = 484,2 (М+1)+.
'Н ЯМР (бензол-б6, 500 МГц, смесь атропоизомеров в соотношении 1:1): δ 7,76 (с, 0,5Н), 7,65 (с, 0,5Н), 7,31 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,05 (ушир.д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,95-6,86 (м, 5Н), 6,58 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,74 (т, 1=8,0 Гц, 0,5Н), 4,70 (т, 1=8,0 Гц, 0,5Н), 4,50 (д, 1=15,7 Гц, 0,5Н), 4,42 (д, 1=15,7 Гц, 0,5Н), 4,25 (д, 1=15,7 Гц, 0,5Н), 4,11 (д, 1=15,7 Гц, 0,5Н), 3,26 (с, 1,5Н), 3,21 (с, 1,5Н), 2,81 (т, 1=8,6 Гц, 0,5Н), 2,76 (с, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,68 (т, 1=8,6 Гц, 0,5Н), 2,55 (т, 1=8,6 Гц, 0,5Н), 2,53 (т, 1=8,6 Гц, 0,5Н), 2,04 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,19 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 15. 1-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-2-нитропропан-1-ол
СЕ3
Перемешиваемый раствор 3,5-бис-(трифторметил)бензальдегида (1,00 г, 4,13 ммоль) и нитроэтана (1,13 г, 1,08 мл, 15,1 ммоль) в абсолютном Е1ОН (20 мл) при 0°С обрабатывали 10% водным №ЮН (мас./об.) (1,73 мл, 4,34 ммоль), перемешивали в течение 1 ч и обрабатывали 2% водной уксусной кислотой (мас./об.) (13,0 мл, 4,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем распределяли между водой (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным NаНСОз (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая смесь трео- и эритро-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-нитропропан-1-ол в соотношении 1,5:1 в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (СОС13, 500 МГц) треодиастереоизомер: δ 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,86 (ушир.с, 2Н), 5,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,77 (кв.д, 1=8,4, 6,9 Гц, 1Н), 3,03 (ушир.с, 1Н), 1,42 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), эритродиастереоизомер: δ 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,86 (ушир.с, 2Н), 5,59 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,72 (кв.д, 1=3,2, 6,9 Гц, 1Н), 3,03 (ушир.с, 1Н), 1,50 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 16. 2-Амино-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]пропан-1-ол
СР3
Суспензию никеля Ренея (50 мг) в растворе смеси трео- и эритро-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]2-нитропропан-1-ола в соотношении 1,5:1 (50 мг, 0,158 ммоль) в 30% (об./об.) водной НСО2Н (0,75 мл) и МеОН (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре под давлением 15 фунт/кв.дюйм Н2. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме для удаления МеОН. Водную суспензию доводили до рН 9-10 с использованием 28% водного NН4ОН, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме, получая смесь трео- и эритро-2-амино-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]пропан-1-ола в виде бесцветного твердо го вещества.
ЖХ/МС: вычислено = 288,08; найдено = 288,1 (М+1)+.
'Н ЯМР (СОС13, 500 МГц) треодиастереоизомер: δ 7,79 (ушир.с, 3Н), 4,35 (ушир.с, 1Н), 3,25 (ушир.с, 1Н), 2,59 (ушир.с, 3Н), 0,86 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), эритро-диастереоизомер: δ 7,79 (ушир.с, 3Н), 4,71 (ушир.с, 1Н), 3,00 (ушир.с, 1Н), 2,59 (ушир.с, 3Н), 1,06 (д, 1=5,0 Гц, 3Н).
Пример 17. 5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он
Диизопропилэтиламин (106 мг, 142 мкл, 0,817 ммоль) и трифосген (20,2 мг, 0,068 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору 2-амино-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]пропан-1-ола (39,1 мг, 0,136 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме до объема примерно 5 мл. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали с использованием флэш-хроматографии (δί, 12x160 мм, градиент 0-70% ЕЮАс в гексанах), получая трео-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он (17,5 мг) и эритро-5-[3,5-бис
- 27 011130 (трифторметил)фенил]-4-метил-1.3-оксазолидин-2-он (14.4 мг) в виде бесцветных твердых веществ. Трео-диастереоизомер: К(=0.63 (50% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/мС: вычислено = 314.06; найдено = 314.1 (М+1)+.
Ή ЯМР (СОС13. 600 МГц): δ 7.90 (ушир.с. 1Н). 7.83 (ушир.с. 2Н). 6.71 (ушир.с. 1Н). 5.17 (д. 1=7.0 Гц. 1Н). 3.86 (ушир.п. 1=6.2 Гц. 1Н). 1.48 (д. 1=6.2 Гц. 1Н).
Данное соединение разделяли на составляющие его энантиомеры (4К.5К)-5-[3.5-бис(трифторметил)фенил]-4-метил-1.3-оксазолидин-2-он и (48.5 8)-5-[3.5-бис-(трифторметил)фенил]-4метил-1.3-оксазолидин-2-он с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка А8. 20x250 мм. 20% ί-РгОН в гептане).
Эритродиастереоизомер: К=0.38 (50% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС: вычислено = 314.06; найдено = 314.1 (М+1)+.
Ή ЯМР (СОС13. 600 МГц): δ 7.90 (ушир.с. 1Н). 7.79 (ушир.с. 2Н). 5.83 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 5.34 (ушир.с. 1Н). 4.31 (ушир.п. 1=7.0 Гц. 1Н). 0.84 (д. 1=6. 6 Гц. 1Н).
Данное соединение разделяли на составляющие его энантиомеры (48.5К)-5-[3.5-бис (трифторметил)фенил]-4-метил-1.3-оксазолидин-2-он и (4К.58)-5-[3.5-бис-(трифторметил)фенил]-4метил-1.3-оксазолидин-2-он с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка А8. 20x250 мм. 15% ί-РгОН в гептане).
Хиральный синтез (48.5К)-5-[3.5-бис-(трифторметил)фенил]-4-метил-1.3-оксазолидин-2-она.
Данное промежуточное соединение может быть непосредственно получено из хирального исходного вещества СВ2-Ь-аланина с использованием показанного далее 3-стадийного пути. Соединение (4К.58)-5-[3.5-бис-(трифторметил)фенил]-4-метил-1.3-оксазолидин-2-он может быть получен аналогичным путем. исходя из СВ2-0-аланина.
Стадия 1
1. иовти2о. Еос-нс1 ϋΙΡΕΑ, Ме(МеО)Ь1Н2С1
2. НС1/1РАС
Кристаллизация из гептана
СВ2-Ь-аланин (6.5 кг. 28.5 моль). НОВТ-гидрат (4.8 кг. 34.8 моль). НС1 соль амина Вейнреба (3.4 кг. 3 6.2 моль) и ТГФ (32 л) загружали в чистую колбу в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 010°С и затем медленно добавляли ИГРЕА (12.4 л) при температуре ниже 20°С. Затем медленно добавляли ЕЭС-НС1 (7 кг. 36.2 моль) при легком охлаждении до 15-25°С. Суспензию оставляли на ночь при 2025°С. Затем смесь охлаждали до 0-10°С и медленно добавляли 3н. НС1 (13 л). Затем добавляли 1РАС (45.5 л) и слои разделяли. Органический слой промывали один раз НС1 (13 л) и дважды 8% ЫаНСО3 (13 л). Органический слой затем концентрировали в вакууме до объема 20 л при 50°С. Прозрачный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры. давая возможность кристаллизации продукта. Затем медленно добавляли гептан (~70 л). Суспензию фильтровали. промывали гептаном (18 л) и сушили при комнатной температуре на фильтровальном круге. Продукт получали с ее>99.9%. измеренным с помощью хиральной ВЭЖХ.
Стадия 2 о
Амид Вейнреба со стадии 1 (6 кг. 22.5 моль) и 3.5-бис-(трифторметил)бромбензол (4.85 л. 28.1 моль) растворяли в безводном ТГФ (24 л). Раствор продували азотом для удаления перегнанного кислорода. Раствор охлаждали до -10°С и медленно добавляли 18о-РгМдС1 в ТГФ (56.4 моль) (2 ч) к реакционной смеси с помощью капельной воронки. поддерживая реакционную температуру <5°С. Раствор оставляли нагреваться до 20°С и выдерживали в течение ночи при 20°С. Реакционную смесь затем охлаждали до -10°С в атмосфере азота и медленно гасили в течение 2 ч в 5н. НС1 (14 л). поддерживая температуру при 0-5°С. Добавляли МТВЕ (60 л) и двухфазную смесь выдерживали в течение 5 мин. После нагревания до 20-25°С смеси давали возможность прийти в норму в течение 30 мин и затем слои разделяли. Органический слой дважды промывали водой (12 л).
Органический слой переносили в вакууме через 1-микронный РТГЕ фильтр в перегонную колбу и затем концентрировали в вакууме до ~12 л (внутренняя температура <40°С). Добавляли гептан и отгонку продолжали в вакууме при 40-55°С до конечного объема 40 л. Раствор охлаждали до 35-37°С. вносили затравку для кристаллизации (-0.5%. 30 г) и затем выдерживали в течение 30 мин. давая возможность
- 28 011130 вырасти полному слою затравочных кристаллов. Суспензию охлаждали до 10°С в течение 2-3 ч. Затем суспензию фильтровали, промывали охлажденным до 5°С гептантом (18 л) и оставляли сушиться на фильтровальном круге с использованием непрерывного движения вакуум/азот в течение ночи. Высохшее твердое вещество получали с >99,9 ее %. Если оптическая чистота является недостаточной, амид может быть перекристаллизован из линейного гептана.
Стадия 3
ТФУК (9 л) добавляли в 100-литровый реактор Буши в инертной атмосфере и охлаждали до -5°С. Продукт кетона со стадии 2 (5,50 кг, 13,1 моль) добавляли в виде твердого вещества с последующим ополаскиванием с использованием ТФУК (2 л). Раствор охлаждали до -5°С и перемешивали до тех пор, пока твердое вещество не растворялось. Медленно добавляли силан (2,18 кг, 15,7 моль) в течение ~1 ч (в виде двух порций), поддерживая температуру при <0°С. Реакционную смесь выдерживали при температуре от -2 до -6°С в течение 15-20 ч, в данный момент времени по данным жидкостной хроматографии (ЖХ) оставалось <2% кетона. Получали 50% (вес./вес.) раствор КОΗ путем медленного добавления 13,6 кг шариков КОΗ (87 вес.%) к 10 л воды при поддержании высоко экзотермического растворения при температуре <30°С. Раствор хранили в холодильнике.
Реакционную смесь гасили ~2 л 50% (вес./вес.) раствора КОΗ при интенсивном перемешивании и охлаждении при выдерживании температуры при ~20°С. Добавляли холодный ТГФ (16,5 л, предварительно хранился в холодильнике) с последующим медленным добавлением оставшегося раствора КОΗ (~13,7 л) с последующим ополаскиванием 2 л воды при поддержании температуры <20°С. После завершения добавления КОΗ реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре. Реакцию гасили через 3 ч с использованием 27,5 л 1РАС (изопропилацетат) и 20 л 20% (вес./об.) водный ЫаС1.
Водный и органический слои отделяли. Органический слой промывали 26 л 20% (вес./об.), водный ЫаС1, затем 36 л воды, затем 31 л 0,5н. Ηί'Ί и, наконец, 32 л воды. Органический слой концентрировали до ~10 л. Добавляли гептан (20 л), что приводило к образованию кристаллов. Органический слой концентрировали до ~10 л. Опять добавляли гептан (20 л) и органический слой концентрировали до ~10 л. Добавляли гептан (22 л) и суспензию выдерживали при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и промывали 24 л гептана. Получали твердый продукт (98,8% чистота, >99,95% ее по данным ЖХ). Твердое вещество затем повторно растворяли в 12,5 л Μ^Η (эндотермический процесс). При комнатной температуре добавляли 3 л воды и смесь выдерживали до начала кристаллизации. Добавляли воду (9,5 л) в течение ~60 мин при комнатной температуре. После выдерживания в течение 60 мин суспензию фильтровали и твердое вещество промывали 5 л смеси МеОШвода (1/1,5), 5 л смеси МеОШвода (1/4) и затем 4 л воды. Твердый продукт сушили при 50°С в вакууме (99,9% чистота по данным ЖХ, >99,95% ее).
ВЭЖХ метод анализа, использованный на стадии 3.
Колонка Асе-С8 250 4,6 мм. А: МеСЫ; В: 0,1% ΗзРО4 в 1ЕО.
Градиент: 5А: 95В при 0 мин до 95А:5В при 9 мин; выдерживание 95А:5В до 13 мин; возвращение к 5А:95В 13-15 мин.
Условия: 35°С, 1,5 мл/мин, 210 нм.
Пример 18. Эритро-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он
бис-(Триметилсилил)амид натрия (172 мкл 1 М раствора в ТГФ, 0,172 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору эритро-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она (50 мг, 0,129 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли через канюлю раствор 2-(бромметил)-5'-изопропил-2'метокси-4-(трифторметил)бифенила (27,0 мг, 0,0861 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакцию гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали
- 29 011130 насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (№-ь8О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали с использованием флэш-хроматографии (81, 12x160 мм, градиент 0-40% ЕЮАс в гексанах), получая эритро-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он в виде бесцветного масла.
Я(=0,64 (20% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС: вычислено = 620,18; найдено = 620,2 (М+1)+.
1Н ЯМР (бензол-б6, 600 МГц, смесь атропоизомеров в соотношении 1:1) δ 7,94 (с, 0,5Н), 7,72 (с, 0,5Н), 7,64 (с, 0,5Н), 7,63 (с, 0,5Н), 7,39-7,34 (м, 3Н), 7,12-7,04 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=2,1 Гц, 0,5Н), 6,86 (д, 1=1,7 Гц, 0,5Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 0,5Н), 6,56 (д, 1=8,5 Гц, 0,5Н), 4,99 (д, 1=15,9 Гц, 0,5Н), 4,93 (д, 1=15,9 Гц, 0,5Н), 4,73 (д, 1=7,9 Гц, 0,5Н), 4,61 (д, 1=7,9 Гц, 0,5Н), 3,88 (д, 1=15,9 Гц, 0,5Н), 3,82 (д, 1=15,9 Гц, 0,5Н), 3,35 (с, 1,5Н), 3,24 (с, 1,5Н), 3,05 (с, 1=6,9 Гц, 0,5Н), 3,01 (с, 1=6,9 Гц, 0,5Н), 2,75 (м, 1Н), 1,19 (дд, 1=6,9, 2,7 Гц, 3Н), 1,17 (дд, 1=10,9, 6,9 Гц, 3Н), -0,18 (д, 1=6,4 Гц, 1,5Н), -0,33 (т, 1=6,4 Гц, 1,5Н).
Данное соединение разделяли на составляющие его энантиомеры (4Я,58)-5-[3,5-бис (трифторметил) фенил] -3-{ [5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3оксазолидин-2-он и (48,5Я)-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка АО, 20x250 мм, 3% ί-РгОН в гептане).
Пример 19. 4-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)-
Стадия А. трет-Бутил{2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-гидроксиэтил}{[5'-изопропил-2'-метокси-
4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
К раствору 1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этанола (пример 6, стадия В, 325,0 мг, 0,561 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавляли ВОС2О (122 мг, 0,561 ммоль) и ΌΙΡΕΛ (98 мкл, 0,561 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 5 ч дополнительно добавляли ВОС2О (50 мг, 0,229 ммоль) и Э1РЕА (50 мкл, 0,287 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь затем концентрировали до ~2 мл, разбавляли гексаном (8 мл) и очищали флэшхроматографией с использованием от 10 до 20% Е1ОАс/гексаны, получая трет-бутил{2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксиэтил}{ [5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил]метил}карбамат.
ЕГ=0.38 (25% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=580,3 (М+1-ВОС)+.
Ή ЯМР (С1кСЕ. 500 МГц): δ 7,78 (с, 1Н), 7,54-7,67 (м, 4Н), 7,23-7,33 (м, 2Н), 6,90-6,95 (м, 2Н), 3,154,82 (м, 9Н), 2,87 (м, 1Н), 1,19-1,43 (м, 15Н).
Стадия В. 1-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-2-((трет-бутоксикарбонил){[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этилметансульфонат.
К раствору трет-бутил{2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-гидроксиэтил}{[5'-изопропил-2'метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамата (350,1 мг, 0,516 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавляли Э1РЕА (450 мкл, 2,58 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли МЮ1 (100 мкл, 1,29 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин при 0°С реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСΟз (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), 1н. НС1 (25 мл) и насыщенным раствором соли (2x25 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток пропускали через короткий слой силикагеля с использованием 25% ЕЮАс/гексаны и концентрировали. Продукт 1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-((трет-бутоксикарбонил){[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этилметансульфонат сразу же использовали в следующей реакции без дополнительного охарактеризовывания.
Я(=0,33 (25% ЕЮАс/гексаны).
Стадия С. трет-Бутил{2-азидо-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил}{[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
1-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-2-((трет-бутоксикарбонил){[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этилметансульфонат, полученный в предыдущей реакции, растворяли в ЭМРи (15 мл) и обрабатывали №ιΝ3 (140 мг, 2,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и затем разбавляли ЕЮАс (75 мл). Раствор промывали Н2О
- 30 011130 (5x40 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали с использованием смеси 20% ЕЮАс/гексаны, получая третбутил{2-азидо-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил}{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
К(=0,52 (15% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=605,3 (М+1-ВОС)+.
Ή ЯМР (СбОб, 500 МГц, 70°С): δ 7,80 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 7,36 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,017,11 (м, 2Н), 6,89 (м, 1Н), 6,64 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,22-4,69 (м, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 2,61-3,16 (м, 3Н), 1,34 (с, 9Н), 1,13-1,18 (м, 6Н).
Стадия Ό. Смесь трет-бутил{2-амино-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил}{[5'-изопропил-2'метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамата и трет-бутил[1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этил]карбамата.
К раствору трет-бутил{2-азидо-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил}{[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамата (300 мг, 0,426 ммоль) в ЕЮАс (15 мл) добавляли 10% Рб-на-С (100 мг). Реакционную смесь помещали в атмосферу Н2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К этому моменту реакция завершалась, давая смесь двух продуктов трет-бутил{2амино-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил}{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил] метил} карбамата и трет-бутил [1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этил]карбамата. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая смесь продуктов.
ЖХ/МС=679,3 (М+1)+.
Продукты использовали в следующей реакции без дополнительной очистки или охарактеризовывания.
Стадия Е. 1-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-Ы2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}этан-1,2-диамин.
К раствору 283,5 мг (0,418 ммоль) смеси трет-бутил{2-амино-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил}{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамата и трет-бутил[1[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этил] карбамата в СН2С12 (15 мл) добавляли ТФУК (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выливали в 1н. ЫаОН (50 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (3x50 мл) и органические экстракты объединяли, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием от 5 до 10% МеОН/СН2С12 давала 1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-Ы2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил]метил}этан-1,2-диамин.
К(=0,46 (10% МеОН/СН2С12).
ЖХ/МС=579,2 (М+1)+.
Ή ЯМР (СП2С12, 500 МГц): δ 7,83 (с, 2Н), 7,77 (с, 2Н), 7,55 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,59-3,76 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 2,88 (м, 1Н), 2,67 (дд, 1=11,9, 4,3 Гц, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 1,22 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Стадия Р. 4-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}имидазолидин-2-он.
Раствор 1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-Ы2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил2-ил]метил}этан-1,2-диамина (125,2 мг, 0,217 ммоль) в СН2С12 (30 мл) охлаждали до 0°С и добавляли ОГРЕА (227 мкл, 1,30 ммоль). Затем добавляли трифосген (32,2 мг, 0,109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем выливали в насыщенный раствор ЫаНСО3 (20 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли (25 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали.
Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием 40% ЕЮАс/гексанах, получая 4-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}имидазолидин-2-он.
К(=0,22 (40% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=605,2 (М+1)+.
'Н ЯМР (СОС13, 500 МГц) (атропоизомеры присутствуют в соотношении 1:1; наблюдается удвоение некоторых пиков): δ 7,83 (с, 1Н), 7,78 (с, 2Н), 7,55-7,62 (м, 2Н), 7,32 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,33 и 5,24 (2с, 1Н), 4,80-4,88 (м, 1Н), 4,00-4,61 (м, 2Н), 3,72 и 3,70 (2с, 3Н), 3,55-3,59 (м, 1Н), 2,83-2,93 (м, 2Н), 1,17-1,23 (м, 6Н).
Два энантиомера данного соединения могут быть разделены с использованием хиральной колонки АО с использованием 5% БРА/гептанах.
- 31 011130
Пример 20. (4К)-1 - { [5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-фенилимидазолидин-2-он.
Стадия А. трет-Бутил[(1Я)-2-гидрокси-1-фенилэтил]карбамат.
К раствору (2Я)-2-амино-2-фенилэтанола (400 мг, 2,91 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавляли ВОС2О (636 мг, 2,91 ммоль) и Э1РЕА (507 мкл, 2,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли ЕЮАс (75 мл) и промывали Н2О, насыщенным раствором соли, 1н. НС1, насыщенным раствором соли, насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли (по 25 мл каждого). Органический слой сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием 50% ЕЮАс/гексаны давала трет-бутил[(1Я)2-гидрокси-1 -фенилэтил] карбамат.
Я(=0,23 (40% ЕЮАс/гексаны).
Ή ЯМР (СОС13, 600 МГц): δ 7,27-7,37 (м, 5Н), 5,27 (ушир.с, 1Н), 4,78 (ушир.с, 1Н), 3,83 (ушир.с, 2Н), 2,46 (ушир.с, 1Н), 1,44 (ушир.с, 9Н).
Стадия В. трет-Бутил[(ГК)-2-оксо-1-фенилэтил]карбамат.
К раствору трет-бутил[(1Я)-2-гидрокси-1-фенилэтил]карбамата (200 мг, 0,844 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляли периодинан Десс-Мартина (447 мг, 1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс (75 мл) и быстро промывали 10% К2СО3 (2x30 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на короткой колонке с силикагелем с использованием 50% ЕЮАс/гексаны давала трет-бутил[(1Я)-2-оксо-1-фенилэтил] карбамат.
Ή ЯМР (СОС13, 600 МГц) (наблюдали основной и минорный конформеры). Приведены данные для основного конформера δ 9,53 (с, 1Н), 7,29-7,40 (м, 5Н), 5,80 (ушир.с, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
Это вещество сразу же использовали в следующей реакции.
Стадия С. трет-Бутил[(1Я)-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)-1-фенилэтил]карбамат.
К раствору трет-бутил [(1Я)-2-оксо-1-фенилэтил]карбамата (113,8 мг, 0,484 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляли 1-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метенамин (98 мг, 0,303 ммоль) с последующим добавлением NаСNВНз (30 мг, 0,477 ммоль) и НОАс (2 капли). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли ЕЮАс (75 мл) и промывали 1н. МЮН (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием от 5 до 25% ЕЮАс/гексана давала трет-бутил[(1Я)-2-({ [5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил]метил}амино)-1-фенилэтил]карбамат.
Я(=0,30 (25% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=543,4 (М+1)+.
Стадия Ό. (1Я)-Ы2-{[5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-1-фенилэтан-
1.2- диамин.
К раствору трет-бутил[(1Я)-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)-1-фенилэтил]карбамата (150 мг, 0,277 ммоль), содержащего незначительные примеси, в СН2С12 (10 мл) добавляли ТФУК (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливали в 1н. МЮН (25 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (3x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка полученного остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием от 0 до 10% МеОН/СН2С12 давала (ГК)-Ы2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-1-фенилэтан-1,2-диамин.
К=0,27 (10% МеОН/СН2С12).
ЖХ/МС=443,4 (М+1)+.
Стадия Е. (4К)-1 - {[5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-фенилимидазолидин-2-он.
Раствор (1Я)-Ы2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-1-фенилэтан-
1.2- диамина (96,0 мг, 0,22 ммоль) в СН2С12 (15 мл) охлаждали до 0°С и добавляли Э1РЕА (230 мкл, 1,32 ммоль) с последующим добавлением трифосгена (32,6 мг, 0,11 ммоль). Через 45 мин реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NаНСОз (25 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (75 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентриро
- 32 011130 вали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием от 10 до 60% ЕЮАс/гексана давала (4Я)-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-фенилимидазолидин2-он. Минорный энантиомер удаляли посредством хиральной ВЭЖХ с использованием хиральной колонки АО и 15% 1РА/гептаны, получая энантиомерно чистый продукт.
Я(=0,16 (40% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=469,3 (М+1)+.
'Н ЯМР (СПС13, 500 МГц) (атропоизомеры присутствуют в соотношении 1:1; наблюдалось удвоение некоторых пиков): δ 7,65 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,21-7,36 (м, 7Н), 6,87-6,94 (м, 2Н), 4,65-4,77 (м, 2Н), 4,10-4,49 (м, 2Н), 3,71 и 3,72 (2с, 3Н), 3,49-3,53 (м, 1Н), 2,94-2,97 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 1,19-1,24 (м, 6Н).
Пример 21. 4-(4-Хлорфенил)-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}имидазолидин-2-он
С1
Стадия А. 1-(4-Хлорфенил)-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этанол.
Раствор 1-[5'-изопропил-2'-метокси-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]метанамина (300 мг, 1,1 ммоль) и 2-(4-хлорфенил)оксирана (143 мкл, 1,2 ммоль) в изопропиловом спирте (10,5 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэшхроматографией с использованием от 5 до 80% ЕЮАс/гексаны, получая 1-(4-хлорфенил)-2-({[5'изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этанол.
Я(=0,37 (50% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=478,1 (М+1)+.
1Н ЯМР (СБС1з, 500 МГц): δ 7,70 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,33-7,19 (м, 6Н), 6,97 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 3,77-3,62 (м, 5Н), 2,89 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 1,24 (д, 1=7,0 Гц, 6Н).
Стадия В. Бензил [2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил } карбамат.
К раствору 1-(4-хлорфенил)-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)этанола (40 мг, 0,08 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли дибензил дикарбонат (24 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем выливали в Н2О (15 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (50 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием от 5 до 60% ЕЮАс/гексаны давала бензил[2-(4-хлорфенил)2-гидроксиэтил]{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
Я(=0,20 (25% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=612,2 (М+1)+.
'Н ЯМР (С6Э6, 600 МГц; пики уширены или удвоены; присутствуют ротамеры и/или атропоизомеры): δ 7,98-6,45 (м, 15Н), 5,00-3,46 (м, 6Н), 3,20-2,96 (м, 5Н), 2,72 (м, 1Н), 1,20-1,15 (м, 6Н).
Стадия С. Бензил[2-азидо-2-(4-хлорфенил)этил]{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил } карбамат.
Раствор бензил[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил} карбамата (44 мг, 0,07 ммоль) в СН2С12 (6 мл) охлаждали до 0°С и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (63 мкл, 0,36 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (14 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем выливали в насыщенный раствор NаНСОз (15 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (50 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над №28О4, фильтровали через короткий слой силикагеля и концентрировали. Остаток растворяли в ОМРИ (6 мл) и добавляли азид натрия (12 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем выливали в Н2О (15 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (50 мл) и органический слой промывали Н2О (2x15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием 25% ЕЮАс/гексаны давала бензил[2-азидо-2-(4-хлорфенил)этил]{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
- 33 011130
ВГ=0,66 (25% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=637,3 (М+1)+.
'Н ЯМР (С6Э6, 600 МГц; пики удвоены; присутствуют ротамеры и/или атропоизомеры): δ 8,03-6,52 (м, 15Н), 5,00-5,08 (м, 2Н), 4,76-4,12 (м, 3Н), 3,28-2,86 (м, 5Н), 2,77 (м, 1Н), 1,23-1,18 (м, 6Н).
Стадия Ό. Бензил[2-амино-2-(4-хлорфенил)этил]{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
К раствору бензил[2-азидо-2-(4-хлорфенил)этил]{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамата (30 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли РЮ2 (8 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита с использованием 100% ЕЮАс и фильтрат концентрировали, получая неочищенный бензил[2-амино-2-(4-хлорфенил)этил]{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
ВГ=0,66 (25% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=611,3 (М+1)+.
Стадия Е. 4-(4-Хлорфенил)-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}имидазолидин-2-он.
К раствору бензил [2-амино-2-(4-хлорфенил)этил]{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил} карбамата (30 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (295 мкл 0,5М раствора в толуоле, 0,147 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем гасили насыщенным раствором №Н4С1 (15 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (25 мл) и органический слой промывали Н2О (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэшхроматографии с использованием от 5 до 60% ЕЮАс/гексаны давала 4-(4-хлорфенил)-1-{[5'-изопропил2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}имидазолидин-2-он.
ВГ=0,46 (5% МеОН/СН2С12).
ЖХ/МС=503,1 (М+1)+.
'Н ЯМР (С6Э6, 600 МГц; наблюдались атропоизомеры; удвоение пиков): δ 7,90-7,03 (м, 6Н), 6,896,20 (м, 4Н), 4,69-3,88 (м, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 2,88-2,30 (м, 3Н), 1,18-1,13 (м, 6Н).
Пример 22. (4В)-1-{ [5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-3-метил-4фенилимидазолидин-2-он
К раствору (4В)-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4фенилимидазолидин-2-она (12,6 мг, 0,0269 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляли Ме1 (10 мкл, 0,162 ммоль) с последующим добавлением КНМЭ8 (162 мкл 0,5 М раствора в толуоле, 0,081 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем выливали в воду (10 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (30 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали.
Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием 50% ЕЮАс/гексаны давала (4В)-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-3-метил-4-фенилимидазолидин-2-он.
ВГ=0,26 (40% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=483,2 (М+1)+.
'Н ЯМР (СПС13, 500 МГц; наблюдались атропоизомеры, удвоение пиков): δ 7,68-7,53 (м, 2Н), 7,217,36 (м, 7Н), 6,87-6,94 (м, 2Н), 4,08-4,56 (м, 3Н), 3,72 и 3,71 (2с, 3Н), 3,34-3,38 (м, 1Н), 2,77-2,89 (м, 2Н), 2,67 и 2,63 (2с, 3Н), 1,18-1,26 (м, 6Н).
В соответствии со способами, описанными в примерах 1-22, были получены соединения, перечисленные в табл. 1.
- 34 011130
Таблица 1 МеО^х^.
В
Пример | К | ЖХ/МС (М+1)” |
23 | . Вг | 618,1 |
24 | у - | 470,2 |
25 | УмЛ /=Х .Л. /*”’п6 \ о о V/ | 470,4 |
26 | Знг | 538,2 |
27 | •У-Ъ | 504,1 |
2В | о Ха О 1 «и | 538,2 |
29 | У | 471,2 |
30 | 538,2 | |
31 | х ЖЛ /С| ° | 504,2 |
32 | '’ίί-χ | 476,2 |
33 | ΑΑο | 471,2 |
34 | Жо | 484,2 |
35 | X / Ν-Ч __ о^сГ Сх | 484,2 |
- 35 011130
36 | οΑ·'0 сея | 620,2 |
37 | Ζ / ,СРз οΑΑ £Ез | 620,2 |
38 | А-д н | 470,2 |
39 | '^Ά ΖΑ сгм \=/ н„, | 469,2 |
40 | X N—\ °Ао | 475.2 |
41 | ЧА с\ н νχ | 503.1 |
42 | № .Ν_Λ ζ°ι АЛА Η Κ.Ζ | 503,1 |
43 | № Ν-д °^ν \ΓΧ н ΚΑόρ, | 537.2 |
44 | ΤΑ ζ-Α^3 °ЛмХП η νζ | 537.2 |
45 | Ν—\ / к л·^ ° ν'Α Λ Η ΚΖ | 470,2 |
46 | Ν—\ αΑ Α/^ν ° Ν Λ\ Λ η ΚΑ | 470.2 |
47 | Ν—ν А/ 1 | .,СЕ3 СГЯ | 619,2 |
48 | Α' | 634,1 | |
ΟΑΟΑ | ΰ/ | ||
СЕ3 рацемический | |||
49 | χ Ν—( | хСЕз | 634,1 |
οΑοΑ | С/ | ||
\ СЕз рацемический |
- 36 011130
Пример. 50. 4-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил }-1,2,5-тиазо лидин-1,1 -диоксид
Раствор 1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-Н2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил2-ил]метил}этан-1,2-диамина (8,0 мг, 0,014 ммоль) и сульфамида (2,0 мг, 0,021 ммоль) в пиридине (300 мкл) нагревали до 120°С в запаянной ампуле. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 25 мл ЕЮАс. Органический раствор промывали 1н. НС1 (2x5 мл) и насыщенным раствором соли (1x5 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка препаративной ТСХ с использованием смеси 25% ЕЮАс/гексаны давала 4-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-1,2,5-тиазолидин-1,1диоксид.
В(=0,29 (25% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=641,1 (М+1)+.
'Н ЯМР (СОС13, 500 МГц; присутствуют атропоизомеры): δ 7,58-7,85 (м, 5Н), 7,35-6,86 (м, 4Н), 4,82-4,94 (м, 2Н), 3,54-4,42 (м, 6Н), 2,71-2,91 (м, 2Н), 1,11-1,26 (м, 6Н).
Пример 51. 5-[5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-1,3-оксазолидин-2-он
О
Стадия А. [5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метанол.
К раствору 1,08 г 5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрила (пример 3) в 25 мл н-РгОН добавляли 0,97 г КОН. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали при данной температуре в течение 36 ч, затем охлаждали и концентрировали, получая прозрачное масло. Данное масло распределяли между 15 мл воды и 10 мл Е12О. Водную фазу экстрагировали 10 мл ЕеО. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии на колонке В1о!аде Нопхоп 408, элюируя 1 ОК (объемом колонки) смеси 95% гексанов-5% смеси 5% муравьиной кислоты в ацетоне, с последующим применением линейного градиента ацетоновой смеси в гексанах от 5 до 100% на протяжении 10 ОК. Полученное белое твердое вещество растворяли в 10 мл смеси бензолМеОН в соотношении 9:1 и добавляли избыток ΤΜ8ί.Ή2Ν2. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем гасили трифторуксусной кислотой и концентрировали. Остаток растворяли в 15 мл Е12О и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям, используя делительную воронку, 1 М раствор Ь1А1Н4 в Е12О (5,4 мл). Охлаждающую баню удаляли после завершения прибавления, и смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре, затем повторно охлаждали до 0°С и гасили путем добавления по каплям 0,2 мл воды, 0,2 мл 15% водного раствора №1ОН и 0,5 мл воды. Охлаждающую баню удаляли после завершения прибавления и смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре, фильтровали (промывая твердые вещества произвольно Е12О) и концентрировали. Флэш-хроматография на колонке Вю1аде Нопхоп 408, при элюировании 1 ОК 4% ЕЮАс в гексанах, с последующим применением линейного градиента ЕЮАс в гексанах от 4 до 100% на протяжении 10 ОК давала указанное в заголовке соединение.
Масс-спектр (Е81) 307,2 (М-17).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,85 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=2, 9 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,90 (с, 1=7 Гц, 1Н), 1,25 (д, 1=7 Гц, 6Н).
Стадия В. 5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-карбальдегид.
К раствору 0,725 г [5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метанола в 10 мл СН2С12 добавляли 1,14 г периодинана Десс-Мартина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэшхроматографии колонке Вю1аде Нопхоп 408, элюируя 1 ОК 1% ЕЮАс в гексанах, с последующим применением линейного градиента ЕЮАс в гексанах от 1 до 100% на протяжении 10 ОК, получая указанное
- 37 011130 в заголовке соединение.
Масс-спектр (Е8Ц 323,2 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9,81 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,88 (дд, 1=1,5 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=2 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 2,95 (с, 1=7 Гц, 1Н), 1,29 (д, 1=7 Гц, 6Н).
Стадия С. 2-Амино-1-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]этанол.
К раствору 0,679 г 5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-карбальдегида в 1,5 мл СН2С12 добавляли примерно 5 мг ΖηΣ2, затем 0,23 г триметилсилилцианида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем распределяли между 15 мл воды и 10 мл ЕьО. Водную фазу экстрагировали 2x10 мл ЕьО. Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток растворяли в 15 мл ЕьО и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям с помощью делительной воронки 1 М раствор Ь1А1Н4 в Е(2О (4,2 мл). Охлаждающую баню удаляли после завершения прибавления, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем повторно охлаждали до 0°С и гасили путем добавления по каплям 0,15 мл воды, 0,15 мл 15% водного раствора ЫаОН и 0,4 мл воды. Охлаждающую баню удаляли после завершения прибавления, и смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре, фильтровали (промывая твердые вещества произвольно Е(2О) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали без дополнительной очистки.
Масс-спектр (Е8Ц 354,2 (М+1).
Некоторые сигналы в спектре Ή ЯМР удваивались вследствие атропоизомерии.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,88 (с, 1Н), 7,55 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,22-7,28 (м, 2Н), 6,99, 6,95 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,92, 6,90 (см, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,90 (с, 1=7 Гц, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 1,23-1,28 (м, 6Н).
Стадия Ό. 5-[5 '-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] - 1,3-оксазолидин-2-он.
При 0°С к раствору 0,44 г 2-амино-1-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил]этанола в 15 мл СН2С12 добавляли 0,241 г диизопропилэтиламина, затем 0,185 г трифосгена. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем разбавляли 30 мл ЕЮАс и 20 мл насыщенного раствора ЫаНСО3. Фазы отделяли и органическую фазу промывали 20 мл насыщенного раствора соли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии на колонке Βίο(аде Нопхоп 408, элюируя 1 ОК 5% ЕЮАс в гексанах, с последующим применением линейного градиента ЕЮАс в гексанах от 5 до 100% на протяжении 10 ОК, получая указанное в заголовке соединие.
Масс-спектр (Е8Ц 380,2 (М+1).
Сигналы в спектре 1Н ЯМР удвоены вследствие атропоизомерии.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,90, 7,86 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=2,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=2,5 Гц, 0,5Н), 6,87-6,93 (м, 1,5Н), 5,65, 5,50 (т, 1=8 Гц, 1Н), 5,23, 5,09 (с, 1Н), 3,75 (с, 1,5Н), 3,69 (с, 1,5Н), 3,68, 3,51 (т, 1=9 Гц, 1Н), 3,31, 3,19 (т, 1=8,5 Гц, 0,5Н), 2,90 (с, 1=7 Гц, 1Н), 1,25, 1,24 (д, 1=7 Гц, 6Н).
Дополнительная очистка с помощью ВЭЖХ на колонке СЫга1рак АО 2x25 см при элюировании 10% изопропанолом в гептане со скоростью 9 мл/мин давала два энантиомера: энантиомер А, (К=15,1 мин; энантиомер В, (К=17,4 мин.
Пример 52. 3-Бензил-5-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-1,3-оксазолидин2-он
При 0°С к раствору 44 мг 5-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-1,3оксазолидин-2-она в 1 мл ДМФ добавляли 10 мг гидрида натрия. Смесь перемешивали 10 мин при комнатной температуре и затем добавляли 24 мг бромистого бензила. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли 15 мл ЕЮАс и 5 мл воды. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли по 5 мл каждого, сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии на колонке Вю(аде Нопхоп 258, элюируя 1 ОК гексанов, с последующим применением линейного градиента ЕЮАс в гексанах от 0 до 50% на протяжении 10 ОК, получая указанное в заголовке соединение.
Масс-спектр (Е8Ц 470,1 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,86, 7,76 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,14-7,40 (м, 7Н), 7,01, 6,77 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,87, 6,83 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,45, 5,53 (м, 1Н), 4,30-4,53 (м, 2Н), 3,73, 3,55 (с, 3Н), 3,48, 3,30 (м, 1Н), 3,10, 2,96 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 2,89, 2,82 (с, 1=7 Гц, 1Н), 1,24, 1,16 (м, 6Н).
- 38 011130
Пример 53. 3-[3,5-бис-(Трифторметил)бензил]-5-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] -1,3-оксазолидин-2-он (рацемический)
в примере 50, из 43 мг 5-[5'-изопропил-2'-метокси-4В соответствии со способом, описанным (трифторметил)бифенил-2-ил]-1,3-оксазолидин-2-она и 43 мг 3,5-бис-(трифторметил)бензилбромида по лучали указанное в заголовке соединение.
Масс-спектр (ЕМ) 606,1 (М+1).
Сигналы в спектре 1Н ЯМР удвоены вследствие атропоизомерии.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,58-7,88 (м, 5Н), 7,34 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,02, 6,79 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6,88, 6,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,45, 5,42 (м, 1Н), 4,52-4,64 (м, 1,5Н), 4,36 (д, 1=15,5 Гц, 0,5Н), 3,74, 3,57 (с, 3Н), 3,49, 3,34 (м, 1Н), 3,09, 2,99 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 2,89, 2,81 (с, 1=7 Гц, 1Н), 1,24, 1,12 (м, 6Н).
Пример 54. 3-[3,5-бис-(Трифторметил)бензил]-5-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-1,3-оксазолидин-2-он (энантиомер А)
В соответствии со способом, описанным в примере 50, из 43 мг 5-[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]-1,3-оксазолидин-2-она, энантиомера А, и 43 мг 3,5-бис-(трифторметил)бензилбромида получали указанное в заголовке соединение. Аналитическая ВЭЖХ на колонке СЫга1рак
А8 4,6x250 мм при элюировании 5% изопропанола в гептане при скорости 0,5 мл/мин: 1^=9.9 мин.
Пример 55. 3-[3,5-бис-(Трифторметил)бензил]-5-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-1,3-оксазолидин-2-он (энантиомер В)
В соответствии со способом, описанным в примере 50, из 44 мг 5-[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]-1,3-оксазолидин-2-она, энантиомера В, и 43 мг 3,5-бис-(трифторметил)бензилбромида получали указанное в заголовке соединение. Аналитическая ВЭЖХ на колонке СЫга1рак
А8 4,6x250 мм при элюировании 5% изопропанола в гептане при скорости 0,5 мл/мин: 1^=11,0 мин. Пример 56. 1-(4-Фторфенил)-1-гидроксиацетон
ОН
Суспензию измельченного ЬаС13 (26 мг, 0,104 ммоль) в безводном ТГФ (7,8 мл) в атмосфере Ν2 охлаждали до -78°С и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор и-ВцЫ (1,6 М в гексанах, 195 мкл, 0,312 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триметилсилилцианид (31 мг, 42 мкл, 0,312 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. С помощью канюли добавляли раствор ацетилтриметилсилана (Сишсо, В.Е., Киап, С.-Р., I. Огд. СЬет., 1985, 50, 5410-5413) (121 мг, 1,04 ммоль) и 4-фторбензальдегида (142 мг, 1,14 ммоль) в безводном ТГФ (19 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого добавляли 1н. НС1 (24 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли ЕГ2О (25 мл) и органический слой отделяли и промывали Н3О (2x25 мл). Объединенные водные слои экстрагировали ЕГ2О (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали с использованием флэш-хроматографии (81, 25x160 мм, градиент 0-50% ЕГО Ас в гексанах), получая 1-(4-фторфенил)-1-гидроксиацетон в виде бес
- 39 011130 цветного твердого вещества.
^=0,31 (20% ЕЮАс/гексаны).
Ή ЯМР (СБС1з, 500 МГц): δ 7,29 (м, 2Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 5,06 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,35 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 2,05 (с, 3Н).
Пример 57. Эритро- и трео-1-(4-фторфенил)-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)пропан-1-ол
ЫаСЫВН3 (19 мг, 0,306 ммоль) добавляли к раствору {[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амина (67 мг, 0,204 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-1-гидроксиацетона (45 мг, 0,204 ммоль) в МеОН при комнатной температуре с последующим добавлением уксусной кислоты (2 капли). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), Н2О (20 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали с использованием флэш-хроматографии (δί, 12x160 мм, градиент 0-50% ЕЮАс в гексанах), получая два возможных диастереоизомера: эритро-1-(4фторфенил)-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)пропан-1-ол (68,4 мг) и трео-1-(4-фторфенил)-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил]метил}амино)пропан-1-ол (48,9 мг) в виде бесцветных масел. Эритродиастереоизомер: К|=0,40 (20% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС: вычислено = 476,22; найдено = 476,2 (М+1)+.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,72 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,27 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,04-6,92 (м, 4Н), 4,63-4,56 (м, 1Н), 3,85-3,65 (м, 7Н), 2,92 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 1,26 (т, 1=8,0 Гц, 6Н), 0,64 (т, 1=5,4 Гц, 3Н).
Треодиастереоизомер: ^,=0.20 (20% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС: вычислено = 476,22; найдено = 476,2 (М+1)+.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,73 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,24 (м, 3Н), 7,07-6,97 (м, 3Н), 6,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,82-3,70 (м, 5Н), 3,59 (д, 1=13 Гц, 1Н), 3,51 (д, 1=13 Гц, 11Н), 2,90 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 1,25 (м, 6Н), 0,73 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 58. Эритро-5-(4-фторфенил)-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-
Как для примера 7, стадия 3
В(=0,38 (20% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС: вычислено = 502,20; найдено = 502,2 (М+1)+.
'Н ЯМР (500 МГц, бензол-б6, смесь атропоизомеров в соотношении 1:1): δ 7,96 (с, 0,5Н), 7,75 (с, 0,5Н), 7,35 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=2,1 Гц, 0,5Н), 6,88 (д, 1=2,1 Гц, 0,5Н), 6,69-6,62 (м, 4,5Н), 6,55 (д, 1=8,4 Гц, 0,5Н), 4,95 (д, 1=15,9 Гц, 0,5Н), 4,86 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 4,80 (д, 1=7,9 Гц, 0,5Н), 4,70 (д, 1=7,8 Гц, 0,5Н), 4,04 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 3,93 (д, 1=15,9 Гц, 0,5Н), 3,36 (с, 1,5Н), 3,22 (с, 1,5Н), 3,14 (м, 0,5Н), 3,05 (м, 0,5Н), 2,79-2,71 (м, 1Н), 1,18 (м, 6Н), 0,02 (д, 1=6,5 Гц, 1,5Н), -0,04 (д, 1=6,5 Гц, 1,5Н).
Данное соединение разделяли на два его энантиомера: (4К,58)-5-(4-фторфенил)-3-{[5'-изопропил-2'метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он и (48,5К)-5-(4-фторфенил)-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2он с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка АП, 20x250 мм, 3% ЕЮН в гептане).
- 40 011130
В соответствии со способами. описанными в примере 58. получали соединения. перечисленные в табл. 2.
Таблица 2
А
Пример | В | ЖХ/МС (М+1)* |
59 | X ·' | 502,2 |
60 | 502,2 | |
61 | . С1 | 552,2 |
62 | Η X' С1 | 552,2 |
63 | о^С' С1 рацемический | 552,1 |
Пример 64.
лидин-2-он
1-{[5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-фенилпирро-
Бис-(триметилсилил)амид натрия (114 мкл 1 М раствора в ТГФ. 0.114 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-фенилпирролидин-2-она (АУтшъ. С.Р.. Айкиъ. Н.. 1. Ат. СЬет. Зос.. 1933. 55. 4167-4176) (17 мг. 0.103 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли с помощью канюли раствор 2-(бромметил)-5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенила (20 мг. 0.0516 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакцию гасили насыщенным раствором ЫН4С1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (10 мл). сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали в вакууме. получая неочищенный продукт. Его очищали с использованием флэш-хроматографии (8ί. 12x160 мм. 0-90% градиент ЕЮАс в гексанах). получая 1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-фенилпирролидин-2-он в виде бесцветного масла.
Я£=0.11 (20% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС: вычислено = 468.22; найдено = 468.2 (М+1)+.
1Н ЯМР (600 МГц. бензол-й6. смесь атропоизомеров в соотношении 1:1): δ 7.79 (с. 0.5Н). 7.73 (с. 0.5Н). 7.33 (д. 1=7.7 Гц. 1Н). 7.08-7.04 (м. 4Н). 6.99 (м. 1Н). 6.92 (с. 0.5Н). 6.88 (с. 0.5Н). 6.76 (дд. 1=16.0. 7.4 Гц. 2Н). 6.60 (дд. 1=8.5. 3.1 Гц. 1Н). 4.58 (д. 1=15.4 Гц. 1Н). 4.38 (т. 1=13.9 Гц. 1Н). 3.29 (с. 1.5Н). 3.26 (с. 1.5Н). 2.85-2.73 (м. 3Н). 2.63-2.57 (м. 1Н). 2.38-2.28 (м. 1Н). 2.21-2.11 (м. 1Н). 1.20-1.16 (м. 6Н).
- 41 011130
Пример 65. 4-(3,4-Дифторфенил)-1-{ [5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил]метил}пирролидин-2-он
Получен способом, аналогичным описанному в примере 64, исходя из 4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-2-она (получен способом, аналогичным описанному в Мапуе!, М.С., Воигдшдпоп, 1.-1.; Ьидшег, С., Мапп, А., 81ос1е1 1.-С., ^егтиЛ, С.-С. 1. Меб. С1ет., 1989, 32, 1450-1457).
ЖХ/МС: вычислено = 504,20; найдено = 504,2 (М+1)+.
Пример 66. 5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-[2-йод-5-(трифторметил)бензил]-1,3-оксазолидин2-он
Перемешиваемую суспензию гидрида натрия (60% в масле, 167 мг, 4,18 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывали при 0°С 5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-оном (500 мг, 1,67 ммоль), растворенным в ТГФ (1 мл), в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и добавляли по каплям раствор 2-(бромметил)-1-йод-4-(трифторметил)бензола (610 мг, 1,67 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили ЖО (1 мл) и распределяли между ЕЮАс (80 мл) и ШО (25 мл). Водную фазу повторно экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-30% ЕЮАс в гексанах), получая 5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-[2-йод-5-(трифторметил)бензил]-1,3-оксазолидин-2-он.
Кд=0,55 (515% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ-МС 584 (М+1)+.
Ή ЯМР (СБС1з, 500 МГц): δ 8,05 (д, 1=8,2 Гц, 1Η), 7,95 (ушир.с, 1Η), 7,85 (ушир.с, 2Η), 7,51 (ушир.с, 1Η), 7,32 (м, 1Η), 5,72 (т, 1=8,0 Гц, 1Η), 4,74 (д, 1=15,5 Гц, 1Η), 4,64 (д, 1=15,3 Гц), 4,14 (т, 1=7,1 Гц, 1Η), 3,47 (дд, 1=7,1, 1,6 Гц).
Пример 67. (48)-4-Бензил-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-1,3оксазолидин-2-он
Стадия А. (48)-4-Бензил-3-[2-йод-5-(трифторметил)бензил]- 1,3-оксазолидин-2-он.
Перемешиваемую суспензию гидрида натрия (60% в масле, 27 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали при 0°С (8)-4-бензил-2-оксазолидиноном (49 мг, 0,27 ммоль), растворенным в ТГФ (1 мл), в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и добавляли по каплям раствор 2-(бромметил)-1-йод-4-(трифторметил)бензола (100 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили ЩО (1 мл) и распределяли между ЕЮАс (80 мл) и ШО (25 мл). Водную фазу повторно экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-30% ЕЮАс в гексанах), получая (48)-4-бензил-3-[2-йод-5-(трифторметил)бензил]1,3-оксазолидин-2-он.
Я{=0,45 (15% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ-МС 462 (М+1)+.
- 42 011130
Ή ЯМР (СБС13, 500 МГц): δ 8,04 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,54 (ушир.с, 1Н), 7,33-7,27 (м, 5Н), 7,11-7,10 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 4,80 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 4,49 (д, 1=16,1 Гц), 4,28 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,25 (т, 1=9,1, 4,8 Гц, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,16 (дд, 1=13,5, 4,8 Гц, 1Н), 2,73 (дд, 1=9,1, 4,4 Гц, 1Н).
Стадия В. (48)-4-Бензил-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-1,3оксазолидин-2-он.
Перемешиваемую суспензию (48)-4-бензил-3-[2-йод-5-(трифторметил)бензил] - 1,3-оксазолидин-2она (63 мг, 0,137 ммоль), 2-метокси-5-изопропилфенилбороновой кислоты (52 мг, 0,274 ммоль), К2СО3 (47 мг, 0,34 ммоль) и Рб(ОАс)2 (9,2 мг, 0,0137 ммоль) в смеси ацетон:Н2О (5:1) (6 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли Н2О (15 мл) и экстрагировали Е1ОАС (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-20% ЕЮАс в гексанах), получая (48)-4-бензил-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}1,3-оксазолидин-2-он.
В(=0,35 (15% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ-МС 484 (М+1)+.
1Н ЯМР (СОС13, 500 МГц) (присутствуют атропоизомеры; в спектре 1Н ЯМР наблюдали удвоение некоторых пиков): δ 7,72 (ушир.с, 1Н), 7,65 (ушир.с, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,32-7,22 (м, 3Н), 7,08 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,90-6,84 (м, 3Н), 4,80 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=15,8 Гц), 4,28 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,96-3,92 (м, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,62-3,52 (м, 1Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 2,82 (дд, 1=9,4, 3,9 Гц, 1Н), 2,42 (дд, 1=9,6, 3,9 Гц), 1,26 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н).
Пример 68. 2-Йод-5-(трифторметил)бензойная кислота
О
Гидроксид калия (3,78 г; 0,0673 моль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-йод-5(трифторметил)бензонитрила (пример 2; 4 г; 0,0135 моль) в растворе изопропанол:Н2О в соотношении 1:1 (60 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 14 ч и затем распределяли между Н2О (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (50 мл) и подкисляли до рН 5 6н. НС1. Водный слой дополнительно экстрагировали ЕЮАс (4x50 мл) и объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-йод-5-(трифторметил)бензойную кислоту в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС=317,0 (М+1)+.
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 8,27 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,2, 1,8 Гц, 1Н). Пример 69. [2-Йод-5-(трифторметил)фенил]метанол
Комплекс боран-ТГФ (1,0 М раствор в ТГФ; 94 мл; 94 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-йод-5-(трифторметил)бензойной кислоты (2,97 г; 9,4 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 90 мин и затем осторожно гасили 6н. НС1 до тех пор, пока не прекращалось выделение газа. Реакционную смесь разбавляли Н2О (250 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x250 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с использованием флэш-хроматографии (градиент 0-25% ЕЮАс/гексаны), получая [2йод-5-(трифторметил)фенил]метанол в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС=285,0 (М-17)+.
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,97 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,75 (с, 2Н). Альтернативный способ получения.
К раствору 2-йод-5-(трифторметил)бензальдегида (пример 80, стадия А, 9 г) в ТГФ (100 мл) и воде (10 мл) при 0°С добавляли NаВН4 (0,5 г). Реакционную смесь перемешивали 30 мин. К реакционной смеси добавляли разбавленную водную НС1 (осторожно). Смесь экстрагировали простым эфиром и эфирный слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли. Эфирный слой затем сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Вещество хроматографировали на 8Ю2 с использованием постадийного градиента СН2С12/гексаны в соотношении 1:3, затем СН2С12/гексаны в соотношении 1:1, затем 100% СН2С12, получая [2-йод-5-(трифторметил)фенил]метанол в виде белого твердого вещества.
- 43 011130
Пример 70. 2-(Бромэтил)-1-йод-4-(трифторметил)бензол
Четырехбромистый углерод (1,86 г; 5,6 ммоль) и трифенилфосфин (1,47 г; 5,6 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору [2-йод-5-(трифторметил)фенил]метанола (1,13 г; 3,74 ммоль) в СН2С12 (25 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли второй эквивалент четырехбромистого углерода (1,2 г; 3,74 ммоль) и трифенилфосфина (0,98 г; 3,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 14 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с использованием флэшхроматографии (градиент 0-25% ЕЮАс/гексаны), получая 2-(бромэтил)-1-йод-4-(трифторметил)бензол в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (СЭС1з, 500 МГц): δ 8,02 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н).
Пример 71. 5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он
СГз
В соответствии со способом, описанным в примере 13, из 5,46 г 2-амино-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этанола получали 5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ/МС=300,1 (М+1)+.
Ή ЯМР (СБС13, 500 МГц): δ 7,94 (с, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 5,81-5,77 (м, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,17-4,12 (м, 1Н), 3,59-3,55 (м, 1Н).
Пример 72. 5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-{ [4'-фтор-5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил}-1,3-оксазолидин-2-он
Р3С
Смесь 5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-[2-йод-5-(трифторметил)бензил]-1,3-оксазолидин-2-она (60 мг; 0,103 ммоль), (4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)бороновой кислоты (27 мг; 0,129 ммоль), ацетата палладия (7 мг; 0,0103 ммоль) и карбоната калия (36 мг; 0,257 ммоль) в смеси ацетон/вода в соотношении 5:1 (6 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Ацетон удаляли в вакууме и остаток разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (градиент 0-25% ЕЮАс/гексаны), получая 5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-{[4'-фтор-5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-1,3-оксазолидин-2-он в виде прозрачного стекла.
ЖХ/МС=624,2 (М+1)+.
1Н ЯМР (бензол-б6, 500 МГц; смесь атропоизомеров в соотношении 1:1): δ 7,60 (с, 1,5Н), 7,45 (с, 0,5Н), 7,31-7,25 (м, 3Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,87-6,82 (м, 1Н), 6,43-6,37 (м, 1Н), 4,54 (д, 1=15,6 Гц, 0,5Н), 4,40-4,36 (м, 1Н), 4,47 (д, 1=15,6 Гц, 0,5Н), 3,96 (д, 1=15,5 Гц, 0,5Н), 3,80 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 3,24-3,15 (м, 1Н), 3,02 (с, 3Н), 2,62-2,58 (м, 0,5Н), 2,53-2,48 (м, 0,5Н), 2,12-2,07 (м, 0,5Н), 2,04-2,00 (м, 0,5Н), 1,22-1,11 (м, 6Н).
Рацемическое вещество было разделено с помощью хиральной ВЭЖХ с использованием 15% 1РА/гептане и колонки ОЭ на составляющие его два энантиомера.
(5В)-5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-{[4'-фтор-5'изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил}-1,3-оксазолидин-2-он.
ЖХ/МС=624,2 (М+1)+.
1Н ЯМР (бензол-б6, 500 МГц; смесь атропоизомеров в соотношении 1:1): δ 7,62 (с, 1,5Н), 7,47 (с, 0,5Н), 7,34-7,27 (м, 3Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 6,44-6,39 (м, 1Н), 4,54 (д, 1=15,5 Гц, 0,5Н), 4,47-4,41 (м, 1Н), 4,33 (д, 1=15,6 Гц, 0,5Н), 3,98 (д, 1=15,7 Гц, 0,5Н), 3,82 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 3,24-3,15 (м,
- 44 011130
1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,67-2,62 (м, 0,5Н), 2,57-2,52 (м, 0,5Н), 2,16-2,11 (м, 0,5Н), 2,09-2,04 (м, 0,5Н) 1,22-1,11 (м, 6Н).
(58)-5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-{[4'-фтор-5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-1,3-оксазолидин-2-он.
ЖХ/МС=624,2 (М+1)+.
'Н ЯМР (бензол-66, 500 МГц; смесь атропоизомеров в соотношении 1:1): δ 7,63 (с, 1,5Н), 7,48 (с, 0,5Н), 7,35-7,27 (м, 3Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 6,44-6,38 (м, 1Н), 4,54 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 4,48-4,42 (м, 1Н), 4,34 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 3,99 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 3,83 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 3,25-3,15 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,68-2,63 (м, 0,5Н), 2,58-2,53 (м, 0,5Н), 2,18-2,12 (м, 0,5Н), 2,10-2,05 (м, 0,5Н), 1,23-1,11 (м, 6Н).
Пример 73
ЕЭС
Стадия 1. (48,5Я)-5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-[2-йод-5-(трифторметил)бензил]-4-метил-1,3оксазолидин-2-он.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 1,3 г; 0,0325 моль) в ТГФ (60 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор (48,5Я)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она (пример 17) (4,077 г; 0,013 моль) в ТГФ (50 мл). Наблюдали выделение газа. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, после чего добавляли раствор 2-(бромметил)-1-йод-4-(трифторметил)бензол (4,754 г; 0,013 моль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь осторожно гасили Н2О (15 мл) и распределяли между ЕЮАс (250 мл) и Н2О (75 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (градиент 0-20% ЕЮАс/гексаны), получая 6,4 г (82,5%) (48,5Я)-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-[2-йод-5-(трифторметил)бензил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2она в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС=598,1 (М+1)+.
1Н ЯМР (СБС13, 500 МГц): δ 8,03 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,2 Гц, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,76 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,88 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=15, 8 Гц, 1Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 0,8 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н).
Стадия 2. (48,5Я)-5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-{[4'-фтор-5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он.
Перемешиваемую смесь (48,5Я)-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-[2-йод-5-(трифторметил)бензил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она (4,29 г; 7,19 ммоль), (4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)бороновой кислоты (пример 78) (4,57 г; 21,57 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (1,0 г; 0,86 ммоль) и карбоната натрия (6,35 г) в смеси С6Н6/ЕЮН/Н2О (120 мл/17 мл/51 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником (100°С) в атмосфере Ν2 в течение 14 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (200 мл) и Н2О (100 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-25% ЕЮАс/гексаны), получая (48,5Я)-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-{[4'-фтор-5'-изопропил-2'метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он в виде желтого твердого вещества. Для удаления желтой примеси 2,7 г растворяли в 165 мл ЕЮН и добавляли 275 мг обесцвечивающего активированного угля (активированный уголь, Оагсо, С-60, порошок 100 меш, А16пс11). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, фильтровали и концентрировали в вакууме. Растирание с примерно 25 мл гексана давало 2,46 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР указывал на следовые количества примесей, которые удаляли флэшхроматографией на силикагеле (градиент 0-15% ЕЮАс/гексаны). Остаточный растворитель удаляли лиофилизацией из ацетонитрила.
ЖХ/МС=638,3 (М+1)+.
'Н ЯМР (бензол-66, 500 МГц, смесь атропоизомеров 1:1): δ 7,82 (с, 0,5Н), 7,60 (с, 0,5Н), 7,57 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=9,9 Гц, 2Н), 7,02-6,98 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 0,5Н), 6,82 (д, 1=8,5 Гц, 0,5Н), 6,45 (д, 1=12,1 Гц, 0,5Н), 6,35 (д, 1=71,9 Гц, 0,5Н), 4,94 (д, 1=16,0 Гц, 0,5Н), 4,87 (д, 1=15,8 Гц,
- 45 011130
0,5Н), 4,54 (д, 1=8,0 Гц, 0,5Н), 4,50 (д, 1=7,8 Гц, 0,5Н), 3,74-3,66 (м, 1Н), 3,23-3,15 (м, 1Н), 3,12 (с, 1,5Н), 2,99 (с, 1,5Н), 2,97-2,92 (м, 0,5Н), 2,89-2,84 (м, 0,5Н), 1,21-1,09 (м, 6Н), -0,27 (д, 1=6,7 Гц, 1,5Н), -0,40 (д, 1=6,7 Гц, 1,5Н).
Альтернативный способ получения (48,5В)-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-{[4'-фтор-5'изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она.
Смесь (48,5В)-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-[2-йод-5-(трифторметил)бензил]-4-метил-1,3оксазолидин-2-он (50 мг; 0,084 ммоль), (4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)бороновой кислоты (пример 78, 22 мг; 0,105 ммоль), ацетата палладия (6 мг; 0,0103 ммоль) и карбоната калия (29 мг; 0,257 ммоль) в смеси ацетон/вода в соотношении 5:1 (6 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Ацетон удаляли в вакууме и остаток разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (градиент 0-25% ЕГОАс/гексаны), получая (48,5В)-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-{[4'-фтор-5'-изопропил2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он в виде прозрачного стекла.
Пример 74. (4В,58)-4-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил}-5-метилимидазолидин-2-он
СР3
Стадия А. (48,58)-5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он.
(48,58)-5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он (46,2 мг, 0,148 ммоль) помещали в сухую колбу и добавляли ΌΜΛ (3 мл). Добавляли NаНМ^8 (296 мкл 1 М раствора в ТГФ, 0,296 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. В этот момент через канюлю добавляли простой метиловый эфир 2'-(бромметил)-5-изопропил-4'-(трифторметил)бифенил-2-ила (80,0 мг, 0,207 ммоль) в ОМА (2 мл). Через 30 мин реакцию гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο (2 мл). Смесь разбавляли ЕГОАс (40 мл). Органический слой промывали водой (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэшхроматографии с использованием смеси 25% ЕГОАс/гексаны давала (48,58)-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он.
В(=0,27 (25% ЕГОАс/гексаны).
ЖХ/МС=620,2 (М+1)+.
'Н ЯМР (СОС13, 500 МГц, присутствуют атропоизомеры): δ 6,90-7,88 (м, 9Н), 4,04-5,05 (м, 3Н), 3,25-3,74 (м, 4Н), 2,88 (м, 1Н), 1,19-1,24 (м, 6Н), 0,99-1,07 (м, 3Н).
Стадия В. (18,28)-1 -[3,5-бис-(трифторметил)фенил] -2-({ [5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)пропан-1-ол.
К раствору (48,58)-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она (147,7 мг, 0,239 ммоль) в ЕГОН (7,5 мл) добавляли Н2О (1,5 мл) и КОН (150 мг, 2,67 ммоль). Раствор нагревали при 75°С в течение 30 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли ЕГОАс (75 мл) и органический слой промывали Н2О (15 мл) и насыщенным раствором соли (2x15 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая (18,28)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)пропан-1-ол.
В(=0,44 (40% ЕГОАс/гексаны).
ЖХ/МС=594,2 (М+1)+.
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 6,93-7,78 (м, 9Н), 3,51-4,20 (м, 6Н), 2,91 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 1,22-1,26 (м, 6Н), 0,79-0,81 (м, 3Н).
Стадия С. трет-Бутил{(18,28)-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2гидрокси-1-метилэтил}{[5'изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
К раствору (18,28)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-({[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}амино)пропан-1-ола (135,5 мг, 0,228 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли ВОС2О (49,7 мг, 0,228 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, за это время добавляли 2 дополнительные порции ВОС2О (по 25 мг каждая). Через 2 дня реакци
- 46 011130 онную смесь концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 20% ЕЮАс/гексаны, получая трет-бутил{( 18,28)-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-1-метилэтил}{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
К(=0,41 (40% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=594,2 (М+1-ВОС)+.
Стадия Ό. трет-Бутил{(18,2К)-2-азидо-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-1-метилэтил}{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
В сухую колбу загружали ТГФ (1 мл), диэтилазодикарбоксилат (ОЕЛЭ) (11 мкл, 0,0698 ммоль) и дифенилфосфорилазид (ЭРРА) (15 мкл, 0,0698 ммоль). Добавляли с помощью канюли третбутил{(18,28)-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-1 -метилэтил}{[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат (20,7 мг, 0,0698 ммоль) в ТГФ (1 мл). Затем добавляли Р113Р (18,3 мг, 0,0698 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем дополнительно добавляли ПЕАЭ (11 мкл, 0,0698 ммоль), ЭРРА (15 мкл, 0,0698 ммоль) и Р1ь,Р (18,3 мг, 0,0698 ммоль). Еще через 30 мин реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (40 мл) и промывали водой и насыщенным раствором соли (по 15 мл каждого). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси 15% ЕЮАс/гексаны давала трет-бутил{(18,2К)-2-азидо-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-1метилэтил}{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамат.
К(=0,60 (25% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=619,3 (М+1-ВОС)+.
Стадия Е. (1К,28)-1-азидо-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-Ы-{[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}пропан-2-амин.
К раствору трет-бутил{(18,2К)-2-азидо-2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-1-метилэтил}{[5'изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}карбамата (21,7 мг, 0,030 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли ТФУК (200 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли СН2С12 (25 мл). Раствор в СН2С12 промывали 1н. ЫаОН (15 мл) и водную фазу повторно экстрагировали СН2С12 (25 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси 15% ЕЮАс/гексаны давала (1К,28)-1-азидо-1[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-Ы-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}пропан-2-амин.
К(=0,45 (15% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=619,2 (М+1)+.
Стадия Г. (1К,28)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-Ы2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}пропан-1,2-диамин.
К раствору (1К,28)-1-азидо-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-Ы-{[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}пропан-2-амина (17,8 мг, 0,0288 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли РЮ2 (12 мг, 0,053 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода, подаваемого из баллона, и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Остаток пропускали через короткий слой силикагеля с использованием 0-10% МеОН/СН2С12, получая (1К,28)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-Ы2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}пропан-1,2-диамин.
ЖХ/МС=619,2 (М+1)+.
Стадия С. (4К,58)-4-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-5-метилимидазолидин-2-он.
Раствор (1К,28)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-Ы2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}пропан-1,2-диамина (8,0 мг, 0,0135 ммоль) в СН2С12 (2 мл) охлаждали до 0°С и добавляли ОШЕА (14 мкл, 0,081 ммоль) с последующим добавлением трифосгена (2 мг, 0,00657 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем разбавляли ЕЮАс (30 мл). Реакционную смесь промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии с использованием 40% ЕЮАс/гексаны давала (4К,58)-4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-5-метилимидазолидин-2-он.
К(=0,24 (40% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=619,2 (М+1)+.
1Н ЯМР (СО2С12, 600 МГц; присутствуют атропоизомеры): δ 6,91-7,84 (м, 9Н), 3,84-4,94 (м, 4Н), 3,64-3,80 (м, 4Н), 2,88 (м, 1Н), 1,18-1,26 (м, 6Н), 0,27-0,42 (м, 3Н).
- 47 011130
Пример 75. (38,4В)-4-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил}-3-метил-1,2,5-тиазолидин-1,1 -диоксид
В стеклянную реакционную пробирку загружали (1В,28)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-Ы2-{[5'изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}пропан-1,2-диамин (15,9 мг, 0,0269 ммоль), сульфамид (4 мг, 0,0403 ммоль) и пиридин (600 мкл). Пробирку продували током Ν2, запаивали и нагревали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (40 мл) и промывали Н2О, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли (по 10 мл каждого). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью флэшхроматографии с использованием смеси 25% ЕЮАс/гексаны давала (38,4В)-4-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-3-метил-1,2,5тиазолидин-1,1-диоксид.
В(=0,27 (25% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=655,2 (М+1)+.
'Н ЯМР (С6Э6, 500 МГц; присутствуют атропоизомеры): δ 6,51-8,19 (м, 9Н), 3,64-4,53 (м, 4Н), 3,003,18 (м, 4Н), 2,73 (м, 1Н), 1,13-1,20 (м, 6Н), -0,03-0,09 (м, 3Н).
Пример 76. 2-Фтор-1-изопропенил-4-метоксибензол
Стадия А. 2-(2-Фтор-4-метоксифенил)пропан-2-ол.
К раствору 2'-фтор-4'-метоксиацетофенона (4,45 г, 26,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С добавляли раствор 2,4 М МеМдВг (11,6 ммоль, 27,8 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Органические продукты экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Конечный спирт получали в виде масла после флэш-хроматографии на колонке с использованием смеси ЕЮАс:гексан = 2:8 в качестве элюента.
Стадия В. 2-Фтор-1-изопропенил-4-метоксибензол.
К раствору 2-(2-фтор-4-метоксифенил)пропан-2-ола со стадии А (3,89 г, 21,14 ммоль) в хлористом метилене (50 мл) при 0°С добавляли М§С1 (1,95 мл, 25,4 ммоль) и триэтиламин (6,52 мл, 46,5 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляли хлористым метиленом (100 мл), промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Указанное в заголовке соединение получали в виде масла после флэш-хроматографии на колонке с использованием смеси ЕЮАс: гексан = 1:9 в качестве элюента.
Ή ЯМР (СБС1з, 500 МГц): δ 7,25 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=13, 2,5 Гц, 1Н), 5,20 (д, 1=17,0 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н).
Альтернативный путь получения 2-фтор-1-изопропенил-4-метоксибензола.
Раствор бис-(триметилсилил)амида натрия, 1,0 М в тетрагидрофуране (714 мл, 0,714 м) добавляли к суспензии бромида метилтрифенилфосфония (255 г, 0,714 м) в ТГФ (2,50 л), охлажденной на ледяной бане. Полученную суспензию желтого цвета перемешивали в течение 30 мин при температуре ледяной бани и затем охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям все количество 2-фтор-4-метоксиацетофенона (100 г, 0,595 м) в ТГФ (200 мл) и перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч, гасили уксусной кислотой (~80 мл) до тех пор, пока цвет реакционной смеси не изменялся от желтого до не совсем белого и перемешивали в течение 30 мин (рН~7) (отмечалось легкое экзотермическое разогревание). Смесь концентрировали, получая остаток в виде «снеговой каши», разбавляли его смесью гексан:этилацетат в соотношении 7:2 и оставляли на ночь. Твердые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали, получая желтое масло. Указанное в заголовке соединение получали после флэш-хроматографии на колонке с использованием смеси гексан:этил в соотношении 9:1 в качестве элюента.
- 48 011130
Пример 77. 1-Фтор-4-йод-2-изопропил-5-метоксибензол
Раствор 2-фтор-1-изопропенил-4-метоксибензола (пример 76, 1,96 г, 11,81 ммоль) в МеОН (30 мл) загружали вместе с водородом при давлении 1 атмосфера и каталитическим количеством Рб/С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат затем добавляли к смеси сульфата серебра (3,68 г, 11,81 ммоль) и йода (3,00 г, 11,81 ммоль) в МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч до тех пор, пока раствор не приобретал светло-желтую окраску. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали после флэш-хроматографии на колонке с использованием смеси ЕЮАс: гексан в соотношении 5:95 в качестве элюента.
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,18 (м, 1Н), 1,28 (м, 6Н).
Пример 78. (4-Фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)бороновая кислота
О,
К раствору 1-фтор-4-йод-2-изопропил-5-метоксибензола (пример 77, 2,61 г, 8,88 ммоль) в ТГФ при 78°С добавляли по каплям п-ВцЫ (4,26 мл, 10,65 ммоль, 2,5 М). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли триметилборат (2,98 мл, 26,6 ммоль). Раствор затем перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Реакцию гасили при -78°С насыщенным раствором хлорида аммония и смесь нагревали до комнатной температуры. Органическую часть экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества, имеющего достаточную чистоту для следующей стадии.
Дополнительная очистка на силикагеле вызывала разложение продукта.
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,74 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 5,65 (ушир.с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,20 (м, 1Н), 1,22 (м, 6Н).
Пример 79. (48,5Я)-5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-[(4-хлор-4'-фтор-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-ил)метил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он сг
Стадия А. 1-Бром-2-(бромметил)-4-хлорбензол.
Смесь 2-бром-5-хлортолуол (2,00 г, 9,75 ммоль), NВ8 (2,08 г, 11,7 ммоль) и каталитическое количество азобисизобутиронитрила (А1ВЦ) в четыреххлористом углероде (50 мл) перемешивали в условиях кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. ТСХ (ЕЮАс -гексан = 5:95) показывала отсутствие исходного вещества. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества после флэш-хроматографии на колонке с использованием смеси ЕЮАс:гексан = 5:95 в качестве элюента.
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,53 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н).
Стадия В. (48,5Я)-5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-(2-бром-5-хлорбензил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он.
К раствору (48,5Я)-5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она (0,050 г, 0,16 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0°С добавляли NаН (7,6 мг, 0,19 ммоль, 60%). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли указанное в заголовке соединение со стадии А (0,059 г, 0,21 ммоль). Смесь целиком перемешивали при 0°С в течение 1 ч и нагревали до комнатной температуры в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую часть экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным раствором соли и
- 49 011130 сушили над сульфатом натрия. Указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью препаративной ТСХ с использованием смеси Е(ОАс:гексан = 2:8 в качестве элюента.
Ή ЯМР (СИС13. 500 МГц): δ 7.92 (с. 1Н). 7.82 (с. 2Н). 7.55 (д. 1=8.5 Гц. 1Н). 7.43 (д. 1=2.5 Гц. 1Н). 7.23 (дд. 1=8.5. 2.5 Гц. 1Н). 5.77 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 4.86 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 4.36 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 4.11 (м. 1Н). 0.82 (д. 1=6.5 Гц. 3Н).
Стадия С. (48.5К)-5-[3.5-бис-(Трифторметил)фенил]-3-[(4-хлор-4'-фтор-5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-ил)метил]-4-метил-1.3-оксазолидин-2-он.
Смесь (48.5К)-5-[3.5-бис-(трифторметил)фенил]-3-(2-бром-5-хлорбензил)-4-метил-1.3-оксазолидин2-она (44 мг. 0.085 ммоль). (4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)бороновой кислоты (пример 78. 23 мг. 0.11 ммоль). карбоната калия (25 мг. 0.18 ммоль) и каталитическое количество РбОАс в смеси ацетон/вода в соотношении 4:1 нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Ацетон удаляли и добавляли воду. Органику экстрагировали хлористым метиленом (3x15 мл).
Объединенные слои хлористого метилена промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества после препаративной ВЭЖХ хроматографии с обращенной фазой.
1Н ЯМР (СИС13. 500 МГц) смесь ротамеров в соотношении 1:1: δ 7.90 (с. 1Н). 7.73 (с. 2Н). 7.49 (м. 1Н). 7.40 (м. 1Н). 7.20 (м. 1Н). 7.00 (м. 1Н). 6.68 (дд. 1=12.0. 3.0 Гц. 1Н). 5.63 (д. 1=8.0 Гц. 0.5Н). 5.44 (д. 1=8.0 Гц. 0.5Н). 4.85 (д. 1=10.0 Гц. 0.5Н). 4.82 (д. 1=10.0 Гц. 0.5Н). 4.03 (д. 1=16.0 Гц. 0.5Н). 3.84 (м. 1.5Н). 3.80 (с. 3Н). 3.20 (м. 1Н). 1.20 (м. 6Н). 0.56 (д. 1=6.5 Гц. 1.5Н). 0.38 (д. 1=6.5Н. 1.5Н).
ЖХ-МС (М+1): 604.3. 4.61 мин.
Пример 80. 5-[2-Йод-5-(трифторметил)фенил]-1.3-оксазолидин-2-он
О
Стадия А. 2-Йод-5-(трифторметил)бензальдегид.
К раствору 2-йод-5-(трифторметил)бензонитрила (пример 2. 42 г) в СН2С12 (300 мл) при -78°С добавляли раствор ИГВАБ в СН2С12 (175 мл. 1 М) в течение 30 мин. Образовывался осадок. Реакционную смесь нагревали до 0°С. Дополнительно добавляли по каплям 25 мл раствора ИГВАБ в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в 200 мл 2н. водного раствора НС1. разбавляли простым эфиром и перемешивали 1 ч. ТСХ анализ показывал. что имин все еще присутствует. и дополнительно добавляли 100 мл 2н. водного раствора НС1. и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. По данным ТСХ анализа имин все еще присутствовал и добавляли 200 мл 2н. водного раствора НС1. и смесь перемешивали в течение 2 ч. Слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали простым эфиром. Эфирные экстракты объединяли. промывали насыщенным раствором соли. сушили над безводным Мд8О4. фильтровали и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле. элюируя смесью гексаны/ЕЮАс в соотношении 95:5. получая 2-йод-5-(трифторметил)бензальдегид в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц. СИС13): δ 10.00 (с. 1Н). 8.12 (с. 1Н). 8.11 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.53 (дд. 1=2 Гц. 8 Гц. 1Н).
Стадия В. 5-[2-Йод-5-(трифторметил)фенил]-1.3-оксазолидин-2-он.
При 0°С к раствору 0.2 г 2-йод-5-(трифторметил)бензальдегида в 3 мл Е(ОН добавляли 0.13 мл нитрометана. затем 0.28 мл 2.5н раствора ЫаОН. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и затем нейтрализовали путем добавления 2.1 мл 0.33н. водного раствора АсОН. Смесь распределяли между 10 мл воды и 10 мл Е(ОАс. Водную фазу экстрагировали 2x5 мл Е(ОАс. Объединенные органические фазы промывали 10 мл насыщенного раствора соли. сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток растворяли в 4 мл МеОН и добавляли 0.5 мл 88% водной муравьиной кислоты. Добавляли приблизительно 200 мг суспензии никеля Ренея и смесь продували Н2 и перемешивали в атмосфере Н2 из баллона в течение 4 ч. Смесь фильтровали через слой целита. промывая МеОН. и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли между 10 мл 10% водного раствора ЫН4ОН и 20 мл ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали 2х 10 мл ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали 10 мл насыщенного раствора соли. сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток растворяли в 2 мл СН2С12. К раствору добавляли 0.114 мл диизопропилэтиламина. затем 0.065 г трифосгена. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. затем разбавляли 10 мл ЕЮАс и 10 мл насыщенного раствора ЫаНСО3. Водную фазу экстрагировали 2x10 мл ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали 10 мл насыщенного раствора соли. сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии на колонке ВЮаде Нопхоп. 258. элюируя 1 ОК 4% Е(ОАс в гексанах. с последующим применением линейного градиента Е(ОАс в гексанах от 4 до 100% на протяжении 10 ОК. получая указанное в заголовке соединение. Масс-спектр (Е81) 350.0 (М+1).
- 50 011130
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,00 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 7,33 (ушир.д, 1=8 Гц, 1Н), 5,80 (дд, 1=7 Гц, 9 Гц, 1Н), 5,05-5,50 (ушир, 1Н), 4,28 (т, 1=9 Гц, 1,5Н), 3,36 (дд, 1=7 Гц, 9 Гц, 1Н).
Пример 81. 5-[5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-1,3-оксазолидин-2-он
К раствору 65 мг 5-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-1,3-оксазолидин-2она, 45 мг (5-изопропил-2-метоксифенил)бороновой кислоты и 66 мг карбоната калия в 6 мл ацетона и
1,5 мл воды добавляли примерно 5 мг ацетата палладия. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали при данной температуре в течение 1,5 ч. Ацетон удаляли с помощью роторного испарителя и остаток разбавляли 10 мл ЕЮАс и 10 мл воды. Водную фазу экстрагировали 10 мл ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали 10 мл насыщенного раствора соли, сушили над №ь8О.-| и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии на колонке ВЮаде Нопхоп. 258, элюируя 1 ОК 10% ЕЮАс в гексанах, с последующим применением линейного градиента ЕЮАс в гексанах от 10 до 100% на протяжении 10 ОК, получая указанное в заголовке соединение. Спектральные данные приведены в примере 49.
В соответствии со способами, описанными в примере 52, получали соединения, перечисленные в табл. 3.
Таблица 3
МеСХ рзС Уы-В
О
Пример | й | Данные ЖХ/МС (М+1) |
82 | р энантиомер А | 488,1 |
83 | а энантиомер А | 504,1 |
84 | ςΡ МС энантиомер А | 495,1 |
85 | О”74 энантиомер А | 476,2 |
86 | /~~\ Ч. энантиомер А, диастереомер А | 484,2 |
87 | /—\ < ν/Λ энантиомер А, диастереомер В | 484,2 |
88 | \_/А энантиомер В, диастереомер А | 484,2 |
89 | энантиомер В, диастереомер В | 484,2 |
- 51 011130
Пример 90. 5-[2-Йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он
°ч
О
В соответствии со способом, описанным в примере 80, и с использованием нитроэтана из 0,2 г 2-йод-5-(трифторметил)бензальдегида получали 0,102 г целевого продукта, который разделяли на цис- и транс-изомеры с помощью флэш-хроматографии ВЮаде Ηο^^ζοη на колонке 258, элюируя 1 ОК 10% ЕЮАс в гексанах с последующим применением линейного градиента ЕЮАс в гексанах от 10 до 100% на протяжении 10 ОК:
транс-5-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он: масс-спектр (Е81) 372,1 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц; СПС13): δ 8,02 (д, 1=8 Гц, 1Η), 7,61 (д, 1=1,5 Гц, 1Η), 7,32 (дд, 1=2 Гц, 8 Гц, 1Η),
6,16 (с, 1Η), 5,39 (д, 1=4 Гц, 1Η), 3,76 (кв.д, 1=6 Гц, 4,5 Гц, 1Η), 1,62 (д, 1=6 Гц, 3Η);
цис-5-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он: масс-спектр (Е81) 372,1 (М+1).
Ή ЯМР (500 Гц; СОС1;): δ 7,98 (д, 1=8 Гц, 1Η), 7,60 (ушир.с, 1Η), 7,33 (дд, 1=1,5 Гц, 8 Гц, 1Η), 6,25 (с, 1Η), 5,85 (д, 1=8 Гц, 1Η), 3,76 (кв.д, 1=8 Гц, 7 Гц, 1Η), 0,81 (д, 1=7 Гц, 3Η).
Пример 91. транс-5-[5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-4-метил-1,3оксазолидин-2-он (рацемический)
К раствору 0,036 г транс-5-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она, 0,024 г (5-изопропил-2-метоксифенил)бороновой кислоты и 0,04 г карбоната калия в 2 мл ацетона и 0,5 мл воды добавляли примерно 2 мг ацетата палладия. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником и перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч. Ацетон удаляли с помощью роторного испарителя и остаток разбавляли 10 л ЕЮАс и 10 мл воды. Водную фазу экстрагировали 10 мл ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали 10 мл насыщенного раствора соли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии на колонке Вю!аде Ηο^^ζοη 258, элюируя 1 ОК 10% ЕЮАс в гексанах с последующим применением линейного градиента ЕЮАс в гексанах от 10 до 100% на протяжении 10 ОК, получая указанное в заголовке соединение.
Масс-спектр (Е81) 394,2 (М+1).
Сигналы в спектре 1Η ЯМР удваиваются вследствие атропоизомерии.
Ή ЯМР (500 МГц; СПС13): δ 7,80, 7,78 (с, 1Η), 7,64, 7,63 (д, 1=8 Гц, 1Η), 7,35 (д, 1=7,5 Гц, 1Η), 7,27, 7,26 (д, 1=8 Гц 1Η), 7,00, 6,95 (д, 1=2,5 Гц, 1Η), 6,93, 6,92 (д, 1=8 Гц, 1Η), 5,87, 5,81 (с, 1Η), 5,16, 5,10 (д, 1=5 Гц, 1Η), 3,70-3,78 (м, 3,5Η), 3,49 (м, 0,5Η), 2,89 (м, 1Η), 1,24 (м, 6Η), 0,90, 0,70 (д, 1=6,5 Гц, 3Η).
Пример 92. цис-5-[5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он (рацемический)
В соответствии со способом, описанным в примере 91, из 0,046 г цис-5-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она получали целевой продукт.
Масс-спектр (Е81) 394,2 (М+1).
Сигналы в спектре 1Η ЯМР удваиваются вследствие атропоизомерии.
Ή ЯМР (500 МГц; СПС13): δ 7,89, 7,88 (с, 1Η), 7,65, 7,64 (д, 1=7,5 Гц, 1Η), 7,34, 7,32 (д, 1=8 Гц, 1Η), 7,26 (д, 1=8,5 Гц, 1Η), 6,98, 6,86 (д, 1=2,5 Гц, 1Η), 6,91, 6,89 (д, 1=8 Гц, 1Η), 5,83, 5,75 (с, 1Η), 5,69, 5,61 (д, 1=8 Гц, 1Η), 3,75 (с, 1,8Η), 3,58-3,70 (м, 2Η), 3,32 (м, 0,6Η), 2,88 (м, 1Η), 1,23 (м, 6Η), 0,89, 0,71 (д, 1=6,5 Гц, 3Η).
- 52 011130
Пример 93. транс-3-[3,5-бис-(Трифторметил)бензил]-5-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он (рацемический)
К раствору 30 мг транс-5-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-4-метил-1,3оксазолидин-2-она в 1 мл ДМФ при 0°С добавляли 8 мг гидрида натрия. Смесь перемешивали 10 мин при комнатной температуре и затем добавляли 32 мг 3,5-бис-(трифторметил)бензилбромида. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли 10 мл ЕЮАс и 10 мл воды. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 5 мл ЕЮАС. Объединенные органические фазы промывали 5 мл насыщенного раствора соли, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии на колонке Вю1аде Нопхоп 258, элюируя 1 ОК 4% ЕЮАс в гексанах с последующим применением линейного градиента ЕЮАс в гексанах от 4 до 100% на протяжении 10 ОК, получая указанное в заголовке соединение.
Масс-спектр (Е81) 620,2 (М+1).
Сигналы в спектре 1Н ЯМР удваиваются вследствие атропоизомерии.
Ή ЯМР (500 МГц; СОС13): δ 7,53-7,80 (м, 5Н), 7,33 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,00, 6,76 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,91, 6,86 (д, 1=8,5 Гц, 0,4Н), 5,15, 5,10 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,80, 4,74 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,25,
4,21 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,49 (с, 1Н), 3,43 (м, 0,4Н), 3,18 (м, 0,5Н), 2,77-2,98 (м, 1Н), 1,24 (м, 3Н),
1,16 (м, 3Н), 0,78, 0,61 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 94. цис-3-[3,5-бис-(Трифторметил)бензил]-5-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он (рацемический)
В соответствии со способом, описанным в примере 93, из 40 мг цис-5-[5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она и 42 мг 3,5-бис-(трифторметил)бензилбромида получали указанное в заголовке соединение.
Масс-спектр (Е81) 620,2 (М+1).
Сигналы в спектре 1Н ЯМР удваиваются вследствие атропоизомерии.
Ή ЯМР (СБС13, 500 МГц): δ 7,82-7,94 (м, 2Н), 7,62-7,74 (м, 3Н), 7,39, 7,37 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,25, 7,17 (ушир.д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,00, 6,78 (с, 1Н), 6,87, 6,84 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,59, 5,56 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,96 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,22, 4,11 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,58 (с, 1Н), 3,40 (м, 0,4Н), 2,85-3,00 (м, 1Н), 2,78 (м, 0,5Н), 1,23 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,06 (м, 3Н), 0,88, 0, 69 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 95. (4Я,5Я)-5-[2-Йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он
Стадия А. (48)-4-Бензил-3-{(2Я,38)-3-гидрокси-3-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-2-метилпропаноил}-1,3-оксазолидин-2-он
РЬ
Смесь 1,8 г 2-йод-5-(трифторметил)бензальдегида (пример 80, стадия А), 1,16 г (48)-4-бензил-3пропионил-1,3-оксазолидин-2-она, 0,048 г хлорида магния, 1,40 мл триэтиламина и 0,91 мл хлортриметилсилана в 10 мл ЕЮАс перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем фильтровали
- 53 011130 через слой силикагеля 10х10 см, элюируя 400 мл ЕьО. Фильтрат концентрировали и добавляли 10 мл МеОН вместе с 2 каплями трифторуксусной кислоты. Данный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали, получая бледно-желтое масло. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии на колонке Вю1аде Ноп/оп, 651, элюируя 15 ОК 10%-ного ацетона в гексанах, получая 1,42 г (53%) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (Е81) 516,2 (М-ОН).
'Н ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 8,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,22-7,32 (м, 4Н), 7,07 (ушир.д, 1=6,5 Гц, 2Н), 5,18 (дд, 1=6,5, 7,5 Гц, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,46 (кв.д, 1=6,5 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 4,17 (т, 1=9 Гц, 1Н), 4,11 (дд, 1=3, 9 Гц, 1Н), 3,97 (д, 1=8 Гц, 1Н), 3,19 (дд, 1=7, 13,5 Гц, 1Н), 2,57 (дд, 1=9,5,
13,5 Гц, 1Н), 1,34 (д, 1=7,5 Гц, 3Н).
Стадия В. (4В,5В)-5-[2-Йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он.
К охлажденному до 0°С раствору 0,65 г (48)-4-бензил-3-{(2В,38)-3-гидрокси-3-[2-йод-5(трифторметил)фенил]-2-метилпропаноил}-1,3-оксазолидин-2-она в 6 мл смеси тетрагидрофуран:вода в соотношении 3:1 добавляли 0,102 г гидроксида лития в 1,5 мл воды, затем 0,554 мл 30% водного раствора перекиси водорода. Раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С, в этот момент ЖХ/массспектрометрический анализ показал, что исходного вещества не осталось. К холодному раствору добавляли 1,5 М раствор сульфита натрия (3,7 мл), затем раствор выливали в делительную воронку и экстрагировали 2х10 мл СН2С12. Объединенные экстракты в СН2С12 повторно экстрагировали 20 мл смеси воданасыщенный водный раствор NаНСΟ3 в соотношении 3:1. Объединенные водные слои подкисляли (рН<1) 6н. НС1 и экстрагировали 4х10 мл ЕЮАс. Объединенные экстракты в ЕЮАс промывали 10 мл насыщенного раствора соли, сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток растворяли в 10 мл толуола. Добавляли дифенилфосфорилазид (0,315 мл) и 0,24 мл триэтиламина и смесь перемешивали в течение ночи при 100°С, затем охлаждали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэшхроматографии на колонке Вю1аде Нол/ои 408, элюируя 1 ОК 5% ЕЮАс в гексанах с последующим применением линейного градиента ЕЮАс в гексанах от 5 до 100% на протяжении 10 ОК, получая 0,302 г (67%) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (Е81) 372,1 (М+1).
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,02 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=2, 8 Гц, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 5,39 (д, 1=4 Гц, 1Н), 3,76 (кв.д, 1=6, 4,5 Гц, 1Н), 1,62 (д, 1=6 Гц, 3Н).
Аналитическая ВЭЖХ на колонке СЫга1рак АО 4,6х250 мм, элюирование 4% этанола в гептане при скорости 0,75 мл/мин (1В=21,56 мин для В, В; 1В=18,00 мин для 8,8), показана 98% ее.
Пример 96. (4В,5В)-3-[3,5-бис-(Трифторметил)бензил]-5-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-
1,3-оксазолидин-2-он
СР3
При 0°С к раствору 95 мг (4В,5В)-5-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она в 1 мл ДМФ добавляли 20 мг гидрида натрия. Смесь перемешивали 10 мин при 0°С; затем добавляли 94 мг 3,5-бис-(трифторметил)бензилбромида. Смесь перемешивали 10 мин при 0°С, затем разбавляли 10 мл ЕЮАс и 10 мл воды. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 10 мл ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали 10 мл насыщенного раствора соли, сушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии на колонке ВЮаде Ноп/оп, 25М, элюируя 1 ОК 2% ЕЮАс в гексанах, с последующим применением линейного градиента ЕЮАс в гексанах от 2 до 100% на протяжении 10 ОК, получая 0,121 г (79%) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (Е81) 598,1 (М+1).
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,58 (ушир.с, 3Н), 7,34 (дд, 1=1,5 Гц, 8 Гц, 1Н), 5,36 (д, 1=4 Гц, 1Н), 4,89 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,48 (кв.д, 1=6 Гц, 4 Гц, 1Н), 1,55 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
- 54 011130
Пример 97. (4К,5К)-3-[3,5-бис-(Трифторметил)бензил]-5-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он
В соответствии со способом, описанным в примере 81, из 41 мг (4К,5К)-3-[3,5-бис-(трифторметил)бензил]-5-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она и 17 мг (5-изопропил-2метоксифенил)бороновой кислоты получали 39 мг указанного в заголовке соединения (95%).
Масс-спектр (ЕМ) 620,4 (М+1).
Сигналы в спектре 1Н ЯМР удвоены вследствие атропоизомерии.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,53-7,80 (м, 5Н), 7,33 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,00, 6,76 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,91, 6,86 (д, 1=8,5 Гц, 0,4Н), 5,15, 5,10 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,80, 4,74 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,25,
4,21 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,49 (с, 1Н), 3,43 (м, 0,4Н), 3,18 (м, 0,5Н), 2,77-2,98 (м, 1Н), 1,24 (м, 3Н),
1,16 (м, 3Н), 0,78, 0,61 (д, 1=6,5, 3 Гц).
Пример 98. (4К,5К)-3-[3,5-бис-(Трифторметил)бензил]-5-[4'-фтор-5'-изопропил-2'-метокси-4(трифторметил)бифенил-2-ил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он
В соответствии со способом, описанным в примере 81, из 38,5 мг (4К,5К)-3-[3,5-бис (метил)бензил]-5-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она и 18 мг (4-фтор-5изопропил-2-метоксифенил)бороновой кислоты (пример 78) получали 27 мг указанного в заголовке соединения (66%).
Масс-спектр (ЕМ) 638,3 (М+1).
Сигналы в спектре 1Н ЯМР удвоены вследствие атропоизомерии.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,55-7,80 (м, 5Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,00, 6,77 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,68, 6,63 (д, 1=12 Гц, 1Н), 5,08, 5,04 (д, 1=5 Гц, 1Н), 4,81, 4,75 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,26, 4,23 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,50 (с, 1Н), 3,43 (м, 0,5Н), 3,12-3,24 (м, 1,5Н), 1,24, 1,22 (д, 1=5 Гц, 3Н), 1,17, 1,06 (д, 1=7 Гц, 3Н), 0,84, 0,70 (д, 1=6 Гц, 3Н).
Пример 99. (48,58)-5-[2-Йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он
Стадия А. (4К)-4-Бензил-3-{(28,3К)-3-гидрокси-3-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-2-метилпропаноил}-1,3-оксазолидин-2-он
В соответствии со способом, описанным в примере 95, стадия А, из 0,72 г 5'-изопропил-2'-метокси4-(трифторметил)бифенил-2-карбальдегида (пример 80, стадия А), 0,466 г (4К)-4-бензил-3-пропионил-
1,3-оксазолидин-2-она, 0,02 г хлорида магния, 0,56 мл триэтиламина и 0,38 мл хлортриметилсилана получали 0,554 г (52%) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (ЕМ) 516,2 (М-ОН).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,22-7,32 (м, 4Н), 7,07
- 55 011130 (ушир.д. 1=6.5 Гц. 2Н). 5.18 (дд. 1=6.5. 7.5 Гц. 1Н). 4.67 (м. 1Н). 4.46 (кв.д. 1=6.5. 7.5 Гц. 1Н). 4.17 (т. 1=9 Гц. 1Н). 4.11 (дд. 1=3. 9 Гц. 1Н). 3.97 (д. 1=8 Гц. 1Н). 3.19 (дд. 1=7. 13.5 Гц. 1Н). 2.57 (дд. 1=9.5.
13.5 Гц. 1Н). 1.34 (д. 1=7.5 Гц. 3Н).
Стадия В. (48.58)-5-[2-Йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1.3-оксазолидин-2-он.
В соответствии со способом. описанным в примере 95 стадия В. из 0.214 г (4Я)-4-бензил-3{(28.3Я)-3-гидрокси-3-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-2-метилпропаноил}-1.3-оксазолидин-2-она.
0.034 г гидроксида лития. 0.16 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода. 0.1 мл дифенилфосфорилазида и 0.072 мл триэтиламина получали 0.118 г (79%) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (Е81) 372.1 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц. СЭС13): δ 8.02 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.61 (д. 1=1.5 Гц. 1Н). 7.32 (дд. 1=2 Гц. 8 Гц. 1Н).
6.16 (с. 1Н). 5.39 (д. 1=4 Гц. 1Н). 3.76 (кв.д. 1=6 Гц. 4.5 Гц. 1Н). 1.62 (д. 1=6 Гц. 3Н).
Аналитическая ВЭЖХ на колонке СЫга1рак АО 4.6x250 мм при элюировании 4% этанола в гептане со скоростью 0.75 мл/мин (1Я=21.56 мин для Я.Я; 1Я=18.00 мин для 8.8) показала 99% ее.
Пример 100. (48.58)-3-[3.5-бис-(Трифторметил)бензил]-5-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-
1.3-оксазолидин-2-он
описанным в примере 96. из 0.108 г (48.58)-5-[2-йод-523 мг гидрида натрия и 107 мг 3.5-бисВ соответствии со способом. (трифторметил)фенил]-4-метил-1.3-оксазолидин-2-она. (трифторметил)бензилбромида получали 0.151 г (87%) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (Е81) 598.1 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц. СЭС13): δ 8.00 (д. 1=8.5 Гц. 1Н). 7.77 (с. 1Н). 7.58 (ушир.с. 3Н). 7.34 (дд. 1=1.5. 8 Гц. 1Н). 5.36 (д. 1=4 Гц. 1Н). 4.89 (д. 1=16 Гц. 1Н). 4.31 (д. 1=16 Гц. 1Н). 4.48 (кв.д. 1=6. 4 Гц. 1Н). 1.55 (д. 1=6.5 Гц. 3Н).
Пример 101. (48.58)-3-[3.5-бис-(Трифторметил)бензил]-5-[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-4-метил-1.3-оксазолидин-2-он
В соответствии со способом. описанным в примере 81. из 40 мг (48.58)-3-[3.5-бис(трифторметил)бензил]-5-[2-йод-5-(трифторметил)фенил]-4-метил-1.3-оксазолидин-2-она и 17 мг (5-изопропил-2-метоксифенил)бороновой кислоты получали 39 мг указанного в заголовке соединения (95%).
Масс-спектр (Е81) 620.4 (М+1).
Сигналы в спектре 1Н ЯМР удвоены вследствие атропоизомерии.
Ή ЯМР (500 МГц. СЭС13): δ 7.53-7.80 (м. 5Н). 7.33 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.21-7.29 (м. 1Н). 7.00. 6.76 (д. 1=2.5 Гц. 1Н). 6.91. 6.86 (д. 1=8.5 Гц. 0.4Н). 5.15. 5.10 (д. 1=4.5 Гц. 1Н). 4.80. 4.74 (д. 1=16 Гц. 1Н). 4.25.
4.21 (д. 1=16 Гц. 1Н). 3.76 (с. 2Н). 3.49 (с. 1Н). 3.43 (м. 0.4Н). 3.18 (м. 0.5Н). 2.77-2.98 (м. 1Н). 1.24 (м. 3Н).
1.16 (м. 3Н). 0.78. 0.61 (д. 1=6.5. 3 Гц).
Пример 102. (4Я.5Я)-5-[4'-фтор-5'-Изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-4-метил-
1.3-оксазолидин-2-он
В соответствии со способом. описанным в (трифторметил)фенил]-4-метил-1.3-оксазолидин-2-она примере 81. из 240 мг (4Я.5Я)-5-[2-йод-5и 171 мг (4-фтор-5-изопропил-2- 56 011130 метоксифенил)бороновой кислоты (пример 78) получали 241 мг указанного в заголовке соединения (91%).
Масс-спектр (Е81) 412,3 (М+1).
Сигналы в спектре 1Н ЯМР удвоены вследствие атропоизомерии.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,79, 7,77 (с, 1Н), 7,64, 7,62 (дд, 1=2,5, 8 Гц, 1Н), 7,32, 7,31 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,00, 6,95 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,70, 6,67 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,47, 6,43 (с, 1Н), 5,08, 5,04 (д, 1=5 Гц, 0,1Н), 3,68-3,80 (м, 3,5Н), 3,53 (м, 0,5Н), 3,21 (м, 1Н), 1,19-1,30 (м, 6Н), 0,95, 0,77 (д, 1=6 Гц, 3Н).
В соответствии со способами, описанными в примере 96, из (4К,5К)-5-[4'-фтор-5'-изопропил-2'метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она были получены соединения, перечисленные в табл. 4.
Таблица 4
N
В
Пример | К | Данные ЖХ/МС (М+1) |
103 | Р | 520,3 |
104 | г | 520,3 |
105 | 520,3 |
106 | Р | 538,4 |
107 | (X диастереомер А | 516,4 |
108 | /Лй диастереомер В | 516,4 |
109 | О4 | 503,3 |
110 | к | 571,4 |
109 | о* | 503,3 |
НО | сь | 571,4 |
- 57 011130
Пример 111. ((4В,58)-4-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-1-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил] метил}-5-метилимидазолидин-2-илиден)цианамид
К раствору (1В,28)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-^-{[5'-изопропил-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}пропан-1,2-диамина (25,1 мг, 0,0424 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл) добавляли триэтиламин (15 мкл, 0,105 ммоль) и дифенилцианокарбонимидат (13 мг, 0,053 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и загружали на колонку с силикагелем для очистки флэш-хроматографией с использованием от 10 до 40% ЕЮАс/гексанах, получая 21,6 мг (79%) ((4В,58)-4-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-1-{[5'-изопропил-2'метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил]метил}-5-метилимидазолидин-2-илиден)цианамида.
ВГ=0,20 (25% ЕЮАс/гексаны).
ЖХ/МС=643,3 (М+1)+.
'Н ЯМР (С6Э6, 500 МГц; присутствуют атропоизомеры, удвоение некоторых пиков): δ 6,53-8,83 (м, 10Н), 3,61-4,91 (м, 3Н), 3,28-2,70 (м, 5Н), 1,14-1,25 (м, 6Н), -0,39-0,26 (м, 3Н).
Claims (15)
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, имеющих формулы 1Г, 1д и Ш, или его фармацевтически приемлемая соль где А2 выбирают из группы, состоящей из фенила, циклогексила и пиридила, где А2 необязательно замещен 1-2 замещающими группами, независимо выбранными из галогена, -СН3, -СЕ3 и -ΟΝ;
каждый В независимо выбирают из группы, состоящей из Н и -СН3;
каждый Ва независимо выбирают из группы, состоящей из -СЕ3 и С1;
каждый ВЬ независимо выбирают из группы, состоящей из -С1-С3алкила, -ОСН3 и Е;
каждый В1 и В2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и -Сх-С2алкила;
X выбирают из группы, состоящей из -О-, -ЯН-, -№(СН3)- и -СН2-;
Ζ выбирают из группы, состоящей из -С(=О)-, -8(О)2- и -Ο(=Ν-ΟΝ)-;
- 58 011130 η равно 0 или 1;
р равно 1 и
с.| равно 2 или 3.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу Ιί, или его фармацевтически приемлемая соль где Я7 выбирают из группы, состоящей из С1 и -СЕ3;
Яс выбирают из группы, состоящей из галогена, -СН3, -СЕ3 и -ΟΝ; и ΐ представляет собой целое число от 0 до 2.
3. Соединение по п.1, имеющее формулу I), или его фармацевтически приемлемая соль
О где Я7 выбирают из группы, состоящей из С1 и -СЕ3;
Яс выбирают из группы, состоящей из галогена, -СН3, -СЕ3 и -ίΝ; и ΐ представляет собой целое число от 0 до 2.
4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для повышения НОЬ-С у нуждающегося в этом пациента.
5. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения атеросклероза.
6. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей:
- 59 011130
- 60 011130
- 61 011130
8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль где В выбирают из группы, состоящей из
СЕ3 ,
СЕ3 ,
- 62 011130
- 63 011130
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль где Я выбирают из группы, состоящей из
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль где Я выбирают из группы, состоящей из
11. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль
- 64 011130
12. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль
13. Соединение по п.7 или его
14. Соединение по п.7 или его
15. Соединение по п.7 или его
ЕЭС фармацевтически приемлемая соль
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58527404P | 2004-07-02 | 2004-07-02 | |
US64610305P | 2005-01-21 | 2005-01-21 | |
PCT/US2005/023546 WO2006014357A1 (en) | 2004-07-02 | 2005-07-01 | Cetp inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200700259A1 EA200700259A1 (ru) | 2007-08-31 |
EA011130B1 true EA011130B1 (ru) | 2008-12-30 |
Family
ID=35045145
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200700259A EA011130B1 (ru) | 2004-07-02 | 2005-07-01 | Ингибиторы сетр |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7652049B2 (ru) |
EP (2) | EP2415759A1 (ru) |
JP (3) | JP4695139B2 (ru) |
KR (1) | KR101204336B1 (ru) |
CN (4) | CN102311401B (ru) |
AR (2) | AR049956A1 (ru) |
AU (1) | AU2005270058B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0512910A (ru) |
CA (1) | CA2570717C (ru) |
CR (1) | CR8808A (ru) |
CY (1) | CY1117930T1 (ru) |
DK (1) | DK1765793T3 (ru) |
DO (1) | DOP2005000123A (ru) |
EA (1) | EA011130B1 (ru) |
EC (1) | ECSP067124A (ru) |
EG (1) | EG27138A (ru) |
ES (1) | ES2393721T3 (ru) |
GE (1) | GEP20094694B (ru) |
GT (1) | GT200500175A (ru) |
HR (1) | HRP20120993T1 (ru) |
IL (2) | IL180432A (ru) |
JO (1) | JO2994B1 (ru) |
MA (1) | MA28780B1 (ru) |
MX (1) | MX2007000035A (ru) |
MY (1) | MY167430A (ru) |
NI (1) | NI200600322A (ru) |
NO (1) | NO339808B1 (ru) |
NZ (1) | NZ552061A (ru) |
PA (1) | PA8638101A1 (ru) |
PE (1) | PE20060525A1 (ru) |
PL (1) | PL1765793T3 (ru) |
PT (1) | PT1765793E (ru) |
RS (1) | RS52563B (ru) |
SI (1) | SI1765793T1 (ru) |
SV (1) | SV2007002160A (ru) |
TW (1) | TWI299991B (ru) |
WO (2) | WO2006014413A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2597266C2 (ru) * | 2011-04-12 | 2016-09-10 | Чхон Кхун Дан Фармасьютикал Корп. | Циклоалкениларильные производные для ингибирования транспортного белка холестериновых эфиров |
RU2627361C2 (ru) * | 2013-01-31 | 2017-08-07 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена в качестве ингибиторов сетр |
Families Citing this family (117)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7270971B2 (en) * | 2003-10-16 | 2007-09-18 | Merck & Co., Inc. | Fluorescence assay for measuring the rate of cholesterol ester transfer |
DOP2005000123A (es) * | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
CN102757397A (zh) * | 2005-07-01 | 2012-10-31 | 默沙东公司 | 合成cetp抑制剂的方法 |
ATE516016T1 (de) * | 2005-12-05 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Selbstemulgierende formulierungen von cetp- hemmern |
AR057218A1 (es) * | 2005-12-15 | 2007-11-21 | Astra Ab | Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato |
AU2006335108B2 (en) * | 2005-12-30 | 2011-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CETP inhibitors |
EP2029560B1 (en) | 2005-12-30 | 2013-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useeful as cetp inhibitors |
AU2006335109B2 (en) * | 2005-12-30 | 2011-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
JP5199121B2 (ja) * | 2005-12-30 | 2013-05-15 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Cetp阻害剤 |
CN103735515A (zh) | 2006-02-09 | 2014-04-23 | 默沙东公司 | Cetp抑制剂的聚合物制剂 |
US7919506B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
US8383660B2 (en) * | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
WO2007136672A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of a biaryl synthetic intermediate |
WO2008082567A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing a cetp inhibitor |
RU2462469C2 (ru) | 2007-01-26 | 2012-09-27 | Канек Фарма Инк. | Конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) |
EP2125750B1 (en) | 2007-02-26 | 2014-05-21 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
CA2681628C (en) | 2007-03-16 | 2016-10-18 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
WO2008137105A1 (en) | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity |
ES2601856T3 (es) | 2007-06-08 | 2017-02-16 | Mannkind Corporation | Inhibidores de la IRE-1A |
EP2170059B1 (en) * | 2007-06-20 | 2014-11-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides |
EP2170058B1 (en) * | 2007-06-20 | 2013-07-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides |
JP2010530418A (ja) * | 2007-06-20 | 2010-09-09 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | ベンゾオキサゾールアリールアミドから誘導されたcetp阻害剤 |
WO2009003861A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazole derivatives as ccr2 receptor antagonists |
CL2008002199A1 (es) * | 2007-07-26 | 2009-10-23 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de 1,3-oxazin-2-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una enfermedad asociada con la actividad de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11beta-hsd1) tales como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertension, obesidad y enfermedad cardiovascular, entre otras. |
AR069207A1 (es) | 2007-11-07 | 2010-01-06 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1 |
US8440658B2 (en) | 2007-12-11 | 2013-05-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
TW200934490A (en) * | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
US8592409B2 (en) * | 2008-01-24 | 2013-11-26 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2245002A4 (en) * | 2008-02-01 | 2011-08-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | AMINOALKYLBIPHENYL ANTAGONISTS N, N 'DISUBSTITUTED FROM D2 RECEPTORS OF PROSTAGLANDIN |
BRPI0907364A2 (pt) | 2008-02-01 | 2015-07-14 | Amira Pharmaceuticals Inc | Antagonistas aminoalquilbifenil n,n-disubstituídos de receptores d2 de prostaglandina |
JP5734666B2 (ja) * | 2008-02-11 | 2015-06-17 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の1,3−オキサアゼパン−2−オン及び1,3−ジアゼパン−2−オン阻害剤 |
US8242145B2 (en) | 2008-02-14 | 2012-08-14 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors |
US8598160B2 (en) * | 2008-02-15 | 2013-12-03 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
US8497381B2 (en) * | 2008-02-25 | 2013-07-30 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Antagonists of prostaglandin D2 receptors |
JP5538356B2 (ja) * | 2008-03-18 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤 |
WO2009145989A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-12-03 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors |
US8138178B2 (en) | 2008-05-01 | 2012-03-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
TW201004945A (en) | 2008-05-01 | 2010-02-01 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5538365B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
US8063088B2 (en) | 2008-06-11 | 2011-11-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazolidine derivatives |
WO2010010157A2 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 |
EP2323994A1 (en) | 2008-07-25 | 2011-05-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
CN102119160B (zh) | 2008-07-25 | 2014-11-05 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂 |
GB2463788B (en) | 2008-09-29 | 2010-12-15 | Amira Pharmaceuticals Inc | Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
DE102008049675A1 (de) | 2008-09-30 | 2010-04-01 | Markus Dr. Heinrich | Verfahren zur Herstellung von 3-Aminobiphenylen |
WO2010039474A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors |
US8378107B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-02-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
WO2010042652A2 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors |
AU2009307884B2 (en) | 2008-10-22 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2010057118A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors |
TW201028414A (en) | 2009-01-16 | 2010-08-01 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
EP2389226B1 (en) | 2009-01-23 | 2013-11-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds |
AU2010206789A1 (en) | 2009-01-23 | 2011-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bridged and fused antidiabetic compounds |
WO2010089303A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 |
TW201040186A (en) | 2009-02-05 | 2010-11-16 | Schering Corp | Phthalazine-containing antidiabetic compounds |
MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
WO2011011123A1 (en) | 2009-06-11 | 2011-01-27 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure |
EP2448928B1 (en) | 2009-07-01 | 2014-08-13 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
MX2012001542A (es) | 2009-08-05 | 2012-06-19 | Panmira Pharmaceuticals Llc | Antagonista dp2 y usos del mismo. |
JP2011057661A (ja) | 2009-08-14 | 2011-03-24 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性カルボキサミド類 |
EP2496589B1 (en) | 2009-11-05 | 2014-03-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel chiral phosphorus ligands |
KR20120125468A (ko) | 2010-01-15 | 2012-11-15 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항당뇨 화합물로서 옥사디아졸 베타 카르볼린 유도체 |
WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US8648192B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives |
EP2397473A1 (en) | 2010-06-14 | 2011-12-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A stable highly crystalline anacetrapib |
JP5860042B2 (ja) | 2010-06-16 | 2016-02-16 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 置換5、6及び7員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 |
EP2585444B1 (en) | 2010-06-25 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders |
JPWO2012046681A1 (ja) | 2010-10-04 | 2014-02-24 | 興和株式会社 | 脂質代謝関連mRNAの発現抑制剤 |
WO2012058187A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic amine substituted oxazolidinone cetp inhibitor |
JP2013540801A (ja) | 2010-11-02 | 2013-11-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 代謝異常の治療のための組合せ医薬 |
EP2468736A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof |
EP2468735A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof |
WO2012101142A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for assessing a subject's risk of having a cardiovascular disease. |
US8796258B2 (en) | 2011-02-25 | 2014-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2013005834A1 (ja) * | 2011-07-07 | 2013-01-10 | 持田製薬株式会社 | 高純度epaを含有する抗肥満剤 |
EP2729142B1 (en) | 2011-07-08 | 2018-05-09 | Novartis AG | Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects |
JO3210B1 (ar) | 2011-10-28 | 2018-03-08 | Merck Sharp & Dohme | مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة |
US9145348B2 (en) | 2011-10-31 | 2015-09-29 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Process for synthesizing a CETP inhibitor |
WO2013064188A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Lek Pharmaceuticals D.D. | A stable highly crystalline anacetrapib |
WO2013080999A1 (ja) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | 興和株式会社 | NPC1L1及び/又はLIPG mRNAの発現抑制剤並びに肥満症の予防及び/又は治療剤 |
MX352611B (es) * | 2011-11-30 | 2017-11-29 | Dae Woong Pharma | Composicion farmaceutica para evitar o tratar hipertrigliceridemia o enfermedades asociadas con hipertrigliceridemia. |
WO2013091696A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivatives thereof |
US9353101B2 (en) | 2012-05-02 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic amine substituted heterocyclic CETP inhibitors |
MX347400B (es) | 2012-06-29 | 2017-04-18 | Univ Nac Autónoma De México | Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso. |
WO2014012428A1 (zh) * | 2012-07-19 | 2014-01-23 | 上海恒瑞医药有限公司 | 噁唑烷酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2014031465A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives |
EP2934518B1 (en) | 2012-12-19 | 2020-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic cetp inhibitors |
WO2014099834A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Therapeutic thiazolidinone compounds |
WO2014111953A1 (en) * | 2013-01-17 | 2014-07-24 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of anacetrapib and intermediates thereof |
EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
US9981970B2 (en) | 2013-07-30 | 2018-05-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic ureas and thiadiazolidine-1, 1-dioxides as CETP inhibitors |
WO2015054088A1 (en) | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3,3'-disubstituted indolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
EP3083642B1 (en) | 2013-12-17 | 2018-09-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused bicyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
CN104955816B (zh) * | 2014-01-14 | 2016-08-31 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 |
CN103923030B (zh) * | 2014-03-27 | 2015-07-22 | 汕头经济特区鮀滨制药厂 | 一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法 |
CN103923031A (zh) * | 2014-04-01 | 2014-07-16 | 汕头经济特区鮀滨制药厂 | 一种安塞曲匹的中间体的合成方法 |
EP3174537B1 (en) | 2014-07-29 | 2021-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
MX2017000582A (es) | 2014-07-30 | 2017-04-27 | Hoffmann La Roche | Marcadores geneticos para predecir la reactividad a terapia con agente que eleva la lipoproteina de alta densidad (hdl) o que imita la lipoproteina de alta densidad (hdl). |
CN104230835B (zh) * | 2014-09-01 | 2017-01-25 | 福建师范大学 | 一种合成n‑苯乙烯基恶唑烷‑2‑酮衍生物的方法 |
WO2016067194A1 (en) * | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of anacetrapib and an intermediate thereof |
CN106032362B (zh) * | 2015-03-10 | 2018-06-19 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 安塞曲匹的制备方法 |
JP2019519582A (ja) | 2016-06-29 | 2019-07-11 | オリオン コーポレーション | ベンゾジオキサン誘導体およびその医薬用途 |
KR101902002B1 (ko) * | 2016-07-19 | 2018-09-27 | 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 | Cetp 억제제로서의 옥사졸리딘온 유도체 화합물 |
CN109563019A (zh) * | 2016-08-17 | 2019-04-02 | 诺华股份有限公司 | Nep抑制剂合成的新方法和中间体 |
CN106496154A (zh) * | 2016-10-18 | 2017-03-15 | 湖南德魅信息技术有限公司 | 安塞曲匹的制备方法 |
CN106496211A (zh) * | 2016-10-18 | 2017-03-15 | 湖南德魅信息技术有限公司 | 二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途 |
CN106749075A (zh) * | 2016-11-24 | 2017-05-31 | 山东新华制药股份有限公司 | 阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型及其制备方法 |
US20190070178A1 (en) | 2017-08-29 | 2019-03-07 | Dalcor Pharma Uk Ltd., Stockport Zug Branch | Methods for treating or preventing cardiovascular disorders and lowering risk of cardiovascular events |
JOP20180092A1 (ar) | 2017-10-13 | 2019-04-13 | Gilead Sciences Inc | مثبطات hiv بروتياز |
EP3833336A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-06-16 | DalCor Pharma UK Ltd Leatherhead, Zug Branch | Methods for delaying occurrence of new-onset type 2 diabetes and for slowing progression of and treating type 2 diabetes |
CA3126323A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Jean-Claude Tardif | Methods for treating or preventing heart failure and reducing risk of heart failure |
TW202104210A (zh) | 2019-04-17 | 2021-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白酶抑制劑 |
CN114423771A (zh) | 2019-07-19 | 2022-04-29 | 生物合成股份公司 | 制备烟酰胺呋喃核糖苷盐的方法、烟酰胺呋喃核糖苷盐本身及其用途 |
KR102651062B1 (ko) * | 2020-10-08 | 2024-03-25 | 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 | Pcsk9 억제제로서 아미노알콜 유도체 및 이를 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP4362933A1 (en) * | 2021-06-30 | 2024-05-08 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Complement inhibition |
IL311444A (en) | 2021-10-01 | 2024-05-01 | Nuvalent Inc | Solid forms, pharmaceutical preparations and preparation of macrocyclic heteroaromatic ether compounds |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0605729A1 (en) * | 1992-04-30 | 1994-07-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof |
WO1999015487A1 (de) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Bayer Aktiengesellschaft | Benzyl-biphenyle und analoge verbindungen und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und diylipidämien |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179442A (en) | 1975-08-29 | 1979-12-18 | York Hartleben | 4-(Alpha-hydroxy-isopropyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-one |
DE2655369A1 (de) | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Schering Ag | 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung |
US4851423A (en) | 1986-12-10 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
HU203330B (en) | 1987-06-10 | 1991-07-29 | Pfizer | Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them |
US5482971A (en) | 1993-10-01 | 1996-01-09 | American Cyanamid Company | Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions |
AU684316B2 (en) | 1993-10-15 | 1997-12-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxazolinone derivative having intracellular phospholipase A2 inhibitor activity |
ATE255413T1 (de) * | 1994-04-21 | 2003-12-15 | Schering Ag | Pde iv-inhibitoren zur behandlung der multiplen sklerose |
FR2729954B1 (fr) | 1995-01-30 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
IL117090A (en) * | 1995-02-10 | 2000-07-26 | Schering Ag | Pharmaceutical compositions containing oxazolidinone derivatives |
PL323498A1 (en) | 1995-05-17 | 1998-03-30 | Du Pont | Cyclic amides acting as fungicides |
US5612363A (en) | 1995-06-02 | 1997-03-18 | Berlex Laboratories, Inc. | N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants |
PL324291A1 (en) | 1995-06-20 | 1998-05-11 | Du Pont | Anthropodicidal and fungicidal cyclic amides |
US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US6310095B1 (en) * | 1995-11-06 | 2001-10-30 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
AU1856997A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
DE19647380A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
WO1998023155A1 (en) | 1996-11-26 | 1998-06-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides |
DE19704243A1 (de) * | 1997-02-05 | 1998-08-06 | Bayer Ag | Neue 2-Amino-substituierte Pyridine |
CA2278547A1 (en) * | 1997-03-03 | 1998-09-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
ATE546139T1 (de) | 1997-05-07 | 2012-03-15 | Univ Pittsburgh | Isoprentransferase proteine inhibitoren |
BR9907183A (pt) | 1998-01-23 | 2003-06-10 | Versicor Inc | Colet neas combinatórias de oxazolidinona, composições e processos de preparação |
DE19816880A1 (de) * | 1998-04-17 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
GT199900147A (es) | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
ES2316383T3 (es) | 1999-09-17 | 2009-04-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa. |
HN2000000203A (es) * | 1999-11-30 | 2001-06-13 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas. |
US6462063B1 (en) | 2000-02-04 | 2002-10-08 | Fibrogen, Inc. | C-proteinase inhibitors |
US6762200B2 (en) | 2000-03-28 | 2004-07-13 | Nippon Soda Co. Ltd. | Oxa(thia)zolidine derivative and anti-inflammatory drug |
WO2002050027A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
DE60205030T2 (de) | 2001-09-11 | 2006-04-20 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinon- und/oder isoxazolinderivate als antibakterielle mittel |
DE60233884D1 (de) * | 2001-10-16 | 2009-11-12 | Memory Pharmaceutical Corp | 4(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidon-derivate als pde-4-hemmer zur behandlung von neurologischen syndromen |
US7091196B2 (en) * | 2002-09-26 | 2006-08-15 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
PT1603553E (pt) | 2003-03-17 | 2012-02-03 | Japan Tobacco Inc | Composições farmacêuticas de inibidores de cetp |
UA90269C2 (ru) | 2004-04-02 | 2010-04-26 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения |
DOP2005000123A (es) | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
CN101180288A (zh) | 2005-03-31 | 2008-05-14 | 科学与工业研究会 | 与抗感染药物联用的芳香族取代的戊二烯酸酰胺 |
JP5199121B2 (ja) | 2005-12-30 | 2013-05-15 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Cetp阻害剤 |
AU2006335108B2 (en) | 2005-12-30 | 2011-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CETP inhibitors |
EP2029560B1 (en) | 2005-12-30 | 2013-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useeful as cetp inhibitors |
-
2005
- 2005-01-31 DO DO2005000123A patent/DOP2005000123A/es unknown
- 2005-06-23 MY MYPI20052868A patent/MY167430A/en unknown
- 2005-06-26 JO JOP/2005/0091A patent/JO2994B1/ar active
- 2005-06-28 GT GT200500175A patent/GT200500175A/es unknown
- 2005-06-30 PE PE2005000763A patent/PE20060525A1/es active IP Right Grant
- 2005-06-30 TW TW094122197A patent/TWI299991B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-06-30 PA PA20058638101A patent/PA8638101A1/es unknown
- 2005-07-01 DK DK05771445.3T patent/DK1765793T3/da active
- 2005-07-01 PL PL05771445T patent/PL1765793T3/pl unknown
- 2005-07-01 EP EP11184420A patent/EP2415759A1/en not_active Withdrawn
- 2005-07-01 JP JP2007519533A patent/JP4695139B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-01 GE GEAP20059837A patent/GEP20094694B/en unknown
- 2005-07-01 BR BRPI0512910-9A patent/BRPI0512910A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-07-01 CN CN201110245074.8A patent/CN102311401B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-01 CN CN201410720701.2A patent/CN104557757A/zh active Pending
- 2005-07-01 PT PT57714453T patent/PT1765793E/pt unknown
- 2005-07-01 AR ARP050102755A patent/AR049956A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-01 RS RS20120497A patent/RS52563B/en unknown
- 2005-07-01 CA CA2570717A patent/CA2570717C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-01 AU AU2005270058A patent/AU2005270058B2/en not_active Ceased
- 2005-07-01 NZ NZ552061A patent/NZ552061A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-01 SV SV2005002160A patent/SV2007002160A/es unknown
- 2005-07-01 WO PCT/US2005/023775 patent/WO2006014413A1/en active Application Filing
- 2005-07-01 US US11/173,295 patent/US7652049B2/en active Active
- 2005-07-01 KR KR1020077000039A patent/KR101204336B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-01 US US11/631,821 patent/US20080119476A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-01 SI SI200531643T patent/SI1765793T1/sl unknown
- 2005-07-01 ES ES05771445T patent/ES2393721T3/es active Active
- 2005-07-01 EA EA200700259A patent/EA011130B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-01 EP EP05771445A patent/EP1765793B1/en active Active
- 2005-07-01 WO PCT/US2005/023546 patent/WO2006014357A1/en active Application Filing
- 2005-07-01 MX MX2007000035A patent/MX2007000035A/es active IP Right Grant
- 2005-07-01 CN CN201110245073.3A patent/CN102304096B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-01 CN CN201410720703.1A patent/CN104447603A/zh active Pending
-
2006
- 2006-12-13 CR CR8808A patent/CR8808A/es unknown
- 2006-12-22 NI NI200600322A patent/NI200600322A/es unknown
- 2006-12-28 EC EC2006007124A patent/ECSP067124A/es unknown
- 2006-12-28 IL IL180432A patent/IL180432A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-03 EG EGNA2007000001 patent/EG27138A/xx active
- 2007-02-01 MA MA29647A patent/MA28780B1/fr unknown
- 2007-02-01 NO NO20070607A patent/NO339808B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-25 US US12/625,783 patent/US8735435B2/en active Active
-
2010
- 2010-02-16 JP JP2010031195A patent/JP4491062B1/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-01-27 JP JP2011015653A patent/JP5543932B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-12 IL IL217530A patent/IL217530A0/en unknown
- 2012-07-30 AR ARP120102770A patent/AR087382A2/es unknown
- 2012-12-03 HR HRP20120993TT patent/HRP20120993T1/hr unknown
- 2012-12-21 CY CY20121101259T patent/CY1117930T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-14 US US14/252,256 patent/US20140221383A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-10-05 US US14/875,438 patent/US20160075724A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0605729A1 (en) * | 1992-04-30 | 1994-07-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof |
WO1999015487A1 (de) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Bayer Aktiengesellschaft | Benzyl-biphenyle und analoge verbindungen und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und diylipidämien |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2597266C2 (ru) * | 2011-04-12 | 2016-09-10 | Чхон Кхун Дан Фармасьютикал Корп. | Циклоалкениларильные производные для ингибирования транспортного белка холестериновых эфиров |
RU2627361C2 (ru) * | 2013-01-31 | 2017-08-07 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Биарил- или гетероциклические биарилзамещенные производные циклогексена в качестве ингибиторов сетр |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA011130B1 (ru) | Ингибиторы сетр | |
US9371294B2 (en) | Cycloalkenyl aryl derivatives for CETP inhibitor | |
KR101346527B1 (ko) | 아민 화합물 및 그 의약 용도 | |
KR20180011274A (ko) | 사치환된 알켄 화합물 및 그의 용도 | |
US20080261920A1 (en) | 2-Aminooxazolines as TAAR1 ligands | |
US7678783B2 (en) | Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
US8822510B2 (en) | Substituted 3-phenyl-1,2,4-Oxadiazole compounds | |
US20150376172A1 (en) | Fluoro-[1,3]oxazines as bace1 inhibitors | |
CN102083805A (zh) | 4,5-二氢-唑-2-基衍生物 | |
US9233938B2 (en) | Inhibitors of cholesterol ester transfer protein | |
US20170144994A1 (en) | Substituted azetidine derivatives | |
US9493430B2 (en) | Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as CETP inhibitors | |
CA2093604A1 (en) | Chemical compounds | |
EP0426804B1 (en) | 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxybenzene derivatives | |
US20240246908A1 (en) | Tead inhibitors | |
JPWO2003106423A1 (ja) | 環状アミン類およびそれを含む医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |