TWI299991B - Cetp inhibitors - Google Patents

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TWI299991B
TWI299991B TW094122197A TW94122197A TWI299991B TW I299991 B TWI299991 B TW I299991B TW 094122197 A TW094122197 A TW 094122197A TW 94122197 A TW94122197 A TW 94122197A TW I299991 B TWI299991 B TW I299991B
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Nazia Quraishi
Amjad Ali
Joann M Napolitano
Qiaolin Deng
Zhijian Lu
Peter J Sinclair
Gayle E Taylor
Christopher F Thompson
Cameron J Smith
Julianne A Hunt
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Merck & Co Inc
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Description

1299991 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一類可抑制膽固醇酯轉運蛋白（CEPT)且因 此可具有治療與預防動脈粥樣硬化之用途的化學化合物。 【先前技術】 動脈粥樣硬化及其臨床後果（冠心病（CHD)、中風以及周 邊血管疾病）代表著工業化社會健康照護系統的一真正巨 大負擔。僅在美國就有約13,000,000患者已確診為患有 CHD，且每年有超過500,000例死亡係由CHD造成。此 外，預計此調查人數在接下來的25年中會隨著肥胖症與糖 尿病之流行性的繼續增長而增長。 吾人很早就意識到，哺乳動物中循環脂蛋白特性之變化 與動脈粥樣硬化及CHD風險有關。HMG-CoA還原酶抑制 劑（尤其為抑制素）在降低冠狀動脈事件中的臨床成功係基 於循環低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)(LDL-C水平與動脈粥 樣硬化之高風險直接相關）之降低。最近，流行病學研究 已闡明高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)水平與動脈粥樣硬化 之間存在一反比關係，由此得出結論：低血清HDL-C水平 與一 CHD之高風險有關。 脂蛋白水平之代謝控制係一涉及多種因素的複雜與動態 過程。人類中一重要代謝控制係膽固醇酯轉運蛋白 (CEPT)( —可催化膽固醇酯自HDL向含有月旨蛋白（尤其是 VLDL)之apoB運動的血漿糖蛋白）（參見，Hesler，C.B·，等人 (1987) Purification and characterization of human plasma 102763.doc 1299991 cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem. 262(5), 2275-2282))。在生理條件下，淨反應係一異質交換，其 中，CETP將甘油三酯自apoB脂蛋白運送至HDL上，並將 膽固醇酯自HDL轉運至apoB脂蛋白上。 在人類中，CETP在反向膽固醇轉運中發揮作用，藉由 此過程膽固醇由周邊組織返回至肝中。令人感興趣地是， 包括具有高HDL水平且已知抗冠心病之動物（諸如齧齒類 動物）在内的許多動物不具備CETP(參見Guyard-Dangremont, V.,^ A » (1998) Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibility， Comp· Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. BioL 120(3), 517-525)。已實施許多有關CETP活性之自然變異對於冠心病風 險之作用的流行病學研究，包括關於少數已知人類無效突 變之研究（參見 Hirano，Κ·_Ι·，Yamashita，S·與 Matsuzawa，Y·
(2000) Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11(6)，589-596)。此 等研究已清楚證實血漿HDL-C濃度與CETP活性之間的反 向關係（參見，Inazu，A·，等人（2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis，Curr· Opin· Lipidol· 11(4)，3 89-3 96)，由此假設：對CETP脂轉運活性之藥理抑 制會藉由增加HDL-C水平同時降低LDL水平而有利於人 類。 儘管諸如辛伐他汀（ZOCOR®)等抑制素取得了顯著治療 102763.doc 1299991
進展’但抑制素在動脈粥樣硬化及繼發性動脈粥樣硬化疾 病事件之治療與預防中僅使風險降低了約三分之一。當 月1J ’很少有可有助於提高HDL-C循環水平之藥理治療可 用。某些抑制素與一些貝特類（fibrate)藥物可提供中等 HDL-C增加。對於提高hdl_C而言可提供最有效治療的煙 酸（已在臨床上證實）部分由於諸如發熱等副作用而遭受患 者抱怨問題。一可安全且有效提高HDL膽固醇水平之藥劑 可精由提供一種藥理治療方法（其可通過一與現有治療互 補之機制來顯著改善循環脂質分佈特性）而滿足一重要但 尚未獲得滿足之醫學需求。 可抑制CETP之化學化合物的新種類正在^干醫藥公司 中進仃研九或處於臨床試驗階段。當前還沒有抑制 劑投放市場。需要新化合物從而可發現一或多種安全且有 2醫樂化合物。本文所述化合物係相當有效之CETP抑 【發明内容】 具有式I之化合物（包括該等仆 .rFTD4/ 寻化合物之醫藥上可接受之鹽 為CETP抑制劑’其具有下文所述用途：
B
I (R)2C、
X ?、R5 R2 在式I化合物中， 102763.doc 1299991 Y係選自-C( = 〇)-與-(CRRl)-; x係選自·〇_、-NH-、_N(Ci 至 C5 烷基）-以及-(CRR6)-; z係選自-C(=〇)·、_s(0)2-及一C(=N-R9)-，其中 R9係選自 、-CN以及視情況經1至11個鹵素取代的-C卜C5烷基組 成之群； 各R皆係獨立選自由Η、-c卜C5烷基以及鹵素組成之 群’其中-C卜C5烷基視情況可經1至η個鹵素取代； Β係選自由A1與α2組成之群，其中Α1具有如下結構··
-C1-C5烧基、_素以及 R1與R6各係獨立選自由η、 (c(R)2)nA2組成之群，其中{卜^^烷基視情況可經工至工工 個鹵素取代； R2係選 R2係選自由η、_匚卜(^ _(C(R)2)nA2組成之群，其中_( 個鹵素取代；
其中-C1-C5烷基視情況可經1至11 因而式I化合物包括一基團A1與一基團 其中B與R2之一係A1 ;且β 或-(C(R)2)nA2 ’因而式I化合 A2 ; 、Rl、R2以及R6之一係A2 A3係選自由下列組成之群： (a)—選自苯基及萘基之芳環
括1至2個雙鍵）之苯環； 102763.doc 1299991 ⑷5至6貝雜核，其具有1至4個雜原子（係獨立選自 N、S、0、以及卞(〇)〇且視情況亦包括⑴個雙鍵以及一 碳基，其巾A3至連接A3之苯環的連接點係-碳原子；及 ⑷本并雜裱，其包括一稠合至一 5至6員雜環（具有 ⑽獨立選自0、咖之雜原子)之苯環且視情況亦具 有1至2個雙鍵（除經稠合苯環的雙鍵以外），其中A3至連接 A3之笨環之連接點係一碳原子； A2係選自由下列組成之群：
(a)—選自苯基及萘基之芳環； ()稠a至5至7員非芳族環烧基環（其視情況可包 括1至2個雙鍵）之苯環； (0— 5至6員雜環，其具有丨至4個雜原子（係獨立選自 N、s、〇、以及—N(0>)且視情況亦包括1至3個雙鍵以及一 羰基； (d) —苯并雜環，其包括一稠合至一 5至6員雜環（具有 1至2個獨立選自〇、N&s之雜原子）之苯環且視情況亦具 有1至2個雙鍵（除經稠合苯環的雙鍵以外）；及 (e) —視情況可具有1至3個雙鍵之-C3-C8環烷基環； 其中A3與a2各自視情況可由1至5個獨立選自Ra之取代 基取代； 各Ra皆係獨立選自由下列各基組成之群：^卜以烷 基、-C2-C6晞基、-C2-C6炔基、視情況具有1至3個雙鍵 之-C3-C8環烷基、-〇c卜C6烷基、-〇C2_C6烯基、-OC2-C6 炔基、視情況具有1至3個雙鍵之-OC3-C8環烷基、 102763.doc • 10· 1299991 -C(=0)Ci-C6 烧基、-C(=〇)C3-C8 環烧基、-C(=〇)H、 -C〇2H、-CO2C1-C6 烷基、-C(=0)SCi-C6 烷基、 -NR3R4、-C(=0)NR3R4、_NR3C(=0)0Ci_C6 烷基、 -NR3C(=0)NR3R4、_S(〇)xCi_C6烷基、_S(0)yNR3R4、 -NR3 S(0)yNR3R4、鹵素、-CN、-N〇2 以及 一 5 至 6 員雜環 (具有1至4個獨立選自N、S及Ο之雜原子），該雜環視情況 亦可包括一羰基且視情況亦可包括1至3個雙鍵，其中該雜 環至所連接環之連接點係一碳原子，其中該雜環視情況可 由1至5個獨立選自鹵素、-C卜C3烷基以及-OC卜C3烷基之 取代基取代’其中-C1-C3烧基以及-〇Ci-C3烧基視情況可 由1至7個_素取代； 其中對於其中Ra係選自由-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、 -C2-C6炔基、視情況具有1至3個雙鍵之-C3-C8環烷基、 _OCl_C6烧基、-OC2-C6浠基、-OC2-C6快基、視情況具有 1至3個雙鍵之-OC3-C8環烷基、_C(=〇)C卜C6烷基' -C(=0)C3-C8 環烧基、-C〇2Cl-C6 烧基、-C(=0)SC 卜 C6 烧 基、-NR3c(=〇)〇Cl-C6烷基、以及-S(0)xC卜C6烷基組成 之群的化合物而言，Ra視情況可由1至15個鹵素取代且視 情況亦可由1至3個獨立選自下列的取代基取代：（a)-OH ; (b)-CN ; (c)-NR3R4 ; (d)視情況具有1至3個雙鍵且視情況 由1至15個鹵素取代之-C3-C8環烷基；（幻視情況由1至9個 鹵素取代且視情況亦可由1至2個獨立選自-OC1-C2烷基之 取代基取代的-OC卜C4烷基；（f)視情況具有1至3個雙鍵且 視情況可由1至15個鹵素取代之-OC3-C8環烷基；（g)- 102763.doc -11 - 1299991 C〇2H ; (h)-C(=〇)CH3 ;以及⑴視情況可由1至9個鹵素取 代之-C02C卜C4烷基； 條件是，當B為Al，X與γ為_CH2-，Z為-C(=0)-，R2為 A2’且a2為本基（其在4-位置處有一取代基Ra ’其中Ra為 一視情況可由1至11個鹵素取代之-0C卜C6烧基）時，則在 A2上不存在其他Ra取代基，其中Ra係選自_〇c卜C6烷 基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基以及視情況具有1至3個 雙鍵之-OC3_C8環烷基； η為0或1 ; Ρ為自0至4的一整數； X為0、1或2 ; y為1或2 ; R3與r4各係獨立選自η、-C卜C5烷基、-C(=〇)ChC5烷 基以及-S(0)yC卜C5烷基，其中-C卜C5烷基在所有實例中 皆可視情況由1至11個_素取代；及 R5係選自由下列各基組成之群：Η、-OH、-Ci_C5烷基 以及鹵素，其中_C卜C5烷基視情況可由1至11個鹵素取 代。 【實施方式】 許多本發明化合物具有下列式la之結構，或其一醫藥上 可接受之鹽： 102763.doc -12- 1299991
(9_η A2 la 許多本發明化合物具有式lb之結構，或其一醫藥上可接 受之鹽： f
許多其他化合物具有式Ic之結構，或其一醫藥上可接受 之鹽：
R (R)2C、N^Z、卜(c(R)2)nA2 Y—C-R5 R Ic 還有另一些本發明化合物具有式Id之結構，或其一醫藥 上可接受之鹽：
(R)2C、m/Z、y N A A2(C(R)2)n-C—C-R5 R R Id 在許多式I、la、lb、Ic及Id化合物及其醫藥上可接受之 102763.doc -13 - 1299991 鹽中， A3為視情況可由i至4個取代基Ra取代之苯基，其中Ra 係獨立選自-C卜C5烷基、-OC1-C3烷基、_C〇2C卜C3烷 基、-C〇2H、函素、-NR3R4、-C(=0)Ci-C3 烷基、 -C(=0)H、-C(=0)NR3R4、-SC1-C3 烷基、-C2-C3 烯基、 •CN、-N〇2、以及1，2,4-噁二唑基，其中-C卜C3烷基與-Cp C5烧基在所有情況中皆可視情況由1至6個獨立選自1至5個 鹵素及一-0H基團之取代基取代，且-C2-C3烯基視情況可 ，由1至3個鹵素取代。 在許多式I、la、lb、Ic及Id化合物及其醫藥上可接受之 鹽中， A2係選自由苯基、環己基以及一雜環5至6員環（包括}至 2個獨立選自〇、N、S以及-N(0)-之雜原子且視情況亦可包 括1至3個雙鍵）組成之群，其中A2視情況可由1至2個獨立 選自-C卜C4烧基、-OC1-C3烧基、-N〇2、-CN、-S(0)xCp C3烷基、_NH[S(〇)2Cl-C3烷基、-NR3R4、-NR3C(=〇)R4、 _ -C2-C3烯基、-c(=0)nr3r4、鹵素以及吡啶基之取代基取 代，其中C卜C3貌基、C1-C4烧基以及C2-C3烯基在所有實 例中皆可視情況由1至3個鹵素取代，但條件是對於式la化 合物而言，當X與丫為’ Z為_(C=0)_，n為〇，且a2為 苯基時，則A2上選自-〇Cl-C3烧基之Ra基團之數目為〇或 1 ° 在許多式I、Ia、Ib、1〇及Id化合物及其醫藥上可接受之 鹽中， 102763.doc • 14· 1299991 R3與r4各自獨立選自烷基。 在許多式I、la、lb、Ic及Id化合物及其醫藥上可接受之 鹽中，p為0至2。
在式I化合物亞群（包括其醫藥上可接受之鹽）中，…為 其中R7與R8各自獨立選自由η、鹵素、_nr3r4、-Cl-φ C3烧基、-OCiO烧基、-CN、·Ν〇2以及吼啶基組成之 群’其中C1-C3烷基在所有實例中皆視情況可由1至3個鹵 素取代。 在式I化合物亞群中，Α2係選自由苯基、0比啶基以及環 己基組成之群，其中Α2視情況可由1至2個獨立選自4 烷基、_OCl-C4烷基、-N〇2、-CN以及自素之取代基取 代’其中C1-C4烷基在所有應用中皆可視情況由1至3個鹵 素取代’但條件是對於式la化合物而言，當X與γ為CH〗， _ 2為-(C=0)-，且A2為苯基時，則A2上的Ra基團數目為〇或 1 ’其中Ra基團選自視情況可由1至3個鹵素取代之_Qc 1 _ C4烧基。 在其他亞群中’ A2視情況可由1至2個獨立選自_素、 -C卜C4烧基以及-CN之取代基取代，其中·〇卜以烷基視情 況可由1至3個鹵素取代。 在如上所述的許多本發明實施例（包括醫藥上可接受之 鹽）中， 102763.doc -15· 1299991
Al為 R8
其中R7係選自Η、鹵素、-NR3R4、-C1-C3烷基、-OCl-C3烷基、-CN、-NO2以及吡啶基，其中C1-C3烷基在所有 實例中皆可視情況由1至3個A素取代；及 R8 係選自由 Η、鹵素、-CH3、-CF3、-0CH3 以及-0CF3 組成之群。 在許多本發明較佳實施例中，A3為苯基，其由1至3個獨 立選自 Ci_C4 烷基、0C1-C4 烷基、-CN、Cl、F、 _C(=0)CH3、-CH=CH2、-C〇2H、-CO2CH3、-S-CH3、 -S(0)CH3、-S(0)2CH3、以及 _C(=0)NR3R4 之取代基取 代，其中C1-C4烷基與-〇Cl-C4烷基視情況可由1至5個F取 代基取代且視情況亦可由一 -0H基團取代。 在其他實施例中，A3為苯基，其視情況可由1至3個獨立 選自由CM、F、-C1-C4烷基以及-0C1-C4烷基組成之群之取 代基取代，其中-C1-C4烷基與-0C1-C4烷基視情況可由1至 5個F取代。 一較佳化合物亞群具有式Ie，包括其醫藥上可接受之鹽
B
(R)2C Z N a \丨 Η—C ——C 一 Η L ' R1 R2 le 在式Ie化合物中，X係選自由-Ο-、-NH-、-N(C卜C5烷 102763.doc -16- 1299991 基）-以及-(CH2)_組成之群； z係選自由-C(=0)·、_s(0)2_以及_C(=N_R9)_組成之群， 其中R9係選自由η、-CN以及視情況由_素取代之 C1-C5烧基組成之群； 各R皆係獨立選自由Η與·CH3組成之群； Β係選自由Α1與Α2組成之群，其中Αι具有如下結構
/(Rb)q (Ra)P- ’
R1係選自由H、-C卜C5烷基以&_(C(R)2)nA2組成之群， 其中-C 1-C5烧基視情況由1至11個鹵素取代； R2係選自由Η、_C^C5烷基、A1以及-(C(R)2)nA2組成 之群’其中-C卜C5烷基視情況由1至11個鹵素取代； 其中B與R2之一為A1 ;且B、R1以及R2之一為A2或 _(C(R)2)nA2 ;以使式Ie化合物包括一基團Al與一基團 A2 ; A2係選自由苯基、環己基以及。比咬基組成之群，其中 A2視情況由1至2個獨立選自鹵素、^卜以烷基以及-(：]^之 取代基取代，其中-Cl_C4烷基視情況由1至3個鹵素取代； 各Raf係獨立選自由-Cl-C3烷基以及鹵素組成之群，其 中-C卜C3烷基視情況由1至3個鹵素取代； 各Rb皆係獨立選自由Cl、F、-C卜C4烷基以及-〇Cl_C4 烷基組成之群，其中_Cl_C4烷基以及-〇Cl-C4烷基視情況 由1至5個F取代； 102763.doc -17· 1299991 2-甲基-2-丁烯基，等等。 可為線性或具支 、丙块基、3-曱 炔基」表示至少含—個碳_碳三鍵且 鏈或其組合之碳鏈。块基實例包括乙快基 基-1-戊炔基、2_庚炔基，等等。 除非另有說明（例如，環说其 ^、 衣沉基可疋義為含一或多個雙 鍵），否貝1j，「環说某 矣- ^ 衣烷基」表不一具有3至8個碳原子之飽和碳 … _合至一芳基上之環烷基環。環烷 基κ例包括環丙基、環戍美
「…· 衣戍基、J衣己基、環庚基，等等。 %稀基」表示—具有—或多個雙鍵之非芳族碳環。 「當：於闡述-結構中之取代基或基團時，「芳基」(及 •伸方基」）表不一其中碳環為芳族且僅含碳環原子之單 環或雙環化合物。術語「芳基」亦可指—稠合至__環烧基 或雜環上之芳基基團。較佳「芳基」為苯基與萘基。苯基 通常為最佳芳基基團。 C」為1-乙基-3-(3·二甲基胺丙基）碳化二亞胺。 除非另外說明，在：目丨丨，「故π甘 Γ ^ 月企則，「雜壞基」、「雜環」及「雜環 的」表示70全或部分飽和的或芳族之5至ό員環，其含1至4 個獨立選自N、S及〇的雜原子。 苯并雜表示一稠合至具1至2個雜原子（其各為〇、 Ν或S)之5至6員雜環上的苯環，其中雜環可以為飽和或不 飽和環5例包括吲哚、苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃以 及喧琳。 DIPEA」為二異丙基乙基胺。 齒素」包括氟、氯、溴以及碘。 102763.doc • 21 - 1299991 HOBT」為1-經基苯并三唑。 IPAC」為乙酸異丙g旨。
Me」代表甲基。 「Weinreb醯胺」為队〇_二甲基羥胺。
術語「組合物」（如在醫藥組合物中)意欲涵蓋包括一或 多種活性成份與組成_的—或多種㈣成份之產品，以 及任-可直接或間接由該等成份中任兩種或多種之組合、 錯合或凝聚而產生、或由該等成份中—或多種之解離而產 生、或由該等成份中一或多種之其他類型反應或相互作用 而產生的產品。因此’本發明醫藥組合物涵蓋藉由混合一 本發明化合物與-醫藥上可接受之載劑而製成的任一組合 物0 取代基「四唑」表示一 2扒四唑_5_基取代基及其互變異 構體。 光學異構體-非對映異構體-幾何異構體_互變異構鱧 式I化合物可包含-或多個不對稱中心並因此可以外消 旋物、外消旋混合物、單-對映異構體、非對映異構體混 合物及個別非對映異構體形式存在。本發明擬包括式“匕 合物之所有此等異構體形式。當結構用一立體化學表示法 來顯示時’其他立體化學結構也包括在内，諸如對映異構 體、其他非對映異構體（在非對映異構體可能存在之情況 下）以及對映異構體及/或非對映異構體之混合物（包括外消 旋混合物）。 一些本文所述化合物可包含烯烴雙鍵，且除非另外特別 102763.doc -22- 1299991 說明，否則，其擬包括E與z幾何異構體二者。 一些本文所述化合物可作為互變異構體形式存在。一實 例為酮及其烯醇形式’稱為_ _烯醇互變異構體。各互變 異構體以及其混合物皆涵蓋於式j化合物中。 含-或多個不對稱中心之式j化合物可藉由業内熟知方 法分離為非對映異構體、對映異構體，等等。 或者蜚十映異構體及其他具有對掌中心之化合物可使用 旋光純起始材料及/或具有已知構型之試劑藉由立體選擇 性合成法來合成。 在NMR4中觀察到本文中一些聯笨基與聯芳基化合物為 π轉異構體(^疋轉異構體）之混合物。各滯轉異構體及其混 合物皆涵蓋於本發明化合物中。 鹽 么術語「醫藥上可接受之鹽」指由包括無機或有機鹼與無 機或有機酸在内的醫藥上可接受之無毒鹼或酸製得的鹽。 亍生自“、、械驗之鹽包括銘鹽、铵鹽、約鹽 '銅鹽、鐵鹽、 亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、辞 鹽，等等。尤佳者係銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽以及鈉鹽。 固體形式之鹽可以一種以上之晶體結構形式存在，且亦可 it合物形式存在。衍生自醫藥上可接受之有機無毒驗的 鹽包括一級、二級以及三級胺、經取代胺（包括天然存在 之經取代胺）、環胺以及鹼性離子交換樹脂的鹽，諸如精 胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N，_二苄基乙二胺、二 胺 2 —乙月女基乙醇、2 -二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙一 102763.doc -23- 1299991 胺、N-乙基嗎啉、N_乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、 組胺酸、哈胺（hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、曱基還原 葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌 口令、可可驗、三乙胺、 审脸 一 T妝一丙胺、胺丁三醇等的 鹽° 當本發明化合物為鹼性時，鹽可由醫藥上可接受之無毒 酸（包括無機及有機酸）來製備。此等酸包括醋酸、苯碏 酸、笨曱酸、樟腦續酸、擰檬酸、乙確酸、富馬酸、葡萄 糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來 酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、 泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲基苯磺酸，等 等。尤佳者係擰檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、砑 酸以及酒石酸。 應瞭解，如本文所用，當提及式ϊ化合物時擬同樣包括 醫藥上可接受之鹽。 代謝產物-前藥 治療活性代謝產物（其中代謝產物本身屬於本發明之範 圍）亦為本發明化合物。前藥係當其正施用給一患者時戋 在其已施用給一患者之後可轉化成本發明所主張化合物^ 化合物）亦為本發明化合物。 用途 本發明化合物為CETP之強效抑制劑。其因此可用於仏 療可藉由CEPT抑制劑治療之疾病與病症。 本發明一態樣提供一種用來治療或降低形成一疾病或病 102763.doc -24- 1299991 症（其可藉由α + & σ鸹要>σ療之患者施用一治療有效量本 明化合物央虹& 、。电來抑制CETP從而得到治療或預防）之風險的方 法i患者為人類或哺乳動物，且最常為人類。一「治療有 效里」4可於一具體疾病治療中有效獲得一期望臨床結 之化合物量。 " ^可用本發明化合物治療或使用本發明化合物治療後結果 /寻4者具有一較低病症形成風險的疾病或病症包括： 動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、月旨質代謝障礙、高β脂蛋 白血症、低(X脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血 症、家族性高膽固醇血症、心血管病症、絞痛症、局部缺 血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管 成形術再狹窄症、高血壓、糖尿病血管性併發症、肥胖症 以及内毒素血症。 預計本發明化合物對於增高HDL-C及/或增加HDL_C與 LDL-C之比率尤其有效。LDL C之此等變化有益 於治療動脈粥樣硬化、降低或逆轉動脈粥樣硬化之形成、 降低形成動脈粥樣硬化之風險或預防動脈粥樣硬化。 施用與劑量範圍 可採用任何適宜施用之途徑來向一哺乳動物（尤其為人 類）提供一有效劑量之本發明化合物。例如，可採用口 服、經直腸、外敷、非經腸、經眼睛、經肺、經鼻等途 徑。劑型包括鍵劑、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、膠 囊、乳霜、軟膏、氣溶膠，等等。較佳地，式；[化合物係 藉由口服施用。 102763.doc -25- 1299991
所採用活性成份之有效劑量可端視所用特定化合物、施 用方式、擬治療病症以及擬治療病症的嚴重程度而有所變 化。熟諳此項技術者可易於確定此劑量。 當治療需用式I化合物治療的疾病時，當本發明化合物 按每公斤動物或人1類體重自約0.01毫克到約100毫克之曰 ^里％用時通常可獲得滿意結果，較佳地，本發明化合物 按單一曰劑量或按每日2至6次之多劑量給藥，或按緩釋劑 型給藥。以一 70公斤成年人為例，總曰劑量通常係自約 〇·5毫克到約500毫克。倘為一特別有效的化合物，則其用 於一成年人之劑量可低達〇·丨毫克。劑量方案可在此範圍 内調整或甚至可超出此範圍以提供最優治療反應。 口服施用通常使用錠劑來實施。錠劑中之劑量實例為 0.5¾克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫 克' 100¾克、25〇毫克、以及5〇〇毫克。其他口服形式亦 可具有相同劑量（例如膠囊）。 醫藥組合物
☆本發明另-態樣提供包括一式“匕合物與一醫藥上可接 又之載劑的醫藥組合物。本發明醫藥組合物包括一式他 合物或-醫藥上可接受之鹽作為_活性成份以及—醫藥上 可接受之載劑且視情況包括 其他治療成份。術語 醫藥上 可接受之鹽」指由醫藥上 無機鹼類或酸類與有機驗 前藥，則一醫藥組合物亦 接受之鹽。醫藥組合物亦 可接受之無毒鹼類與酸類（包括 類或酸類）製備的鹽。若施用一 可包括一前藥，或一其醫藥上可 可基本由一式I化合物以及一醫 102763.doc -26 - 1299991 藥上可接受之載劑構成而不含無其他治療成份。 該等組合物包括適於口服、經直腸、外敷、非經腸（包 括、:皮下肌内以及靜脈内）、經眼睛(經眼)、經肺(經鼻 腔或口腔吸入)或經鼻投藥之組合物，但是在任何給定情 形中最適且it徑將視擬治療疾病之性質與嚴重程度以及 活性成份之性質而^。該等組合物可便利地以單位劑型提 供且可由製藥領域中熟知之任何方法來製備。
在實際應用中，可依據習用醫藥混合技術將作為活性成 份之式I化合物與一醫藥載劑組合成均勻混合物。載劑可 採用多種形式，視期望施用（例如，口服或非經腸（包括靜 脈内））的製劑形式而定。在口服劑型組合物製備中可採用 任何币用醫藥介質，在諸如懸浮液、酏劑以及溶液等口服 液體製劑情形中可採用例如水、二醇類、油類、醇類、矯 味劑、防腐劑、著色劑等等；或者在諸如粉劑、硬膠囊與 軟膠囊以及旋劑等口服固體製劑情形中可採用諸如澱粉、 糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏結劑、崩 解劑等載劑，其中固體口服製劑較液體製劑更佳。 由於其易於施用，因此，旋劑與膠囊代表最有優勢之口 服劑量單元形式，在此情形中，顯然可採用固體醫藥載 劑。若需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來塗佈。 此等組合物及製劑應包含至少0· 1 %之活性化合物。活性化 合物於此等組合物中之百分比當然會有所變化，且可方便 地佔單元重量的約2%至約60%之間。活性化合物於此等治 療有用組合物中的量應能獲得一有效劑量。活性化合物亦 102763.doc -27- 1299991 可經鼻内施用，如（例如）液滴或喷霧。 q錠劑、丸劑、膠囊等等亦可包含—諸如黃蓍膠、阿拉伯 膠、玉米殿粉或明膠等黏結劑；諸如鱗酸氣約等賦形劑； 諸如玉米氣粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸等崩解劑；諸如硬脂 酸鎂，潤滑劑；以及諸如薦糖、乳糖或糖精等甜味劑。當 -劑ΐ単7L形式為膠囊時’其除上述類型物質之外還可包 合一諸如脂肪油之液體載劑。 多種其他物f可作為塗層存在或其存在可改進劑量單元 之物理形式。例如，錠劑可用蟲膠、糖或二者塗佈。一糖 漿或醜劑除活性成份之外還可包含薦糖作為甜味劑、對氧 苯甲酸甲醋以及對氧苯甲酸丙酉旨作為防腐劑、一染料及一 諸如櫻桃味或橙味矯味劑。
式I化合物亦可以非經腸方式施用。此等活性化合物之 溶液或懸浮液可在適當混合有諸如M 性劑的水_。分舰亦可在甘油、 於油中的混合物中製備。在一般儲存及使用條件下，此等 製劑包含一防腐劑以防止微生物生長。 適合於注較狀㈣形式包括無旨錢㈣或分 以及用於即時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉劑。在 所有情形中’該形式必須無菌且其流動程度必須使盆且 易注射性。其在製造與儲存條件下必須穩定，且必須以 其受到諸如細菌與真菌等微生物之污染作用。載劑 一溶劑或分散介質，包含（例如）水、 Λ w 油、丙二醇以及液體聚乙二醇w/:醇(例如甘 予)具迺且混合物，以及植 102763.doc -28- 1299991 物油。 組合治療 本發明化合物（例如式I及la至Ij)可與亦可用於治療或改 善式I化合物對其有用之疾病或病症的其他藥物組合使 用。此等其他藥物可藉由其常用途徑及用量與一式I化合 物同時或依序施用。 可與本發明化合物一起施用之治療化合物包括有助於改 善患者脂質分佈特性（即：增加HDL-C及降低LDL-C)之化 _ 合物。較佳化合物為抑制素，包括辛伐他、;丁 (simvastatin)、洛伐他 丁（lovastatin)、羅舒伐他、汀 (rosuvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、瑞伐他汀 (rivastatin)、伊他伐他汀（itavastatin)以及 ZD-4522。 CETP分析 根據Epps等人所述方法之改進方案並採用BODIPY®-CE 作為膽固醇酯脂質供體實施一活體外連續分析以測定IC50 ® 從而鐾別化合物是否係CETP抑制劑。參見Epps等人（1995) Method for measuring the activities of cholesteryl ester transfer protein (lipid transfer protein) ， Chem· Phys· Lipids, ΊΊ、。 用於該分析之顆粒係自下列來源產生：含DOPC(二油醯 基磷脂醯膽鹼）之合成供體HDL顆粒、BODIPY®-CE(分子 探針C-3 927)、三油酸甘油i旨（一種甘油三I旨）以及apoHDL 基本上係藉由如Epps等人所述之探針超聲波處理來產生， 102763.doc -29- 1299991 但需添加非可擴散之螢光淬滅劑分子（4-(4’_二甲胺基苯基 偶氮）苯甲酸二（十六烧基）酿胺（dabcyl dicetylamide))以降 低背景螢光。4-(4’-二甲胺基苯基偶氮）苯甲醯二（十六烷 基）醯胺係在二異丙胺觸媒存在下、於95 °C下、在DMF中 加熱4-(4*•二曱胺苯基偶氮）苯曱醯N-琥珀醯亞胺與二（十六 烷基）胺隔夜而產生。來自人類血液之天然脂蛋白可用作 受體顆粒。藉由超速離心收集具有小於1.063克/毫升密度 之顆粒。此等顆粒包括VLDL、IDL以及LDL。顆粒濃度以 藉由BCA分析（Pierce，USA)測定之蛋白濃度來表示。顆粒 使用前保存在4°C。 分析係在Dynex Microfluor 2 U-黑底96孔板（目錄號為 #7205)中實施。製備一含CETP、lxCETP緩衝液（50 mM THs，pH 7·4、100 mM NaC卜 1 mM EDTA)以及一半終濃 度之受體顆粒之分析混合劑，並將100微升該分析混合劑 添加至孔板各孔中。將溶於DMSO之測試化合物按3微升體 積添加。於一孔板振盪器上混合孔板，然後在25°C下培育 1小時。製備含供體顆粒、剩餘受體顆粒以及IX CETP緩 衝液之第二分析混合劑。將47微升第二分析混合劑添加至 反應孔中以開始分析。分析係於25 °C下在150微升終體積 中實施。當測試化合物時，各物質之終濃度為：5奈克/微 升之供體顆粒、30奈克/微升之受體顆粒（各自由蛋白含量 表示）、lxCETP緩衝液、0.8 nM之重組人類CETP(以CHO 細胞表示且為部分純化）、以及不超過2%之DMSO。隨後 於一設置為25 °C下45分鐘動力學循環之螢光平板讀數器 102763.doc -30- 1299991 (Molecular Devices SpectramaxGeminiXS)中實施該分析， 該螢光平板讀數器可每45秒在Ex=480奈米、Em = 5 11奈米 處讀取樣品一次，同時於495奈米處進行一截止過濾，光 電倍增管設置為中等，校準啟用，且每孔讀6次。 藉由獲得一初始速率來評估數據，該初始速率以每秒之 相對螢光單位表示，對於曲線偽線性部分，常為〇至500或 1000秒。比較含抑制劑樣品與一未經抑制（僅含DMSO)之陽 性對照的速率得到一抑制百分比。採用一抑制百分比對抑制 • 劑濃度之對數的曲線圖（擬合於Σ 4參數方程）來計算IC50。 實例 提供下列反應圖與實例用以更為全面地理解與瞭解本發 明。起始材料係使用已知或如下所示的程序來製造。 不應將該等實例理解為以任何方式限制本發明。本發明 範圍係由隨附申請專利範圍來界定。使用上述分析量測可 知本發明化合物具有一小於或等於50 μΜ的IC50值。 反應圖1
102763.doc -31 - 1299991 用於本發明之中間體Μ、1-3、1-4、1-5以及卜6可購得 或如反應圖1中所示來製備。-經適當取代之21代苯胺1· 1(其中Ra與ρ係如申請專利範圍中之定義且其中鹵素較佳 為碘或溴）在升溫下於DMF中用CuCN處理以生成相應的2· 氰基苯胺。或者，可在鈀（11)鹽存在下或在某些銅或鎳錯 合物存在下藉由用KCN與CuI處理w從而製備腈（參見：
Snuth，Μ· B·與 March，J· 「MarCh，S Advanced Organic ChemiStry」，第 5版，John Wiley與 Sons，New York，第 • 867頁（2001)以及其中參考文獻）。碘化物1-3可在純的或溶 於諸如THF或乙腈等溶劑中的二碘甲烷（參見例如：Smhh 等人，J· 0rg· Chm. 55，2543，（1990)及其中所引用參考 文獻）存在下藉由用亞硝酸異戊酯、亞硝酸正戊酯、亞硝 酸第二丁酯等處理1 -2來製備。或者，該碘化物可首先藉 由使用亞硝酸異戊酯、亞硝酸正戊酯、亞硝酸第三丁 g旨、 亞硝酸鈉、亞硝酸等形成重氮，之後藉由在碘或諸如埃化 銅、碘化鈉、碘化鉀、碘化四丁銨等碘鹽存在下加熱來製 籲 備。於二氯甲烷中用DIBAL還原1-3可獲得醛1-4。於甲醇 或乙醇等物質中用硼氫化鈉等物質還原醛丨_4可生成醇h 5。於诸如一氣甲烧、二氣乙烧等溶劑中用四演化碳與三 苯基膦處理1-5生成苄基溴1-6(參見·· Smith，Μ· Β·與
March，J. 「March’s Advanced Organic Chemistry」，第 5 版，John Wiley and Sons，New York，第 518頁至第 519頁 (2001)以及其中參考文獻）。 102763.doc -32- 1299991 反應圖2
本發明中間體2-2與2-3(其中Ra、p以及A3係如申請專利 範圍中之定義）可如反應圖2中所示製備。2-氰基碘代苯2-1 可購得或依據反應圖1中概述之程序製備。通過一採用碘 化物2-1與一經適當取代之芳基-或雜芳基-硼酸、-硼酸酯 或-三烧基錫之經把催化交叉偶聯的Suzuki或Stille反應或 其變體來製備化合物2-2，如Miyaua等人在CT^m. ieev. 95，2457 (1995)中及其中所引用參考文獻中所述以及如 Smith，Μ· B·與 March，J·在「March’s Advanced Organic Chemistry」，第 5版，John Wiley and Sons，New York，第 868頁至第869頁（2001)中及其中所引用參考文獻中所述。 腈2-2之還原係在乙醚中用氫化鋰鋁來達成以生成2-胺基甲 基苯胺2-3。或者，該腈可在氫氣氛圍下於甲醇、乙醇等 物質中使用碳上鈀或阮内（Raney)鎳來還原。用來將腈還 原成胺甲基基團之其他方法可參見Smith，Μ· B.與March， J.之「March’s Advanced Organic Chemistry」，第 5版， John Wiley and Sons，New York，第 1204 頁（2001)以及其 中之參考文獻。 102763.doc -33 - 1299991 反應圖3 ο
本發明化合物3-4(其中R、Ra、ρ、α2、A3與η係如申請 專利範圍中之疋義）可依據反應圖3中概述之程序製備。节 胺3-1可購得或可依據反應圖2中概述之程序製備。3-1與一 經適當取代之乙酸院基酯（在2-位有一離去基團）之反應可 生成一級胺3-2。乙酸烧基酯可購得或使用已知方法製 備。較佳離去基團為漠化物或蛾化物，但亦可為甲石黃酸 春基、甲苯磺酸基等，且溶劑可以為二氣甲烷、二氣乙烧、 四氣咬喃、一甲氧基乙烧專專。該反應可在有或無一諸如 二乙胺、二異丙基乙基胺、Ν-甲基嗎淋等驗的存在下進 "ί亍。還原3-2的S旨官能團可生成胺基醇3 -3。較佳還原試劑 為存於諸如醚、四氫呋喃、二曱氧基乙烷、二氧雜環己烧 等溶劑中之UAIH4。用於還原酯之其他方法可參見 「March’s Advanced Organic Chemistry」第 5 版，j〇hn
Wiley and Sons ’ New York，第 1551 頁。可使用光氣 102763.doc -34- 1299991 (Y=C1)或一諸如三光氣（Y=0CCl3)或羰基二咪唑（γ=咪唑） 等光氣等效物於一諸如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、 二甲氧基乙烷等溶劑中及諸如三乙胺、二異丙基乙基胺、 Ν-甲基嗎啉等鹼中將胺基醇3-3環化成噁唑烷酮3-4。對映 異構純產物可通過對掌層析法獲得。 反應圖4
4-3 (〇R2)nA2 本發明化合物4-3(其中R、Ra、p、A2、A3以及η係如申 請專利範圍中之定義）可如反應圖4中所示製備。一經適當 取代之节胺4-1可與一經適當取代之環氧乙烷反應生成胺 基醇4-2。該環氧乙烷可購得或自相應醛與一硫内鑌鹽 (sulfur ylide)來製備，如於「March’s Advanced Organic Chemistry」 第 5版，John Wiley and Sons，New York，第 1247頁中所述。或者，該環氧化物可由一烯烴之環氧化、 一鹵代醇或1，2-二醇之環化或闡述於「March’s Advanced Organic Chemistry」第 5 版，John Wiley and Sons，New York，第1051頁中之其他方法來製得。用於此反應之較佳 溶劑為異丙醇。或者，該環氧化物之開環可於一諸如乙腈 102763.doc •35- 1299991 等4劑:借助於一諸如Yb(〇Tf)3等路易士酸觸媒來完成。 可使用光氣（Y=Cl)或一諸如三光氣（Y=〇ccl3)或羰基二咪 坐（Y-咪唑）等光氣等效物於一諸如二氣甲烷、二氯乙烷、 四氫呋喃、二甲氧基乙烷等溶劑及諸如三乙胺、二異丙基 乙基胺、N-甲基嗎啉等鹼中將胺基醇4_2環化成噁唑烷酮 43。或者，可藉由在諸如三乙胺、二異丙基乙基胺等鹼 存在下、於一諸如二氣甲烷、二氣乙烷、四氫呋喃、二甲 氧基乙烷等溶劑中用諸如二碳酸二苄基酯或氣甲酸苄酯等 φ 忒劑加以處理將胺基醇4_2轉換成一適宜胺基甲酸酯。然 後，胺基甲酸酯可藉由在諸如四氫呋喃，二甲氧基乙烷等 溶劑中用如雙（三甲基矽烷）胺基化鋰、_鈉或-鉀等鹼來處 理而轉化成噁唑烷酮4-3。對映異構純產物可通過對掌層 析法獲得。 反應圖5
(Ra)r
HN、 5-1 (Ra), OH Λ (CR2)nA2 (Me3C0C0)?0
OH Me3CO (CR2)nA2 1. MsCI 2. NaN3
5-4 5-2
(Ra), NH2 一 1.H2/Pd HN0\ 一 2.TFA N^J/3 〇 ㈣A2 Me3CO-i〇 ^(cR2)nA2 5-3
0
5-5 (CR2)nA2 102763.doc -36 - 1299991 本發明化合物5-5(其中R、Ra、p、A2、A3以及n係如申 請專利範圍中之定義）可如反應圖5中所示製備。經適當取 代之胺基醇5·1可如反應圖4中所示製備且作為一胺基甲酸 酯（諸如第三丁基胺基甲酸酯（BOC)或苄基胺基甲酸酯 (Cbz))優先受到保護。其他胺基甲酸酯及其他可供選擇之 氮保護基團可參見「Protective Groups in Organic Synthesis」，第 3版，John Wiley and Sons，New York，第 494頁。使用一BOC或Cbz基團對氮加以保護可藉由使5-1 與二碳酸二-第三丁酯或二碳酸二苄基酯於一諸如二氯曱 烷、二氣乙烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等適宜溶劑中反 應來實施。醇5-2可藉由在一諸如三乙胺、二異丙基乙基 胺、N-甲基嗎啉等適宜鹼存在下與曱烷磺醯氣於二氯甲 烷、二氣乙烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等物質中反應而 轉化成疊氮化物5-3。或者，該醇可轉化成一可供選擇之 離去基團，諸如甲苯磺酸根、碘化物、溴化物等。然後， 甲磺酸根在一諸如DMF、DMPU等適宜溶劑中由一疊氮化 物源（諸如NaN3、LiN3、BU4NN3等）置換。疊氮化物5-3亦 可藉由在THF中用二苯基磷醯基疊氮化物、偶氮二甲酸二 乙酯以及三苯基膦處理醇5-2來製備。疊氮化物5-3可藉由 在一諸如Pt〇2或Pd/C等金屬觸媒上於一諸如EtOAc、 THF、EtOH等適宜溶劑中進行氫化作用來還原。在還原及 保護基團去除之後，得到二胺5-4。對於BOC保護基團， TFA/CH2C12為較佳去除方法；對於CBZ保護基團，於諸如 Pt〇2或Pd/C等金屬觸媒上在一諸如EtOAc、THF、EtOH等 102763.doc -37- 1299991 適宜溶劑中進行氫化作用為較佳去除方法。可使用光氣 ( )或諸如二光氣（Y=〇CCl3)或幾基二喃嗤（γ=味嗤） 等光氣等效物於一諸如二氣甲烷、二氣乙烷、四氫呋喃、 一甲氧基乙烷等溶劑及一諸如三乙胺、二異丙基乙基胺、 Ν-甲基嗎啉等鹼中將二胺5_4環化成咪唑啶酮5_5。對映異 構純產物可通過對掌層析法獲得。
反應圖6
TFA
本發明化合物6-4(其中R、Ra、ρ、Α2、A3以及η係如申 請專利範圍中之定義）可如反應圖6中所示製備。於一諸如 侧氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等還原劑 存在下且在甲醇、乙醇、二氯乙烷、四氫呋喃等物質中用 一經適當取代且受到保護之胺基醛處理6-1或依據Smith， Μ. Β·與 March，J.在「March’s Advanced Organic 102763.doc -38- 1299991
Chemistry」，第 5版，John Wiley與 Sons，New York，第 1187頁至第1189頁（2001)中及其中所引用參考文獻中所述 方法處理6-1可生成6-2，該胺基駿可購得或可藉由已知方 法來製備。用於此轉化之較佳條件係氰基硼氫化鈉存於甲 醇與具有催化作用之醋酸中。將6-2去保護可生成6-3。對 於BOC保護基團，丁 FA/CH2C12為較佳去保護方法。然 後，可使用光氣（Y=C1)或一諸如三光氣（Y=〇cci3)或羰基 二咪唾（Y=咪唑）等光氣等效物於一諸如二氣甲烷、二氯乙 烧、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等溶劑中及一諸如三乙胺、 二異丙基乙基胺、Ν-甲基嗎啉等鹼中將二胺6-3環化成咪 唾啶酮6-4。對映異構純產物可使用對掌層析法獲得。 反應圖7
7.5 (CR2)nA2 本發明化合物7-5(其中R、Ra、p、a2、A3以及η係如申 102763.doc -39- 1299991
δ月專利靶圍中之定義）可如反應圖7中所示製備。用一適宜 一奴酸酯或氯甲酸酯處理胺7-1(如反應圖4中所述製備）可 生成7-2。7-2可藉由在二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、 二甲氧基乙燒等物質中且在-諸如三乙胺、二異丙基乙基 胺、N_甲基嗎琳等適宜驗存在下與甲糾醯氯反應而轉化 成疊氮化物7-3。或者，該醇可轉換成一可供選擇之離去 基團，諸如甲苯磺酸基、碘化物、溴化物等。然後，該甲 磺酸基在一諸如DMF、DMpu等適宜溶劑中由諸如NaN〕、 L1N3、B114NN3等疊氮化物源置換。疊氮化物7_3亦可藉由 在THF中用—苯基碟醯基疊氮化物、偶氮二甲酸二乙醋以 及三苯基膦處理醇5-2來製備。當以為苄基時，疊氮化物 7 3可用H2於Pt〇2上（以THF作為一溶劑）還原成胺7-4。藉 由使用一諸如二異丙基醯胺鋰或雙（三甲基甲矽烷基）醯胺 鐘、-鈉、或-卸等適宜驗在一諸如THF、二甲氧基乙嫁、 DMF、DMA等適宜溶劑中可使7-4環化成咪唑啶_7巧。對 映異構純產物可通過對掌層析法獲得。 反應圖8
化合物8-1(如反應圖5、6以及7中所述製備，其中r
Ra、A2、a3、 在一諸如THF P以及係如申請專利範圍中之定義）可藉由 一甲氧基乙烷、DMF、DMA等適宜溶劑 102763.doc -40- 1299991 中、在一諸如二異丙基醯胺鋰或雙（三甲基甲矽烷基）醯胺 鋰、-鈉、或-鉀等適宜鹼存在下用一諸如鹵代烷、烷基甲 苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯等適宜烷基化試劑（例如碘代甲 烷）處理而轉化成8-2。 反應圖9
本發明中採用之中間體9-3與9_4(其中Ra、？與人3係如申 請專利範圍中之定義）可如反應圖9中所示製備。一經適當 取代之苯甲腈9-1(如反應圖2中所示製備）可於一諸如乙 醇、丙醇等適宜水溶性醇中與一諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀 等驗一起加熱以生成經適當取代之苯甲酸9_2(參見：
Smith，Μ· B·與 March，J·之「March、Advanced Organic Chemistry」，第 5版，John Wiley and Sons，New York，第 Π79頁-第1180頁（2001)以及其中之參考文獻）。於諸如四 氫呋喃等溶劑中使用諸如硼烷等還原劑可將苯甲酸9-2還 原成苯甲醇 9-3(參見·· Smith，Μ· B·與 March, J·之「March’s Advanced 〇rganic chemistry」，第 5版，J〇hn Wiley and Sons，New Y〇rk，第1549頁（2001)以及其中之參考文獻）。 或者，可藉由已知方法（包括用三曱·基曱矽烷基重氮甲烷 102763.doc -41 - 1299991 處理）S日化9_2 ’亚用LlAlH4等將所得酯還原成醇9_3。可使 用諸如三苯基膦及㈣化碳等試劑於諸如二氣甲燒、二氯 乙院等溶劑中將中間體9_3轉化成f基漠（參見：Smith，M. B.與March，j.「March,s or—。ch—心」， 第 5版 ’ John Wiley and Sons，〜Y〇rk,第 5i8 頁第 5i9 頁（2001)以及其中之參考文獻）。
o2n 〇 X H (〇R2)nA2 10-1 反應圖1 〇 R^CH2N〇2
OH R1 (CR2)nA2 10-2 Λ
R1 (CR2)nA2 10-3
O
X HN 〇 R1 (〇R2)nA2 10-4
本發明中間體10-4(其中R、R1、A2' p以及n係如申請專 利範圍中之定義）可如反應圖10中所示藉由與一硝基烷縮 合自一經適當取代之苯甲醛10·；!生戒經取代之硝基醇1〇_2 來製備。此反應可藉由諸如氫氧化鈉等水溶性鹼於諸如乙 醇、甲醇等溶劑中催化。可用諸如阮内鎳、活性碳上鈀或 氧化翻等還原劑在氫氣與水溶性酸存在下於諸如甲醇、乙 醇等醇溶劑中將硝基醇10-2還原成胺基醇10_3(參見：
Langer，〇·等人之Med· C/zem·，2001，p，677 694)。使用諸如光氣（Y=Ci)、三光氣（Y==〇ccl3)或幾基二 味哇（Y=咪唑）等試劑與諸如三乙胺、二異丙基乙基胺等鹼 一起於諸如二氯甲烷、二氣乙烷、四氫呋喃、二甲氧基乙 102763.doc -42- 1299991 烧等溶劑中將胺基醇10-3環化成噁唑烷酮1 〇_4。
反應圖11 A2(CR2)nMgX R1、 〇
(CR2)nA2
N
MeO^NH I
MeO^NH T 11-2
PhMe2SiH TFA Ο
11-4
KOH/MeOH/THF R1 (CR2)nA2
MeO OHRly\cR2)nA2
Y NH 11-3
本發明中間體11-4(其中R、R1、A2、p以及n係如申請專 利範圍中之定義）可如反應圖丨丨中所示製備。使用一格氏 (Grignard)試劑或其他有機金屬試劑（諸如一有機鋰）處理一 胺基酸11-1之N-胺基甲醯_(N-甲氧基甲基）醯胺（其可購 知或藉由已知方法製得）可生成對應的_丨1_2。可用蝴氫化 納或獨氫化鋅於醇溶劑或THF等溶劑中，或可使用諸如苯 基二甲基矽烷等其他還原劑在THF中將該酮還原以生成醇 11-3，該醇可藉由使用諸如KOH等鹼於諸如Me0Ii、EtOH 102763.doc 等與THF、二氧雜環己烷、二甲氧基乙烷等溶劑中環化成 噁唑烷酮11-4。
本發明化合物12_3(其中R、Rl、Ra、a2、A3、p以及 -43- 1299991 係如申請專利範圍中之定義）可如反應圖12中所示製備。 使用諸如雙（三甲基矽烷）胺基化鈉或氫化鈉等鹼於諸如四 氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二甲基曱醯胺、二甲基乙 醯胺等溶劑中，可用苄基溴12-1(其可如反應圖9中所示製 備）將噁唑烷酮12_2(其可如反應圖10與11中所示製備）烷基 化以生成產物12-3。
反應圖13 (RV
本發明化合物13-4(其中R、Rl、Ra、A2、a3、p以及η 係如申請專利範圍中之定義）可如反應圖13中所示製備。 使用諸如雙（三甲基矽烷）胺基化鈉或氫化鈉等鹼於諸如四 氫°夫喃、二甲氧基乙烧、乙醚等溶劑中，用苄基溴13 -1 (其 可如反應圖1中所示製備）將噁唑烷酮13-2(其可如反應圖10 以及11中所示製備）烷基化以生成產物13-3。然後，通過一 採用蛾化物13_3與一經適當取代之芳基-或雜芳基_硼酸、 -獨酸醋或·三烷基錫的經鈀催化交叉偶聯之Suzuki或Stille 102763.doc -44- 1299991 反應或其變體來製備化合物13-4，如Miyaua等人在〔/^济· 95，2457 (1995)及其中所引用之參考文獻中所述以及 Smith，Μ· B.與 March，J·在「March’s Advanced Organic Chemistry」，第 5版，John Wiley and Sons，New York，第 868頁至第869頁（2001)中及其中所引用之參考文獻中所 述 反應圖14
(Ra)P
A3 CHO 14-2
(Ra)P
14-1 A3 戴斯-馬 丁過碘烷 ❿
CHoOH
Λ 1. Znl2l TMSCN, CH2CI2 2. LiA旧4, Et20
14-3 1. NaH, DMF 2. Br—(CR2)nA2
本發明化合物14-5(其中R、Ra、A2、A3、p以及n於申 請專利範圍中定義）可如反應圖14中所示製備。苯曱醇14-1 可購得或可依據反應圖9中概述之程序製備。14-1與戴斯-馬丁（Dess-Martin)過碘烷反應可生成對應之苯曱醛14-2。 亦可採用用來將第一羥基氧化成醛之其他方法，例如 Swern氧化反應條件、過釕酸四丙基銨、氯鉻酸°比σ定鑌、 102763.doc -45 - 1299991 三氧化硫-吡啶等。2-胺基-1-苯基乙醇14·3可自14-2通過對 應之經石夕烷化氰醇藉由用三甲基甲矽烷基氰化物與具催化 作用之碘化鋅處理並隨後用氫化鋰鋁等還原劑還原來製 備。或者，2-胺基-1-苯基乙醇14-3可自14-2通過對應之氰 醇藉由氰化鉀處理並隨後加以還原來製備。可使用諸如光 氣（Y C1)、二光氣（Y=〇cci3)或幾基二11米唾（Υ=味σ坐）等試 與堵如二乙胺、一異丙基乙基胺等驗一起於諸如二氯甲 烧、一氯乙烧、四氫吱喃、二甲氧基乙烧等溶劑中將2_胺 基-1-本基乙醇14-3環化成α惡嗤烧酮14-4。嚼嗤燒_ μ-4可 用烷基、雜烷基、芳基或雜芳基溴化物、使用諸如雙（三 曱基矽烷）胺基化鈉或氫化鈉等鹼於諸如四氫呋喃、二甲 氧基乙烧、乙醚等溶劑中烷基化以生成產物14_5。對映異 構純產物可通過對掌層析法獲得。 反應圖15 R1n〇2,
H2, RaNi, aq. HC〇2H
(HO)2B〆 3 Pd(OAc)2> K2C03, H20-丙酮 3
102763.doc -46- 1299991 本發明化合物15-6(其中r、ri、Ra ' A2、A3、p以及n 係如申睛專利範圍中之定義）可如反應圖丨5中所示來製 備。醛15-1可購得或依據反應圖1中概述之方法製備。 與一硝基烷縮合可生成經取代之硝基醇丨5_2。此反應可由 諸如氫氧化鈉等水溶性鹼於諸如乙醇、甲醇等溶劑中催 化。可用諸如阮内鎳、活性碳上鈀或氧化鉑等還原劑在氫 氣與水溶性酸存在下於諸如甲醇、乙醇等醇溶劑中將硝基 醇15-2還原成胺基醇15_3(參見：〇·，等人， &罐g· Md. CTz㈣.，2001，p，677_694)。可使用諸如光 氣（Y C1)、二光氣（y=qCCi3)或緣基二咪嗤（γ=咪嗤）等試 劑與諸如三乙胺、二異丙基乙基胺等鹼一起於諸如二氯甲 烷、二氯乙烷、四氫呋喃、=甲氧基乙烷等溶劑中將胺基 醇15-3環化成噁唑烷酮15_4。通過一採用碘化物15_4與一 經適當取代之芳基-或雜芳基-硼酸、_硼酸酯或·三烷基錫 化合物之經鈀催化交叉偶聯的Suzuki或Stiiie反應或其變體 來製備化合物喔嗤烧酮i 5·5，如Miyaua等人在㈤队及以 95, 2457 (1995)中及其中所引用之參考文獻中所述，以及 如Smith，Μ· B.與March，厂在「M⑽h,s杨⑽⑻叫― Chemistry」，第 5版，John Wiley and s〇ns，，第 868頁至第869頁（腦）及其中所引用之參考文獻中所述。 °惡德同15_5可用烧基、雜燒基、芳基或雜芳基演化物、 使用諸如雙（三甲基石夕烧）胺基化納或氫化納等驗於諸如四 氫口夫H氧基乙烧、乙鱗等溶劑中燒基化以生成產物 15-6。對映異構純產物可通過對掌層析法獲得。 102763.doc -47- 1299991
16-1 反應圖16
本發明化合物16-5(其中R、Rl、Ra、A2、A3、p以及η 係如申請專利範圍中之定義）可如反應圖16中所示製備。
駿16_1可購得或依據反應圖1中概述之方法製備。丨…丨與對 掌醯基噁唑烷酮縮合可生成醛醇加合物丨6_2，如於
Evans，D.A·等人·之 J. C/zem. 6W.，2002，7以，392_3 中所述。對掌iV-醯基ϋ惡嗤烧酮可購得或如在Ager，d.J·;
Allen，D.A· ; Schaad，D.R· 以 1996，1283-5 中所述 製備。化合物16-2可水解成對應的酸，然後用二苯基磷參 氮鹽（diphenylphosphorazidate)與三烧基胺驗處理以實施〆 克爾蒂斯（Curtins)重排反應，生成對掌噁唑烷|同16-3。通 過一採用碘化物16_3與一經適當取代之芳基或雜芳基-湖 102763.doc -48- 1299991 酸、-硼酸酯或-三燒基錫化合物之經妃催化交叉偶聯的 Suzuki或Stille反應或其變體來製備噁唑烷酮16-4，如 Miy aura 等人在 C/^m. 95，2457 (1995)中及其中所引 用參考文獻中所述，以及如Smith，Μ· Β·與March，J·在 「March’s Advanced Organic Chemistry」，第 5版，John Wiley and Sons，New York，第 868 頁至第 869 頁（2001)中及 其中所引用參考文獻中所述。噁唑烷酮16-4可用烷基、雜 烷基、芳基或雜芳基溴化物、使用諸如雙（三甲基矽烷）胺 基化鈉或氫化鈉等鹼於諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙 醚等溶劑中烷基化以生成產物16-5。或者，噁唑烷酮16-3 可使用適宜溴化物來烷基化以生成化合物16-6，其與經適 當取代之芳基或雜芳基-硼酸、-硼酸酯或-三烷基錫化合物 的Suzuki或Stille反應或其變體以生成產物16-5。 實例1
Φ 2-胺基-5-(三氟甲基）笨甲腈
將100克（0.348莫耳）4_胺基-3-蛾代三氟甲苯、40克CuCN 與750毫升DMF裝至一 2_公升燒瓶中。將該混合物加熱至 回流並隨後維持在回流狀態1小時。冷卻反應物並倒入3公 升έ 3 0 0宅升/辰氫氧化銨之水中。向此混合物中添加1公升 CHaCh °然後通過矽藻土過濾該混合物。分層後用ch2C12 反萃取水性層。合併有機萃取物，並在低壓下去除溶劑。 將殘留物溶解於i.5公升醚中，並用1 N氫氧化銨、亞硫酸 102763.doc -49· 1299991 氣納水溶液、1 N HC1溶液以及鹽水洗滌所得溶液。經由 無水MgS〇4乾燥該溶液，並通過其頂部含一層MgS04之矽 膝检基加以過濾。用·5公升醚洗滌該栓塞。合併醚溶液， 並濃縮成750毫升，且使之在室溫下靜置。2天後，收集得 到之固體，用己烷洗滌並在低壓下乾燥以生成2_胺基乃_ (三氟甲基）苯甲腈。1H NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 7.68 (s， 1Η), 7.58 (d3 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, 8.5 Hz, 1H)5 4.80 (br s，2H) 〇 • 實例2
2-蛾_5_(三氟甲基）苯甲腈 在35t下向2-胺基-5-(三氟甲基）苯甲腈（151克）與二碘 甲烷（24毫升）溶於乙腈（150毫升）的溶液中逐滴滴加亞硝酸 弟二丁自曰（21宅升）。在添加期間，將反應維持在％至3 5 °C。該反應持續30分鐘，然後加熱至60°c，維持3〇分鐘。 • 冷卻反應混合物，用醚稀釋並用水洗滌2次，用亞硫酸氫 納水溶液、水並隨後用鹽水各洗滌2次。使該溶液經由無 水MgS〇4乾燥，通過一矽膠栓塞過濾並隨後濃縮以得到 100克紅色油。藉由矽膠層析法依序用己烷、3:1己烧 /CHzCh以及1:1己烷/CHzCl2洗提來純化該產物以生成2_碘· 5-(三氟甲基）苯甲腈。1H NMR(CDCl3，500 ΜΗζ) δ 8.10 (d，J - 8.5 Ηζ，1Η)，7.85 (d，J = 1·8 Ηζ，1Η)，7_52 (dd，J = 8·5, 1.8 Hz，1H)。 102763.doc •50- 1299991 實例3
5’-異丙基_2’_甲氧基_4_(三氟甲基）聯苯基_2_甲腈 向2务5·(三I甲基）笨甲腈（2.G克，6.7毫莫耳）與（5-異 丙基-2-甲氧苯基）爛酸（1.6克，8·4毫莫耳）溶於二甲基乙二 醇（30.4耄升）的溶液中添加2]^1^2(：〇3(6.8毫升）、乙醇 (9.6毫升）以及水（1〇毫升）。該溶液用氮氣除氣2分鐘。添 _ 加Pd(PPh3)4(774毫克，〇·67毫莫耳），且該溶液再用氮氣 除氣2分鐘。將該溶液等分至2個4〇毫升微波管中。每管用 氮氣除氣1分鐘、密封並置於一微波反應器中。瓦數設置 為200瓦一直到溫度達到1 5〇它，且然後將溫度於丨5〇。〇維 持1 〇分鐘。然後將該等管冷卻至室溫，合併後倒入H2〇(5〇 毫升）中，並用EtOAc( 100毫升）萃取。有機層用鹽水（5〇毫 升）洗滌，經由Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。使用15% CH2C12/己烷藉由快速層析法實施純化可生成淺黃色油狀 _ 5’-異丙基-2’-甲氧基_4_(三氟甲基）聯苯基-2-甲腈。R/ = 0.65 (25% EtOAc/己烷）。4 NMR (CDC13，500 ΜΗζ) δ 7.97 (s5 1H)5 7.85 (d, 8.0 Hz, 1H)5 7.63 (d5 J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz5 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz3 1H), 6.97 (d3 J = 8.5 Hz, 1H)5 3.82 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 1·27 (d，7·0 Hz，6H)。 實例4 102763.doc -51 - 1299991
MeO. nh2 l-[5’-異丙基I甲氧基三氟甲基）聯苯基j基】甲胺 將5 —異丙基~2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基_2_甲腈 (996.2¾克’ 312毫莫耳）溶解於叱〇㈤毫升）中並冷卻至〇 C。藉由注射器逐滴滴加LAH(12.49毫升溶於Et2〇中之！ M 溶液，I2·49毫莫耳）。於〇°C攪拌1〇分鐘之後，將反應物加 _ 熱至室溫並於室溫攪拌6小時。然後，藉由緩慢逐滴滴加 1,5宅升H2〇(氣體劇烈釋放）、接著滴加1.5毫升30% NaOH、再接著添加3〇毫升h2〇來淬滅反應。用5χ2()毫升 CH2C12洗滌得到之凝膠狀沉澱；有機洗滌物經由Na2S〇4 乾燥、經過濾並濃縮。使用含〇·1% Et3N之2% MeQH/CH2C12藉由快速層析法純化殘留物可生成1-[5’-異 丙基-21-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲胺。R/= 〇·30 (10% MeOH/CH2Cl2)。LCMS = 324·3 (M+l)+ 〇 4 NMR • (CDC13, 500 MHz) δ 7.77 (s，1H)，7.55 (d，= 6.8 Ηζ，1Η)， 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.35 2.1 Hz5 1H)? 7.00 (d, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d? J= 8.4 Hz, 1H), 3.66-3.74 (m，5H)，2.91 (m，1H)，1.26 (d，·/= 6·9 Hz，6H)。 實例5 102763.doc -52- 1299991
4-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-3-{[5f-異丙基-2，-甲氧基_4-(三 氟甲基）聯苯基-2-基】甲基卜1,3-噁唑烷-2_酮 步驟A:甲基[3,5-雙（三氟甲基）苯基](羥基）乙酸酯 | 向[3,5-雙（三氟甲基）苯基](羥基）乙酸（510毫克，1.77毫 莫耳）溶於苯（10毫升）的溶液中添加MeOH(1.5毫升），之後 添加（三甲基甲石夕烧基）重氮甲烧（1·〇6毫升溶於己烧之2 Μ 溶液，2·12毫莫耳）。10分鐘後，用數滴h〇Ac淬滅反應（一 直添加直到黃色消失為止）。濃縮該反應物並使用丨〇至80〇/〇 之EtO Ac/己烧藉由快速層析法加以純化，生成甲基[3, ％雙 (三氟曱基）苯基](羥基）乙酸酯。lH NMR (CDC13，500 MHz) δ 7·94 (s，2H)，7·85 (s，1H)，5.32(s，1H)，3·83 (s，3H)， φ 3.68 (bs, 1Η) 〇 步驟Β:甲基[3,5-雙（三氟甲基）苯基】（溴）乙酸酯 將甲基[3,5-雙（三氟甲基）苯基](羥基）乙酸酯（3〇〇毫克， 0.993毫莫耳）溶解在CH2Cl2(1〇毫升）中。將該溶液冷卻至〇 C，並添加CBr4(659毫克，1986毫莫耳），之後添加pph3 (521毫克，1986¾莫耳）。；[小時後，將反應物加熱至室溫 並於室溫下擾拌1小時。m過一含CH2Cl2的短石夕膠检塞過 濾此反應物。濃縮所得濾液並使用5% Et〇Ac/己烷藉由快 102763.doc -53 - 1299991
速層析法來純化殘留物，生成甲基[3,5_雙（三氟甲基）苯 基](溴）乙酸酯。R/ = 0·24 (5〇/〇 Et〇Ac/己烷）。lH NMR (CDCI3，500 MHz) δ 8.02 (s，2H)，7.87 (s，1H)，5·41 (s， 1Η)，3·83 (s5 3Η)。 步驟C :甲基[3,5·雙（三氟甲基）苯基】（{[5，_異丙基-2，_甲氧 基-4-(三氟甲基）聯苯基基】甲基}胺基）乙酸酯 向έ甲基[3,5-雙（二氟甲基）苯基](漠）乙酸酉旨（2 37.7毫 克，0.651毫莫耳）之燒瓶中添加溶於CH2Cl2(4毫升）中之卜 • [5匕異丙基甲氧基_4_(三氟甲基）聯苯基-2-基]六亞甲基 四胺（102.1¾克，0.316毫莫耳）。將此反應物於室溫下擾 拌5小時並隨後用EtOAe(5〇毫升）稀釋。用水與鹽水（各15 毫升）洗條該有機溶液。有機萃取物經由Na2S〇4乾燥，經 過遽並濃縮。殘留物藉由快速層析法（5至15〇/〇 Et〇Ac/己 烧）純化可生成曱基[3，5-雙（三氟甲基）苯基κ{[5，-異丙基-2*-甲氧基-4-(三氟曱基）聯苯基_2_基]甲基}胺基）乙酸酯。 R,= 0.33 (15% EtOAc/ 己烧）。LCMS = 608·4 (M+l)+ 〇 4 —NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7·76-7·79 (m，3H)，7.62 (s，1H)， 7.56 (d，7·8 Ηζ，1Η)，7.31 (d，·/= 7.8 Ηζ，1Η)，7.23 (dd， 8.2，1.9 Hz，1H)，6.96 (m，1H)，6.89 (d，8·5 Hz，1H)， 4.30 (m，1H)，3.54-3.70 (m，8H)，2·87 (m，1H)，1.21-1.23 (m，6H)。 步驟D : 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜2-g[5，_異丙基甲氧 基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]曱基}胺基）乙醇 將甲基[3,5-雙（二氟曱基）苯基](《[5’_異丙基_>2，-曱氧基_4- 102763.doc -54- 1299991 (三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}胺基）乙酸酯（13_2毫克， 0.0217毫莫耳）溶液溶解在Et2〇(1.5毫升）中並冷卻至〇°C。 藉由注射器逐滴滴加LAH(108.5微升之1 Μ於Et2〇溶液， 0.1085毫莫耳）。將反應物加熱至室溫並於室溫下攪拌1小 時。然後藉由添加H20(100微升）、接著添加1 N NaOH(100 微升）、再接著添加H20(300微升）來淬滅反應。所得凝膠 狀沉澱用CH2C12洗滌數次。通過一含2% MeOH/CH2Cl2之 矽膠栓塞過濾所得有機洗滌物，並將濾液濃縮。使用25% EtOAc/己烷藉由PTLC純化殘留物生成2-[3,5-雙（三氟甲基） 苯基]-2-({[5·-異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟曱基）聯苯基-2-基] 甲基}胺基）乙醇。R，= 〇·27 (25% EtOAc/己烷）。LCMS = 580.4 (M+l)+。lH NMR (CD2CI2, 50Q ΜΗζ) δ 7.79 (s，1H)， 7.75 (s5 2H)5 7.63-7.68 (m3 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d，/= 7.8 Hz，1H)，7.23 (m，1H)，6·94 (m，1H)，6.89 (m，1H)，3·43·3·76 (m，9H)，2.86 (m，1H)，1.90 (bs，1H)， 1.20 (d，6.8 Hz，6H) 〇 步驟E : 4·[3,5_雙（三氟曱基）苯基卜3-{[5，異丙基-2匕甲氧 基-4-(二氟甲基）聯苯基-2-基】甲基卜ι，3·«惡嗤烧 向光氣（21微升溶於甲苯之2〇%溶液，約〇〇535毫莫耳） 溶於CH2Cl2(〇.5毫升）的溶液中添加溶mCH2C12(〇5毫升） 之2-[3,5-雙（二氟甲基）笨基]-2_(([5，·異丙基-2，_甲氧基_心 (三氟曱基）聯苯基-2-基]甲基}胺基）乙醇（31毫克，〇〇〇535 宅莫耳），之後添加DIPEA(19微升，0.107毫莫耳）。攪拌5 分鐘後，將反應物倒入水（1毫升）中，並用Et〇Ac(2〇毫升） 102763.doc -55- 1299991 萃取該混合物。有機萃取物用水、飽和NaHC〇3以及鹽水 (各5¾升）洗滌。然後，有機層經由Na2S〇4乾燥，過濾並 濃縮。殘留物藉由PTLC純化，生成4-[3,5_雙（三氟曱基）苯 基]_3-{[5’_異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基_2_基]甲 基}-1，3-口惡唾烧-2-酮。R/ = 〇·27 (25% EtOAc/己烷）。LCMS =606.3 (M+l)+。4 NMR (CD2C12, 500 MHz)(觀察到一些 峰加倍，滯轉異構體出現於1: i比率中）3 7.84 (s，1H)， 7.19-7.60 (m, 6H), 6.80-6.87 (m, 2H), 3.84-4.68 (m5 5H), _ 3·68 與 3·64 (2個單峰，3H)，2·82 (m，1H)，1·17-1·21 (m， 6H) 〇 實例6
φ 5_[3,5·雙（三氟甲基）苯基]_3·{[5，_異丙基-2，_甲氧基_4-(三 氣曱基）聯本基-2-基】甲基卜1，3 -1*惡嗤烧嗣 步驟A: 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]環氧乙烷 將NaH(1.09克之60% NaH，27.27毫莫耳）置於一乾燥燒 瓶中。添加DMSO(90毫升）之後添加碘化三曱基氧錶（7.0 克，31· 82毫莫耳）。攪拌反應物5分鐘，然後以溶於DMSO (15毫升）溶液之形式添加3，5-雙（三氟甲基）苯甲醛（1.5毫 升，9.09毫莫耳）。於室溫下攪拌反應物1小時，然後倒入 冰/水（300毫升）中。用戊烷（3x150毫升）萃取該混合物。合 102763.doc -56- 1299991 併戊烷萃取物並通過一含10% Et2〇/戊烷之短矽膠栓塞加 以過濾。濃縮濾液，並使用10% EhO/戊烷藉由快速層析 法來純化殘留物，生成2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]環氧乙 烷。R/==0.42 (10% Et2〇/戊烷）。1H NMR (CDC13, 500 MHz) 7.82 (s5 1H)5 7.74 (s5 2H), 3.99 (dd5 3.9, 2.5 Hz3 1H)，3.23 (dd，5.2, 4.1 Hz，1H)，2·79 (dd，5.5, 2.5
Hz，1H)。 步驟B : 1_[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_2_({[5，_異丙基-2，-甲氧 修 基-4-(二敗甲基）聯苯基-2-基]甲基}胺基）乙醇 將卜[5^異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]六 亞甲基四胺（300毫克，0·929毫莫耳）與2-[3,5-雙（三氟甲基） 苯基]環氧乙烷（297毫克，1·161毫莫耳）溶於2-丙醇（9毫 升）的溶液加熱至回流並維持15分鐘，然後冷卻至室溫。 將該溶液濃縮，並使用10%至80%的EtOAc/己烷藉由快速 層析法純化殘留物，生成1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-2-({[51-異丙基-2*-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]曱基}胺 •基）乙醇。R/=〇.24 (25% EtOAc/己烷）。LCMS = 580.3 (M+l)+。NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 7.75-7.76 (m，3H)， 7·69 (s，1H)，7·58 (d，/ = 7·8 Hz，1H)，7·34 (d，J = 7·7 Hz， iH)，7·25 (m，1H)，6·98 (bs，1H)，6.92 (d，8.5 Hz，1H)， 4.62 (m? 1H), 3.65-3.82 (m, 5H), 2.89 (m, 1H)? 2.79 (dd, J =12.4，3.0 Hz，1H)，2·48 (m，1H)，1.23 (d，J = 6.8 Hz, 6H) 0 步驟C : 5_[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-3-{[5，-異丙基-2，-甲氧 102763.doc -57- 1299991 基-4-(二氟甲基）聯苯基-2-基】甲基}-1，3·噁唑烧_2-酮 向1 [3,5雙（二氟甲基）苯基]_2_({[5’·異丙基氧基· 4-(二氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}胺基）乙醇（31.9毫克， 0.0551宅莫耳）溶於CH2C丨2(5毫升）的〇 t溶液中添加 DIPEA(67微升，0.386毫莫耳），之後添加三光氣（82毫 克，0.0276毫莫耳）。將所得反應物於攪拌3〇分鐘。然 後將反應物倒入飽和NaHC03(15毫升）中，並用EtOAc(50 t升）萃取該混合物。用鹽水（15毫升）洗滌有機層，經由 _ Na2S〇4乾爍’過濾並濃縮。藉由快速層析法（20% EtOAc/ 己烷）純化殘留物可生成5-[3,5-雙（三氟甲基）苯基>3_{[5，_ 異丙基-2’-甲氧基-4·(三氟甲基）聯苯基_2-基]甲基卜丨，弘噁 唑烷-2-酮。1^=0.32 (25% EtOAc/己烷）。LCMS = 606·3 (M+l)+。1Η NMR (CD2C12, 500 MHz)(滞轉異構體出現於 1:1比率中，一些峰加倍）5 7.90(8，111)，7.77(8,211)，7.57- 7.62 (m，2H)，7.37 (d，J = 8·0 Hz，1H)，7.27 (m，1H)，6.98 (s，1H)，6.93 (dd，/= 8.4, 3.2 Hz，1H)，5.42-5.53 (m，1H)， 4· 1 5-4.59 (m，2H)，3.72與 3.73 (2個單峰，3H)，3·〇5_3.65 (m， 2Η)，2·88 (m，1Η)，1.19-1.23 (m，6Η)。 使用15%的IPA/庚烧與一 AD對掌管柱藉由對掌性Hplc 能夠分離2種對映異構體。 實例7 102763.doc -58- 1299991
3-{[5’-異丙基_2，_曱氧基_4_(三氟甲基）聯苯基_2_基】甲基卜 5-吨啶-2-基-i，3_噁唑烷-2-酮 步驟A : 2-(U5，-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯笨基_2_ _ 基】曱基}胺基）-l-n比啶_2_基乙醇 將1·[5’-異丙基_2，_甲氧基_4_(三氟甲基）聯苯基_2_基]六 亞甲基四胺（300毫克，0.929毫莫耳）與2-環氧乙烷_2•基〇比 啶（640毫克）[藉由2_吡啶甲醛與NaH及碘化三甲基氧鋅於 DMSO中之反應來製備]溶於孓丙醇（9毫升）的溶液加熱至回 流，維持5小時，並隨後冷卻至室溫。將該溶液濃縮，並 使用含0.5% Et3N之50%至1〇〇〇/0 Et0Ac/己烷藉由快速層析 法來純化殘留物，生成2_({[5，-異丙基-2，-甲氧基_4_(三氟 _ 甲基）聯苯基基]甲基}胺基）_；[_吡啶_2_基乙醇。藉由 LCMS分析表明，期望產物受到若干種少量雜質污染。此 物質未經進一步純化或分析即用於下步反應。 步驟B :苄基（2-羥基-2-吡啶_2_基乙基）{[5，-異丙基_2，_甲氧 基_4-(三氟甲基）聯苯基基】甲基}胺基甲酸酯 於室溫及N2下，藉由套管將（phcH2〇CO)2〇(103毫克， 0·360毫莫耳）溶於無水CH2Cl2(2毫升）的溶液添加至一經攪 拌之2-({ [5’-異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲 102763.doc -59- 1299991 基}胺基）-1-吡啶-2_基乙醇（16〇毫克，〇.36〇毫莫耳）溶於無 水CH2C12(10毫升）的溶液中。將所得反應物於室溫下攪拌 2小時’並在真空中濃縮以生成粗產物。此產物藉由快速 層析法（Si ’ 25XI60毫米，溶於己烷中之Et〇Ac的梯度為〇 至50%)純化以生成苄基（2•羥基_2_吡啶基乙基，·異丙 基甲氧基-4_(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}胺基甲酸 _。R/ = 0·63 (50% EtOAc/ 己烷）。LCMS 計算值= 579.25 ;試驗值=：579.2 (M+l)+。 • 步驟C : 3气丨5，_異丙基-2，-甲氧基_4-(三氟甲基）聯苯基-2-基】甲基}_5_吡啶_2_基-:1,3-噁唑烷酮 於室溫及N2下，將雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀（464微升 溶於甲苯之〇·5 Μ溶液，0.232毫莫耳）溶液逐滴滴加至一經 攪拌之苄基（2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）{[5，-異丙基-2，-甲氧 基-4-(三氟甲基）聯苯基-2_基]甲基}胺基甲酸酯（134.3毫 克’ 0·232毫莫耳）溶於無水THF(10毫升）的溶液中。於室溫 下攪拌1小時後，用飽和NH4C1(10毫升）淬滅該反應並用 ® EtOAc (3x20毫升）萃取。經合併之萃取物經乾燥（Na2S〇4) 並在真空中濃縮以生成粗產物。此產物藉由快速層析法 (Si，25XI60毫米，溶於己烷中之EtOAc的梯度為0至70%) 以生成3-{[5，_異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基_2_基] 甲基}-5_ 吡啶-2-基 _1，3_ 噁唑烷·2_ 酮。R/=〇.58 (50% EtOAc/ 己烷）。LCMS計算值=471.19 ;試驗值=471.2 (M+1)+。 實例8 102763.doc -60- 1299991
MeO, f3c"An^^co2h 5’-異丙基甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-羧酸
使5’_異丙基_2，_甲氧基·4_(三氟甲基）聯苯基_2_甲腈（727 毫克，2.28毫莫耳）與ΚΟΗ(767毫克，13.7毫莫耳）溶於水 (7.70毫升）與異-Pr〇H(iL55毫升）的溶液在一密封管中經受 微波輻照（300瓦130°C，4小時）。將該反應混合物在真空中 濃縮以去除異-PrOH。用水（50毫升）稀釋得到的水性漿液 並用EtOAc(50毫升）萃取。有機萃取物經乾燥（Na2s〇4)& 在真空中濃縮生成5，-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯笨 基-2-曱醯胺。水性層用濃HC1酸化並用EtOAc(3x5〇毫升） 萃取。經合併之有機萃取物經乾燥（Na2S〇4)並在真空中濃 縮以生成一無色固體狀5·_異丙基-2，-甲氧基_4-(三氟甲 聯苯基-2-羧酸。4 NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.01 (s，1Ή)
7·71 (d，7·8 Ηζ，1Η)，7·41 (d，《/= 7.8 Ηζ，1Η)，7·14 (d /= 8.1 Ηζ，1Η)，7·04 (s，1Η)，6.77 (d，/= 8·1，1Η)，3·68 (s 3Η)，2·84 (七重峰= 6·7 Ηζ，1Η)，1·19 (d，= 6·7 Ηζ ’ 6Η)。 實例9
[5f-異丙基- 2^ -甲氣基- 4- (二氣甲基）聯苯基_2_基】甲醇 於室溫及Ν2下，將硼烷溶於THF之溶液（1 μ，859微 102763.doc -61 - 1299991 升，0.859¾莫耳）逐滴滴加至一經攪拌之5，_異丙基_2，-甲氧 基-4-(二氟甲基）聯苯基_2-魏酸與5’_異丙基_2，_甲氧基 (三氟甲基）聯苯基-2·甲醯胺（3:1，96.8毫克，〇·286毫莫耳） 溶於無水THF的溶液中。該反應物於室溫下檀拌3小時並 用水（10毫升）小心淬滅。用EtOAc(3x20毫升）萃取該混合 物’且合併之萃取物用鹽水洗滌，年乾燥（Na2§〇4)並在真 空中丨辰縮以生成粗產物。該產物藉由快速層析法（y， 125x160毫米，溶於己烷中之EtOAc的梯度為〇至30%)以生 • 成一無色油狀[5’_異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基_2_ 基]甲醇。R/= 0.27 (10% EtOAc/己烷）。4 NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 7.89 (br s，1H)，7.62 (dd，/= 8.0，1·3 Hz，1H)， 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d，/ = 2.3 Hz，1H)，6.96 (d，J = 8.5，1H)，4·51 (m5 2H)，3.74 (s，3H)，2.93 (七重峰，/ = 7.0 Hz，1H)，2.51 (s， 1H)，1.29 (d，J = 7.0 Hz, 6H) 〇 實例10
2-(溴甲基）-5，-異丙基·2’_甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基 於〇°C及N2下，將CBr4(112毫克，0.211毫莫耳）與 Ph3P(55毫克，0.211毫莫耳）相繼添加至一經攪拌之[5，-異 丙基-2·-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲醇（57.1毫克， 0.176毫莫耳）溶於無水CH2Cl2(l毫升）的溶液中。該溶液於 102763.doc -62- 1299991 室溫下攪拌1小時，並在真空下將該反應物濃縮以生成粗 產物。該產物藉由快速層析法（si，12xl60毫米，溶於己 烷中之EtOAc的梯度為〇至2〇%)純化以生成一無色油狀2_ (>臭甲基）-5’-異丙基-2’·甲氧基_4-(三氟甲基）聯苯基。R/ = 0.95 (20% EtOAc/己烷）。LCMS計算值=387 〇5 ;試驗值 =387.0 (M+l)+ 〇 1H NMR (CDC13j 500 MHz) δ 7.83 (br s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd? J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 馨 1H), 6.95 (d, J = 8.5, 1H), 4.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.33 (d，J = 10.6 Hz，1H)，3.76 (s，3H)，2.94 (七重峰，6_9 Hz，1H)，1.29 (d，/= 6·9 Hz，6H) 〇
實例11 OH
1-(4-甲基苯基）-2-硝基乙醇 用10%的NaOH水溶液（m/v)(1.14毫升，2·84毫莫耳）處理 一經攪拌之4-甲基苯甲醛（325毫克，319微升，2 71毫莫 耳）與硝基甲烧（531微升，9.89毫莫耳）溶於無水Et〇H(20毫 升）的0C溶液，攪拌1小時並用2。/0乙酸水溶液（m/v)(854毫 升’ 2.84毫莫耳）處理。該反應物於室溫下攪拌1小時，然 後分為水層（50毫升）與EtOAc層（50毫升）。水性層用 EtOAc(2x50毫升）萃取，且經合併之有機萃取物用飽和 NaHC〇3(50毫升）與鹽水（5〇毫升）洗務，經乾燥（Na2S〇4)並 在真空中濃縮以生成一無色油狀1_(4_甲基苯基）_2_硝基乙 102763.doc -63- 1299991 醇。lH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7·28 (d，J = 8·1 Hz，2H)， 7·21 (d5 J = 8.1 Hz, 2H), 5.42 (dt, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H)? 4.60 (dd，《/= 13.3, 9·7 Hz，1H)，4.49 (dd，《/= 13.3, 3.1 Hz， 出)，2.79 (d，3·7, 1H)，2.36 (s，3H)。
實例12 OH
2-胺基-1-(4-甲基苯基）乙醇 於室溫及15 psi H2下，將存於一 1-(4-甲基苯基）-2-硝基 乙醇（50毫克，0.276毫莫耳）溶於無水EtOH(l毫升）之溶液 中的10% Pd/C(24毫克）懸浮液攪拌過夜。該反應混合物通 過一矽藻土墊層過濾，且在真空下濃縮所得濾液以生成一 油狀2-胺基-1-(4•曱基苯基）乙醇。LCMS計算值=152.10 ; 試驗值=152 (M+l)+。lH NMR (CDC13，500 ΜΗζ) δ 7.20 (d5 J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.57 (dd? J = 7.9, 3.9 Hz，1H)，2·86 (dd5 12.7, 3·9 Hz，1H)，2.76 (dd， ^ 12·7, 7·9 Hz，1H)，2.33 (s，3H)。 實例13
5-(4-甲基苯基）-i，3-噁唑烷-2-酮 於〇°C及N2下，將二異丙基乙基胺（181毫克，244微升， 1.40¾莫耳）與三光氣（138毫克，〇·466毫莫耳）相繼添加至 102763.doc -64- 1299991 一經攪拌之2-胺基_l-(4-甲基苯基）乙醇（35·2毫克，〇·233毫 莫耳）溶於無水CH2Cl2(22毫升）之溶液中。將該反應物於〇 °C下攪拌1小時，然後在真空下濃縮成約5毫升體積。用水 (50毫升）稀釋該混合物並用EtOAc(3x50毫升）萃取。經合併 之有機萃取物經乾燥（Na2S〇4)並在真空下濃縮以生成粗產 物。此產物藉由快速層析法（Si，12X 160毫米，溶於己烧 中之EtOAc的梯度為0-80%)純化以生成5-(4-甲基苯基）-1，3-噁唑烷-2-酮。1^=0.41 (50% EtOAc/己烷）。LCMS計算值= 178.08;試驗值=178.1 (M+l)+。lH NMR (CDC13，500 MHz) δ 7.25 (d3 J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (d? J = 7.4 Hz, 2H), 6.69 (br s，1H)，5·55 (t，J = 7.8 Hz, 1H)，3_93 (t，J = 8·6 Hz，1H)，3.52 (t，8·1 Hz，1H)，2·35 (s，3H)。 實例14
3-{[5，-異丙基_2，_甲氧基_4-(三氟甲基）聯苯基_2_基]甲基}_ 5-(4-甲基苯基）-l，3-噁唑烷_2_酮 於室溫及N2下，將氫化納（6.4毫克存於礦物油中之60〇/〇 分散液，〇·161毫莫耳）添加至一經攪拌之5_(‘甲基苯基）_ 1，3-噁唑烷-2-酮（37.7毫克，0.0973毫莫耳）溶於無水THF(1 毫升）的溶液中。攪拌該反應物30分鐘，並藉由套管添加 102763.doc -65- 1299991 一 2-(溴曱基）-5·-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基 (19·0毫克，0.107毫莫耳）溶於無水THF(2毫升）的溶液。該 反應物於室溫下攪拌3天。用飽和NH4C1(10毫升）猝滅該反 應，並用EtOAc(3x20毫升）萃取之。經合併之有機萃取物 用鹽水（10毫升）洗滌，經乾燥（Na2S〇4)並在真空中濃縮以 生成粗產物。此產物藉由純化快速層析法（Si , 12xl6〇毫 米，溶於己烷中之EtOAc的梯度為〇至80%)以生成一無色 油狀3-{[5’-異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基基]甲 基}-5_(4_ 甲基苯基）-1，3_ 噁唑烷-2-酮。R, =0.37 (20%
EtOAc/ 己烧）。LCMS 計异值=484.21 ;試驗值=484.2 (M+l)+。4 NMR (苯-^/6，500 MHz，1:1滞轉異構體混合物） δ 7·76 (s，0.5H)，7.65 (s，0.5H)，7.31 (d，J = 7·7 Hz，1H)， 7.08 (dd, /= 8.4，2·4 Hz，1H)，7.05 (br d，《/= 7·8 Hz，1H)， 6.95-6.86 (m, 5H), 6.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.0
Hz，0.5H)，4.70 (t，/= 8.0 Hz，0.5H)，4.50 (d，/= 15.7 Hz， 0.5H), 4.42 (d, J = 15.7 Hz, 0.5H), 4.25 (d, J = 15.7 Hz5 0.5H)，4.11 (d，15.7 Hz，0.5H)，3.26 (s，1.5H)，3.21 (s， 1.5H)，2.81 (t，/ = 8·6 Hz，0.5H)，2.76 (七重峰，/ = 7·〇 Hz， 1H)5 2.68 (t, J = 8.6 Hz, 0.5H), 2.55 (t? J = 8.6 Hz, 0.5H), 2·53 (t，《/= 8·6 Hz，0·5Η)，2·04 (s，3H)，1.20 (t，7.0 Hz, 3H)，1.19 (t，J = 7.0 Hz，3H) 〇 實例15 102763.doc -66- 1299991
l-[3,5-雙（三氟甲基）笨基】_2_硝基丙q•醇 用10% NaOH水溶液（m/v)(1.73毫升.，4·34毫莫耳）處理— 經攪拌之3,5-雙（三氟甲基）苯甲盤（1〇〇克，413毫莫耳）與 硝基乙烧（1·13克，丨·08毫升，15·1毫莫耳）溶於無; EtOH(20毫升）的（TC溶液，攪拌丨小時並用2%醋酸水溶液 • (m/V)(13·0毫升，4·32毫莫耳）處理。將該反應物於室溫下 攪拌1小時，然後分為水層（5〇毫升）與Et〇Ac層毫升）。 水性層用EtOAc(2x50毫升）萃取，且經合併之有機萃取物 用飽和NaHCO3(50毫升）與鹽水（5〇毫升）洗滌，經乾燥 (Na2S〇4)並在真空下濃縮以生成一無色油狀蘇型與赤型^ [3,5-雙（二氟甲基）苯基]-2-硝基丙-i_醇之15:1混合物。lH NMR(CDCl3，500 MHz)蘇型非對映異構體·· δ 7.88 (bi> s， 1H)，7·86 (br s，2H)，5.22 (d，J = 8·4 Ήζ，1H)，4.77 (dq，J = • 8.4, 6.9 Hz, 1H), 3.03 (br s 1H)5 1.42 (d5 6.9 Hz, 3H)5
赤型非對映異構體·· δ 7.90 (br s，1H)，7_86 (；br % 2HL (d，3.2 Hz，1H)，4.72 (dq，3·2, 6·9 Hz，1H)，3·03 (br s 1H)，1.50 (d，*/= 6·9 Hz，3H) 〇 實例16
OH
NH2 2-胺基- l-[3,5-雙（三象甲基）苯基]丙-1_醇 102763.doc -67- 1299991 於室溫及15 psi H2下，將一存於蘇型與赤型l-[3,5-雙 (三氟曱基）苯基]-2-硝基丙-1-醇（50毫克，0.158毫莫耳）溶 於3 0%(v/v)HC〇2H水溶液（0.75毫升）與MeOH(10毫升）的 1.5:1混合物之溶液中之阮内鎳（50毫克）懸浮液攪拌過夜。 通過一矽藻土墊層過濾該反應混合物，並將所得濾液在真 空下濃縮以去除MeOH。該水性漿液用28% NH4OH水溶液 調整至pH 9至10，用水（20毫升）稀釋，並用EtOAc(3x20毫 升）萃取。經合併之萃取物用鹽水（10毫升）洗滌，經乾燥 (Na2S〇4)並在真空下濃縮以生成一無色固體狀蘇型與赤型 2-胺基-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]丙-1-醇之混合物。LCMS 計算值=288.08 ;試驗值=288.1 (M+l)+。lH NMR (CDC13, 500 MHz)蘇型-非對映異構體·· δ 7·79 (br s，3H)，4·35 (br s，1Η)，3.25 (bi* s，1Η)，2·59 (br s，3Η)，0·86 (d，6·1 Ηζ， 3H)，赤型非對映異構體·· δ 7·79 (br s，3H)，4,71 (br s， 1H)，3.00 (br s，1H)，2.59 (br s，3H)，1·06 (d，J = 5.0 Hz， 3H)。 實例17
5_[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜4-甲基“一-噁唑烷^-酮 於〇°C及N2下，將二異丙基乙基胺（106毫克，142微升， 〇·817毫莫耳）與三光氣（20.2毫克，〇·〇68毫莫耳）相繼添加 至一經攪拌之2·胺基-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]丙-1-醇 102763.doc • 68 - 1299991 (39·1毫克，0.136毫莫耳）溶於無水CH2Cl2(l〇毫升）的溶液 中。該反應物於0°C下攪拌1小時，然後在真空下濃縮至約 5毫升體積。該混合物用水（50毫升）稀釋，並用 EtOAc(3x50毫升）萃取。經合併之有機萃取物經乾燥 (Na2S〇4)並在真空下濃縮以生成粗產物。此產物藉由快速 層析法（Si，12x160毫米，溶於己烷中之EtOAc的梯度為〇 至70%)純化以生成無色固體狀蘇型-5·[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-4-甲基-1，3_噁唑烷-2-酮（17·5毫克）與赤型5_[3,5_雙（三 φ 氟甲基）苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮（14·4毫克）。蘇型-非 對映異構體：R/= 0.63 (5 0% EtOAc/己烷）。LCMS計算值= 314.06 ;試驗值=314·1 (M+l)+。lH NMR (CDC13，600 MHz) δ 7.90 (br s，1H)，7·83 (br s，2H)，6·71 (br s，1H)， 5·17 (d，J = 7.0 Hz，1H)，3.86 (br 五重峰，J = 6·2 Hz，1H)， 1·48 (d，/ = 6·2 Hz，1H)。使用對掌性HPLC(AS管柱， 20x250毫米，20%異-Pr〇H溶於庚烷中之溶液）可將此化合 物分成其對映異構體（4R，5R)_5-[3,5-雙（三氣甲基）苯基]_4_ W 曱基-1，3·噁唑烷-2-酮與（4S，5S)-5-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]一 4-甲基-1，3-β惡峻烧-2-酮。赤型-非對映異構體：0.38 (50% EtOAc/己烷）。LCMS計算值=314.06 ;試驗值= (M+l)+。NMR (CDC13, 600 MHz) δ 7·90 (br s，1H)，7.79 (br s，2Η)，5·83 (d5 J = 8·0 Ηζ，1Η)，5·34 (br s，1Η)，4.31 (br 五重峰，7·〇 Hz，1H)，〇·84 (d，6·6 Hz，1H)。使 用對掌性HPLC(AS管柱，20x250毫米，15%異-Pr〇H溶於庚 烧中之溶液）可將此化合物分成其兩種對映異構體（4S，5R)_ 102763.doc -69- 1299991 5-[3,5 -雙（三氟甲基）苯基]-4-甲基-1，3 -嚼嗤烧-2-酮與 (4匕58)-5-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-4-甲基-1，3_噁唑烷-2- 酉同0 (4S，5R)-5-[3,5_雙（三氟甲基）苯基】-4-甲基-i，3-n惡嗤烧·2·明 之對掌合成 可藉由下面所示3_步驟途徑直接自對掌性起始材料CBZ-1-丙胺酸來產生此中間體。化合物（411，58)-5-[3,5-雙（三氣 曱基）苯基]_4_甲基-1，3-β惡。坐烧-2-_可藉由一始於cbZ-D-φ 丙胺酸之類似途徑來產生。 步驟1
1. H0BT-H20, EDC-HC1 DIPEA, Me(MeO)NH2Cl NHCBZ ___
2. HC1/IPAC 3. 庚烷結晶作用 將CBZ-L-丙胺酸（6.5公斤，28.5莫耳）、HOBT-水合物 (4·8公斤，34.8莫耳）、Weinreb S盘胺基-HC1鹽（3.4公斤， 36.2莫耳）與THF(32公升）於氮氣下裝至一潔淨燒瓶中。將 該混合物冷卻至〇至1(TC，然後在低於2(rc之溫度下缓慢 _ 添加DJPEAU]/公升）。然後稍微冷卻至i5°C至25°C，緩 k添加EDC-HC1(7公斤，36.2莫耳）。將該漿液在2〇。(：至25 C下保持過夜。然後將該混合物冷卻至〇 t至丨〇它，並緩 k添加3 N HC1(13公升）。然後添mIPAC(45.5升）並分層。 有機層用HC1(13公升）洗滌1次並用8% NaHC03(13公升）洗 務2次。然後在5〇 t及真空下將有機層濃縮至少於2〇公 升。將該澄清溶液緩慢冷卻至室溫，使產物結晶。然後缓 k添加庚燒（約70公升）。漿液經過濾，用庚烷（18公升）洗 102763.doc -70- 1299991 滌，並於室溫下在濾罐上乾燥。得到藉由對掌性HPLc量 測為具有大於9 9 · 9 % e e之產物。 步驟2
將來自步驟1之Weinreb醯胺（6公斤，22.5莫耳）與3,5-雙 (二氟甲基）溴苯（4.85公升，28·1莫耳）溶解於無水THF(24公 φ 升）中。該溶液用氮氣吹掃以去除沸騰氧。將該溶液冷卻 至-10 C，並通過加料漏斗將溶於thf(56.4莫耳）之異_ PrMgCl緩慢（2小時）添加至該反應物中，並將反應溫度維 持在-5°C。將該溶液加溫至2(TC並於20°c下保持過夜。然 後於氮氣下將該反應冷卻至_ 1 〇 ，並於2小時内緩慢淬滅 至維持在0至5°C之5 N HC1(14公升）中。添加MTBE(6〇公 升）並將雙相混合物攪動5分鐘。加溫至2〇°c至25°C後，使 其靜置3 0分鐘’然後分層。有機層用水（丨2公升）洗滌2次。 • 通過一 1 -微米在線PTFE過濾器將有機層真空轉移至一蒸 館燒瓶中’且隨後於真空下（内部溫度<4(rc)濃縮成約12 公升。添加庚烷，且於真空及4〇它至55它下繼續蒸餾直到 終體積達40公升。將該溶液冷卻至^它至^，放入晶種 (約0.5%，30 gms)，然後放置3〇分鐘以使一完整晶種床得 以生長。在2至3小時内將該漿液冷卻至丨。然後過濾該 漿液，用5 C庚烷（1 8公升）洗滌，並於濾罐上、使用一真空 /氮氣吹掃過夜使其完全乾燥。得到具有>999ee%之乾燥 102763.doc -71 - 1299991 固體。若光學純度不夠，則可使該醯胺自直鏈庚烷重結 晶。 步驟3
在一惰性氣氛下，將TFA(9公升）添加至一 1〇〇公升Buchi 反應器中，且冷卻至-5°C。添加來自步驟2之固體狀酮產 物（5·50公斤，13·；1莫耳），之後用TFA(2公升）沖洗。將該 溶液冷卻至-5°C，並攪拌直到所有固體溶解。經約1小時 缓慢添加矽烷（2.18公斤，15·7莫耳）（分兩份添加），同時將 溫度維持在<〇°C。將該反應物保持在_2至_6°C持續15至20 小時，此時，LC顯示酮剩餘物<2%。藉由向1〇公升水中緩 慢添加13.6公斤KOH顆粒（87 w%)來製備50 w/w% KOH溶 液，同時於<30°C温度下保持高放熱溶解性。將該溶液保 存在一冰箱中。 用約2公升5 0 w/w% KOH溶液猝滅該反應，同時劇烈授 拌並冷卻，溫度維持在約2〇。(：。添加冷THF(16.5公升，預 先冷凍保存），之後緩慢添加剩餘K〇H溶液（約13.7公升）， 再之後用2公升水沖洗，同時溫度維持在<2(rc。完成koh 添加後，將該反應物維持在室溫。3小時後，該反應用 27.5公升IPAC與20公升20% w/v NaCl水溶液猝滅。
分離水性層與有機層。有機層用26公升2〇% w/v NaCl水 溶液洗務’然後用36公升水洗滌，再然後用3丨公升〇·5 N 102763.doc -72- 1299991 HC1洗滌，且最後用32公升水洗滌。將有機層濃縮至約j 〇 公升。添加庚烷（20公升），以生成晶體。將有機層濃縮至 約10公升。再添加庚烷（2〇公升），且將有機層濃縮至約i 〇 公升。添加庚烷（22公升）並將漿液維持於室溫。過滤出固
98.8%純度，>99.95%ee)。然後將該固體重新溶於125公 升MeOH中（吸熱反應）。於室溫下，添加3公升水，並將該 混合物維持一段時間以開始結晶。於室溫下經約6〇分鐘添 # 加水（9·5公升）。維持60分鐘後，將該漿液過濾，並用5公 升MeOH/水（1/1.5)、5公升MeOH/水（1/4)並隨後用4公升水 洗滌該固體。於真空及5(TC下乾燥該固體產物（藉由顯 示 99.9%純度，>99.95%ee)。 用於步驟3所用分析之HPLC方法：
Ace-C8管柱25〇χ4·6毫米 A : MeCN ; B :溶於水之 〇·ΐ% η3ρο4 ； 梯度· 0分鐘時5Α:95Β至9分鐘時95Α·5Β
條件：35°C，1·5毫升/分鐘，21〇奈米
維持95AJB 實例18
102763.doc -73- 1299991 赤型-5-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-3-{[5，_異丙基-2，·甲氧基 4- (三氟甲基）聯苯基-2-基】甲基卜4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 於室溫及N2下，將雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉（172微升 溶於THF之1 Μ溶液，0.172毫莫耳）添加至一經攪拌之赤型 5- [3,5_雙（三氟曱基）苯基]_4·甲基-1，3-噁唑烷-2-酮（50毫 克，0.129毫莫耳）溶於無水THF(1毫升）的溶液中。攪拌該 反應15分鐘，並藉由套管添加2-(溴甲基）-5，-異丙基-2，-甲 氧基-4-(三氟甲基）聯苯基（27.0毫克，0.0861毫莫耳）溶於 無水THF(2毫升）的溶液。將該反應物於室溫下攪拌3天。 用飽和NH4C1(10毫升）猝滅該反應，並用EtOAc(3x20毫升） 萃取。經合併之有機萃取物用鹽水（1〇毫升）洗滌，經乾燥 (Na2S〇4)並在真空下濃縮以生成粗產物。此產物藉由快速 層析法（Si，12x160毫米，溶於己烷中之EtOAc的梯度為0 至40%)純化以生成一無色油狀赤型_5_[3,5-雙（三氟曱基）苯 基]-3-{[5*-異丙基-2，·曱氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]曱 基}-4-甲基-l，3-噁唑烷-2-酮。R/ = 0.64 (20% EtOAc/ 己 烷）。LCMS計算值=620.18 ;試驗值=620.2 (M+l)+。4 NMR (苯d6, 600 MHz，滞轉異構體之1:1混合物）δ 7.94 (s， 0.5H)，7.72(s，0.5H)，7.64(s，0.5H)，7.63(s，0.5H)，7.39-7.34 (m，3H)，7.12-7.04 (m，2H)，6.95 (d，2·1 Ηζ，0·5Η)， 6.86 (d，/= 1.7 Hz，0·5Η)，6.64 (d，J = 8·5 Hz，0·5Η)，6·56 (d, J- 8.5 Hz, 0.5H), 4.99 (d, J= 15.9 Hz, 0.5H), 4.93 (d, /= 15.9 Hz, 0.5H), 4.73 (d? J= 7.9 Hz, 0.5H)5 4.61 (d, J = 7.9 Hz5 0.5H), 3.88 (d? 15.9 Hz, 0.5H)? 3.82 (d, J= 15.9 102763.doc -74- 1299991 Ηζ，0·5Η)，3·3 5 (s，1.5H)，3.24 (s，1·5Η)，3.05 (七重峰，/ = 6·9 Hz，0.5H)，3.01 (七重峰，6.9 Ηζ，〇·5Η)，2·75 (m， 出)，1·19 (dd，*/= 6·9, 2·7 Ηζ5 3Η)，l·17 (dd，1〇·9, 6·9 Ηζ，3Η)，-〇·ΐ8 (d，二 6.4 Ηζ，1·5Η)，-〇·33 (t，/ = 6·4 Ηζ， 15Η)。使用對掌性HPLC(AD管柱，20x250毫米，存於庚 烷中之3%異-Pr〇H)可將該化合物分成其兩種對映異構體 (4i?，5S)-5-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-3-{[5匕異丙基-2’-甲氧 基-4-(三氟曱基）聯苯基-2-基]甲基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮與（4&57?)-5-[3,5·雙（三氟甲基）苯基]-3-{[5’_異丙基-2*-甲 氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。 實例19
4-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_1_{[5，_異丙基-2，-甲氧基三 氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}咪唑啶-2-酮 步驟A:第三丁基{2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_2_經乙 基}{[5’-異丙基-2’-曱氧基-4-(三襄甲基）聯苯基_2_基]甲基} 胺基曱酸酯 向一 雙（二氟甲基）苯基]_2-({[5’-異丙基_2，_甲氧 基-4-(二鼠甲基）聯苯基-2-基]曱基}胺基）乙醇（實例6步驟 102763.doc -75- 1299991 B，325.0毫克，0.561毫莫耳）溶於CH2Cl2(15毫升）之溶液 中添加BOC2〇(122毫克，0.561毫莫耳）與DIPEA (98微升， 0.561毫莫耳）。於室溫下攪拌該反應物。5小時後，添加額 外之BOC2〇(50毫克，0.229毫莫耳）與DIPEA(50微升， 0.287毫莫耳）。於室溫下攪拌該反應物48小時。然後，將 該反應物濃縮至約2毫升，用己烷（8毫升）稀釋並用1〇〇/0至 20% EtOAc/己烷藉由快速層析法純化以生成第三丁基（2-[3，5-雙（三氟曱基）苯基]-2-羥乙基}{[5，-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}胺基甲酸酯。= 0.38 (25% EtOAc/己烧）。LCMS = 580.3 (M+l-BOC)+。4 NMR (CD2C12, 500 ΜΗζ)δ 7.78 (s, 1H), 7.54-7.67 (m5 4H), 7.23- 7·33 (m，2H)，6.90-6.95 (m，2H)，3.15-4.82 (m，9H)，2·87 (m，1H)，1·19_1·43 (m，15 H) 〇 步驟B : l-[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜2-((第三丁氧基羰 基）{[5’-異丙基-2’-曱氧基-4-(三氟甲基）聯苯基基]甲基} 胺基）乙基甲烷磺酸酯 向一第三丁基{2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-2-羥乙基}{[5，-異丙基-2 ^甲氧基-4-(三氟甲基）聯笨基·2-基]甲基}胺基甲 酸酯（350.1毫克，0.516毫莫耳）溶於CH2Cl2(15毫升）的溶 液中添加DIPEA(450微升，2.58毫莫耳）。將該溶液冷卻至 0°C並添加MsCl(100微升，1·29毫莫耳）。於〇°c下擾拌45分 鐘後，該反應物用EtOAc( 100毫升）稀釋並用飽和 NaHC〇3(25毫升）、鹽水（25毫升）、1 N HC1(25毫升）以及鹽 水（2x25毫升）洗滌。有機層經由Na2S〇4乾燥，經過濾並濃 102763.doc -76- 1299991 縮。使殘留物通過一含25% EtOAc/己烷之短矽膠栓塞並濃 縮之。所得產物1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-2-((第三丁氧基 罗炭基）{[5*-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲 基}胺基）乙基甲烧石黃酸醋未經進一步定性而立即用於下步 反應。R/= 0.33 (25% EtOAc/己烷）。 步驟C:第三丁基{2-疊氮基_2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙 基}{[5，-異丙基-2，-甲氧基_4-(三氟甲基）聯苯基-2-基】甲基} 胺基甲酸酯 將來自先前反應之1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-2-((第三丁 氧基羰基）{[5、異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基_2_ 基]甲基}胺基）乙基甲烷磺酸酯溶解於DMPU( 1 5毫升）中， 並用^1^3(14〇耄克，2.15毫莫耳）處理。將該反應物於室溫 下攪拌15小時，且然後用EtOAc(75毫升）稀釋。用 Η2〇(5χ40毫升）與鹽水（4〇毫升）洗滌該溶液。有機層經由 Na2S〇4乾燥’經過濾並濃縮。殘留物用20% EtOAc/己烧 純化以生成第二丁基{2 -疊氮基-2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基] 乙基}{[5’-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基·2_基]甲 基}胺基甲酸酯。R/ = 0.52 (15% EtOAc/己烷）。LCMS = 605.3 (M+1-B0C)+。1H NMR (C6D6，500 MHz，70°C) δ 7·80 (s，1Η)，7·67 (s，1Η)，7.48 (s，2Η)，7·36 (d，J= 7·8 Ηζ， 1H)，7·01-7·11 (m，2H)5 6.89 (m，1H), 6·64 (d，8.6 Hz， 1H)? 4.22-4.69 (m, 3H)? 3.28 (s, 3H)? 2.61-3.16 (m, 3H), 1.34 (s，9H)，1·13-1·18 (m，6H)。 步驟D ··第三丁基{2_胺基_2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基】乙 102763.doc -77- 1299991 基}{[5’-異丙基-2’·甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基·2-基】甲基} 胺基甲酸酯與第三丁雙（三氟甲基）苯基卜 異丙基-2’-甲氧基_4_(三氟甲基）聯苯基基】甲基}胺基）乙 基]胺基甲酸酯之混合物 向一第三丁基{2-疊氮基-2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙 基} {[5’-異丙基-2，-甲氧基_4_(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基} 胺基甲酸酯（300毫克，0.426毫莫耳）溶於EtOAc(15毫升）之 /谷液中添加10%的碳上Pd (100毫克）。將該反應物置kH2 下並於室溫下攪拌5小時。此時該反應完成並生成兩種產 物即第二丁基{2-胺基-2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}{[5，-異丙基-2’-甲氧基-4_(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}胺基甲 酸醋與第三丁基[^3，％雙（三氟甲基）苯基]_2_({[5，·異丙 基-2’-甲氧基(三氟曱基）聯苯基基]甲基}胺基）乙基] 胺基甲酸醋之混合物。過濾掉觸媒並將濾液濃縮以生成產 物混合物。LCMS=679_3 (M+l)+。該等產物未經進一步純 化或定性而用於下步反應。 步驟E : 1-[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜#2_{[5匕異丙基曱氧 基三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}乙烷_1，2-二胺 向一 283.5毫克（0.418毫莫耳）的第三丁基{2_胺基-2· [3,5-雙（二氟甲基）笨基]乙基}{[5，-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲 基）聯苯基-2-基]甲基}胺基甲酸酯與第三丁基[1_[3,5_雙（三 敗甲基）苯基]-2-({[5f-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟曱基）聯苯 基2基]甲基}胺基）乙基]胺基甲酸g旨之混合物溶於 CH2C12(15毫升）之溶液中添加TFA(15毫升）。將該反應物 102763.doc -78- 1299991 於室溫下攪拌5小時，然後倒入i N Na〇H (5〇毫升）中。用 CH2C12(3x50毫升）萃取該混合物，且合併該等有機萃取物 後，經由Na2S〇4乾燥，經過濾並濃縮。用5%至1〇% MeOH/CH2Cl2藉由快速層析法純化殘留物以生成卜[3,5_雙 (三氟甲基）苯基]·# 2-{[5，_異丙基-2，_甲氧基_4_(三氟甲基） 聯苯基-2-基]甲基}乙烷」，2_二胺。〇 46 (ι〇%
MeOH/CH2Cl2)。LCMS = 579.2 (M+l)+。iH NMR
(CD2Cl2, 500 MHz) δ 7.83 (s, 2Η), 7.77 (s, 2H)3 7.55 (d, J =7·8 Hz，1H)，7.31 (d，8」Hz，1H)，7.24 (dd，8.4, 2.3 Hz，1H)，6·99 (d，2.0 Hz，1H)，6.92 (d，/= 8.5 Hz， 1H)，4.06 (m，1H)，3.59-3.76 (m，2H)，3·69 (s，3H)，2.88 (m，1H)，2.67 (dd，/= Π·9, 4·3 Hz，1H)，2.51 (m，1H)，1·22 (d，/ = 6·9 Hz，6H)。 步驟F : 4_[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜lus，·異丙基-2,·甲氧 '基-4-(二氟甲基）聯苯基-2 _基】甲基}味唾咬-2-酮 將一 1-[3,5_雙（三氟甲基）苯基，·異丙基甲氧 基-4-(三氟甲基）聯苯基基]甲基}乙烷_U2•二胺（125.2毫 克，0.217毫莫耳）溶於CH2Cl2(3〇毫升）之溶液冷卻至並 添加DIPEA(227微升，ΐ·3〇毫莫耳）。接下來，添加三光氣 (32.2¾克，〇·ι〇9毫莫耳）。將該反應物於下攪拌45分 鐘，且然後倒入飽和NaHCO3(20毫升）中。該混合物用 EtOAc(l〇〇毫升）萃取，且有機層用鹽水（25毫升）洗滌，經 由Na2S〇4乾燥，經過濾並濃縮。殘留物用4〇% Et〇Ac/己 烷藉由快速層析法純化以生成4_[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜卜 102763.doc -79- 1299991 {[51-異丙基曱氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}咪 唆啶-2-酮。R，= 〇·22 (40% EtOAc/己烷）。LCMS = 605.2 (M+l)+。lH NMR (CDC13，500 MHz)(滯轉異構體出現於 1:1比率中；觀察到一些峰加倍）δ 7.83 (s，1H)，7·78 (S， 2Η)，7.55-7.62 (m，2Η)，7.32 (d，《/= 7.8 Ηζ，1Η)，7·22 (m， 1Η)，6.94 (s，1Η)，6·88 (d，8·3 Ηζ，1Η)，5·33 與 5·24 (2 個 單峰，1Η)，4.80-4.88 (m，1Η)，4.00-4.61 (m，2Η)，3·72與 3.70 (2個單峰，3H)，3.55-3.59 (m，1H)，2.83-2.93 (m，2H)， 1·17-1·23 (m，6H)。 使用一 AD對掌性管柱用5% IPA/庚烷能夠將此化合物之 兩種對映異構體分離。 實例20
(4i〇_l-{[5’_異丙基-2、甲氧基_4-(三氟甲基）聯苯基_2_基]甲 基}-4-苯基味嗤咬-2-酮 步驟A :第三丁基羥基-1-苯基乙基】胺基甲酸酯 向一（27?)-2•胺基·2-苯基乙醇（400毫克，2.91毫莫耳）溶 於CH2Cl2(15毫升）的溶液中添加BOC2〇(636毫克，2·91毫 莫耳）與DIPEA(507微升，2.91毫莫耳）。將該反應物於室 溫下攪拌18小時，用EtOAc(75毫升）稀釋並用H2〇、鹽 水，1 N HC1、鹽水、飽和NaHC〇3以及鹽水（各25毫升）洗 I02763.doc -80- 1299991 滌。有機層經由Na2S〇4乾燥，經過濾並濃縮。用5〇% EtOAc/己烷藉由快速層析法純化殘留物生成第三丁基 [(li?)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基甲酸酯。R/ = 〇·23 (4〇%
EtOAc/己烷）。lH NMR (CDC13, 600 ΜΗζ) δ 7.27-7.37 (m 5Η)，5·27 (bs，1Η)，4.78 (bs，1Η)，3·83 (bs，2Η)，2.46 (bs 1H)，1.44 (bs，9H)。 步驟B ··第三丁基[(1Λ)-2-氧代-l-苯基乙基】胺基甲酸酯 向一第三丁基[(1/?)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基甲酸酯（2〇〇 φ 毫克，〇·844毫莫耳）溶於CH2Cl2(2〇毫升）的0°C溶液中添加 戴斯-馬丁（Dess-Martin)過碘烷（447毫克，1.05毫莫耳）。將 該反應物於0 °C下攪拌15分鐘，然後於室溫下攪拌3 〇分 鐘。然後用EtOAc(75毫升）稀釋該反應物並用1〇% K2C〇3(2x30毫升）快速洗滌。有機層經由Na2S〇4乾燥，經 過濾並濃縮。於一矽膠短管柱上使用50% EtOAc/己烷純化 殘召物’生成弟二丁基[(li?)-2 -氧代-1-苯基乙基]胺基甲酸 酯。lH NMR (CDC13，600 MHz)(觀察到一主要與一次要 ❿構像，給出主要構像之數據）。δ 9.53 (s，1H)，7.29-7.40 (m，5Η)，5.80 (bs，1Η)，5.31 (m，1Η)，1·42 (s，9Η)。該物質 立即用於下面反應中。 步驟C :第三丁基[(11?)_2_({[5，-異丙基_2，_甲氧基(三氟 甲基）聯苯基-2-基]甲基}胺基）-1-苯基乙基]胺基甲酸酯 向一第三丁基[(li〇-2-氧代-1-苯基乙基]胺基甲酸酯 (113.8毫克，0.484毫莫耳）溶於MeOH(7毫升）之溶液中添 加1-[5’-異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基_2_基]六亞 102763.doc -81 · 1299991 甲基四胺（98毫克，0.303毫莫耳），之後添加NaCNBH3(3Ο 宅克’ 0.477¾莫耳）與H0Ac(2滴）。該反應物於室溫下攪 拌過夜，用EtOAc(75毫升）稀釋，並用1 N NaOH(25毫升） 與鹽水（25毫升）洗滌。有機層經由Na2S〇4乾燥，經過據並 濃縮。用5至25% EtOAc/己烷藉由快速層析法純化殘留物 生成第三丁基[(li?)-2-({[5，_異丙基-2，-曱氧基-4-(三氟甲基） 聯本基-2-基]曱基}胺基）-1-苯基乙基]胺基甲酸酯。= 0.30(25% EtOAc/己烷）。LCMS = 543·4(Μ+1)+。 # 步驟D : 異丙基-2，_甲氧基-4·(三氟曱基）聯苯 基-2-基】甲基}-1-苯基乙烧-1,2-二胺 向一含少量雜質的第三丁基[(li?)-2-({[5’_異丙基_2’_甲氧 基·4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}胺基）-1-苯基乙基]胺基 甲酸酯（150毫克，0.277毫莫耳）溶於CH2Cl2(l〇毫升）的溶 液中添加TFA( 1毫升）。將該反應物於室溫下攪拌2小時， 且然後倒入1 N NaOH(25毫升）中。所得混合物用 CH2Cl2(3x25毫升）萃取。經合併之有機萃取物經由 ® Na2S〇4乾燥，經過濾並濃縮。用〇至10% MeOH/CH2Cl2藉 由快速層析法純化所得殘留物生成（li〇-iV2-{[5L異丙基-2’-曱氧基·4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基卜1-苯基乙烷-1，2-二胺。R/ = 0.27(10% MeOH/CH2Cl2)。LCMS = 443.4 (M+l)+。 步驟E : (4i?)-l-{[5，-異丙基-2*_甲氧基_4_(三氟曱基）聯苯 基-2-基]甲基}-4-苯基味吐咬嗣 將一（1及)異丙基-2’-曱氧基-4-(三氟甲基）聯苯 102763.doc -82 - 1299991 基-2-基]甲基}-l-苯基乙烷-1，2-二胺（96.〇毫克，0.22毫莫 耳）溶於CH2Cl2(15毫升）之溶液冷卻至〇它，並添加 DIPEA(230微升，1.32毫莫耳），之後添加三光氣（32·6毫 克，0· 11毫莫耳）。45分鐘後，將該反應物倒入飽和 NaHC〇3(25毫升）中。該混合物用EtOAc(75毫升）萃取。有 機層用鹽水洗滌，經由Na2S〇4乾燥，經過濾並濃縮。用 10至60% EtOAc/己烷藉由快速層析法純化殘留物生成 (4i〇-l-{[5’·異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲 基卜4-苯基咪唑啶-2-酮。可藉由對掌性HPLC使用一 AD對 掌管柱與15% IPA/庚烷去除次要對映異構體以生成對映異 構純產物。R，= 0.16(40% EtOAc/ 己烷）。LCMS = 469·3(Μ+1)+。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)(滯轉異構體出現 於1:1比率中，觀察到一些峰加倍）δ 7·65 (m，1H)，7.54 (d， J = 7·7 Hz，1H)，7.21-7.36 (m，7H)，6·87-6·94 (m，2H)， 4.65-4.77 (m，2H)，4.10-4.49 (m，2H)，3.71 與 3·72 (2個單峰， 3Η)，3.49-3.53 (m，1Η)，2.94-2.97 (m，1Η)，2·87 (m，1Η)， (m，6H) 〇 實例21
4-(4-氣苯基異丙基甲氧基-4兴三氟甲基）聯苯 102763.doc * 83 - 1299991 基-2-基】甲基}咪唑啶-2-酮 步驟A ·· 1·(4-氣苯基）-2_({[5，_異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲 基）聯苯基-2-基]甲基}胺基）乙醇 將一 1-[5^異丙基_2’·甲氧基_5-(三氟甲基）聯苯基-2-基] 甲胺（300毫克，1.1毫莫耳）與2-(4-氣苯基）環氧乙烷（143微 升，1.2毫莫耳）溶於異丙醇（ι〇·5毫升）的溶液加熱至回流， 維持24小時。該反應物經濃縮後使用5%至80% EtOAc/己 烷藉由快速層析法純化以生成1-(4-氣苯基）-2-({[5，-異丙 基-2^甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}胺基）乙醇。
0.37(50% EtOAc/己烷）。LCMS = 478.1 (M+l)+。1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.70 (s5 1H), 7.55 (d, J = 7.5
Hz，1H)，7.33-7.19 (m，6H)，6.97 (s，1H)，6.90 (d，《/= 8.5 Hz，1H)，4·52 (m，1H)，3.77-3.62 (m，5H)，2.89 (m，1H)， 2.71 (m，1H)，2.51 (m，1H)，1.24 (d，/= 7·0 Hz，6H)。 步驟B ··苄基[2-(4-氣苯基）-2-羥乙基】{[5’-異丙基-2，-甲氧 基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基】甲基}胺基甲酸酯 向一 1-(4-氯苯基）-2-({[5、異丙基_2，_曱氧基-4-(三氟甲 基）聯苯基-2-基]甲基}胺基）乙醇（40毫克，0.08毫莫耳）溶 於CH2Cl2(2毫升）的溶液中添加二礙酸二苄基酯（24毫克， 〇·〇8毫莫耳）。將該反應物於室溫下攪拌24小時且隨後倒入 出0(15毫升）中。得到之混合物用EtOAc(50毫升）萃取，且 有機層用鹽水洗滌（15毫升），經由Na2S〇4乾燥，經過濾並 濃縮。使用5%至60% EtOAc/己烷藉由快速層析法純化殘 留物生成苄基[2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]{[5，-異丙基_2，-甲氧 102763.doc -84- 1299991 基-4-(三氟甲基）聯苯基_2_基]甲基}胺基曱酸酯。~ = 0.20(25% EtOAc/ 己烷）。LCMS = 612 2(M+1)+。旧 NMR(C6D6，600 MHz，峰變寬及/或加倍；存在旋轉異構 體及 / 或滯轉異構體）7.98-6.45 (m，ι5Η)，5.〇〇_3.46 (m， 6H)? 3.20-2.96 (m, 5H), 2.72 (m, 1H), 1.20-1.15 (m, 6H) 〇 步驟C ··苄基[2-疊氮基-2-(4-氯苯基）乙基】{[5，_異丙基_2，_ 甲氧基_4_(二氟甲基）聯苯基基]曱基}胺基甲酸酯 將一苄基氯苯基）_2_羥乙基]{[5,_異丙基-2匕甲氧 籲基-4-(二氟曱基）聯苯基-2-基]甲基}胺基甲酸酯（44毫克， 0.07毫莫耳）溶於CH2Cl2(6毫升）的溶液冷卻至，且添加 二異丙基乙基胺（63微升，〇·36毫莫耳），之後添加甲烷 磺醯氣（14微升，0.18毫莫耳）。將該反應物於〇〇Ct 攪拌30 分鐘，然後倒入飽和NaHC03(15毫升）中。所得混合物用 £丈0八〇(50耄升）萃取，且有機層用鹽水（15毫升）洗滌，經由 Na2S〇4乾燥’通過一短矽膠栓塞過濾並濃縮之。將殘留 物重溶於DMPU(6毫升）中，並添加疊氮化鈉（12毫克，〇18 參毫莫耳）。將該反應物於室溫下攪拌24小時，然後倒入 H2〇(15毫升）中。得到之混合物用Et〇Ac(5〇毫升）萃取，且 有機層用H2〇(2xl5毫升）與鹽水（15毫升）洗滌，經由 Na2S〇4乾燥’經過濾並濃縮。使用25% EtOAc/己烷藉由 快速層析法純化殘留物，生成苄基[2_疊氮基4-(4-氯苯基） 乙基]{[5’·異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲 基}胺基甲酸酯。R/ = 〇·66 (25% EtOAc/ 己烷）。LCMS = 637.3 (M+l)+。lH NMR (C6D6，600 MHz，峰加倍；存在 102763.doc -85 - 1299991 旋轉異構體及/或滯轉異構體）8.03-6.52 (m，15 Η)，5·00_ 5·08 (m，2Η)，4.76-4.12 (m，3Η)，3.28-2.86 (m，5Η)，2.77 (m，1H)，1.23-1.18 (m，6H)。 步驟D :苄基胺基-2_(4-氣苯基）乙基】（[5，異丙基_2，甲 氧基-4-(三氟曱基）聯苯基基】甲基}胺基甲酸酯 向一苄基[2-疊氮基-2-(4-氯苯基）乙基]{[5，-異丙基-2，-甲 氧基-4-(二氟甲基）聯苯基_2_基]甲基丨胺基甲酸酯（3〇毫 克’ 0.05宅莫耳）溶於THF(1毫升）的溶液中添加pt〇2(8毫 # 克且該反應物在氫氣與室溫下攪拌1小時。藉由通過一 含100% EtOAc之梦藻土栓塞過濾來去除觸媒，並濃縮濾 液以生成粗苄基[2_胺基-2·(4-氣苯基）乙基]{[5，-異丙基-2，-曱氧基-4-(三氟曱基）聯苯基基]曱基}胺基甲酸酯。R/ = 0.66(25% EtOAc/己烷）。LCMS = 611·3(Μ+1)+。 步驟Ε : 4·(4_氣苯基）_1-{[5匕異丙基-2，_甲氧基-4兴三氟曱 基）聯苯基-2 _基】甲基}啼峻咬酮 向一苄基[2-胺基-2-(4-氯苯基）乙基]{[5，-異丙基-2，-曱氧 ® 基-4-(二氟甲基）聯苯基-2-基]曱基}胺基甲酸酯（3〇毫克， 0.05毫莫耳）溶於THF(2毫升）的溶液中添加雙（三甲基甲矽 烧基）Si胺鉀（295微升溶於甲苯之0.5 Μ溶液，0.147毫莫 耳）。將該反應於室溫下攪拌30分鐘，且然後用飽和 NH4C1(15毫升）猝滅。得到之混合物用Et〇Ac(25毫升）萃 ^ 取’且有機層用H2〇(15毫升）與鹽水（15毫升）洗滌，經由 . Na2S〇4乾燥，經過濾並濃縮。用5%至60% EtOAc/己烷藉 由快速層析法純化殘留物生成4-(4-氣苯基）-1-{[5，-異丙基- 102763.doc -86- 1299991 2’-甲氧基-4-(三氟曱基）聯苯基-2-基]曱基}咪唑啶-2-酮。 11/= 0.46 (5% MeOH/CH2Cl2)。LCMS = 503.1 (M+l)+。 NMR (C^Dg，600 MHz，觀察到滯轉異構體；峰加倍。） 7.90-7.03 (m, 6H), 6.89-6.20 (m5 4H), 4.69-3.88 (m, 3H), 3·16 (s，3H)，2.88-2.30 (m，3H)，1·18-1·13 (m，6H)。 實例22
(4i?)-l-{[5’_異丙基-2，-甲氧基_4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲 基}-3_曱基-4-苯基味嗤唆-2-酮 向一（4幻-1_{[5’_異丙基-2，_甲氧基-4-(三氟曱基）聯苯基-2-基]甲基}-4-苯基咪唑啶-2-酮（12.6毫克，0.0269毫莫耳） 溶於THF(1.5毫升）的溶液中添加MeI(l〇微升，0.162毫莫 φ 耳），之後添加KHMDS(162微升溶於甲苯之〇·5 Μ溶液， 0.081毫莫耳）。將該反應物於室溫下攪拌10分鐘，然後倒 入水（10毫升）中。該混合物用EtOAc(30毫升）萃取，且有機 層用鹽水（10毫升）洗滌，經由Na2S〇4乾燥，經過濾並濃 縮。用50% EtOAc/己烷藉由快速層析法純化殘留物以生成 (4i?)-l-{[5·-異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲 基}-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2-酮。R/= 〇·26 (40% EtOAc/己 烷）。LCMS = 483.2 (M+l)+。4 NMR (CDC13, 500 MHz， 102763.doc -87- 1299991 觀察到滯轉異構體；峰加倍）7.68 - 7.53 (m，2H)，7.21-7.36 (m，7H)，6.87-6.94 (m，2H)，4.08-4.56 (m，3H)，3.72與 3·71 (2個單峰，3H)，3.34-3.38 (m，1H)，2.77-2.89 (m，2H)， 2.67與 2.63 (2個單峰，3H)，1.18-1.26 (m，6H)。 遵循於實例1至22中概述之方法來製備列於表1中之化合 物： 表1
102763.doc -88- 1299991
29 ^―\ 471.2 30 ^―\ 。乂 538.2 31 ^Ν-Λ Cl 0 乂 504.2 32 〇 476.2 33 471.2 34 〇 乂^) 484.2 35 〇!>"〇 484.2 36 〇i^CF3 CF, 620.2 37 β / PFs CF, 620.2 38 。乂? 470.2 39 0¾Ο Η 469.2 102763.doc -89- 1299991
102763.doc -90- 1299991 實例50
4-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜2·{[5’_異丙基-2，-甲氧基-4-(三 B 氟甲基）聯苯基-2-基】甲基}_1，2,5_嗟二嗤唆1，1-二氧化物 將一 1-[3,5_雙（三氟曱基）苯基]異丙基·2，_甲氧 基_4-(三氟甲基）聯苯基-2_基]甲基}乙烷-12-二胺（8β0毫 克，0.014毫莫耳）與磺醯胺（2.0毫克，〇·〇21毫莫耳）溶於吡 啶（300微升）之溶液於一封閉管中加熱至120°C。3小時後， 將該反應物冷卻至室溫並用25毫升EtOAc稀釋。有機溶液 用1 N HC1(2><5毫升）與鹽水（lx5毫升）洗滌，經由Na2S〇4 φ 乾燥，經過濾並濃縮。用25% EtOAc/己烷藉由PTLC純化 殘留物以生成4-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜2-{[5，-異丙基-2，-曱氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2_基]曱基卜^弘噻二唑啶 1，1-二氧化物。R，= 〇·29 (25% EtOAc/ 己烷）。LCMS = 641.1 (M+l)+。lH NMR (CDC13, 500 MHz ;存在滯轉異構 體）δ 7.58-7.85 (m，5H)，7.35-6.86 (m，4H)，4.82-4.94 (m， 2Η)，3.54-4.42 (m，6Η)，2.71-2.91 (m，2Η)，1.11-1.26 (m， 6H)。 102763.doc -91 - 1299991 實例5 1
異丙基·2，_甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基基卜^^噁 唑烷_2_酮 步驟A : [S，-異丙基-2，·甲氧基_4_(三氣甲基）聯苯基_2•基】 甲醇 • 向一 ^08克5’_異丙基―2，-曱氧基-4-(三氟甲基）聯笨基_2_ 曱腈（實例3)溶於25毫升正-Pr0H之溶液中添加〇97克 KOH。將該混合物加熱至回流並於此溫度下攪拌％小時， 然後冷卻並濃縮成一澄清油。該油分配在15毫升水與1〇毫 升Et2〇之間。水相用1〇毫升Et2〇萃取。合併之有機物用鹽 水（15毫升）洗滌，經由Na2S〇4乾燥，並濃縮。於一 Biotage Horizon 40S管柱上藉由快速層析法、用i cv 95% 己烷加上5%溶於丙酮之5%甲酸之混合物來洗提、之後用 _ 超過CV之溶於己烷之丙酮混合物自5。/()至100%的線性梯 度來洗提來純化殘留物。將得到之白色固體溶解於1 Q毫升 9:1苯-MeOH中，並添加過量TMSCH2N2。將混合物於室
溫下攪拌1 〇分鐘，然後用三氟乙酸猝滅並濃縮。使殘留物 溶解於15毫升Et2〇中並冷卻至〇°C。通過加料漏斗逐滴滴 加一溶於Et2〇(5.4毫升）之1 M UA1H4溶液。一旦添加完成 就去除冷卻浴，且混合物於室溫下攪拌2小時，然後重新 冷卻至0°C並藉由逐滴滴加〇·2毫升水、〇·2毫升15% NaOH 102763.doc -92- 1299991 水溶液以及0.5毫升水來猝滅。一旦添加完成就去除冷卻 浴，且混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，過濾（用Et2〇充分洗 滌孩專固體）並漢縮。於一 Bi〇tage Horizon 40S管柱上藉由 快速層析法、用1 CV溶於己烷之4% EtOAc洗提、之後用 一超過10 CV之溶於己烷之EtOAc自4%至100%的線性梯度 洗提可提供標題化合物。質譜（ESI)307.2 (Μ·17)。4 NMR (500 MHz, CDCI3) ： (5 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J=8 Hz5 1H)5 7.33 (d, J==8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J==2 Hz, 9 Hz, 1H), • 6.99 (d5 J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz5 1H)5 4.49 (m5 2H)，3.74 (s，3H)，2.90 (七重峰，J=7 Hz, 1H)，1.25 (d，J=7
Hz，6H) 〇 步驟B : 5’-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-甲醛 向一 0.725克[5，-異丙基-2，-曱氧基-4_(三氟甲基）聯苯基_ 2-基]甲醇溶於10毫升CH2C12的溶液中添加1.14克戴斯-馬 丁（Dess-Martin)過碘烷。將該混合物於室溫下攪拌3〇分 鐘’然後過遽並濃縮。在一Biotage Horizon 40S管柱上藉 w 由快速層析法、用1 CV溶於己烷之1% EtOAc洗提、之後 用超過10 CV之溶於己烧之EtOAc自1至100%的線性梯度洗 提來純化殘留物以提供標題化合物。質譜 (ESI)323.2(M+1)。lH NMR (500 MHz，CDC13): 5 9.81 (s，1H)，8.28 (s，1H)，7·88 (dd，J=1.5 Hz，8 Hz，1H)，7·54 (d，J=8 Hz，1H)，7.33 (dd，J=2 Hz，8 Hz，1H)，7·16 (d，J=2.5 Hz，1H)，6.95 (d，J=8.5 Hz，1H)，3.74 (s，3H)，2.95 (七重峰， J=7 Hz，1H)，1.29 (d，J=7 Hz，6H)。 102763.doc •93- 1299991 甲氧基_4_(三氟甲基）聯苯 步驟C : 2-胺基-l-[5，_異丙基 基基]乙醇 向-0·679克5’·異丙m氧基冰(三氟甲基）聯苯基| 甲終溶於！.5毫升CH2Cl2的溶液中添加約5毫克⑽，然後
添力卿三甲基甲石夕_化物。將該混合物於室溫下 ㈣3小時’然後其分配在15毫升水與1〇毫升阳〇之間。 U目用2x10毫升Et2〇萃取。合併之有機物經由乾 燥並濃縮。使殘留物溶解於15毫升Et2〇中並冷卻至〇艺。 通過加料漏斗逐滴滴加一溶於Et2〇溶液（4·2毫升）之丨m UA1H4。一旦添加完成就去除冷卻浴，並將混合物於室溫 下攪拌過夜，然後重新冷卻至ot:並藉由逐滴滴加015毫 升水、0.15毫升15% NaOH水溶液以及〇·4毫升水來猝滅。 一旦添加完成就去除冷卻浴，並將混合物於室溫下攪拌3 〇 分鐘’過濾（用EhO充分洗滌該等固體），並濃縮以提供標 喊化合物’其未經進一步純化就得到使用。質譜 (ESI)354.2(M+1)。一些1H NMR信號由於滯轉對映異構現 象（atropoisomerism)而加倍。1H NMR (500 MHz，CDC13): δ 7·88 (s3 1H)5 7.55 (app t, J=7.5 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m5 2H)，6.99, 6.95 (d，J=2.5 Hz，1H)，6.92, 6.90 (sm 1H)，4.52 (m，1H)，3.70 (s5 3H)，2.90 (七重峰，J=7 Hz，1H)，2.81 (m， 1H)，2.60-2.70 (m，2H)，1.23-1.28 (m，6H)。 步驟D : 5-[5、異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2_ 基】-1，3-噁唑烷-2-酮 向一 〇·44克2 -胺基異丙基- 2’-甲氧基-4-(三I甲基） 102763.doc -94- 1299991 聯苯基-2-基]乙醇溶於15毫升CH2C12的〇°C溶液中添加 0.241克二異丙基乙基胺，然後添加〇·185克三光氣。該混 合物於0°C下攪拌30分鐘，然後用30毫升EtOAc與20毫升飽 和NaHC〇3稀釋。分相並用20毫升鹽水洗滌有機相，乾燥 (Na2S〇4) ’ 並濃縮。殘留物在一 Biotage Horizon，40S 管 柱上藉由快速層析法純化、用1 CV溶於己烷之5% EtOAc洗 提、之後用一超過10 CV之溶於己烷之EtOAc的自5至100% 線性梯度洗提以提供標題化合物。質譜（ESI)380.2(M+1)。 , 4 NMR信號由於滯轉對映異構現象而加倍。1h NMR (500 MHz，CDCI3) : 5 7·90, 7·86 (s，1H)，7.66 (d5 J=8 Hz，1H)， 7.35 (d, J=8 Hz, 1H), 7.27 (dd5 J=2.5 Hz, 8.5 Hz 1H), 7.03 (d，J=2.5 Hz，0.5H)，6.87-6.93 (m，1.5H)，5.65, 5.50 (t，J=8 Hz，lH)，5.23，5.09 (s，1H)，3.75 (s，1.5H)，3.69 (s，1.5H)， 3.68, 3.51 (t，J=9 Hz，1H)，3·31，3·19 (t，J=8.5 Hz，0·5Η)， 2.90 (七重峰，J=7 Hz，1H)，1·25, 1·24 (d，J=7 Hz，6H)。 在一 Chiralpak AD 2x25公分管柱上藉由HPLC進一步純 _ 化、用溶於庚烷之10%異丙醇按9毫升/分鐘之速度洗提可 提供兩種對映異構體：對映異構體A，tR=1分鐘；對映 異構體B，tR=17.4分鐘。 實例52
3·苄基-5-[5’-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]- 102763.doc -95· 1299991 1，3_德嗤烧-2·嗣
2-基]-1，3-噁唑烷-2-酮溶於1毫升DMF的〇。〇溶液中添加1〇 毫克氫化納。將該混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，然後添加 24毫克苄基溴。該混合物於室溫下攪拌過夜，然後用15毫 升EtOAc與5毫升水稀釋。分相並用水與鹽水各5毫升洗滌 有機相，乾燥（Na2S〇4)，並濃縮。殘留物在一 Biotage Horizon，25S管柱上藉由快速層析法純化、用丄cv己烷洗 • 提、之後用一超過10 cv溶於己烷之Et0Ac的自0至50〇/〇之 線性梯度洗k以提供標題化合物。質镨（Esi)47〇.i (M+1)。1H NMR (500 MHz，CDC13):占 7.86，7·76 (s， 1Η)，7.62 (d，J=8 Ηζ，1Η)，7·14_7·40 (m，7Η)，7_01，6.77 (d， J=2.5 Hz，1H)，6.87, 6.83 (d，J= 8·5 Hz，1H)，5·45, 5·53 (m， 1H)5 4.30-4.53 (m, 2H), 3.73, 3.55 (s, 3H), 3.48, 3.30 (m, 1H)，3·10, 2·96 (t，J〜8·5 Hz，1H)，2.89, 2.82 (七重峰，J=7 Hz，1H)，1·24, 1·16 (m，6H)。 實例53
3-[3,5-雙（三氟甲基）苄基】_5-[5，_異丙基甲氧基_心（三氟 甲基）聯苯基-2-基卜ι，3-噁唑烷酮（外消旋） 遵循實例50中所述程序，43毫克5-[5’-異丙基-2，-甲氧基· 102763.doc -96- 1299991 4-(二I曱基）聯苯基-2-基]-1,3-11 惡°坐烧-2__與43毫克3,5 -德 (三氟曱基）苄基溴可生成標題化合物。質胃 (ESI)606.1(M+1)。lH NMR信號由於滯轉對映異構現象而 加倍。1H NMR(500 MHz，CDC13) : 5 7.58-7.88 (m5 5H) 7.34 (d，J=8 Hz，1H)，7·23 (m，1H)，7.02, 6·79 (d，卜2 Hz， 1H)，6.88，6·85 (d，8·5 Hz，1H)，5.45，5.42 (m，1H)， 4.52-4.64 (m，1·5Η)，4·36 (d，J=15.5 Hz，0·5 H)，3.74，3 57 (s，3H)，3.49，3.34 (m，1H), 3.09，2·99 (t，J〜8·5 Hz，1H)， _ 2·89, 2.81 (七重峰，Hz，1H)，1.24, 1·12 (m，6H)。 實例54
3-[3,5-雙（三氟甲基）苄基卜5-[5，_異丙基甲氧基_4_(三氟 甲基）聯苯基-2_基]-1，3_噁唑烷_2-酮（對映異構體A) • 遵循實例50中所述方法，43毫克5-[5，-異丙基-2，-甲氧基-心（三氣甲基）聯苯基基]·(對映異構體A) 與43毫克3,5-雙（三氟甲基）节基漠可生成標題化合物。在 Chiralpak AS 4.6x250^米管柱上採用分析型HpLC、用溶 於庚烧之5%異丙醇按〇·5毫升/分鐘洗提· tR=99分鐘 實例55 102763.doc -97- 1299991
CF3 氟 甲基)聯苯基_2-基】噁唑烷_2_酮(對映異構體b) 遵循實例5〇中戶斤述方法，44毫克5-[5、異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯笨基！基卜u“惡唑m同⑽映異構體B) /、43毫克3,5·雙（二氟甲基）苄基溴可生成標題化合物。在 ehuralpak AS 4·6χ250毫米管柱上採用分析型HpLC、用溶 於庚烷之5%異丙醇按〇·5毫升/分鐘洗提：tR=u,〇分鐘 實例56
0H
1-(4-氟苯基）-1-經基丙酿J 將一粉碎LaCl〆％毫克，〇·1〇4毫莫耳）溶於無水thf(78 φ 毫升）的懸浮液於N2下冷卻至-78°C並攪拌15分鐘。添加一 正-BuLi(浴於己烧之ι·6 ]y[溶液，195微升，0.312毫莫耳） 溶液並持續攪拌15分鐘。將該反應物加溫至〇i並攪拌3〇 分鐘。添加三曱基甲矽烷基氰化物（31毫克，42微升， 0.312毫莫耳）且將該反應物於〇°c下攪拌3〇分鐘並經3〇分鐘 加溫至室溫。藉由套管添加醯基三甲基矽烷（Cunico, r. F.，
Kuan，C· -P·，J· Org. CTzem·，1985，50，5410-5413)(121 毫 克，1·〇4毫莫耳）與4-氟苯甲醛（142毫克，1.14毫莫耳）溶於 無水THF(19毫升）之溶液，並將該反應物於室溫下攪拌2小 102763.doc -98- 1299991 時。此時間之後，添加1 N HC1(24毫升）並將該反應物攪拌 1小時。添加Et2〇(25毫升），且分出有機層並用Η2〇(2χ：25 毫升）洗滌。經合併之水性層用Et20(3x50毫升）萃取。經合 併之有機萃取物經乾燥（MgS〇4)並在真空下濃縮以生成粗 產物。此產物藉由快速層析法（Si，25x160毫米，溶於己 烧中之EtOAc的梯度為0至50%)純化以生成一無色固體狀1-(4-氟笨基）-1-羥基丙酮。R，= 〇·31 (20% EtOAc/己烷）。1H NMR (CDC13, 500 ΜΗζ)δ 7.29 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 5.06 (d, J = 3.6 Hz3 1H), 4.35 (t3 J = 6.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。 實例57
赤型-與蘇型-1-(4-氟苯基）-2-({[5’-異丙基-2，-甲氧基-4-(三 氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}胺基）丙-1-醇 於室溫下，向一 {[5* -異丙基-2^甲氧基-4-(三氟甲基）聯 苯基-2·基]甲基}胺（67毫克，0.204毫莫耳）與二氣苯 基）-1-經基丙酮（45毫克，0.204毫莫耳）溶於MeOH的溶液 中添加NaCNBH3(19毫克，0.306毫莫耳），之後添加乙酸（2 滴）。將該反應物於室溫下攪拌5小時。反應混合物用 EtOAc(20毫升）、H2〇(20毫升）以及鹽水（5毫升）稀釋。水 性層用EtOAc(2x20毫升）萃取。經合併之有機萃取物經乾 102763.doc -99- 1299991 燥（Na2S〇4)並在真空下濃縮以生成粗產物。此產物藉由快 速層析法（Si，12x160毫米，溶於己烷中之玢〇八〇的梯度為 0至50%)純化以生成兩種可能之無色油狀非對映異構體， 赤型-1-(4-氟苯基）-2_({[5’_異丙基_2，_甲氧基-4-(三氟甲基） 聯本基-2-基]甲基}胺基）丙_1_醇（68.4亳克）與蘇型_ι_(4_氟 苯基）-2-( {[5f-異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基基] 甲基}胺基）丙-1-醇（48.9毫克）。赤型-非對映異構體：R/ = 0.40(20% EtOAc/己烷）。LCMS計算值=476.22 ;試驗值= | 476.2 (M+l)+。巾 NMR (500 MHz，CDC13)3 7.72 (s5 1H)， 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (m5 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H)? 7.04-6.92 (m, 4H), 4.63-4.56 (m, 1H)，3.85-3.65 (m，7H)，2.92 (m，1H)，2·72 (m，1H)，1·26 (t， J = 8·0 Hz，6H)，0·64 (t，/ = 5·4 Hz，3H)。蘇型-非對映異 構體：R/ = 0·20 (20% EtOAc/ 己烷）。LCMS 計算值= 476.22 ;試驗值=476·2 (M+l)+。4 NMR (500 MHz， CDC13)5 7.73 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, 7.9 Hz? 1H), • 7.32 (m，1H)，7·24 (m，3H)，7.07-6.97 (m，3H)，6·92 (d，/ = 8.5 Hz，1H)，4.05 (d，7·9 Hz，1H)，3·82·3·70 (m，5H)， 3.59 (d, 13 Hz, 1H), 3.51 (d5 J - 13 Hz, 1H)5 2.90 (m, 1H)，2·51 (m，1H)，1.25 (m，6 H)，0·73 (d，/ = 6.4 Hz， 3H) 〇 實例58 102763.doc -100 - 1299991 聯 苯基-2·基]甲基卜
同實例7之步 算值=502.20
3_{[5’_異丙基_2’_甲氧基_4-(三氟甲基） 4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 驟 3。R/= 〇·3 8(20% EtOAc/己烷）。LCMS計 ;試驗值=502.2 (M+l)+。lH NMR (500
MHz，笨-d/； ! 滯轉異構體混合物）δ 7.96 (s，0·5Η)，7.75 (s，0·5Η)，7 3W… •Μ (d，7.7 Ηζ，1Η)，7.10-7.06 (m，2Η)，6·94 (d’ / 一 2·1 Ηζ，〇·5Η)，6.88 (d，J = 2.1 Ηζ，0·5Η)，6.69-6.62 (m’ 4·5Η)，6,55 (d，J= 8·4 Ηζ，0.5Η)，4.95 (d，15.9 Ηζ, 〇·5Η), 4.86 (d, j = 15.8 Ηζ5 0.5Η), 4.80 (d, J = 7.9 Ηζ5 〇·5Η)，4.7G (d，/ = 7·8 Ηζ，〇·5Η)，4』4 (d，J = 15.8 Ηζ， 〇·5Η)，3·93 (d，ι5·9 Ηζ，0.5Η)，3·36 (s，1.5Η)，3·22 (s， 1.5Η)，3·14 (m，〇·5Η)，3·05 (m，0·5Η)，2.79-2.71 (m，1Η)， 1.18 (m, 6Η), 0.02 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), -0.04 (d5 J = 6.5 Hz，1.5H)。使用對掌性HPLC(AD管柱，20x250毫米，溶 於庚烷之3% EtOH)可將該化合物分成其兩種對映異構體 (4i?，5iS)-5-(4-氣苯基）-3-{[5’-異丙基-2’-甲氧基-4·(三象甲 基）聯苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-_與（4&5幻_ 5-(4-氟苯基）-3-{[5，-異丙基-2，-曱氧基-4-(三氟甲基）聯苯 基·2·基]曱基卜4-曱基-1，3-噁唑烷-2-酮。 102763.doc -101- 1299991 遵循實例58中概述之程序來製備列於表2之化合物： 表2
實例 R LCMS (M+l)+ 59 〇 乂)..，〃(^F 502.2 60 °、消旋 502.2 61 。叫 CI 552.2 62 CI 552.2 63 Cl外消旋 552.1 實例64 102763.doc 102- 1299991
MeO, F3C， % l-{[5f-異丙基-2’-甲氧基-4_(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基卜 4-苯基β比洛唆-2-嗣 於室溫及Ν2下，將雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉（114微升 溶於THF之1 Μ溶液，0.114毫莫耳）添加至一經攪拌之4-苯 基吡咯啶-2-酮（Winans，C. F·，Adkins，Η·，丄 乂所· C/2em. 5W·，1933，55，4167-4176)(17 毫克，0.103 毫莫耳）溶於無 水THF(1毫升）的溶液中。攪拌該反應物5分鐘，並藉由套 管添加2-(溴甲基）-5’-異丙基-2^甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯 基（20毫克，0.0516毫莫耳）溶於無水THF(2毫升）的溶液。 將該反應物於室溫下攪拌3天。反應物用飽和NH4C1(10毫 升）猝滅並用EtOAc(3><20毫升）萃取。經合併之有機萃取物 用鹽水（10毫升）洗滌，經乾燥（Na2S〇4)並在真空下濃縮以 生成粗產物。此產物藉由快速層析法（Si，丨2x160毫米， 溶於己烷中之EtOAc的梯度為〇至9〇%)純化以生成一無色 油狀1-{[5’·異丙基-2’-曱氧基_4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲 基卜4-苯基吼咯啶酮。R, = m (2〇% Et〇Ac/己烷）。 LCMS計异值=468.22 ;試驗值=468.2 (M+l)+。lH NMR (600 MHz，苯-d6，1:1之滯轉異構體混合物）δ 7.79 (s， 0.5Η)，7.73 (s，0·5Η)，7·33 (d，J = 7.7 Ηζ，1Η)，7.08-7.04 102763.doc -103- 1299991 6·88 (s，0.5H)，6.76 ^ 8.5, 3.1 Hz, 1H)5 13.9 Hz, 1H), 3.29 3H), 2.63-2.57 (m, 叫，1.20-1.16 (m， (m，4H)，6.99 (m，1H)，6.92 (s，0·5Η)， (dd? J = 16.0, 7.4 Hz, 2H)? 6.60 (dd, j 4.58 (d，/ = 15.4 Hz，1H)，4·38 (t， (s，1.5H)，3.26 (s，1.5H)，2.85-2.73 (m， 1H)，2.38-2.28 (m，1H)，2.21-2.11 (m， 6H) 〇 實例65
二氣苯基）小狀·異丙基·2，_甲氧基(三氣甲基）聯 本基-2-基]甲基比洛咬_2__ 藉由一類似於實例64之方法，以/ 二氟苯基比咯 淀-2-酮（藉由一類似於Marivet，M. 〇 t·，Bourguignon, J.
J· ; Lugnier，C·，Mann，A·，Stoclet，J • l·，Wermuth，C. -G· J. Md. C心m·，1989, 32, 1450-1457中之方法製備）起始來 製備。LCMS計算值=504.20 ;試驗值=504·2(Μ+1)+。 實例66
102763.doc 104- 1299991 5-[3，S-雙（三氟甲基）苯基】-3·[2-碘-5-(三氟甲基）苄基】1>3_ 噁唑烷_2-酮 在一 N2氣氛中，用溶於THF(1毫升）之5_[3,5·雙（三敗甲 基）苯基]-1，3_σ惡吐烧-2-酮（500毫克，1.67毫莫耳）於〇°c下 處理一經攪拌之氫化鈉溶於THF(5毫升）之懸浮液（6〇%，於 油中，167毫克，4· 18毫莫耳）。攪拌該反應物20分鐘，並 逐滴滴加2-(漠、曱基）-1 -破-4-(三氟曱基）苯（610毫克，；[· 67 毫莫耳）溶於THF (1毫升）的溶液。將該反應物於室溫下擾 拌18小時。該反應物用H2〇(l毫升）猝滅並分配在EtOAc(80 毫升）與H2〇(25毫升）之間。水相用EtOAc(2x20毫升）重新 萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水（3〇毫升）洗滌，經乾 燥（MgS〇4)並在真空下濃縮以生成粗產物。此產物藉由快 速矽膠層析法（溶於己烷中之EtOAc的梯度為0至30%)純化 以生成5-[3,5_雙（二氟甲基）苯基]_3-[2-埃-5-(三氯1甲基）节 基]1，3-噁嗤烷-2·酮。R/= 0.55 (515% EtOAc/己烷）。LCMS 584 (M+l)+。lH NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 8.05 (d，/= 8.2 Hz，1H)，7.95 (br s，1H)，7.85 (br s，2H)，7.51 (br s，1H)， 7.32 (m, 1H), 5.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 15.5 Hz，1H)，4.64 (d，/ = 15·3 Hz)，4.14 (t，J = 7.1 Hz，1H)， 3.47 (dd，J = 7.1，1.6 Hz) 〇 實例67 102763.doc -105- 1299991
_4H3都，_異丙基_2’_甲氧基_4_(三氟甲基）聯苯基_ 2-基]甲基卜1，3_噁唑烷酮 步驟A : (4外4-节基_3_[2冬5(三氣甲基）节基】^•嚼唾 - 2 - 8¾ 在一 N2氣氛中，用溶於THF〇毫升）之（3)_4_苄基_2-噁唑 烷酮（49毫克，〇·27毫莫耳）在〇它下處理一經攪拌之氫化鈉 溶於THF(3毫升）的懸浮液（60。/〇，於油中，27毫克，〇·68毫 莫耳）。授拌該反應物20分鐘，並逐滴滴加2-(溴曱基）_卜 埃-4-(二氟甲基）苯（1〇〇毫克，〇·27毫莫耳）溶於thf(1毫升） 的溶液。於室溫下攪拌該反應物ί8小時。該反應物用 Η2〇( 1宅升）猝滅並分配在EtOAc(80毫升）與Η2〇(25毫升）之 間。水相用EtOAc(2x20毫升）重新萃取，且經合併之有機 萃取物用鹽水（30毫升）洗滌，經乾燥（MgS〇4)並在真空下 濃縮以生成粗產物。此產物藉由快速石夕膠層析法（溶於己 烷中之EtOAc的梯度為0至30%)純化以生成（45>4-苄基-3-[2-蛾-5_(三氟曱基）苄基]1，3-。惡。坐烧-2-酮。R/ = 〇·45 (15% EtOAc/己烷）。LCMS 462 (M+l)+。1H NMR (CDC13，500 MHz) δ 8.04 (d, J= 8.2 Hz5 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.33-7.27 (m，5H)，7.11-7.10 (m，2H)，7.32 (m，1H)，4.80 (d，16.0
Hz, 1H)5 4.49 (d5 J = 16.1 Hz), 4.28 (t, J = 8.7 Hz5 1H)3 102763.doc -106- 1299991 4.25 (t? J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H)5 3.16 (dd? J = 13.5, 4·8 Hz，1H)，2·73 (dd，/= 9.1，4·4 Hz，1H)。 步驟8:(45>4_苄基-3-{[5’-異丙基-2，_甲氧基-4_(三氟甲 基）聯苯基-2-基]甲基}-1，3_。惡嗤烧_2-酮 將一經攪拌之（45)-4-苄基-3-[2-峨-5-(三氟甲基）苄 基]1,3-噁唑烷-2-酮（63毫克，0.137毫莫耳）、2-甲氧基-5-異丙基苯基硼酸（52毫克，0.274毫莫耳）、K2C〇3(47毫 克’ 0.34毫莫耳）與Pd(〇Ac)2(9 2毫克，〇 〇137毫莫耳）溶於 _ 丙綱：H2〇(5:1) (6毫升）中的懸浮液加熱至回流並維持！小 牯。在真空下濃縮該反應混合物，用h2〇(15毫升）稀釋並 用EtOAC(3x3〇毫升）萃取。經合併之有機萃取物用鹽水（3〇 笔升）洗滌，經乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮。所得粗產物藉 由矽膠快速層析法（溶於己烷中之EtOAc的梯度為〇至20%) 、、’屯化成（4*S) ‘苄基·3·( [5’_異丙基_2’_曱氧基-4-(三氟曱基） 聯苯基_2_基]甲基噁唑烷-2-酮。R/ = 0.35(15% _ Et〇Ac/己烷）。LCMS 484(M+1)+。1H 丽R(CDC13，500 MHz)(存在滯轉異構體；於lH NMR中觀察到一些峰加倍） δ 7.72 (br s 1Η)，7·65 (br s，1Η)，7·42 (m，lH)，mm (m，3H)，7·08 (d，2.3 Hz，1H)，6.90-6.84 (m，3H)，4.80 (d5 J = 15.8 ih), 4.35 (d, J = 15.8 Hz)? 4.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H)5 3.96^3.92 (m5 3H), 3.78 (s5 3H)5 3.62-3.52 (m5 1H)，2·94·2·86 (m，1H)，2·82 (dd，9.4, 3·9 Hz，1H)，2.42 (dd，9.6, 3.9 Hz)，1.26 (s，3H)，1.10 (s，3H)。 實例68 102763.doc -107- 1299991
2-碘-5-(三氟甲基）苯甲酸
將氫氧化鉀（3.78克；〇·0673莫耳）添加至一經攪拌之2_ 碘-5-(二氟甲基）苯甲腈（實例2 ; 4克；〇.〇135莫耳）溶於1:1 異丙醇· Η20溶液（60毫升）的溶液中。將該反應物加熱至 回流並維持14小時，然後其分配在Η2〇(5〇毫升）與 EtOAc(50毫升）之間。水性層用Et〇Ac(5〇毫升）萃取並用6 N HC1酸化至pH 5。水性層進一步用Et〇Ae(4x5〇毫升）萃 取，且經合併之萃取物用鹽水（5〇毫升）洗滌，經由Μ0〇4 乾燥’經過濾並在真空下濃縮以生成一黃色固體狀2_碘_5_
(二氟甲基）苯甲酸。LCMS = 317·0 (M+l)+。lH NMR (CDC13, 500 MHz) ： 5 8.27 (d, / = ι.6 Hz, 1 H)5 8.25 (d,
f3c 實例69
OH
[2_蛾-5-(三氟甲基）苯基】甲醇 於〇C及N2下，將硼烷_THF(溶於THF之1.0 μ溶液；94 毫升；94毫莫耳)添加至一經攪拌之2_碘_5_(三氟甲基)苯甲 酸(2.97g ; 9.4毫莫耳）溶於THF(3〇〇毫升）的溶液中。將該 反應物加熱至回流並維持9〇分鐘，且然後小心地用6 N HC1猝滅直到不再有氣體產生為止。用H2〇(25〇亳升）稀釋 該反應物並用EtOAc(3x250毫升）萃取之。經合併之萃取物 102763.doc -108- 1299991 用鹽水（300耄升）洗滌，經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空 下濃縮。粗產物藉由快速層析法（0至25% EtOAc/己烷梯 度）純化以生成白色固體狀[2-碘-5-(三氟甲基）苯基]甲醇。 LCMS = 285.0 (M _ 17)+。lH NMR (CDC13, 500 MHz) : (5 7·97 (d，8.3 Hz，1 H)，7.79 (s，1 H)，7.28 (d，8.4 Hz， 1 H)，4·75 (s，2 H)。 一可選程序如下：向一溶於THF(100毫升）與水（i〇毫升） 之2-蛾-5-(三氟甲基）苯甲醛（實例8〇，步驟a，9克）的0°C溶 液中添加NaBH4(0.5克）。攪拌該反應物30分鐘。向該反應 混合物中添加稀釋的HC1水溶液（要謹慎）。用醚萃取該混 合物’且用水洗滌醚層，然後用鹽水洗滌之。然後，醚層 經由無水MgSCU乾燥，過濾並濃縮。該物質於Si〇2上進行 層析（使用一 1:3 CH2C12/己烷分級梯度，然後用1:1 CH2C12/ 己烷，然後再用100% CH2C12)以生成一白色固體狀[2-碘-5-(三氟甲基）苯基]甲醇。
f3c 實例70
2-(溴乙基）-1·碘-4_(三氟甲基）苯 於0°C及N2下，將四溴化碳（1.86克；5.6毫莫耳）與三苯 基膦（1.47克；5.6毫莫耳）相繼添加至一經攪拌之[2-碘-5-(三氟曱基）苯基]甲醇（1.13克；3.74毫莫耳）溶於CH2Cl2(25 毫升）的溶液中。將該反應物於室溫下授拌4 8小時。添加 一第二當量的四溴化碳（1.2克；3.74毫莫耳）與三苯基膦 102763.doc -109- 1299991 (0.98克’ 3.74¾莫耳）’ 將該反應物携拌額外η小時。 在真空下去除溶劑’且殘留物藉由快速層析法（〇至25%之 EtOAc/己院梯度）純化以生成一澄清油狀2韻乙基^ _蛾_ 4-(三氟甲基）苯。1H NMR (CDC13, 500 MHz): 6 8.02 (d， J = 8.2 Hz, 1 Η), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8.3，1.8 Hz，1 H)，4.64 (s，2 H)。 實例71
5_[3,5·雙（二敗甲基）苯基卜惡唾燒_2•酮
遵循實例13中所述程序，546克2_胺基—1-[3,5_雙（三氟 甲基）苯基]乙醇可生成一米黃色固體狀5^3,5-雙（三氟曱 基）本基]-1,3-福嗤烧 。LCMS = 300.1 (M+l)+。lH NMR (CDCI3，500 MHz) : δ 7·94 (s，1 Η)，7·89 (s，2 Η), 5·81_5.77 (m，1 Η)，5·29 (s，1 η)，4.17-4.12 (m，1 Η)，3.59腾 _ 3·55 (m，1 Η)。 實例72
5-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜3_{[4，_氟j，異丙基-2，_甲氧基_4- 102763.doc •110- 1299991 (三氟曱基）聯苯基-2-基】甲基}_1，3_噁唑烷-2_酮 將一存於5:1丙酮/水（6毫升）中之5-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-3-[2-埃-5-(三氟甲基）苄基]-1，3-«惡吐院_2-_(60毫克； 0·103毫莫耳）、（4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基）硼酸（27毫 克；0.129毫莫耳）、乙酸鈀（7毫克；0·0103毫莫耳）與碳酸 鉀（3 6毫克；0 · 2 5 7毫莫耳）的混合物加熱至回流並維持1小 時。在真空下去除丙酮，且殘留物用Η2〇( 10毫升）稀釋並 用CH2Cl2(3xlO毫升）萃取。經合併之萃取物用鹽水（1〇毫 φ 升）洗滌，經由Na2S〇4乾燥，經過濾並在真空下濃縮。殘 留物藉由快速層析法（0至25%之EtOAc/己烷梯度）純化以生 成一透明玻璃狀5-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-3-{[4，·氟-5,異 丙基-2^曱氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基卜1，3_嚼嗤 烷-2·酮。LCMS = 624·2(Μ+1)+。lH NMR (苯-d6，500 MHz，滞轉異構體之 1:1 混合物）：δ 7·60 (s，1·5 H)，7.45 (s， 0.5 H)，7.31-7.25 (m，3 H)，6.98-6.94 (m，1 H)，6.87-6.82
(m, 1 H), 6.43-6.37 (m, 1 H), 4.54 (d5 J= 15.6 Hz, 0.5 H)? 修 4.40-4.36 (m5 1 H)5 4.47 (d5 J = 15.6 Hz5 0.5 H), 3.96 (d, J =15.5 Hz，0·5 H)，3.80 (d，/= 15.8 Hz，0.5 H)，3.24-3.15 (m，1 H)， 3.02 (s，3 H)，2.62-2.58 (m，0.5 h)，2.53-2.48 (m? 0.5 H), 2.12-2.07 (m, 0.5 H)5 2.04^2.00 (m, 0.5 H)1.22-1.11 (m，6 H)。 藉由對掌性HPLC(使用15% IPA/庚烷以及一〇d管柱）可 將外消旋物質分成其兩種對映異構體。 (5i?)-5-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-3_{[4，_氟-5,異丙基_2，·甲 102763.doc -111- 1299991 氧基-4-(三氟曱基）聯苯基-2-基]甲基}-l，3-噁唑烷-2-酮： LCMS = 624·2(Μ+1)+。1H NMR (苯-d6, 500 MHz，滯轉異 構體之 1:1 混合物）：δ 7.62 (s，1.5 H)，7.47 (s，0.5 H)，7.34- 7.27(m，3H)，6.99-6.95 (m，lH)，6.88-6.83 (m，lH)，6.44· 6.39 (m，1 Η)，4·54 (d，《/= 15·5 Ηζ，0·5 H)，4.47-4.41 (m，1 H)? 4.33 (d, J = 15.6 Hz, 0.5 H)? 3.98 (d? J = 15.7 Hz, 0.5 H)，3.82 (d，J = 15.8 Hz，0.5 H)，3.24-3.15 (m，1 H)， 3.05
(s? 3 H), 2.67-2.62 (m, 0.5 H)? 2.57-2.52 (m5 0.5 H)5 2.16-2.11 (m，0.5 H)，2.09-2.04 (m，0.5 Η)1·22·1·11 (m，6 H)。 (55>5-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]-3-{[4’-氟-5’異丙基·2’-Τ 氧基-4-(二氣甲基）聯苯基-2-基]甲基}· 1，3 - ^惡ϋ坐烧-2 -嗣： LCMS = 624·2(Μ+1)+。lH NMR(苯-d6，500 MHz，滯轉異 構體之 1:1 混合物）：5 7.63(8，1.5 11)，7.48(8,0.5 11)，7.35· 7.27(m，3H)，7.00-6.95 (m，lH)，6.88-6.83 (m，lH)，6.44-6.38 (m, 1 Η), 4.54 (d, J= 15.8 Hz, 0.5 H)5 4.48-4.42 (m? 1 H), 4.34 (d, J - 15.8 Hz, 0.5 H)5 3.99 (d? J = 15.8 Hz, 0.5 φ H)，3.83 (d，/ = 15.8 Hz，0.5 H)，3.25-3.15 (m，1 H)，3.05 (s5 3 H)3 2.68-2.63 (m? 0.5 H)5 2.58-2.53 (m3 0.5 H)? 2.18-2.12 (m，0·5 H)，2.10-2.05 (m，0·5 H)，1.23-1.11 (m，6 H)。 實例73
102763.doc -112- 1299991 步驟1 : (4S，5i?)-5-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜3_[2-碘-5_(三氟 甲基）苄基]-4-甲基·1，3-噪嗅烧_2_酮 於0°C及Ν2下，將一經攪拌之氫化鈉存於thf(60毫升）中 之懸浮液（於礦物油中之60%分散液；1 _3克；0.0325莫耳） 逐滴滴加至一（4S，5i?)-5-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮（實例17)(4.077克；0.013莫耳）溶於THF(50 毫升）的溶液中。觀察到有氣體產生。將所得混合物於〇°c 下攪拌30分鐘，然後添加一 2-(溴甲基）_1_碘-4-(三氟甲基） • 苯（4.754克；0.013莫耳）溶於THF(20毫升）的溶液。將該反 應物加溫至室溫並攪拌14小時。小心地用H20(15毫升）猝 滅該反應並且反應物分配在EtOAc (25 0毫升）與H2 0(75毫 升）之間。水性層用EtOAc(3xlOO毫升）萃取。經合併之有 機層用鹽水（100毫升）洗滌，經乾燥（MgS04)，過濾並在真 空下濃縮。殘留物藉由快速層析法（0至20%之EtOAc/己烷 梯度）純化以生成6.4克（82.5%)白色固體狀5-雙（二氟曱基）苯基]-3-[2-蛾- 5-(三氟^甲基）节基]-4 -甲基-1，3_ • 惡唾烧-2-酮。LCMS = 598.1 (M+l)+。4 NMR (CDC13, 500 MHz) ： δ 8.03 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.79 (s，2 H)，7.58 (s，1H)，7.30 (dd，/ = 8.2 Hz，J = 2.0 Hz，1 H)，5.76 (d，J = 8 Hz，1 H)，4·88 (d，15.8 Hz，1 H)，4·37 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.09-4.02 (m, 1 H)5 0.8 (d5 J = 6.6
Hz，3 H)、 步驟2 : (4S，5i?)-5-【3,5_雙（三氟曱基）苯基]-3-{【4，-氟_5,異 丙基-2f -曱氧基- 4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}-4_曱基_ 102763.doc -113- 1299991 1，3-福峻烧_2_酮 將一經攪拌之存於C6H6/EtOH/H2O(120毫升/17毫升/51毫 升）之（4*S，5i?)-5-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-3-[2-碘-5_(三氟曱 基）苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮（4.29克；7.19毫莫耳）、 • (4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基）硼酸（實例78)(4.57克； 21.57毫莫耳）、四（三苯基膦）鈀（〇)(1·〇克；0.86毫莫耳）與 碳酸鈉（6.35克）的混合物於N2下加熱至回流（100°C )並維持 14小時。該反應物分配在EtOAc(200毫升）與H20(100毫升） 赢 之間。水相用EtOAc(3x200毫升）萃取。合併之有機相用鹽 水（100毫升）洗滌，經乾燥（MgS04)，過濾並在真空下濃 縮。殘留物藉由矽膠快速層析法（0至25%之EtOAc/己烷梯 度）純化以生成一黃色固體狀（45\5/?)-5-[3,5·雙（三氟甲基） 苯基]-3-{[4*-氟-5’異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基_ 2-基]甲基甲基-1，3-°惡嗤烧_2-_。為去除黃色雜質，將 2.7克溶於165毫升EtOH中並添加275毫克脫色焦碳（活性 碳，Daixo，G-60，100篩目粉末，Alddch)。將該混合物 • 於室溫下攪拌40分鐘，過濾並在真空下濃縮。用約25毫升 己烷研磨後生成一白色固體狀2.46克標題化合物。ιΗ NMR指示有微量雜質，其可藉由矽膠快速層析法（〇至15% 之EtOAc/己烷梯度）去除。殘留溶劑藉由自乙腈低壓凍乾 去除。LCMS - 638.3 (M+l)+。4 NMR (苯-d6，500 MHz， • 滞轉異構體之 1:1 混合物）：δ 7.82 (S，〇·5 H)，7.60 (s，0·5 Η), 7.57 (s, 1 Η), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.9 Hz3 2 H)? 7.02-6.98 (m5 1 H)? 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H)5 102763.doc -114· 1299991 6.82 (d，/ = 8.5 Ηζ，0·5 H)，6.45 (d，/ = 12·1 Ηζ，〇·5 H)， 6.35 (d，/= ΐι·9 Hz，0·5 H)，4.94 (d，/=ι6·〇 Hz，〇·5 H)， 4.87 (d, J = 15.8 Hz, 0.5 H), 4.54 (d5 J = 8.0 Hz, 0.5 H), 4.50 (d，/= 7.8 Hz，0.5 H)，3.74-3.66 (m，1 H)，3.23-3.15 (m，1 H)，3·12 (s，1·5 H)，2.99 (s，1·5 H)，2.97-2.92 (m，〇·5 H), 2.89-2.84 (m, 0.5 H), 1.21-1.09 (m, 6 H), -0.27 (d, / = 6.7 Hz，1.5 H)，-0·40 (d，/= 6.7 Hz，1·5 H)。 用於生成（45,51?)-5-[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜異 • 丙基_2，_甲氧基_4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}-4-甲基- 1，3-噁唑烷-2-酮之可選方法： 將一存於5:1丙酮/水（6毫升）之（4S，5i?)_5-[3,5-雙（三氟甲 基）苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基）苄基]-4-甲基-i，3-噁唑烷-2-酮（50毫克；0.084毫莫耳）、（4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基） 硼酸（實例78，22毫克；〇.1〇5毫莫耳）、乙酸鈀（6毫克； 0.0103毫莫耳）與碳酸鉀（29毫克；0.257毫莫耳）的混合物 加熱至回流並維持1小時。在真空下去除丙酮，且殘留物 馨 用H2〇(l〇毫升）稀釋並用CH2Cl2(3xlO毫升）萃取。經合併 之萃取物用鹽水（10毫升）洗滌，經由Na2S〇4乾燥，經過渡 並在真空下濃縮。所得殘留物藉由快速層析法（〇至25%之 丑1〇八〇/己烷梯度）純化以生成一透明玻璃狀（4&5及）_5-[3,5-雙（三氟曱基）笨基]-3-{[4’-氟-5’異丙基_2’_甲氧基_4_(三氟 甲基）聯苯基-2-基]甲基卜4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。 實例74 102763.doc -115- 1299991
(47?，Μ)-4-[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜1-{[5，異丙基_2,甲氧 基-4-(三氟曱基）聯苯基_2-基]甲基卜5-甲基咪唑啶_2_酮 步驟A : (45,5呙_5_[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜3{[5，_異丙基_ 2’-甲氧基-4_(三氟甲基）聯苯基基】甲基卜仁甲基-•噁 唑烷-2-酮 將（(4&56>5-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-4-甲基-u•噁唑 烷-2-酮）(46.2毫克，〇·148毫莫耳）置於一乾燥燒瓶中並添 加DMA(3毫升）。添加NaHMDS(296微升溶於THF之1 Μ溶 液，0.296毫莫耳），且攪拌該反應物5分鐘。此時，藉由套 管將2*-(溴甲基）-5-異丙基-4，-(三氟甲基）聯苯基-2-基甲醚 (80.0毫克，0.207毫莫耳）添加於DMA(2毫升）中。30分鐘 φ 後，用飽和NH4C1(2毫升）猝滅該反應物。用EtOAc(40毫 升）稀釋此混合物。有機層用水（15毫升）與鹽水（15毫升）洗 滌，經由Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。殘留物使用25% EtOAc/己烷藉由快速層析法純化生成（4&55>5-[3,5-雙（三 氟甲基）苯基]-3-{[5’-異丙基-2*-甲氧基-4-(三氟曱基）聯苯 基-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮。R/ = 0.27(25% EtOAc/己烷）。LCMS = 620.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3，500 MHz ;存在滯轉異構體）δ 6.90-7.88 (m，9H)，4.04-5.05 (m， 102763.doc -116- 1299991 3H)，3.25-3.74 (m，4H)，2.88 (m，1H)，1·19-1·24 (m，6H)， 0.99-1.07 (m，3H)。 步驟B : (l&2S)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-2·({[5，-異丙基-2f-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基】甲基}胺基）丙-i-醇 向一（45,55>5-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]_3-{[5，-異丙基_2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基_2·基]甲基}·4-甲基-1，3-喔嗤 烷-2-酮（147.7毫克，0.239毫莫耳）溶於EtOH(7.5毫升）的溶 液中添加Η2〇(1·5毫升）與KOH(150毫克，2.67毫莫耳）。將 此溶液加熱至7 5 °C並保持3 0小時，然後冷卻至室溫。添加
EtOAc(75毫升）並用H2〇(15毫升）與鹽水（2x15毫升）洗滌有 機層。有機層經由Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。所得殘留 物藉由快速層析法純化以生成（1S，2S)-1_[3,5·雙（三氟甲基） 苯基]-2-({[5’-異丙基-2，-甲氧基_4-(三氟甲基）聯苯基_2-基] 曱基}胺基）丙小醇。R/= 0.44 (40% EtOAc/己烷）。LCMS = 594·2 (M+l)+。1H NMR (CDC13, 500 ΜΗζ)δ 6.93-7.78 (m， 9H)，3.51-4.20(m，6H)，2.91(m，lH)，2.49(m，lH)，1.22- 1.26 (m，6H)，〇·79__0·81 (m，3H)。 步驟c :第三丁基{(15,25)_2_[3,5_雙（三氟曱基）苯基】_2_羥 基-i-曱基}{[s，_異丙基_2，_甲氧基(三氟甲基）聯苯基_2_ 基]甲基}胺基甲酸醋 ° ( ’之^)· 1 _[3,5·雙（二氟^甲基）苯基]-2-({[5’_異丙基_ 2甲氧基4-(二氟甲基）聯苯基_2_基]甲基丨胺基）丙-卜醇 (135.5¾克，〇·228毫莫耳）溶於CH2Ci2(5毫升）的溶液中添 加BOC2〇(49.7毫克，〇·228毫莫耳）。將該反應物於室溫下 102763.doc -117- 1299991 攪拌2天；在此期間，添加2份額外之b〇C2〇(各25毫克）。 2天後’ ？農縮此反應物，且殘留物使用2〇% EtOAc/己烧藉 由快速層析法純化以生成第三丁基{(1&2幻-2-[3,5-雙（三氟 甲基）苯基]-2-羥基_1_甲基}{[5’_異丙基_2，_甲氧基-4-(三氟 曱基）聯苯基-2-基]甲基}胺基曱酸酯。R/ = 0.41(40%
EtOAc/己烷）。LCMS = 594.2(M+l-BOC)+。 步称D :第三丁基{(1&2/?)_2-疊氮基_2-[3,5_雙（三氟甲基） 苯基】-1_甲基}{[5，-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-Φ 2-基】甲基}胺基甲酸酯 向一乾燥燒瓶中裝入THF(1毫升）、二氮二甲酸二乙酯 (DEAD)(11微升，〇〇698毫莫耳）與二苯基磷醯基疊氮化物 (DPPA)(15微升，〇.〇698毫莫耳）。藉由套管將第三丁基 {(15,25>2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基羥基小甲基乙 基}{[5’-異丙基_2’-曱氧基_4_(三氟曱基）聯苯基I基]曱基} 胺基甲酸酯（20·7毫克，0.0698毫莫耳）添加於THF(1毫升） 中。接下來添加Ph3P(18.3毫克，〇·〇698毫莫耳）。將該反 _應物於至溫下攪拌30分鐘，且然後添加額外之DEAD(11微 升，0.0698毫莫耳）、DPPA(15微升，〇〇698毫莫耳）與 Ph3P(18.3毫克，0·0698毫莫耳）。經額外3〇分鐘後，用 EtOAc(40毫升）稀釋該反應物並用水與鹽水（各15毫升）洗 滌。所得有機層經由Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。所得殘 留物使用15% Et〇Ae/己烧藉由快速層析法純化生成第三丁 基{(1㈣)-2-疊氮基-2-[3,5-雙（三氟f基）苯基]小甲基乙 基}{[5’-異丙基-2，-甲氧基_4_(三氟甲基）聯苯基_2_基]甲基} 102763.doc -118 - 1299991 胺基甲酸酯。R，= 0.60(25% EtOAc/ 己烷）。LCMS = 619.3(M+l-BOC)+ ο 步驟Ε : (li?，2S)_l-疊氮基_ΐ_[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-TV- {[5’-異丙基-2’-甲氧基_4-(三氟甲基）聯苯基-2-基】甲基}丙-2-胺 向一第三丁基{(1&2及)_2_疊氮基_2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-1_甲基乙基}{[5，·異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯 基-2-基]甲基}胺基甲酸酯（2毫克，0.030毫莫耳）溶於 • CH2Cl2(2毫升）的溶液中添加TFA(2〇〇微升）。將該反應物 於室溫下攪拌1小時，然後用CH2Cl2(25毫升）稀釋。用1 N NaOH(15毫升）洗滌此CH2C12溶液，且水相用CH2Cl2(25毫 升）重新萃取。合併有機萃取物，用鹽水（2〇毫升）洗滌之， 經由Na2S〇4乾燥，經過濾並濃縮。所得殘留物使用15〇/〇 EtOAc/己烷藉由快速層析法純化以生成疊氮基_ 1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基異丙基·2，_曱氧基_‘（三 氟曱基）聯苯基-2-基]甲基}丙-2-胺。R/: 0.45(15% EtOAc/ Φ 己烷）。LCMS = 619·2(Μ+1).。 步驟F ·· (1Λ，25)_1_[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜τν2-{[5，_異丙 基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基_2_基]甲基}丙烷 二胺 向一（1足2幻-1_疊氮基-1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_#_{[5,_ 異丙基-2’-甲氧基_4-(三氟甲基）聯苯基_2_基]甲基}丙_2_胺 (17.8毫克’ 0.0288毫莫耳）溶於THF(3毫升）的溶液中添加 Pt〇2(12毫克，〇·〇53毫莫耳）。將該反應物置於氫氣氣氛中 102763.doc -119- 1299991 並於室溫下攪拌3小時。藉由過濾去除觸媒並濃縮據液。 使所得殘留物通過一含〇至10% MeOH/CH2Cl2之短發膠检 塞以生成（1及，25)-1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_#入{[5，_異丙 基_2、曱氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}丙烷-1ϊ2•二 胺。LCMS = 619·2(Μ+1)+。 步驟G : (4i?，5S)-4-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】q-us，·異丙基_
曱氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]曱基卜5-甲基咪唑唆胃 2-fi^J ，將一（1及，2$)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-iV2_{[5’_異丙基_ 2、甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]曱基}丙烷-1，2-二胺 (8.0毫克，〇·〇135毫莫耳）溶於CH2Cl2(2毫升）的溶液冷卻 至〇°C並添加DIPEA(14微升，0.081毫莫耳），之後添加三 光氣（2毫克，0.00657毫莫耳）。將該反應物於〇°C下攪拌30 分鐘，然後用EtOAc(30毫升）稀釋。用飽和NaHC〇3(10毫 升）與鹽水（10毫升）洗條該反應物。所得有機層經由 Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。殘留物使用40% EtOAc/己烷 馨藉由快速層析法純化生成（4i?，5*S)-4-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-1-{[5*-異丙基-21-甲氧基-4-(三氟曱基）聯苯基_2_基]曱 基}-5-甲基咪唑啶-2-酮。R/ = 0.24(40% EtOAc/己烷）。 LCMS = 619·2(Μ+1)+。lH NMR(CD2Cl2，600 MHz ;存在 滯轉異構體）δ 6·91-7·84 (m，9H)，3.84-4.94 (m，4H)， 3.64-3.80 (m, 4H)，2.88 (m，1H)，1.18-1.26 (m，6H)， 0.27-0.42 (m，3H) 〇 實例75 I02763.doc -120- 1299991
(35,41〇-4_[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜2][5，_異丙基-2，_甲氧 基二氟曱基）聯苯基-2-基】甲基}-3_甲基-1，2,5-嗟二嗤咬 1，1-二氧化物 將（1/?，25)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_#2-{[5，-異丙基-2，-修 甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}丙烷_1，2_二胺（15.9 毫克’ 0.0269毫莫耳）、磺醯胺（4毫克，0.0403毫莫耳）與吡 咬（600微升）裝入一玻璃反應管中。用n2沖洗該管，將其 密封後加熱至120°C並維持2小時。然後將該反應物冷卻至 室溫，用EtOAc(40毫升）稀釋並用H2〇、1 N HC1與鹽水（各 !〇毫升）洗滌。有機層經由Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。使 用25% EtOAc/己烷藉由快速層析法純化殘留物生成 (35,4/?)-4_[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_2-{[5，-異丙基_2，_甲氧 ^ 基-4-(三氟曱基）聯苯基-2-基]甲基}-3-甲基-1，2,5-噻二唑咬 1，1-二氧化物。R，= 0.27 (25% EtOAc/ 己烷）。LCMS = 65 5·2 (M+l)+。lH NMR (C6D6，500 MHz ;存在滯轉異構 體）δ 6.51-8.19 (m，9H)，3.64-4.53 (m，4H)，3.00-3.18 (m， 4H)，2.73 (m，1H)，1·13·1·20 (m，6H)，-0.03-0.09 (m，3H)。 實例76
I
102763.doc -121 - 1299991 2 -敗-1-異丙稀基-4-甲氧基苯 步驟A : 2-(2-氟-4-甲氧基苯基）丙-2-醇 向一 2，-氟-4，-甲氧基苯乙酮（4·45克，26·5毫莫耳）溶於 THF(5〇毫升）的〇°C溶液中添加2·4 M MeMgBr(11.6毫莫 耳，27.8毫莫耳）溶液。於0°C下攪拌該混合物，然後在室 溫下授拌4小時。該反應物用飽和氯化錢溶液猝滅。有機 物用乙酸乙酯（3x50毫升）萃取。經合併之乙酸乙酯層用鹽 水洗滌並經由硫酸鈉乾燥。通過快速管柱（使用EtOAc:己 φ 烧=2:8作為洗提液）後獲得一油狀醇。 步驟B : 2_氟-i_異丙烯基曱氧基苯 向一 2_(2_氟_4·曱氧基苯基）丙-2_醇（來自步驟a)(3.89 克’21·14毫莫耳）溶於二氯甲烷（5〇毫升）的溶液中添 加1^(：1(1.95毫升，25.4毫莫耳）與三乙胺（6」2毫升，46.5 耄莫耳）。於0 °C下授拌該溶液，然後在室溫下攪拌2小 時。用二氣甲烷00毫升）稀釋此溶液，用水洗滌並經由硫 酸鈉乾燥。通過快速管柱（使用Et〇Ac:己烧=1:9作為洗提 _液）後獲得一油狀標題化合物。lH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.25 (t，/= 9.0 Hz，1H)，6.68 (dd，8.5, 2·5 Hz，1H)， 6.63 (dd, 13, 2·5 Hz，1H) ’ 5.20 (d，/ = 17.0 Hz，2H)， 3.82 (s，3H)，2.18 (s，3H)。 生成2-氟-1_異丙烯基甲氧基苯之可選途徑·· 將一溶於四氫呋喃（714毫升，〇·714莫耳）之1() “雙（三 甲基甲矽烷基）醯胺鈉的溶液添加至溴化甲基三苯基鱗（255 克，0.714莫耳）(2·5〇公升）在THF中的懸浮液（經冰浴冷卻） 102763.doc -122- 1299991
80毫升）蘇滅，其Fal可觀家$丨丨銘名& i ^
縮至一漿液，用7:2己烷：乙酸乙酯稀釋， )。將混合物濃 並使其靜置過 夜。藉由過濾去除固體並將濾液濃縮成黃色油。經快速管 _ 柱（使用9 · 1己烧·乙基作為洗提液）後得到標題化合物。 實例77
1-氟-4·碘-2-異丙基-5-甲氧基苯 在1大氣壓並存在催化量Pd/C的情況下向一 2-氟_1βι異丙 烯基-4-曱氧基苯（實例76，1.96克，11.81毫莫耳）溶於 MeOH(30毫升）的溶液充入氫氣。將該混合物於室溫下授 拌1小時。通過矽藻土過濾該混合物。然後將濾液添加至 存於1\^〇11(10耄升）之硫酸銀（3.68克，11_81毫莫耳）與埃 (3 ·00克’ 11 · 8 1毫莫耳）的混合物中。將該混合物於室溫下 授拌3小時直到溶液顏色變為淺黃色。過濾該混合物並濃 縮渡液。通過快速管柱（使用EtOAc:己烷5:95(作為洗提 液））後得到標題化合物。lH NMR (CDC13，500 ΜΗζ) δ 7.61 (d，8.0 Ηζ，1Η)，6.56 (d，/= 12.5 Hz, 1Η)，3.90 (s， 3H)，3.18 (m，1H)，1.28 (m，6H)。 102763.doc •123- 1299991 實例78
(4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基）硼酸 向一 1_氟-4-峨-2-異丙基_5 -甲氧基苯（實例77，2.61克， 8.88毫莫耳）溶於THF的-78°C溶液中逐滴滴加正_BuLi(4.26 毫升，10·65毫莫耳，2·5 Μ)。將該溶液於_78°C下攪拌30 分鐘。添加三曱基硼酸酯（2.98毫升，26.6毫莫耳）。然 • 後，將該溶液於_78°C攪拌3小時。在_78。(：下用飽和氯化銨 猝滅該反應物’並將此混合物加溫至室溫。所得有機物用 乙酸乙酯（3x50毫升）萃取。經合併之乙酸乙酯層用鹽水洗 滌並經由硫酸鈉乾燥。得到一固體狀標題化合物，其純度 足以用於下一步。用石夕膠進一步純化會造成產物分解。i Ή NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7·74 (d，10.0 Ηζ，1Η)，6.62 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 5.65 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.20 (m, 1H)，1·22 (m，6H)。 ⑩ 實例79
I
(45,5i?)-5-[3，S-雙（三氟甲基）笨基]_3_[(扣氣_4，-氟_5，_異丙 基_2，_甲氧基聯苯基-2-基）甲基卜‘甲基_ι，3-噁唑燒酮 102763.doc -124- 1299991 步驟A: 1-溴-2-(溴曱基）-4-氣苯 將一存於四氯化碳（50毫升）之2-溴-5-氯-甲苯（2·〇〇克， 9.75毫莫耳）、>^8(2.08克，11.7毫莫耳）與催化量八13；^的 混合物於回流條件下攪拌4小時。TLC(EtOAc··己烷=5:95) 顯示無起始材料。將該混合物過濾並將濾液濃縮。通過快 速管柱（使用EtOAc:己烷=5:95作為洗提液）後得到一白色 固體狀標題化合物。1H NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 7.53 (d， J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J =2.5 Hz5 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, I 2·5 Hz，1H)，4.60 (s，2H)。 步驟B.(4S，5i?)_5_[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_3_(2_溴_5_氣节 基）-4-甲基-1，3-嚼嗤烧-2-酮 向一（4S，5R)-5-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜4_甲基4,3_噁唑 烷-2-酮（0.050克，〇·16毫莫耳）溶於THF(1毫升）的〇。〇溶液 中添加ΝαΗ(7·6毫克，〇·19毫莫耳，60%)。將該混合物於〇 C下授拌30分鐘。添加來自步驟a的標題化合物（〇 〇59 克’ 0·2 1毫莫耳）。將全部混合物於〇〇c下攪拌1小時並加溫 籲至室溫維持4小時。用飽和氣化銨猝滅該反應。用乙酸乙 酯（3 X 15毫升）萃取有機物。經合併之乙酸乙酯層用鹽水洗 滌並經由硫酸鈉乾燥。經製備型TLC(使用Et〇Ac:己烷= 2.8作為洗提液）純化後得到標題化合物。ih NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 7.92 (s3 1H), 7.82 (s, 2H)5 7.55 (d5 J = 8.5 Hz5 1H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz3 1H)5 7.23 (dd5 J = 8.5? 2.5 Hz3 1H)，5.77 (d，/ = 8.0 Hz，1H)，4.86 (d，《7 = 16·0 Hz，1H)， 4.36 (d5 16.0 Hz, 1H)? 4.11 (m, 1H), 0.82 (d5 6.5 Hz, 102763.doc -125- 1299991 步驟C.(4S，5i〇-5-[3,5•雙（三氟f基）苯基】_M⑷氣4 ι 5’-異丙基-2’-甲氧基苯基_2_基）甲基卜‘甲基噁唑烷_2_ 將一存於丙酮/水（4:1)混合物中之（4&5及卜5_[3,5•雙（三氟
耄克，0.085毫莫耳）、（4-氟-5-異丙基甲氧基苯基）硼酸 (只例78 ’ 23毫克’ 0·11宅莫耳）、破酸鉀⑺毫克，〇18毫 _ 莫耳）與催化里Ac的混合物加熱至回流並維持1小時。 去除丙酮並添加水。所得有機物用二氣曱烷（3><15毫升）萃 取。經合併之二氣甲烷層用鹽水洗滌並經由硫酸鈉乾燥。 經製備型反相HPLC純化後得到一固體狀標題化合物。i H NMR (CDCI3，500 MHz)—旋轉異構體 ι:ι 混合物 g7.9〇 (s， 1H)，7·73 (s，2H)，7.49 (m，1H)，7.40 (m，1H)，7·20 (m，1H)， 7.00 (m, 1H), 6.68 (dd5 12.0, 3.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8·0 Hz，％ H)，5.44 (d，/ = 8.0 Hz，％ H)，4.85 (d，J = 1〇·〇 • Hz，％ H)，4.82 (d，/ = 10.0 Hz，％ H)，4.03 (d，J = 16.0 Hz， % H)，3.84 (m，11/2 H)，3.80 (s，3H)，3.20 (m，1H)，1·20 (m， 6H)5 0.56 (d5 J = 6.5 Hz, 3/2 H)5 0.38 (d, J = 6.5H, 3/2 H)。LC-MS (M+l) ·· 604.3, 4.61 分鐘。 實例80
〇H 102763.doc -126- 1299991 5-[2-蛾-5-(三氟甲基）苯基]-1，3-”惡嗤燒-2-酮 步驟A : 2-碘-5-(三氟甲基）苯甲醛 經30分鐘向一 2-碘-5-(三氟甲基）苯甲腈（實例2 , 42克）溶 於CH2C12(300耄升）的_78 °C溶液中添加一 DIBAL溶於 CH2C12(175毫升，1 M)的溶液。形成一沉澱。將該反應物 加溫至0 C。經30分鐘逐滴滴加額外25毫升之DIBAL·溶 液。將該反應物倒入200毫升2 N HC1水溶液中，用醚稀釋 並攪拌1小時。TLC分析指示亞胺仍存在，再添加額外1〇〇 • 毫升之2 N HC1水溶液且將該反應物攪拌過夜。藉由τιχ分 析顯示亞胺仍舊存在，再添加2〇〇毫升2 n HC1水溶液並將 混合物攪拌2小時。分層並用醚反萃取水性層。合併醚萃 取物，用鹽水洗滌，經由無水MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。 產物藉由矽膠層析法（用95:5己烷/EtOAc洗提）純化以生成 白色固體狀埃_5-(三氟甲基）苯曱醛。iH NMR (5〇〇 MHz， CDCls)： δ 10.00 (s5 1Η)5 8.12 (s5 1Η), 8.11 (d, J=8 Hz, 1H)，7.53 (dd，J=2 Hz，8 Hz，1H)。 •步驟B : 5_[2-蛾_5_(三氟甲基）苯基卜l，3-嚼唑烷-2_酮 向一 〇·2克2-碘-5-(三氟曱基）苯甲醛溶於3毫升]^〇11的〇 °C溶液中添加〇·13毫升硝基甲烷，然後添加〇·28毫升2·5 ν •Na〇H/谷液。將該混合物於0°C下攪拌3小時，然後藉由添 加2.1¾升〇.33 N Ac〇H水溶液來中和。此混合物分配在⑺ 笔升水與10毫升Et0Ac之間。水相用2x5毫升EtOAc萃取。 。併之有機物用1〇毫升鹽水洗滌，經由Na2S〇4乾燥，並 濃縮。將所得殘留物溶解於4毫升Me〇Ht並添加〇.5毫升 102763.doc -127- 1299991 88%甲酸水溶液。添加約200毫克阮内鎳漿液並用&吹掃 此混合物，且在一 H2氣氛下攪拌4小時。通過一矽藻土墊 層過濾此混合物（用MeOH洗滌)並將濾液濃縮。殘留物分 配在10毫升10% NH40H水溶液與20毫升EtOAc之間。水相 用2xlO毫升EtOAc萃取。合併之有機物用1〇毫升鹽水洗 務，經由Na2 S〇4乾燥，並濃縮之。使所得殘留物溶解於2 毫升CH2C12中。向此溶液中添加〇·ιΐ4毫升二異丙基乙基 胺，然後添加0.065克三光氣。將該混合物於下攪拌3〇 _ 为鐘’然後用1 〇宅升EtOAc與10宅升飽和NaHC〇3稀釋。 水相用2x 10毫升EtOAc萃取。合併之有機物用1〇毫升鹽水 洗務’經由Na2S〇4乾無，並?農縮之。在一 Biotage Horizon 25S管柱上藉由快速層析法、用溶於己烷之1 cv 4% EtOAc 洗提、之後用超過10 CV之溶於己烧之EtOAc自4至100%線 性梯度洗提來純化殘留物以提供標題化合物。質譜 (ESI)350.0(M+1) 〇 1H NMR (500 MHz，CDC13) : δ 8.00 (d， J=8 Hz，1H)，7.74 (br s，1H)，7·33 (br d，J=8 Hz，1H)，5·80 鲁（dd，J=7 Hz，9 Hz 1H)，5·05-5·50 (br，1H)，4.28 (t，J=9 Hz， 1.5H)，3.36 (dd，7 Hz，9 Hz，1H) 〇 實例8 1
5-[5’-異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基基】-1，3-噁 嗅烧-2-酮 102763.doc •128- 1299991 向一 65毫克5-[5，-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基_ 2·基]-1，3-噁唑烷-2-酮、45毫克（5-異丙基-2-甲氧基苯基） 獨酸與66毫克碳酸鉀溶於6毫升丙酮與1.5毫升水的溶液中 添加約5毫克乙酸把。將此混合物力^熱至回流並於此溫度 下攪拌1.5小時。藉由旋轉蒸發去除丙酮並用1〇毫升Et〇Ac 與10毫升水稀釋殘留物。水相用10毫升EtOAc萃取。合併 之有機物用10毫升鹽水洗滌，經由Na2S〇4乾燥，並濃 縮。在一 Biotage Horizon 25S管柱上藉由快速層析法、用工 • CV溶於己烷之10% Et0Ac洗提、之後用一超過1〇 cv之溶 於己烧之EtOAc自10至1〇〇%的線性梯度洗提來純化殘留物 以提供標題化合物。波譜數據提供於實例49中。 遵循實例52中概述之程序製備列於表2中之化合物： 表3
實例 R LC/MS 數據(M+1) 82 488.1 對映異構體A 83 Η Cl 對映異構體A 504.1 102763.doc -129- 1299991
實例90
84 NC 對映異構體A 495.1 85 對映異構體A 476.2 86 m 對映異構體A，非對映異構體A 484.2 87 m 對映異構體A，非對映異構體B 484.2 88 m 對映異構體B，非對映異構體A 484.2 89 對映異構體B，非對映異構體B 484.2 5-[2-碘-5-(三氟曱基）苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 遵循實例80中所述程序並使用硝基乙烷、0.2克2-碘-5-(三氟甲基）苯曱醛可提供0.102克期望之產物，其藉由快速 層析Biotage Horizon 25S管柱、用1 CV溶於己烷之10% EtOAc洗提、之後用一超過10 CV之溶於己烷之EtOAc自10 至100%線性梯度洗提可分離為順式與反式非對映異構 102763.doc -130- 1299991 體0 反式-5-[2-碘-5-(三氟曱基）苯基]_4_甲基-1，3-噁唑烷-2-_ :質譜（ESI)372.1 (M+1)。lH NMR (500 MHz， CDC13) : 5 8.02 (d，J=8 Hz，1H)，7.61 (d，J=1.5 Hz，1H)， 7·32 (dd，J=2 Hz，8 Hz，1H)，6.16 (s，1H)，5·39 (d，J=4 Hz， 1H)，3.76 (dq，J= 6 Hz，4.5 Hz，1H)，1.62 (d, J=6 Hz，3H)。 順式-5-[2-碘-5-(三氟甲基）苯基]-4-甲基-1，3·噁唑烷-2-酉同：質譜（ESI)372.1 (Μ+1)。lH NMR (500 ΜΗζ， CDC13) : δ 7·98 (d，J=8 Ηζ，1Η), 7·6〇 (br s，1Η)，7.33 (dd， j=le5 Hz，8 Hz，1H)，6·25 (s，1H)，5.85 (d，J=8 Hz，1H)， 3.76 (dq，J= 8 Hz，7 Hz，1H)，0.81 (d，J=7 Hz, 3H)。 實例91
反式-5-[5，-異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2_基卜4-• 甲基-1，3-噁唑烷-2-酮（外消旋） 向-^0.036克反式-5-[2-峨-5-(三氣甲基）苯基]·4_甲基_ 1，3-噁唑烷-2-酮、〇·〇24克（5-異丙基-2-甲氧基苯基）硼酸與 0.04克碳酸鉀溶於2毫升丙酮與0.5毫升水的溶液中添加約2 宅克乙酸把。將此混合物加熱至回流並於此溫度下擾掉 I5小時。藉由旋轉蒸發去除丙酮並用10毫升EtOAc與10毫 升水稀釋殘留物。水相用10毫升EtOAc萃取。合併之有機 物用10毫升鹽水洗滌，經由Na2s〇4乾燥，並濃縮。在_ 102763.doc -131 - 1299991
Biotage Horizon 25S管柱上藉由快速層析法、用1 CV溶於 己烷之10% EtOAc洗提、之後用一超過1〇 CV之溶於己烷 之EtOAc自10至100%的線性梯度溶洗提來純化殘留物以提 供標題化合物。質譜（ESI)394.2(M+1)。lH NMR信號由於 滯轉對映異構現象而加倍。1H NMR (500 MHz，CDC13): δ 7.80，7.78 (s，1Η)，7.64，7.63 (d，J〜8 Ηζ，1Η)，7·35 (d， J=7.5 Hz，1H)，7.27，7·26 (d，J〜8 Hz 1H)，7.00，6.95 (d， J=2.5 Hz，1H)，6.93，6.92 (d，J〜8 Hz，1H)，5.87，5.81 (s， • 1H)，5.16, 5.10 (d，J〜5 Hz，1H)，3.70-3.78 (m，3.5H)，3.49 (m，0.5H)，2.89 (m，1H)，1.24 (m，6H)，0.90, 0.70 (d, J=6.5 Hz，3H)。 實例92
順式-5-[5’-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基_2_基卜4一 甲基-1，3-噁唑烷-2-酮（外消旋） 遵循實例91中所述程序，0·〇46克順式_5-[2-埃-5-(三氟 甲基）苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烧-2-酮可提供期望之產物。質 譜（ESI)394.2(M+1)。1H NMR信號由於滯轉對映異構現象 而加倍。lH NMR (500 MHz，CDCI3) : 57.89,7.88 (s，lH)， 7.65，7.64 (d，J〜7·5 Hz，1H)，7·34，7.32 (d，J〜8 Hz，1H)， 7.26 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.98，6.86 (d，J=2.5 Hz，1H)，6.91， 6.89 (d，J〜8 Hz，1H )，5·83, 5·75 (s，1H)，5.69, 5·61 (d，J〜8 102763.doc -132- 1299991 Ηζ，1Η)，3.75 (s，1·8Η)，3.58-3.70 (m，2H)，3·32 (m，〇·6Η)， 2·88 (m，1H)，1.23 (m，6H)，0·89, 0·71 (d，J=6.5 Hz，3H)。 實例93
φ 反式_3-[3,5_雙（三氟甲基）苄基】_5-[5，_異丙基_2，_甲氧基-4-(二氟甲基）聯苯基-2-基】-4-甲基-1,3-嚼嗤烧-2-酮（外消旋） 向一 30毫克反式-5_[5，-異丙基-2，-甲氧基-4-(三氟曱基）聯 苯基-2-基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮溶於1毫升DMF的〇。(：溶 液中添加8毫克氫化鈉。將該混合物於室溫下攪拌丨〇分 鐘，然後添加32毫克3,5-雙（三氟甲基）苄基溴。將該混合 物於室溫下攪拌過夜，然後用10毫升EtOAc與10毫升水稀 釋。分相並用5毫升EtOAC萃取水相。合併之有機物用5毫 φ 升鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，並濃縮。在一 Biotage Horizon 25S管柱上藉由快速層析法、用1 CV溶於己烧之 4% EtOAc洗提、之後用一超過1〇 CV之溶於己烷之Et〇Ac 自4至1 〇〇%的線性梯度洗提來純化殘留物以提供標題化合 物。質譜（ESI)620.2(M+1)。1H NMR信號由於滯轉對映異 構現象而加倍。1H NMR (500 MHz，CDC13) : δ 7.53-7.80 (m，5Η)，7.33 (d，J=8 Ηζ，1Η)，7.21-7.29 (m，1Η)，7.00, 6.76 (d，J=2.5 Hz，1H)，6.91，6.86 (d，J= 8·5 Hz，〇·4Η)， 102763.doc -133- 1299991
5·15, 5·10 (d，J==4·5 Hz，1H)，4.80, 4·74 (d，J=16 Hz，1H) 4·25, 4·21 (d，16 Hz，1H)，3.76 (s，2H)，3.49 (s，1H)，3.43 (m，〇·4Η)，3·18 (m，0·5Η)，2.77_2·98 (m，1H)，1.24 (m，3H)， 實例94
順式-3·[3’5_雙（三氟甲基）节基】-5-[5，-異丙基-2、曱氧基+ (一氣甲基）聯笨基基】_4_曱基-1，3-口惡嗤燒_2酮（外消旋） 遵循貫例93中所述程序，40毫克順式-5-[5，-異丙基甲 乳基4 (一氟甲基）聯苯基-2-基]-4_曱基-1，3-噁嗤烧與 42毫克3,5_雙（三氟甲基）苄基溴可生成標題化合物。質譜 (ESI)620.2(M+1)。lH NMR信號由於滯轉對映異構現象而 Φ 加倍。lH NMR (500 MHz，CDC13) ··占 7.82-7.94 (m，2h) 7·62-7·74 (m，3H)，7·39，7.37 (d，J〜8 Hz，1H)，7·25，7·17 (br d，J=8.5 Hz，1H)，7.00, 6.78 (s，1H)，6.87, 6.84 (d， 8.5 Hz，1H)，5.59, 5.56 (d，J=4.5 Hz，1H)，4.96 (d，J=16 Hz， 1H)，4.22, 4·11 (d，J=16 Hz，1H)，3.76 (s，2H)，3.58 (s，1H)， 3.40 (m，0.4H)，2.85-3.00 (m，1H)，2.78 (m，0.5H)，1.23 (d， J=7 Hz，3H)，1·〇6 (m，3H)，0.88, 0.69 (d，J=6.5 Hz，3H)。 實例95 102763.doc -134- 1299991
(41?’5及）_5-[2-碟_5_(三氟甲基）苯基】-4-甲基-1，3-'|惡嗤娱*· 2_酮 步驟A : (45>4_苄基_3_{(2及，35)-3-羥基-3_[2-碘_5-(三氟甲 基）苯基]-2-甲基丙醯基卜13-噁唑烷_2_酮
Ph
將一存於10毫升EtOAc之1.8克5，-異丙基-2、甲氧基-4-(三 氟甲基）聯苯基-2_曱醛（實例80，步驟A)、1.16克（45>4-苄 基-3-丙酿基_1，3-噁唑烷-2-酮、0.048克氯化鎂、1.40毫升 三乙胺與0·91毫升三甲基氣矽烷的混合物在室溫下攪拌24 小時’然後通過一 l〇x10公分矽膠栓塞過濾，用400毫升 Et2〇洗提。濃縮濾液，並添加1〇毫升MeOH以及2滴三氟乙 φ 酸。將此溶液於室溫下攪拌30分鐘並濃縮成一淺黃色油。 在一 Biotage Horizon 65i管柱上藉由快速層析法、用15 CV 溶於己烧之10%丙_洗提來純化殘留物以提供1 42克（53%) 標題化合物。質譜（ESI)516.2 (M_OH)。lH NMR (500 MHz，CDCI3) ·· δ 8·00 (d，J=8.5 Hz，1H), 7·76 (d，J=2 Hz， 1H)，7.22-7.32 (m· 4H)，7.07 (br d，J=6.5 Hz，2H)，5.18 (dd， J=6.5 Hz，7·5 Hz，1H)，4·67 (m，1H)，4.46 (dq，J= 6.5 Hz， 7.5 Hz，1H)，4.17 (t，J=9 Hz，1H)，4.11 (dd，J=3 Hz，9 Hz， 102763.doc -135- 1299991 ⑽，㈠.5 ΗΖ，13.5 Ηζ，1Η)，1.34 (d，J=7.5 Ηζ，3Η)。 步驟^⑽，寧基）苯基 唑烷_2-酮 ’向-〇·65克（4外4-节基⑽將3-經基_3仆破^三 氟甲基）苯基]-2-甲基丙酸基卜1，3“惡唾烧_2_綱溶於6毫升 3/四虱呋喃-水的（TC溶液中添加〇1〇2克溶於15毫升水之 氫氧化m後添加〇·554毫㈣％過氧域水溶液。將此 籲溶液在代下㈣1小時，此時，LC/MS分析顯示無起始材 料。將一 1·5 Μ亞硫酸鈉溶液（37毫升）添加至冷溶液中， 然後將其倒入一分液漏斗中並用2χ1〇毫升CH2Cl2萃取。 經合併之CH2C12萃取物用20毫升3:1水-飽和NaHC〇3水溶 液反萃取。經合併之水性層用6 N HC1酸化（pH〈 U並用 4x10毫升EtOAc萃取。經合併之Et〇Ac萃取物用1〇毫升鹽 水洗滌，經由Na2S〇4乾燥，並濃縮。將殘留物溶解於1〇 毫升甲苯中。添加二苯基磷醯基疊氮化物（〇·315毫升）與 _ 耄升二乙胺並將此混合物在1〇〇°c擾拌過夜，然後冷 卻並濃縮。在一 Biotage Horizon 40S管柱上藉由快速層析 法、用1 CV溶於己烷之5% EtOAc洗提、之後用一超過10 CV之溶於己烷之EtOAc自5至100%的線性梯度洗提來純化 殘留物以提供0.302克（67%)標題化合物。質譜 (ESI)372.1(M+1)。lH NMR (500 MHz，CDC13) : δ 8.02 (d， J=8 Hz，1H)，7·61 (d，J=1.5 Hz，1H)，7.32 (dd，J=2 Hz, 8 Hz，1H)，6.16 (s，1H)，5.39 (d，J=4 Hz，1H)，3·76 (dq，J= 6 102763.doc -136- 1299991
Ηζ，4·5 Hz，1H)，U2 (d，J=6 Hz，3H)。在 Chiralpak AD 4·6Χ250*米管柱上藉由分析型HPLC、用溶於庚烷之4%乙 醇按〇·75毫升/分鐘（對於足及，怳=2156分鐘；對於怂$， 叹=1 8.00分鐘）洗提顯示98%以。 實例96
(4及，51〇-3-[3,5_雙（三氟甲基）苄基卜5-[2-蛾_5_(三氟甲基）苯 基]-4-甲基-1，3-β惡嗤烧-2-酮 向一95宅克（47?，5及）-5-[2_峨-5-(三敦甲基）苯基]_4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮溶於1毫升DMF的0°C溶液中添加20毫克氫 化鈉。將該混合物於0°C下攪拌10分鐘；然後添加94毫克 3,5-雙（三氟甲基）苄基溴。將該混合物於〇。〇下攪拌1〇分 鐘，然後用1 〇耄升EtO Ac與10毫升水稀釋。分相並用1〇毫 升EtOAc萃取水相。經合併之有機相用10毫升鹽水洗滌， 經由Na2S〇4乾無’並濃縮。在一 Biotage Horizon 25M管 柱上藉由快速層析法、用1 CV溶於己烧之2% EtOAc洗 提、之後用一超過1〇 CV之溶於己烷之EtOAc自2至100%的 線性梯度洗提純化殘留物以提供0.121克（79%)標題化合 物。質譜（ESI)598.1 (M+1)。lH NMR (500 MHz， CDCI3) : δ 8.00 (d，J=8.5 Hz，1H)，7·77 (s，1H)，7·58 (br s， 102763.doc -137- 1299991 3H)，7·34 (紙 J=i.5 Hz，8 Hz，1H)，5.36 (d，J=4 Hz, 1H)， 4·89 (d，J："16 Hz，1H)，4.31 (d，J=16 Hz，1H)，4.48 (dq，J= 6 Hz，4 Hz，1H)，ι·55 (d，J=6 5 Hz，3H)。 實例97
❿ F3C cf3 (4及,5及)-3-[3,5-雙（三氟甲基）节基】_5]5，_異丙基·2，_甲氧 IJ- 二氟甲基）聯苯基-2-基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 遵循貫例81中所述程序，41毫克（4i?，5i?)-3_[3,5-雙（三氟 甲基）节基卜5-[2-碘-5-(三氟曱基）苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-與17毫克（5-異丙基-2-甲氧基苯基）硼酸可生成39毫 克標題化合物（95%)。質譜（ESI)620.4(M+1)。1HNMR信號 _ 由於滯轉對映異構現象而加倍。1H NMR (500 MHz， CDCl3):3 7.53-7.80 (m，5H)，7.33(d，J=8Hz，lH)，7.21-7.29 (m，1H), 7·〇〇, 6.76 (d，Hz，1H)，6.91，6·86 (d，J= 8·5 Hz，0.4H)，5.15, 5.10 (d，J=4.5 Hz，1H), 4_80, 4·74 (d， J=16 Hz，1H)，4.25, 4.21 (d，16 Hz，1H)，3·76 (s，2H)，3·49 (s，1H)，3·43 (m，0.4H)，3.18 (m，0.5H)，2.77-2.98 (m，1H)， 1.24 (m，3H), 1.16 (m，3H)，0.78，0.61 (d，J=6.5 Hz，3
Hz) 〇 102763.doc -138- 1299991 實例98
(4i?，5i〇_3_[3,5-雙（三氟甲基）苄基】-5_[4，-氟-5，-異丙基-2，-| 甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基卜4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮 遵循實例81中所述程序，38.5毫克（4i?，5i〇-3-[3,5-雙（三 It甲基）节基]_5-[2 -蛾- 5- (三氟^曱基）苯基]-4 -曱基-1，3 -°惡唾 烷-2-酮與18毫克（4_氟-5·異丙基-2-曱氧基苯基）硼酸（實例 78)可生成27毫克標題化合物（66%)。質譜 （ESI)638.3 (M+1)。4 NMR信號由於滯轉對映異構現象而加倍。1Η NMR (500 MHz，CDC13) : δ 7·55·7·80 (m，5Η)，7·29 (d，J=8 Hz，1H)，7.00, 6.77 (d，J= 8.5 Hz，1H)，6·68, 6.63 (d，J〜12 # Hz，1H)，5.08, 5·04 (d，J〜5 Hz，1H)，4.81，4.75 (d，J=16 Hz， 1H)，4.26, 4·23 (d，15.5 Hz，1H)，3.75 (s，2H)，3.50 (s，1H)， 3.43 (m，0.5H)，3.12-3.24 (m，1·5Η)，1·24, 1.22 (d，J〜5 Hz， 3H)，1.17，1.06 (d，J=7 Hz，3H)，0.84，0.70 (d，J=6 Hz， 3H)。 實例99 102763.doc -139- 1299991
(4S，SS)-S- 2-酮
步驟A
[2
續-S-(二故甲基）苯基卜4_曱基4,3-噁唑烷_ 基）苯基;甲 :]_2 卞土 -3气（2$，3及）-3-羥基-3-[2·碘-5-(三氟甲 基丙醯基M，3-噁唑烷-2-酮
Ph
遵循實例9Stb 〇Η 0 0 步驟八所述程序，〇·72克5，-異丙基-2，-甲氧 二氣甲其 土）聯苯基-2-曱醛（實例8〇，步驟Α)、〇·466克 (4及）_4_节基j : ^ 一 丙醯基-1，3·噁唑烷-2-酮、〇.〇2克氯化鎂、 毫升一乙胺與〇·3 8毫升三甲基氯矽烷可提供〇·554克 (52%)標題化合物。質譜（esi)5162 (μ_〇η)。⑴ nmr
(500 MHz，CDCI3) : δ 8.00 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.76 (d，J=2 Hz，1H)，7.22-7.32 (m· 4H)，7.07 (br d5 J=6.5 Hz, 2H)，5.18 (dd，J-6.5 Hz，7.5 Hz，1H)，4.67 (m，1H)，4.46 (dq，J= 6.5
Hz，7.5 Hz，1H)，4.17 (t，J=9 Hz，1H)，4·11 (dd，J=3 Hz，9
Hz，1H)，3.97 (d，J=8 Hz，1H)，3.19 (dd，J=7 Hz，13.5 Hz, 1H)，2.57 (dd，J=9.5 Hz，13.5 Hz，1H)，1.34 (d，J=7.5 Hz， 3H)。 步驟3:(4&56>5-[2-硬-5-(三氟甲基）苯基]_4_甲基-1，3-噁 嗤烧-2 -調 -140- 102763.doc 1299991 遵循實例95中步驟B所述程序，〇·214克（4及)-4-节基-3-{(2&3Λ)_3-羥基-3_[2-破-5-(三氟甲基）苯基]_2_甲基丙醯 基}-1，3-喔嗤烧-2_酮、0.034克氫氧化鐘、〇·ΐ6毫升30%過 氧化氫水溶液、0.1毫升二苯基磷醯基疊氮化物與〇 072毫 升三乙胺可提供0.118克（79%)標題化合物。質譜 (ESI)372.1 (M+l) 〇 lH NMR (500 MHz, CDCI3) ： δ 8.02 (d, J=8 Hz，1H)，7.61 (d，J=1.5 Hz，1H)，7.32 (dd，J=2 Hz，8 Hz，1H)，6.16 (s，1H)，5.39 (d，J=4 Hz，1H)，3·76 (dq，J= 6 • Hz，4·5 Hz，1H)，1.62 (d，J=6 Hz，3H)。於 Chiralpak AD 4.6x250毫米管柱上藉由分析型HPLC、用溶於庚烷之4%乙 醇按0.75毫升/分鐘（對於足及，iR=21.56分鐘；對於5^， 叹=18.00分鐘）洗提顯示99%6.6。 實例100
(4S，55>3_[3,5-雙（三氟甲基）苄基卜5-[2-碘-5_(三氟甲基）苯 基】-4-甲基-1，3-^惡嗤燒 遵循實例96中所述程序，〇1〇8克（4&5幻-5_[2-鐵-5_(三 氣甲基）苯基]-4-曱基-i，3-噁唑烷_2_酮、23毫克氫化鈉與 107毫克3,5-雙（三氟甲基）苄基溴可提供〇.151克（87%)標題 化合物。質譜（ESI)598.1 (M+l)。lH NMR (500 MHz， 102763.doc -141 - 1299991 CDCI3) : δ 8 πα δ·00 (d，J=8.5 Hz, 1H)，7.77 (s，1H)，7·58 (br s， 3H)5 7.34 (dd t 1 、Q，J=l.5 Hz，8 Hz，lH)，5.36 (d，J=4 Hz, lH)， 4.89 (d, J-i6 u 0 Hz，ih)，4.31 (d，J=16 Hz，lH)，4·48 (dq，J= 6
Hz5 4 Hz, lH^ 1 . 叫，1.55 (d，J=6.5 Hz，3H)。 實例101
(45,55)-3-f3 c ^ 雙（三氟甲基）苄基卜5-[5，-異丙基-2，-甲氧基- 4 (一敗甲基）聯笨基-2·基卜4·甲基-1，3-噁唑烷-2-酮
4盾Y歹丨 ί R 貝丨』81中所述程序，40毫克（4&55>3-[3,5-雙（三氟 甲基）节基a L2-峨_5-(三氟甲基）苯基]_4_甲基·1，3_噁唑烷-2-酮與17毫吉μ w 兄異丙基-2-曱氧基苯基）硼酸可生成39毫克 &題化合物（95%)。質譜（ESI) 620.4 (M+1)。lH NMR信號 由於/ηΓ轉對映異構現象而加倍。1H NMR (500 MHz， CDCI3) ·* δ 7 51 7 ca •J>’.8〇(rn，5H)，7.33(d，J=8Hz，lH)，7.21- 7.29 (m，1H)，7·〇〇, 6 76 (d，J=2.5 Hz，1H)，6 91，6 86 (d，J= 8·5 Hz，0.4H)，5.15, 5 1〇 (d，J=4 5 Hz，ih)5 4.80, 4.74 (d， J一 16 Hz，1H)，4.25, 4 21 (d，16 Hz，1H)，3·76 (s，2H)，3.49 (s, 1H), 3.43 (m5 0.4H), 3.18 (m, 0.5H), 2.77-2.98 (m, 1H), i·24 (m，3H)，hl6 (m，3H)，0.78，0.61 (d，J=6.5 Hz，3 102763.doc -142- 1299991
Hz) 〇 實例l〇2
(4及，5Λ)·5-[4，·15，·異丙基_2，_甲氣基基-2_基]-4-甲基nn惡唾烧_2__ -4_(三 氟甲基）聯苯
/循實例81中所述程序，毫克㈣將5·[24Ι (三 氣甲基）苯基卜心甲基十3“惡哇烧-2,與171毫克（4-氟-5-異 丙基I甲乳基苯基）爛酸（實例78)可生成241毫克標題化合 (〇)夤 (ESI)412.3(M+1)。In NMR信號由於滯轉對 、-構現象而加倍。lH NMR (5〇〇 MHz，CDCl3) ·· § 7 79, (s，叫，7.64, 7.62 (dd，J〜2.5 Ηζ，8 Ηζ，1Η)，7·32, 7·31 (，J 8 ΗΖ，1Η)，7·00, 6·95 (d，J=8.5 Ηζ，1Η)，6.70, 6·67 (d， J —- 1 τ 丁 ζ，1Η)，6.47, 6·43 (s，1Η)，5.08, 5·04 (d，J=5 Ηζ， Η)’ 3·68-3·80 (m，3·5Η)，3.53 (m，〇·5Η)，3·21 (m，1Η)， (ηι，6Η)，〇·95, 〇·77 (d，Ηζ，3Η)。 美1循實例96中概述之程序可自（4i?，5i〇-5-[4，-氟-5，-異丙 土 _甲虱基_心（三氟甲基）聯苯基-2-基]-4-甲基_1，3_噁唑 烷_2’製備列於表4之化合物： 表4 102763.doc * 143 - 1299991
實例 R LC/MS數據（M+l) 103 F 520.3 104 F 520.3 105 520.3 106 538.4 / F 107 (K 非對映異構體A 516.4 108 m 非對映異構體B 516.4 109 <> 503.3 110 Cl 木 571.4 實例111 102763.doc 144- 1299991
((4i?，5S)-4_[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-1·{[5，_異丙基_2，_甲氧 基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基】甲基}-5-曱基咪唑啶_2-亞基） 氰醯胺 向一（1兄25>1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_妒-{[5，-異丙基_ 2^甲氧基-4-(二氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}丙烧_1，2 -二胺 (25.1毫克，0.0424毫莫耳）溶於二氯乙烷（ι·5毫升）的溶液 中添加三乙胺（15微升，0.105毫莫耳）與二苯基氰基碳醯亞 胺酯（13毫克，0.053毫莫耳）。將該反應物加熱至60°C，過 夜，冷卻至室溫，經過濾並直接上樣至一矽膠管柱上用10 至40% EtOAc/己烷藉由快速層析法純化以生成21.6毫克 (79%) ((4及，56>4_[3,5_雙（三氟曱基）苯基]小{[5，·異丙基- 2^甲氧基-4-(三氟甲基）聯苯基-2-基]甲基}-5-甲基咪唆啶- 2-亞基）氰酸胺。& = 〇·2〇 (25〇/〇 EtOAc/ 己烷）。LCMS = 643.3 (M+l)+。iH nmR (C6D6，500 MHz;存在滯轉異構 體’ 一些峰加倍）δ 6.53-8.83 (m，10H)，3.61-4.91 (m，3H)， 3·28-2·70 (m，5H)，1.14-1.25 (m，6H)，-0.39一 -0·26 (m， 3H)。 102763.doc -145-

Claims (1)

12 197號專利申請案 r———一―,——_ 中文申請專利範圍替換本(96年3月）I依 μ 十、申請專利範圍： 1· 一種選自由具有式If、Ig及Ih之化合物組成之群的化合物 或其醫藥上可接受之鹽，
If f
A2係選自由苯基、環己基以及吡啶基組成之群，其中 視丨月况由1至2個獨立選自_素、-CH3、-CF3以及-CN 之取代基取代； 各R獨立選自由Η與-CH3組成之群； 各1^皆係獨立選自由弋”與^組成之群； 各^皆係獨立選自由-C卜C3烷基、-OCH3以及F組成 之群； 、 102763-960322.doc 1299991 Rl與R2各係獨立選自由Η與-C卜C2烷基組成之群； X係選自由-0-、-NH-、-N(CH3)-以及-CH2-組成之 群； Z係選自由-C(=0)-、-S(0)2-以及-C(=N-CN)-組成之 群； η為0或1 ; ρ為1 ;且 q為2或3。 _ 2.如請求項1之具有式Ii之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中：
R7係選自由C1與-CF3組成之群； RC係選自由鹵素、-CH3、-CF3以及-CN組成之群；且 t為自0至2之整數。 3.如請求項1之具有式Ij之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中： 102763-960322.doc 1299991
R7係選自由組成之群； RC係選自由鹵素、-CH3、CF3以及-CN組成 t為自0至2之整數。 ，且 4. :種如請求項】之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製& 以在需要此治療之患者中提高HDL_C之藥劑之用途。用 5. y種如請求項i之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用 以治療動脈粥樣硬化之藥劑之用途。 6. :種用以治療動脈粥樣硬化之醫藥組合物，丨包括如請 求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接 受之載劑。 7·如明求項1之化合物，其係選自下列化合物或其醫藥上可 接受之鹽：
102763-960322.doc 1299991
-4- 102763-960322.doc 1299991
102763-960322.doc 1299991
8.如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽
102763-960322.doc 1299991 其中R係選自由下列組成之群：
102763-960322.doc 1299991
102763-960322.doc 1299991
102763-960322.doc -9- 1299991
• 9.如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其中R係選自由下列組成之群：
102763-960322.doc •10- 1299991
其中R係選自由下列組成之群：
-11 - 102763-960322.doc 1299991
Cl 11.如請求項1之具有如下結構之化合物或其醫藥上可接受之 鹽：
12.如請求項1之具有如下結構之化合物或其醫藥上可接受之
13.如請求項1之具有如下結構之化合物或其醫藥上可接受之 鹽： 102763-960322.doc 12- 1299991
14.如請求項1之具有如下結構之化合物或其醫藥上可接受之 鹽：
15.如請求項1之具有如下結構之化合物或其醫藥上可接受之 鹽：
102763-960322.doc 13-
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