KR960015034B1 - 신규 세팔로스포린계 항생제 - Google Patents

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Description

신규 세팔로스포린계 항생제

본 발명은 항생제로 유용한 하기 일반식(1)의 신규 세팔로스포린 화합물과 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.

상기식에서 R¹은 C₁-C₄알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸기) 또는 아미노기를 나타내며, R²는 수소, 또는 메틸기를 나타내며, n은 3, 4 또는 5이며, Q는 CH 또는 N이다.

더욱 특히, 본 발명은 상기 일반식(1)에서 나타나 있는 바와 같이 세펨핵의 C-3 위치에, 4, 6-디아미노피리미디니움 치환제를 갖고, 동시에 7β-아실아미도 부위에는 카르복시시클로알킬옥시아미노기를 갖는 화합물에 관한 것이다.

세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 질병을 치료하는데 널리 사용되며 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병의 치료와 페니실린 과민성환자를 치료하는데 유용하다. 여러 경우에 있어서 양성 및 그람 양성 및 그람 음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3위치 또는 7위치의 치환기에 따라 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서 광범위한 그람 양성 및 그람 음성군에 대해 높은 항균력을 나타내며, 또한 여러가지의 그람 음성군에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체내에서도 매우 안정한 항생제를 발견하려는 시도에 의해 지금까지 7-β아실아미도기 및 세펨환의 3-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되어 왔다.

이러한 배경하에, 본 발명자들은 보다 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 세팔로스 포린 항생제에 대하여 많은 연구를 행하였던바, 세펨핵의 C-3 위치에 다양한 4, 6-디아미노피리미디니움 치환제를 갖는 하기 일반식(가)의 세팔로스포린 화합물을 개발하게 되었다(대한민국 특허 제47728호, 제47754호, 제47755호 및 제47756호 등 참조).

상기식에서, R은 수소, C₁-C₄알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸기) 또는 C₃-C₄알케닐기(바람직하게는 아릴기) 또는 -C(R^a)(R^b) COOH를 나타내며, R^a및 R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C₁-C₄알킬기를 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C₃-C₇의 시클로알킬기를 나타내며, 또한 R^a와 R^b가 다른 경우, 이들이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 되며(이러한 화합물들은 디아스테레오 이성질체이며, 본 발명은 이들 화합물 각각의 디아스테레오 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다).

R'은 C₁-C₄의 알킬, C₃-C₄의 알케닐, C₃-C₄의 시클로알킬기이며, 치환 또는 비치환 아미노기이거나 치환 또는 비치환된 페닐기이며, R" 수소 또는 C₁-C₄의 알킬기를 나타내며, Q는 CH 또는 N이다.

본 발명자들에 의한 상기의 선행 특허명세서에는 R이 -C(R^a)(R^b) COOH인 경우, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C₃-C₇의 시클로알킬기가 될 수 있다고 언급되어 있어 표면적으로 본 발명에 따른 일반식(1)의 화합물을 포함하고 있다. 그러나 이들 특허는 카르복시시클로알킬옥시이미노기의 도입 가능성을 막연히 제시하는데 그쳤고, 더 이상 구체화하지 못하였다.

이에, 본 발명자들은 이들 공지 화합물 군들에 대한 연구를 계속하던 중, 7β-위치에 카르복시시클로알킬옥시이미노기를 갖는 하기 일반식(1)의 화합물들이 특히, 병원성 대장균(E. coli)의 변종으로서 세팔로스 포린 내성이 상당히 강한 것으로 알려져 있는 E.coli TEM 시리즈에 매우 강력한 항균활성을 나타낸다는 놀라운 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.

상기식에서, R¹, R², n 및 Q는 전술한 바와같다.

본 발명은 상기 일반식(1)화합물의 용매화물 및 수화물을 포함한다.

또한, 일반식(1) 화합물에서 아미노티아(디아)졸기가 아미노티아(디아)졸린기와 토토머를 형성할 수 있기 때문에 이와 같은 호변이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다.

일반식(1)의 화합물의 약제학적 허용되는 무독성 염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 같은 술폰산과의 염 및 페닐실린과 세팔로스포린의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조된다. 또는 일반식(1) 화합물을 염기와의 무독성 염도 형성할 수 있다. 여기에서 사용되는 염기는 알카리 금속히드록사이드류(예; 가성소다, 가성칼리),알카리토 금속 히드록사이드류(예; 칼슘히드록사이드, 중조, 중탄산 칼륨 소디움 카보네이트, 포타슘카보네이트, 칼슘카보네이트) 등의 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.

일반식(1)의 화합물의 생리학적 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페닐실린과 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 공지 방법으로 제조된다.

본 발명에 따른 상기 일반식(1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 전술한 대한민국 특허 제47728호 등의 방법에 의하여, 하기 일반식(2)의 화합물을 용매 존재하에 하기 일반식(3)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 반응전 또는 반응후에 아미노 보호기 또는 산보호기를 제거하거나 S-옥사이드[S→(0)n] 를 환원시켜 제조할 수 있다.

상기식에서 R¹, R², n 및 Q는 전술한 바와 동일하며; R³는 수소 또는 아미노보호기이며; R⁴는 R는 수소 또는 카르복실보호기를 나타내며; L은 이탈기로서 예컨데, 염소, 불소 등의 할로겐, 아세톡시 등의(저급) 알카노일옥시기, 메탄술포닐옥시 등의(저급) 알칸술포닐옥시, 파라톨루엔술포닐옥시 등의 아레네술포닐옥시 또는 알콕시 카르보닐옥시 등이 있다.

또는 본 발명에 따른 일반식(1) 화합물은 대한민국 특허공고 제92-4822호 또는 특허공개 제92-12090호에 기재된 방법에 의거하여 먼저 하기 일반식(4)의 화합물을 제조한 후 하기 일반식(5)의 유기산과 통상적인 방법으로 반응시켜서 제조할 수 있다.

상기식에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n 및 Q는 전술한 바와 동일하다.

이러한 제조방법은 후술하는 실시예에서 보다 구체적으로 설명된다.

본 발명에 따른 화합물(1)은 여러가지 그람 양성 및 그람 음성군을 포함한 병원성균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼과 보다 강력한 항미생물 활성을 나타내며, 특히 세팔로스포린계 항생제에 대하여 내성을 보이는 병원성 대장균의 변종인 E.coli TEM 시리즈에 매우 강력한 활성을 나타내므로 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료 목적으로 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

본 발명은 치료학적 유효량의 일반식(1)의 화합물과 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제 또는 기타 첨가제 등을 포함하는 약학 조성물도 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 알려진 제약용담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위투여량 형태 또는 다용량 용기로 포장될 수 있다. 이 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 되며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 이 조성물은 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태가 되기도 한다. 일반식(1)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하는 좌약으로 제형화할 수도 있다. 필요에 따라 본 발명의 화합물(1)은 페닐실린 또는 세팔로 스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.

조성물을 단위 용량 형태로 형성할 때는 일반식(1)화합물의 활성 성분을 약 50 내지 1,500mg 함유하는 것이 좋다. 일반식(1)의 화합물의 용량은 환자의 체중과 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요소에 따라 다르다. 그러나 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 하루에 약 500 내지 5,000mg의 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000mg의 전체 투여량이 충분할 것이나 일부 균주와 감염의 경우 더 높은 하루 투여량이 바람직하다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위가 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.

[제조예 1]

4, 6-디아미노-1-메틸-2(1H)-피리미딘티온의 합성

금속나트륨 4.6g을 건조된 에틸알콜 100ml에 첨가한 후, 이것을 1시간 동안 가열 환류시킨 다음 N-메틸티오우레아 9g과 말로노니트릴 6.6g을 투입했다. 이 반응용액을 24시간 동안 가열환류시킨 후 실온으로 냉각시키고, 농염산으로 중화하여 생성된 침전물을 여과시킨 다음, 이것을 물 20ml와 에틸알콜 50 ml로 세척시킨 후 건조시킨 결고, 미황색 고체의 상기 목적화합물 8.1g을 얻었다(융점 : 185℃ 이상에서 분해).

NMR : δ(D₂O+아세톤 d-6) : 3.80(s,3H), 5.39(s,1H)

MS(EI) : 156(M⁺), 126

IR(KCL,cm^-1) : 3441, 3335(N-H), 1682(C=N), 1095(C=S)

[제조예2]

1, 4, 6-트리아미노-2(1H)-피리미틴티온의 합성

금속나트륨 4.6g을 건조된 에탄올 100ml에 첨가시킨 후, 이것을 30시간 동안 가열 환류시킨 다음 말로노니트릴 6.6g과 티오세미카바자이드 9.1g를 투입했다. 이 반응용액을 24시간 동안 가열 환류시킨 후 실온으로 냉각시켜서 생성된 고체를 여과하고 에탄올 500ml로 세척한 후 감압하에서 건조시킨 결과, 백색고체의 상기 목적화합물 8.3g을 얻었다(융점 : 255℃ 이상에서 분해).

NMR : δ(D₂O+아세톤 d-6) : 5.42(s,1H)

MS(EI) : 156(M⁺), 126

IR(KCL,cm^-1) : 3440, 3420(N-NH₂), 3310(N-H),1645(C=N) 1138(C=S)

[제조예 3]

5-메틸-1, 4, 6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온의 합성

(가) 메틸(±)-2-시아노프로피오네이트의 합성

(±)-2-브로모프로피온산 81.08g에 물 70ml를 첨가시키고 탄산나트륨 28.62g을 1시간 동안에 걸쳐 서서히 첨가하여 용해시킨 후, 별도로 청산칼리 37.77g을 75ml에 용해시킨 것을 상기 반응혼합물에 투입하고 약 50℃의 온도로 가열하였다. 반응이 진행되면서 발열되어 반응온도가 90℃에 이르면 90 내지 100℃의 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 냉각시킨 후, 농염산 60ml를 첨가하여 중화시켰다. 이것을 감압농축시킨 다음 에틸알콜 30압 농축시킨 후 에틸알콜 700ml을 투입하고 여과시켰다. 이때 얻어진 여액에 농황산 1 내지 5ml을 첨가하고 5시간 동안 환류시킨 다음 증류하여 에틸알콜 약 300ml를 제거하였다. 잔사를 감압농축시킨 농축액은 포화탄산나트륨 수용액 200ml에 첨가하고 에테르 400ml로 추출하여 유기용액을 10% 식염수 500ml 및 포화식염수 200ml로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축시킨 다음 감압증류하여 무색의 상기 목적화합물 44.74g을 얻었다.

수율 : 70%

비점 : 87 내지 90℃/12트트

NMR : δ(CDCL₃) : 1.33(t,3H), 1.60(d,3H), 3.55(q,1H), 4.28(q,2H)

(나) (±)-2-시아노프로피온아미드의 합성

에틸(±)-2-시아노프로피오네이트 44.74g에 농암모니아수 200ml를 첨가시킨 후 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 감압농축하고, 여기에 에틸알콜 200ml를 첨가시켰다.

이것을 다시 감압농축시킨 다음 진공오븐에서 건조시켜 녹색의 상기 목적화합물 33.00g을 얻었다.

수율 : 96%

NMR : δ(DMSO d-6) : 1.40(d,3H), 3.74(q,1H), 7.39(bs,1H), 7.82(bs,1H)

(다) 2-메틸말로노니트릴의 합성

(±)-2-시아노프로피온아미드 33.00g과 오염화인 28.07g의 혼합물을 유발에서 잘 갈은 다음 증류장치가 달린 플라스크에 첨가하고, 물 펌프의 진공을 걸어주면서 90 내지 100℃의 온도에서 20분 동안 교반시키는 동시에 염산가스와 포스포러스 옥시 클로라이드를 제거하였다. 배스의 온도를 180℃까지 가열시키면서 감압증류하여 상기 목적화합물 15.67g을 얻었다. 이 화합물은 상온에서 고형화하여 백색고체로 되었다.

수율 : 58%

비점 : 86 내지 90℃/12트트

NMR : δ(DMSO d-6) : 1.63(d,3H), 4.76(q,1H)

(라) 5-메틸-1, 4, 6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온의 합성

나트륨 2.30g을 무수에틸알콜 50ml에 용해시킨 후, 여기에 티오세미카바니드 4.55g을 첨가시키고 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물에 2-메틸말로니트릴 4.0g을 첨가시킨 다음 15시간 동안 환류시킨 후, 40℃로 냉각시키고 여과했다. 잔사를 에틸알콜 50ml로 세척 및 건조시켜 미황색의 상기 목적화합물 3.79g을 얻었다(융점 : 215℃ 이상에서 분해).

수율 : 44%

NMR : δ(DMSO d-6) : 1.68(s,3H), 3.48(bs,2H), 5.20(bs,2H), 5.95(bs,2H)

MS(EI) : 171(M⁺), 156

IR(KCL, cm^-1) : 3470, 3340(N-H), 1622(C=S), 1060(C=S)

[제조예 4]

파리메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이크로로부톡시이미노]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

(가) 디페닐메틸 1-브로모사이클로부탄 카르복실레이트의 합성

사이클로 부탄 카르복실산(50g)에 붉은 인(1g)을 가한 반응 용액을 130 내지 140℃ 가열 교반시키면서 브롬(96g)을 3시간 동안 적가하고, 1시간 동안 더 교반 시킨후 상온으로 냉각시켰다. 반응 용액에 에틸에테르(300ml) 및 물을 가해 5분 동안 교반시킨 후 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한다. 건조된 유기층에 에틸 에테르에 1몰 농도로 희속된 디페닐디아조메탄 용액을 상온에서 기포가 발생하지 않을때까지 적가하면서 교반시키고 5% 중탄산나트륨 수용액(500ml) 및 포화 식염수(500ml)로 반응용액을 세척한다. 세척된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하고 감압하에서 농축시켜 오일형태의 표제화합물(93g)을 얻었다.

(나) (Z)-2-{[2-트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시 카르보닐)사이클로부톡시이미노]} 아세트산의 합성

알릴 2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-하이드록시이미노 아세테이트(46.9g)를 디메틸술폭사이드(200ml)에 녹인 용액에 칼륨카보네이트(27.2g) 및 (가)에서 제조한 화합물(37g)을 가한 반응용액을 40 내지 50℃로 가열하면서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(1ℓ) 및 증류수(1ℓ)를 가해 5분 동안 교반시킨후 분리한 유기층을 포화식염수(1ℓ)로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과시켜 감압하에서 농축시킨다. 농축된 잔사에 디클로로메탄(400ml)을 가해 녹인 용액에 트리페닐포스핀(2.6g), 테트라 키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1g) 및 에틸아세테이드(200ml)에 묽힌 칼륨-2-에틸헥사노에이트(19g)를 순서대로 가해 상온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 용액에 에틸 아세테이트(500ml) 및 포화식염수(1ℓ)를 가해 교반시키면서 2N-염산수용액으로 수층의 pH를 3정도로 조정한 후 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하고 감압하에서 농축시켜 거품상태인 표제 화합물(27.6g)을 얻었다.

NMR(δ,CDCL₃) : 1.70-2.10ppm(m,2H), 2.25-2.60ppm(m,4H), 6.36ppm(s,1H), 6.87(s,1H), 6.95-7.55ppm(m,26H), 8.90ppm(bs,1H)

(다) 파라메톡시벤질-3-클로로메틸-7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로부톡시이미노]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염(8.5g) 및 (나)에서 제조한 화합물(13.7g)을 디클로로메탈(100ml)에 현탁시킨 용액을 -20℃로 냉각 유지시키면서 피리딘(5.4g) 및 포스포로스 옥시클로라이드(3.1g)을 가해 교반시킨 후 1시간에 걸쳐 상온으로 승온시킨다. 반응 용액에 에틸아세테이트 및 1% 염산수용액(200ml)을 가해 5분 동안 교반시킨후 유기층을 분리하여 다시 포화식염수(200ml)를 세척한다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조 및 여과하여 감압하에서 농축시켜 거품상태의 표제 화합물(18.2g)을 얻었다.

NMR(δ,CDCL₃) : 2.00-2.15ppm(m,2H), 2.45-2.80ppm(m,4H), 3.15-3.45ppm(ABq,2H), 3.79ppm(s,3H), 4.35-4.56ppm(ABq,2H), 4.91ppm(d,1H), 5.22ppm(q,1H), 5.92ppm(q,1H), 6.68ppm(s,1H), 6.88ppm(d,2H), 6.90ppm(s,1H ), 7.07ppm(s,1H), 7.15-7.40ppm(m,27H), 7.55ppm(d,1H)

[제조예 5]

파라케톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로펜톡시이미노]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

(가) 디페닐메틸 1-브로모사이클로펜탄 카르복실레이트의 합성

사이클로 펜탄 카르복실산(57g)에 붉은 인(1g)을 가한 반응 용액을 130 내지 140℃ 가열 교반시키면서 브롬(96g)을 3시간 동안 적가하고, 1시간 동안 더 교반시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 반응 용액에 에틸에테르(300ml) 및 물(300ml)을 가해 5분 동안 교반시킨 후 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한다. 건조된 유기층에 에틸에테르에 1몰 농도로 희석된 디페닐디아조메탄 용액을 상온에서 기포가 발생하지 않을 때까지 적가하면서 교반시키고 5% 중탄산나트륨 수용액(500ml) 및 포화 식염수(500ml)로 반응용액을 세척한다. 세척된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하고 감압하에서 농축시켜 오일형태의 표제화합물(95g)을 얻었다.

MR(δ,CDCl₃) : 1.63-1.88ppm(m,2H), 1.88-2.08ppm(m,2H), 2.20-2.42ppm(m,4H), 6.88ppm(s,1H), 7.20-7.43ppm(m,10H)

(나) (Z)-2{[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]2-[1-(디페닐메톡시 카르보닐)사이클로펜톡시이미노)}아세트산의 합성

알릴 2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-하이드록시이미노 아세테이트(46.9g)를 디메틸술폭사이드(200ml)에 녹인 용액에 칼륨카보네이트(27.2g) 및 (가)에서 제조한 화합물(39g)을 가한 반응용액을 30 내지 40℃로 가열하면서 5분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 에틸아세테이드(1ℓ) 및 증류수(1ℓ)를 가해 5분 동안 교반시킨후 분리한 유기층을 포화식염수(1ℓ)로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과시켜 감압하에서 농축시킨다. 농축된 잔사에 디클로로메탄(400ml)을 가해 녹인 용액에 트리페닐포스핀(2.6g), 테트라 키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1g) 및 에틸아세테이드(200ml)에 묽힌 칼륨-2-에틸헥사노에이트(19g)를 순서대로 가해 상온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 용액에 에틸 아세테이트(500ml) 및 포화식염수(1ℓ)를 가해 교반시키면서 2N-염산수용액으로 수층의 pH를 3정도로 조정한 후 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하고 감압하에서 농축시켜 거품상태인 표제 화합물(58.1g)을 얻었다.

NMR(δ,CDCl₃) : 1.48-1.75ppm(m,2H), 1.95-2.25ppm(m,4H), 6.39ppm(s,1H), 6.88ppm(s,1H), 7.05-7.40ppm(m,26H), 8.95ppm(bs,1H)

(다) 파라메톡시벤질-3-클로로메틸-7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미토리아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로부톡시이미노]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염(8.5g) 및 (나)에서 제조한 화합물(14g)을 디클로로메탈(100ml)을 현탁시킨용액을 -20℃로 냉각유지시키면서 피리딘(5.4g) 및 포스포로스 옥시클로라이드(3.1g)을 가해 교반시킨후 1시간에 걸쳐 상온으로 승온시킨다. 반응 용액에 에틸아세테이트(200ml)및 1% 염산수용액(200ml)을 가해 5분동안 교반시킨후 유기층을 분리하여 다시 포화식염수(200ml)를 세척한다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조 및 여과하여 감압하에서 농축시켜 거품상태의 표제 화합물(18.1g)을 얻었다.

NMR(δ,CDCl₃) : 1.65-1.86ppm(m,4H), 2.10-2.25ppm(m,2H), 2.32-2.55ppm(m,2H), 3.22-3.47ppm(ABq,2H), 3.80ppm(s,3H), 4.40-4.55ppm(ABq,2H), 5.02ppm(d,1H), 5.23ppm(1,2H), 5.95ppm(q,1H), 6.67ppm(s,1H), 6.88ppm(s,1H), 6.90ppm(d,2H), 7.05-7.42ppm(m,28H), 7.46ppm(d,1H)

[제조예 6]

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로헥스옥시이미노]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

(가) 디페닐메틸 1-브로모사이클로헥산 카르복실레이트의 합성

사이클로 헥산 카르복실산(64g)에 붉은 인(1g)을 가한 반응 용액을 130 내지 140℃ 가열 교반시키면서 브롬(96g)을 3시간 동안 적가하고, 1시간 동안 더 교반시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 반응 용액에 에틸에테르(300ml) 및 물(300ml)을 가해 5분 동안 교반시킨 후 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한다. 건조된 유기층에 에틸에테르에 1몰 농도로 희석된 디페닐디아조메탄 용액을 상온에서 기포가 발생하지 않을 때까지 적가하면서 교반시키고 5% 중탄산나트륨 수용액(500ml) 및 포화 식염수(500ml)로 반응용액을 세척한다. 세척된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하고 감압하에서 농축시켜 오일형태의 표제화합물(101g)을 얻었다.

MR(δ,CDCl₃) : 1.38-1.56ppm(m,3H), 1.60-1.02ppm(m,3H), 2.10-2.30ppm(m,4H), 6.90ppm(s,1H), 7.20-7.45ppm(m,10H)

(나) (Z)-2{[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]2-[1-(디페닐메톡시 카르보닐)사이클로헥스옥시이미노)}아세트산의 합성

알릴 2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-하이드록시이미노 아세테이트(46.9g)를 디메틸술폭사이드(200ml)에 녹인 용액에 칼륨카보네이트(27.2g) 및 (가)에서 제조한 화합물(40g)을 가한 반응용액을 40 내지 50℃로 가열하면서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 에틸아세테이드(1ℓ) 및 증류수(1ℓ)를 가해 5분 동안 교반시킨후 분리한 유기층을 포화식염수(1ℓ)로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과시켜 감압하에서 농축시킨다. 농축된 잔사에 디클로로메탄(400ml)을 가해 녹인 용액에 트리페닐포스핀(2.6g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1g) 및 에틸아세테이드(20ml)에 묽힌 칼륨-2-에틸헥사노에이트(19g)를 순서대로 가해 상온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 용액에 에틸 아세테이트(500ml) 및 포화식염수(1ℓ)를 가해 교반시키면서 2N-염산수용액으로 수층의 pH를 3정도로 조정한 후 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하고 감압하에서 농축시켜 거품상태인 표제 화합물(55.7g)을 얻었다.

NMR(δ,CDCl₃) : 1.15-2.70ppm(m,6H), 1.70-1.90ppm(m,2H), 2.05-2.19ppm(m,2H), 6.35ppm(s,1H), 6.88ppm(s,1H), 7.12-7.43ppm(m,6H), 8.80ppm(bs,1H)

(다) 파라메톡시벤질-3-클로로메틸-7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로헥스옥시이미노]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염(8.5g) 및 (나)에서 제조한 화합물(14.3g)을 디클로로메탈(100ml)에 현탁용액을 -20℃로 냉각 유지시키면서 피리딘(5.4g) 및 포스포로스 옥시클로라이드(3.1g)을 가해 교반시킨후 1시간에 걸쳐 상온으로 승온시킨다. 반응 용액에 에틸아세테이트(200ml)및 1% 염산수용액(200ml)을 가해 5분동안 교반시킨후 유기층을 분리하여 다시 포화식염수(200ml)를 세척한다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조 및 여과하여 감압하에서 농축시켜 거품상태의 표제 화합물(18.3g)을 얻었다.

NMR(δ,CDCl₃) : 1.20-1.80ppm(m,6H), 1.80-2.10ppm(m,2H), 2.28-2.35ppm(m,2H), 3.25-3.48ppm(ABq,2H), 3.75ppm(s,3H), 4.36-4.55ppm(ABq,2H), 4.91ppm(d,1H), 5.22ppm(a,2H), 5.90ppm(q,1H), 6.62ppm(s,1H), 6.88ppm(s,1H), 6.90ppm(s,2H), 7.10-7.55ppm(m,28H), 7.77ppm(d,1H)

[실시예 1]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로부톡시이미노)아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노-1-메틸 피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

피라메톡시벤질 3-클로로메틸-7{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로부톡시이미노]-아세트아미도}-3-세펨 카르복실레이트(2g)을 디메틸술폭사이드(10ml)에 녹이고 제조예 1에서 얻은 4, 6-디아미노-1-메틸-2-(1H)-피리미딘티온(400mg)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디메틸 에테르(50ml)를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄(15ml)을 가해 녹인 다음 에틸에테르(100ml)를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르(50ml)로 세척하고 건조시킨 고체를 페놀(100ml)에 녹인 용액에 농염산(1ml)를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤(100ml)을 가하여 생성된 여과하고 아세톤(20ml)으로 세척한 후 건조시켜 미백색고체(1.3g)를 얻는다. 얻은 고체를 15% 메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C₁₈Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(620mg)을 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 636

NMR(δ,D₂O+NaHCO₃) : 1.97ppm(m,2H), 2.34ppm(m,2H), 2.53ppm(m,2H), 3.52ppm(s,3H), 3.61ppm(ABq,2H), 4.33ppm(ABq,2H), 5.20ppm(d,1H), 5.58(s,1H), 5.82(s,1H), 7.01ppm(s,1H)

IR(KBr,cm^-1) : 1770(β-락탐)

[실시예 2]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로부톡시이미노)아세트아미도]-3-(1, 4, 6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

피라메톡시벤질 3-클로로메틸-7{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로부톡시이미노]-아세트아미도}-3-세펨 카르복실레이트(2g)을 디메틸술폭사이드(10ml)에 녹이고 제조예2에서 얻은 1, 4, 6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온(400mg)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디메틸 에테르(50ml)를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄(15ml)을 가해 녹인 다음 에틸에테르(100ml)를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르(50ml)로 세척하고 건조시킨 고체를 페놀(100ml)에 녹인 용액에 농염산(1ml)를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤(100ml)을 가하여 생성된 고체를 여과하여 아세톤(40ml)으로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체(1.4g)를 얻었다. 얻은 고체를 15% 메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C₁₈Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(630mg)을 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 637

NMR(δ,D₂O+NaHCO₃) : 1.91ppm(m,2H), 2.31ppm(m,2H), 2.49ppm(m,2H), 3.57ppm(ABq,2H), 4.28ppm(ABq,2H), 5.14ppm(d,1H), 5.52(s,1H), 5.76(s,1H), 6.94ppm(s,1H)

IR(KBr,cm^-1) : 1772(β-락탐)

[실시예 3]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로부톡시이미노)아세트아미도]-3-(5-메틸-1, 4, 6-트리아미노-피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이크롤부톡시이미노]-아세트아미도}-3-세펨 카르복실레이트(2g)을 디메틸술폭사이드(10ml)에 녹이고 제조예 3에서 얻은 5-메틸-1, 4, 6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온(400mg)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디메틸 에테르(50ml)를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르를 제고한 잔사에 디클로로메탄(15ml)을 가해 녹인 다음 에틸에테르(50ml)를 세척하고 건조시킨 고체를 페놀(100ml)에 녹인 용액에 농염산(1ml)를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤(100ml)을 가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤(40ml)으로 세척한 후 건조시켜 미백색고체(1.4g)를 얻었다. 얻은 고체를 15%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C₁₈Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(650mg)을 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 651

NMR(δ,D₂O+NaHCO₃) : 1.81ppm(m,2H), 1.92ppm(m,2H), 2.32ppm(m,2H), 2.49ppm(m,2H), 3.57ppm(ABq,2H), 4.27ppm(ABq,2H), 5.16ppm(d,1H), 5.75ppm(d,1H), 6.97ppm(s,1H)

IR(KBr,cm^-1) : 1775(β-락탐)

[실시예 4]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로부톡시이미노)아세트아미도]3-(4,6-디아미노-1-메틸 피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

피라메톡시벤질 3-클로로메틸-7{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이크롤부톡시이미노]-아세트아미도}-3-세펨 카르복실레이트(2g)을 디메틸술폭사이드(10ml)에 녹이고 제조예 1에서 얻은 4,6-디아미노-1-메틸-2(1H)-피리미딘티온(400mg)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디메틸 에테르(50ml)를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄(15ml)을 가해 녹인 다음 에틸에테르(100ml)를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르(50ml)로 세척하고 건조시킨 고체를 페놀(100ml)에 녹인 용액에 농염산(1ml)를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤(100ml)을 가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤(40ml)으로 세척한 후 건조시켜 미백색고체(1.3g)를 얻었다. 얻은 고체를 15%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C₁₈Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(620mg)을 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 650

NMR(δ,D₂O+NaHCO₃) : 1.75ppm(m,4H), 2.11ppm(m,4H), 3.53ppm(m,3H), 3.58ppm(ABq,2H), 4.29ppm(ABq,2H), 5.18ppm(d,1H), 5.63ppm(s,1H), 5.77ppm(d,1H), 6.98ppm(s,1H)

IR(KBr,cm^-1) : 1775(β-락탐)

[실시예 5]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로부톡시이미노)아세트아미도]-3-(1, 4, 6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

피라메톡시벤질 3-클로로메틸-7{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로부톡시이미노]-아세트아미도}-3-세펨 카르복실레이트(2g)을 디메틸술폭사이드(10ml)에 녹이고 제조예 1에서 얻은 -1, 4, 6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온(400mg)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디메틸 에테르(50ml)를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄(15ml)을 가해 녹인 다음 에틸에테르(100ml)를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르(50ml)로 세척하고 건조시킨 고체를 페놀(100ml)에 녹인 용액에 농염산(1ml)를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤(100ml)을 가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤(40ml)으로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체(1.5g)를 얻었다. 얻은 고체를 15% 메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C₁₈Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(670mg)을 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 651

NMR(δ,D₂O+NaHCO₃) : 1.71ppm(m,4H), 2.08ppm(m,4H), 3.62ppm(ABq,2H), 4.28ppm(ABq,2H), 5.19ppm(d,1H), 5.60ppm(s,1H), 5.77ppm(d,1H), 6.98ppm(s,1H)

IR(KBr,cm^-1) : 1770(β-락탐)

[실시예 6]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로부톡시이미노)아세트아미도]-3-(5-메틸-1, 4, 6-트리아미노-피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로부톡시이미노]-아세트아미도}-3-세펨 카르복실레이트(2g)을 디메틸술폭사이드(10ml)에 녹이고 제조예 3에서 얻은 5-메틸-1, 4, 6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온(400mg)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디메틸 에테르(50ml)를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄(15ml)을 가해 녹인 다음 에틸에테르(100ml)를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르(50ml)로 세척하고 건조시킨 고체를 페놀(100ml)에 녹인 용액에 농염산(1ml)를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤(100ml)을 가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤(40ml)으로 세척한 후 건조시켜 미백색고체(1.5g)를 얻었다. 얻은 고체를 15% 메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C₁₈Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(690mg)을 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 665

NMR(δ,D₂O+NaHCO₃) : 1.73ppm(m,4H), 1.92ppm(m,3H), 2.10ppm(m,4H), 3.61ppm(ABq,2H), 4.27ppm(ABq,2H), 5.18ppm(d,1H), 5.78ppm(d,1H), 7.03ppm(s,1H)

IR(KBr,cm^-1) : 1770(β-락탐)

[실시예 7]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로헥스옥시아미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-메틸 피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로헥스옥시이미노]아세트아미도}-3-세팸 카르복실레이트(2g)을 디메틸술폭사이드(10ml)에 녹이고 제조예 1에서 얻은 4, 6-디아미노-1-메틸-2(1H)-피리미딘티온(400mg)을 가한후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디에틸 에테르(50ml)를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄(15ml)을 가해 녹인 다음 에틸에테르(100ml)를 천천히 적하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르(50ml)로 세척하고 건조시킨 고체를 페놀(10ml)에 녹인 용액에 농염산(1ml)를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤(100ml)을 가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤(40ml)으로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체(1.7g)을 얻었다. 얻은 고체를 15% 메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C₁₈Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리 정체하여 백색 고체의 표제 화합물(710mg)을 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 664

NMR(δ, D₂O+NaHCO₃) : 1.21-2.12ppm(m, 10H), 3.53ppm(s, 3H), 3.61ppm(ABq, 2H), 4.32ppm(ABq, 2H), 5.19ppm(d, 1H), 5.62(s, 1H), 5.83ppm(d, 1H), 6.99ppm(s, 1H)

IR(KBr, cm^-1) : 1770(β-락탐)

[실시예 8]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로헥스옥시이미노)아세트아미도]-3-(1, 4, 6-트리아미노 피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로헥스옥시이미노]아세트아미도}-3-세팸 카르복실레이트(2g)을 디메틸술폭사이드(10ml)에 녹이고 제조예 2에서 얻은 1, 4, 6-트리아미노-2(1H) -피리미딘티온(400mg)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디메틸 에테르(50ml)를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄(15ml)을 가해 녹인 다음 에틸에테르(100ml)를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르(50ml)로 세척하고 건조시킨 고체를 페놀(10ml)에 녹인 용액에 농염산(1ml)를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤(100ml)을 가하고 생성된 고체를 여과하고 아세톤(40ml)으로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체(1.4g)을 얻었다. 얻은 고체를 15% 메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C₁₈Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(620mg)을 얻었다.

M. S(FAB, M+1) : 665

NMR(δ, D₂O+NaHCO₃) : 1.22-2.14ppm(m, 10H), 3.59ppm(ABq, 2H), 4.31ppm(ABq, 2H), 5.17ppm(d, 1H), 5.59ppm(s, 1H), 5.81ppm(d.1H), 6.97ppm(s, 1H)

IR(KBr, cm^-1) : 1775(β-락탐)

[실시예 9]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로헥스옥시이미노)아세트아미도]-3-(5-메틸-1, 4, 6-트리아미노 피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로헥스옥시이미노]아세트아미도}-3-세팸 카르복실레이트(2g)을 디메틸술폭사이드(10ml)에 녹이고 제조예 3에서 얻은 5-메틸-1, 4, 6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온(400mg)을 가한후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디에틸 에테르(50ml)를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸 에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄(15ml)을 가해 녹인 다음 에틸에테르(100ml)를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르(50ml)로 세척하고 건조시킨 고체를 페놀(10ml)에 녹인 용액에 농염산(1ml)를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤(100ml)을 가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤(40ml)으로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체(1.7g)를 얻었다. 얻은 고체를 15% 메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C₁₈Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리 정제하여 백색 고체를 표제 화합물(690mg)을 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 679

NMR(δ, D₂O+NaHCO₃) : 1.20-2.14ppm(m,13H), 3.58ppm(ABq,2H), 4.29ppm(ABq,2H), 5.20ppm(d, 1H), 5.79ppm(d, 1H), 6.98ppm(s, 1H)

IR(KBr, cm^-1) : 1773(β-락탐)

본 발명의 화합물(I)들중 가장 바람직한 화합물들은 (I-4), (I-5) 및 (I-6)이며 이들의 항균활성을 평가하기 위해 대조약제로 아래의 구조식을 갖는 A 및 세프타지딤(Ceftazidime)을 사용하여 E-coli Jem. 균주에 대한 최소억제 농도를 구하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.

Claims (2)

1. 하기 일반식(I)의 신규 세팔로스포린 화합물과 약제학적 허용 가능한, 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물.

   상기 식에서, R¹는 C₁-C₄알킬기 또는 아미노기를 나타내며, R²는 수소 또는 메틸기를 나타내며, n은 3, 4 또는 5기이며, Q는 CH 또는 N이다.
2. 제1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로부톡시이미노)아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로부톡시이미노)아세트아미도]-3-(1, 4, 6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로부톡시이미노)아세트아미도]-3-(5-메틸-1, 4, 6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로펜톡시이미노)아세트아미도]-3-(5-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로펜톡시이미노)아세트아미도]-3-(1, 4, 6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로펜톡시이미노)아세트아미도]-3-(5-메틸-1, 4, 6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로헥스옥시이미노)아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로헥스옥시이미노)아세트아미도]-3-(1, 4, 6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트 또는 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시사이클로헥시옥시아미노)아세트아미노]-3-(5-메틸-1,4,6-2-일)디오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트 중에서 선택된 일반식(I)의 화합물.