KR101902002B1 - Cetp 억제제로서의 옥사졸리딘온 유도체 화합물 - Google Patents

Cetp 억제제로서의 옥사졸리딘온 유도체 화합물 Download PDF

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    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • Y10S514/824—

Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은, CETP 저해 효과를 갖고, 이는 HDL-콜레스테롤을 상승시키고, LDL-콜레스테롤을 감소시키는 작용 효과를 나타내며, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방 용도로서 사용 가능하다.

Description

CETP 억제제로서의 옥사졸리딘온 유도체 화합물 {Oxazolidinone derivative compounds as a CETP inhibitor}
본원은, 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 이들을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물; 이들을 이용한 치료방법; 및 약제의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
죽상경화증 및 이와 관련된 관상 동맥 질환(CAD)은 현대 산업화 사회에서 사망의 주 요인 중 하나이다. 흡연, 비만, 운동 부족 등 2차적 위험 인자들을 변화시키려는 시도가 지속되고 있고 이상지질혈증을 식이 변화 및 약물 치료법으로 치료할 수 있음에도 불구하고, 관상 심장 질환(CHD)은 미국 내 가장 보편적인 사망 원인으로 집계되고 있으며, 심혈관 질환은 모든 사망 중 44 %에 달하는 것으로 집계되었고, 이들 중 53%가 죽상경화성 관상 심장 질환과 관련된 것으로 알려져 있다.
이와 같은 관상 심장 질환의 발전에 대한 위험성은 특정 혈장 지질 수준과 밀접하게 연관된 것으로 알려졌다. 상승된 LDL-콜레스테롤이 이상지질혈증의 가장 널리 알려진 형태일 수 있지만, 이것이 관상 심장 질환(CHD)에 대한 유일한 의미있는 지질 관련 기여인자인 것은 아니다. 낮은 HDL-콜레스테롤 또한 관상 심장 질환에 대해 알려져 있는 위험 인자이다. 높은 LDL-콜레스테롤 및 트라이글리세라이드 수준은 심혈관 질환의 발전 위험과 양의 상관관계가 있는 반면, 높은 수준의 HDL-콜레스테롤은 이와 음의 상관관계가 있다.
지단백질 수준의 대사를 제어하는 것은 많은 인자들과 관련되는 복잡하고 동역학적인 과정이다. 인체 내에서 지단백질 수준의 대사를 제어하는 주요 요소 중 하나는, HDL-콜레스테롤로부터 지단백질, 특히 VLDL을 함유하는 apoB로의 콜레스테릴 에스테르의 이동을 촉매시키는 혈장 글리코 단백질인 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질(cholesterylester transfer protein; 이하 "CETP"라고 함)이다. CETP가 관여하는 전체 반응은, CETP가 트라이글리세라이드를 apoB 지단백질로부터 HDL-콜레스테롤로 운반하고 콜레스테롤 에스테르를 HDL-콜레스테롤로부터 apoB 지단백질로 수송하는 헤테로 교환이다. CETP는 콜레스테롤 역수송 (콜레스테롤이 말단 조직으로부터 간으로 수송됨) 기작에 관여하는 단백질로서, 이를 저해할 경우 HDL-콜레스테롤을 효과적으로 증가시켜 심혈관 질환을 예방할 수 있기 때문에 이를 저해할 수 있는 화합물을 개발하는 것은 매우 중요하다.
관상동맥성 심장 질환 위험과 관련하여, CETP 활성에서의 자연 변형의 효과와 상호 관련된 수많은 역학적 연구가 수행되어 왔다. 이러한 연구들에 의해 혈장 HDL-콜레스테롤 농도와 CETP 활성 사이의 반비례 관계가 확실히 증명되었으며, LDL-콜레스테롤의 수준을 낮추는 반면 HDL-콜레스테롤의 수준을 증가시킴으로써 CETP 지질 수송 활성의 약리학적 억제가 인체 내에서 유리하게 작용할 수 있다는 가설이 유도되었다.
그러나, 현재로서는 HDL-콜레스테롤의 순환 수준을 유리하게 상승시키는 방식의 약리학적 치료법은 거의 유용하지 않다. 특정 스타틴 및 몇몇 피브레이트는 중간 정도의 HDL-콜레스테롤 획득을 제공하지만, 스타틴은 죽상경화증의 치료 및 예방에서 약 1/3 정도의 위험 감소만을 달성하도록 도울 뿐이며, 이로 인해 죽상경화 동맥경화증 질환이 발생되는 것을 방지할 수 있는 것은 아니다. HDL-콜레스테롤을 상승시키는 데 가장 효과적인 치료법을 제공하는 것으로 임상적으로 보고된 니아신은, 부분적 홍조와 같은 부작용의 문제가 있다.
한편, CETP를 억제하는 신규한 부류의 화합물은 몇몇 제약 회사에서 연구 중이거나 임상 시험 중이며, 현재로서는 시판까지 가능해진 CETP 억제제는 없는 상황이다. 현재까지 개발된 CETP 저해제는 구조적으로 유사한 토세트라핍(Torcetrapib, 국제공개특허공보 WO 02/088085 호), 아나세트라핍(Anacetrapib, 국제공개특허공보WO 2006/014357호), 에바세트라핍(Evacetrapib, 미국공개특허공보 US 2010/0331309호) 및 DEZ001(TA-8995) 등이 있으며, 다른 하나는 벤젠싸이올(benzenethiol) 유도체인 달세트라핍(Dalcetrapib, 국제공개특허공보 WO 98/35937호)이 있다.
하지만, 이중 화이자(Pfizer)의 토세트라핍(Torcetrapib)은 혈압상승 및 사망률 증가로 임상 3상에서 중단되었으며, 이러한 부작용은 혈압상승과 관련된 알도스테론(aldosterone)과 코티코스테론(corticosterone)이라는 호르몬 수치 상승으로 혈압이 상승되고, 혈관벽을 두껍게 하여 염증 유발로 사망률이 증가할 수 있다는 연구 결과가 보고되었다(Forrest et al, British Journal of Pharmacology, 2008, 1-9).
다른 CETP 저해제인 로슈(Roche)의 달세트라핍(Dalcetrapib)도 임상 3상에서 중단되었는데, 토세트라핍과 같은 부작용은 보고되지 않았지만 효과적인 측면이 부족함이 알려져 있다(Alyse S Goldberg et al, Drug Design Development and Theraphy, 2012, 6, 251-259).
최근 머크(Merck)의 아나세트라핍(Anacetrapib)은 DEFINE(Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib)이라는 임상 3상 결과에서 아나세트라핍을 복용한 환자들의 경우 HDL-콜레스테롤이 138% 증가하고 LDL-콜레스테롤이 40% 감소했다는 결과 발표가 있었다(Philip Barter et al, The New England Journal of Medicine, 2010, 363, 2406-2415). 이러한 결과를 바탕으로 머크는 약 3만명을 대상으로 아나세트라핍을 복용한 환자들의 심혈관계 질환 개선여부에 관한 임상을 진행 중에 있다(ClinicalTrials.gov, NCT01252953).
또한, 릴리(Lilly)의 에바세트라핍(Evacetrapib)은 임상 2상에서 용량 상관성 있게 HDL-콜레스테롤을 증가시키고 혈압상승과 같은 부작용이 없다는 것을 보여 최근 1만명을 대상으로 하는 임상 3상을 시작하였으나(ClinicalTrials.gov, NCT01687998), 임상 3상의 대규모 임상실험에서 효과가 없는 것으로 판단되어 프로그램(ACCELERATE)이 2015년 10월에 종료되었다.
한편, 데지마(Dezima)에서 암젠(Amgen)으로 기술이전된 DEZ001의 경우 2015년 9월에 임상 2상(TULIP)을 완료한 상태이다.
신규로 개발하고자 하는 CETP 저해제는 현재까지 개발된 CETP 저해제 또는 개발 중인 CETP 저해제 보다 장점을 가지기 위해 노력을 하고 있으며, 이러한 장점들로는, 예를 들어, 약효 우수성(efficacy), 부작용 감소(off-target effects), 생체이용률 증가(bioavailability), 음식물 효과 감소(food effect) 등이 있을 수 있다.
국제공개특허공보 WO 02/088085호 (2002.11.07. 공개) 국제공개특허공보 WO 2006/014357호 (2006.02.09. 공개) 국제공개특허공보 WO 98/35937호 (1998.08.20. 공개) 미국공개특허공보 US 2010/0331309호 (2010.12.30. 공개)
본 발명의 목적은, 신규한 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 신규한 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물; 상기 옥사졸리인온 유도체 화합물 등을 이용한 상기 장애 또는 질환의 치료 방법; 및 상기 장애 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 옥사졸리인온 유도체 화합물 등의 용도를 제공하는 것이다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원의 제 1 측면은, 하기 화학식 I로 표시되는 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112017057681436-pat00001
상기 식에서,
R1 은 -할로 또는 -CF3이고;
R2 는 H, -(C1-C4 알킬) 또는 -(CH2)m-아릴이고 {여기서, 아릴의 하나 이상의 수소는 할로 또는 -O-(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있고, 상기 -O-(C1-C4 알킬)의 하나 이상의 수소는 할로로 치환될 수 있음};
R3 는 H, 할로, -(C1-C4 알킬), -CF3, -C(=O)-(C1-C4 알킬), -C(=O)-(C2-C4 알케닐), -O-(C1-C4 알킬) 또는 -O-(C3-C7 시클로알킬)이고 {여기서, -C(=O)-(C1-C4 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C4 알케닐)의 하나 이상의 수소는 할로로 치환될 수 있음};
R4 는 H 또는 할로이고;
L은 -(C≡C)- 또는 아무 것도 아닌 것(null)이고;
X 는 H, -(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬)-(C3-C7 시클로알킬), -(C3-C7 시클로알킬),
Figure 112017057681436-pat00002
또는 -SiR8R9R10 이고,
R5 는 H 또는 -O(C1-C4 알킬) 이고,
R6 는 H, -(C1-C4 알킬), -CF3 또는 할로이고,
R7 은 H, -OH 또는 -Y-(CH2)n-Z 이고,
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 -(C1-C4 알킬) 또는 아릴이고,
Y 는 -O- 또는 -S- 이고,
Z는 -(C3-C7 시클로알킬), -C=N, -C(=O)-RA, -C(=S)-RB, -P(=O)(OH)-RC, -S(=O)2-RD, -NHC(=O)NHS(=O)2-RE, 아릴, 헤테로아릴,
Figure 112017057681436-pat00003
Figure 112017057681436-pat00004
또는
Figure 112017057681436-pat00005
이고 {여기서, -(C3-C7 시클로알킬)의 하나 이상의 수소는 -(C=O)-OH 또는 -(C=O)-O(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있고, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 -OH, -O(C=O)-(C1-C4 알킬) 또는 할로로 치환될 수 있음};
RA 내지 RE 는 각각 독립적으로 -(C1-C4 알킬), -OH, -O(C1-C4 알킬) 또는 -NRFRG 이고;
RF 및 RG 는 각각 독립적으로 H, -(C1-C4 알킬) 또는 -C(=O)-(C1-C4 알킬)이고;
V1 내지 V4 는 각각 독립적으로 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S- 이고;
W는 -O- 또는 -S- 이고;
m 은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0 내지 6의 정수이다.
본원의 제 2 측면은, 본원의 제 1 측면 및 이의 구현예들에 따른 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 및 1 종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 조성물을 제공한다.
본원의 제 3 측면은, 본원의 제 1 측면 및 이의 구현예들에 따른 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 약제학적 조성물을 제공한다.
본원의 제 4 측면은, 본원의 제 1 측면 및 이의 구현예들에 따른 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 이용한, CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원의 제 5 측면은, CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 본원의 제 1 측면 및 이의 구현예들에 따른 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은, 부작용이 적고 효과적으로 CETP를 저해시키는 작용 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은, CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합(들)"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"의 기재는, "A 또는 B, 또는 A 및 B"를 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "할로"또는 "할로기"는, F, Cl, Br, 또는 I일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원 명세서 전체에서, "알킬" 또는"알킬기"는, 각각, 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화의, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기일 수 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵실, 옥틸, 노닐, 데실, 또는 이들의 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원 명세서 전체에서, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부분으로서 용어 "아릴" 또는"아릴기"는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리, 예를 들어, 페닐, 치환된 페닐뿐만 아니라, 접합된 기, 예를 들어 나프틸, 페난트레닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸 및 인다닐 등을 포함한다. 예를 들어, 상기 "아릴" 또는"아릴기"는 6개 이상의 원자를 갖는 1개 이상의 고리를 함유하며, 22개 이하의 원자를 함유하는 5개 이하의 고리가 존재할 수 있고, 인접 탄소 원자 또는 적합한 헤테로원자 사이에 이중 결합이 교대로(공명) 존재할 수 있다. 상기 "아릴" 또는"아릴기"는 임의로 할로겐, 예컨대 F, Br, Cl 또는 I, 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 니트로, 알케닐옥시, 트라이플루오로메틸, 아미노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 알킬 S(O)m (m=O, 1, 2) 또는 티올을 비롯한, 그러나 이에 한정되지 않는 1개 이상의 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 "아릴" 또는"아릴기"는 페닐, 상기한 바와 같이 치환된 페닐, 페닐, 나프틸, 또는 상기한 바와 같이 치환된 나프틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원 명세서 전체에서, "알콕시" 또는"알콕시기"는 상기 정의된"알킬기"와 산소 원자가 결합된 알콕시기를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원 명세서 전체에서, "알킬렌-디옥시기"는, 두 개의 산소 사이에 알킬렌기가 위치하는 것일 수 있으며, 상기 "알킬렌기"는 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌기일 수 있고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵실렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 또는 이들의 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원 명세서 전체에서, 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어"아민기"는 -NH2를 의미하며, 또한, 상기 "아민기"는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체, 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 카르보닐 또는 카르복실로 임의로 치환될 수 있다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본원의 구현예 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되지 않을 수 있다.
옥사졸리딘온 유도체 화합물
본원의 제 1 측면은, 하기 화학식 I로 표시되는 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112017057681436-pat00006
상기 식에서,
R1 은 -할로 또는 -CF3이고;
R2 는 H, -(C1-C4 알킬) 또는 -(CH2)m-아릴이고 {여기서, 아릴의 하나 이상의 수소는 할로 또는 -O-(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있고, 상기 -O-(C1-C4 알킬)의 하나 이상의 수소는 할로로 치환될 수 있음};
R3 는 H, 할로, -(C1-C4 알킬), -CF3, -C(=O)-(C1-C4 알킬), -C(=O)-(C2-C4 알케닐), -O-(C1-C4 알킬) 또는 -O-(C3-C7 시클로알킬)이고 {여기서, -C(=O)-(C1-C4 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C4 알케닐)의 하나 이상의 수소는 할로로 치환될 수 있음};
R4 는 H 또는 할로이고;
L은 -(C≡C)- 또는 아무 것도 아닌 것(null)이고;
X 는 H, -(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬)-(C3-C7 시클로알킬), -(C3-C7 시클로알킬),
Figure 112017057681436-pat00007
또는 -SiR8R9R10 이고,
R5 는 H 또는 -O(C1-C4 알킬) 이고,
R6 는 H, -(C1-C4 알킬), -CF3 또는 할로이고,
R7 은 H, -OH 또는 -Y-(CH2)n-Z 이고,
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 -(C1-C4 알킬) 또는 아릴이고,
Y 는 -O- 또는 -S- 이고,
Z는 -(C3-C7 시클로알킬), -C=N, -C(=O)-RA, -C(=S)-RB, -P(=O)(OH)-RC, -S(=O)2-RD, -NHC(=O)NHS(=O)2-RE, 아릴, 헤테로아릴,
Figure 112017057681436-pat00008
Figure 112017057681436-pat00009
또는
Figure 112017057681436-pat00010
이고 {여기서, -(C3-C7 시클로알킬)의 하나 이상의 수소는 -(C=O)-OH 또는 -(C=O)-O(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있고, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 -OH, -O(C=O)-(C1-C4 알킬) 또는 할로로 치환될 수 있음};
RA 내지 RE 는 각각 독립적으로 -(C1-C4 알킬), -OH, -O(C1-C4 알킬) 또는 -NRFRG 이고;
RF 및 RG 는 각각 독립적으로 H, -(C1-C4 알킬) 또는 -C(=O)-(C1-C4 알킬)이고;
V1 내지 V4 는 각각 독립적으로 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S- 이고;
W는 -O- 또는 -S- 이고;
m 은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0 내지 6의 정수이다.
본원의 일 구현예에 있어서, 본원의 제 1 측면의 상기 화학식 I로 표시되는 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은, 하기 화학식 Ia로 표시되는 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
[화학식 Ia]
Figure 112017057681436-pat00011
상기 식에서,
R1 은 -할로 또는 -CF3이고;
R2 는 H 또는 -(C1-C4 알킬)이고;
R3 는 H, 할로, -(C1-C4 알킬), -C(=O)-(C1-C4 알킬), -C(=O)-(C2-C4 알케닐) 또는 -CF3이고 {여기서, -C(=O)-(C1-C4 알킬) 또는 -C(=O)-(C2-C4 알케닐)의 하나 이상의 수소는 할로로 치환될 수 있음};
R6 는 H, -(C1-C4 알킬), -CF3 또는 할로이고;
R7 은 H, -OH 또는 -Y-(CH2)n-Z 이고;
Y 는 -O- 또는 -S- 이고;
Z는 -(C3-C7 시클로알킬), -C=N, -C(=O)-RA, -C(=S)-RB, -P(=O)(OH)-RC, -S(=O)2-RD, -NHC(=O)NHS(=O)2-RE, 아릴, 헤테로아릴,
Figure 112017057681436-pat00012
Figure 112017057681436-pat00013
또는
Figure 112017057681436-pat00014
이고 {여기서, -(C3-C7 시클로알킬)의 하나 이상의 수소는 -(C=O)-OH 또는 -(C=O)-O(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있고, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 -OH, -O(C=O)-(C1-C4 알킬) 또는 할로로 치환될 수 있음};
RA 내지 RE 는 각각 독립적으로 -(C1-C4 알킬), -OH, -O(C1-C4 알킬) 또는 -NRFRG 이고;
RF 및 RG 는 각각 독립적으로 H, -(C1-C4 알킬) 또는 -C(=O)-(C1-C4 알킬)이고;
V1 내지 V4 는 각각 독립적으로 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S- 이고;
W는 -O- 또는 -S- 이고;
n은 0 내지 6의 정수이다.
또한, 본원의 일 구현예에 있어서, 본원의 제 1측면의 상기 화학식 I로 표시되는 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은, 하기 화학식 Ib로 표시되는 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
[화학식 Ib]
Figure 112017057681436-pat00015
상기 식에서,
X 는 H, -(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬)-(C3-C7 시클로알킬), -(C3-C7 시클로알킬),
Figure 112017057681436-pat00016
또는 -SiR8R9R10 이고,
R5 는 -OCH3 이고;
R6 는 H 또는 할로이고;
R7 은 H 또는 -O-(CH2)n-(C=O)-RA 이고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 -(C1-C4 알킬) 또는 아릴이고,
RA 는 -OH 또는 -O(C1-C4 알킬)이고; n은 1 내지 5의 정수이다.
또한, 본원의 일 구현예에 있어서, 본원의 제 1 측면의 상기 화학식 I로 표시되는 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은, 하기 화학식 Ic로 표시되는 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
[화학식 Ic]
Figure 112017057681436-pat00017
상기 식에서,
R3 는 -O-(C1-C4 알킬) 또는 -O-(C3-C7 시클로알킬)이고,
R4 는 할로이고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고 {여기서, -O-(C1-C4 알킬)의 하나 이상의 수소는 할로로 치환될 수 있음},
m 은 0 내지 2의 정수이다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 Ia로 표시되는 화합물은 하기 [표 1]에 표시된 화학식의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[표 1]
Figure 112017057681436-pat00018
Figure 112017057681436-pat00019
Figure 112017057681436-pat00020
Figure 112017057681436-pat00021
Figure 112017057681436-pat00022
Figure 112017057681436-pat00023
Figure 112017057681436-pat00024
Figure 112017057681436-pat00025
Figure 112017057681436-pat00026
Figure 112017057681436-pat00027
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 상기 화학식 Ib로 표시되는 화합물은 하기 화학식의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[표 2]
Figure 112017057681436-pat00028
Figure 112017057681436-pat00029
Figure 112017057681436-pat00030
Figure 112017057681436-pat00031
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 Ic로 표시되는 화합물은 하기 화학식의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
[표 3]
Figure 112017057681436-pat00032
본원에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 I 의 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 의 화합물 각각의 입체이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
옥사졸리딘온 유도체 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이를 이용한 치료방법 또는 이의 용도
본원의 제 2 측면은, 본원의 제 1 측면 및 이의 구현예들에 따른 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 및 1 종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본원의 제 2 측면에서는 본원의 제 1 측면에 대하여 기술된 내용과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 2 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
예를 들어, 상기 담체는 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 포도당, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
예를 들어, 상기 조성물은 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제 등의 첨가제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
예를 들어, 상기 결합제는 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 디-만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈 공중합체(코포비돈), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
예를 들어, 상기 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
예를 들어, 상기 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
예를 들어, 상기 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나트륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
예를 들어, 상기 산화방지제는 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 프로필갈레이트, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다. 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨, 폴록사머(poloxamer) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 1 측면 및 이의 구현예들에 따른 화합물은 CETP 활성을 억제하여, 고밀도 지단백질(HDL-콜레스테롤)을 상승시키고, 저밀도 지단백질(LDL-콜레스테롤)을 저하시키는 작용 효과를 나타내므로, 이에 따라 본원의 제 1 측면 및 이의 구현예들에 따른 화합물 등을 포함하는 것인 본원의 제 2 측면의 조성물은 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방 용도로서 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 3 측면은, 본원의 제 1 측면 및 이의 구현예들에 따른 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 약제학적 조성물을 제공한다.
본원의 제 3 측면에서는 본원의 제 1 측면 및 제 2 측면에 대하여 기술된 내용과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면 및 제 2 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 3 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 장애 또는 상기 질환이 고지질혈증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 심근 경색, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만증, 내독소혈증, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예는, 본원의 제 1 측면 및 이의 구현예들에 따른 화합물을 치료 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 CETP 활성 억제 방법에 관한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 대상체는 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유류를 포함하며, 그 중에서도 특히 인간을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예는, 대상체에서 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 본원의 제 1 측면 및 이의 구현예들에 따른 화합물의 용도에 관한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이하, 본원에 대하여 실시예를 이용하여 좀더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본원의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[ 제조예 ] 중간체 화합물의 제조
제조예 1: 화학식 1-3의 화합물의 제조
단계 1: 화학식 1-2의 화합물의 제조
Figure 112017057681436-pat00033
(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올(화학식 1-1; 23.5 mmol, 6 g) 및 카본테트라브로마이드(30.6 mmol, 10.4 g)를 상온에서 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 용해시킨 트라이페닐포스핀(30.6 mmol, 8 g)을 가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, MPLC(헥산/에틸아세테이트; 100:0 → 90:10)로 분리 및 정제하여 투명한 액체의 화합물(화학식 1-2)을 수득하였다.
단계 2 : 화학식 1-3의 화합물의 제조
Figure 112017057681436-pat00034
NaH(60% 오일 분산; 17.2 mmol, 0.413 g)을 THF(10 ml)에 용해시킨 후, THF(20 ml)에 용해시킨 (4S,5R)-5-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(11.5 mmol, 3.60 g)을 상온에서 천천히 가하여 30분 동안 교반하였다. 이후, THF(20 ml)에 용해시킨 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(화학식 1-2; 13.8 mmol, 4.38 g)을 천천히 가하고, 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물의 반응을 NH4Cl(30 ml) 포화 수용액으로 종료시킨 후, EtOAc(60 ml)를 이용하여 3 차례에 걸쳐 추출하였다. 이후, 유기층을 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, MPLC(헥산/에틸아세테이트; 90:10 → 80:20)로 분리 및 정제하여 점성이 있는 오일 화합물(화학식 1-3)을 수득하였다.
제조예 2: 화학식 2-4의 화합물의 제조
단계 1: 화학식 2-2의 화합물의 제조
Figure 112017057681436-pat00035
2-플루오로-4-메톡시페놀(화학식 2-1의 화합물]; 35.5 mmol, 5.04 g) 용액과 아세틸클로라이드(46.1 mmol, 3.62 g)를 0 ℃에서 디클로로메탄에 용해시킨 후, 피리딘(89 mmol, 7.01 g)을 3분 동안 조심스럽게 적가하고, 상온으로 천천히 온도를 올린 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 물(50 ml)과 디클로로메탄(300 ml)로 추출하고, 유기층을 1 M HCl 수용액(30 ml)으로 2 차례 세척한 뒤, 무수 MgSO4로 건조시켜, 진한 주황색 고체 화합물(화학식 2-2의 화합물)을 수득하였다.
단계 2: 화학식 2-3의 화합물의 제조
Figure 112017057681436-pat00036
2-플루오로-4-메톡시페닐 아세테이트(화학식 2-2; 23.4 mmol, 8.87 g) 용액과 디큐밀 퍼옥사이드(2.34 mmol, 1.30 g)를 아세토니트릴(100 ml)에 용해시킨 후, NBS(72.3 mmol, 12.9 g)를 가하여 반응 혼합물을 14시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결된 후, 감압 하에서 용매를 제거하여, 혼합물을 에틸아세테이트(150 ml) 및 NaHCO3(50 ml) 포화 수용액으로 추출하였다. 이후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. MPLC(헥산/에틸아세테이트; 10:90 → 15:85)로 분리 및 정제하여 주황색 고체 화합물(화학식 2-3의 화합물)을 수득하였다.
단계 3: 화학식 2-4의 화합물의 제조
Figure 112017057681436-pat00037
5-브로모-2-클로로-4-메톡시페놀(18.2 mmol, 4.3 g) 용액과, 포타슘 아세테이트(72.6 mmol, 7.12 g), B2Pin2(23.6 mmol, 6 g)를 디옥산(50 ml)에 용해시켜 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.8 mmol, 1.48 g)를 가한 후, 80 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 감압 하에서 용매를 건조시켰다. 이후, 에틸아세테이트(150 ml)로 녹인 후, 유기층을 순서대로 0.5 M HCl 50 ml와 NaHCO3 포화 수용액 50 ml로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC(헥산/에틸아세테이트; 100:0 → 80:20)로 분리 및 정제하여 흰색 고체 화합물(화학식 2-4)을 수득하였다.
[ 실시예 ] 옥사졸리딘온 유도체 화합물의 제조
실시예 1-1: 화학식 Ia -1의 화합물의 제조
Figure 112017057681436-pat00038
제조예 1에서 제조된 (4S,5R)-5-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤질)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(화학식 1-3; 1.23 mmol, 0.675g) 및 제조예 2에서 제조된 2-플루오로-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐 아세테이트(화학식 2-4; 1.23 mmol, 0.380g)를 THF(8ml)에 용해시킨 후, 물(2ml)에 용해시킨 포타슘 카보네이트(3.68mmol, 0.509g) 수용액에 가하였다. 이상(two phase)의 반응 혼합물을 10분 동안 질소를 가하여 탈기시켰다. 디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(Pd(dtbpf)Cl2; 0.184mmol, 0.120g)를 가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 유기층을 에틸아세테이트(20 ml)로 3 차례 추출하고 물(10ml)과 NaCl 수용액(10ml)를 이용하여 세정하였다. 무수 MgSO4를 이용하여 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 MPLC(헥산/에틸아세테이트; 95:5 → 80:20)로 분리 및 정제하여 흰색 고체 화합물(화학식 Ia-1)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.58 (m, 5H), 7.38-7.62 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4 Hz, 12.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.2 Hz, 11.4 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 7.9 Hz, 80.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 15.8 Hz, 126.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 16.0 Hz, 83.5 Hz, 1H) 3.67 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.32 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 0.46 (dd, J = 6.3 Hz, 61.0 Hz, 3H).
LCMS:[M+H+] 654.
실시예 1-2: 화학식 Ia -2의 화합물의 제조
Figure 112017057681436-pat00039
실시예 1-1에서 제조된 2'-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-4-플루오로-6-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]3-일 아세테이트(화학식 Ia-1; 0.918 mmol, 0.600 g} 용액을 MeOH/물(8 ml:2 ml)에 용해시킨 후 포타슘 카보네이트(4.59 mmol, 0.634 g)를 가하여 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 감압 하에서 용매를 건조시키고, 에틸아세테이트(10 ml)로 희석하여 물층이 pH 7이 될 때까지 1 M HCl 수용액을 조금씩 가하여 산성화시켰다. 물층을 에틸아세테이트(10 ml)로 2 차례 더 추출한 후, 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 감압 하에서 용매를 건조시켜, 황색 고체 화합물(화학식 Ia-2)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 9.6 Hz, 24.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 7.9 Hz, 74.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 42.0 Hz, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 0.49 (dd, J = 6.3 Hz, 42.0 Hz, 3H).
LCMS: [M+H+] 612.
실시예 1-3: 화학식 Ia -3의 화합물의 제조
Figure 112017057681436-pat00040
실시예 1-2에서 제조된 (4S,5R)-5-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((4'-플루오로-5'-하이드록시-2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]2-일)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-돈(화학식 Ia-2; 0.090 mmol, 55 mg], 포타슘 카보네이트(0.540 mmol, 75 mg) 및 소듐 아이오다이드(0.360 mmol, 54 mg)을 아세톤(1 ml)에 용해시킨 후, 에틸 브로모아세테이트(0.360 mmol, 0.060 g)를 가하였다. 이후, 반응 혼합물을 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결된 후, 감압 하에서 용매를 제거하고, 에틸아세테이트(5 ml)로 희석하고, 물(2 ml)를 이용하여 세정하였다. 이후, 유기층을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC(헥산/에틸아세테이트; 95:5 → 80:20)로 분리 및 정제하여 흰색 고체 화합물(화학식 Ia-3)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.71 (m, 3H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.89-6.77 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 8.1 Hz, 50.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 15.7 Hz, 64.6 Hz, 1H), 4.74-4.61 (m, 2H), 4.26-4.09 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 15.8 Hz, 70.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 1.27-1.22 (m, 4H), 0.48 (dd, J = 6.4 Hz, 51.2 Hz, 3H).
LCMS:[M+H+] 699.
실시예 1-4: 화학식 Ia -4의 화합물의 제조
Figure 112017057681436-pat00041
실시예 1-3에서 제조된 에틸 2-((2'-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-4-플루오로-6-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)아세테이트(화학식 Ia-3; 0.067 mmol, 47 mg) 용액을 THF/물 (0.6 ml:0.3 ml)에 용해시킨 후, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.134 mmol, 5.6 mg)를 가하였다. 이후, 반응 혼합물을 55 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(5 ml)로 희석하여 물층이 pH 3이 될 때까지 1 M HCl을 조심스럽게가하여 산성화시켰다. 이후, 유기층을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC(헥산/에틸아세테이트; 80:20 → 50:50)로 분리 및 정제하여 흰색 고체 화합물(화학식 Ia-4)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.72-7.58 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 5.56-5.50 (m, 1H), 4.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.73-4.63 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 16.0 Hz, 53.0 Hz, 1H), 3.93-3.74 (m, 4H), 0.49 (dd, J = 6.5 Hz, 39.0 Hz, 3H).
LCMS:[M+H+] 670.
실시예 1-5 내지 1-55: 화학식 Ia -5 내지 Ia -55의 화합물의 제조
실시예 1-1 내지 1-4에 개시된 방법과 동일한 방법을 사용하되 하기 표 4에 기재된 바와 같이 치환기를 달리하여 실시예 1-5 내지 실시예 1-55의 화합물을 제조하였다.
[표 4]
Figure 112017057681436-pat00042
Figure 112017057681436-pat00043
Figure 112017057681436-pat00044
Figure 112017057681436-pat00045
Figure 112017057681436-pat00046
Figure 112017057681436-pat00047
Figure 112017057681436-pat00048
Figure 112017057681436-pat00049
Figure 112017057681436-pat00050
Figure 112017057681436-pat00051
Figure 112017057681436-pat00052
Figure 112017057681436-pat00053
Figure 112017057681436-pat00054
실시예 2-1: 화학식 Ib -1의 화합물의 제조
Figure 112017057681436-pat00055
제조예 1에서 제조된 (4S,5R)-5-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤질)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(화학식 1-3; 0.682 mmol, 0.375 g) 용액과, 요오드화구리(0.068 mmol, 13 mg), 트라이페닐포스핀(PPh3; 0.034 mmol, 9 mg), 및 에티닐프리메틸실란(1.02 mmol, 0.100 g)을 트라이에틸아민/THF(3 ml:0.3 ml)로 용해시킨 후, 5분 동안 질소 하에서 교반하였다. 이후, Pd(PPh3)2Cl2(0.068 mmol, 0.048 g)를 가한 후, 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였고, 감압 하에서 용매를 건조하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC(헥산/에틸아세테이트; 95:5 → 90:10)로 분리 및 정제하여 밝은 갈색 고체 화합물(화학식 Ib-1)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 5.70 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.5Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.4Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.26 (s, 9H).
LCMS:[M+H+] 568.
실시예 2-2 내지 2-21: 화학식 Ib -2 내지 Ib -21의 화합물의 제조
실시예 2-1에 개시된 방법과 동일한 방법을 사용하되 하기 표 5에 기재된 바와 같이 치환기를 달리하여 실시예 2-2 내지 실시예 2-21의 화합물을 제조하였다.
[표 5]
Figure 112017057681436-pat00056
Figure 112017057681436-pat00057
Figure 112017057681436-pat00058
Figure 112017057681436-pat00059
Figure 112017057681436-pat00060
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수도 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식으로 표시되는 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018039791776-pat00086
  3. 하기 화학식 Ib로 표시되는 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ib]
    Figure 112018039791776-pat00070

    상기 식에서,
    X는 H, -(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬)-(C3-C7 시클로알킬), -(C3-C7 시클로알킬),
    Figure 112018039791776-pat00071
    또는 -SiR8R9R10이고,
    R5 는 -OCH3 이고,
    R6 는 H 또는 할로이고,
    R7 은 H 또는 -O-(CH2)n-(C=O)-RA 이고,
    R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 -(C1-C4 알킬) 또는 아릴이고,
    RA 는 -OH 또는 -O(C1-C4 알킬)이고,
    n은 1 내지 5의 정수임.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제3항에 있어서, 상기 화학식 Ib로 표시되는 화합물은 하기 화학식의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 옥사졸리딘온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017057681436-pat00082

    Figure 112017057681436-pat00083

    Figure 112017057681436-pat00084
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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