KR20180105801A - TGase 2 억제제로서의 퀴놀린-5,8-디온 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

TGase 2 억제제로서의 퀴놀린-5,8-디온 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 대한 것이다. 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은, TGase 2 저해 효과를 갖고, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

TGase 2 억제제로서의 퀴놀린-5,8-디온 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Quinoline-5,8-dione derivatives for TGase inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 트랜스글루타미나아제 2(Transglutaminase 2, TGase 2) 억제 활성을 갖는 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
트랜스글루타미나아제(Transglutaminase)는 자유 아민기와 단백질 내부 글루타민의 감마-카복사미드기 사이에 공유결합을 형성하는 효소의 집단으로, 1959년에 처음 발견되었으며, 구체적인 생화학적 역할은 1968년 혈액응고 단백질인 섬유소안정인자(fibrin stabilizing factor, factor ⅩⅢ)에서 밝혀졌다.
이 중 제2형 트랜스글루타미나아제(TGase 2)는 리신 이소-디펩타이드 결합의 형성을 촉진함으로써 단백질 가교 효소로서 주로 기능하는 것으로 알려졌으나, 최근의 연구결과에 의하면 TGase 2의 발현이 정상적으로 조절되지 않는 것이 많은 질병의 병리적 기전에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
TGase 2의 비정상적으로 과도한 발현이 염증성 질환 및 자가면역 질환 등과 같은 질병의 발생에 주요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 또한 TGase 2의 과도한 발현은 신경퇴행성 질환을 유도하는 것으로 알려져 있으며, 최근에는 헌팅턴병과 파킨슨병과 같은 신경계질환을 앓고 있는 사람은 조직 트랜스글루타미나아제가 비정상적으로 높은 수치를 가지고 있을 수 있다는 연구결과가 나왔다.
또한 콜라겐, 섬유결합소(fibronectin), 라미니아(laminia), 니도겐(nidogen) 및 프로테오글리칸(proteoglycan) 등의 기질단백질(matrix protein)들과 비가역적으로 결합하거나, 세포 외 기질의 단백질분해효소(proteolytic enzyme)에 대한 저항성을 증가시켜, 심한 세포 외 기질의 침착을 유도하여 조직의 섬유화에 관여하는 것으로 제시되고 있다. 실제로 실험적인 신장 및 간 섬유화에 있어서 TGase 2가 주요한 역할을 하고, 억제제를 이용하여, 그 활성을 억제하였을 경우, 섬유화의 정도가 감소하는 것으로 보고된 바 있다.　
TGase 2 활성을 억제하는 물질로는 아민 화합물이 알려져 있으며, 대표적으로 시스타민과 푸트레신을 들 수 있다. 또한, 모노단실카다베린, w-디벤질아미노알킬아민, 3-할로-4,5-디하이드로이소옥사졸, 2-[(2-옥소프로필)티오]이미다졸리움 유도체 등의 화학적 억제제들이 개발되어 있으나, 모두 생체에서 비특이적으로 다른 효소의 억제를 유발하는 독성이 알려져 있다. 또한, 최근에는 글루코사민 유도체, 클로로겐산, 에피갈로카테친 갈레이트, 커큐민, 썰파렘, 에타크리닉 산 등의 TGase 2 억제활성이 알려져 있으나, 동물의 TGase 2 관련 질환 치료에 유의한 활성이 나타날지는 아직 명확히 밝혀지지 않은 상태이다.
따라서, 안전하고 효과적인 트랜스글루타미나제 억제제의 계속적인 개발이 요구되고 있다.
미국특허출원 2009-462554 대한민국특허출원 2008-0118688 대한민국특허출원2009-0018388 대한민국특허출원 2014-0090500
본 발명의 목적은 신규한 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 트랜스글루타미나아제(Transglutaminase 2, 이하 TGase 2)에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, -C1- 6알킬 또는 -O-C1- 6알킬이고,
R2는 수소, 할로겐 또는 -NH2이고(여기서, -NH2의 하나 이상의 수소는 선택적으로 R4로 치환될 수 있음),
R3는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고(여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R5 또는 =O로 치환될 수 있음),
R4는 -(C=O)-(C1- 6알킬) 또는 -(C=O)-(C1- 6알켄)이고,
R5는 수소, -CN, -NO2, 할로겐, Ra, -O-Ra, C1- 6알킬-(C=O)O-Ra, C2- 6알켄-(C=O)O-Ra, -(C=O)-Rb, -NRcRd 또는 -SO2-NH2이고,
Ra는 할로겐, C1- 6알킬, C6- 10아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, C1- 6알킬, C6- 10아릴, C3- 10시클로알킬 및 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
Rb는 OH, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1- 6알킬, C6- 10아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1- 6알킬, C6- 10아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1-6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
Rc는 수소, C1- 6알킬, -(C=O)-Rb 또는 -SO2-(C1- 6알킬)이고,
Rd는 수소 또는 C1- 6알킬이다.
본원은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pat00002
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, -C1- 6알킬 또는 -O-C1- 6알킬이고,
R2는 수소, 할로겐 또는 -NH2이고(여기서, -NH2의 하나 이상의 수소는 선택적으로 R4로 치환될 수 있음),
R3는 수소;
Figure pat00003
; C6- 12아릴; O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 5원환의 C2- 4헤테로아릴; O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 C6- 11헤테로아릴; C3- 10시클로알킬; C3- 10시클로알켄; 또는 O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, C6- 12아릴, C2- 4헤테로아릴, C6- 11헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 C3- 10시클로알켄, 및 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R5 또는 =O로 치환될 수 있음),
A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 N, CH 또는 CR5이고(단, A1 또는 A3가 N이면, A2는 CH 또는 CR5임),
A4는 N 또는 CH이고(단, A4가 N이면, A3는 CH 또는 CR5이고, A1은 N임),
R4는 할로겐, C1- 6알킬, -(C=O)-(C1- 6알킬) 또는 -(C=O)-(C1- 6알켄)이고,
R5는 수소, -CN, -NO2, 할로겐, Ra, -O-Ra, C1- 6알킬-(C=O)O-Ra, C2- 6알켄-(C=O)O-Ra, -(C=O)-Rb, -NRcRd, -SO2-NH2, -SO2-NH-(C1- 6알킬) 또는 -SO2-N(C1- 6알킬)2 이고,
Ra는 할로겐, C1- 6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, C1- 6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 및 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
Rb는 OH, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1- 6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3-10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1-6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬, -(C=O)-Rb 또는 -SO2-(C1- 6알킬)이다.
본원의 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본원의 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 부작용이 적고 효과적으로 TGase 2를 저해시키는 작용 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 신규한 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원을 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 구체적인 실시양태에 한정되지 않는다. 그리고 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 설명을 생략하였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “약”, “실질적으로” 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “~(하는) 단계” 또는 “~의 단계”는 “~를 위한 단계”를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 “이들의 조합(들)”의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, “A 및/또는 B”의 기재는, “A 또는 B, 또는 A 및 B”를 의미한다.
본원 명세서 전체에서, “할로”, “할로겐”또는 “할로기”는, F, Cl, Br, 또는 I일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, “알킬” 또는“알킬기”는, 각각, 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화의, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기일 수 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵실, 옥틸, 노닐, 데실, 또는 이들의 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부분으로서 용어 “아릴” 또는“아릴기”는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리, 예를 들어, 페닐, 치환된 페닐뿐만 아니라, 접합된 기, 예를 들어 나프틸, 페난트레닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 및 인다닐 등을 포함하나, 이에 제한지 않는다. 예를 들어, 상기 “아릴” 또는“아릴기”는 5개 이상의 원자를 갖는 1개 이상의 고리를 함유하며, 22개 이하의 원자를 함유하는 5개 이하의 고리가 존재할 수 있고, 인접 탄소 원자 또는 적합한 헤테로원자 사이에 이중 결합이 교대로(공명) 존재할 수 있다. 상기 “아릴” 또는“아릴기”는 임의로 할로겐, 예컨대 F, Br, Cl 또는 I, 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 히드록시, 카복시, 카바모일, 알킬옥시카보닐, 니트로, 알케닐옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 알킬 S(O)m (m=O, 1, 2) 또는 티올을 비롯한, 그러나 이에 한정되지 않는 1개 이상의 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 “아릴” 또는“아릴기”는 페닐, 상기한 바와 같이 치환된 페닐, 페닐, 나프틸, 또는 상기한 바와 같이 치환된 나프틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부분으로서 용어 “헤테로아릴” 또는“헤테로아릴기”는 탄소 원자가 아닌 원자를 하나 이상 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리를 의미하며, 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 안다졸 및 벤조티오펜등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. “헤테로아릴” 또는 “헤테로아릴기”는 5개 이상의 원자를 갖는 1개 이상의 고리를 함유하며, 22개 이하의 원자를 함유하는 5개 이하의 고리가 존재할 수 있고, 인접 탄소 원자 또는 적합한 헤테로원자 사이에 이중 결합이 교대로(공명) 존재할 수 있다. 또한, “헤테로아릴” 또는 “헤테로아릴기”는 상기 “아릴” 또는 “아릴기”에서 설명한 바와 동일하게 치환될 수 있다.
본원 명세서 전체에서, “알콕시” 또는“알콕시기”는 상기 정의된“알킬기”와 산소 원자가 결합된 알콕시기를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 “아민” 또는 “아민기”는 -NH2를 의미하며, 또한, 상기 “아민기”는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체, 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 카보닐 또는 카복실로 임의로 치환될 수 있다.
퀴놀린-5,8- 디온 유도체 화합물
본원은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pat00004
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, -C1- 6알킬 또는 -O-C1- 6알킬이고,
R2는 수소, 할로겐 또는 -NH2이고(여기서, -NH2의 하나이상의 수소는 선택적으로 R4로 치환될 수 있음),
R3는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고(여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R5 또는 =O로 치환될 수 있음),
R4는 -(C=O)-(C1- 6알킬) 또는 -(C=O)-(C1- 6알켄)이고,
R5는 수소, -CN, -NO2, 할로겐, Ra, -O-Ra, C1- 6알킬-(C=O)O-Ra, C2- 6알켄-(C=O)O-Ra, -(C=O)-Rb, -NRcRd 또는 -SO2-NH2이고,
Ra는 할로겐, C1- 6알킬, C6- 10아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, C1- 6알킬, C6- 10아릴, C3- 10시클로알킬 및 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
Rb는 OH, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1- 6알킬, C6- 10아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1- 6알킬, C6- 10아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1-6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
Rc는 수소, C1- 6알킬, -(C=O)-Rb 또는 -SO2-(C1- 6알킬)이고,
Rd는 수소 또는 C1- 6알킬이다.
본원은 또한, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, -C1- 6알킬 또는 -O-C1- 6알킬이고,
R2는 수소, 할로겐 또는 -NH2이고(여기서, -NH2의 하나이상의 수소는 선택적으로 R4로 치환될 수 있음),
R3는 수소;
Figure pat00009
; C6- 12아릴; O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 5원환의 C2- 4헤테로아릴; O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 C6- 11헤테로아릴; C3- 10시클로알킬; C3- 10시클로알켄; 또는 O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, C6- 12아릴, C2- 4헤테로아릴, C6- 11헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 C3- 10시클로알켄, 및 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R5 또는 =O로 치환될 수 있음),
A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 N, CH 또는 CR5이고(단, A1 또는 A3가 N이면, A2는 CH 또는 CR5임),
A4는 N 또는 CH이고(단, A4가 N이면, A3는 CH 또는 CR5이고, A1은 N임),
R4는 C1-6알킬, 할로겐, -(C=O)-(C1-6알킬) 또는 -(C=O)-(C1-6알켄)이고,
R5는 수소, -CN, -NO2, 할로겐, Ra, -O-Ra, C1- 6알킬-(C=O)O-Ra, C2- 6알켄-(C=O)O-Ra, -(C=O)-Rb, -NRcRd, -SO2-NH2, -SO2-NH-(C1- 6알킬) 또는 -SO2-N(C1- 6알킬)2 이고,
Ra는 할로겐, C1- 6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, C1- 6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 및 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
Rb는 OH, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1- 6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3-10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1-6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬, -(C=O)-Rb 또는 -SO2-(C1- 6알킬)이다.
본원의 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 R3는
Figure pat00010
이고, 상기
Figure pat00011
는 예를 들어, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일 또는 피라진-2-일이다.
본원의 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 R3는 O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 5원환의 C2- 4헤테로아릴이고, 상기 5원환의 C2- 4헤테로아릴은 예를 들어, 티오펜, 퓨란, 디옥솔, 옥사티올, 피롤, 이미다졸, 피라졸 또는 트리아졸을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 티오펜-2-일, 퓨란-3-일 또는 피라졸-4-일이다.
본원의 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 R3는 O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 C6- 11헤테로아릴이고, 상기 C6- 11헤테로아릴은 예를 들어, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조디옥신 또는 벤조티오펜을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 R3는 C6- 12아릴이고, 예를 들어, 페닐, 나프탈렌, 인덴을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 바람직한 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 R1은 수소 또는 -O-C1- 6알킬일 수 있다.
본원의 바람직한 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 R2는 수소, Br 또는 -NH2일 수 있다.
본원의 보다 바람직한 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 R3는
Figure pat00012
, 페닐, 퓨란, 인다졸, 벤조티오펜, 디하이드로인덴, 이소인돌리논, 사이클로프로필, 티오펜, 나프탈렌 또는 디하이드로벤조[1,4]디옥신 일 수 있다.
본원의 바람직한 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 R4는 -(C=O)-(C1- 6알킬) 또는 -(C=O)-(C1- 6알켄) 일 수 있다.
본원의 바람직한 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 Ra는 할로겐, C1- 6알킬, 페닐 또는 몰폴린 일 수 있고, 상기 C1- 6알킬 및 페닐은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
본원의 바람직한 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 Rb는 OH, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1- 6알킬, 페닐 또는 사이클로프로필일 수 있다.
본원의 바람직한 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 Rc는 수소, C1- 6알킬, -(C=O)-Rb 또는 -SO2-(C1- 6알킬)일 수 있고, Rd는 수소 또는 C1- 6알킬일 수 있다.
본원의 보다 구체적인 일 양태에서, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pat00013
상기 식에서,
R1은 수소 또는 -O-C1- 6알킬이고,
R2는 수소, Br 또는 -NH2이고,
R3는
Figure pat00014
, 페닐, 퓨란, 인다졸, 벤조티오펜, 디하이드로인덴, 이소인돌리논, 사이클로프로필, 티오펜, 나프탈렌 또는 디하이드로벤조[1,4]디옥신이고(여기서, 페닐, 퓨란, 인다졸, 벤조티오펜, 디하이드로인덴, 이소인돌리논, 사이클로프로필, 티오펜, 나프탈렌 및 디하이드로벤조[1,4]디옥신은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R5 또는 =O로 치환될 수 있음),
A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 N, CH 또는 CR5이고(단, A1 또는 A3가 N이면, A2는 CH 또는 CR5임),
A4는 N 또는 CH이고(단, A4가 N이면, A3는 CH 또는 CR5이고, A1은 N임),
R4는 -(C=O)-(C1- 6알킬) 또는 -(C=O)-(C1- 6알켄)이고,
R5는 수소, -CN, -NO2, 할로겐, Ra, -O-Ra, C1- 6알킬-(C=O)O-Ra, C2- 6알켄-(C=O)O-Ra, -(C=O)-Rb, -NRcRd, -SO2-NH2, -SO2-NH-(C1- 6알킬) 또는 -SO2-N(C1- 6알킬)2 이고,
Ra는 할로겐, C1- 6알킬, 페닐 또는 몰폴린이고(여기서, C1- 6알킬 및 페닐은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
Rb는 OH, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1- 6알킬, 페닐 또는 사이클로프로필이고,
Rc는 수소, C1- 6알킬, -(C=O)-Rb 또는 -SO2-(C1- 6알킬)이고,
Rd는 수소 또는 C1- 6알킬이다.
본원의 구체적인 실시양태에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 [표 1]에 표시된 화학식의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[표 1]
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
본원에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 Ⅰ의 화합물 각각의 입체이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
퀴놀린-5,8- 디온 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본원은 화학식 I의 화합물, 이의 광학 이성질떼 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 1 종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 화학식 I의 화합물은 앞서 기술한 바와 같으며, 중복되는 부분은 상세한 설명을 생략한다.
상기 담체는 예를 들어, 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 포도당, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 조성물은 예를 들어, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제 등의 첨가제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 결합제는 예를 들어, 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 디-만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈 공중합체(코포비돈), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 붕해제는 예를 들어, 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 윤활제는 예를 들어, 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 pH 조절제는 예를 들어, 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나트륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 산화방지제는 예를 들어, 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 프로필갈레이트, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다. 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨, 폴록사머(poloxamer) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 부작용이 적고 효과적으로 TGase2를 저해시키는 작용 효과를 나타내므로, 이에 따라 본원의 조성물은 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료용도로 사용될 수 있다. 그러나 본원 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도가 이에 제한되지는 않는다.
본원은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 I의 화합물은 앞서 기술한 바와 같으며, 중복되는 부분의 기재는 상세한 설명을 생략한다.
본원의 구체적인 일 양태에 있어서, TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 상기 장애 또는 질환은 염증성 질환, 신경계 질환, 암, 신장실질 질환, 섬유화증 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 염증성 질환은 예를 들어, 퇴행성 관절염, 당뇨병, 자가면역 근육염, 동맥경화, 크론병, 염증성 위궤양, 뇌졸증, 간경과, 뇌막염, 비염, 결막염, 천식, 염증성 피부질환, 염증성 장질환, 류마티스 염증성 질환 또는 사구체신염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 신경계 질환은 예를 들어, 알츠하이머 질환, 치매, 파킨슨병 또는 헌팅턴병일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 암은 예를 들어, 대장암, 소장암, 직장암, 결장암, 항문암, 식도암, 위암, 췌장암, 담낭암, 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 폐암, 임파선암, 갑상선암, 전립선암, 혈액암, 피부암, 뇌종양, 신장암 또는 방광암일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 섬유화증은 예를 들어 폐 섬유화증 또는 간 섬유화증일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원의 일 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물을 치료학적 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 TGase 2 활성 억제 방법을 제공한다. 상기 대상체는 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유류를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원의 일 양태에서, 대상체에서 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 본원의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도를 제공한다.
퀴놀린-5,8- 디온 유도체 화합물의 제조방법
본원은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다. 그러나 상기 기술한 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본원의 제조방법으로 제조된 것에 한정되는 것은 아니다.
화학식 Ⅰ로 표시되는 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 구체적인 제조방법은 [반응식1]과 같으며, 통상의 기술자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
[반응식 1]
Figure pat00024
상기 [반응식 1]에 도시된 바와 같이, 화학식 1-1의 화합물을 질산과 반응시켜 화학식 1-2의 화합물을 합성하고, 이후, Pd/C H2 환원반응으로 화학식 1-3의 화합물을 합성한다. 화학식 1-3의 화합물을 (E)-3-에톡시아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 화학식 1-4의 화합물을 합성하고, 황산 용액에 화학식 1-4의 화합물을 적가하여 반응시켜 화학식 1-5의 화합물을 합성한다. 피리딘 및 디메틸모름아마이드(DMF) 용액에 화학식 1-5의 화합물을 용해시키고, 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3)를 적가하여 화학식 1-6의 화합물을 합성한다. 그리고 R-보론산 피나콜 에스터(
Figure pat00025
) 또는 R-보레이트(
Figure pat00026
)를 사용하여 스즈끼 반응(Suzuki reaction)으로 마이크로웨이브를 사용하여 화학식 1-7의 화합물을 합성한다. 최종적으로, 화학식 1-7의 화합물을 아세토니트릴(ACN)에 용해시킨 후, 질산세륨암모늄(Ceric ammonium nitrate, CAN) 수용액을 적가하여 화합식 1-8의 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 1-8의 화합물에 브롬을 반응시켜 화학식 1-9의 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 1-9의 화합물에 소듐 아자이드(NaN3)를 적가하여 화학식 1-10의 화합물을 합성한 후, 화학식 1-10의 화합물을 Pd/C, H2 환원반응하거나, 소듐보로하이드라이드(NaBH4)로 환원하여 화학식 1-11의 화합물을 합성할 수 있다.
이하, 본원에 대하여 아래에서 제조예, 실시예 및 실험예를 이용하여 좀더 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본원의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
[ 제조예 ] 중간체 화합물의 제조
단계 1: 화학식 1-2 의 화합물의 제조
Figure pat00027
60% 질산 (100 ml)이 용해되어 있는 물 (300 ml)을 0 ℃ 로 냉각시킨 후 2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 (5 g, 25.5 mmol)를 천천히 적가하여 녹인후 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 여과하고 물로 씻어준 후 건조하여 노란색 고체화합물 (화학식 1- 2)을 수득하였다.
단계 2: 화학식 1-3 의 화합물의 제조
Figure pat00028
단계 1에서 합성된1,2,4-트리메톡시-5-니트로벤젠 (화학식 1-2, 3.75 g, 17.6 mmol)을 에틸아세테이트/메탄올(EtOAc/MeOH) (5/1)에 용해시킨후 Pd/C (0.2 eq)를 적가하고 수소풍선기류하에 상온에서 8시간 교반시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 감압 하에서 용매를 건조시켜 베이지색 고체화합물 (화학식 1-3)을 수득하였다.
단계 3: 화학식 1-4 의 화합물의 제조
Figure pat00029
단계 2에서 합성된2,4,5-트리메톡시아닐린 (화학식 1-3, 3.22 g, 17.6 mmol) 과 피리딘 (4.26 ml, 52.7 mmol) 을 상온에서 디클로로메탄 (300 ml)에 녹인후 0 ℃로 냉각했다. 이후 디클로로메탄 (3 ml)에 용해된 (E)-3-에톡시아크릴로일클로라이드 (2.84 g, 21.1 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 교반하고 감압하여 용매를 제거하였다. MPLC (헥산/에틸아세테이트)로 분리 및 정제하여 고체화합물 (화학식 1- 4)을 수득하였다.
단계 4: 화학식 1-5 의 화합물의 제조
Figure pat00030
황산 (33.7 ml, 633 mmol)에 단계 3에서 합성된 3-에톡시-N-(2,4,5-트리메톡시페닐)아크릴아미드 (화학식 1-4, 3.55 g, 12.65 mmol)를 천천히 적가하여 녹인후 상온에서 2시간 교반하였다. 얼음물을 넣어 반응을 종결시킨 후, 디클로로메탄을 이용하여 3 차례에 걸쳐 추출하였다. 이후, 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 세정하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 헥산을 이용하여 재결정으로 정제하여 고체화합물 (화학식 1-5)를 수득하였다.
단계 5: 화학식 1-6 의 화합물의 제조
Figure pat00031
단계 4에서 합성된 5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (화학식 1-5, 2.3 g, 9.78 mmol), 피리딘 (0.791 ml, 9.78 mmol) 및 디메틸포름아미드(DMF) (40 ml)를 클로로벤젠 (100 ml)에 용해시킨 후, 포스포러스 옥시클로라이드 (5.47 ml, 58.7 mmol)를 적가하고 반응 혼합액을 3시간 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 3차례 추출하고, 유기층을 순서대로 브라인, 포화 NaHCO3수용액으로 세정 후, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 이용하여 재결정으로 정제하여 고체화합물 (화학식 1-6)를 수득하였다.
제조예 2: 화학식 2-3의 화합물의 제조
단계 1: 화학식 2-2 의 화합물의 제조
Figure pat00032
3-브로모아닐린 (1.5 g, 8.72 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml)에 녹인 후, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) (3.05 ml, 17.44 mmol, 2 eq)을 0 ℃에서 적가하고 동일온도에서 5분간 교반하였다. 그 후 사이클로프로판카르보닐클로라이드 (0.912 g, 8.72 mmol, 1 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 20분간 교반한 후 H2O로 반응을 종결하고 유기층을 감압하여 용매를 제거하여 고체화합물 (화학식 2- 2)를 수득하였다.
단계 2: 화학식 2-3 의 화합물의 제조
Figure pat00033
단계 1에서 합성된 N-(3-브로모페닐)시클로프로판카복사미드 (화학식2 -2, 2.1 g, 8.73 mmol), 포타슘 아세테이트 (2.57 g, 26.2 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0.713 g, 0.873 mmol, 0.1 eq), B2Pin2 (6.65 g, 26.2 mmol, 3 eq)를 디메틸 설폭시드(DMSO) (20 ml)에 용해시켰다. 80 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 H2O로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 고체 화합물 (화학식 2-3)을 수득하였다.
제조예 3: 화학식 3-2의 화합물의 제조
Figure pat00034
5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (화학식3-1, 1 g, 4.74 mmol), 포타슘 아세테이트 (1.37 g, 14.22 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0.384 g, 0.47 mmol, 0.1 eq), B2Pin2 (2.41 g, 9.48 mmol, 3 eq)를 DMF (25 ml)에 용해시켰다. 80 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 고체 화합물 (화학식 3-2)을 수득하였다.
제조예 4: 화학식 4-2의 화합물의 제조
Figure pat00035
4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (화학식4 -1, 1 g, 4.74 mmol), 포타슘 아세테이트 (1.37 g, 14.22 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0.384 g, 0.47 mmol, 0.1 eq), B2Pin2 (2.41 g, 9.48 mmol, 3 eq)를 DMF (25 ml)에 용해시켰다. 80 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/디에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 고체 화합물 (화학식 4- 2)을 수득하였다.
제조예 5: 화학식 5-3의 화합물의 제조
단계 1: 화학식 5-2 의 화합물의 제조
Figure pat00036
메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (화학식5 -1, 2.5 g, 8.12 mmol)를 2M 메탄아민 (122 ml, 244 mmol, 30 eq)에 용해시킨후, 18시간 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 H2O으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 5- 2)을 수득하였다.
단계 2: 화학식 5-3 의 화합물의 제조
Figure pat00037
단계 1에서 합성된 5-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 (화학식5 -2, 2.1 g, 9.20 mmol), 포타슘 아세테이트 (2.26 g, 23 mmol, 2.5 eq), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0.225 g, 0.28 mmol, 0.03 eq), B2Pin2 (2.34 g, 9.20 mmol, 1 eq)를 디옥산 (20 ml)에 용해시켰다. 100 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 5-3)을 수득하였다
제조예 6: 화학식 6-2, 6-3의 화합물의 제조
Figure pat00038
6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (화학식 6-1, 2 g, 8.19 mmol)을 DMF (20 ml)에 용해시킨 후 2-브로모프로판 (2.3 ml, 24.58 mmol, 3 eq)과 포타슘카보네이트(3.4 g, 24.58 mmol, 3 eq)를 적가한 후 85 ℃에서 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 H2O로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 6-2, 6-3)을 각각 수득하였다.
제조예 7: 화학식 7-2의 화합물의 제조
Figure pat00039
5-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸 (화학식7 -1, 0.5 g, 2.19 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.753 g, 7.67 mmol, 3.5 eq), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0.179 g, 0.22 mmol, 0.1 eq), B2Pin2 (0.612 g, 2.41 mmol, 1.1 eq)를 디옥산 (15 ml)에 용해시켰다. 100 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 H2O로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 7-2)을 수득하였다
제조예 8: 화학식 8-2의 화합물의 제조
Figure pat00040
(3-브로모페닐)(시클로프로필)메탄온 (화학식8-1, 0.5 g, 2.22 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.654 g, 6.66 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (91 mg, 0.11 mmol, 0.05 eq), B2Pin2 (0.621 g, 2.44 mmol, 1.1 eq)를 다이옥산 (10 ml)에 용해시켰다. 80 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 H2O로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 90:10)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 8-2)을 수득하였다.
제조예 9: 화학식 9-3의 화합물의 제조
단계 1: 화학식 9-2 의 화합물의 제조
Figure pat00041
1-브로모-3-아이오도벤젠 (화학식9 -1, 1 g, 3.53 mmol)을 톨루엔 (10 ml)에 녹인 후 에탄올 (3 ml)에 녹인 (3,4- 디메 톡시 페닐) 보론산 (1.29 g, 7.07 mmol, 2 eq)과 2M Na2CO3수용액 (3 eq)을 적가하여 10분간 질소기류하에서 교반하였다. 이후, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (144 g, 0.18 mmol, 0.05 eq)를 용해시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 90:10)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 9- 2)을 수득하였다
단계 2: 화학식 9-3 의 화합물의 제조
Figure pat00042
단계 1에서 합성된 3'-브로모-3,4-디메톡시-1,1'-비페닐 (화학식 9-2, 0.538 g, 1.84 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.54 g, 5.51 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (15 mg, 0.018 mmol, 0.01 eq), B2Pin2 (0.699 g, 2.75 mmol, 1.5 eq)를 DMSO (10 ml)에 용해시켰다. 80 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 H2O로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 9- 3)을 수득하였다.
[ 실시예 ] 퀴놀린-5,8- 디온 유도체 화합물의 제조
실시예 1: 메틸 3-(6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2일) 벤조에이트의 제조
단계 1: 메틸 3-(5,6,8- 트리메톡시퀴놀린 -2일) 벤조에이트의 제조
Figure pat00043
제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8-트리메톡시퀴놀린 (화학식 1-6, 1eq)을 디메틸에테르(DME)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (10 mol %), (메톡시카보닐)페닐보론산 (1.1eq), 및 2M Na2CO3 수용액 (4 eq)을 실온에서 적가한후 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 160 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 메틸 3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2일)벤조에이트를 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-(6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2일) 벤조에이트 의 제조
Figure pat00044
단계1에서 합성된 메틸 3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2일)벤조에이트 (1 eq)을 소량의 아세토나이트릴(ACN)에 용해시킨 후 어두운곳에서0 ℃로 0.6 M의 세륨 암모늄 나이트레이트(CAN) (3 eq) 수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). MS 323.70(M)
실시예 2 내지 실시예 38
실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서, (메톡시카보닐)페닐보론산 대신 하기 [표 2]에 나열된 R을 사용하여 실시예 2 내지 실시예 38의 화합물을 수득하였다.
[표 2]
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
실시예 39: 6 - 메톡시 -2-(2- 메틸피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
단계 1: 5 ,6,8- 트리메톡시 -2-(2- 메틸피리미딘 -5-일)퀴놀린 의 제조
Figure pat00053
제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8-트리 메톡시퀴놀린 (화학식1 -6, 1eq)을 THF:H2O (4:1)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (10 mol %), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 및 K2CO3 (3 eq)를 실온에서 적가한후 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 70 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 5,6,8-트리메톡시-2-(2-메틸피리미딘-5-일)퀴놀린을 수득하였다.
단계 2: 6 - 메톡시 -2-(2- 메틸피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
Figure pat00054
단계 1에서 합성된 5,6,8-트리메톡시-2-(2-메틸피리미딘-5-일)퀴놀린 (1 eq)을 소량의 ACN에 용해시킨 후 어두운곳에서 0 ℃로 0.6 M의 CAN (3 eq) 수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 2H), 9.36 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.99 (s, 3H). MS 267.95 (M)
실시예 40 내지 실시예 42
실시예 39에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 대신 하기 [표 3]에 나열된 R을 사용하여 실시예 40 내지 실시예 42의 화합물을 수득하였다.
[표 3]
Figure pat00055
실시예 43: 3 -(6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)벤조산의 제조
Figure pat00056
실시예 1에서 합성된 메틸 3-(6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-2-일)벤조산(1 eq)을 메탄올에 용해시킨후 1M 포타슘하이드록시드 (10 eq) 수용액을 적가하여 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응 종결 후, 1M 염산수용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.93 (s, 3H). MS 310.10(M+1)
실시예 44: 2 -(3- 아크릴로일페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
단계 1: 1 -(3-(5,6,8- 트리메톡시퀴놀린 -2-일) 페닐) 프로프 -2-엔-1-온의 제조
Figure pat00057
실시예 5의 단계1에서 합성된 1-(3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2-일) 페닐)에타논 (1 eq)을 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해시킨 후, 파라포름알데하이드 (2 eq), 디이소프필아민, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염 (1 eq), 트리플로오로아세트산(TFA) (0.1 eq) 을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 3일간 환류교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 H2O로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 1-(3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2-일) 페닐)프로프-2-엔-1-온을 수득하였다.
단계 2: 2 -(3- 아크릴로일페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00058
단계1에서 합성된 1-(3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2-일)페닐)프로프-2-엔-1-온으로 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.02 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). MS 320(M+1)
실시예 45: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
단계 1: 5 ,6,8- 트리메톡시 -2- 페닐퀴놀린의 제조
Figure pat00059
제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8-트리메톡시퀴놀린 (화학식 1-6, 1eq)을 DME에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (10 mol %), 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤레인 (1.1eq) 및 2M Na2CO3 수용액 (4 eq)을 실온에서 적가한후 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 160 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 5,6,8-트리메톡시-2-페닐퀴놀린을 수득하였다.
단계 2: 6 - 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00060
단계 1에서 합성된 5,6,8-트리메톡시-2-페닐퀴놀린 (1 eq)을 소량의 ACN에 용해시킨 후, 어두운곳에서0 ℃로 0.6 M의 CAN (3 eq)수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 6-메톡시-2-페닐퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)
단계 3: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00061
단계 2에서 합성된 6-메톡시-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)를 클로로포름에 용해시킨 후, 0 ℃에 브로민(Br2) (1.1 eq)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 4.36 (s, 3H). MS 345.60(M+1)
실시예 46 내지 실시예 72
실시예 45에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서, 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤레인 대신 하기 [표4]에 나열된 R을 사용하여 실시예 46 내지 실시예 72의 화합물을 수득하였다.
[표 4]
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
실시예 73: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
단계 1: 5 ,6,8- 트리메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린의 제조
Figure pat00067
제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8- 트리 메톡시퀴놀린 (화학식1 -6, 1eq)을 THF:H2O (4:1)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (10 mol %), 피리미딘-5-일보론산 및 K2CO3 (3 eq)를 실온에서 적가한후 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 70 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 5,6,8-트리메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린을 수득하였다.
단계 2: 6 - 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
Figure pat00068
단계1에서 합성된 5,6,8-트리메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린 (1 eq)을 소량의 ACN에 용해시킨 후 어두운곳에서0 ℃로 0.6 M의 CAN (3 eq) 수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 6-메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 을 수득하였다.
단계 3: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
Figure pat00069
단계 2에서 합성한 6-메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 클로로포름에 용해시킨 후, 0 ℃에서 브로민 (1.1 eq)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 2H), 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H). MS 347.95 (M+1)
실시예 74 및 75
실시예 73에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 피리미딘-5-일보론산 대신 하기 [표5]에 나열된 R을 사용하여 실시예 74 및 실시예 75의 화합물을 수득하였다.
[표 5]
Figure pat00070
실시예 76: 3 -(7- 브로모 -6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)벤조산의 제조
Figure pat00071
실시예 46에서 합성된 메틸 3-(7-브로모-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로 퀴놀린-2-일)벤조에이트 (1 eq)를 메탄올에 용해시킨후 1M 포타슘하이드록시드 (10 eq) 수용액을 적가하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 1M 염산 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)
실시예 77: 3 -(7- 브로모 -6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pat00072
실시예 46에서 합성된 메틸 3-(7-브로모-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로 퀴놀린-2-일)벤조에이트를 7 M의 암모니아가 녹아있는 메탄올 용액에 용해시킨 후, 소듐시아나이드 (0.1 eq)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 PTLC (디클로로메탄/메탄올;98:2)로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). MS 388.80(M+1)
실시예 78: 7 - 브로모 -6- 에톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
단계 1: 5 ,7- 디브로모퀴놀린 -8-올의 화합물의 제조
Figure pat00073
퀴놀린-8-올 (1 eq)를 브로민 (3 eq)이 용해되어 있는 메탄올 용액에 적가하였다. 이 혼합물에 NaHCO3 (2 eq)가 용해되어 있는 메탄올 용액을 적가하고 실온에서 5분간 교반하였다. 그 후, Na2SO3 (0.63 eq)를 반응 혼합물에 적가하고 10분간 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 고체를 여과하고 H2O로 씻어준 후, 건조하여 5,7-디브로모퀴놀린-8-올을 수득하였다.
단계 2: 7 - 브로모퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00074
단계 1에서 합성된 5,7-디브로모퀴놀린-8-올을 0 ℃에서 질산 (6 eq)이 용해되어있는 황산 (20 eq) 용액에 천천히 적가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 얼음물로 반응을 종결 시켰다. 이 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 7-브로모퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
단계 3: 7 - 브로모 -6- 에톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00075
단계 2에서 합성된 7-브로모퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 메탄올에 용해시키고 세슘클로라이드 (1.1 eq)와 소듐에톡사이드 (2 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (dd, J = 4.7, 1.72 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS 283.50 (M+1)
실시예 79: 7 - 브로모 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온 의 화합물의 제조
단계 1: 2 - 페닐퀴놀린 -8-올의 제조
Figure pat00076
2-브로모퀴놀린-8-올을 디메톡시에탄에 용해시킨 후, 페닐보론산 (1.5 eq) 및 2M Na2CO3 수용액 (3 eq)을 실온에서 적가한 후 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.1 eq)를 적가한 후, 바이오타지 마이크로웨이브로 160 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 1M HCl수용액으로 중화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 2-페닐퀴놀린-8-올을 수득하였다
단계 2: 5 ,7- 디브로모 -2- 페닐퀴놀린 -8-올의 제조
Figure pat00077
단계 1에서 합성된 2-페닐퀴놀린-8-올 (1 eq)을 아세트산에 용해시킨 후, 브로민 (2.2 eq)이 용해된 아세트산 용액을 천천히 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반 후, 얼음물과 Na2S2O3를 적가하고 10분간 교반하였다. 반응 종결 후, 여과하고 에탄올로 재결정하여 5,7-디브로모-2-페닐퀴놀린-8-올을 수득하였다.
단계 3: 7 - 브로모 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00078
단계 2에서 합성된 5,7-디브로모-2-페닐퀴놀린-8-올 (1 eq)을 아세토나이트릴에 용해시킨후, H2O에 용해시킨 CAN (2.2 eq)을 천천히 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, H2O로 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H). MS 316(M+2)
실시예 80: 7 - 브로모 -6- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00079
실시예 79에서 합성된 7-브로모-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 아세토나이트릴에 용해시킨 후, 아세틱엑시드 (1.5 eq), 실버나이트레이트 (0.5 eq)를 적가하였다. 이 반응 혼합물에 암모늄퍼설페이트 (1.4 eq) 수용액을 천천히 적가하고 80 ℃에서 4시간 동안 가열교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). MS 330.05(M+1)
실시예 81: 메틸 3-(7-아미노-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2일)벤조에이트의 제조
단계 1: 메틸 3-(5,6,8- 트리메톡시퀴놀린 -2일) 벤조에이트의 제조
Figure pat00080
제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8-트리메톡시퀴놀린 (화학식 1-6, 1eq)을 DME에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (10 mol %), (메톡시카보닐)페닐보론산, (1.1eq), 2M Na2CO3 수용액 (4 eq)를 실온에서 적가한후 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 160℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 메틸 3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2일)벤조에이트를 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-(6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2일) 벤조에이트 의 제조
Figure pat00081
단계 1에서 합성된 메틸 3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2일)벤조에이트 (1 eq)을 소량의 ACN에 용해시킨 후 어두운곳에서0 ℃에 0.6 M의 CAN (3 eq) 수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 메틸 3-(6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디하이드로퀴놀린-2일)벤조에이트를 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-(7- 브로모 -6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)벤조에이트의 제조
Figure pat00082
단계 2에서 합성한 메틸 3-(6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디하이드로퀴놀린-2일)벤조에이트 (1 eq)를 클로로포름에 용해시킨 후, 0 ℃에 브로민 (1.1 eq)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 메틸 3-(7-브로모-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디하이드로퀴놀린-2-일)벤조에이트를 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-(7- 아지도 -6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2일)벤조에이트의 제조
Figure pat00083
단계 3에서 합성된 메틸 3-(7-브로모-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디하이드로퀴놀린-2일)벤조에이트 (1 eq)를 DMF/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, 소듐 아자이드 (1.5 eq)를 적가하고 실온에서 1시간 내지 12시간 동안 교반하였다, 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 메틸 3-(7-아지도-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디하이드로퀴놀린-2일)벤조에이트를 수득하였다.
단계 5: 메틸 3-(7-아미노-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2일)벤조에이트의제조
Figure pat00084
단계 4에서 합성된 메틸 3-(7-아지도-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디하이드로퀴놀린-2일)벤조에이트 (1 eq)를 EA/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, Pd/C (1 eq)를 적가하고 수소기류하에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). MS 338.75(M)
실시예 82 내지 실시예 115
실시예 81에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 (메톡시카보닐)페닐보론산 대신 하기 [표 6]에 나열된 R을 사용하여 실시예 82 내지 실시예 115의 화합물을 수득하였다.
[표 6]
Figure pat00085
Figure pat00086
Figure pat00087
Figure pat00088
Figure pat00089
Figure pat00090
Figure pat00091
실시예 116: 7 -아미노-2-(4- 클로로 -3- 플로오로페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
단계 1: 7 - 아지도 -2-(4- 클로로 -3- 플로오로페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
실시예 81의 단계 1 내지 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, (메톡시카보닐)페닐보론산 대신 4-클로로-3-플로오로페닐보론산을 사용하여 7-아지도-2-(4-클로로-3-플로오로페닐)-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온 를 수득하였다.
단계 2: 7 -아미노-2-(4- 클로로 -3- 플로오로페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00092
단계 1에서 합성된 7-아지도-2-(4-클로로-3-플로오로페닐)-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 THF/MeOH (5/1)에 용해시킨 후, 소듐보로하이드라이드 (10 eq)를 적가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 5.22 (s, NH2), 4.10 (s, 3H). MS 332.70 (M)
실시예 117: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
단계 1: 5 ,6,8- 트리메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린의 제조
Figure pat00093
제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8-트리 메톡시퀴놀린 (화학식1 -6, 1eq)을 THF:H2O (4:1)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (10 mol %), 2-메톡시피리미딘-5-일보론산 및 K2CO3 (3 eq)를 실온에서 적가한후 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 70 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 5,6,8-트리메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린을 수득하였다.
단계 2: 6 - 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
Figure pat00094
단계 1에서 합성된 5,6,8-트리메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린 (1 eq)을 소량의 ACN에 용해시킨 후 어두운곳에서0 ℃로 0.6 M의 CAN (3 eq) 수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
단계 3: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
Figure pat00095
단계 2에서 합성한 6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 클로로포름에 용해시킨 후, 0 ℃에서 브로민 (1.1 eq)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 7-브로모-6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
단계 4: 7 - 아지도 -6- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
Figure pat00096
단계 3에서 합성된 7-브로모-6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)를 DMF/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, 소듐아자이드 (1.5 eq)를 적가하고 실온에서 1시간 내지 12시간 동안 교반하였다, 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 7-아지도-6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
단계 5: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
Figure pat00097
단계 4에서 7-아지도-6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq) 를 EA/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, Pd/C (1 eq)를 적가하고 수소기류하에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 2H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.10 (s, 3H). MS 312.95 (M)
실시예 118: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
단계 1: 7 - 아지도 -6- 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
실시예 117의 단계 1 내지 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 2-메톡시피리미딘-5-일보론산 대신 피리미딘-5-일보론산을 사용하여 7-아지도-6-메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
단계 2: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
Figure pat00098
단계 1에서 합성한 7-아지도-6-메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 THF/MeOH (5/1)에 용해시킨 후, 소듐보로하이드라이드 (10 eq)를 적가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H). MS 282.95 (M)
실시예 119 내지 실시예 121
실시예 118에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 피리미딘-5-일보론산대신 하기 [표 7]에 나열된 R을 사용하여 실시예 117 내지 실시예 120의 화합물을 수득하였다.
[표 7]
Figure pat00099
실시예 122: 3 -(7-아미노-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)벤조산의 제조
Figure pat00100
실시예 81에서 합성된 메틸 3-(7-아미노-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-2-일)벤조에이트를 실시예 43과 방법과 동일한 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). MS 324.60(M)
실시예 123: 메틸 3-(3-(7-아미노-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)페닐)프로파노에이트의 제조
단계 1: (E)- 메틸 3-(3-(7- 아지도 -6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)페닐)아크릴레이트의 제조
실시예 81의 단계 1 내지 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, (메톡시카보닐)페닐보론산 (1.1eq) 대신 (E)-3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔일)페닐보론산 을 사용하여 (E)-3-(3-(7-아지도-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-2-일) 페닐)아크릴레이트를 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-(3-(7-아미노-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pat00101
단계 1에서 합성된 메틸 (E)-3-(3-(7-아지도-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-2-일) 페닐)아크릴레이트 (1 eq)를 EtOAc/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, Pd/C (1 eq)를 적가하고 수소기류하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (brs, 2H, NH2), 4.09 (s, 3H), 3.70 (m, 3H) 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H). MS 366.80(M)
실시예 124: 7 -아미노-2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
단계 1: 2 -(3- 아세틸페닐 )-7- 아지도 -6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
실시예 81의 단계 1 내지 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, (메톡시카보닐)페닐보론산 (1.1eq) 대신 3-아세틸페닐보론산을 사용하여 2-(3-아세틸페닐)-7-아지도-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
단계 2: 7 -아미노-2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00102
단계 1에서 합성된 메틸 2-(3-아세틸페닐)-7-아지도-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)를 EtOAc/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, Pd/C (1 eq)를 적가하고 수소기류하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 5.21 (brs, 2H, NH2), 4.09 (s, 3H), 1.56 (s, 3H). MS 325.00(M+1)
실시예 125: 7 -아미노-2-(3- 아미노페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
단계 1: 7 - 아지도 -6- 메톡시 -2-(3- 니트로페닐 )퀴놀린-5,8- 디온의 제조
Figure pat00103
실시예 81의 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 메틸 3-(7-브로모-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디하이드로퀴놀린-2일)벤조에이트 대신 실시예 49에서 합성된 7-브로모-6-메톡시-2-(3-니트로페닐)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 사용하여 7-아지도-6-메톡시-2-(3-니트로페닐)퀴놀린-5,8-디온 을 수득하였다.
단계 2: 7 -아미노-2-(3- 아미노페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00104
단계 1에서 합성된 7-아지도-6-메톡시-2-(3-니트로페닐)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 실시예 81의 단계 5와 동일한 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 7.9, 16 Hz, 1H), 5.21 (brs, 2H, NH2), 4.09 (s, 3H), 3.85 (s, 2H). MS 296.05(M+1)
실시예 126: 2 -(3- 아크릴로일페닐 )-7-아미노-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
단계 1: 2 -(3- 아세틸페닐 )-7-아미노-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00105
실시예 124에서 합성된 7-아미노-2-(3-(1-히드록시에틸)페닐)-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온을 디클로로메탄에 용해시킨 후, Dess-MartinPeriodinane (2 eq)를 0 ℃에서 적가하고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을H2O로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 2-(3-아세틸페닐)-7-아미노-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
단계 2: 2 -(3- 아크릴로일페닐 )-7-아미노-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00106
단계 1에서 합성된 2-(3-아세틸페닐)-7-아미노-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온을 실시예 44의 단계 1과 동일한 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 1.9, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (brs, 2H, NH2). MS 334.98(M)
실시예 127: N-(3-(7-아미노-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00107
실시예 125에서 합성된 7-아미노-2-(3-아미노페닐)-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 아크릴로일클로라이드 (1.2 eq), 트리에틸아민 (1.2 eq)을 0 ℃에서 적가한 후, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 PTLC (헥산/에틸아세테이트; 40:60)로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8 10.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 5.21(brs, 2H, NH2), 4.09 (s, 3H). MS 350.20(M+1)
실시예 128: 7 -아미노-2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
단계 1: 7 - 아지도 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00108
실시예 79에서 합성된 7-브로모-2-페닐퀴놀린-5,8-디온을 THF에 용해시킨 후, 소듐아자이드 (1.2 eq) 수용액을 적가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 7-아지도-2-페닐퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
단계 2: 7 -아미노-2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
Figure pat00109
단계 1에서 합성된 7-아지도-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 THF/H2O (5/1)에 용해시킨 후, 소듐보로하이드라이드 (10 eq)를 적가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 5.30 (bs, 2H). MS 251(M+1)
실시예 129: 7 -아미노-6- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
실시예 80에서 합성된 7-브로모-6-메틸-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 이용하여 실시예 128과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 5.15 (bs, 2H), 2.06 (s, 3H). MS 265.20 (M+1)
실시예 130: 7 -아미노-2-(2- 클로로피리딘 -4-일)-6- 메틸퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
단계 1: 7 - 브로모 -2-(2- 클로로피리딘 -4-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
실시예 79에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 페닐보론산 대신 2-클로로피리딘-4-일보론산 (1.5 eq)을 사용하여 7-브로모-2-(2-클로로피리딘-4-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
단계 2: 7 - 브로모 -2-(2- 클로로피리딘 -4-일)-6- 메틸퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
실시예 80에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 7-브로모-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq) 대신 단계 1에서 합성된 7-브로모-2-(2-클로로피리딘-4-일)퀴놀린-5,8-디온을 사용하여 7-브로모-2-(2-클로로피리딘-4-일)-6-메틸퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
단계 3: 7 -아미노-2-(2- 클로로피리딘 -4-일)-6- 메틸퀴놀린 -5,8- 디온의 제조
실시예 128에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 7-브로모-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 대신 단계 2에서 합성된 7-브로모-2-(2-클로로피리딘-4-일)-6-메틸퀴놀린-5,8-디온을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.53 (m, 2H), 8.10 - 8.07 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (bs, 2H), 2.08 (s, 3H). MS 300.15(M+1)
실시예 131: 7 -아미노-2-(3-( 트리플로오로메톡시 )페닐)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
단계 1: 7 - 브로모 -2-(3-( 트리플로오로메톡시 )페닐)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
실시예 79에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 페닐보론산 대신 3-(트리플로오로메톡시)페닐보론산 (1.5 eq)을 사용하여 7-브로모-2-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.
단계 2: 7 -아미노-2-(3-( 트리플로오로메톡시 )페닐)퀴놀린-5,8- 디온의 제조
실시예 128에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 7-브로모-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 대신 단계 1에서 합성된 7-브로모-2-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온 을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.9, 2H), 7.35 (d, J = 8.3, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.34 (brs, 2H, NH2). MS 334.70(M)
실시예 132 내지 135
실시예 131에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 3-(트리플로오로메톡시)페닐보론산 대신 하기 [표 8]에 나열된 R을 사용하여 실시예 132 내지 실시예 135의 화합물을 수득하였다.
[표 8]
Figure pat00110
실시예 136: N-(6- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조
Figure pat00111
실시예 97에서 합성된 7-아미노-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 클로로포름에 용해시킨 후, 아크릴로일클로라이드 (9 eq)와 트리에틸아민 (2 eq)을 적가하고 2일 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 PTLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.91 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H). MS 354.20 (M+1)
실시예 137: N-(5,8- 디옥소 -2-페닐-5,8- 디하이드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조
Figure pat00112
실시예 128에서 합성된 7-아미노-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 THF/CH2Cl2 (1/1)에 용해시킨 후, 아세틸클로라이드 (2.5 eq), 피리딘 (3 eq), N, N-디메틸피리딘-4-아민 (0.1 eq)을 적가하고 7일간 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 2.34 (s, 3H). MS 293.20 (M+1)
실시예 138: N-(2-(2- 플로오로피리딘 -4-일)-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -7-일)아크릴아미드의 제조
Figure pat00113
실시예 117에서 합성된 7-아미노-6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 클로로포름에 용해시킨 후, 아세틸클로라이드 (10 eq) 및 트리에틸아민 (1 eq)을 적가하고 12시간 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 PTLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 2H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.12 (s, 3H). MS 355.15(M+1)
[ 실험예 ]
실험예 1: 화학식 Ⅰ의 화합물의 세포 성장 억제 활성 시험
술포로다민 B(SRB) 검정을 사용하여 본원의 화학식 Ⅰ의 화합물의 항-종양 활성을 시험하였다.
신장암 세포주인 ACHN세포(100 μl, 5,000 내지 40,000 cells/well 함유, 각각의 세포주의 배가시간(doubling time)에 따라 조절)를 96-웰 미량정량 플레이트에서 인큐베이트 하였다. 24시간 후, 본원 화학식 Ⅰ의 화합물 100 μl를 각각의 웰에 첨가하고, 배양물을 37 ℃에서 48시간 동안 인큐베이트 하였다. 세포를 트리클로로아세트산(50 μl per well)로 고정시켰다. 플레이트를 4 ℃에서 최소 1시간에서 최대 3시간 동안 인큐베이트하였다. 플레이트에서 액체를 제거하고, 물로 5회 세척한 후 실온에서 12시간 내지 24시간 동안 건조하였다. 고정된 세포를 100 μl SRB로 실온에서 5분간 염색하고, 플레이트를 1 % 글라시알 아세트산으로 3회 세척하였다. 그리고 실온에서 약 12시간 내지 24시간 동안 건조하였다. SRB 염색된 세포를 10 mM 트리즈마 염기(Trizma base)에 용해시키고, 515 nm에서 흡광도를 측정하였다.
50% 성장 억제를 나타내는 GI50(Growth Inhibition of 50%)는 하기 식으로부터 계산하였으며, 이 수치는 대조군 세포의 수가 50%로 줄어들도록 하는 수치를 의미한다.
[(Ti-Tz)/(C-Tz)] ×100=50
상기 식에서, Tz은 배양 시작시 평균 세포수(cells/ml), Ti는 약물 처리48시간 후 평균 세포수(cells/ml), C는 대조군의 48시간 후 평균 세포수(cells/ml)이다.
그 결과, 본원의 화학식 Ⅰ의 화합물이 TGase 2 억제 활성을 나타냄을 알 수 있었으며, 구체적인 결과는 아래 [표 9]와 같다.
[표 9]
Figure pat00114
실험예 2: 화학식 Ⅰ의 화합물의 TGase 2 억제 활성 시험
트랜스글루타미나제가 [1,4,-14C]푸트레신을 숙시닐레이티드 카제인에 결합시키는 것을 측정하고, NDGA가 푸트레신과 경쟁하여 그 반응을 억제하는 것을 관찰하여 본원 화학식 Ⅰ의 화합물의 TGase 2 억제 활성을 측정하였다.
구체적으로, 숙시닐화된 카제인(Calbiochem, Cat. No. 573464)을 10 mM CaCl2, 0.15M NaCl, 1.0 mM EDTA을 함유하는 0.1 M 트리스-아세트산 버퍼(pH 8.0)에 2 % 농도로 용해시켰다. 또한 상기 용액의 사용 직전에 5mM DTT(1,4-디싸이오트레이톨)을 첨가하였다.
250μCi/ml의 [C-14C]푸트레신 디하이드로클로라이드(Chemicals, Cat. No. ARC-245)를 122.5 mL 증류수에 용해시켜 2 μCi/ml로 조절하였다. 기니피그 간으로부터 수득한 트랜스글루타미나아제(gpTG2, Zedia, Pro. No. T006)를 50 mM 1 mM EDTA를 함유하는 트리스-HCl 버퍼(pH 7.5)에 용해시켰다. 1X TEN 버퍼는 100 mM 트리스-아세트산 버퍼(pH 8.0), 1mM EDTA, 및 150 mM NaCl로 구성되며, 글래스 마이크로파이버 필터는 Whatman GF/A로부터 구입하였다(Cat. No. 1820-025)
각각의 바이알에 TEN 버퍼 48.58 μl 및 25 ng/μl의 gpTG2 0.42 μl을 첨가하였다. 그 후, 실시예에서 제조된 화학식 Ⅰ의 화합물들을 1 μl씩 서로 다른 6개의 농도(100 μM, 200 μM, 300 μM, 400 μM, 500 μM, 600 μM)로 검정 바이알에 첨가하였다. 검정 바이알을 실온에서 5분 동안 프리-인큐베이트시킨 후, 2% 석시닐화 카제인 (5mM DTT) 140 μl 및 2 μCi/ml 푸트레신 10 μl를 각각의 검정 바이알에 첨가하하고, 온도조절믹서(thermomixer)로 37 ℃에서 15분간 인큐베이트하였다. 차가운 5% 트리클로로아세트산(TCA) 2 ml를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 검정 바이알을 4 ℃에서 1시간 이상 두어 고정시켰다. 검정 혼합물을 글래스-파이버 필터 페이퍼 디스크(Whatman GF/A)를 통해 여과하고, 차가운 5% TCA로 세척하였다. 필터를 카운팅 바이알에 넣고, 섬광 칵테일(scintillation cocktail) 용액을 첨가하였다. 카운팅 바이알을 5초간 볼텍스하고, 계수 전 30분 동안 쉐이커에 두었다.
그 결과, 본원의 화학식 Ⅰ의 화합물이 TGase 2 억제 활성을 나타냄을 알 수 있었으며, 구체적인 결과는 하기 [표 10]에 나타내었다.
[표 10]
Figure pat00115

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pat00116

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, -C1- 6알킬 또는 -O-C1- 6알킬이고,
    R2는 수소, 할로겐 또는 -NH2이고(여기서, -NH2의 하나 이상의 수소는 선택적으로 R4로 치환될 수 있음),
    R3는 수소;
    Figure pat00117
    ; C6- 12아릴; O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 5원환의 C2- 4헤테로아릴; O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 C6-11헤테로아릴; C3- 10시클로알킬; C3- 10시클로알켄; 또는 O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, C6- 12아릴, C2- 4헤테로아릴, C6- 11헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 C3- 10시클로알켄, 및 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R5 또는 =O로 치환될 수 있음),
    A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 N, CH 또는 CR5이고(단, A1 또는 A3가 N이면, A2는 CH 또는 CR5임),
    A4는 N 또는 CH이고(단, A4가 N이면, A3는 CH 또는 CR5이고, A1은 N임),
    R4는 할로겐, C1- 6알킬, -(C=O)-(C1- 6알킬) 또는 -(C=O)-(C1- 6알켄)이고,
    R5는 수소, -CN, -NO2, 할로겐, Ra, -O-Ra, C1- 6알킬-(C=O)O-Ra, C2- 6알켄-(C=O)O-Ra, -(C=O)-Rb, -NRcRd, -SO2-NH2, -SO2-NH-(C1- 6알킬) 또는 -SO2-N(C1- 6알킬)2 이고,
    Ra는 할로겐, C1- 6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, C1- 6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 및 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
    Rb는 OH, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1- 6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3-10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬이고(여기서, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1-6알킬, C6- 10아릴, C2-11 헤테로아릴, C3- 10시클로알킬 또는 C3- 10헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬, -(C=O)-Rb 또는 -SO2-(C1- 6알킬)이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 -O-C1- 6알킬인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R2는 수소, Br 또는 -NH2인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, R3는
    Figure pat00118
    , 페닐, 퓨란, 인다졸, 벤조티오펜, 디하이드로인덴, 이소인돌리논, 사이클로프로필, 티오펜, 나프탈렌 또는 디하이드로벤조[1,4]디옥신인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, R4는 -(C=O)-(C1- 6알킬) 또는 -(C=O)-(C1- 6알켄)인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, Ra는 할로겐, C1- 6알킬, 페닐 또는 몰폴린이고, 상기 C1- 6알킬 및 페닐은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, Rb는 OH, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1- 6알킬, 페닐 또는 사이클로프로필인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, Rc는 수소, C1- 6알킬, -(C=O)-Rb 또는 -SO2-(C1- 6알킬)이고, Rd는 수소 또는 C1- 6알킬인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제 1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 -O-C1- 6알킬이고,
    R2는 수소, Br 또는 -NH2이고,
    R3는
    Figure pat00119
    , 페닐, 퓨란, 인다졸, 벤조티오펜, 디하이드로인덴, 이소인돌리논, 사이클로프로필, 티오펜, 나프탈렌 또는 디하이드로벤조[1,4]디옥신이고(여기서, 페닐, 퓨란, 인다졸, 벤조티오펜, 디하이드로인덴, 이소인돌리논, 사이클로프로필, 티오펜, 나프탈렌 및 디하이드로벤조[1,4]디옥신은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R5 또는 =O로 치환될 수 있음),
    A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 N, CH 또는 CR5이고(단, A1 또는 A3가 N이면, A2는 CH 또는 CR5임),
    R4는 -(C=O)-(C1- 6알킬) 또는 -(C=O)-(C1- 6알켄)이고,
    R5는 수소, -CN, -NO2, 할로겐, Ra, -O-Ra, C1- 6알킬-(C=O)O-Ra, C2- 6알켄-(C=O)O-Ra, -(C=O)-Rb, -NRcRd, -SO2-NH2, -SO2-NH-(C1- 6알킬) 또는 -SO2-N(C1- 6알킬)2 이고,
    Ra는 할로겐, C1- 6알킬, 페닐 또는 몰폴린이고(여기서, C1- 6알킬 및 페닐은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C1- 6알킬, OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음),
    Rb는 OH, -NH2, C1- 6알킬, C1- 6알켄, -O-C1- 6알킬, 페닐 또는 사이클로프로필이고,
    Rc는 수소, C1- 6알킬, -(C=O)-Rb 또는 -SO2-(C1- 6알킬)이고,
    Rd는 수소 또는 C1- 6알킬인
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure pat00120

    Figure pat00121

    Figure pat00122

    Figure pat00123

    Figure pat00124

    Figure pat00125

    Figure pat00126

    Figure pat00127

    Figure pat00128
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약학학적으로 허용되는 이의 염, 및 1 종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 장애 또는 질환은 염증성 질환, 신경계 질환, 암, 신장실질 질환, 섬유화증 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
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