KR20120125468A

KR20120125468A - 항당뇨 화합물로서 옥사디아졸 베타 카르볼린 유도체

Info

Publication number: KR20120125468A
Application number: KR1020127018243A
Authority: KR
Inventors: 리앙킨 구오; 윌리엄 케이. 핵맨; 슈웬 헤; 종 라이; 지안 리우; 라비 피. 나르군드; 쉬레닉 케이. 샤; 큐앙 티. 트루옹
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2010-01-15
Filing date: 2011-01-11
Publication date: 2012-11-15
Also published as: EP2523558A4; EP2523558A1; US8754099B2; WO2011088025A1; JP2013517272A; CN102695414A; AU2011205483A1; US20120264777A1; CA2785790A1

Abstract

화학식 I의 베타-카르볼린 유도체는 소마토스타틴 서브타입 수용체 3 (SSTR3)의 선택적 길항제이고, 제2형 당뇨병의 치료 및 고혈당증, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애 및 고혈압을 비롯한 상기 질환과 흔히 관련된 상태의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 우울증 및 불안증의 치료에 유용하다.
<화학식 I>

Description

항당뇨 화합물로서 옥사디아졸 베타 카르볼린 유도체 {OXADIAZOLE BETA CARBOLINE DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC COMPOUNDS}

본 발명은 제2형 당뇨병, 및 고혈당증, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애 및 고혈압을 비롯한 상기 질병과 흔히 연관된 상태의 치료에 유용한 소마토스타틴 서브타입 수용체 3 (SSTR3)의 선택적 길항제인, 치환된 베타-카르볼린 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 또한 우울증 및 불안증의 치료에 유용하다.

당뇨병은 다중 유발 인자로 인해 유래되고, 공복 상태 또는 경구 당부하 시험 동안 글루코스 투여 후 혈장 글루코스의 수치 상승 (고혈당증)을 특징으로 하는 질환이다. 당뇨병은 일반적으로 2가지 형태로 알려져 있다. 제1형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)에서, 환자는 글루코스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 못한다. 제2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM)에서, 인슐린은 췌장의 섬 (islet) 세포에서 생성된다. 제2형 당뇨병 환자는 근육, 간 및 지방 조직을 비롯한, 주요 인슐린 민감성 조직에서 글루코스 및 지질 대사작용을 자극하는 인슐린의 효과에 대한 내성을 지닌다. 이러한 환자는 종종 정상 수준의 인슐린을 가지며, 증가된 양의 인슐린을 분비함으로써 인슐린의 감소된 효과성을 보충하므로 과인슐린혈증 (증가된 혈장 인슐린 수준)을 가질 수 있다 (문헌 [Polonsky, Int . J. Obes . Relat . Metab . Disord . 24 Suppl 2:S29-31, 2000]). 췌장섬 내의 베타 세포는 초기에 인슐린 생산량을 증가시켜 인슐린 내성을 보충한다. 인슐린 내성은 인슐린 수용체의 감소된 개수에 의한 것이 아니라, 오히려 아직 완전히 이해되지 않은 후-인슐린 수용체 결합 결함에 의해 주로 야기된다. 이러한 인슐린에 대한 반응성 부족은 근육내에서의 글루코스의 흡수, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린-매개 활성화를 초래하고, 지방 조직내에서의 지질분해의 부적합한 인슐린-매개 억제 및 간에서의 글루코스 생성 및 분비의 부적합한 인슐린-매개 억제를 초래한다. 결국, 환자는 인슐린 내성에 대한 적절한 보충 불능으로 인하여 당뇨병이 될 수 있다. 인간에서, 베타 세포량의 불충분한 증가 (또는 실질적인 감소)로 인한 제2형 당뇨병의 발병은 분명히 당뇨병 비인슐린 내성인 개인에 비해 증가된 베타 세포 아폽토시스에 기인한다 (문헌 [Butler et al ., Diabetes 52:102-110, 2003]).

당뇨병과 함께 발생하는 지속적이거나 조절되지 않는 고혈당증은 증가된 및 조기의 유병률 및 사망률과 관련이 있다. 종종 비정상적인 글루코스 항상성은 비만, 고혈압 및 지질, 지단백질 및 아포지단백질 대사작용의 변형 및 또한 다른 대사 및 혈역학적 질환과 직접 및 간접적으로 관련이 있다. 제2형 당뇨병 환자는 특히, 아테롬성동맥경화증, 관상성 심장 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신증, 신경병증 및 망막증을 비롯한 대혈관 및 미세혈관 합병증 위험이 유의하게 높다. 따라서, 글루코스 항상성, 지질 대사작용, 비만 및 고혈압의 효과적인 치료학적 조절은 당뇨병의 임상 조치 및 치료에서 결정적으로 중요하다.

인슐린 내성 환자는 종종, 함께 증후군 X 또는 대사 증후군으로 지칭되는 여러 증상을 나타낸다. 널리 사용되는 한 정의에 따라, 대사 증후군 환자는 하기 5가지 증상의 군 중에서 선택되는 3개 이상의 증상을 갖는 것을 특징으로 한다: (1) 복부 비만, (2) 고중성지방혈증, (3) 낮은 수준의 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL), (4) 높은 혈압 및 (5) 증가된 공복 글루코스 (이는 환자가 또한 당뇨병일 경우 제2형 당뇨병의 특징 범위 내에 있을 수 있음). 이러한 각각의 증상은 문헌 [Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670]에 임상적으로 정의되어 있다. 현성 당뇨병이 있거나 발병했는지에 상관없이, 대사 증후군 환자는 제2형 당뇨병과 함께 발생하는 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예컨대, 아테롬성동맥경화 및 관상성 심장 질환이 발병할 위험이 높다.

각각 나름의 제약사항 및 잠재적 위험을 갖는, 제2형 당뇨병에 대한 여러 이용가능한 치료법이 있다. 육체적 운동 및 식이 섭취 칼로리의 감소는 종종 당뇨병 상태를 극적으로 개선시키고, 이는 통상적으로 권고되는 제2형 당뇨병 및 인슐린 내성과 관련된 당뇨병전증 상태의 제1선 치료법이다. 이러한 치료법을 준수하는 것은 일반적으로 잘 이루어지지 않는데, 이는 너무나 고정되어버린 정적인 생활방식 및 특히 다량의 지방 및 탄수화물을 함유하는 음식의 과도한 섭취 때문이다. 약리학적 치료는 병리생리학의 세 분야에 주로 집중된다: (1) 간 글루코스 생성 (비구아니드), (2) 인슐린 내성 (PPAR 작용제), (3) 인슐린 분비 (술포닐우레아); (4) 인크레틴 호르몬 유사제 (GLP-1 유도체 및 유사체, 예컨대 엑세나티드 및 루라글리티드); 및 (5) 인크레틴 호르몬 분해의 억제제 (DPP-4 억제제).

비구아니드는 제2형 당뇨병을 치료하는데 널리 사용되는 약물의 계열에 속한다. 펜포르민 및 메트포르민은 가장 잘 알려진 두 가지 비구아니드이며, 고혈당증을 일부 교정할 수 있다. 비구아니드는 간 글루코스 생성을 억제함으로써 주로 작용하고, 또한 이는 인슐린 민감성을 약간 개선시키는 것으로 여겨진다. 비구아니드는 단일요법으로서 또는 저혈당의 위험을 증가시키지 않으면서 다른 항당뇨 약물, 예컨대 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제와의 조합으로 사용할 수 있다. 그러나, 펜포르민 및 메트포르민은 젖산 산과다증, 메스꺼움/구토 및 설사를 유발할 수 있다. 메트포르민은 펜포르민에 비해 부작용 위험이 낮고 제2형 당뇨병 치료용으로 널리 처방된다.

글리타존 (예, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 고혈당증 및 제2형 당뇨병의 다른 증상을 완화시킬 수 있는 화합물 계열이다. 현재 시판되는 글리타존 (로지글리타존 및 피오글리타존)은 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR) 감마 서브타입의 작용제이다. PPAR-감마 작용제는 제2형 당뇨병의 여러 동물 모델에서 근육, 간 및 지방 조직 내 인슐린 민감성을 실질적으로 증가시켜, 저혈당을 발생시키지 않으면서 증가된 혈장 글루코스 수준을 부분적으로 또는 완전히 교정한다. PPAR-감마 효능 작용은 글리타존으로 치료한 인간 환자에서 관찰되는 개선된 인슐린 민감화에 관여하는 것으로 여겨진다. 신규한 PPAR 작용제는 현재 개발중에 있다. 보다 신규한 PPAR 화합물 중 다수는 PPAR 알파, 감마 및 델타 서브타입 중 하나 이상의 작용제이다. 현재 시판되는 PPAR 감마 작용제는 혈장 글루코스 및 헤모글로빈A1C를 감소시키는데 약간 효과적이다. 현재 시판되는 화합물은 지질 대사작용을 크게 개선시키지 않으며, 실질적으로는 지질 프로파일에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 따라서, PPAR 화합물은 당뇨병 치료에서 중요한 진전을 나타낸다.

또 다른 널리 사용되는 약물 치료는 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아 (예, 톨부타미드, 글리피지드 및 글리메피리드)의 투여를 포함한다. 이러한 약물은 췌장 β-세포를 자극하여 더 많은 인슐린을 분비시킴으로써 인슐린의 혈장 수준을 증가시킨다. 췌장 β-세포에서의 인슐린 분비는 글루코스 및 대사, 신경 및 호르몬 신호의 배열의 엄격한 조절하에 있다. 글루코스는 ATP 및 다른 신호 분자를 생성하는 그의 대사작용을 통해 인슐린 생성 및 분비를 자극하는 반면, 다른 세포외 신호는 혈장 막 상에 존재하는 GPCR을 통해 인슐린 분비의 강화제 또는 억제제로서 작용한다. 술포닐우레아 및 관련 인슐린 분비촉진제는 β-세포 내 ATP 의존성 K+ 채널을 블로킹하여 작용하고, 이는 세포의 탈분극을 야기하고 전압 의존성 Ca2+ 채널의 개방을 야기하여 인슐린 방출을 자극한다. 이러한 기작은 글루코스 비의존성이며, 따라서 인슐린 분비는 주변 글루코스 수준과는 상관없이 이루어질 수 있다. 이는 글루코스 수준이 낮을지라도 인슐린 분비를 야기하여 저혈당을 초래할 수 있고, 이는 심각한 경우 치명적일 수 있다. 따라서 인슐린 분비촉진제의 투여는 조심스럽게 조절해야 한다. 인슐린 분비촉진제는 종종 제2형 당뇨병을 위한 제1선 약물 치료로서 사용된다.

디펩티딜 펩티다아제-IV (DPP-4) 억제제 (예, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립)는 음식 섭취에 응하여 인슐린 분비를 증가시키는 신규한 경로를 제공한다. 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수준은 식사 후 존재하는 글루코스의 증가에 응하여 증가하고, 글루카곤은 인슐린의 생성을 자극한다. 다수의 세포 표면에 존재하는 세린 프로테이나아제 효소 DPP-4는 GLP-1을 분해한다. DPP-4 억제제는 GLP-1의 분해를 감소시켜 그의 작용을 강화시키고, 식사에 의한 글루코스 증가에 응하여 보다 많은 인슐린 생성이 이루어지게 한다.

글루코스 의존성 인슐린 분비에 의해 조절되는 췌장섬-기반 인슐린 분비에 새롭게 초점이 맞춰지고 있다. 이러한 접근법은 β-세포 기능의 안정화 및 재생에 있어서 잠재력을 가진다. 이와 관련하여, 본 출원은 식사에 의해 초래되는 글루코스 증가에 응하여 인슐린 분비를 증가시키는 수단으로서 소마토스타틴 서브타입 수용체 3 (SSTR3)의 길항제인 화합물을 청구한다. 이러한 화합물은 또한 베타 세포량 및 섬 기능의 평가를 위한 영상화 (예, PET, SPECT)를 위한 리간드로서 사용할 수 있다. β-세포량의 감소는 시간이 경과함에 따라 특정 환자에 대해 측정할 수 있다.

미국 특허 US 6,586,445에는 당뇨병을 비롯한 여러 질환을 치료하기 위한 소마토스타틴 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제로서 β-카르볼린 유도체가 개시되어 있다. 관련 예는 문헌 [Poitout et al ., J. Med . Chem . 44:2990-3000, 2001]에 제공된 화합물 기재의 이미다졸릴 테트라히드로-β-카르볼린 유도체이다. 미국 특허 US 6,861,430에는 우울증, 불안증 및 양극성 장애의 치료를 위한 SSTR3 길항제로서 β-카르볼린 유도체가 개시되어 있다. PCT 출원 WO2009/011836에는 당뇨병의 치료를 위한 SSTR3 길항제로서 β-카르볼린 유도체가 개시되어 있다. 선택적 SSTR3 길항제인 데카히드로이소퀴놀린 유도체는 문헌 [Baenziger et al ., Tetrahedron:Assymetry 14:3469-3477, 2003]에 기재되어 있다.

본 발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

이러한 비시클릭 베타-카르볼린 유도체는 SSTR3의 길항제로서 효과적이다. 이는 따라서 SSTR3의 길항작용에 영향을 받는 장애, 예컨대 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, 지질 장애, 비만, 아테롬성동맥경화, 대사 증후군, 우울증 및 불안증의 치료, 조절 또는 예방에 유용하다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 이를 필요로하는 환자에서 SSTR3의 길항작용에 영향을 받는 장애, 질환 또는 상태를 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 제2형 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 아테롬성동맥경화 및 대사 증후군을 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 우울증 및 불안증을 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 비만을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 병용 투여함으로써 비만을 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제2형 당뇨병을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 병용 투여함으로써 제2형 당뇨병을 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 아테롬성동맥경화를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 병용 투여함으로써 아테롬성동맥경화를 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 지질 장애를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 병용 투여함으로써 지질 장애를 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 대사 증후군을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 병용 투여함으로써 대사 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 우울증 및 불안증을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 병용 투여함으로써 우울증 및 불안증을 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 SSTR3의 길항제로서 유용한 베타-카르볼린 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 및 그의 제약상 허용되는 염으로 기재된다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

(1) -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬,

(2) -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6알킬,

(3) -C₃ _-10 시클로알킬 및

(4) -C₃ _-10 시클로헤테로알킬

로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

R²는

(1) -C₁ _-6 알킬,

(2) -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬,

(3) -C₃ _-7 시클로알킬 및

(4) -C₃ _-6 시클로헤테로알킬

로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

R³은

(1) 수소 및

(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C₁ _-10 알킬

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴는

(1) 수소 및

(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -C₁ _-8 알킬

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶은 각각

(1) 수소 및

(2) 피리딘

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,

여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 단 R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 피리딘이고 다른 하나는 수소이고;

R⁷은

(1) 수소 및

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁸은

(1) 수소,

(2) -NR^cS(O)_mR^e,

(3) 할로겐,

(4) -OCF₃ _,

(5) -OCHF₂및

(6) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -C₁ _-10알킬,

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹는

(1) 수소 및

(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C₁ _-10 알킬,

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁰ 및 R¹¹은 각각

(1) 수소 및

(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -C₁ _-4 알킬

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a는

(1) -C₁ _-6 알킬,

(2) -OC₁ _-6 알킬,

(3) -OH,

(4) -NR^cS(O)_mR^e,

(5) 할로겐,

(6) -S(O)_mR^e,

(7) -S(O)_mNR^cR^d,

(8) -NR^cR^d,

(9) -C(O)R^e _,

(10) -OC(O)R^e _,

(11) 옥소,

(12) -CO₂R^e,

(13) -CN,

(14) -C(O)NR^cR^d,

(15) -NR^cC(O)R^e,

(16) -NR^cC(O)OR^e,

(17) -NR^cC(O)NR^cR^d,

(18) -CF₃,

(19) -OCF₃ 및

(20) -OCHF₂

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R^c 및 R^d는 각각

(1) 수소,

(2) C₁ _-10알킬,

(3) C₂ _-10알케닐,

(4) C₃ _-6 시클로알킬,

(5) C₃ _-6 시클로알킬-C₁ _-10 알킬-,

(6) C₃ _-10 시클로헤테로알킬,

(7) C₃ _-10 시클로헤테로알킬-C₁ _-10 알킬-,

(8) 아릴,

(9) 헤테로아릴,

(10) 아릴-C₁ _-10 알킬- 및

(11) 헤테로아릴-C₁ _-10 알킬-

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,

여기서 R^c 및 R^d가 수소가 아닌 경우, 각각의 R^c 및 R^d는 비치환되거나 R^g로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

각각의 R^e는

(1) 수소,

(2) C₁ _-10알킬,

(3) C₂ _-10 알케닐,

(4) C₃ _-6 시클로알킬,

(5) C₃ _-6 시클로알킬-C₁ _-10알킬-,

(6) C₃ _-10 시클로헤테로알킬,

(7) C₃ _-10 시클로헤테로알킬-C₁ _-10 알킬-,

(8) 아릴,

(9) 헤테로아릴,

(10) 아릴-C₁ _-10알킬- 및

(11) 헤테로아릴-C₁ _-10알킬-

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,

여기서 R^e가 수소가 아닌 경우, 각각의 R^e는 비치환되거나 R^h로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

R^f는

(1) 할로겐 및

(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -C₁ _-10 알킬

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^g는

(1) 할로겐,

(2) C₁ _-10 알킬,

(3) -O-C₁ _-4알킬,

(4) -S(O)_m-C₁ _-4 알킬,

(5) -CN,

(6) -CF₃,

(7) -OCHF₂ 및

(8) -OCF₃

으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^h는

(1) 할로겐,

(2) C₁ _-10알킬,

(3) -O-C₁ _-4알킬,

(4) -S(O)_m-C₁ _-4알킬,

(5) -CN,

(6) -CF₃,

(7) -OCHF₂ 및

(8) -OCF₃

으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 Rⁱ는

(1) -OR^e,

(2) -NR^cS(O)_mR^e,

(3) 할로겐,

(4) -S(O)_mR^e,

(5) -S(O)_mNR^cR^d,

(6) -NR^cR^d,

(7) -C(O)R^e _,

(8) -OC(O)R^e _,

(9) 옥소,

(10) -CO₂R^e,

(11) -CN,

(12) -C(O)NR^cR^d,

(13) -NR^cC(O)R^e,

(14) -NR^cC(O)OR^e,

(15) -NR^cC(O)NR^cR^d,

(16) -CF₃,

(17) -OCF₃,

(18) -OCHF₂ 및

(19) -C₁ _-10 알킬

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

m은 0, 1 또는 2이다.

본 발명은 여러 실시양태를 가지며, 이를 하기 요약하였다. 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하며, 이는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 II의 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 제2형 당뇨병, 제2형 당뇨병과 관련된 고혈당증, 비만 및 지질 장애의 치료에 유용하다.

본 발명의 한 실시양태에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₃ _-10 시클로알킬 및 -C₃ _-10 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 계열에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬,-C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6 알킬, -C₃ _-10 시클로알킬 및 -C₃ _-10 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 -OR^e로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 계열의 하부계열에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₃ _-10 시클로알킬 및 -C₃ _-10 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 -OH 및 -O-C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬, -C_1-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₃ _-10 시클로알킬 및 -C₃ _-10 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 -OR^e로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 이러한 계열의 하부계열에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₃ _-10 시클로알킬 및 -C₃ _-10 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 -OH 및 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6알킬, -C_3-10 시클로알킬 및 -C₃ _-10 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹이 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C_1-6알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₃ _-10 시클로알킬 및 -C₃ _-10 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 -OH 및 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹이 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₃ _-10 시클로알킬 및 -C₃ _-10 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택될 것이고, 여기서 알킬, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산은 -OH 및 -O-C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로부틸 및 시클로헥실은 -OH 및 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산은 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로부틸 및 시클로헥실은 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산은 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸 및 시클로헥실은 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산은 -OH 및 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸 및 시클로헥실은 -OH 및 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산은 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸 및 시클로헥실은 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산은 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸 및 시클로헥실은 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산은 -OH 및 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸 및 시클로헥실은 -OH 및 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산은 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸 및 시클로헥실은 -O-C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6 알킬 및 -C₃ _-10 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R¹이 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6 알킬 및 -C₃ _-10 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃ 및 -CH₂-O-CH₂CD₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 또 다른 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬이다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃ 및 -CH₂-O-CH₂CD₃으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 계열의 또 다른 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃이다. 본 계열의 또 다른 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CD₃이다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -O-C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6알킬이다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃이다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -C₃ _-10 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 또 다른 하부계열에서, R¹은 시클로부틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸 및 시클로헥실은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 또 다른 하부계열에서, R¹은 시클로부틸 또는 시클로헥실이다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -C₃ _-10 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 -OH 및 -OC₁ _-6 알킬로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로부틸, 시클로헥실 및 비시클로[3.1.0]헥산은 -OH 및 -OC₁ _-6 알킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 또 다른 하부계열에서, R¹은 시클로부틸 및 시클로헥실으로부터 선택되고, 여기서 시클로부틸 및 시클로헥실은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 시클로부틸 및 시클로헥실은 -OH 및 -OC₁ _-6 알킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹은 -C₃ _-10 시클로헤테로알킬이고, 여기서 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 계열의 하부계열에서, R¹은 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로부터 선택되고, 여기서 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₁ _-6 알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬, -C₃ _-7 시클로알킬 및 -C₃ _-6 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₁ _-6 알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬 및 -C_3-6 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R²는 -CH₃, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂-O-CH₃, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₁ _-6 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R²는 -CH₃, -C(CH₃)₃ 및 -CH(CH₃)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₁ _-6 알킬이다. 본 실시양태의 한 계열에서, R²는 -CH₃, -C(CH₃)₃및 -CH(CH₃)₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R²는 -CH₂CH₂-O-CH₃이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R²는 -CH₂CH₂-O-CH₃이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R²는 -C₃ _-6 시클로헤테로알킬이고, 여기서 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R²는 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R²는 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R³은 수소 및 -C₁ _-10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R³은 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R³은 -C₁ _-6 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R³은 -C₁ _-6 알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁴는 수소 및 -C₁ _-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R⁴는 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁴는 -C₁ _-6 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁴는 -C₁ _-6 알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 단 R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 피리딘이고 다른 하나는 수소이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁵는 수소 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 단 R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 피리딘이고 다른 하나는 수소이다. 본 실시양태의 한 계열에서, R⁵는 피리딘이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁵는 수소이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁶은 수소 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 단 R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 피리딘이고 다른 하나는 수소이다. 본 실시양태의 한 계열에서, R⁶은 피리딘이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 수소이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁶은 피리딘이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R⁶은 피리딘이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘이고, 여기서 피리딘은 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘이고, 여기서 피리딘은 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 할로겐 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 할로겐 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 할로겐 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 할로겐 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 할로겐 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 할로겐 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다.

본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 플루오로 및 -CH₃으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 플루오로 및 -CH₃으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 플루오로 및 -CH₃으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 플루오로 및 -CH₃으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 플루오로 및 -CH₃ 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 플루오로 및 -CH₃으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 플루오로 및 -CH₃으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 플루오로로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 -CH₃으로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁶이 5-플루오로-피리딘-2-일 및 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R⁶이 5-플루오로-피리딘-2-일인 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁶이 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일인 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁷은 수소 및 -C₁ _-10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R⁷은 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁷은 -C_1-6 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁷은 -C₁ _-6 알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R⁸은 수소, -NR^cS(O)_mR^e, 할로겐, -OCF₃, -OCHF₂ 및 -C₁ _-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, 각각의 R⁸은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁸은 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁸은 할로겐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁹는 수소 및 C₁ _-10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R⁹는 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁹는 -C₁ _-10 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R⁹는 -C₁ _-10 알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소 및 -C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹⁰ 및 R¹¹은 -C₁ _-4 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹⁰ 및 R¹¹은 -C₁ _-4 알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹⁰은 수소 및 -C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고_,여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R¹⁰은 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹⁰은 -C₁ _-4 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹⁰은 -C₁ _-4 알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹¹은 수소 및 -C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R¹¹은 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹¹은 -C₁ _-4 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R¹¹은 -C₁ _-4 알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R^a는 -C₁ _-6알킬, -OC₁ _-6알킬, -OH, -NR^cS(O)_mR^e, 할로겐, -S(O)_mR^e, -S(O)_mNR^cR^d, -NR^cR^d, -C(O)R^e, -OC(O)R^e, 옥소, -CO₂R^e, -CN, -C(O)NR^cR^d, -NR^cC(O)R^e, -NR^cC(O)OR^e, -NR^cC(O)NR^cR^d, -CF₃, -OCF₃ 및 -OCHF₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 한 계열에서, 각각의 R^a는 -OC₁ _-6알킬, -OH, -NR^cS(O)_mR^e, 할로겐, -S(O)_mR^e, -S(O)_mNR^cR^d, -NR^cR^d, -C(O)R^e, -OC(O)R^e _, 옥소, -CO₂R^e, -CN, -C(O)NR^cR^d, -NR^cC(O)R^e, -NR^cC(O)OR^e, -NR^cC(O)NR^cR^d, -CF₃, -OCF₃ 및 -OCHF₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, 각각의 R^a는 -C₁ _-6알킬, -OC₁ _-6알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, 각각의 R^a는 -OC₁ _-6알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^a는 -OC₁ _-6알킬이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^a는 할로겐이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^a는 -C₁ _-6알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R^c 및 R^d는 각각 수소, -C₁ _-10알킬, -C₂ _-10알케닐, -C_3-6 시클로알킬, C₃ _-6 시클로알킬-C₁ _-10 알킬-, -C₃ _-10시클로헤테로알킬, C₃ _-10시클로헤테로알킬-C₁ _-10 알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁ _-10 알킬- 및 헤테로아릴-C₁ _-10 알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R^c 및 R^d가 수소가 아닌 경우, 각각의 R^c 및 R^d는 비치환되거나 R^g로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R^c 및 R^d는 각각 수소 및 -C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^g로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^c 및 R^d는 각각 수소 및 -C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^c 및 R^d는 각각 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^c 및 R^d는 각각 -C₁ _-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^g로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^c 및 R^d는 각각 -C₁ _-6알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R^c는 수소, -C₁ _-10알킬, -C₂ _-10 알케닐, -C₃ _-6 시클로알킬, C₃ _-6 시클로알킬-C₁ _-10 알킬-, -C₃ _-10시클로헤테로알킬, C₃ _-10시클로헤테로알킬-C₁ _-10 알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁ _-10 알킬- 및 헤테로아릴-C₁ _-10 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^c가 수소가 아닌 경우, 각각의 R^c는 비치환되거나 R^g로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R^c는 수소 및 -C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^g로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^c는 수소 및 -C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^c는 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^c는 -C₁ _-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^g로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^c는 -C₁ _-6알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R^d는 수소, -C₁ _-10알킬, -C₂ _-10 알케닐, -C₃ _-6 시클로알킬, C₃ _-6 시클로알킬-C₁ _-10 알킬-, -C₃ _-10시클로헤테로알킬, C₃ _-10시클로헤테로알킬-C₁ _-10 알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁ _-10 알킬- 및 헤테로아릴-C₁ _-10 알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^d가 수소가 아닌 경우, 각각의 R^d는 비치환되거나 R^g로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R^d는 수소 및 -C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^g로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^d는 수소 및 -C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^d는 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^d는 -C₁ _-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^g로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^d는 -C₁ _-6알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R^e는 수소, -C₁ _-10알킬, -C₂ _-10알케닐, -C₃ _-6 시클로알킬, C₃ _-6 시클로알킬-C₁ _-10알킬-, -C₃ _-10시클로헤테로알킬, C₃ _-10시클로헤테로알킬-C₁ _-10알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁ _-10알킬- 및 헤테로아릴-C₁ _-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^e가 수소가 아닌 경우, 각각의 R^e는 비치환되거나 R^h로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, 각각의 R^e는 수소 및 -C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^h로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, 각각의 R^e는 수소 및 -C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^e는 수소이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^e는-C₁ _-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^h로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^e는 -C₁ _-6알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R^f는 할로겐 및 -C₁ _-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 한 계열에서, R^f는 Br, F, Cl 및 -CH₃으로부터 선택되고, 여기서 -CH₃은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^f는 F, Cl 및 -CH₃으로부터 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^f는 F 및 -CH₃으로부터 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^f는 할로겐이다. 본 계열의 하부계열에서, R^f는 F, Br 및 Cl로부터 선택된다. 본 계열의 또 다른 하부계열에서, R^f는 F이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^f는 -C₁ _-10 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^f는 -C₁ _-6알킬이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^f는 -CH₃이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R^g는 할로겐, -C₁ _-10알킬, -O-C₁ _-4알킬, -S(O)_m-C₁ _-4 알킬, -CN, -CF₃, -OCHF₂ 및 -OCF₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 한 계열에서, 각각의 R^g는 할로겐 및 -C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^g는할로겐이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^g는 -C₁ _-6알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R^h는 할로겐, -C₁ _-10알킬, -O-C₁ _-4알킬, -S(O)_m-C₁ _-4 알킬, -CN, -CF₃, -OCHF₂ 및 -OCF₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 한 계열에서, 각각의 R^h는 할로겐 및 -C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^h는 할로겐이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, R^h는 -C₁ _-6알킬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rⁱ는 -OR^e, -NR^cS(O)_mR^e, 할로겐, -S(O)_mR^e, -S(O)_mNR^cR^d, -NR^cR^d, -C(O)R^e, -OC(O)R^e, 옥소, -CO₂R^e, -CN, -C(O)NR^cR^d, -NR^cC(O)R^e, -NR^cC(O)OR^e, -NR^cC(O)NR^cR^d, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂ 및 -C₁ _-10 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rⁱ는 할로겐 및 -C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고. 본 실시양태의 한 계열에서, 각각의 Rⁱ는 F, Br, Cl 및 -CH₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, 각각의 Rⁱ는 F 및 -CH₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, 각각의 Rⁱ는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 계열의 하부계열에서, Rⁱ는 Br, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 계열의 또 다른 하부계열에서, Rⁱ는 Cl 또는 F이다. 본 계열의 또 다른 하부계열에서, Rⁱ는 F이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, Rⁱ는 -C₁ _- ₆알킬이다. 본 계열의 하부계열에서, Rⁱ는 -CH₃이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다. 본 실시양태의 한 계열에서, m은 1 또는 2이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, m은 0 또는 2이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, m은 0 또는 1이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, m은 0이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, m은 1이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, m은 2이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 본 실시양태의 한 계열에서, n은 0, 1 또는 2이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, n은 0 또는 1이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, n은 1 또는 2이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, n은 0 또는 2이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, n은 0이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, n은 1이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, n은 2이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, n은 3이다. 본 실시양태의 또 다른 계열에서, n은 4이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 수소인 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R^a는 -OC₁ _-6 알킬이고; R^f는 -C₁ _-6알킬이고; 각각의 Rⁱ는할로겐 및 -C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 수소이고; R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; R²는 -C₁ _-6 알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬및 -C₃ _-6 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환되고; R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 수소이고; R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; R²는 -C₁ _-6 알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬 및 -C₃ _-6 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환되는 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹은 -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂-O-CH₂CD₃, -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 수소이고; R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; R²는 -CH₃, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂-O-CH₃, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 할로겐 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; R²는 -C₁ _-6 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬이고; R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 할로겐 및 C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; R²는 -C₁ _-6 알킬인화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬이고; R⁶은 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 플루오로 및 -CH₃으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; R²는 -CH₃인화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, *로 표시된 입체생성 탄소 원자에서 명시된 R 입체화학적 배위를 갖는 하기 화학식 II의 화합물이 제공된다.

<화학식 II>

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 Ia>

발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 Ib>

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 Ic>

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 Id>

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 Ie>

SSTR3의 길항제로서 유용한 본 발명의 화합물의 예시적인 그러나 비제한적인 예는 하기 베타-카르볼린 및 그의 제약상 허용되는 염이다.

본원에서 확인된 바와 같은 SSTR3은 인슐린 분비에 영향을 주고 베타-세포량을 평가하기 위한 표적이다. 글루코스 자극된 인슐린 분비는 SSTR3의 발현을 억제함으로써 그리고 SSTR3 선택적 길항제를 사용함으로써 자극되는 것으로 확인되었다. 인슐린의 중요한 생리학적 작용은 혈중 글루코스 수준을 감소시키는 것이다. 본 출원에 개시된 바와 같이, SSTR3의 표적화는 치료적 적용, 진단적 적용 및 잠재적 치료법의 평가를 비롯한 여러 용도를 가진다.

소마토스타틴은 7-막관통 (TM) 도메인 G-단백질-커플링 수용체 족에 의해 매개되는 광범위한 생물학적 효과를 발휘하는 호르몬이다 (문헌 [Lahlou et al ., Ann. N.Y. Acad . Sci . 1014:121-131, 2004], 문헌 [Reisine et al ., Endocrine Review 16　:427-442, 1995]). 소마토스타틴의 지배적인 활성 형태는 소마토스타틴-14 및 소마토스타틴-28이다. 소마토스타틴-14는 시클릭 테트라데카펩티드이다. 소마토스타틴-28은 소마토스타틴-14의 연장된 형태이다.

소마토스타틴 서브타입 수용체 3 (SSTR3)은 소마토스타틴에 응하는 관련 G-단백질 수용체 서브타입 다섯 가지 중 세 번째이다. 다른 수용체는 소마토스타틴 서브타입 수용체 1 (SSTR1), 소마토스타틴 서브타입 수용체 2 (SSTR2), 소마토스타틴 서브타입 수용체 4 (SSTR4) 및 소마토스타틴 서브타입 수용체 5 (SSTR5)이다. 다섯 가지의 구별되는 서브타입은 상이한 염색체 상에서 분리된 별개의 유전자에 의해 코딩된다 (문헌 [Patel et al ., Neuroendocrinol . 20:157-198, 1999]). 다섯 가지 수용체 서브타입 모두 소마토스타틴-14 및 소마토스타틴-28에 낮은 나노몰 친화력으로 결합한다. 소마토스타틴에 대한 리간드 결합 도메인은 TM III-VII 내 잔기로 이루어지고, 두 번째 세포외 루프가 잠재적으로 기여한다. 소마토스타틴 수용체는, 흔히 동일한 세포 내에 같이 존재하는 다중 서브타입으로서, 다수의 조직 내에 널리 발현되어 있다.

다섯 가지의 소마토스타틴 수용체는 모두 퍼투신-독소 민감성 단백질 (G_α _i ₁ _-3)에 의한 아데닐레이트 시클라아제의 억제에 기능적으로 커플링되어 있다 (문헌 [Lahlou et al ., Ann . N.Y. Acad . Sci . 1014:121-131, 2004]). 펩티드 분비의 소마토스타틴-유도된 억제는 주로 세포내 Ca² ⁺의 감소로부터 야기된다.

소마토스타틴 효과의 넓은 범위 중에서, 다양한 수용체 서브타입 선택성을 이용하여 여러 생물학적 반응이 식별되었다. 이에는 SSTR2 및 SSTR5에 의해 매개되는 성장 호르몬 (GH) 분비, SSTR1 및 SSTR5에 의해 매개되는 인슐린 분비, SSTR2에 의해 매개되는 글루카곤 분비, 및 SSTR2에 의해 매개되는 면역 반응이 포함된다 (문헌 [Patel et al ., Neuroendocrinol . 20:157-198, 1999; Crider et al ., Expert Opin. Ther . Patents 13:1427-1441, 2003]).

여러 유기체로부터의 여러 소마토스타틴 수용체 서열이 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Reisine et al ., Endocrine Review 16　:427-442, 1995] 참고). 인간, 래트 및 쥐과 SSTR3 서열 및 인코딩 핵산 서열은 서열 식별 번호: 3 (human SSTR3 cDNA gi|44890055|ref|NM_001051.2| CDS 526..1782); 서열 식별 번호: 4 (human SSTR3 AA gi|4557861|ref|NP_001042.1|); 서열 식별 번호: 5 (mouse SSTR3 cDNA gi|6678040|ref|NM_009218.1| CDS 1..1287); 서열 식별 번호: 6 (mouse SSTR3 AA gi|6678041|ref|NP_033244.1|); 서열 식별 번호: 7 (rat SSTR3 cDNA gi|19424167|ref|NM_133522.1| CDS 656..1942); 서열 식별 번호: 8 (rat SSTR3 A gi|19424168|ref|NP_598206.1|)에 제공된다.

SSTR3 길항제는 SSTR3 및 SSTR3을 인코딩하는 핵산을 사용하여 식별할 수 있다. 적합한 어세이는 SSTR3에 결합하기 위해 SSTR3 작용제와 경쟁하는 화합물을 탐지하고, SSTR3 세포성 또는 생리학적으로 연관된 활성에 대한 화합물의 기능적 효과를 결정하는 것을 포함한다. SSTR3 세포성 활성은 cAMP 억제, 포스포리파아제 C 증가, 타이로신 인산화효소 증가, 내피 산화질소 합성효소 (eNOS) 감소, K⁺ 채널 증가, Na⁺/H⁺교환 감소 및 ERK 감소를 포함한다 (문헌 [Lahlou et al ., Ann . N.Y. Acad. Sci . 1014:121-131, 2004]). SSTR3을 발현하는 세포주를 사용하고, 하나 이상의 SSTR3 활성에 대한 화합물의 효과를 측정하여 기능적 활성을 측정할 수 있다 (예, 문헌 [Poitout et al ., J. Med . Chem . 44:2900-3000, 2001]; 문헌 [Hocart et al ., J. Med . Chem . 41:1146-1154, 1998]).

SSTR3 결합 어세이는 소마토스타틴을 표지하고, 소마토스타틴 결합을 억제하는 화합물의 능력을 측정하여 수행할 수 있다 (문헌 [Poitout et al ., J. Med . Chem . 44:29900-3000, 2001]; 문헌 [Hocart et al ., J. Med . Chem . 41:1146-1154, 1998]). 수용체에 대한 화합물의 결합을 측정하는 부가적 포맷은 당업계에 널리 공지되어 있다.

SSTR3 억제와 생리학적으로 연관된 활성은 인슐린 분비 자극이다. 인슐린 분비의 자극은 시험관내 또는 생체내에서 평가할 수 있다.

SSTR3 길항제는 실험적으로 또는 이용가능한 정보를 기초로 식별할 수 있다. 다양한 여러 SSTR3 길항제가 당업계에 공지되어 있다. 이러한 길항제의 예에는 펩티드 길항제, β-카르볼린 유도체 및 데카히드로이소퀴놀린 유도체가 포함된다 (문헌 [Poitout et al ., J. Med . Chem . 44:29900-3000, 2001],　문헌 [Hocart et al ., J. Med . Chem . 41:1146-1154, 1998], 문헌 [Reubi et al ., PNAS 97:13973-13978, 2000], 문헌 [Baenziger et al ., Tetrahedron : Assymetry 14:3469-3477, 2003], 문헌 [Crider et al ., Expert Opin . Ther . Patents 13:1427-1441, 2003], Troxler et al., 국제 공보 번호 WO 02/081471, 국제 공개일 2002년 10월 17일).

길항제는 SSTR3에 결합하는 그의 능력 (Ki) 및 SSTR3 활성에 영향을 주는 능력 (IC₅₀), 및 SSTR3에 선택적으로 결합하는 능력 및 SSTR3 활성에 선택적으로 영향을 주는 능력을 기초로 특징지을 수 있다. 바람직한 길항제는 SSTR3에 강하고 선택적으로 결합하여 SSTR3 활성을 억제한다.

SSTR3 결합에 관한 여러 실시양태에서, 길항제의 Ki (nM)는 600 미만, 바람직하게는 100 미만, 보다 바람직하게는 50 미만, 보다 더 바람직하게는 25 미만, 보다 더 바람직하게는 10 미만이다. Ki는 문헌 [Poitout et al ., J. Med . Chem . 44:29900-3000, 2001]에 기재된 대로 그리고 본원에 기술된 대로 측정할 수 있다.

선택적 SSTR3 길항제는 SSTR1, SSTR2, SSTR4 및 SSTR5에 결합하는 것보다 10배 이상 강하게 SSTR3에 결합한다. 선택적 SSTR3 결합과 관련된 여러 실시양태에서, 길항제는 SSTR1, SSTR2, SSTR4 및 SSTR5 각각에 1000nM 초과, 또는 바람직하게는 2000nM 초과의 Ki로 결합하고/하거나 SSTR1, SSTR2, SSTR4 및 SSTR5에 결합하는 것보다 SSTR3에 40배 초과, 보다 바람직하게는 100배 초과, 보다 바람직하게는 500배 초과로 강하게 결합한다.

SSTR3 활성과 관련된 여러 실시양태에서, 길항제의 IC₅₀ (nM)은 600nM 미만, 바람직하게는 100nM 미만, 보다 바람직하게는 50nM 미만, 보다 바람직하게는 10nM 미만이다. IC₅₀은 문헌 [Poitout et al ., J. Med . Chem . 44:29900-3000, 2001]에 기재된 바와 같이, SSTR3을 발현하는 CHO-K1 세포 내에서 포스콜린 (1μM)으로 인한 소마토스타틴-14에 의해 유도된 cAMP 축적 감소의 억제를 측정하여 결정할 수 있다.

바람직한 길항제는 바람직하거나 더욱 바람직한 Ki, 바람직하거나 더욱 바람직한 IC₅₀ 및 바람직하거나 더욱 바람직한 선택성을 가진다. 더욱 바람직한 길항제는 25 미만의 Ki (nM)를 갖고, 이는 SSTR1, SSTR2, SSTR4 및 SSTR5와 비교하여 SSTR3에 대해 100배 이상 선택적인 것이며, 50 미만의 IC₅₀(nM)을 갖는다.

옥사디아졸 고리 시스템이 R² 치환기로 치환된 본 발명의 β-카르볼린 화합물은 나트륨 및 또한 다른 이온 채널에 대해 훨씬 더 낮은 친화력을 가져 보다 더 선택적인 SSTR3의 길항제인 것으로 확인되었다. 이러한 선택성은 본 발명의 화합물의 잠재적 심혈관계 및 다른 부작용을 감소시킬 것으로 예상된다.

화학식 (I) 및 (II) 내 에테르 측쇄, 옥사디아졸 및 치환된 피리딘의 조합은, 대안적 치환기를 갖는 화합물에 비해 인간 SSTR3 수용체에 대해 증가된 결합 능력 (보다 낮은 Ki 및/또는 보다 낮은 IC₅₀)이라는 예상치 않은 이점을 갖는다. 부가적으로, R1이 선형 또는 시클릭 에테르이거나, R1이 에테르 또는 알콕시 치환기로 치환된 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 hERG 칼륨 이온 채널에 대해 유의하게 감소된 능력이라는 예상치 않은 이점을 갖는다. SSTR3 수용체와 비교하여 MK-499 결합에서의 감소에 의해 증명되는 바와 같이, hERG 채널 봉쇄에 대한 이러한 보다 낮은 능력은, 때때로 토르사드 드 포안트 (torsades de pointes)로 공지된 치명적 심실 부정맥의 야기와 연관된 QT 간격의 연장 잠재성을 감소시킨다. hERG 채널 봉쇄와 심실 부정맥 사이의 상관관계의 논의를 위하여, 하기 최근 보고서들을 참고한다: 문헌 [M. R. Bowlby et al., Curr . Drug Metab. 9:965-970 (2008)]; 문헌 [A. Lagrutta et al., Curr . Topics Med . Chem. 8:1102-1112 (2008)]; 문헌 [A. Dennis et al., Biochem. Soc . Trans . 35:1060-1063 (2007)] 및 문헌 [M. Recanatini et al., Med . Res . Rev. 25:133-166 (2005)]. 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 SSTR3 수용체와 관련된 활성에 대한 보다 큰 선택성 (>10,000-배 선택적임) 및 잠재적으로 치명적인 부정맥과 관련하여 보다 넓은 안전역이라는 예상치 않은 이점을 갖는다.

"알킬" 뿐만 아니라, "알크"라는 접두어를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시, 알카노일은 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 사슬을 의미한다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐 등이 포함된다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 사슬을 의미한다. 알케닐의 예에는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등이 포함된다.

"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 사슬을 의미한다. 알키닐의 예에는 에티닐, 프로파길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등이 포함된다.

"시클로알킬"은 모노- 또는 비시클릭 또는 가교된 포화 카르보시클릭 고리를 의미하며, 각각은 3 내지 10 탄소 원자를 갖는다. 이러한 용어에는 또한 부착점이 비-방향족 부분 상에 있는 아릴기에 융합된 모노시클릭 고리가 포함된다. 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐 등이 포함된다.

"아릴"은 탄소 원자 만을 함유하는 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이 용어에는 또한 부착점이 방향족 부분 상에 있는 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 시클로헤테로알킬기에 융합된 아릴기가 포함된다. 아릴의 예에는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조피라닐, 1,4-벤조디옥사닐 등이 포함된다.

"헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분 방향족 헤테로사이클을 의미한다. "헤테로아릴"에는 따라서 다른 종류의 고리, 예컨대 아릴, 시클로알킬 및 방향족이 아닌 헤테로사이클에 융합된 헤테로아릴이 포함된다. 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 (특히, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 및 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디히드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 디벤조푸라닐 등이 포함된다. 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기에 있어서, 1-3개의 고리를 형성하는데 3-15개의 원자를 함유하는 고리 및 고리 시스템이 포함된다.

"시클로헤테로알킬"은 N, S 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 또는 가교된 포화 고리를 의미하며, 각각의 상기 고리는 3 내지 10개의 원자를 갖고, 부착점은 탄소 또는 질소일 수 있다. 이 용어에는 또한 부착점이 비-방향족 부분 상에 있는 아릴 또는 헤테로아릴기에 융합된 모노시클릭 헤테로사이클이 포함된다. "시클로헤테로알킬"의 예에는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 이미다졸리디닐, 2,3-디히드로푸로 (2,3-b)피리딜, 벤족사지닐, 벤족사졸리닐, 2-H-프탈라지닐, 이소인돌리닐, 벤족사제피닐, 5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로인돌릴 등이 포함된다. 이 용어에는 또한 방향족이 아닌 부분 불포화 모노시클릭 고리, 예컨대 질소를 통해 부착된 2- 또는 4-피리돈 또는 N-치환된-(1H, 3H)-피리미딘-2,4-디온 (N-치환된 우라실)이 포함된다. 이 용어에는 또한 가교된 고리, 예컨대 5-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 2-아자비시클로[2.2.2]옥틸 및 3-아자비시클로[3.2.2]노닐 및 아자비시클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다. 시클로헤테로알킬 고리는 고리 탄소 및/또는 고리 질소 상에서 치환될 수 있다.

"할로겐"에는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘이 포함된다.

"옥소"는 이중 결합을 통해 분자에 연결된 산소 원자인 관능기 "=O"를 의미하며, 이는 예를 들어, (1) "C=(O)", 즉 카르보닐 기; (2) "S=(O)", 즉 술폭시드 기; 및 (3) "N=(O)", 즉 N-옥시드 기, 예컨대 피리딜-N-옥시드이다.

임의의 변수 (예, R¹, R^a 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 초과하여 나타나면, 각각의 출현시 매번 출현시마다 그의 정의는 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 초래할 때만 허용된다.

본 명세서에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 하에서, 표시된 측쇄의 말단 부분이 먼저 기술되고, 이어 부착점 방향으로 인접 관능기가 기술된다. 예를 들어, C₁ _-5 알킬카르보닐아미노 C₁ _-6 알킬 치환기는 하기 화학식과 등가이다.

본 발명의 화합물을 선택할 때, 당업자는 다양한 치환기, 즉 R¹, R² 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 준거하여 선택됨을 인지할 것이다.

용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 높은 정도의 치환을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 다중 치환기 잔기가 개시되거나 청구되는 경우, 치환된 화합물은 하나 이상의 개시되거나 청구된 치환기 잔기에 의해 1회 또는 복수회 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환되었다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

광학 이성질체 - 부분입체이성질체 - 기하 이성질체 - 토토머:

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 나타날 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포괄하는 것을 의도한다.

화학식 I의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물로부터의 분별 결정화를 통해, 또는 광학 활성 고정상을 사용한 키랄 크로마토그래피를 통해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학적 방법으로 측정할 수 있다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성질체 또는 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 절대 배위의 시약을 사용하는 입체특이적 합성을 통해 수득할 수 있다.

요구되는 경우, 개별 거울상이성질체가 단리되도록 화합물의 라세미 혼합물을 분리할 수 있다. 분리는 당업계에 널리 공지된 방법을 통해, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 이어 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피를 통해 개별 부분입체이성질체를 분리하여 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 부분입체이성질체성 유도체는 그 후, 첨가된 키랄 잔기의 열개를 통해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 당업계에 널리 공지된 방법인 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리될 수 있다.

본원에 올레핀계 이중 결합을 함유하는 것으로 기재된 일부 화합물은, 달리 지시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것을 의도한다.

본원에 기재된 일부 화합물은, 하나 이상의 이중 결합 시프트가 수반되는 수소의 여러 부착점을 갖는 토토머로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 및 그의 엔올 형태는 케토-엔올 토토머이다. 따라서 개별 토토머 및 또한 그의 혼합물은 본 발명의 화합물에 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함되는 것으로 의도되는 토토머의 예는 아래에 예시된다.

화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연의 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 하나 이상의 원자는 원자 번호는 같되, 원자량 또는 질량수가 자연 상태에서 지배적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 특정 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, 수소 (H)의 여러 동위원소 형태에는 경수소 (¹H) 및 중수소 (²H, D로도 표시됨)를 포함한다. 경수소는 자연 상태에서 지배적으로 발견되는 수소 동위원소이다. 중수소를 농축시켜 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있는데, 예컨대 생체내 반감기를 증가시키거나 필요 투약을 감소시킬 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징규명을 위한 기준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 포함되는 동위원소-농축 화합물은 과도한 실험없이 당업자에게 널리 공지된 통상적 기법을 통해 또는 적절한 동위원소-농축 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법을 통해 제조할 수 있다.

염:

본원에서 사용되는 화학식 I의 화합물의 언급은 또한, 제약상 허용되는 염, 및 또한 유리 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우 제약상 허용되지 않는 염도 포함함을 의도하는 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. "제약상 허용되는 염"이라는 용어에 포함되는 염기성 화합물의 염은 일반적으로 적합한 유기 또는 무기 산을 유리 염기와 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표 염에는, 비제한적으로 다음이 포함된다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드 및 발레레이트. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 보유하는 경우, 이의 적합한 제약상 허용되는 염에는, 비제한적으로, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 비롯한 무기 염기로부터 유도되는 염이 포함된다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도되는 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염이 포함된다.

또한, 본 발명의 화합물 중에 존재하는 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기의 경우, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실을 사용할 수 있다. 서방형 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특징을 개질시키는 당업계에 공지된 에스테르 및 아실 기가 포함된다.

화학식 I의 화합물의, 비제한적으로, 에틸 아세테이트 용매화물, 및 특히 수화물을 비롯한 용매화물 또한 본 발명에 포함된다.

실시예 및 본원에 개시된 상기 화합물의 용도는 본 발명을 예시하는 것이다.

유용성:

본원에 기재된 화합물은 소마토스타틴 서브타입 수용체 3 (SSTR3)의 강력하고 선택적인 길항제이다. 이 화합물은 SSTR3 리간드에 의해 조절되는 질환의 치료에 효과적이며, 이는 일반적으로 길항제이다. 이러한 다수의 질환을 하기 요약했다.

하기 질환 중 하나 이상은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로 치료할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 이러한 질환 중 하나 이상의 치료용 의약의 제조를 위해 사용할 수 있다.

(1) 인슐린 비의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병);

(2) 고혈당증;

(3) 대사 증후군;

(4) 비만;

(5) 고콜레스테롤혈증;

(6) 고중성지방혈증 (트리글리세리드-농후-지단백질의 수치 상승);

(7) 혼합형 또는 당뇨병 이상지질혈증;

(8) 저 HDL 콜레스테롤;

(9) 고 LDL 콜레스테롤;

(10) 과아포B지단백혈증; 및

(11) 아테롬성동맥경화.

화합물의 용도의 한 실시양태는 치료 유효량을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 하기 질환 중 하나 이상을 치료하는 것에 관한 것이다. 화합물은 이러한 질환 중 하나 이상의 치료용 의약를 제조하는데 사용할 수 있다.

(1) 제2형 당뇨병;

(2) 고혈당증;

(3) 대사 증후군;

(4) 비만; 및

(5) 고콜레스테롤혈증.

화합물은 당뇨병 환자 및 손상된 글루코스 내성을 지니고/지니거나 당뇨병전증 상태인 비-당뇨병 환자에서 글루코스 및 지질을 낮추는데 효과적인 것으로 예상된다. 화합물은, 당뇨병 또는 당뇨병전증 환자에서 종종 나타나는 과인슐린혈증을, 이러한 환자에서 종종 나타나는 혈청 글루코스 수준의 변화를 조절함으로써 완화시킬 수 있다. 화합물은 또한 인슐린 내성을 치료 또는 감소시키는데 효과적일 수 있다. 화합물은 임신성 당뇨병을 치료 또는 예방하는데 효과적일 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 화합물, 조성물 및 의약는 또한 대사 증후군과 연관된 부정적인 후유증의 위험을 감소시키고, 아테롬성동맥경화의 발병 위험을 감소시키고, 아테롬성동맥경화의 발병을 지연시키고/시키거나 아테롬성동맥경화의 후유증의 위험을 감소시키는데 효과적일 수 있다. 아테롬성동맥경화의 후유증에는 협심증, 절뚝거림, 심장마비, 뇌졸중 등이 포함된다.

고혈당증을 조절함으로써, 화합물은 또한 혈관 재협착 및 당뇨병 망막증을 지연 또는 예방하는데 효과적일 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 β-세포 기능을 개선 또는 회복시키는데 유용할 수 있어, 제1형 당뇨병을 치료하거나, 제2형 당뇨병 환자의 인슐린 요법 필요를 지연 또는 방지하는데 유용할 수 있다.

화합물은 일반적으로 하기 질환 중 하나 이상을 치료하는데 효과적일 수 있다: (1) 제2형 당뇨병 (또한 인슐린 비의존성 당뇨병 또는 NIDDM으로 공지됨), (2) 고혈당증, (3) 손상된 글루코스 내성, (4) 인슐린 내성, (5) 비만, (6) 지질 장애, (7) 이상지질혈증, (8) 고지혈증, (9) 고중성지방혈증, (10) 고콜레스테롤혈증, (11) 저 HDL 수준, (12) 고 LDL 수준, (13) 아테롬성동맥경화 및 그의 후유증, (14) 혈관 재협착, (15) 복부 비만, (16) 망막증, (17) 대사 증후군, (18) 높은 혈압 (고혈압) 및 (19) 인슐린 내성.

본 발명의 한 측면은, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 혼합형 또는 당뇨병 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 고지혈증 및/또는 고중성지방혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환을 치료 및 조절하는 방법을 제공한다. 화합물은 단독으로 사용되거나 유리하게는 콜레스테롤 생합성 억제제, 특히 HMG-CoA 환원효소 억제제, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴 또는 ZD-4522와 함께 투여할 수 있다. 화합물은 또한 유리하게는 다른 지질 저하 약물, 예컨대 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 스탄올 에스테르, 스테롤 글리코시드, 예컨대 티퀘시드, 및 아제티디논, 예컨대 에제티미브), ACAT 억제제 (예컨대, 아바시미브), CETP 억제제 (예를 들어, 토르세트라피브 및 출원 공보 WO2005/100298, WO2006/014413 및 WO2006/014357에 기재된 것), 니아신 및 니아신 수용체 작용제, 담즙산 봉쇄제, 마이크로좀 트리글리세리드 수송 억제제 및 담즙산 재흡수 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 병용 치료는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 관련 상태의 치료 또는 조절에 효과적일 수 있다: 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 고 LDL 및 저 HDL.

투여 및 투여량 범위:

포유류, 특히 인간에 유효 투약량의 본 발명의 화합물을 제공하는데 임의의 적합한 투여 경로를 적용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 투여 등으로 적용할 수 있다. 투약 형태에는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.

적용되는 유효 투약량의 활성 성분은 적용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 상태 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 투약량은 당업자가 용이하게 확인할 수 있다.

당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고중성지방혈증 또는 다른 질환을 치료 또는 조절하는 경우, 본 발명의 화합물이 동물 체중 1kg 당 약 0.1mg 내지 약 100mg의 하루 투약량으로, 바람직하게는 단일 하루 투약량으로 또는 하루 2 내지 6회의 분할 투약량으로 또는 서방형으로 투여될 때, 화학식 I의 화합물로 일반적으로 만족스러운 결과가 수득되는 것으로 나타난다. 대부분의 몸집이 큰 포유류에 있어서, 총 하루 투약량은 약 1.0mg 내지 약 1000mg이다. 70kg의 성인의 경우, 총 하루 투약량은 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg일 것이다. 특히 강력한 화합물에 있어서, 성인을 위한 투약량은 0.1mg 만큼 적을 수 있다. 일부 경우, 하루 투약량은 1g 만큼 많을 수 있다. 투약 계획은 이러한 범위 내에서 또는 최적의 치료적 반응을 제공하기 위하여 심지어 이러한 범위를 넘어서 조절할 수 있다.

경구 투여는 정제 또는 캡슐을 사용하여 통상적으로 수행될 것이다. 정제 및 캡슐로서의 투여량의 예는 0.1mg, 0.25mg, 0.5mg, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg 및 750mg이다. 다른 경구 형태 또한 동일하거나 유사한 투약량을 가질 수 있다.

제약 조성물:

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서, 및 또한 제약상 허용되는 담체 및 비치환된 또는 다른 치료적 성분을 포함한다. "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 제약 조성물은 또한, 전구약물이 투여된다면, 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.

조성물에는 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구 (눈), 폐 (비강 또는 구강 흡입), 또는 비강 투여에 적합한 조성물이 포함되며, 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 경로는 치료되는 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 좌우될 것이다. 이는 단위 투약 형태로 편리하게 제시될 수 있고 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.

실제 사용시, 화학식 I의 화합물은 활성 성분으로서 통상적 제약 배합 기법에 따른 제약 담체와 긴밀한 혼화물로 조합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥내 포함)에 요구되는 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 투약 형태로 조성물 제조시, 임의의 통상적 제약 매질, 예컨대, 예를 들어 경구 액체 제제, 예컨대, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 착향제, 보존제, 착색제 등; 또는 경구 고체 제제, 예컨대, 예를 들어 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다.

투여 용이성을 이유로, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 제약 담체가 확실히 사용된다. 필요시, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법으로 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이러한 조성물 중 활성 화합물의 백분율은 당연히 다양할 수 있으며, 편리하게 약 2중량% 내지 약 60중량%의 단위 사이일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 유효 투약량이 수득되도록 하는 양이다. 활성 화합물은 또한 비강내로, 예를 들어 액체 점적액 또는 분무액으로 투여될 수 있다.

정제, 환약, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트래거칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미료, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투약 단위 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 재료에 부가적으로 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.

일부 경우, 투여되는 화합물 또는 염의 용해도에 따라, 화합물 또는 염을 오일, 예컨대 하나 이상의 중간 사슬 지방산의 트리글리세리드, 친유성 용매, 예컨대 트리아세틴, 친수성 용매 (예, 프로필렌 글리콜), 또는 이중 둘 이상의 혼합물, 또한 비치환된 또는 하나 이상의 이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 폴리에톡실화 트리글리세리드, 및 모노 및/또는 하나 이상의 중간 사슬 지방산의 디글리세리드를 포함하는 혼합물 중 용액으로 제제화하는 것이 유리할 수 있다. 계면활성제 (특히 둘 이상의 계면활성제)를 함유하는 용액은 물과 접촉시 에멀젼 또는 미세에멸전을 형성할 것이다. 화합물은 또한, 화합물이 그 안에 고온 용융물 압출 및 분무 건조와 같은 방법에 의해 무정형 상으로 분산된 수용성 중합체 중에서 제형화될 수 있으며, 이러한 중합체에는 단일중합체 및 공중합체를 비롯하여 히드록실프로필메틸셀룰로스 아세테이트 (HPMCAS), 히드록실프로필메틸 셀룰로스 (HPMCS) 및 폴리비닐피롤리디논이 포함된다.

다양한 다른 재료가 코팅으로서 또는 투약 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 성분에 부가적으로, 수크로스를 감미료로서, 메틸 및 프로필파라벤을 보존제로서, 염료 및 향료, 예컨대 체리 또는 오렌지 향료를 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 물 중에서, 적합하게는 히드록시프로필셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 및 중간 및 긴 사슬 지방산의 모노 및 디글리세리드와 같은 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물과 혼합되어 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 그의 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 보통 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.

주사가능 용도로 적합한 제약 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우, 형태는 멸균되어야 하며, 용이한 주사주입가능성이 존재하는 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건하에서 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 세균 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.

병용 요법:

화학식 I의 화합물은 또한, 화학식 I의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료 또는 완화에 유용할 수 있는 다른 약물과 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 대사 증후군, 및 이러한 질환에 수반되는 공존증 환자의 치료시, 하나 초과의 약물을 통상적으로 투여한다. 본 발명의 화합물은 이러한 상태에 대한 하나 이상의 다른 약물을 이미 복용하고 있는 환자에게 일반적으로 투여될 수 있다. 환자의 혈당 수준이 치료에 적절히 반응하지 않을 때, 화합물은 종종 하나 이상의 항당뇨 화합물, 예컨대 메트포르민, 술포닐우레아 및/또는 PPAR 작용제로 이미 치료받고 있는 환자에게 투여될 것이다.

화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 이러한 다른 약물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태의 제약 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법에는 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 다르게 중첩되는 스케쥴로 투여되는 요법이 포함된다. 또한 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합으로 사용될 때, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분이 각각 단독으로 사용될 때보다 적은 투여량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물에는 화학식 I의 화합물에 부가적으로 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것이 포함된다.

화학식 I의 화합물과 조합으로서, 별도로 투여되거나 동일한 제약 조성물로 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예에는, 비제한적으로 다음이 포함된다.

(a) 글리타존 및 비-글리타존 둘 다를 포함한 PPAR 감마 작용제 및 부분 작용제 (예, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로지글리타존, 발라글리타존, 네토글리타존, T-131, LY-300512, LY-818 및 WO02/08188, WO2004/020408 및 WO2004/020409에 개시된 화합물.

(b) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 펜포르민;

(c) 단백질 타이로신 인산화효소-1B (PTP-1B) 억제제;

(d) 디펩티딜 펩티다아제-IV (DPP-4) 억제제, 예컨대 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴 및 알로글립;

(e) 인슐린 또는 인슐린 유사제;

(f) 술포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드 및 관련 물질;

(g) α-글루코시다아제 억제제 (예컨대, 아카르보스);

(h) 환자의 지질 프로파일을 개선시키는 제제, 예컨대 (i) HMG-CoA 환원효소 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 및 다른 스타틴), (ii) 담즙산 봉쇄제 (콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 니아신 수용체 작용제, 니코티닐 알콜, 니코틴산, 또는 그의 염, (iv) PPARα 작용제, 예컨대 페노피브린산 유도체 (겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트), (v) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브, (vi) 아실 CoA:콜레스테롤 아실전달효소 (ACAT) 억제제, 예컨대 아바시미브, (vii) CETP 억제제, 예컨대 토르세트라피브 및 (viii) 페놀계 산화방지제, 예컨대 프로부콜;

(i) PPARα/γ 이중 작용제, 예컨대 무라글리타자르, 테사글리타자르, 파르글리타자르 및 JT-501;

(j) PPARδ 작용제, 예컨대 WO97/28149에 개시된 것;

(k) 항-비만 화합물, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, 수비트라민, 오를리스탯, 신경펩티드 Y Y5 억제제, MC4R 작용제, 칸나비노이드 수용체 1 (CB-1) 길항제/역 작용제 (예, 리모나반트 및 타라나반트) 및 β₃ 교감신경 수용체 작용제;

(l) 회장 담즙산 수송자 억제제;

(m) 염증성 상태에 사용되는 제제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 글루코코르티코이드, 아줄피딘 및 시클로옥시제나아제-2 (Cox-2) 선택적 억제제;

(n) 글루카곤 수용체 길항제;

(o) GLP-1;

(p) GIP-1;

(q) GLP-1 유사체 및 유도체, 예컨대 엑센딘, (예, 엑세나티드 및 리루글라티드), 및

(r) 11β-히드록시스테로이드 데히드로제나아제-1 (HSD-1) 억제제.

상기 조합에는 본 발명의 화합물과 하나의 다른 활성 화합물의 조합뿐만 아니라, 또한 둘 이상의 다른 활성 화합물의 조합이 포함된다. 비제한적 예에는, 화학식 I의 화합물과 비구아니드, 술포닐우레아, HMG-CoA 환원효소 억제제, 다른 PPAR 작용제, PTP-1B 억제제, DPP-4 억제제 및 칸나비노이드 수용체 1 (CB1) 역 작용제/길항제로부터 선택되는 둘 이상의 활성 화합물의 조합이 포함된다.

생물학적 어세이

소마토스타틴 서브타입 수용체 3 제조:

SSTR3은 당업계에 널리 공지된 화학적 합성을 포함하는 기법 및 재조합 제조를 포함하는 기법을 사용하여 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Vincent, Peptid and Protein Drug Delivery, New York, N.Y., Decker, 1990]; 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley, 1987-2002] 및 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual , 2^nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989] 참고).

단백질을 제조하기 위한 재조합 핵산 기법은 단백질을 인코딩하는 재조합 유전자를 세포 내에 도입하거나 제조하고, 단백질을 발현시키는 것을 포함한다. 정제된 단백질을 세포로부터 수득할 수 있다. 대안적으로, 세포 또는 세포 추출물 내 단백질의 활성을 평가할 수 있다.

재조합 유전자는 단백질을 인코딩하는 핵산을, 단백질 발현의 조절 요소와 함께 함유한다. 재조합 유전자는 세포성 유전체에 존재할 수 있거나 발현 벡터의 일부일 수 있다.

재조합 유전자의 일부로서 존재할 수 있는 조절 요소에는, 단백질 인코딩 서열과 천연적으로 연관된 요소 및 단백질 인코딩 서열과 천연적으로 연관되지 않은 외인성 조절 요소가 포함된다. 외인성 조절 요소, 예컨대 외인성 프로모터는 특정 숙주에서 재조합 유전자를 발현시키거나 발현의 수준을 증가시키는데 유용할 수 있다. 일반적으로, 재조합 유전자에 존재하는 조절 요소에는 전사 프로모터, 리보좀 결합 부위, 종결유전자, 및 비치환된 또는 본 작동유전자가 포함된다. 진핵 세포 내에서 가공하기 위해 바람직한 요소는 폴리아데닐화 신호이다.

세포 내 재조합 유전자의 발현은 발현 벡터의 사용을 통해 가능해진다. 바람직하게는, 재조합 유전자에 부가적으로 발현 벡터는 또한 숙주 세포 내 자가 복제를 위한 복제 원점, 선택가능 마커, 제한된 개수의 유용한 제한 효소 부위 및 많은 복사체 수의 가능성을 포함한다. 발현 벡터의 예는 클로닝 벡터, 개질된 클로닝 벡터, 특별히 설계된 플라스미드 및 바이러스이다.

필요시, 특정 숙주 내에서의 발현은 코돈 최적화를 통해 증강될 수 있다. 코돈 최적화는 보다 바람직한 코돈을 사용하는 것이 포함된다. 여러 숙주 내에서의 코돈 최적화 기법은 당업계에 널리 공지되어 있다.

단리된 마우스 섬세포 내에서 SSTR3 길항제에 의한 글루코스 의존성 인슐린 분비 (GDIS)의 증강:

췌장의 랑게르한스섬을 정상 C57BL/6J 마우스 (잭슨 래보라토리(Jackson Laboratory), 메인주 소재)의 췌장으로부터, 레이시 (Lacy) 및 코스티아노프스키 (Kostianovsky)의 원 방법의 개질법인 콜라게나아제 소화 및 불연속적 피콜 (Ficoll) 구배 분리를 통해 단리했다 (문헌 [Lacy et al ., Diabetes 16:35-39, 1967]). GDIS 어세이 전에 섬을 밤새 RPMI 1640 배지 (11mM 글루코스) 내에서 배양했다.

GDIS를 측정하기 위해, 섬을 먼저 크렙스-링거 (Krebs-Ringer) 비카르보네이트 (KRB) 완충제와 2mM 글루코스 (페트리 접시 내) 중에서 30분 동안 예비인큐베이션했다. KRB 배지는 143.5mM Na⁺, 5.8mM K⁺, 2.5mM Ca² ⁺, 1.2mM Mg² ⁺, 124.1mM Cl^-, 1.2mM PO₄ ³ ^-, 1.2mM SO₄ ² ⁺, 25mM CO₃ ² ^-, 2mg/mL 소혈청 알부민 (pH 7.4)을 함유한다. 그 후, 섬을 96-웰 플레이트로 옮기고 (1개의 섬/웰) 200ml의 KRB 완충제와 2 또는 16mM 글루코스 및 시험할 다른 제제, 예컨대 옥트레오티드 및 SST3 길항제 중 37℃에서 60분 동안 인큐베이션했다 (문헌 [Zhou et al ., J. Biol . Chem . 278:51316-51323, 2003]). 인슐린을 인큐베이션 완충제의 분취량 중에서 상업적 키트 (알프코 디아고노스틱스(ALPCO Diagnostics), 뉴햄프셔주 윈드햄 소재)를 사용한 ELISA를 통해 측정했다.

SSTR 결합 어세이:

모든 5가지 서브타입의 SSTR의 수용체-리간드 결합 어세이를, 앞서 보고된 대로 96-웰 포맷 내에서 클로닝된 인간 소마토스타틴 수용체를 안정적으로 발현시키는 중국 햄스터 난소 (CHO)-K1 세포로부터 단리된 막을 사용하여 수행했다 (문헌 [Yang et al . PNAS 95:10836-10841, 1998], 문헌 [Birzin et al . Anal . Biochem.307:159-166, 2002]). 리포펙타민을 사용하여 모든 5가지 SSTR을 DNA로 안정하게 트랜스펙션시켜 SSTR1-SSTR5에 대한 안정한 세포주를 전개했다. 네오마이신-내성 클론을 선택하고 400㎍/mL G418을 함유하는 배지 내에서 유지시켰다 (문헌 [Rohrer et al . Science 282:737-740, 1998]).

SSTR 결합 여과 어세이:

방사리간드로서 (3-¹²⁵I-Tyr11)-SRIF-14 (0.1nM로 사용됨) 및 패커드 유니필터 (Packard Unifilter) 어세이 플레이트를 사용하여 결합 어세이를 수행했다. 어세이 완충제는 50mM 트리스HCl (pH 7.8)과 1mM EGTA, 5mM MgCl₂, 류펩틴 (10㎍/mL), 펩스타틴 (10㎍/mL), 바시트라신 (200㎍/mL) 및 아프로티닌 (0.5㎍/mL)으로 이루어졌다. CHO-K1 세포 막, 방사선표지된 소마토스타틴 및 표지되지 않은 시험 화합물을 상기 어세이 완충제에 재현탁 또는 희석시켰다. 표지되지 않은 시험 화합물을 0.01nM 내지 10,000nM의 농도 범위에 걸쳐 조사했다. 화합물에 대한 K_i 값을 문헌 [Cheng and Prusoff Biochem Pharmacol . 22:3099-3108 (1973)]에 기재된 대로 측정했다.

SSTR 결합 섬광 근접 어세이 (SPA):

SSTR3에 대한 수용체-리간드 결합 섬광 근접 어세이 (SPA) (문헌 [N. D. Cook. Drug Discovery Today 1 ( 1996), pp . 287-294])를 클로닝된 인간 소마토스타틴 수용체를 안정적으로 발현시키는 중국 햄스터 난소 (CHO)-K1 세포로부터 단리된 막을 사용하여 수행했다. SSTR3에 대한 방사리간드로서 ¹²⁵I-SS14를 사용하여 384 웰 포맷 내에서 결합 어세이를 수행했다. 어세이 완충제는 50mM 트리스HCl (pH 7.8)과 1mM EGTA, 5mM MgCl₂, 류펩틴 (10㎍/mL), 펩스타틴 (10㎍/mL), 바시트라신 (200㎍/mL) 및 아프로티닌 (0.5㎍/mL)으로 이루어졌다. CHO-K1 세포 막은 SPA 비드에 예비결합시키고, 표지되지 않은 시험 화합물 및 방사선표지된 소마토스타틴과 어세이 완충제 중에서 인큐베이션했다. 실온에서 5시간 후, cpm/웰을 측정했다. 시험 화합물은 0.00001nM 내지 1200nM 범위의 농도에서 10점 적정으로 조사했다. DMSO의 존재 하에서의 결합을 최대 달성가능한 값으로 사용하여 %억제율을 각각의 데이터 점에 있어서 측정했다. 결과를 4 파라미터 피팅을 사용하여 플로팅하고, 최대 억제의 50%를 반영하는 변곡점을 IC₅₀으로 보고했다.

본 발명의 화합물, 특히 실시예 1-22의 화합물을 SSTR3 결합 어세이에서 시험했고, 표 1에 나타낸 바와 같이 SSTR3에 대해 600nM 내지 0.1nM 범위의 K_i 및/또는 IC₅₀ 값을갖는 것을 확인했고, SSTR1, SSTR2, SSTR4 및 SSTR5 수용체에 대해서는 100nM 초과의 K_i 및/또는 IC₅₀ 값을 갖는 것을 확인했다. 본 발명의 바람직한 화합물이 SSTR3에 대해 100nM 내지 0.1nM 범위의 K_i/IC₅₀ 값을갖는 것을 확인했고, SSTR1, SSTR2, SSTR4 및 SSTR5 수용체에 대해서는 100nM 초과의 K_i/IC₅₀ 값을 갖는 것을 확인했다.

SSTR3 매개된 시클릭 AMP 생성의 억제를 평가하기 위한 기능 어세이:

다양한 친화력으로 인간 및 쥐과 SSTR3에 결합하는 화합물의 수용체의 기능적 활성에 대한 효과를, SSTR3 발현 CHO 세포에서 포스콜린 (FSK) 단독의 존재 또는 FSK + SS-14의 존재 하에서의 cAMP 생성을 측정하여 평가했다. FSK는 아데닐레이트 시클라아제를 활성화시켜 이러한 세포에서 cAMP 생성을 유도하는 작용을 하는 한편, SS-14는 SSTR3에 결합하고 후속하여 GTP-결합 단백질의 알파 서브유닛 (Gαi)을 통해 아데닐레이트 시클라아제를 억제하여 SSTR3 안정 세포에서 cAMP 생성을 억제한다.

화합물의 효능 작용 활성을 측정하기 위해, 인간 또는 마우스 SSTR3 안정 CHO 세포와 화합물을 15분 동안 예비-인큐베이션했고, 이어 세포와 3.5μM FSK (화합물은 계속 존재함)를 1시간 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 동안 생성된 cAMP의 양을 란스 (Lance) cAMP 어세이 키트 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 캘리포니아주 소재)를 사용하여 생산자 지침에 따라 수량화했다. 본 출원에 기재된 대부분의 화합물은 효능 작용 활성을 나타내지 않거나 약간의 효능 작용 활성을 나타냈다. 따라서, 각각의 화합물의 효능 작용 활성을 반영하기 위해 %활성률을 사용했다. %활성률을 하기 식을 사용하여 계산했다.

%활성률 = [(FSK - 미지 화합물) / (FSK - SS-14)]×100

화합물의 길항작용 활성을 측정하기 위해, 인간 또는 마우스 SSTR3 안정 CHO 세포와 화합물을 15분 동안 예비-인큐베이션했고, 이어 세포와 3.5μM FSK + 100nM SS-14의 혼합물 (화합물은 계속 존재함)을 1시간 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 동안 생성된 cAMP의 양을 또한 란스 cAMP 어세이 키트로 수량화했다. 각각의 화합물의 길항작용 활성은 %억제율 (SS-14의 작용을 블로킹하는 그의 최대 능력) 및 100nM SS-14의 효과를 50% 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 농도인 EC₅₀ 값을 둘 다 반영했다. 각각의 화합물의 %억제율을 하기 식을 사용하여 계산했다.

%억제율 = [1 -(미지 cAMP /FSK+SS-14 cAMP)]×100

일부 경우, 강도의 혈청 시프트를 추정하기 위해 기능 어세이의 길항작용 모드 동안 인큐베이션 완충제에 20%의 인간 혈청을 포함시켰다.

본 발명의 화합물, 특히 실시예 1-22의 화합물을 SSTR3 길항제 기능 어세이에서 시험했고, 표 1에 나타내어진 바와 같이, 2.5μM 미만의 EC₅₀ 값을 갖는 것으로 확인되었고, 80% 초과의 억제율을 갖는 것으로 확인되었다. 바람직한 본 발명의 화합물은 SSTR3 길항제 어세이에서 0.5μM 미만의 EC₅₀ 값 및 80% 초과의 억제율을 갖는 것으로 확인되었다. 보다 바람직한 본 발명의 화합물은 SSTR3 길항제 어세이에서 0.1μM 미만의 EC₅₀ 값 및 85% 초과의 억제율을 갖는 것으로 확인되었다.

마우스에서의 글루코스 내성 시험:

수컷 C57BL/6N 마우스 (7-12주령)를 우리당 10마리씩 넣고, 정상 식이 설치류 먹이 및 물에 자유롭게 접근가능하도록 했다. 마우스를 무작위적으로 치료군에 배정하고 4 내지 6시간 동안 절식시켰다. 기준치 혈중 글루코스 농도를 꼬리 닉 (nick) 혈액으로부터 혈당측정기로 측정했다. 그 후, 동물을 비히클 (0.25% 메틸셀룰로스) 또는 시험 화합물로 경구 치료했다. 혈중 글루코스 농도를 치료 이후 세트 시점 (t = 0분)에 측정한 후, 마우스에 덱스트로스를 복강내 (2-3g/kg) 또는 경구 (3-5g/kg) 투여했다. 비히클-처리 마우스의 한 군에 염수를 음성 대조군으로서 투여했다. 덱스트로스 투여 20, 40, 60분 후에 취한 꼬리 혈액으로부터 혈중 글루코스 수준을 측정했다. t = 0에서부터 t = 60분까지의 혈중 글루코스 움직임 (excursion) 프로파일을 사용하여 각각의 치료에 대한 곡선 아래의 면적 (AUC)을 적분했다. 각각의 치료에 대한 %억제율 값은 염수-투여 대조군에 정규화시킨 AUC 데이터로부터 생성했다. 유사한 어세이를 래트에서 수행할 수 있다. 본 발명의 화합물은 0.1 내지 100mg/kg 범위의 경구 투약 이후 활성이다.

하기 반응식 및 실시예에 사용되는 약어:

aq.: 수성; API-ES: 대기압 이온화-전자분무 (질량 스펙트럼 용어); Ac: 아세테이트; AcCN: 아세토니트릴; Boc: tert-부틸옥시카르보닐; Bu: 부틸; BuLi: n-부틸 리튬; 셀라이트 (Celite)^TM: 규조토; CDI: 카르보닐 디이미다졸; D: 중수소; d: 일 (복수 포함); DCM: 디클로로메탄; DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민 (후니히 염기); DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸술폭시드; EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드; EPA: 에틸렌 폴리아크릴아미드 (플라스틱); eq: 당량 (복수 포함); Et: 에틸; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; g: 그램 (복수 포함); h 또는 hr: 시간 (복수 포함); Hex: 헥산; HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸; HPLC: 고압 액체 크로마토그래피; HPLC/MS: 고압 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼; 진공: 감압하 회전 증발; IBX: 2-요오도소벤조산; iPrOH 또는 IPA: 이소프로필 알콜; IPAC 또는 IPAc: 이소프로필 아세테이트; KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라지드; L: 리터; LC: 액체 크로마토그래피; LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; M: 몰농도; Me: 메틸; MeCN: 메틸시아니드; MeI: 아이오딘화메틸; MeOH: 메탄올; MHz: 메가헤르츠; mg: 밀리그램; min: 분 (복수 포함); ml 또는 mL: 밀리리터; mmol: 밀리몰; MPLC: 중압 액체 크로마토그래피; MS 또는 ms: 질량 스펙트럼; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; N: 노말; NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실라지드; nm: 나노미터; NBS: N-브로모숙신아미드; NMR: 핵자기공명; NMM: N-메틸모르폴린; Ph: 페닐; PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Pd(PPh₃)₂Cl₂: 비스 (트리페닐포스피닐)팔라듐 디클로라이드; R_t: 체류 시간; rt 또는 RT: 실온; satd.: 포화; SFC: 초임계 유체 크로마토그래피; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물; THF: 테트라히드로푸란; TLC 또는 tlc: 박층 크로마토그래피; Tosyl 또는 Ts: p-톨루엔 술포닐; pTSA 및 TsOH: p-톨루엔 술폰산.

본 발명의 화합물의 여러 제조 방법이 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질은 시판되거나 문헌에 공지된 절차에 의해 또는 예시된 바와 같이 제조된다. 본 발명은 추가로, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일부 경우 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 가능하게 하거나 원치않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 하기 실시예는 오직 예시 목적으로 제공되며 개시된 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 모든 온도는 달리 지시되지 않는 한 섭씨이다.

반응식 1

본 발명의 화합물을 문헌 [L. Poitout et al., J. Med . Chem . 2001, 44, 1990]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조했고, 이를 반응식 1에 예시했다. 치환된 피리딘 유도체 A를 스틸 (Stille) 커플링 조건 하에서 반응시켜 비닐 에테르 중간체 A2를 수득했고, 이를 브로모아세틸 피리딘 B로 전환시켰다. N-Boc-D-트립토판 C를 브로모메틸 케톤 B와 탄산세슘의 존재 하에서 반응시켜 케토-에스테르 D를 수득했다. D와 암모늄 아세테이트의 반응은 치환된 이미다졸 E로의 고리화를 유발한다. p-톨루엔술폰산으로 처리함으로써 보호기를 제거하여 아민 F를 비스-토실레이트 염으로 수득했다. 케톤 G를 하기 반응식 2에 개략한 방법으로 제조했다.

아세틸히드라지드를 트리메틸오르토포르메이트와 반응시켜 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 수득하고, 이를 후속하여 리튬흡수시키고 에틸 에톡시아세테이트와 반응시켜 케톤 G를 수득했다. 픽테르-스펜글러 (Picter-Spengler) 반응을 통한 케톤 G와 F의 반응으로 테트라히드로-β-카르볼린을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했고, 이를 후속하여 HPLC로 분리하여 목적하는 이성질체 H를 수득했다.

반응식 2

관심 케톤을 반응식 2에 개략된 방법으로 제조했다. 아실 히드라지드를 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 2-치환된 1,3,4-옥사디아졸을 수득했다. 부틸리튬을 이용한 리튬흡수에 이어 에틸 에톡시아세테이트와의 반응으로 에톡시메틸 (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 케톤 G를 수득했다.

중간체 1

(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 디토실레이트

단계 A: 2-클로로아세틸-5-플루오로피리딘.

200ml의 THF 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 (50.0g, 284mmol)을 실온에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 284mL, 568mmol)에 25분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 150ml의 THF 중 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (43.0g, 313mmol)의 용액을 실온에서 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 후, 혼합물을 2000g의의 얼음과 500ml의 2N HCl에 부었다. 혼합물을 에테르 안으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1L의 따뜻한 헥산에 용해시키고, 수 그램의 실리카 겔로 처리하여 유색 불순물을 제거했다. 그 후, 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고 얼음 조 내에서 30분 동안 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과함으로써 단리하여 2-클로로아세틸-5-플루오로피리딘을 제공했다.

단계 B: tert-부틸 2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1-에틸카르바메이트.

2-클로로아세틸-5-플루오로피리딘을 문헌 [Gordon, T. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 915]; 문헌 [Gordon, T. et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1901]; 및 문헌 [Poitout, L. et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 2990]에 기재된 절차를 이용하여 tert-부틸 2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1-에틸카르바메이트로 전환시켰다.

DMF (700ml) 중 N-Boc-D-트립토판 (126g, 415mmol) 및 탄산칼륨 (31.5g, 228mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 그 후, 2-클로로아세틸-5-플루오로피리딘 (72g, 415mmol)을 3분에 걸쳐 고체로서 조금씩 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반했다. 그 후, 반응을 물 (3L)에 붓고, 2 x 2L의 EtOAc로 추출했다. 추출물을 조합하고, 물로 2회 세척한 후, 포화 염수로 세척했다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 연갈색 고체를 수득했고, 이를 ~ 1L의 에테르 중에서 적정한 후, 빙조 내에서 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 에스테르 중간체를 크림색 고체로 수득하였고, 이를 후속 반응에 사용했다.

에스테르 중간체 (133g)을 p-크실렌 (2L) 중 암모늄 아세테이트 (186g)와 혼합했다. 반응 혼합물을 부착된 딘-스탁 (Dean-Stark) 트랩을 사용하여 2시간 동안 환류 가열했다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2L의 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 부가적 1.5L의 EtOAc로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 (2 x 1L), 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 염수로 세척한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, ~1L로 농축시켰다. 2시간 동안 정치시킨 후, 생성된 생성물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 tert-부틸 2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1-에틸카르바메이트를 크림색 분말로 수득했다.

단계 C: 2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민.

tert-부틸 2-(1-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1-에틸카르바메이트 (100g, 237mmol)를 CH₃CN에 첨가하고, 5분 동안 교반했다. 총 부피 1.6L가 될 때까지 부가적 CH₃CN을 서서히 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (149g, 783mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하여 분리하고 CH₃CN으로 세척하고, 공기 건조시켜 2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민을 수득했다.

중간체 2

(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 디토실레이트

단계 A: 2-(1-에톡시-에테닐)-5-플루오로-6-메틸-피리딘

1,4-디옥산 (250ml) 중 2-브로모-5-플루오로-6-메틸피리딘 (25g, 132mmol), 1-에톡시비닐트리-n-부틸주석 (48.9ml, 145mmol) 및 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (4.62g, 6.58mmol)의 혼합물을 밤새 질소 하에서 100℃로 가열했다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여 생성물 2-(1-에톡시-에테닐)-5-플루오로-6-메틸-피리딘을 미확인 불순물과 함께 수득했다. 이러한 생성물을 다음 단계에 사용했다.

단계 B: 2-브로모아세틸-5-플루오로-6-메틸-피리딘.

THF (200mL) 및 물 (8mL) 중 단계 A로부터 수득한 2-(1-에톡시-에테닐)-5-플루오로-6-메틸-피리딘 (15.3g)의 용액을 실온에서 N-브로모숙신이미드 (12.02g)로 처리했다. 10분 동안 교반한 후, 반응을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여 2-브로모아세틸-5-플루오로-6-메틸-피리딘을 미확인 불순물과 함께 수득했다. 이러한 생성물을 다음 단계에 사용했다.

단계 C: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 비스-토실레이트 염.

2-브로모아세틸-5-플루오로-6-메틸-피리딘을 N-t-부틸옥시카르보닐-D-트립토판과 중간체 1의 제조, 단계 B 및 C에 기재된 절차에 따라 반응시켜 (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 비스-토실레이트 염을 수득했다.

N-Boc-D-트립토판 (7.8g, 25.6mmol)을 DMF (40ml) 중에 용해시키고, K₂CO₃ (1.948g, 14.10mmol)로 처리했다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 20ml DMF 중 2-브로모아세틸-5-플루오로-6-메틸-피리딘 (7.24g, 24.35mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 여과하여 고체를 제거했다. 여과물을 물로 처리하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 (Na₂SO₄) 잔류물을 수득했다. 잔류물을 MPLC로 정제하고 헥산 중 5% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 에스테르 중간체를 수득했다.

(3.38분, 7분 방법).

에스테르 중간체 (10g)을 암모늄 아세테이트 (39.5g, 513mmol) 및 p-크실렌 (200ml)으로 처리하고, 오일조 (160℃) 내에서 4시간 동안 가열했다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 수성 추출하고, 이어 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축시켜 이미다졸 중간체를 수득했다. 이미다졸 중간체를 상기 중간체 1, 단계 C에 기재된 절차를 이용하여 (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 비스-토실레이트 염으로 전환시켰다.

중간체 3

에톡시메틸 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-4-일 케톤

단계 A: 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸

트리메틸 오르토포르메이트 (395mL, 3577mmol) 중 아세트히드라지드 (53.0g, 715mmol)의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (13.61g, 71.5mmol)를 첨가했다. 혼합물을 125℃ 조 내에서 가열했다. 반응을 밤새 (16시간) 가열한 후, 반응을 냉각시키고 약 200mL로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0-100%의 n-헥산/Et₂O의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피 컬럼 (바이오테이지 (Biotage)^TM-65) 상에서 정제하여, 목적하는 생성물을 수득했다.

단계 B: 에톡시메틸 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 케톤

THF (100mL) 중 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (5.0g, 59.5mmol)의 교반된 용액에 톨루엔 중 n-BuLi (23.79mL, 59.5mmol)을 -78℃ N₂ 하에서 적가했다. 1시간 후, 에틸 에톡시아세테이트 (10.22g, 77mmol)를 첨가했다. 그 후, 반응 혼합물을 -40℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 65ml의 1.0N HCl로 켄칭시키고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0-100%의 n-헥산/Et₂O의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피 컬럼 (바이오테이지^TM-40M) 상에서 정제하여, 목적하는 생성물을 수득했다.

실시예 1 및 2

피리딘 (50mL) 중 에톡시메틸 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 케톤 (중간체 3, 5.0g, 29.4mmol)의 용액에 (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 디토실레이트 (중간체 2, 20.0g, 29.4mmol) 및 테트라에톡시실란 (13.18mL, 58.8mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80℃ 조 내에서 가열했다. 반응을 밤새 (12시간) 가열한 후, 반응을 냉각시키고 EtOAc로 희석했다. 유기층을 물로 세척하고 (3회), 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0-100%의 헥산 중 용매 B (여기서, 용매 B는 48:50:2 Et₂O/EtOAc/NH₄OH임)의 구배를 사용하는 두 플래시 크로마토그래피 컬럼 (바이오테이지^TM-65) 상에서 정제하였으나, * 위치에서의 이성질체의 혼합물이 분리되지 않았다. 그 후, * 위치에서의 이성질체의 혼합물을, 20% (i-프로판올 + 0.2% DEA)를 사용하는 키랄팩 (Chiralpak)^TM AS 컬럼 상에서 SFC로 분리하여 보다 먼저나오는 이성질체 (이성질체 A) 및 보다 늦게 나오는 이성질체 (이성질체 B)를 수득했다. 20% (MeOH+0.2% DEA)로 용리하는 분석용 SFC 키랄팩^TM AS 컬럼 상에서 보다 먼저 나오는 이성질체의 Rt는 3.44분이었고, 보다 늦게 나오는 이성질체의 Rt는 4.25분이었다.

표 1에서 실시예에 열거된 화합물을 실시예 1 및 2의 절차에 따라, 중간체 1 또는 중간체 2와 적절한 케톤을 반응시켜 제조했다. 실시예 3-22에 있어서, 부분입체이성질체의 쌍을 수득하고, 실시예 1 및 2의 절차에 따라 분리했다. 보다 활성인 이성질체에 대한 데이터만 표 1에 보고했다.

"nd"라는 용어는 측정되지 않았음을 의미한다.

OD 컬럼은 이소프로판올/헵탄 용매 시스템을 사용하는 키랄셀 (Chiralcel)^TM OD 컬럼을 지칭한다.

AD 컬럼은 이소프로판올/헵탄 용매 시스템을 사용하는 키랄팩^TM AD를 지칭한다.

제약 제제의 예

본 발명의 화합물의 경구 조성물의 특정 실시양태로서, 임의의 실시예의 50mg의 화합물을 충분히 미분된 락토스와 제제화함으로써 580 내지 590mg의 총량을 제공하여 사이즈 O 경질 젤라틴 캡슐을 채웠다.

본 발명의 화합물의 경구 조성물의 두 번째 특정 실시양태로서, 임의의 실시예의 100mg의 화합물, 미세결정질 셀룰로스 (124mg), 크로스카멜로스 나트륨 (8mg) 및 무수의 밀링하지 않은 2염기성 칼슘 포스페이트 (124mg)를 블렌더 내에서 철저히 혼합하고; 마그네슘 스테아레이트 (4mg) 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (12mg)를 블렌더 내에 첨가하고 혼합하고, 직접 압착을 위해 혼합물을 회전 정제 프레스기로 전달했다. 생성된 정제는 비치환되거나 맛 차폐를 위해 오파드라이 (Opadry)® II로 필름-코팅하였다.

본 발명이 그의 특정 실시양태를 참조로 기재 및 예시되었지만, 당업자는 본 발명의 주제 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 발명에 다양한 변화, 변형 및 치환을 가할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 상기 기재된 바람직한 투약량 이외의 유효 투약량을 특정 상태에 대해 치료를 받는 인간의 반응의 변형에 따라 적용가능할 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 제약 담체의 존재 여부, 및 또한 제형의 유형 및 적용되는 투여 방식에 따라 그리고 이에 좌우되어 달라질 수 있으며, 이러한 예상되는 변형 또는 결과의 차이는 본 발명의 목적 및 실행에 따라 고려된다. 따라서, 본 발명은 후속되는 청구범위의 범주에 의해서만 한정되며, 이러한 청구범위는 합당할 정도로 넓게 해석되는 것을 의도한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은
(1) -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬,
(2) -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬-O-C₁ _-6알킬,
(3) -C₃ _-10 시클로알킬 및
(4) -C₃ _-10 시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R²는
(1) -C₁ _-6 알킬,
(2) -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬,
(3) -C₃ _-7 시클로알킬 및
(4) -C₃ _-6 시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R³은
(1) 수소 및
(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C₁ _-10 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁴는
(1) 수소 및
(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -C₁ _-8 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁵ 및 R⁶은 각각
(1) 수소 및
(2) 피리딘
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 단 R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 피리딘이고 다른 하나는 수소이고;
R⁷은
(1) 수소 및
(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C₁ _-10 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R⁸은
(1) 수소,
(2) -NR^cS(O)_mR^e,
(3) 할로겐,
(4) -OCF₃,
(5) -OCHF₂ 및
(6) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된-C₁ _-10알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁹는
(1) 수소 및
(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C₁ _-10 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹⁰ 및 R¹¹은 각각
(1) 수소 및
(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -C₁ _-4 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a는
(1) -C₁ _-6 알킬,
(2) -OC₁ _-6 알킬,
(3) -OH,
(4) -NR^cS(O)_mR^e,
(5) 할로겐,
(6) -S(O)_mR^e,
(7) -S(O)_mNR^cR^d,
(8) -NR^cR^d,
(9) -C(O)R^e,
(10) -OC(O)R^e _,
(11) 옥소,
(12) -CO₂R^e,
(13) -CN,
(14) -C(O)NR^cR^d,
(15) -NR^cC(O)R^e,
(16) -NR^cC(O)OR^e,
(17) -NR^cC(O)NR^cR^d,
(18) -CF₃,
(19) -OCF₃ 및
(20) -OCHF₂
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R^c 및 R^d는 각각
(1) 수소,
(2) C₁ _-10알킬,
(3) C₂ _-10알케닐,
(4) C₃ _-6 시클로알킬,
(5) C₃ _-6 시클로알킬-C₁ _-10 알킬-,
(6) C₃ _-10 시클로헤테로알킬,
(7) C₃ _-10 시클로헤테로알킬-C₁ _-10 알킬-,
(8) 아릴,
(9) 헤테로아릴,
(10) 아릴-C₁ _-10 알킬- 및
(11) 헤테로아릴-C₁ _-10 알킬-
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R^c 및 R^d가 수소가 아닌 경우, 각각의 R^c 및 R^d는 비치환되거나 R^g로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R^e는
(1) 수소,
(2) C₁ _-10알킬,
(3) C₂ _-10 알케닐,
(4) C₃ _-6 시클로알킬,
(5) C₃ _-6 시클로알킬-C₁ _-10알킬-,
(6) C₃ _-10 시클로헤테로알킬,
(7) C₃ _-10 시클로헤테로알킬-C₁ _-10 알킬-,
(8) 아릴,
(9) 헤테로아릴,
(10) 아릴-C₁ _-10알킬- 및
(11) 헤테로아릴-C₁ _-10알킬-
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R^e가 수소가 아닌 경우, 각각의 R^e는 비치환되거나 R^h로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R^f는
(1) 할로겐 및
(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -C₁ _-10 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R^g는
(1) 할로겐,
(2) C₁ _-10알킬,
(3) -O-C₁ _-4알킬,
(4) -S(O)_m-C₁ _-4알킬,
(5) -CN,
(6) -CF₃,
(7) -OCHF₂ 및
(8) -OCF₃
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h는
(1) 할로겐,
(2) C₁ _-10알킬,
(3) -O-C₁ _-4알킬,
(4) -S(O)_m-C₁ _-4알킬,
(5) -CN,
(6) -CF₃,
(7) -OCHF₂ 및
(8) -OCF₃
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
각각의 Rⁱ는
(1) -OR^e,
(2) -NR^cS(O)_mR^e,
(3) 할로겐,
(4) -S(O)_mR^e,
(5) -S(O)_mNR^cR^d,
(6) -NR^cR^d,
(7) -C(O)R^e,
(8) -OC(O)R^e,
(9) 옥소,
(10) -CO₂R^e,
(11) -CN,
(12) -C(O)NR^cR^d,
(13) -NR^cC(O)R^e,
(14) -NR^cC(O)OR^e,
(15) -NR^cC(O)NR^cR^d,
(16) -CF₃,
(17) -OCF₃,
(18) -OCHF₂ 및
(19) -C₁ _-10 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹이 각각 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제2항에 있어서, R⁸이
(1) 수소 및
(2) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹이 각각 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R^a가 -OC₁ _-6 알킬이고; R^f가 -C₁ _-6알킬이고; 각각의 Rⁱ가 할로겐 및 -C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R⁶이 피리딘이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, R⁶이 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, R⁶이 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 할로겐 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제8항에 있어서, R⁶이
(1) 5-플루오로-피리딘-2-일 및
(2) 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제2항에 있어서, R¹이
(1) -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬,
(2) -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬,
(3) -C₃ _-10 시클로알킬 및
(4) -C₃ _-10 시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 -O-C₁ _-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제2항에 있어서, R¹이
(1) -CH₂-O-CH₂CH₃,
(2) -CH₂-O-CH₂CD₃,
(3) -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃,
(4) 시클로부틸,
(5) 시클로헥실,
(6) 비시클로[3.1.0]헥산,
(7) 테트라히드로피란 및
(8) 테트라히드로푸란
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제11항에 있어서, R¹이 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제2항에 있어서, 각각의 R²가
(1) -C₁ _-6 알킬,
(2) -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬 및
(3) -C₃ _-6 시클로헤테로알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제2항에 있어서, R²가 -C₁ _-6 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R¹이
(1) -CH₂-O-CH₂CH₃,
(2) -CH₂-O-CH₂CD₃,
(3) -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃,
(4) 시클로부틸,
(5) 시클로헥실,
(6) 비시클로[3.1.0]헥산,
(7) 테트라히드로피란 및
(8) 테트라히드로푸란
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹이 각각 수소이고;
R⁶이 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 Rⁱ로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R²가
(1) -CH₃,
(2) -C(CH₃)₃,
(3) -CH(CH₃)₂,
(4) -CH₂CH₂-O-CH₃,
(5) 테트라히드로피란 및
(6) 테트라히드로푸란
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제15항에 있어서,
R¹이 -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R⁶이 피리딘-2-일이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 할로겐 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R²가 -C₁ _-6 알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 R^f로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, *로 표시된 입체생성 탄소 원자에서 명시된 R 입체화학적 배위를 갖는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
제1항에 있어서, 하기 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제18항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제18항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제18항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와의 조합으로 포함하는 제약 조성물.
소마토스타틴 서브타입 수용체 3의 길항작용에 영향을 받는 장애, 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 포유류에서 이를 치료하기 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제23항에 있어서, 상기 장애, 상태 또는 질환이 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
제2형 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 내성, 지질 장애, 비만, 대사 증후군 및 고혈압의 치료를 필요로 하는 포유류에서 이를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.