JP2013529210A - Sstr5アンタゴニストとしてのスピロイソオキサゾリン化合物 - Google Patents
Sstr5アンタゴニストとしてのスピロイソオキサゾリン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013529210A JP2013529210A JP2013511232A JP2013511232A JP2013529210A JP 2013529210 A JP2013529210 A JP 2013529210A JP 2013511232 A JP2013511232 A JP 2013511232A JP 2013511232 A JP2013511232 A JP 2013511232A JP 2013529210 A JP2013529210 A JP 2013529210A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- halogen
- substituted
- mmol
- alkyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 CC(C=C*CC(C)=C)NC Chemical compound CC(C=C*CC(C)=C)NC 0.000 description 10
- TTWKJIPWEKNXMQ-FRKPEAEDSA-N CC(C)(C)N/N=C(\C)/c(ccc(F)c1F)c1F Chemical compound CC(C)(C)N/N=C(\C)/c(ccc(F)c1F)c1F TTWKJIPWEKNXMQ-FRKPEAEDSA-N 0.000 description 1
- SCWSQIVPMOKPNA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc(CN(CCC2C3)CCC2ON=C3c(cc2)ccc2C(O)=[U])ccc1-c(cn1)ccc1F Chemical compound CC(C)(C)c1cc(CN(CCC2C3)CCC2ON=C3c(cc2)ccc2C(O)=[U])ccc1-c(cn1)ccc1F SCWSQIVPMOKPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUZCKAZDXUCAQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n](cc(C=O)c1c2)c1c(C)cc2Cl Chemical compound CC(C)[n](cc(C=O)c1c2)c1c(C)cc2Cl MRUZCKAZDXUCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXALTVKZWLQRE-UHFFFAOYSA-N CC(CCSc(c(Cl)c1)ccc1Br)=C Chemical compound CC(CCSc(c(Cl)c1)ccc1Br)=C XQXALTVKZWLQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWYATUQDWTDGU-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(CC2)CCC2(C2)ON=C2c(cc2)ccc2C(O)=O)C=C(C(F)(F)F)C=CC1C1=CNCC=C1 Chemical compound CC1(CN(CC2)CCC2(C2)ON=C2c(cc2)ccc2C(O)=O)C=C(C(F)(F)F)C=CC1C1=CNCC=C1 UWWYATUQDWTDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVVJUZLIHJFTQP-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)C1C)=CC(C=O)=C1c(ccc(F)c1F)c1F Chemical compound CCOC(C(C)C1C)=CC(C=O)=C1c(ccc(F)c1F)c1F TVVJUZLIHJFTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXAMBHANNFAZDZ-UHFFFAOYSA-N OCc(cc1Cl)cc(Cl)c1I Chemical compound OCc(cc1Cl)cc(Cl)c1I FXAMBHANNFAZDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
構造式(I)の置換されたスピロ環状アミンはソマトスタチンサブタイプ受容体5(SSTR5)の選択的アンタゴニストであって、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、鬱病および不安のような、SSTR5の拮抗作用に対して応答性である障害の治療、制御および予防において有用である。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、ソマトスタチンサブタイプ受容体5(SSTR5)の選択的アンタゴニストであって、2型真正糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、鬱病および不安のようなSSTR5の拮抗作用に応答する障害の治療、制御または予防に有用な選択的アンタゴニストである置換スピロイソオキサゾリン化合物に関する。
糖尿病は、多数の原因因子に由来し、かつ経口グルコース耐性試験の間における絶食状態において、またはグルコースの投与の後における血漿中グルコースの上昇したレベル(高血糖症)によって特徴付けられる病気である。2つの一般的に認められた糖尿病の形態がある。1型糖尿病、またはインスリン依存性真正糖尿病(IDDM)において、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く生産しない。2型糖尿病または非インスリン依存性真正糖尿病(NIDDM)においては、インスリンは膵臓中の島細胞によって依然として生産される。2型糖尿病を有する患者はインスリンの効果に対して抵抗性を有する。これらの患者は、しばしば、正常なレベルのインスリンを有し、高インスリン血症(上昇した血漿中インスリンレベル)を有し得る。というのは、それらは増大した量のインスリンを分泌することによってインスリンの低下した有効性を補償するからである(Polonsky,Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.24 Suppl 2:S29−31,2000)。膵臓島内のベータ細胞は、最初に、インスリン出力を増加させることによってインスリン抵抗性を補償する。インスリン抵抗性は、限定された数のインスリン受容体によってではなく、未だ完全には理解されていないポスト−インスリン受容体結合の欠陥によって主として引き起こされる。インスリンに対する応答性のこの欠如の結果、筋肉中でのグルコースの摂取、酸化および貯蔵の不十分なインスリン媒介活性化、および脂肪組織における脂肪分解、および肝臓におけるグルコースの生産および分泌の不適切なインスリン媒介抑制をもたらす。結局、患者は、インスリン抵抗に対して適切に補償することができないため糖尿病となるであろう。ヒトにおいては、ベータ細胞質量の不十分な増加(または現実の減少)による2型糖尿病の発病は、明らかに、非糖尿病性インスリン抵抗性個体に対する増大したベータ細胞アポトーシスによるものである(Butler et al.,Diabetes 52:102−110,2003)。
糖尿病に伴って起こる執拗なまたは制御されない高血糖症は、増大したおよび未成熟罹病率および死亡率に関連付けられる。しばしば、異常なグルコースホメオスタシスは、共に、肥満、高血圧、および脂質の改変、リポ蛋白質およびアポリポ蛋白質の代謝、ならびに他の代謝および血液力学病と直接的におよび間接的に関連する。2型糖尿病の患者は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心臓病、発作、末梢血管病、高血圧、腎臓障害、神経障害、および網膜障害を含めた、マクロ血管およびミクロ血管合併症の有意に増大した危険性を有する。従って、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満および高血圧の有効な治療的制御は、糖尿病の臨床的管理および治療において非常に重要である。
インスリン抵抗性を有する患者は、しばしば、ともに症候群Xまたは代謝症候群といわれるいくつかの症候群を呈する。1つの広く用いられる定義によると、代謝症候群を有する患者は、以下の5つの症候群の群:(1)腹部肥満、(2)高トリグリセリド血漿、(3)低レベルの高密度リポ蛋白質コレステロール(HDL)、(4)高い血圧、および(5)患者がやはり糖尿病である場合、2型糖尿病に特徴的な範囲にあり得る上昇した絶食グルコースから選択される3以上の症候群を有するものとして特徴付けられる。これらの症候群の各々は、臨床的には、Third Report of the National Cholesterol Educatoin Program Expert Panel on Detection,Education and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel IIIまたはATP III),National Institutes of Health,2001,NIH Publication No.01−3670において臨床的に定義されている。代謝症候群を持つ患者は、彼らが明白な糖尿病を有するかまたは発症しているかを問わず、アテローム性動脈硬化症、および冠動脈心臓病のような、2型糖尿病で起こるマクロ血管またはミクロ血管合併症を発生する増大した危険性を有する。
その各々がそれ自体の限界および潜在的リスクを有する2型糖尿病に対していくつかの利用可能な治療がある。物理的な運動、およびカロリーのダイエット摂取の低下は、しばしば、糖尿病の状態を劇的に改良し、2型糖尿病、およびインスリン抵抗性に関連するプレ糖尿病状態の通常の推奨される第1線の治療である。この治療でのコンプライアンスは、すっかり定着した座りがちのライフスタイル、および特に、多量の脂肪および炭水化物を含有する食品の過剰な食品消費のため一般には非常に貧弱である。薬理学的治療は病理生理学の大きく3つの領域に焦点を当てている:(1)肝臓グルコース生産(フェンフォルミンおよびメトフォルミンのようなビグアニド)、(2)インスリン抵抗性(ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンのようなPPARアゴニスト)、(3)インスリン分泌促進物質(トルブタミド、グリピジドおよびグリメピリドのようなスルホニル尿素);(4)インクレチンホルモンミメティック(エキセナチドおよびルラグリチドのようなGLP−1誘導体およびアナログ);および(5)インクレチンホルモン分解の阻害剤(シタグリプチン、ビルダグリプチン、セキサグリプチンおよびアログリプチンのようなDDP−4阻害剤)。
最近の研究は、グルコース依存性インスリン分泌によって制御される膵臓島ベースのインスリン分泌に焦点を当ててきた。このアプローチは、ベータ細胞の機能の安定化および回復に対しての可能性を有する。この点に対して、研究は、ソマトスタチン受容体の1以上の拮抗する影響に対して行われてきた。ソマトスタチン(SST)は、身体全体に広く分布しており、成長ホルモン、膵臓インスリン、グルカゴンおよびガストリンの放出のような、機能がほとんど阻害性である多数の生物学的機能を呈する環状テトラデカペプチドホルモンである。
SSTホルモン活性は、5つの異なるSST受容体サブタイプ(SSTR1から5)に異なって結合するSST−14およびSST−28イソ形態を通じて媒介される。ヒトにおいては、SSTR1およびSSTR2は、下垂体、小腸、心臓および脾臓で見出され、SSTR2は膵臓、下垂体および胃で圧倒的である。SSTR3およびSSTR4は下垂体、心臓、肝臓、脾臓、胃、小腸および腎臓で見出される。SSTR5は下垂体、ならびに膵臓において高い濃度で見出される。S−28およびS−14は、同様な親和性をもってSSTR1、SSTR2、SSTR3およびSSTR4に結合する。受容体SSTR5はS−28に対するその優先的な親和性によって特徴付けることができる(Chisholm et al.,Am.J.Physol Endocrinol Metab.283:E311−E317(2002))。
SSTR5は、インスリンおよびアミリンを生産することを担うヒト島β細胞によって発現される。従ってSSTR5への結合はインスリン分泌に影響し得る。例えば、3月齢マウスから単離されインビトロかん流された膵臓調製物をインビトロで用いることによって、SSTR5全ノックアウトマウスの膵臓は低い基礎インスリン生産であるが、グルコース刺激に対する正常に近い応答を有することが実証された。SSTR5と共に、SSTR1もまた島β細胞において発現されるので、アップレギュレートされたSSTR1は若いノックアウトマウスにおいてSSTR5の喪失を補償することが理論立てられた。しかしながら、マウスが加齢するにつれ、SSTR1の発現はノックアウトマウスおよび年齢制御野生型マウスの双方で減少した。インビトロでのより低いSSTR1発現にて、SSTR5ノックアウトマウスは、阻害性SST応答の引き続いての喪失を伴うノックアウトマウス島β細胞に対するSSTRのほぼ完全な欠如のため増大した基礎およびグルコース刺激インスリン分泌を有した(Wang et al.,Journal of Surgical Research,129,64−72(2005))。
回腸におけるS−28を生産するD細胞およびGLP−1を含有するL−細胞の近接は、SSTR5を介して作用するS−28が、加えて、GLP−1分泌の直接的調節に関与し得ることを示唆する。SSTR5を介して作用するS−28がGLP−1分泌の直接的調節に関与しているかを決定するために、胎児ラット腸細胞培養を、SSTR2から5に対して比較的高い特異性を持つソマトスタチンアナログで処理した。GLP−1分泌は、SSTR5選択的アナログによって、S−14よりもより強力に、かつS−28とほとんど同程度に効果的に阻害された(Chisholm et al.,Am.J.Physiol Endocrinol Metab.283:E311−E317,2002)。SSTR5の選択的アンタゴニストは、内因性ソマトスタチンペプチドによってGLP−1分泌の抑制をブロックし、それにより、循環GLP−1のレベルを上昇させると予測される。上昇した内因性GLP−1レベルは、2型糖尿病の治療において有益な効果に関連する(Arulmozhi et al.,European Journal of Pharmaceutical Sciences,28,96−108(2006))。
米国特許出願公開第2008/0293756号は、糖尿病を治療するのに有用なSST受容体サブタイプ5アンタゴニストとしての4,4 ジ置換ピペリジン誘導体を開示する。
小分子SSTRアンタゴニストもまた米国特許出願公開第20080249101号;国際公開第2008031735号;同第2008019967号;同第2006094682号;同第2006128803号;同第2007025897号;同第20070110340号および同第2008000692号に開示されている。
当該分野で知られた他の小分子ペプチドSSTRアンタゴニストはWilkinson et al.,British Journal of Pharmacology 118,445−447(1996);Hocart et al.,J.Med.Chem.41,1146−1154(1998);Hay et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.11,2731−2734(2001),Martin et al.,J.Med.Chem.50,6291−6295(2007)およびGuba et al.,J.Med.Chem.50,6295−6298(2007)に開示されている。
本明細書中において、SSTR5の変調に関連する病気の治療および/または予防用の治療的に活性な剤として有用な、選択的な直接的に作用するSSTR5アンタゴニストが記載される。SSTR5アンタゴニストで治療し、または予防することができる病気は、糖尿病、損なわれたグルコース耐性および上昇した絶食グルコースを含む。
Polonsky,Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.24 Suppl 2:S29−31,2000
Butler et al.,Diabetes 52:102−110,2003
Third Report of the National Cholesterol Educatoin Program Expert Panel on Detection,Education and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel IIIまたはATP III),National Institutes of Health,2001,NIH Publication No.01−3670
Chisholm et al.,Am.J.Physol Endocrinol Metab.283:E311−E317(2002)
Wang et al.,Journal of Surgical Research,129,64−72(2005)
Arulmozhi et al.,European Journal of Pharmaceutical Sciences,28,96−108(2006)
Wilkinson et al.,British Journal of Pharmacology 118,445−447(1996)
Hocart et al.,J.Med.Chem.41,1146−1154(1998)
Hay et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.11,2731−2734(2001)
Martin et al.,J.Med.Chem.50,6291−6295(2007)
Guba et al.,J.Med.Chem.50,6295−6298(2007)
本発明は、構造式I:
の化合物、およびその医薬上許容される塩に関する。
これらの置換されたスピロイソオキサゾリンはSSTR5のアンタゴニストとして効果的であって、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂肪障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、鬱病および不安のような、SSTR5の拮抗作用に対して応答性である障害の治療、制御または予防で有用である。
本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、それを必要とする対象において、SSTR5の拮抗作用に対して応答性である障害、病気または疾患を治療、制御または予防する方法にも関する。
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することによって、2型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、および代謝症候群を治療、制御または予防する方法にも関する。
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することによって、鬱病および不安を治療、制御または予防する方法にも関する。
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することによって、GLP−1分泌を増強する方法にも関する。
本発明は、肥満を治療するのに有用なことが知られている治療有効量のもう1つの剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、肥満を治療、制御または予防する方法にも関する。
本発明は、2型糖尿病を治療するのに有用なことが知られている治療有効量のもう1つの剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、2型糖尿病を治療、制御または予防する方法にも関する。
本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有用なことが知られている治療有効量のもう1つの剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、アテローム性動脈硬化症を治療、制御または予防する方法にも関する。
本発明は、脂質障害を治療するのに有用なことが知られているもう1つの剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、脂質障害を治療、制御または予防する方法にも関する。
本発明は、代謝症候群を治療するのに有用なことが知られているもう1つの剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、代謝症候群を治療する方法にも関する。
本発明は、鬱病または不安を治療するのに有用なことが知られているもう1つの剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、鬱病および不安を治療、制御または予防する方法にも関する。
本発明は、SSTR5の拮抗作用に対して応答性である障害、病気、または疾患の治療、制御または予防用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
本発明は、2型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、および代謝障害の治療、制御または予防用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
本発明は、鬱病および不安の治療、制御または予防用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
本発明は、それを必要とする対象におけるGLP−1分泌の抑制用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
本発明は、糖尿病の治療用の治療有効量のもう1つの剤も含む医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
本発明は、SSTR5のアンタゴニストとして有用な置換されたスピロイソオキサゾリンに関する。本発明の化合物は、構造式I:
およびその医薬上許容される塩によって記載される。
ある実施形態において、Raの各出現において、Raは式Ia:
に示されるように、水素である。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R1は複素環である。いくつかの実施形態において、R1は複素環基であり、ここに、該複素環基は少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄を有する5または6員の環である。その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、トリアジン、チオフェン、インドール、ジヒドロベンゾチエンを含む。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R1は複素環である。いくつかの実施形態において、R1は複素環基であり、ここに、該複素環基は少なくとも1つの窒素を有する5または6員の環であり、その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾールおよびピロールを含む。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R1はピリジンである。
R1がピリジンである場合、窒素は以下の位置:
本明細書中に記載された化合物のなお他の実施形態において、R1はフェニルまたはピリジンであり得る。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、R1はフェニルである。
本明細書中に記載された化合物のいくつかの実施形態において、R1はフェニルまたは複素環である。R1はαから選択される少なくとも1つの置換基で置換でき、ここに、αはハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換−C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、C1−C10アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdを含み、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
ある実施形態において、R1はαから選択される1つの置換基で置換される。他の実施形態において、R1はαから選択される2つの置換基で置換される。なお他の実施形態において、R1はαから選択される3つの置換基で置換される。
本明細書中において、R1が少なくとも1つの−COOHまたは−O−C1−C10アルキルで置換された化合物が記載される。また、本明細書中において、R1が少なくとも1つのハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキルおよびハロゲン−置換C3−C10シクロアルキルで置換された化合物が記載される。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、R1が少なくとも1つの−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環および−O−ハロゲン−置換アリールで置換された実施形態を含む。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R2は複素環である。いくつかの実施形態において、R2は複素環基であり、ここに、該複素環基は少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄を有する5または6員の環である。その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、トリアジン、チオフェン、インドール、ジヒドロベンゾチエンを含む。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R2は複素環であり、ここに、該複素環基は少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄を有する二環である。その例は、限定されるものではないが:
いくつかの実施形態において、R2は複素環基であり、ここに、該複素環基は二環または少なくとも1つの窒素を有する5または6員の環であり、その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、
いくつかの実施形態において、R2は複素環基であり、ここに、該複素環基は、少なくとも1つの窒素を有する5または6員の環であり、その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾールおよびピロールを含む。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R2はインドール、インダゾールまたはピロロ[2,3−b]ピリジンである。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R2はピリジン、イミダゾール(imidiazole)またはピラゾールである。ある実施形態において、R2はピリジンである。他の実施形態において、R2はイミダゾール(imidizole)である。なお、他の実施形態において、R2はピラゾールである。
いくつかの実施形態において、R2は複素環基であり、ここに、複素環基は少なくとも1つの酸素を有する二環または5または6員の単環であり、その例は、限定されるものではないが、フラン、テトラヒドロピランおよびベンゾテトラヒドロピランを含む。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R2はベンゾテトラヒドロフランである。
本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、R2はフェニルである。本明細書中に記載された化合物のさらに他の実施形態において、R2はフェニルまたはピラゾールである。本明細書中に記載された化合物のさらに他の実施形態において、R2はフェニルまたはピリジンであり得る。本明細書中に記載された化合物のなお他の実施形態において、R2はフェニル、ピラゾールまたはピリジンであり得る。
本明細書中に記載された化合物のいくつかの実施形態において、R2はフェニルまたは複素環であり、R2はαから選択される1から3の置換基で置換でき、ここに、αはハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、C1−C10アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdを含み、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
ある実施形態において、R2はαから選択される1つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、R2はαから選択される5つの置換基で置換されている。他の実施形態において、R2はαから選択される3つの置換基で置換されている。さらに他の実施形態において、R2はαから選択される3つの置換基で置換されている。なお他の実施形態において、R2はαから選択される2つの置換基で置換されている。ある実施形態において、R2はαから選択される1つの置換基で置換されている。
本明細書中に記載されるある実施形態において、R2はハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、C1−C10アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリールおよび−COOHよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている。ある実施形態において、R2はC3−C6シクロアルキルで置換されており、該C3−C6シクロアルキルはR2からの炭素を含んでいてもよい。他の実施形態において、R2はC3−C6シクロアルキルで置換されており、該C3−C6シクロアルキルはR2からの炭素を含んでいなくてもよい。
本明細書中に記載されたある実施形態において、R2はハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、C1−C10アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリールおよび−COOHよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、R2はハロゲン、C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環またはハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている。なお他の実施形態において、R2は−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキルおよびハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている。なお他の実施形態において、R2はC1−C10アルキルよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている。
また、本明細書中において、R2がハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−C3−C10シクロアルキルおよびハロゲン−置換C3−C10シクロアルキルよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている化合物が記載される。本明細書中で記載された化合物の実施形態の他の例は、R2が−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環および−O−ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている実施形態を含む。
本明細書中に記載されたある実施形態において、R2はハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C6シクロアルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、C1−C10アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリールおよび−COOHよりなる群から選択される2から3の置換基で置換されている。
本明細書中に記載されたある実施形態において、R2はハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールおよび−COOHよりなる群から選択される2から3の置換基で置換されている。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、R2はハロゲン、C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環またはハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される2から3の置換基で置換されている。なお他の実施形態において、R2は−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキルおよびハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される2から3の置換基で置換されている。
また、本明細書中には、R2がハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキルおよびハロゲン−置換C3−C6シクロアルキルよりなる群から選択される2から3の置換基で置換された化合物が記載されている。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、R2が−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環および−O−ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される2から3の置換基で置換されている実施形態を含む。
また、本明細書中には、構造式Ib:
の化合物、またはその医薬上許容される塩が記載される。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Xは−N−である。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Yは−N−である。さらに他の実施形態において、Zは−N−である。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Xは−CH−である。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Yは−CH−である。さらに他の実施形態において、Zは−CHである。さらに他の実施形態において、Zは−C−であり、ここに、−C−はR5またはR6で置換できる。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Yは−C−であり、ここに、−C−はR5またはR6で置換できる。
例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Xは−N−であって、YおよびZは−CH−である。他の実施形態において、X、YおよびZは−CH−である。さらに他の実施形態において、XおよびZは−CH−であって、Yは−N−である。なお他の実施形態において、XおよびYは−CH−であって、Zは−N−である。さらに他の実施形態において、XおよびZは−N−であって、Yは−CH−である。なお他の実施形態において、XおよびYは−N−であって、Zは−CH−である。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Xは−N−であって、YおよびZは−CH−または−C−であり、ここに、−C−はR5またはR6で置換できる。他の実施形態において、X、YおよびZは−CH−または−C−であり、ここに、−C−はR5またはR6で置換できる。さらに他の実施形態において、XおよびZは−CH−または−C−であり、ここに、−C−はR5またはR6で置換でき、およびYは−N−である。なお他の実施形態において、XおよびYは−CH−または−C−であり、ここに、−C−はR5またはR6で置換でき、およびZは−N−である。さらに他の実施形態において、XおよびZは−N−であって、Yは−CH−または−C−であり、ここに、−C−はR5またはR6で置換できる。なお他の実施形態において、XおよびYは−N−であって、Zは−CH−または−C−であり、ここに、−C−はR5またはR6で置換できる。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R3は水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環から選択される。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R3はハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。
本明細書中において、R3が−COOHまたは−O−C1−C10アルキルである化合物が記載される。また、本明細書中において、R3がハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキルおよびハロゲン−置換C3−C10シクロアルキルよりなる群から選択される化合物が記載される。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、R3が−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環または−O−ハロゲン−置換アリールである実施形態を含む。ある実施形態において、R3は−COOHである。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R4は水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R4はハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。
本明細書中において、R4が水素、ハロゲン、−O−C1−C10アルキル、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換複素環およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。また、本明細書中において、R4がハロゲン、−O−C1−C10アルキル、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換複素環およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。ある実施形態において、R4はハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキルおよびハロゲン−置換C3−C10シクロアルキルよりなる群から選択される。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、R4が−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環または−O−ハロゲン−置換アリールである実施形態を含む。なお他の実施形態において、R4はハロゲン、C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択することができる。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。C1−C10アルキルの例はメチルおよびt−ブチルを含む。−O−C1−C10アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾ−ルを含む。ハロゲン−置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン−置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。さらに他の実施形態において、R4はハロゲンおよび−O−C1−C10アルキルよりなる群から選択される。なお他の実施形態において、R4は−O−C1−C10アルキルである。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R5は水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、C1−C10アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R5はハロゲン、−C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、C1−C10アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。
本明細書中において、R5が水素、ハロゲン、−O−C1−C10アルキル、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換複素環およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。また、本明細書中において、R5がハロゲン、−O−C1−C10アルキル、−C1−C10アルキル、ハロゲン−置換複素環およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。ある実施形態において、R5はハロゲン、−C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−C3−C10シクロアルキルおよびハロゲン−置換C3−C10シクロアルキルよりなる群から選択される。本明細書中に記載される化合物の実施形態の他の例は、R5が−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環または−O−ハロゲン−置換アリールである実施形態を含む。なお他の実施形態において、R5はハロゲン、−C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択することができる。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。C1−C10アルキルの例はメチルおよびt−ブチルを含む。−O−C1−C10アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾールを含む。ハロゲン−置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン−置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。さらに他の実施形態において、R5はハロゲンおよび−O−C1−C10アルキルよりなる群から選択される。なお他の実施形態において、R5は−O−C1−C10アルキルである。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R6は水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、C1−C10アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R6はハロゲン、−C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、C1−C10アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
本明細書中において、R6が水素、ハロゲン、−O−C1−C10アルキル、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換複素環およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。また、本明細書中においてR6がハロゲン、−O−C1−C10アルキル、−C1−C10アルキル、ハロゲン−置換複素環、C1−C10アルキル−置換複素環、およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。ある実施形態において、R6はハロゲン、−C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキルおよびハロゲン−置換C3−C10シクロアルキルよりなる群から選択される。本明細書中に記載される化合物の実施形態の他の例は、R6が−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環または−O−ハロゲン−置換アリールである実施形態を含む。なお他の実施形態において、R6はハロゲン、−C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択することができる。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。C1−C10アルキルの例はメチルおよびt−ブチルを含む。−O−C1−C10アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾールを含む。ハロゲン−置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン−置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。さらに他の実施形態において、R6はハロゲンおよび−O−C1−C10アルキルよりなる群から選択される。なお他の実施形態において、R6は−O−C1−C10アルキルである。
ある実施形態において、R4、R5およびR6は、独立して、ハロゲン、−C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される。
本明細書中に記載される化合物のある実施形態において、R4、R5およびR6は以下の立体配置:
ある実施形態において、R4、R5およびR6は水素ではない。他の実施形態において、R4は水素であって、R5およびR6は水素でない。さらに他の実施形態において、R5は水素であって、R4およびR6は水素でない。他の実施形態において、R6は水素であって、R5およびR4は水素でない。本明細書中に記載された全ての実施形態において、R4、R5およびR6は同時に水素ではない。
また、本明細書中において、構造式Ic:
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Xは−N−である。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Xは−CH−である。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R3はハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN−、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
本明細書中において、R3が−COOHまたは−O−C1−C10アルキルである化合物が記載される。また、本明細書中において、R3がハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキルおよびハロゲン−置換C3−C10シクロアルキルよりなる群から選択される化合物が記載される。本明細書中に記載される化合物の実施形態の他の例は、R3が−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環または−O−ハロゲン−置換アリールである実施形態を含む。他の実施形態において、R3は−COOHである。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R7はハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−NRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。例えば、ある実施形態において、R7は−C1−C10アルキルである。−C1−C10アルキルの例はt−ブチルを含む。
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R8はハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−OH、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、−O−アリール、−O−複素環、−O−ハロゲン−置換複素環、−O−ハロゲン−置換アリール、−NRbS(O)2Rd、−NRbRc、−CN、−NRbC(O)Rc、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−S(O)2Rd、−S(O)2NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NRcRd、−NRbC(O)NH2、−nRbS(O)2Rd、−NO2、−C(O)Rd、−COOH、−CO2Rd、−OC(O)Rdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。例えば、ある実施形態において、R8はハロゲン−置換アリールである。
本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、R7およびR8は、独立して、ハロゲン、C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。C1−C10アルキルの例はメチルおよびt−ブチルを含む。−O−C1−C10アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾールを含む。ハロゲン−置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン−置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。
本明細書中に記載された化合物の例は表1および2に示されるものを含む。
「C3−C10シクロアルキル」は縮合した1以上のカルボン酸環を形成する、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルを含む。「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に縮合した単環も含む。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等を含む。
「−OC1−C10アルキル」は、アルコキシ基としても知られた、酸素に連結した1から10の炭素を有するアルキル基をいう。その例はメトキシ、エトキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびプロポキシを含む。「−OC1−C10ハロゲン−置換アルキル」とはアルコキシ基をいい、ここに、1以上の水素はハロゲンで置き換えられている。その例はトリフルオロメトキシを含む。
用語「C1−C10アルキル」は、1から10の炭素数を有する直鎖アルキル、および3から10の炭素数を有する分岐鎖アルキルを含む。その具体的な例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル等を含む。
用語「ハロゲン−置換C1−C10アルキル」は、ハロゲンで部分的にまたは完全に置換されたその水素原子を持つC1−C10アルキルを含み、その例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル等を含む。
「複素環」は、特に指示のない限り、O、SおよびNから選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を有する芳香族、部分的芳香族または非芳香族単環または多環(二環を含む)を意味する。複素環基の例はピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、2−オキソ−(1H)−ピリジニル(2−ヒドロキシ−ピリジニル)、オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、[1,2,4−トリアゾロ][4,3−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、[1,2,4−トリアゾロ][1,5−a]ピリジニル、2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾリル、4−オキソ−3H−キナゾリニル、3−オキソ−[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]−2H−ピリジニル、5−オキソ−[1,2,4]−4H−オキサジアゾリル、2−オキソ−[1,3,4]−3H−オキサジアゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾリル、3−オキソ−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾリル等を含む。「複素環」の例はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、2,3−ジヒドロフロ(2,3−b)ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、2H−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、窒素を介して結合した2−または4−ピリドン、またはN−置換−(1H,3H)−ピリミジン−2,4−ジオン(N−置換ウラシル)も含む。該用語は5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクチル、および3−アザビシクロ[3.2.2]ノニル、およびアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルのような架橋された環も含む。「ハロゲン−置換複素環」は、O、SおよびNから選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を有する芳香族、部分的芳香族、または非芳香族単環または多環(二環を含む)を意味し、ここに、水素原子の1以上はハロゲンで置換されている。その例はフルオロピリジンを含む。
「シクロアルキル」は、その各々が、特に指示のない限り、C1−C6シクロアルキルのような、3から10の炭素原子を有する単環または二環または架橋された飽和炭素環を意味する。該用語は、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に縮合した単環も含む。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等を含む。
「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環または二環芳香族環を意味する。該用語は、結合点が芳香族部分にある、単環シクロアルキルまたは単環シクロヘテロアルキル基に縮合したアリール基も含む。アリールの例はフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル等を含む。「ハロゲン−置換アリール」は、炭素原子のみを含有する単環または二環芳香族環を意味し、ここに、水素原子の1以上はハロゲンで置き換えられている。その例は、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。
「オキソ」は、例えば、(1)「C=(O)」、すなわち、カルボニル基;(2)「S=(O)」、すなわち、スルホキシド基;および(3)「N=(O)」、すなわち、ピリジル−N−オキシドのようなN−オキシド基のような官能基「=O」を意味する。
用語「医薬上許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含めた医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製される塩をいう。用語「医薬上許容される塩」内に含まれる塩基性化合物の塩は、一般に、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることによって調製される、本発明の化合物の非毒性塩をいう。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、限定されるものではないが、以下の:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチアン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部位を運ぶ場合、その適当な医薬上許容される塩は、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含めた無機塩基に由来する塩を含む。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を含有し、かくして、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして起こり得る。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含むことを意図する。
本明細書中で記載される化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有し、特に指示のない限り、EおよびZ双方の幾何異性体を含めることを意図する。
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示された方法の適当な修飾によって当該分野で知られているように達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要な場合には、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶学によって決定することができる。
所望であれば、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。該分離は、ジアステレオマー混合物を形成するための、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物へのカップリング、続いての、分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような、当該分野でよく知られた方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用してクロマトグラフィー方法によって直接分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。
別法として、化合物のいずれかのエナンチオマーは、当該分野でよく知られた方法によって、光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置の試薬を用いて立体選択的合成によって得ることができる。
本明細書中で用いるように、本明細書中に記載された構造式の化合物への言及は、医薬上許容される塩、およびそれらを遊離化合物またはそれらの医薬上許容される塩への前駆体として用いる場合には、または他の合成操作においては医薬上許容されるものではない塩も含めることを意図することが理解されるであろう。
また、これらのアルコール化合物は、薬物動態学または医薬的特性を改良するのにプロドラッグとして用いることができる、リン酸、アミノ酸、酢酸等のエステルに変換することができるのも理解されるであろう。
構造式Iの化合物の溶媒和物、特に、水和物は同様に本発明に含まれる。
本明細書中に記載された化合物のいくつかは、1以上の二重結合のシフトが伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在することができる。例えば、ケトンおよびそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物は本発明の化合物と共に含まれる。
本明細書中に記載された化合物において、原子はそれらの天然の同位体の豊富性を呈することができ、または原子の1以上は、同一の原子番号を有するが、天然で圧倒的に見出される原子質量または原子数とは異なる原子質量または原子数を有する特別な同位体が人工的に豊富化されていてもよい。本発明は、本明細書中に記載された化合物の全ての適当な同位体バリエーションを含めることを意図する。例えば水素(H)の異なる同位体形態はプロチウム(1H)およびジューテリウム(2H)を含む。プロチウムは天然で見出される圧倒的な水素の同位体である。ジューテリウムの豊富化は、インビボの半減期を増大させ、または用量要件を低下させるようなある種の治療的利点を供することができ、または生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。一般式内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、適当な同位体的に豊富化された試薬および/または中間体を用いて過度な実験無くして調製することができる。
いずれかの変数(例えば、R1、α等)がいずれかの構成要素において、または式Iにおいて1回を超えて起こる場合、各出現でのその定義は、他のあらゆる出現におけるその定義から独立している。また、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せの結果、安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。
本発明の化合物を選択するにおいて、当業者であれば、種々の置換基、すなわち、R1、R2等は、化学構造結合性および安定性のよく知られた原理と適合させて選択されるべきことは当業者が認識するであろう。
用語「置換された」は、命名された置換基による置換の多重度を含めるとみなされるべきである。多数の置換基部位が開示され、または特許請求されている場合、置換された化合物は、1回、または複数回、開示されたまたは特許請求された置換基部位の1以上によって独立して置換され得る。独立して置換されるとは、(2以上の)置換基は同一または異なり得ることを意味する。
使用の方法
本発明は、SSTR5の拮抗作用に対して応答性である病気の治療、制御または予防の方法に関する。本明細書中に記載される化合物は、SSTR5の優れたかつ選択的アンタゴニストである。該化合物は、一般にはアンタゴニストである、SSTR5リガンドによって変調される病気の治療で有効である。以下の病気の1以上を、治療有効量の本明細書中に記載される式の化合物、またはその医薬上許容される塩のそれを必要とする対象への投与によって治療することができる:(1)(非インスリン依存性真正糖尿病、またはNIDDMとしても知られた)2型糖尿病、(2)高血糖症、(3)損なわれたグルコース耐性、(4)インスリン抵抗性、(5)肥満、(6)脂質障害、(7)脂質異常症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)低HDLレベル(12)高LDLレベル、(13)アテローム性動脈硬化症およびその余病、(14)血管再狭窄、(15)腹部肥満、(16)網膜障害、(17)代謝症候群、(18)高い血圧(高血圧)(19)混合または糖尿病性脂質異常症、および(20)高アポリポ蛋白質血症。
使用の方法
本発明は、SSTR5の拮抗作用に対して応答性である病気の治療、制御または予防の方法に関する。本明細書中に記載される化合物は、SSTR5の優れたかつ選択的アンタゴニストである。該化合物は、一般にはアンタゴニストである、SSTR5リガンドによって変調される病気の治療で有効である。以下の病気の1以上を、治療有効量の本明細書中に記載される式の化合物、またはその医薬上許容される塩のそれを必要とする対象への投与によって治療することができる:(1)(非インスリン依存性真正糖尿病、またはNIDDMとしても知られた)2型糖尿病、(2)高血糖症、(3)損なわれたグルコース耐性、(4)インスリン抵抗性、(5)肥満、(6)脂質障害、(7)脂質異常症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)低HDLレベル(12)高LDLレベル、(13)アテローム性動脈硬化症およびその余病、(14)血管再狭窄、(15)腹部肥満、(16)網膜障害、(17)代謝症候群、(18)高い血圧(高血圧)(19)混合または糖尿病性脂質異常症、および(20)高アポリポ蛋白質血症。
また、本発明は、対象に、本明細書中に記載された化合物および医薬組成物を投与することによって、限定されるものではないが、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症および代謝症候群を含めた病気の治療、制御または予防方法にも関する。また、本明細書中に記載された式の化合物は、これらの病気の1以上を治療するための医薬の製造で用いることができる。
該化合物の使用の1つの実施形態は、治療有効量を治療を必要とする対象に投与することによる以下の領域の1以上の病気の治療に関する:2型糖尿病;インスリン抵抗性;高血糖症;脂質障害;代謝症候群;肥満;およびアテローム性動脈硬化症。
該化合物は、これらの病気の1以上の治療で用いられる医薬の製造で用いることができる。
該化合物は、損なわれたグルコース耐性を有し、および/またはプレ糖尿病状態にある、糖尿病患者および非糖尿病患者においてグルコースおよび脂質を降下させるのに有効であると予測される。該化合物は、これらの患者でしばしば起こる血清グルコースのレベルの振れを変調することによって、しばしば、糖尿病またはプレ糖尿病患者で起こる高インスリン血症を緩和することができる。該化合物は、インスリン抵抗性を治療または低下させるのにやはり有効であり得る。該化合物は、妊娠性糖尿病を治療し、または予防するのに有効であり得る。
本明細書中に記載された化合物、組成物および医薬は、代謝症候群に関連する有害な余病の危険性を低下させるのに、およびアテローム性動脈硬化症を発症する危険性を低下させるのに、アテローム性動脈硬化症の発症を遅らせるのに、および/またはアテローム性動脈硬化症の余病の危険性を低下させるのにやはり有効であり得る。アテローム性動脈硬化症の余病は、狭心症、跛行、心臓発作、卒中その他を含む。
高血糖症を制御下に維持することによって、該化合物は血管再狭窄および糖尿病性網膜障害を遅延させ、または予防するのにやはり有効であり得る。
本発明の化合物はそれらが1型糖尿病を治療するのに、または2型糖尿病を持つ患者がインスリン療法を必要とするのを遅らせ、または妨げるのに有用であり得るように、β−機能を改善しまたは回復させるのに利用性を有することもできる。
本発明の1つの局面は、治療有効量の本明細書中に記載された式の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、混合または糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、および/または高トリグリセリド血症の治療および制御方法を提供する。該化合物は単独で、あるいは有利には、コレステロール生合成阻害剤、特に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、およびZD−4522のようなHMG−CoAレダクターゼ阻害剤と共に投与することができる。該化合物は、有利には、コレステロール吸収阻害剤(例えば、スタノールエステル、チケサイドのようなステロールグリコシド、およびエゼチミブのようなアゼチジノン)、(アバシミブのような)ACAT阻害剤、CETP阻害剤(例えば、トルセトラピブおよび公開された出願国際公開第2005/100298号、同第2006/014413号、および同第2006/014357号に記載されたもの)、ナイアシンおよびナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸隔離剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、および胆汁酸再摂取阻害剤のような他の脂質降下薬物と組み合わせて用いることもできる。これらの組合せ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高LDL、低HDLよりなる群から選択される1以上の関連疾患の治療および制御で有効であり得る。
本明細書中で用いる用語「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病(すなわち、IDDM、1型糖尿病としても知られている)、およびインスリン非依存性糖尿病(すなわち、NIDDM、2型糖尿病としても知られている)の双方を含む。
糖尿病は、126mg/dlよりも大きな、またはそれと同等な絶食血漿中グルコースレベルによって特徴付けられる。糖尿病対象は、126mg/dlよりも大きな、またはそれと同等な絶食血漿中グルコースレベルを有する。プレ糖尿病は、110mg/dlよりも大きな、またはそれと同等な、かつ126mg/dl未満の損なわれた絶食血漿中グルコース(FPG)レベル;または損なわれたグルコース耐性;またはインスリン抵抗性によって特徴付けられる。プレ糖尿病対象は、損なわれた絶食グルコース(110mg/dlよりも大きな、またはそれと同等な、かつ126mg/dl未満の絶食血漿中グルコース(FPG)レベル);または損なわれたグルコース耐性(>140mg/dlかつ<200mg/dlの2時間血漿中グルコースレベル);または糖尿病を発症する増大した危険性がもたらされるインスリン抵抗性を持つ対象である。
本明細書中に記載された化合物および組成物は、1型糖尿病および2型糖尿病の双方の治療で有用である。該化合物および組成物は、特に、2型糖尿病の治療で有用である。本明細書中に記載された化合物および組成物は、特に、プレ糖尿病の治療および/または予防で有用である。また、本明細書中に記載された化合物および組成物は、特に、妊娠性真正糖尿病の治療および/または予防で有用である。
真正糖尿病の治療とは、糖尿病対象を治療するための本明細書中に記載された化合物または組成物の投与をいう。糖尿病の治療の1つの結果は、増大した血漿中グルコース濃度を低下させることである。糖尿病の治療のもう1つの結果は、増大したインスリン濃度を低下させることである。糖尿病の治療のさらにもう1つの結果は、増大した血中トリグリセリド濃度を低下させることである。糖尿病の治療のさらにもう1つの結果は、インスリン感受性を増大させることである。糖尿病の治療のさらにもう1つの結果は、グルコース不耐性を持つ対象におけるグルコース耐性を増強させることができる。糖尿病の治療のさらにもう1つの結果は、インスリン抵抗性を低下させることである。糖尿病の治療のもう1つの結果は、血漿中インスリンレベルを降下させることである。糖尿病の治療のさらにもう1つの結果は、特に、2型糖尿病対象における血糖制御の改良である。治療のなおもう1つの結果は、肝臓インスリン感受性を増加させることである。
真正糖尿病、特に、肥満に関連する糖尿病の予防とは、それを必要とする対象において、糖尿病の発病を妨げ、または治療するための、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与をいう。糖尿病の予防を必要とする対象は、プレ糖尿病対象である。ある実施形態において、本明細書中に記載された化合物は、2型糖尿病の治療、制御または予防において、および代謝症候群X、反応性低血糖症、および糖尿病性脂質異常症を含めた、しばしば2型糖尿病を伴う多数の疾患の治療、制御および予防で有用であり得る。以下に議論する肥満は、本明細書中で記載された化合物での治療に応答し得る2型糖尿病と共にしばしば見出されるもう1つの疾患である。
以下の病気、障害および疾患は2型糖尿病に関連し、従って、本明細書中に記載された化合物での処置によって、治療し、制御し、またはいくつかの場合には予防することができる:(1)高血糖症、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症およびその余病、(13)血管再狭窄、(14)刺激性腸症候群、(15)クローン病および潰瘍性結腸炎を含めた炎症性腸病、(16)他の炎症性疾患、(17)膵臓炎、(18)腹部肥満、(19)神経変性病、(20)網膜障害、(21)腎臓障害、(22)神経障害、(23)症候群X、(24)卵巣高アンドロゲン病(多嚢胞卵巣症候群)、およびインスリン抵抗が構成要素である他の障害。
脂質異常症または脂質代謝の障害は、1以上の脂質(すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド)、および/またはアポリポ蛋白質(すなわち、アポリポ蛋白質A、B、CおよびE)、および/またはリポ蛋白質(すなわち、脂質によって形成されるマクロ分子複合体、およびLDS、VLDLおよびHDLのような、血液中を脂質が循環するのを可能とするアポリポ蛋白質)の異常な濃度によって特徴付けられる種々の疾患を含む。脂質異常症は、アテローム生成的な脂質異常症を含む。高脂血症は、脂質、LDLおよびVLDLコレステロール、および/またはトリグリセリドの異常に高いレベルに関連する。高脂血症を含めた、脂質異常症の治療の結果は、増大したLDLコレステロール濃度を低下させることである。治療のもう1つの結果は、HDLコレステロールの低濃度を増大させることである。治療のもう1つの結果は、超低密度リポ蛋白質(VLDL)および/または小密度LDLを減少させることである。
症候群Xとしても知られた、用語「代謝症候群」は、成人における高血中コレステロールの検出、評価および治療に関する国内コレステロール教育プログラム専門家パネルの第三報告(ATP−III)において定義されている。E.S.Ford et al.,JAMA,vol.287(3),Jan.16,2002,pp356−359。簡単に述べれば、個人は、該個人が以下の兆候:異常な肥満、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール、高い血圧、および高い絶食血漿中グルコースのうちの3以上を有する場合、代謝症候群を有すると定義される。これらの基準はATP−IIIにおいて定義されている。
本明細書中で用いる用語「肥満」は、過剰な体脂肪があり、かつ内臓肥満を含む疾患である。肥満の操作定義は、平方メートルにおける身長当たりの体重(kg/m2)として計算される、体質量指標(BMI)に基づく。「肥満」とは、それにより、そうでない健康な対象が30kg/m2よりも大きな、またはそれと等しい体質量指標(BMI)を有する疾患、またはそれにより少なくとも1つの共罹病率を持つ対象が27kg/m2よりも大きな、またはそれと等しいBMIを有する疾患である。「肥満対象」は、30kg/m2よりも大きな、またはそれに等しい体質量指標(BMI)を持つそうでない健康な対象、または27kg/m2よりも大きなまたはそれに等しいBMIを持つ少なくとも1つの共罹病率を持つ対象である。「肥満の危険性がある対象」は、25kg/m2から30kg/m2未満のBMIを持つそうでない健康な対象、または25kg/m2から27kg/m2未満のBMIを持つ少なくとも1つの共罹病率を持つ対象である。肥満に関連する増大した危険性は、欧州人およびアメリカ人におけるよりもアジア人においてより低い体質量指標(BMI)で起こる。日本を含めたアジアの国々においては、「肥満」とは、それにより、体重の低下を必要とする、少なくとも1つの肥満誘導または肥満関連共罹病率を持つか、または体重低下によって改良される対象が25kg/m2よりも大きな、またはそれと等しいBMIを有する疾患をいう。アジア太平洋において、「肥満の危険性がある対象」は、23kg/m2よりも大きく、から25kg/m2未満のBMIを持つ対象である。
本明細書中で用いるように、用語「肥満」は、肥満の前記定義の全てを含めることを意図する。
肥満誘導または肥満関連共罹病率は、限定されるものではないが、糖尿病、損なわれたグルコース耐性、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈病、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸、ヒックウイック症候群、脂肪肝;脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血性発作、整形外科的障害、変形関節炎、腰痛、月経異常、および不妊症を含む。特に、共罹病率は:高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心血管病、睡眠時無呼吸、真正糖尿病および他の肥満関連疾患を含む。
肥満および肥満関連障害の治療とは、肥満対象の体重を低下させ、または維持するための、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与をいう。治療の1つの結果は、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与の直前に、その対象の体重に対して肥満対象の体重を低下させることができることである。治療のもう1つの結果は、内臓体脂肪を含めた体脂肪を減少させることができる。治療のもう1つの結果は、体重増加を予防することができる。治療のもう1つの結果は、ダイエット、運動または薬療法の結果として従前に失われた体重の体重再増加を予防することができる。治療のもう1つの結果は、肥満関連病の出現および/または重症度を減少させることができる。治療は、適切に、全食物摂取の低下、または炭水化物もしくは脂肪のようなダイエットの具体的成分の摂取の低下;および/または栄養素吸収の阻害;および/または代謝速度の低下の阻害を含めた、対象による食物またはカロリー摂取の低下をもたらすことができる。治療は、また、代謝速度の低下の阻害よりはむしろ、またはそれに加えて、代謝速度の増加のような代謝速度の改変;および/または体重喪失に通常は由来する代謝耐性の最小化をもたらすことができる。
肥満および肥満関連障害の予防とは、肥満の危険性がある対象の体重を低下させ、または維持するための、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与をいう。予防の1つの結果は、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与の直前における、その対象の体重に対する肥満の危険性がある対象の体重を低下させることができる。予防のもう1つの結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として従前に失われた体重の体重再増加を予防することができる。予防のもう1つの結果は、肥満の危険性がある対象における肥満の開始に先立って処置が投与された場合、肥満が起こることを予防することができる。予防のもう1つの結果は、肥満の危険性がある対象において肥満の開始に先立って処置が投与された場合、肥満関連障害の出現および/または重症度を減少させることができる。さらに、既に肥満の対象において処置が開始された場合、そのような処置は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、2型糖尿病、多嚢胞卵巣病、心血管病、骨関節炎、皮膚科学的障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および胆石症のような、肥満関連障害の出現、進行または重症度を予防することができる。
用語「対象」は、限定されるものではないが、ヒト、ネコおよびイヌを含めた哺乳動物である。
ある実施形態において、本明細書中に記載された医薬処方は、肥満および肥満に関連する疾患の治療、制御または予防で有用である。肥満は、遺伝的または環境的を問わず、いずれの原因によるものであってもよい。肥満に関連する他の疾患は、上昇した血漿中インスリン濃度、損なわれたグルコース耐性、損なわれた絶食グルコースおよびインスリン抵抗性症候群のような、妊娠性真正糖尿病およびプレ糖尿病疾患を含む。プレ糖尿病は110mg/dlよりも大きな、またはそれと等しいかつ126mg/dl未満の損なわれた絶食血漿中グルコース(FPG)レベル;または損なわれたグルコース耐性;またはインスリン抵抗性によって特徴付けられる。プレ糖尿病対象は損なわれた絶食グルコース(110mg/dlよりも大きな、またはそれと等しい、かつ126mg/dl未満の絶食血漿中グルコース(FPG)レベル);または損なわれたグルコース耐性(>140mg/dlおよび<200mg/dlの2時間血漿中グルコースレベル);または糖尿病を発症する増大した危険性をもたらすインスリン抵抗性を持つ対象である。
また、本明細書中において、本明細書中に記載された化合物および医薬組成物を対象に投与することによって該対象においてGLP−1分泌を増強させる方法が記載される。インクレチンホルモンGLP−1は、真正糖尿病および肥満の治療でいくつかの有利な効果を有すると考えられている。GLP−1は、インスリンのグルコース依存性生合成および分泌を刺激し、グルカゴン分泌を抑制し、および胃が殻になるのを遅らせる。グルカゴンは、肝臓糖新生のその阻害においてインスリンの効果を減衰させる主な調節ホルモンとして働き、かつ血液中グルコースレベルの降下に応答する膵臓島におけるアルファ細胞によって通常は分泌される。該ホルモンは、解糖、およびcAMP媒介事象を通じる糖新生の増加をトリガーする肝臓細胞中の特異的受容体に結合する。これらの応答はグルコースを生じさせて(例えば、肝臓グルコースの生産)、血中グルコースレベルが有意に降下するのを妨げることによって正常血糖を維持するのを助ける。循環インスリンの上昇したレベルに加えて、2型糖尿病は、血漿中グルカゴンの上昇したレベル、および肝臓グルコース生産の増大した速度を有する。GLP−1分泌を増強させることができる化合物は、肝臓においてインスリン応答性を改善し、糖新生および解糖の速度を減少させ、および肝臓グルコース出力の速度を降下させ、その結果、血漿中グルコースのレベルの減少をもたらすのに有用である。
投与および用量の範囲
投与のいずれかの適当な経路は、対象、特に、ヒトに有効用量の本明細書中に記載された化合物を提供するために使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、目、肺、鼻などを使用することができる。剤形は錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、アエロゾル等を含む。好ましくは、本明細書中に記載された化合物は経口投与される。
投与および用量の範囲
投与のいずれかの適当な経路は、対象、特に、ヒトに有効用量の本明細書中に記載された化合物を提供するために使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、目、肺、鼻などを使用することができる。剤形は錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、アエロゾル等を含む。好ましくは、本明細書中に記載された化合物は経口投与される。
使用される有効成分の有効な用量は、使用される特定の化合物、投与の態様、治療されるべき疾患、および治療される疾患の重症度に依存して変化し得る。そのような容量は当業者によって容易に確認され得る。
真正糖尿病および/または高血糖症または高トリグリセリド血症、または本明細書中に記載された化合物が示される他の病気を治療または制御する場合、一般に、本明細書中に記載される化合物が、好ましくは、単一の日用量として、または分割された用量にて、1日につき2から6回、または徐放形態で与えられて、動物体重キログラム当たり約0.1ミリグラムから約100ミリグラムの日用量で投与された場合に、満足する結果が得られる。最も大きな対象では、合計日用量は約1.0ミリグラムから約1000ミリグラムである。70kgの成人ヒトの場合には、合計日用量は、一般に、約1ミリグラムから約500ミリグラムとなる。特に強力な化合物では、成人ヒトについての用量は0.1mgと低くすることができる。いくつかの場合には、日用量は1グラムと高くすることができる。投薬計画は、この範囲内で、またはこの範囲の外部でさえ調整して、最適な治療的応答を提供することができる。
経口投与は、通常、錠剤またはカプセルを用いて行われる。錠剤またはカプセル中の用量の例は、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、および750mgである。他の経口形態もまた同一または同様な用量を有することができる。
医薬組成物
本発明のもう1つの局面は、本明細書中に記載された式の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての、本明細書中に記載された式の化合物または医薬上許容される塩、ならびに医薬上許容される担体および置換されていないまたは他の治療成分を含む。用語「医薬上許容される塩」とは、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含めた医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩をいう。医薬組成物は、プロドラッグが投与される場合、プロドラッグ、またはその医薬上許容される塩を含んでもよい。
医薬組成物
本発明のもう1つの局面は、本明細書中に記載された式の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての、本明細書中に記載された式の化合物または医薬上許容される塩、ならびに医薬上許容される担体および置換されていないまたは他の治療成分を含む。用語「医薬上許容される塩」とは、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含めた医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩をいう。医薬組成物は、プロドラッグが投与される場合、プロドラッグ、またはその医薬上許容される塩を含んでもよい。
該組成物は経口、直腸、局所、(皮下、筋肉内、および静脈内を含めた)非経口、目(眼内)、肺(鼻または頬吸入)、または鼻投与に適した組成物を含むが、いずれかの所与の場合における最も適当な経路は治療される疾患の性質および重症度、および有効成分の性質に依存する。それらは、便宜には、単位剤形にて供し、かつ製薬の分野でよく知られた方法のいずれかによって調製することができる。
現実的な使用においては、本明細書中に記載された式の化合物を、慣用的な医薬配合技術に従って、医薬担体と緊密に混合する有効成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口(静脈内を含む)投与に望まれる製剤の形態に依存して広く種々の形態を取ることができる。経口剤形としての組成物を調製するにおいて、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口液体製剤の場合において、例えば、水、グリコール、油、アルコール、フレーバー剤、保存剤、着色剤等;例えば、粉末、ハードおよびソフトカプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合には、澱粉、糖、マイクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等のような担体のような通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
投与のその容易性のため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投与単位形態を表し、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。所望ならば、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によって被覆することができる。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1パーセントの活性な化合物を含有すべきである。これらの組成物における活性化合物のパーセンテージは、もちろん、変化させることができ、便宜には、単位の重量の約2パーセントから約60パーセントの間とすることができる。そのような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば、液体点剤またはスプレイとして鼻内に投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのようなバインダー;リン酸二カルシウムのような賦形剤;トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤;およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含有することもできる。投与単位形態がカプセルである場合、それは、前記タイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。
いくつかの場合において、投与される化合物または塩の溶解度に応じて、化合物または塩を、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリエトキシル化トリグリセリド、および1以上の中鎖脂肪酸のジグリセリドのような1以上のイオン性またはノニオン性界面活性剤を含めた、1以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリドのような油、トリアセチンのような親油性溶媒、親水性溶媒(例えば、プロピレングリコール)、またはこれらの2以上の混合物中の溶液として、また置き換えられていないものとして処方するのが有利である。界面活性剤(特に、2以上の界面活性剤)を含有する溶液は、水との接触に際してエマルジョンまたはミクロエマルジョンを形成する。該化合物は、水溶性ポリマー中で処方することもでき、そこでは、それはホットメルト押出および噴霧乾燥のような方法によってアモルファス相として分散されており、そのようなポリマーは、ホモポリマーおよびコポリマーを含めた、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMCS)を含む。
種々の他の物質をコーティングとして、または投与単位の物理的形態を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤はシェラック、糖または双方で被覆することができる。シロップまたはエリキシルは、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのようなフレーバーを含有することができる。
本明細書中に記載された式の化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、またはヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート80、および中鎖および長鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドのような界面活性剤の混合物と適切に混合された水中で調製することができる。また、分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコール、油中のそれらの混合物で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の成長を妨げるために保存剤を含有する。
注射に適した医薬形態は、滅菌注射溶液または分散液の即席製剤用の滅菌水性溶液または分散液および滅菌粉末を含む。全ての場合において、該形態は滅菌されていなければならず、および容易なシリンジ性が存在する程度に流体でなければならない。それは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつ細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、その適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
組み合わせ療法
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて、前記した病気、障害および疾患の予防または治療のための方法でさらに有用である。
組み合わせ療法
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて、前記した病気、障害および疾患の予防または治療のための方法でさらに有用である。
本発明の化合物は、本明細書中に記載された式の化合物または他の薬物が利用性を有することができる病気または疾患の治療、予防、抑制または緩和において1以上の他の薬物と組み合わせて用いることができ、ここに、薬物の組合せは一緒になっていずれかの薬物単独よりも安全でありまたはより効果的である。そのような他の薬物は、従って通常に用いられる経路によって、および量にて、本明細書中に記載された式の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本明細書中に記載された式の化合物が1以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような他の薬物、および本明細書中に記載された式の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法は、本明細書中に記載された式の化合物および1以上の他の薬物が異なる重複するスケジュールで投与される療法も含むこともできる。また、1以上の他の有効成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物および他の有効成分は、各々が単独で用いられるよりも低い用量で用いることができることも企図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本明細書中に記載された式の化合物に加えて、1以上の他の有効成分を含有するものを含む。
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて投与することができ、および別々にまたは同一の医薬組成物中で投与することができる他の有効成分の例は限定されるものではないが:
(1)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害剤;
(2)(i)(1)ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザールのようなPPARα/γデュアルアゴニスト、(2)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト(3)国際公開第02/060388号、同第02/08188号、同第2004/019869号、同第2004/020409号、同第2004/020408号、および同第2004/066963号に開示されたもののような、選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM)、および(4)PPARγ部分アゴニストを含めた、グリタゾン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、およびバラグリタゾン)および他のPPARリガンドのようなPPARγアゴニスト;(ii)メトフォルミンおよびその医薬上許容される塩、特に、メトフォルミン塩酸塩、およびGlumetza(登録商標)、Fortamet(登録商標)、およびGlucophageXR(登録商標)のようなその延長放出処方のようなビグアニド;(iii)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を含めたインスリン増感剤;
(3)インスリンリスプロ、インスリンデテミール、インスリングラルギン、インスリングルリシン、およびその各々の吸入剤処方のようなインスリンまたはインスリンアナログ;
(4)レプチンおよびレプチン誘導体およびアゴニスト;
(5)アミリン、およびプラムリンチドのようなアミリンアナログ;
(6)スルホニル尿素、およびナテグリニドおよびレパグリニドのような、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、およびメグリチニドのような非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質;
(7)(アカルボーズ、ボグリボーズおよびミグリトールのような)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(8)国際公開第98/04528号、同第99/01423号、同第00/39088号、および同第00/69810号に開示されたもののようなグルカゴン受容体アンタゴニスト;
(9)GLP−1、GLP−1アナログ、誘導体、およびミメティックのようなインクレチンミメティック;およびその鼻内、経皮、および毎週1回処方を含めた、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、AVE0010、CJC−1131、およびBIM−51077のようなGLP−1受容体アゴニスト;
(10)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチン)、(ii)(コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、および架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような)胆汁酸隔離剤、(iii)エゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、および(iv)アバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなLDLコレステロール降下剤;
(11)ナイアシンまたはその塩およびその延長放出バージョン;ナイアシン延長放出およびDP−1アンタゴニストMK−524の組合せである、MK−524A;およびニコチン酸受容体アゴニストのようなHDL上昇薬物;
(12)抗肥満化合物;
(13)アスピリン、非ステロイド抗炎症薬物(NSAID)、グルココルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤のような炎症性疾患で用いるのを意図した剤;
(14)(エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル、およびタンドラプリルのような)ACE阻害剤、(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンのような)A−II受容体ブロッカー、(アリスキレンのような)レニン阻害剤、(カルシウムチャネルブロッカーのような)ベータブロッカーのような抗高血圧剤;
(15)LY2599506のようなグルコキナーゼアクチベータ(GKA);
(16)米国特許第6,730,690号;国際公開第03/104207号;および同第04/058741号に開示されたもののような11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤;
(17)トルセトラピブおよびMK−0859のようなコレステリルエステル移動蛋白質(CETP)の阻害剤;
(18)米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号;および同第6,489,476号に開示されたもののようなフルクトース1,6−ビホスファターゼの阻害剤;
(19)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1または2(ACC1またはACC2)の阻害剤;
(20)AMP−活性化プロテインキナーゼ(AMPK)アクチベータ;
(21)G−プロテイン結合受容体のアゴニスト:GPR−109、GPR−119、およびGPR−40;
(22)国際公開第2009/011836号に開示されたもののようなSSTR3アンタゴニスト;
(23)限定されるものではないが、ニューロメジンS(NMS)を含めた、国際公開第2009/042053号に開示されたもののようなニューロメジンU受容体アゴニスト;
(24)ステアロイル−補酵素Aデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)の阻害剤;
(25)国際公開第2009/000087号に開示されたもののようなGPR−105アンタゴニスト;
(26)SGLT−1;ダパグリフロジンおよびレモグリフロジンのようなSGLT−2;およびSGLT−3のような、ナトリウム−グルコーストランスポーター(SGLT)阻害剤およびその種々のイソ形態のようなグルコース摂取の阻害剤;
(27)アシル補酵素A:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2(DGAT−1およびDGAT−2)の阻害剤;
(28)脂肪酸シンターゼの阻害剤;
(29)アセチル−CoAカルボキシラーゼ−1および2(ACC−1およびACC−2)の阻害剤;
(30)アシル補酵素A:モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2(MGAT−1およびMGAT−2)の阻害剤;
(31)(GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131、およびM−BARとしても知られた)TGR5受容体のアゴニスト;および
(32)ブロモクリプチンメシレートおよびその迅速放出処方
を含む。
(1)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害剤;
(2)(i)(1)ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザールのようなPPARα/γデュアルアゴニスト、(2)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト(3)国際公開第02/060388号、同第02/08188号、同第2004/019869号、同第2004/020409号、同第2004/020408号、および同第2004/066963号に開示されたもののような、選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM)、および(4)PPARγ部分アゴニストを含めた、グリタゾン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、およびバラグリタゾン)および他のPPARリガンドのようなPPARγアゴニスト;(ii)メトフォルミンおよびその医薬上許容される塩、特に、メトフォルミン塩酸塩、およびGlumetza(登録商標)、Fortamet(登録商標)、およびGlucophageXR(登録商標)のようなその延長放出処方のようなビグアニド;(iii)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を含めたインスリン増感剤;
(3)インスリンリスプロ、インスリンデテミール、インスリングラルギン、インスリングルリシン、およびその各々の吸入剤処方のようなインスリンまたはインスリンアナログ;
(4)レプチンおよびレプチン誘導体およびアゴニスト;
(5)アミリン、およびプラムリンチドのようなアミリンアナログ;
(6)スルホニル尿素、およびナテグリニドおよびレパグリニドのような、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、およびメグリチニドのような非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質;
(7)(アカルボーズ、ボグリボーズおよびミグリトールのような)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(8)国際公開第98/04528号、同第99/01423号、同第00/39088号、および同第00/69810号に開示されたもののようなグルカゴン受容体アンタゴニスト;
(9)GLP−1、GLP−1アナログ、誘導体、およびミメティックのようなインクレチンミメティック;およびその鼻内、経皮、および毎週1回処方を含めた、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、AVE0010、CJC−1131、およびBIM−51077のようなGLP−1受容体アゴニスト;
(10)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチン)、(ii)(コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、および架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような)胆汁酸隔離剤、(iii)エゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、および(iv)アバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなLDLコレステロール降下剤;
(11)ナイアシンまたはその塩およびその延長放出バージョン;ナイアシン延長放出およびDP−1アンタゴニストMK−524の組合せである、MK−524A;およびニコチン酸受容体アゴニストのようなHDL上昇薬物;
(12)抗肥満化合物;
(13)アスピリン、非ステロイド抗炎症薬物(NSAID)、グルココルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤のような炎症性疾患で用いるのを意図した剤;
(14)(エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル、およびタンドラプリルのような)ACE阻害剤、(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンのような)A−II受容体ブロッカー、(アリスキレンのような)レニン阻害剤、(カルシウムチャネルブロッカーのような)ベータブロッカーのような抗高血圧剤;
(15)LY2599506のようなグルコキナーゼアクチベータ(GKA);
(16)米国特許第6,730,690号;国際公開第03/104207号;および同第04/058741号に開示されたもののような11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤;
(17)トルセトラピブおよびMK−0859のようなコレステリルエステル移動蛋白質(CETP)の阻害剤;
(18)米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号;および同第6,489,476号に開示されたもののようなフルクトース1,6−ビホスファターゼの阻害剤;
(19)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1または2(ACC1またはACC2)の阻害剤;
(20)AMP−活性化プロテインキナーゼ(AMPK)アクチベータ;
(21)G−プロテイン結合受容体のアゴニスト:GPR−109、GPR−119、およびGPR−40;
(22)国際公開第2009/011836号に開示されたもののようなSSTR3アンタゴニスト;
(23)限定されるものではないが、ニューロメジンS(NMS)を含めた、国際公開第2009/042053号に開示されたもののようなニューロメジンU受容体アゴニスト;
(24)ステアロイル−補酵素Aデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)の阻害剤;
(25)国際公開第2009/000087号に開示されたもののようなGPR−105アンタゴニスト;
(26)SGLT−1;ダパグリフロジンおよびレモグリフロジンのようなSGLT−2;およびSGLT−3のような、ナトリウム−グルコーストランスポーター(SGLT)阻害剤およびその種々のイソ形態のようなグルコース摂取の阻害剤;
(27)アシル補酵素A:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2(DGAT−1およびDGAT−2)の阻害剤;
(28)脂肪酸シンターゼの阻害剤;
(29)アセチル−CoAカルボキシラーゼ−1および2(ACC−1およびACC−2)の阻害剤;
(30)アシル補酵素A:モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2(MGAT−1およびMGAT−2)の阻害剤;
(31)(GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131、およびM−BARとしても知られた)TGR5受容体のアゴニスト;および
(32)ブロモクリプチンメシレートおよびその迅速放出処方
を含む。
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害剤は、限定されるものではないが、(米国特許第6,699,871号に開示された)シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、リナグリプチン、およびその医薬上許容される塩、およびこれらの化合物とメトフォルミン塩酸塩、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチン、またはスルホニル尿素との固定用量組合せを含む。
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができる他のジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害剤は、限定されるものではないが:
(2R,3S,5R)−5−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン;
(2R,3S,5R)−5−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン;
(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ)−5−(4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン;
(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−ヘキサヒドロ−3−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン;
4−[(3R)−3−アミノ−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタノイル]ヘキサヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン塩酸塩;および
(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−ヘキサヒドロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン;および
その医薬上許容される塩を含む。
(2R,3S,5R)−5−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン;
(2R,3S,5R)−5−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン;
(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ)−5−(4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン;
(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−ヘキサヒドロ−3−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン;
4−[(3R)−3−アミノ−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタノイル]ヘキサヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン塩酸塩;および
(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−ヘキサヒドロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン;および
その医薬上許容される塩を含む。
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物はトピラメート;ゾニサミド;ナルトレキソン;フェンテルミン;ブプロピオン;ブプロピオンおよびナルトレキソンの組合せ;ブプロピオンおよびゾニサミドの組合せ;トピラメートおよびフェンテルミンの組合せ;フェンフルラミン;デクスフェンフルラミン;シブトラミン;オルリスタットおよびセチリスタットのようなリパーゼ阻害剤;ネラノコルチン受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−4受容体アゴニスト;CCK−Iアゴニスト;メラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;(MK−0557のような)ニューロペプチドY1またはY5アンタゴニスト;(リモナバントおよびトラナバントのような)CB1受容体逆アゴニストおよびアンタゴニスト;β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト;グレリンアンタゴニスト;(ボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニストのような)ボンベシン受容体アゴニスト;およびロルカセリンのような5−ヒドロキシトリプタミン−2c(5−HT2c)アゴニストを含む。本発明の化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物のレビューについては、S.Chaki et al.,「Recent advances in feeding suppressing agents:potential therapeutic strategy for the treatment of obesity」,Expert Opin.Ther.Patents,11:1677−1692(2001);D.Spanswick and K.Lee,「Emerging antiobesity drugs」,Expert Opin.Emerging Drugs,8:217−237(2003);J.A.Fernandez−Lopez,et al.,「Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity」,Drugs,62:915−944(2002);およびK.M.Gadde,et al.,「Combination pharmaceutical therapies for obesity」,Exp.Opin.Pharmacother.,10:921−925(2009)を参照されたし。
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるグルカゴン受容体アンタゴニストは、限定されるものではないが:
N−[4−((1S)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[6−(トリフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)ベンゾイル]−β−アラニン;
N−[4−((1R)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[6−(トリフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)ベンゾイル]−β−アラニン;
N−(4−{1−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}ベンゾイル)−β−アラニン;
N−(4−{(1S)−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}ベンゾイル)−β−アラニン;
N−(4−{(1S)−1−[(R)−(4−クロロフェニル)(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン;および
N−(4−{(1S)−1−[(4−クロロフェニル)(6−クロロ−8−メチルキノリン−4−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン;および
その医薬上許容される塩を含む。
N−[4−((1S)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[6−(トリフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)ベンゾイル]−β−アラニン;
N−[4−((1R)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[6−(トリフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)ベンゾイル]−β−アラニン;
N−(4−{1−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}ベンゾイル)−β−アラニン;
N−(4−{(1S)−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}ベンゾイル)−β−アラニン;
N−(4−{(1S)−1−[(R)−(4−クロロフェニル)(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン;および
N−(4−{(1S)−1−[(4−クロロフェニル)(6−クロロ−8−メチルキノリン−4−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン;および
その医薬上許容される塩を含む。
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるステアロイル−補酵素Aデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)の阻害剤は、限定されるものではないが:
[5−(5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸;
(2’−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−2,5’−ビ−1,3−チアゾール−4−イル)酢酸;
(5−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]イソオキサゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸;
(3−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1H−ピロール−1−イル)酢酸;
(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸;および
(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸;
およびその医薬上許容される塩を含む。
[5−(5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸;
(2’−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−2,5’−ビ−1,3−チアゾール−4−イル)酢酸;
(5−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]イソオキサゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸;
(3−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1H−ピロール−1−イル)酢酸;
(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸;および
(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸;
およびその医薬上許容される塩を含む。
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるグルコキナーゼアクチベータは、限定されるものではないが:
3−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−5−(1−メトキシメチル−プロポキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−イソプロポキシ−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−({4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−3−{[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]チオ}ピリジン−2−カルボキサミド;および
1−[(4−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)チオ−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド;およびその医薬上許容される塩を含む。
3−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−5−(1−メトキシメチル−プロポキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−イソプロポキシ−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−({4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−3−{[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]チオ}ピリジン−2−カルボキサミド;および
1−[(4−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)チオ−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド;およびその医薬上許容される塩を含む。
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるGPR−119受容体のアゴニストは、限定されるものではないが:
rac−シス5−クロロ−2−{4−[2−(2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロピル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン;
5−クロロ−2−{4−[(1R,2S)−2−(2−{[5−(メチルスルホニル)ピペリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロピル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン;
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
5−クロロ−2−[4−((1S,2R)−2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
5−クロロ−2−[4−((1R,2S)−2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;および
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;およびその医薬上許容される塩を含む。
rac−シス5−クロロ−2−{4−[2−(2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロピル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン;
5−クロロ−2−{4−[(1R,2S)−2−(2−{[5−(メチルスルホニル)ピペリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロピル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン;
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
5−クロロ−2−[4−((1S,2R)−2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
5−クロロ−2−[4−((1R,2S)−2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;および
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;およびその医薬上許容される塩を含む。
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができる選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM)は、限定されるものではないが:
(2S)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンズイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−フルオロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンズイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−{[6−クロロ−3−(6−フェノキシ−2−プロピルピリジン−3−イル)−1,2−ベンズイソオキサゾール−5−イル]オキシ}プロパン酸;
(2R)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンズイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2R)−2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}ブタン酸;
(2S)−2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}ブタン酸;
2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸;および
(2R)−2−{3−[3−(4−クロロ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}プロパン酸;およびその医薬上許容される塩を含む。
(2S)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンズイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−フルオロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンズイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−{[6−クロロ−3−(6−フェノキシ−2−プロピルピリジン−3−イル)−1,2−ベンズイソオキサゾール−5−イル]オキシ}プロパン酸;
(2R)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンズイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2R)−2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}ブタン酸;
(2S)−2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}ブタン酸;
2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸;および
(2R)−2−{3−[3−(4−クロロ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}プロパン酸;およびその医薬上許容される塩を含む。
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができる11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤は、限定されるものではないが:
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4,5−ジシクロプロピル−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4−シクロプロピル−5−(1−メチルシクロプロピル)−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−{4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
4−メチル−3−{4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール;
3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール;
2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;および
5−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;およびその医薬上許容される塩を含む。
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4,5−ジシクロプロピル−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4−シクロプロピル−5−(1−メチルシクロプロピル)−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−{4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
4−メチル−3−{4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール;
3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール;
2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;および
5−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;およびその医薬上許容される塩を含む。
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるソマトスタチンサブタイプ受容体3(SSTR3)アンタゴニストは、限定されるものではないが:
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるAMP−活性化プロテインキナーゼ(AMPK)アクチベータは、限定されるものではないが:
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるアセチル−CoAカルボキシラーゼ−1および2(ACC−1およびACC−2)の阻害剤は、限定されるものではないが:
3−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸;
5−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;
1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
1’−[(1−シクロプロピル−4−エトキシ−3−メチル−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;および
5−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;および
その医薬上許容される塩を含む。
3−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸;
5−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;
1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
1’−[(1−シクロプロピル−4−エトキシ−3−メチル−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;および
5−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;および
その医薬上許容される塩を含む。
本発明のもう1つの局面において、以下の剤:
(a)構造式I、構造式Ia、式Ibまたは式Icの化合物;
(b)
(1)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害剤;
(2)(i)(1)ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザールのようなPPARα/γデュアルアゴニスト、(2)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト(3)選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM)、および(4)PPARγ部分アゴニストを含めた、グリタゾン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、およびバラグリタゾン)および他のPPARリガンドのようなPPARγアゴニスト;(ii)メトフォルミンおよびその医薬上許容される塩、特に、メトフォルミン塩酸塩、およびGlumetza(登録商標)、Fortamet(登録商標)、およびGlucophageXR(登録商標)のようなその延長放出処方のようなビグアニド;(iii)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を含めたインスリン増感剤;
(3)スルホニル尿素、およびナテグリニドおよびレパグリニドのような、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、およびメグリチニドのような非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質;
(4)(アカルボーズ、ボグリボーズおよびミグリトールのような)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(5)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(6)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチン)、(ii)(コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、および架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような)胆汁酸隔離剤、(iii)エゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、および(iv)アバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなLDLコレステロール降下剤;
(7)ナイアシンまたはその塩およびその延長放出バージョン;ナイアシン延長放出およびDP−1アンタゴニストMK−524の組合せである、MK−524A;およびニコチン酸受容体アゴニストのようなHDL上昇薬物;
(8)抗肥満化合物;
(9)アスピリン、非ステロイド抗炎症薬物(NSAID)、グルココルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤のような炎症性疾患で用いるのを意図した剤;
(10)(エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル、およびタンドラプリルのような)ACE阻害剤、(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンのような)A−II受容体ブロッカー、(アリスキレンのような)レニン阻害剤、(カルシウムチャネルブロッカーのような)ベータブロッカーのような抗高血圧剤;
(11)LY2599506のようなグルコキナーゼアクチベータ(GKA);
(12)11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤;
(13)トルセトラピブおよびMK−0859のようなコレステリルエステル移動蛋白質(CETP)の阻害剤;
(14)フルクトース1,6−ビホスファターゼの阻害剤;
(15)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1または2(ACC1またはACC2)の阻害剤;
(16)AMP−活性化プロテインキナーゼ(AMPK)アクチベータ;
(17)G−プロテイン結合受容体のアゴニスト:GPR−109、GPR−119、およびGPR−40;
(18)SSTR3アンタゴニスト;
(19)限定されるものではないが、ニューロメジンS(NMS)を含めた、ニューロメジンU受容体アゴニスト;
(20)ステアロイル−補酵素Aデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)の阻害剤;
(21)GPR−105アンタゴニスト;
(22)SGLT−1;ダパグリフロジンおよびレモグリフロジンのようなSGLT−2;およびSGLT−3のような、ナトリウム−グルコーストランスポーター(SGLT)阻害剤およびその種々のイソ形態のようなグルコース摂取の阻害剤;
(23)アシル補酵素A:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2(DGAT−1およびDGAT−2)の阻害剤;
(24)脂肪酸シンターゼの阻害剤;
(25)アセチル−CoAカルボキシラーゼ−1および2(ACC−1およびACC−2)の阻害剤;
(26)アシル補酵素A:モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2(MGAT−1およびMGAT−2)の阻害剤;
(27)(GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131、およびM−BARとしても知られた)TGR5受容体のアゴニスト;および
(28)ブロモクリプチンメシレートおよびその迅速放出処方
よりなる群から選択される1以上の化合物;および
(c)医薬上許容される担体;
の1以上を含む医薬組成物が開示される。
(a)構造式I、構造式Ia、式Ibまたは式Icの化合物;
(b)
(1)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害剤;
(2)(i)(1)ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザールのようなPPARα/γデュアルアゴニスト、(2)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト(3)選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM)、および(4)PPARγ部分アゴニストを含めた、グリタゾン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、およびバラグリタゾン)および他のPPARリガンドのようなPPARγアゴニスト;(ii)メトフォルミンおよびその医薬上許容される塩、特に、メトフォルミン塩酸塩、およびGlumetza(登録商標)、Fortamet(登録商標)、およびGlucophageXR(登録商標)のようなその延長放出処方のようなビグアニド;(iii)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を含めたインスリン増感剤;
(3)スルホニル尿素、およびナテグリニドおよびレパグリニドのような、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、およびメグリチニドのような非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質;
(4)(アカルボーズ、ボグリボーズおよびミグリトールのような)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(5)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(6)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチン)、(ii)(コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、および架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような)胆汁酸隔離剤、(iii)エゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、および(iv)アバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなLDLコレステロール降下剤;
(7)ナイアシンまたはその塩およびその延長放出バージョン;ナイアシン延長放出およびDP−1アンタゴニストMK−524の組合せである、MK−524A;およびニコチン酸受容体アゴニストのようなHDL上昇薬物;
(8)抗肥満化合物;
(9)アスピリン、非ステロイド抗炎症薬物(NSAID)、グルココルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤のような炎症性疾患で用いるのを意図した剤;
(10)(エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル、およびタンドラプリルのような)ACE阻害剤、(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンのような)A−II受容体ブロッカー、(アリスキレンのような)レニン阻害剤、(カルシウムチャネルブロッカーのような)ベータブロッカーのような抗高血圧剤;
(11)LY2599506のようなグルコキナーゼアクチベータ(GKA);
(12)11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤;
(13)トルセトラピブおよびMK−0859のようなコレステリルエステル移動蛋白質(CETP)の阻害剤;
(14)フルクトース1,6−ビホスファターゼの阻害剤;
(15)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1または2(ACC1またはACC2)の阻害剤;
(16)AMP−活性化プロテインキナーゼ(AMPK)アクチベータ;
(17)G−プロテイン結合受容体のアゴニスト:GPR−109、GPR−119、およびGPR−40;
(18)SSTR3アンタゴニスト;
(19)限定されるものではないが、ニューロメジンS(NMS)を含めた、ニューロメジンU受容体アゴニスト;
(20)ステアロイル−補酵素Aデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)の阻害剤;
(21)GPR−105アンタゴニスト;
(22)SGLT−1;ダパグリフロジンおよびレモグリフロジンのようなSGLT−2;およびSGLT−3のような、ナトリウム−グルコーストランスポーター(SGLT)阻害剤およびその種々のイソ形態のようなグルコース摂取の阻害剤;
(23)アシル補酵素A:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2(DGAT−1およびDGAT−2)の阻害剤;
(24)脂肪酸シンターゼの阻害剤;
(25)アセチル−CoAカルボキシラーゼ−1および2(ACC−1およびACC−2)の阻害剤;
(26)アシル補酵素A:モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2(MGAT−1およびMGAT−2)の阻害剤;
(27)(GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131、およびM−BARとしても知られた)TGR5受容体のアゴニスト;および
(28)ブロモクリプチンメシレートおよびその迅速放出処方
よりなる群から選択される1以上の化合物;および
(c)医薬上許容される担体;
の1以上を含む医薬組成物が開示される。
本発明の化合物を1以上の他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1以上の他の有効成分も含有するものを含む。
第二の有効成分に対する本発明の化合物の重量比率は変化させることができ、かつ各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。かくして、例えば、本発明の化合物をもう1つの剤と組み合わせる場合、他の剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に、約1000:1から約1:1000、好ましくは約200:1から約1:200の範囲となる。本発明の化合物および他の有効成分の組合せは、一般には、前記範囲内にやはりなるが、各々の場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
そのような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性な剤は別々にまたは組み合わせて投与することができる。加えて、1つのエレメントの投与は他の剤の投与に先立ち、同時に、または引き続いてもよい。
実施例
本発明の化合物は、適当な物質を用い、以下のスキーム、中間体および実施例の手法に従って調製することができ、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書中に含まれた開示に記載された手法を利用することによって、当業者であれば、本明細書中で特許請求された本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例に説明された化合物は、本発明として考えられる上位概念のみを形成すると解釈されるべきではない。実施例は、さらに、本発明の化合物の調製についての詳細を示す。当業者であれば、以下の調製手法の条件およびプロセスの公知の変形を用いてこれらの化合物を調製することができるのを容易に理解するであろう。本発明の化合物は、一般に、本明細書中で記載したもののような、それらの医薬上許容される塩の形態で単離される。所望の反応を容易としかつ望まない反応を最小化するためのアミンおよびカルボン酸官能性のための保護基の使用がよく記載されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Greene,T,and Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991のような標準的なテキストブックに見出される。CBZおよびBOCは有機合成において共通して用いられる保護基であって、それらの除去の条件は当業者に知られている。
実施例
本発明の化合物は、適当な物質を用い、以下のスキーム、中間体および実施例の手法に従って調製することができ、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書中に含まれた開示に記載された手法を利用することによって、当業者であれば、本明細書中で特許請求された本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例に説明された化合物は、本発明として考えられる上位概念のみを形成すると解釈されるべきではない。実施例は、さらに、本発明の化合物の調製についての詳細を示す。当業者であれば、以下の調製手法の条件およびプロセスの公知の変形を用いてこれらの化合物を調製することができるのを容易に理解するであろう。本発明の化合物は、一般に、本明細書中で記載したもののような、それらの医薬上許容される塩の形態で単離される。所望の反応を容易としかつ望まない反応を最小化するためのアミンおよびカルボン酸官能性のための保護基の使用がよく記載されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Greene,T,and Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991のような標準的なテキストブックに見出される。CBZおよびBOCは有機合成において共通して用いられる保護基であって、それらの除去の条件は当業者に知られている。
水分または空気に対して感受性の反応は、無水溶媒および試薬を用いて窒素またはアルゴン下で行った。反応の進行は、分析薄層クロマトグラフィー(TLC)または液体クロマトグラフィー−質量スペクトル(LC−MS)いずれかによって決定した。溶液の濃縮は、減圧下にてロータリーエバポレーターで行った。1H NMRスペクトルは、特に指示のない限り、CDCl3溶液中で500MHz Varian Unity INOVA NMRスペクトロメーターで獲得した。化学シフトは100万当たりの部(ppm)で報告した。テトラメチルシラン(TMS)をCD3Cl溶液中で内部参照として用い、および残存CH3OHピークまたはTMSはCD3OD溶液中の内部参照として用いた。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)で報告した。特に指示のない限り、全ての温度は度摂氏である。マススペクトル(MS)は電子スプレイイオン質量分析方法によって測定した。
以下のスキームおよび実施例で用いる略語:
ac.:水性;API−ES:雰囲気圧力イオン化−電子スプレイ(質量スペクトル用語);Ac:アセテート;AcCN:アセトニトリル;Bop試薬:ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム;Boc:tert−ブチルオキシカルボニル;B(OTMS)3:ホウ酸トリス(トリメチルシリル);CeliteTM:珪藻土;CDI:カルボニルジイミダゾール;d:日;dはダブレット(NMR);DCM:ジクロロメタン;Dess−Martin試薬:1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン;DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム;DIEAおよびDIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基);DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;DTBPFは1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−フェロセンである;eq:当量;Etはエチルである;OEtはエトキシである;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;g:グラム;hまたはhr:時間;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;HPLC/MS:高速クロマトグラフィー/質量スペクトル;in vacuo:減圧下での回転蒸発;iPrOHまたはIPA:イソプロピルアルコール;IPACまたはIPAc:酢酸イソプロピル;[Ir(COD)Cl]2:クロロ−1,5−シクロオクタジエンイリジウム(I)ディマ;L:リットル;LC:液体クロマトグラフィー;LC−MS:液体クロマトグラフィー−質量スペクトル;mはマルチプレット(NMR);M:モラー;Me:メチル;MeCN:メチルシアニド;MeI:ヨウ化メチル;MeOH:メタノール;Ms:メタンスルホニル;MsCl:塩化メタンスルホニル;MHz:メガヘルツ;mg:ミリグラム;min:分;mlまたはmL:ミリリットル;mmol:ミリモル;MPLC:中圧液体クロマトグラフィー;MSまたはms:質量スペクトル;N:規定;nM:ナノモル;NMR:核磁気共鳴;NMM:N−メチルモルホリン;Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);qはクアドルプレット(NMR);Rt:保持時間;rtまたはRT:室温;sはシングレットである(NMR);satd.:飽和;SRIFはソマトトロピン放出阻害因子またはソマトスタチン;tはトリプレットである(NMR);TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウム;TBSはtert−ブチルジメチルシリルである;TBSClは塩化tert−ブチルジメチルシリルである;TEA:トリエチルアミン;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;TLCまたはtlc:薄層クロマトグラフィー;Tfはトリフルオロメタンスルホネートである;およびTsはトルエンスルホニルである。
ac.:水性;API−ES:雰囲気圧力イオン化−電子スプレイ(質量スペクトル用語);Ac:アセテート;AcCN:アセトニトリル;Bop試薬:ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム;Boc:tert−ブチルオキシカルボニル;B(OTMS)3:ホウ酸トリス(トリメチルシリル);CeliteTM:珪藻土;CDI:カルボニルジイミダゾール;d:日;dはダブレット(NMR);DCM:ジクロロメタン;Dess−Martin試薬:1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン;DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム;DIEAおよびDIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基);DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;DTBPFは1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−フェロセンである;eq:当量;Etはエチルである;OEtはエトキシである;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;g:グラム;hまたはhr:時間;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;HPLC/MS:高速クロマトグラフィー/質量スペクトル;in vacuo:減圧下での回転蒸発;iPrOHまたはIPA:イソプロピルアルコール;IPACまたはIPAc:酢酸イソプロピル;[Ir(COD)Cl]2:クロロ−1,5−シクロオクタジエンイリジウム(I)ディマ;L:リットル;LC:液体クロマトグラフィー;LC−MS:液体クロマトグラフィー−質量スペクトル;mはマルチプレット(NMR);M:モラー;Me:メチル;MeCN:メチルシアニド;MeI:ヨウ化メチル;MeOH:メタノール;Ms:メタンスルホニル;MsCl:塩化メタンスルホニル;MHz:メガヘルツ;mg:ミリグラム;min:分;mlまたはmL:ミリリットル;mmol:ミリモル;MPLC:中圧液体クロマトグラフィー;MSまたはms:質量スペクトル;N:規定;nM:ナノモル;NMR:核磁気共鳴;NMM:N−メチルモルホリン;Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);qはクアドルプレット(NMR);Rt:保持時間;rtまたはRT:室温;sはシングレットである(NMR);satd.:飽和;SRIFはソマトトロピン放出阻害因子またはソマトスタチン;tはトリプレットである(NMR);TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウム;TBSはtert−ブチルジメチルシリルである;TBSClは塩化tert−ブチルジメチルシリルである;TEA:トリエチルアミン;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;TLCまたはtlc:薄層クロマトグラフィー;Tfはトリフルオロメタンスルホネートである;およびTsはトルエンスルホニルである。
本発明の化合物は、以下に提供される一般的スキームならびに実施例中に提供された手法に従って調製することができる。以下のスキームおよび実施例は、範囲をさらに記載するが、それを限定しない。
スキーム1はスピロイソオキサゾリン化合物の合成を説明する。アルデヒドおよびヒドロキシルアミンの縮合によりオキシム中間体が得られ、これはNCSおよびTEA処理に際して適当なオレフィンでの2+3二極シクロ付加を受けることができる。保護基(Boc)を除去し、適当なアリールメチルハライドおよび塩基での処理によって、または種々の還元的アミノ化条件を介してピペリジン窒素をアルキル化することができる。
スキーム1
スキーム1
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.2(s,1H)、8.1(d,J=8.3Hz,2H)、7.6(d,J=8.4Hz,2H)、3.9(s,3H)。
[M+H+]:m/z180。
工程B:3−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチルの合成
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.0(d,J=8.4Hz,2H)、7.8(d,J=8.4Hz,2H)、3.9(s,3H)、3.65(m,2H)、3.45(m,2H)、3.25(s,2H)、1.85(m,2H)、1.8(m,2H)、1.48(s,9H)。
[M+H+]:m/z375。
工程C:3−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン塩酸塩の合成
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.0(d,J=8.4Hz,2H)、7.8(d,J=8.4Hz,2H)、3.95(s,3H)、3.65(m,2H)、3.45(m,2H)、3.25(s,2H)、1.85(m,2H)、1.8(m,2H)。
[M+H+]:m/z275。
中間体2
3−(4−カルボキシフェニル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン塩酸塩
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ9.20(br m,2H)、7.95(d,J=8.4Hz,2H)、7.71(d,J=8.4Hz,2H)、3.34(s,2H)、3.11(br s,4H)、1.98(m,4H)。
[M+H+]:m/z261。
中間体3
4−エトキシ−2’,3’,4’−トリフルオロビフェニル−2−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.3(s,1H)、7.51(d,J=9.0Hz,1H)、7.39(d,J=3.0Hz,1H)、7.02(dd,J=3.5Hz,J=8.5Hz,1H)、4.06(q,2H)、1.42(t,J=6.5Hz,3H)。
工程B:4−エトキシ−2’,3’,4’−トリフルオロビフェニル−2−カルボキシアルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.88(s,1H)、7.53(s,1H)、7.30(m,1H)、7.24(dd,J=3.0Hz,J=8.5Hz,1H)、7.08(m,2H)、4.17(q,2H)、1.49(t,J=7.0Hz,3H)。
中間体4
4−エトキシ−2’,3’,4’−トリフルオロ−5−メチルビフェニル−2−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.54(d,J=7.0Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.17(d,J=7.51Hz,1H)、4.36(q,2H)、4.09(q,2H)、2.26(s,3H)、1.44(t,J=7.0Hz,3H)、1.38(t,J=7.50Hz,3H)。
工程B:(2−ブロモ−5−エトキシ−4−メチルフェニル)メタノールの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.28(s,1H)、6.93(s,1H)、4.68(d,J=6.5Hz,2H)、4.021(q,2H)、2.18(s,3H)、1.99(t,J=6.5Hz,3H)。
工程C:2−ブロモ−5−エトキシ−4−メチルベンズアルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.2(s,1H)、7.39(s,1H)、7.32(s,1H)、4.08(q,2H)、2.26(s,3H)、1.43(t,J=7.0Hz,3H)。
工程D:4−エトキシ−2’,3’,4’−トリフルオロ−5−メチルビフェニル−2−カルボキシアルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.79(s,1H)、7.43(s,1H)、7.13(s,1H)、7.04(m,2H)、4.16(q,2H)、2.32(s,3H)、1.46(t,J=7.0Hz,3H)。
中間体5
5−エトキシ−4−メチル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.49(s,1H)、7.91(d,J=5.0Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.45(s,1H)、7.42(d,J=3.0Hz,1H)、4.16(q,2H)、2.33(s,3H)、1.43(t,J=7.0Hz,3H)。
中間体6
4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.39(d,J=8.8Hz,2H)、6.80(d,J=8.8Hz,2H)、4.87(s,1H)、4.81(s,1H)、4.06(t,J=6.9Hz,2H)、2.51(t,J=6.9Hz,2H)、1.82(s,3H)。
工程B:6−ブロモ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメンの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.37(s,1H)、7.18(d,J=8.7Hz,1H)、6.70(d,J=8.7Hz,1H)、4.21(m,2H)、1.85(m,2H)、1.36(s,6H)。
工程C:4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−カルボキシアルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.87(s,1H)、7.85(s,1H)、7.62(d,J=8.4Hz,1H)、6.91(d,J=8.5Hz,1H)、4.30(t,J=5.5Hz,2H)、1.89(t,J=5.5Hz,2H)、1.40(s,6H)。
中間体7
1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド
工程B:1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒドの合成
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ9.77(s,1H)、8.49(s,1H)、7.37−7.34(m,1H)、7.24−7.20(m,1H)、1.66(s,9H)。
[M+H+]:m/z283。
中間体8
6−(1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)ピリジン−3−カルボン酸二塩酸塩
工程B:6−(1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)ピリジン−3−カルボン酸二塩酸塩の合成
中間体9AからM
工程Aにおける適当なヒドロキシベンズアルデヒドおよび工程Bにおける適当なホウ酸を用いる以外は、中間体3についてと実質的に同一の手法を用い、以下のアルデヒドを調製した。
A 4−エトキシ−2’,4’−ジフルオロビフェニル−2−カルボキシアルデヒド
B 4−エトキシ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−2−カルボキシアルデヒド
C 4−エトキシ2’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−2−カルボキシアルデヒド
D 5−エトキシ−2−(チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
E 6−エトキシ−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキシアルデヒド
F 2−エトキシ−5−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピリジン−4−カルボキシアルデヒド
G 3’,4’−ジフルオロ−4−(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−カルボキシアルデヒド
H 4−(プロパン−2−イルオキシ)−2’,3’,4’−トリフルオロビフェニル−2−カルボキシアルデヒド
I 4−(プロパン−2−イルオキシ)−2’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−2−カルボキシアルデヒド
J 3−エトキシ−4−(チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
K 2’,3’,4’−トリフルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−2−カルボキシアルデヒド
L 2−(2−フルオロピリジン−5−イル)−5−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
M 3−tert−ブチル−4−(2−フルオロピリジン−5−イル)ベンズアルデヒド
中間体10
中間体12
2,6−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−カルボキシアルデヒド
工程B:(2,6−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)メタノールの合成
透明な表記化合物の1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.395(s,2H)、7.21(m,2H)、7.12(m,2H)、4.692(s,2H)、2.0(br s,1H)。
工程C:2,6−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−カルボキシアルデヒドの合成
[M+H+]:m/z269。
中間体13
2,6−ジクロロ−2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.342(s,2H)、4.62(d,J=5.9Hz,2H)、1.78(t,J=5.9Hz,1H)。
工程B:(2,6−ジクロロ−2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)メタノールの合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.37(s,2H)、7.22(m,1H)、6.9−7.05(m,2H)、4.70(s,2H)、1.9(br s,1H)。
工程C:2,6−ジクロロ−2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−カルボキシアルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.963(s,1H)、7.899(s,2H)、7.22(m,1H)、6.9−7.05(m,2H)。
中間体14
2,6−ジクロロ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.953(s,1H)、7.886(s,2H)、7.27(m,1H)、7.09(m,1H)、6.97(m,1H)。
中間体15
2,6−ジメチル−4’−フルオロビフェニル−4−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.02(s,1H)、7.71(s,2H)、2.51(s,6H)。
[M+H+]:m/z282。
工程B:2,6−ジメチル−4’−フルオロビフェニル−4−カルボキシアルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.02(s,1H)、7.74(s,2H)、7.12および7.20(2m,4H)、2.12(s,6H)。
中間体16
2,6−ジメチル−2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z247。
中間体17
4−(4−フルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.925(s,1H)、8.179(s,1H)、7.518(d,J=7.5Hz,1H)、7.440(d,J=8.5Hz,1H)、7.176(br t,J=8Hz,1H)、4.179(hep,J=6.5Hz,1H)、1.603(d,J=6.5Hz,6H)。
[M+H+]:m/z266、268。
工程B:4−(4−フルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.475(s,1H)、8.125(s,1H)、7.45(m,3H)、7.391(br t,J=8Hz,1H)、7.162(m,3H)、4.179(hep,J=6.5Hz,1H)、1.603(d,J=6.5Hz,1H)。
[M+H+]:m/z282。
中間体18
4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z283.
中間体19
4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z318。
中間体20
4−(4−フルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z297/299、223/225(100%)。
工程B:4−(4−フルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルの合成
[M+H+]:m/z313、239(100%)。
工程C:(4−(4−フルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)メタノールの合成
[M+H+]:m/z285、225(100%)。
工程D:4−(4−フルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアルデヒドの合成
[M+H+]:m/z283、241(100%)。
中間体21
4−(4−フルオロフェニル)1−(プロパン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z267/269。
工程B:4−(4−フルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキシアルデヒドの合成
[M+H+]:m/z283。
中間体22
7−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z202。
中間体23
7−メチル−1−(シクロプロピル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.952(s,1H)、8.177(d,J=8.0Hz,1H)、7.694(s,1H)、7.207(br t,J=7.5Hz,1H)、7.100(d,J=7.5Hz,1H)、3.738(m,1H)、1.22(m,4H)。
[M+H+]:m/z200。
中間体24
1−(プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z260、218(100%)。
中間体25
4−(シクロプロピル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.520(s,1H)、8.097(s,1H)、7.316(d,J=8.0Hz,1H)、7.254(br t,J=8.0Hz,1H)、7.043(d,J=7.5Hz,1H)、4.727(hep,J=6.5Hz,1H)、2.70(m,1H)、1.616(d,J=6.5Hz,6H)、1.08(m,2H)、0.87(m,2H)。
[M+H+]:m/z228。
中間体26
7−(シクロプロピル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z228。
中間体27
1,5−(ジシクロプロピル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z226。
中間体28
1,7−(ジシクロプロピル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z226、198(−28=CO,100%)。
中間体29
1,6−(ジシクロプロピル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z226、198(−28=CO,100%)。
中間体30
1,3−ジブロモ−5−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン
中間体31
3,5−ジシクロプロピル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
[M+H+]:m/z461。
工程B:3,5−ジブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチルの合成
[M+H+]:m/z377。
工程C:3,5−ジシクロプロピル−4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチルの合成
[M+H+]:m/z301。
工程D:[3,5−ジシクロプロピル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノールの合成
工程E:3,5−ジシクロプロピル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
[M+H+]:m/z271。
中間体32
1,3−ジクロロ−5−(ジブロモメチル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
[M+H+]:m/z329。
工程B:1,3−ジクロロ−5−メチル−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンの合成
工程C:1,3−ジクロロ−5−(ジブロモメチル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンの合成
中間体33
1−ブロモ−5−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゼン
中間体34
2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン
中間体35
5−フルオロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z206。
中間体36
7−クロロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z238/240。
中間体37
5−シクロプロピル−7−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z242。
中間体38
5−フルオロ−7−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z220。
中間体39
1−(シクロプロピル)−5−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z218。
中間体40
1,5−(ジシクロプロピル)−7−メチル−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z240。
中間体41
7−クロロ−1−(シクロプロピル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z220/222。
中間体42
7−クロロ−4−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z236/238。
中間体43
5−クロロ−7−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z194/196。
工程B:5−クロロ−7−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒドの合成
[M+H+]:m/z236/238。
中間体44
4,7−ジクロロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.459(s,1H)、8.311(br s,1H)、7.315(ABq,J=8.0Hz,2H)、3.40(br s,1H)。
[M+H+]:m/z214/216。
工程B:4,7−ジクロロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.767(s,1H)、8.219(br s,1H)、7.204(ABq,J=8.0Hz,2H)、5.737(hep,J=6.5Hz,1H)、1.606(d,J=6.5Hz,6H)。
[M+H+]:m/z256/258。
中間体45
5−クロロ−7−メチル−1−(シクロプロパニル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z234/236。
中間体46
7−クロロ−4−メチル−1−(シクロプロパニル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z234/236。
中間体47
4,7−ジクロロ−1−(シクロプロパニル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z254/256。
中間体48
5,7−ジクロロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z256/258。
中間体49
5,7−ジクロロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
[M+H+]:m/z240。
中間体50
7−クロロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.222(s,1H)、7.543(d,J=3Hz,1H)、7.530(d,J=8.0Hz,1H)、7.428(d,J=3Hz,1H)、7.304(d,J=8.0Hz,1H)、5.756(hep,J=6.5Hz,1H)、1.577(d,J=6.5Hz,6H)。
[M+H+]:m/z222/224。
中間体51
2,3−ジメチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.040(s,1H)、8.053(s,1H)、7.680(d,J=8.5Hz,1H)、7.525(d,J=8.5Hz,1H)、4.715(hep,J=6.5Hz,1H)、2.419(s,3H)、2.311(s,3H)、1.640(d,J=6.5Hz,6H)。
[M+H+]:m/z216、188(−28=CO,100%)。
中間体52
2−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ10.3(s,1H)、8.2(s,1H)、7.6(s,1H)、2.5(s,3H)。
中間体53
8−クロロ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−カルバルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.52(d,J=3.0Hz,1H)、7.33(dd,J=8.6Hz,2.4Hz,1H)、6.82(d,J=8.7Hz,1H)、4.89(s,1H)、4.84(s,1H)、4.13(t,J=6.8Hz,2H)、2.58(t,J=6.9Hz、2H)、1.85(s,3H)。
工程B:6−ブロモ−8−クロロ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメンの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.33(d,J=2.3Hz,1H)、7.29(d,J=2.3Hz,1H)、4.32(t,J=5.5Hz,2H)、1.87(t,J=5.4Hz,2H)、1.36(s,6H)。
工程C:8−クロロ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−カルバルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.84(s,1H)、7.77(d,J=1.9Hz,1H)、7.74(d,J=2.0Hz,1H)、4.43(t,J=5.5Hz,2H)、1.93(t,J=5.5Hz,2H)、1.42(s,6H)。
中間体54
8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−カルバルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.87(s,1H)、7.66(d,J=1.9Hz,1H)、7.21(d,J=1.9Hz,1H)、4.38(t,J=5.3Hz,2H)、2.13−2.19(m,1H)、1.91(t,J=5.5Hz,2H)、1.41(s,6H)、0.98(ddd,J=10.8Hz,6.5Hz,4.6Hz,2H)、0.71(ddd,J=9.7Hz,6.1Hz,4.5Hz,2H)。
中間体55
8−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−カルバルデヒド
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.47(d,J=2.4Hz,1H)、7.27(dd,J=8.8Hz,2.3Hz,1H)、6.78(d,J=8.8Hz,1H)、5.43−5.47(m,1H)、4.55(d,J=6.5Hz,2H)、1.77(s,3H)、1.72(s,3H)。
工程B:6−ブロモ−8−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメンの合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.29(d,J=2.2Hz,1H)、7.08(s,1H)、2.75(t,J=6.7Hz,2H)、1.79(t,J=6.8Hz,2H)、1.35(s,6H)。
工程C:8−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−カルバルデヒドの合成
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ7.20(d,J=1.8Hz,1H)、7.06(d,J=0.9Hz,1H)、2.82(t,J=6.9Hz,2H)、1,84(t,J=6.7Hz,2H)、1.36(s,6H)。
中間体56
8−シクロプロピル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−カルバルデヒド
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.75(s,1H)、7.39−7.41(m,1H)、7.18(d,J=1.7Hz,1H)、2.83(t,J=6.8Hz,2H)、2.09−2.16(m,1H)、1.84(t,J=6.8Hz,2H)、1.37(s,6H)、0.92(ddd,J=10.7Hz,6.4Hz,4.5Hz,2H)、0.66(ddd,J=9.6Hz,6.1Hz,4.3Hz,2H)。
中間体57
2,2,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−カルバルデヒド
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.19−7.24(m,2H)、6.67(d,J=8.3Hz,1H)、5.42−5.46(m,1H)、4.47(d,J=6.4Hz,2H)、2.17(s,3H)、1.77(s,3H)、1.71(s,3H)。
工程B:6−ブロモ−2,2,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメンの合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.97−7.09(m,2H)、2.71(t,J=6.8Hz,2H)、2.10(s,3H)、1.75(t,J=6.7Hz,2H)、1.29(s,6H)。
工程C:2,2,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−カルバルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.82(s,1H)、7.53(s,1H)、7.50(s,1H)、2.86(t,J=6.7Hz,2H)、2.23(s,3H)、1.86(t,J=6.7HZ,2H)、1.39(s,6H)。
中間体58
2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.4(s,1H)、7.63(d,J=7.7Hz,1H)、7.25(d,J=7.7Hz,1H)、6.85(t,J=7.5Hz,1H)、2.80(t,J=6.7Hz,2H)、1.85(t,J=6.9Hz,2H)、1.38(s,6H)。
中間体59
6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.57(d,J=7.7Hz,1H)、7.16(d,J=7.4Hz,1H)、6.79(t,J=7.7Hz,1H)、3.84(s,3H)、2.79(t,J=6.7Hz,2H)、1.82(t,J=6.7Hz,2H)、1.35(s,6H)。
工程B:6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−カルボン酸メチルの合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.54(d,J=2.7Hz,1H)、7.14(app d,J=2.6Hz,1H)、3.84(s,3H)、2.77(t,J=6.8Hz,2H)、1.81(t,J=6.8Hz,2H)、1.34(s,6H)。
工程C:6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−カルバルデヒドの合成
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.2(s,1H)、7.44(app d,J=2.7Hz,1H)、7.36(d,J=2.6Hz,1H)、2.76(t,J=6.8Hz,2H)、1.79(t,J=6.7Hz,2H)、1.30(s,6H)。
中間体60
6−シクロプロピル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−カルバルデヒド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.2(s,1H)、7.14(d,J=2.2Hz,1H)、7.08(d,J=2.0Hz,1H)、2.70(t,J=6.7Hz,2H)、1.76−1.85(m,1H)、1.76(t,J=6.7Hz,2H)、1.28(s,6H)、0.82(ddd,J=10.5Hz,6.3Hz,4.3Hz,2H)、0.53(ddd,J=9.3Hz,6.2Hz,4.3Hz,2H)。
中間体61
2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロスピロ[クロメン−4,1’−シクロプロパン]−6−カルバルデヒド
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.54(d,J=2.2Hz,1H)、8.11(dd,J=8.8Hz,2.2Hz,1H)、6.95(d,J=8.8Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.74(s,2H)、1.46(s,6H)。
工程B:2,2−ジメチル−4−メチリデン−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−カルボン酸メチルの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.30(d,J=2.2Hz,1H)、7.87(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H)、6.85(d,J=8.6Hz,1H)、5.69(s,1H)、5.00(s,1H)、3.92(s,3H)、2.52(s,2H)、1.37(s,6H)。
工程C:2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロスピロ[クロメン−4,1’−シクロプロパン]−6−カルボン酸メチルの合成
[M+H+]:m/z247。
工程D:2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロスピロ[クロメン−4,1’−シクロプロパン]−6−カルバルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.83(s,1H)、7.59(dd,J=8.3Hz,1.9Hz,1H)、7.25(d,J=2.0Hz,1H)、6.91(d,J=8.3Hz,1H)、1.83(s,2H)、1.45(s,6H)、1.16(dd,J=6.9Hz,5.0Hz,2H)、0.96(dd,J=6.5Hz,4.7Hz,2H)。
中間体62
8−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロスピロ[クロメン−4,1’−シクロプロパン]−6−カルバルデヒド
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ7.75(d,J=1.9Hz,1H)、7.29(d,J=1.9Hz,1H)、3.85(s,3H)、1.84(s,2H)、1.44(s,6H)、1.10(dd,J=7.2Hz,5.1Hz,2H)、1.01(dd,J=6.3Hz,4.2Hz,2H)。
工程B:8−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロスピロ[クロメン−4,1’−シクロプロパン]−6−カルバルデヒドの合成
[M+H+]:m/z251。
中間体63
8−シクロプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロスピロ[クロメン−4,1’−シクロプロパン]−6−カルバルデヒド
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ9.68(s,1H)、7.20(d,J=2.0Hz,1H)、7.12(d,J=2.0Hz,1H)、2.13−2.21(m,1H)、1.84(s,2H)、1.45(s,6H)、1.12(dd,J=6.9Hz,4.8Hz,2H)、0.98(dd,J=6.3Hz,4.3Hz,2H)、0.94(ddd,J=10.7Hz,6.4Hz,4.5Hz,2H)、0.66(ddd,J=9.6Hz,5.9Hz,4.2Hz,2H)。
中間体64
8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−カルバルデヒド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.55(d,J=2.0Hz,1H)、7.37(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、4.86(s,1H)、4.81(s,1H)、3.05(t,J=7.6Hz,2H)、2.40(t,J=7.7Hz,2H)、1.80(s,3H)。
工程B:6−ブロモ−8−クロロ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメンの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.42(d,J=2.0Hz,1H)、7.35(d,J=2.1Hz,1H)、3.04−3.07(m,2H)、1.94−1.97(m,2H)、1・35(s,6H)。
工程C:8−クロロ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−カルバルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.88(s,1H)、7.82(d,J=1.8Hz,1H)、7.68(d,J=1.6Hz,1H)、3.11−3.15(m,2H)、1.98−2.02(m,2H)、1.41(s,6H)。
工程D:8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−カルバルデヒドの合成
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.88(s,1H)、7.77(d,J=1.7Hz,1H)、7.39(d,J=1.0Hz,1H)、3.10−3.13(m,2H)、1.98−2.02(m,2H)、1.84−1.91(m,1H)、1.41(s,6H)、1.02(ddd,J=10.8Hz,6.3Hz,4.6Hz,2H)、0.72(ddd,J=9.9Hz,5.9Hz,4.4Hz,2H)。
中間体65
8−クロロ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−カルバルデヒド1,1−ジオキサイド
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.09(d,J=1.2Hz,1H)、8.07(d,J=1.6Hz,1H)、3.52−3.56(m,2H)、2.38−2.42(m,2H)、1.50(s,6H)。
[M+H+]:m/z289。
THF(3.85mL)中に溶解させた8−クロロ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−カルボン酸1,1−ジオキサイド(89.0mg、0.31ミリモル)を0℃に冷却し、BH3.THF(462μL、0.46ミリモル)を、シリンジを介して、滴下した。反応混合物を2時間で55℃まで加熱し、室温まで冷却し、メタノール(500μL)を注意深く加えた。次いで、水(500μL)を加え、得られた混合物をEtOAc(30.0mL、3×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製アルコールが得られ、これを次の工程で直接用いた、粗製アルコールをCH2Cl2(4.00mL)に溶解させ、Dess−Martinペルヨージナン(261mg、0.62ミリモル)を一度に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、それをシリカゲル上にて真空下で蒸発させた。粗製物質を0から5%CH2Cl2/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
[M+H+]:m/z273。
中間体66
8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−カルバルデヒド1,1−ジオキサイド
[M+H+]:m/z273。
中間体66
8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−カルバルデヒド1,1−ジオキサイド
[M+H+]:m/z279。
以下の実施例は、中間体1、2または8、工程aまたはBからの適当なスピロ−ピペリジン、および適当なベンジルハライド(国際公開第10056717号参照)またはベンズアルデヒド(市販品であるか、または中間体3から7、9から66からのもの、または同様な手法を介して調製したアナログ)を用いて作成した。
実施例1
4−{8−[(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
実施例1
4−{8−[(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
工程B:4−{8−[(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩の合成
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.0(d,J=8.1Hz,2H)、7.8(d,J=8.3Hz,2H)、7.3(m,J=8.3Hz,2H)、7.1(t,J=8.8Hz,2H)、6.86(s,2H)、4.4(s,2H)、4.0(q,4H)、3.9(s,3H)、3.57(b,2H)、3.4(b,4H)、2.25(b,2H)、2.18(b,2H)、1.24(t,J=6.9Hz,6H)。
[M+H+]:m/z547。
実施例2
4−{8−[(4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、KOH(1mL、10%水溶液)で60℃にて2時間処理した。LC−Massは完全な加水分解を示した。揮発物を除去し、残渣を10mL水で希釈し、TFAで酸性化し、これはかなり沈澱を引き起こした。沈澱を濾過し、固体を水で洗浄し、風乾して、表記化合物を白色固体として得た。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.07(d,J=8.4Hz,2H)、7.78(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(d,J=2Hz,1H)、7.2(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.85(d,J=8.4Hz,2H)、4.29(s,2H)、4.23(t,J=5.3Hz,2H)、3.4(b,6H)、2.2(m,4H)、1.87(t,J=5.4Hz,2H)、1.38(s,6H)。
[M+H+]:m/z434。
実施例3
4−(8−{[1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.07(d,J=8.4Hz,2H)、7.78(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(d,J=2Hz,1H)、7.2(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.85(d,J=8.4Hz,2H)、4.29(s,2H)、4.23(t,J=5.3Hz,2H)、3.4(b,6H)、2.2(m,4H)、1.87(t,J=5.4Hz,2H)、1.38(s,6H)。
[M+H+]:m/z434。
実施例3
4−(8−{[1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.14(s,1H)、8.06(d,2H,J=8.3Hz)、7.76(d,2H,J=8.3Hz)、7.38−7.36(m,1H)、7.28−7.26(m,1H)、4.40(s,2H)、3.42−3.41(m,2H)、3.31−3.16(m,2H)、2.14−2.09(m,4H)、1.67(s,9H)。
[M+H+]:m/z527。
実施例4
4−{8−[(4−エトキシ−2’,4’−ジフルオロビフェニル−2−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z507。
実施例5
4−{8−[3,5−ジエトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z537。
実施例6
4−(8−{[6−エトキシ−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
[M+H+]:m/z526。
実施例7
4−(8−{[2−エトキシ−5−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピリジン−4−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
[M+H+]:m/z526。
実施例8
4−{8−[(4−エトキシ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−2−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z507。
実施例9
4−{8−[(4−エトキシ−2’,3’,4’−トリフルオロビフェニル−2−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z525。
実施例10
4−{8−[(4−エトキシ−2’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−2−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z525。
実施例11
4−[8−(3,5−ジエトキシ−4−メトキシベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸
[M+H+]:m/z469。
実施例12
4−[8−(4−クロロ−3−エトキシベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸
[M+H+]:m/z429
実施例13
4−(8−{[3’,4’−ジフルオロ−4−(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
[M+H+]:m/z521。
実施例14
4−(8−{[2’,3’,4’−トリフルオロ−4−(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
[M+H+]:m/z539。
実施例15
4−(8−{[2’,4’,5’−トリフルオロ−4−(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−2−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
[M+H+]:m/z539。
実施例16
4−{8−[3−ブロモ−4−(トリフルオロエトキシ)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z513。
実施例17
4−{8−[(4−エトキシ−2’,3’,4’−トリフルオロ−5−メチルビフェニル−2−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z539。
実施例18
4−{8−[3−エトキシ−4−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z478。
実施例19
4−{8−[5−エトキシ−4−メチル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z492。
実施例20
4−[8−(3,4−ジクロロ−5−エトキシベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸
[M+H+]:m/z463。
実施例21
6−{8−[(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}ピリジン−3−カルボン酸メチル
[M+H+]:m/z548
実施例22
6−(8−{[1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)ピリジン−3−カルボン酸メチル
[M+H+]:m/z542。
実施例23
4−(8−{[1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)ピリジン−3−カルボン酸
[M+H+]:m/z528。
実施例24
4−(8−{[1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
[M+H+]:m/z525。
実施例25
6−{8−[(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}ピリジン−3−カルボン酸
[M+H+]:m/z534。
実施例26
4−{8−[5−エトキシ−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチルベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z504。
実施例27
6−(8−{[1−tert−ブチル−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)ピリジン−3−カルボン酸
[M+H+]:m/z526。
実施例28
6−{8−[5−エトキシ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}ピリジン−3−カルボン酸
[M+H+]:m/z479。
実施例29
6−{8−[(4−エトキシ−2’,3’,4’−トリフルオロ−5−メチルビフェニル−2−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}ピリジン−3−カルボン酸
[M+H+]:m/z540。
実施例30
6−{8−[(4−エトキシ−2’,3’,4’−トリフルオロビフェニル−2−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}ピリジン−3−カルボン酸
[M+H+]:m/z526。
実施例31
4−(8−{[2’,3’,4’−トリフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−2−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
[M+H+]:m/z565。
実施例32
4−{8−[2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z530。
実施例33
4−{8−[3−tert−ブチル−4−(6−フルオロピリジン−3−イル)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
[M+H+]:m/z502。
実施例34
4−{8−[(2,6−ジクロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z513。
実施例35
4−{8−[(2,6−ジクロロ−2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z531。
実施例36
4−{8−[(2,6−ジクロロ−3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z531。
実施例37
4−{8−[(2,6−ジメチル−4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z473。
実施例38
4−{8−[(2,6−ジメチル−2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z491。
実施例39
4−(8−{[4−(4−フルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z526。
実施例40
4−(8−{[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z527。
実施例41
4−(8−{[4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z562。
実施例42
4−(8−{[4−(4−フルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3Cl,500MHz):δ8.18(br s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,2H)、7.69(d,J=8.0Hz,2H)、7.48(d,J=8.0Hz,1H)、7.43(dd,7.5および8.0Hz,2H)、7.33(d,J=7.5Hz,1H)、7.25−7.32(m,2H)、7.04(d,J=7.0Hz,1H)、4.77(m,1H)、4.07(s,2H)、3.14(m,4H)、2.4−2.6(m,4H)、1.9(m,2H)、1.64(d,J=6.6,6H)。
[M+H+]:m/z527。
実施例43
4−(8−{[4−(4−フルオロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z527。
実施例44
4−(8−{[7−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.07(d,J=8.4Hz,2H)、7.77(d,J=8.4Hz,2H)、7.709(s,1H)、7.59(d,J=7.7Hz,1H)、7.087(br t,J=7.7Hz,1H)、7.009(d,J=7.1Hz,1H)、5.279(hep,J=6.6Hz,1H)、4.569(s,2H)、3.59(m,2H)、3.40(m,2H)、3.338(s,2H)、2.766(s,3H)、2.21(m,2H)、2.11(m,2H)、1.569(d,J=6.6,6H)。
[M+H+]:m/z446。
実施例45
4−(8−{[7−メチル−1−(シクロプロピル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.07(d,J=8.3Hz,2H)、7.77(d,J=8.5Hz,2H)、7.52(d,J=7.9Hz,1H)、7.50(s,1H)、7.08(dd,J=7.4および7.7Hz,1H)、7.02(d,J=7.0Hz,1H)、4.52(s,2H)、3.81(m,1H)、3.58および3.39(2m,4H)、3.33(s,2H)、2.92(s,3H)、2.1−2.3(2m,4H)、1.08(m,4H)。
[M+H+]:m/z444。
実施例46
4−(8−{[1−(プロパン−2−イル)−4,5,6,7−(テトラフルオロ)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z504。
実施例47
4−(8−{[4−(シクロプロピル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.07(d,J=8.3Hz,2H)、7.78(d,J=8.4Hz,2H)、7.72(s,1H)、7.40(d,J=8.2Hz,1H)、7.17(dd,J=7.6および8.1Hz,1H)、6.95(d,J=7.3Hz,1H)、4.91(s,2H)、4.81(hep,J=6.6Hz,1H)、3.65および3.45(2m,4H)、3.35(s,2H)、2.37(m,1H)、2.1−2.3(2m,4H)、1.56(d,J=6.6Hz,6H)、1.09(m,2H)、0.87(m,2H)。
[M+H+]:m/z472。
実施例48
4−(8−{[7−(シクロプロピル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z472。
実施例49
4−(8−{[1,5−(ジシクロプロピル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z470。
実施例50
4−(8−{[1,7−(ジシクロプロピル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z470。
実施例51
4−(8−{[5−フルオロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z450。
実施例52
4−(8−{[7−クロロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z466/468。
実施例53
4−(8−{[5−シクロプロピル−7−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z486。
実施例54
4−(8−{[5−フルオロ−7−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3Cl,500MHz):δ8.13(d,J=8.4Hz,2H)、7.71(d,J=8.4Hz,2H)、7.64(s,1H)、7.04(dd.J=2.5および8.4Hz,1H)、6.79(dd,J=2.0および10Hz,1H)、5.11(hep,J=6.6Hz,1H)、4.38(s,2H)、3.61(m,2H)、3.23(m,4H)、2.74(s,3H)、2.46(m,2H)、2.15(m,2H)、1.54(d,J=6.6,6H)。
[M+H+]m/z464。
実施例55
4−(8−{[5−フルオロ−7−メチル−1−(シクロプロピル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z462。
実施例56
4−(8−{[1,5−ジシクロプロピル−7−メチル−1−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z484。
実施例57
4−(8−{[7−クロロ−1−(シクロプロピル)−1−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z464/466。
実施例58
4−(8−{[7−クロロ−4−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z480/482。
実施例59
4−(8−{[5−クロロ−7−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z480/482。
実施例60
4−(8−{[4,7−ジクロロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.07(d,J=8.4Hz,2H)、7.959(s,1H)、7.78(d,J=8.3Hz,2H)、7.25および7.18(ABq,J=8.3Hz,2H)、5.796(hep,J=6.6Hz,1H)、4.832(s,2H)、3.66および3.48(2m,4H)、3.353(s,2H)、2.1−2.3(m,4H)、1.59(d,J=6.6Hz,6H)。
[M+H+]:m/z500/502。
実施例61
4−(8−{[5−クロロ−1−(シクロプロピル)−7−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z478/480。
実施例62
4−(8−{[7−クロロ−1−(シクロプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z478/480。
実施例63
4−(8−{[1−(シクロプロピル)−4,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z498/500。
実施例64
4−(8−{[1−(プロパン−2−イル)−5,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z500/502。
実施例65
4−(8−{[4−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z484。
実施例66
4−(8−{[1−(プロパン−2−イル)−7−クロロ−1H−インドール−5−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.07(d,J=8.1Hz,2H)、7.78(d,J=8.2Hz,2H)、7.69(d,J=3.5Hz,1H)、7.28および7.22(ABq,J=7.9Hz,2H)、6.89(d,J=3.4Hz,1H)、5.79(hep,J=6.6Hz,1H)、4.65(s,2H)、3.49(m,4H)、3.33(s,2H)、2.19(m,4H)、1.56(d,J=6.7Hz,6H)。
[M+H+]:m/z466/468。
実施例67
4−(8−{[2,3−ジメチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−6−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ8.07(d,J=8.4Hz,2H)、7.77(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(s,1H)、7.59(d,J=7.5Hz,1H)、7.18(d,J=7.5Hz,1H)、4.79(hep,J=6.6Hz,1H)、4.45(s、2H)、3.2−3.6(m,6H)、2.41(s,3H)、2.29(s,3H)、2.1−2.3(m,4H)、1.58(d,J=6.6,6H)。
[M+H+]:m/z460。
実施例68
8−{[4−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
工程B:8−{[4−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸の合成
[M+H+]:m/z510。
実施例69
8−{[2−(ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
工程B:8−{[2−(ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸の合成
[M+H+]:m/z496。
実施例70
4−[8−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸
1H NMR(DMSO−d6,600MHz):δ7.94(d,J=8.4Hz,2H)、7.71(d,J=8.4Hz,2H)、7.67(d,J=1.2Hz,1H)、7.55(d,J=7.8Hz,1H)、7.33(dd,J=1.2Hz,7.8Hz,1H)、3.48(s,2H)、3.18(s,2H)、2.47(d,J=2.4Hz、2H)、2.36−2.34(m,2H)、1.76−1.73(m,4H)。
[M+H+]:m/z463。
実施例71
4−[8−(4−クロロ−3−エチルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸
1H NMR(DMSO−d6,600MHz):δ7.94(d,J=8.4Hz,2H)、7.71(d,J=8.4Hz,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,1H)、7.24(s,1H)、7.14(d,J=8.4Hz,1H)、3.18(s,2H)、2.65(q,J=8.4Hz,2H)、2.47−2.38(m,6H)、1.78−1.70(m,4H)、1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
[M+H+]:m/z413。
実施例72
4−{8−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
1H NMR(DMSO−d6,600MHz):δ7.94(d,J=8.4Hz,2H)、7.71(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(d,J=8.4Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.37(d,J=8.4Hz,1H)、3.54(s,2H)、3.18(s,2H)、2.46−2.45(m,2H)、2.39−2.34(m,2H)、1.79−1.72(m,4H)。
[M+H+]:m/z469。
実施例73
4−{8−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸
1H NMR(DMSO−d6,600MHz):δ7.94(d,J=8.4Hz,2H)、7.74(s,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,2H)、7.65(d,J=8.4Hz,1H)、7.62−7.60(m,1H)、3.56(s,2H)、3.18(s,2H)、2.46−2.45(m,2H)、2.39−2.35(m,2H)、1.79−1.71(m,4H)。
[M+H+]:m/z453。
実施例74
4−[8−(4−クロロ−3−シクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z477。
工程B:4−[8−(4−クロロ−3−シクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩の合成
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H)、7.74(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(d,J=8.0Hz,1H)、7.26(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、7.16(d,J=2.0Hz,1H)、4.30(s,2H)、3.28−3.26(m,6H)、2.23−2.14(m,5H)、1.07−1.02(m,2H)、0.75−0.71(m,2H)。
[M+H+]:m/z425。
実施例75
4−{8−[3−シクロプロピル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
M+H+]:m/z527。
工程B:4−{8−[3−シクロプロピル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩の合成
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H)、7.74(d,J=8.4Hz,2H)、7.38−7.32(m,2H)、7.17(d,J=2.0Hz,1H)、4.30(s,2H)、3.28−3.25(m,6H)、2.17−2.05(m,5H)、1.07−1.03(m,2H)、0.78−0.76(m,2H)。
[M+H+]:m/z475。
実施例76
4−[8−(3−ブロモ−4,5−ジクロロベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、ギ酸塩
[M+H+]:m/z511。
工程B:4−[8−(3−ブロモ−4,5−ジクロロベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、ギ酸塩の合成
1H NMR(DMSO−d6,600MHz):δ7.94(d,J=8.4Hz,2H)、7,71(d,J=8.4Hz,2H)、7.69(d,J=1.8Hz,1H)、7.59(d,J=1.8Hz,1H)、3.18(s,2H)、2.50−2.34(m,6H)、1.79−1.72(m,4H)。
[M+H+]:m/z497。
実施例77
4−[8−(3,4−ジクロロ−5−シクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H)、7.74(d,J=8.4Hz,2H)、7.53(d,J=1.8Hz,1H)、7.13(d,J=1.8Hz,1H)、4.27(s,2H)、3.31−3.26(m,6H)、2.27−2.05(m,5H)、1.10−1.05(m,2H)、0.77−0.73(m,2H)。
[M+H+]:m/z459。
実施例78
4−[8−(4−クロロ−3,5−ジシクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z555。
工程B:4−[8−(4−クロロ−3,5−ジシクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩の合成
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H)、7.74(d,J=8.4Hz,2H)、6.98(s,2H)、4.23(s,2H)、3.31−3.26(m,6H)、2.25−2.05(m,6H)、1.03−1.00(m,4H)、0.71−0.68(m,4H)。
[M+H+]:m/z479。
実施例79
4−{8−[3,5−ジシクロプロピル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H)、7.74(d,J=8.4Hz,2H)、6.90(s,2H)、4.22(s,2H)、3.31−3.26(m,6H)、2.17−2.07(m,6H)、1.05−1.02(m,4H)、0.76−0.72(m,4H)。
[M+H+]:m/z515。
実施例80
4−{8−[3,5−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H)、7.76−7.73(m,4H)、4.35(s,2H)、3.40−3.26(m,6H)、2.19−2.07(m,4H)。
[M+H+]:m/z503。
実施例81
4−[8−(2,4−ジクロロ−5−シクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z511。
工程B:4−[8−(2,4−ジクロロ−5−シクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩の合成
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H)、7.75(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(s,1H)、7.29(s,1H)、4.22(s,2H)、3.41−3.26(m,6H)、2.20−2.11(m,5H)、1.09−1.04(m,2H)、0.77−0.73(m,2H)。
[M+H+]:m/z459。
実施例82
4−{8−[3−クロロ−5−シクロプロピル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z517。
工程B:4−{8−[3−クロロ−5−シクロプロピル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩の合成
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H)、7.75(d,J=8.4Hz,2H)、7.51(d,J=1.8Hz,1H)、7.06(d,J=1.8Hz,1H)、4.18(s,2H)、3.31−3.26(m,6H)、2.19−2.03(m,5H)、1.13−1.08(m,2H)、0.82−0.78(m,2H)。
[M+H+]:m/z509。
実施例83
4−[8−(2,4,5−トリシクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H)、7.75(d,J=8.4Hz,2H)、7.06(s,1H)、6.62(s,1H)、4.50(s,2H)、3.41−3.26(m,6H)、2.21−1.97(m,7H)、1.04−0.94(m,6H)、0.68−0.61(m,6H)。
[M+H+]:m/z471。
実施例84
4−[8−(2−クロロ−5−シクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z477。
工程B:4−[8−(2−クロロ−5−シクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩の合成
1H NMR(DMSO−d6,600MHz):δ7.94(d,J=8.4Hz,2H)、7.72(d,J=8.4Hz,2H)、7.24(d,J=8.4Hz,1H)、7.18(d,J=2.0Hz,1H)、6.92(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)、3.19(s,2H)、2.62−2.34(m,6H)、1.91−1.87(m,1H)、1.79−1.71(m,4H)、0.94−0.91(m,2H)、0.62−0.59(m,2H)。
[M+H+]:m/z425。
実施例85
4−[8−(3−クロロ−5−シクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z477。
工程B:4−[8−(3−クロロ−5−シクロプロピルベンジル)−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル]安息香酸、TFA塩の合成
1H NMR(DMSO−d6,600MHz):δ7.94(d,J=8.4Hz,2H)、7.72(d,J=8.4Hz,2H)、7.09(s,1H)、6.96−6.95(m,2H)、2.95(s,2H)、2.52−2.34(m,6H)、1.92−1.87(m,1H)、1.79−1.71(m,4H)、0.94−0.91(m,2H)、0.66−0.64(m,2H)。
[M+H+]:m/z425。
実施例86
4−{8−[3−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
[M+H+]:m/z511。
工程B:4−{8−[3−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩の合成
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H)、7.75−7.70(m,3H)、7,44(d,J=8.0Hz,1H)、7.29(s,1H)、4.38(s,2H)、3.38−3.26(m,6H)、2.21−2.08(m,5H)、1.09−1.03(m,2H)、0.89−0.82(m,2H)。
[M+H+]:m/z459。
実施例87
4−{8−[(8−クロロ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.00(d,J=7.9Hz,2H)、7.75(d,J=8.1Hz,2H)、7.44(b,2H)、4.28(t,J=5.2Hz,4H)、3.36(b,4H)、3.12(b,2H)、2.06−2.17(m,2H)、1.94−205(m,2H)、1.83(t,J=5.3Hz,2H)、1.31(s,6H)。
[M+H+]:m/z469。
実施例88
4−{8−[(8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.02(d,J=8.2Hz,2H)、7.73(d,J=8.1Hz,2H)、7.24(s,1H)、6.76(d,J=1.6Hz,1H)、4.23(t,J=5.3Hz,2H)、4.19(s,2H)、3.41(app d,J=10.2Hz,2H)、3.22−3.31(m,4H)、2.17−2.04(m,5H)、1.82(t,J=5.3Hz,2H)、1.32(s,6H)、0.86(ddd,J=10.4Hz,6.1Hz,4.5Hz,2H)、0.59(ddd,J=10.1Hz,6.0Hz,4.8Hz,2H)。
[M+H+]:m/z475。
実施例89
4−{8−[(8−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H)、7.74(d,J=8.4Hz,2H)、7.34(d,J=1.8Hz,1H)、7.15(s,1H)、4.21(s,2H)、3.36(b,4H)、3.26−3.27(m,2H)、2.84(t,J=6.6Hz,2H)、2.17−2.04(m、4H)、1.83(t,J=6.6Hz、2H)、1.34(s,6H)。
[M+H+]:m/z469。
実施例90
4−{8−[(8−シクロプロピル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.02(d,J=8.2Hz,2H)、7.73(d,J=8.1Hz,2H)、6.98(s,1H)、6.76(s,1H)、4.17(b,2H)、3.42(app d,J=9.7Hz,2H)、3.23−3.31(m,4H)、2.80(t,J=6.8Hz,2H)、1.99−2.18(m,5H)、1.80(t,J=6.7Hz,2H)、1.32(s,6H)、0.87(ddd,J=10.4Hz,6.3Hz,4.4Hz,2H)、0.61(ddd,J=10.0Hz,6.2Hz,5.6Hz,2H)。
[M+H+]:m/z475。
実施例91
4−{8−[(2,2,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.02(d,J=8.3Hz,2H)、
7.73(d、J=8.2Hz,2H)、7.05(s,1H)、7.03(s,1H)、4.19(s,2H)、3.45(app d,J=10.1Hz,2H)、3.26−3.30(m,4H)、2.79(t,J=6.7Hz,2H)、2.03−2.18(m,7H)、1.79(t,J=6.7Hz,2H)、1.30(s,6H)、0.85−0.90(m,2H)、0.60−0.64(m,2H)。
[M+H+]:m/z449。
実施例92
4−{8−[(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.02(d,J=8.2Hz,2H)、7.73(d,J=8.4Hz,2H)、7.22(app t,J=8.6Hz,2H)、6.89(t,J=7.5Hz,2H)、4.31(s,1H)、3.94(s,1H)、3.51(app d,J=12.6Hz,2H)、3.30−3.37(m,4H)、2.82(t,J=6.7Hz,2H)、2.05−2.19(m,4H)、1.85(t,J=6.8Hz,2H)、1.37(s,6H)。
[M+H+]:m/z435。
実施例93
4−{8−[(6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.03(d,J=8.3Hz,2H)、7.74(d,J=8.1Hz,2H)、7.30(d,J=2.3Hz,1H)、7.24(d,J=2.3Hz,1H)、4.30(b,2H)、3.26−3.52(m,6H)、2.82(t,J=6.8Hz,2H)、2.06−2.20(m,4H)、1.85(t,J=6.8Hz,2H)、1.37(s,6H)。
[M+H+]:m/z469。
実施例94
4−{8−[(6−シクロプロピル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H)、7.73(d,J=8.4Hz,2H)、6.98(d,J=1.7Hz,1H)、6.93(d,J=1.7Hz,1H)、4.26(s,2H)、3.49(app d,J=12.5Hz,2H)、3.26−3.35(m,4H)、2.77(t、J=6.7Hz,2H)、2.04−2.26(m,4H)、1.79−1.85(m,3H)、1.34(s,6H)、0.88(ddd,J=10.7Hz,6.4Hz,4.5Hz,2H)、0.59(ddd,J=9.5Hz,6.2Hz,4.6Hz,2H)。
[M+H+]:m/z475。
実施例95
4−{8−[2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロスピロ[クロメン−4,1’−シクロプロパン]−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H)、7.74(d,J=8.4Hz,2H)、7.11(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H)、6.83(d,J=2.0Hz,1H)、6.77(d,J=8.4Hz,1H)、4.21(s,2H)、3.26−3.46(m,6H)、2.00−2.20(m,4H)、1.76(s,2H)、1.34(s,6H)、1.06(dd,J=6.4Hz,4.8Hz,2H)、0.93(dd,J=6.0Hz,4.0Hz,2H)。
[M+H+]:m/z461。
実施例96
4−{8−[(8−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロスピロ[クロメン−4,1’−シクロプロパン]−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H)、7.73(d,J=8.3Hz,2H)、7.30(d,J=2.0Hz,1H)、6.79(d,J=2.0Hz,1H)、4.20(s,2H)、3.26−3.50(m,6H)、1.97−2.20(m,4H)、1.79(s,2H)、1.38(s,6H)、1.09(dd,J=7.0Hz,4.1Hz,2H)、0.98(dd,J=6.0Hz,4.3Hz,2H)。
[M+H+]:m/z495。
実施例97
4−{8−[(8−シクロプロピル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロスピロ[クロメン−4,1’−シクロプロパン]−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.02(d,J=8.3Hz,2H)、7.73(d,J=8.2Hz,2H)、6.72(app d,J=2.4Hz,1H)、6.61(app,d,J=2.4Hz,1H)、4.12−4.20(m,2H)、3.39(app d,J=12.4Hz,2H)、3.20−3.33(m,4H)、2.00−2.21(m,5H)、1.76(s,2H)、1.37(s,6H)、1.03(dd,J=6.8Hz,4.1Hz,2H)、0.85−0.94(m,4H)、0.62(ddd,J=9.9Hz,6.0Hz,4.6Hz,2H)。
[M+H+]:m/z501。
実施例98
4−{8−[(8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.02(d,J=8.2Hz,2H)、7.73(d,J=8.3Hz,2H)、7.39(s,1H)、6.98(s,1H)、4.20−4.30(m,2H)、3.42(app d,J=8.4Hz,2H)、3.24−3.35(m,4H)、3.00−3.07(m,2H)、2.17(app d,J=13.7Hz,2H)、2.02−2.12(m,2H)、1.90−1.96(m,2H)、1.76−1.85(m,1H)、1.32(s,6H)、0.92(ddd,J=10.7Hz,6.3Hz,4.5Hz,2H)、0.60(ddd,J=10.1Hz,6.0Hz,4.7Hz,2H)。
[M+H+]:m/z491。
実施例99
4−{8−[(8−クロロ−4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、TFA塩
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ8.00(d,J=8.0Hz,2H)、7.80(s,1H)、7.75(d,J=8.2Hz,2H)、7.67(s,1H)、4.42(s,2H)、3.10−3.70(m,8H)、2.20−2.25(m,2H)、1.95−2.16(m,4H)、1.38(s,6H)。
[M+H+]:m/z517。
実施例100
4−{8−[(8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−イル)メチル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル}安息香酸、THF塩
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H)、7.74(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(s,1H)、7.14(s,1H)、4.34(s,2H)、3.45−3.51(m,2H)、3.26−3.44(m,6H)、2.71−2.80(m,1H)、2.28−2.35(m,2H)、2.05−2.23(m,4H)、1.42(s,6H)、1.08(ddd,J=11.5Hz,6.8Hz,4.9Hz,2H)、0.85(ddd,J=10.4Hz,6.5Hz,5.0Hz,2H)。
[M+H+]:m/z523。
実施例101
8−{[2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
[M+H+]:m/z514。
実施例102
8−{[2’,4’−ジクロロ−3−メチル−4−(トリフルオロメチル)ビフェン−2−イル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
[M+H+]:m/z577/579。
実施例103
8−{[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)安息香酸
[M+H+]:m/z459。
生物学的アッセイ
SSTR5アンタゴニストはSSTR5およびSSTR5をコードする核酸を用いて同定することができる。適当なアッセイは、SSTR5に対する結合についてSSTRアゴニストと競合する化合物を検出し、SSTR5細胞または生理学的関連活性に対する化合物の機能的効果を決定することができる。SSTR5細胞活性はcAMP阻害、ホスホリパーゼCの増加、チロシンホスファターゼの増加、内皮一酸化窒素シンターゼ(eNOS)の減少、K+チャネルの増加、Na+/H+交換の減少、およびERKの減少を含む(Lahlou et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.1014:121−131,2004)。機能性活性は、SSTR5を発現する細胞系を用い、および1以上のSSTR5活性に関する化合物の効果を決定して決定することができる(例えば、Poitout et al.,J.Med.Chem.44:29900−3000,(2001);Hocart et al.,J.Med.Chem.41:1146−1154,(1998);J.Med.Chem.50,6292−6295(2007)およびJ.Med.Chem.50,6295−6298(2007))。
SSTR5結合アッセイは、ソマトスタチンを標識し、ソマトスタチン結合を阻害する化合物の能力を決定することによって行うことができる(Poitout et al.,J.Med.Chem.44:29900−3000,(2001);Hocart et al.,J.Med.Chem.41:1146−1154,(1998);J.Med.Chem.50,6292−6295(2007)およびJ.Med.Chem.50,6295−6298(2007))。化合物の受容体への結合を測定するためのさらなるフォーマットは当該分野でよく知られている。
SSTR5阻害についての生理学的関連活性は、インスリン分泌を刺激することである。インスリン分泌の刺激はインビトロまたはインビボで評価することができる。
アンタゴニストは、SSTR5に結合する(Ki)およびSSTR5活性を行う(IC50)、およびSSTR5に選択的に結合する、およびSSTR5活性を選択的に行うそれらの能力に基づいて特徴付けることができる。好ましいアンタゴニストはSSTR5に強力にかつ選択的に結合し、およびSSTR5活性を阻害する。KiはPoitout et al.,J.Med.Chem.44:29900−3000,(2001)によって記載され、および本明細書中に記載されているように測定することができる。
選択的SSTR5アンタゴニストは、それがSSTR1、SSTR2、SSTR3およびSSTR4に結合するよりも少なくとも10倍強くSSTR5に結合する。選択的SSTR5結合についての異なる実施形態において、該アンタゴニストは1000nMよりも大きな、または好ましくは2000nMよりも大きなKiでもってSSTR1、SSTR2、SSTR3およびSSTR4の各々に結合し、および/またはそれがSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4に結合するよりも少なくとも40倍、より好ましくは少なくとも100倍、またはより好ましくは少なくとも500倍強くSSTR5に結合する。
IC50は、Poitout et al.,J.Med.Chem.44:29900−3000,(2001)によって記載されているように、SSTR5を発現するCHO−K1細胞におけるフォルスコリン(1μM)によるcAMP蓄積のスマトスタチン−14またはスマトスタチン−28誘導低下の阻害を測定することによって決定することができる。
SSTR結合アッセイ:
SSTRの全ての5つのサブタイプの受容体−リガンド結合アッセイは、従前に報告されているように、96−ウエルフォーマットにおいてクローン化されたヒトソマトスタチン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)−K1細胞から単離された膜で行った。(Yang et al.PNAS 95:10836−10841,(1998),Birzin et al.Anal.Biochem.307:159−166,(2002))。
SSTR結合アッセイ:
SSTRの全ての5つのサブタイプの受容体−リガンド結合アッセイは、従前に報告されているように、96−ウエルフォーマットにおいてクローン化されたヒトソマトスタチン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)−K1細胞から単離された膜で行った。(Yang et al.PNAS 95:10836−10841,(1998),Birzin et al.Anal.Biochem.307:159−166,(2002))。
SSTR1からSSTR5についての安定な細胞系は、リポフェクタミンを用いて全ての5つのSSTRについてのDNAで安定にトランスフェクトすることによって開発した。ネオマイシン耐性クローンを選択し、および400μg/mL G418を含有する培地中に維持した(Rohrer et al.Science 282:737−740,(1998))。結合アッセイは、(0.1nMで用いた)放射性リガンドとしての(3−125I−Tyr11)−SRIF−14または(3−125I−Tyr11)−SRIF−28、およびPackard Unifilterアッセイプレートを用いて行った。アッセイ緩衝液は1mL EGTA、5mM MgCl2、ロイペプチン(10μg/mL)、ペプスタチン(10μg/mL)、バシトラシン(200μg/mL)、およびアプロチニン(0.5μg/mL)を含む50mM TrisHCl(pH7.8)よりなるものであった。CHO−K1細胞膜、放射性標識ソマトスタチン、および未標識テスト化合物をこのアッセイ緩衝液に再度懸濁させ、または希釈した。未標識テスト化合物を0.01nMから10,000nMの濃度範囲にわたって調べた。化合物についてのKi値は、Cheng and Prusoff Biochem Pharmacol.22:3099−3108(1973)によって記載されているように決定した。
本発明の化合物、特に、実施例1から17の化合物をSSTR5結合アッセイでテストし、SSTR5に対して0.1nMから1μMの範囲のKi値を有することが判明し、およびSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4の受容体に対して100nMよりも大きなKi値を有することが判明した。本発明の好ましい化合物はSSTR5にたいして0.1nMから100nMの範囲のKi値、ならびにSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4受容体に対して100nMよりも大きなKi値を有することが判明した。本発明のより好ましい化合物は、SSTR5に対して0.1nMから10nMの範囲のKi値、およびSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4受容体に対し100nMよりも大きなKi値を有することが判明した。
SSTR5媒介環状AMPの生産の阻害を評価するための機能性アッセイ:
受容体の機能的活性に対する種々の親和性を持つヒトおよびネズミSSTR5に結合する化合物の効果は、フォルスコリン(FSK)単独の存在下におけるcAMPの生産、またはSSTR5発現CHO細胞におけるFSK+SS−28を測定することによって評価した。FSKはアデニル酸シクラーゼを活性化することによってこれらの細胞においてcAMPの生産を誘導するように作用し、他方、SS−28は、SSTR5に結合することによってSSTR5安定細胞におけるcAMPの生産、およびGTP結合蛋白質のアルファサブユニットを介するアデニル酸シクラーゼの引き続いての阻害を抑制する。
SSTR5媒介環状AMPの生産の阻害を評価するための機能性アッセイ:
受容体の機能的活性に対する種々の親和性を持つヒトおよびネズミSSTR5に結合する化合物の効果は、フォルスコリン(FSK)単独の存在下におけるcAMPの生産、またはSSTR5発現CHO細胞におけるFSK+SS−28を測定することによって評価した。FSKはアデニル酸シクラーゼを活性化することによってこれらの細胞においてcAMPの生産を誘導するように作用し、他方、SS−28は、SSTR5に結合することによってSSTR5安定細胞におけるcAMPの生産、およびGTP結合蛋白質のアルファサブユニットを介するアデニル酸シクラーゼの引き続いての阻害を抑制する。
該化合物のアゴニズム活性を測定するために、ヒトまたはマウスSSTR5安定CHO細胞を該化合物と共に15分間プレインキュベートし、続いて、(該化合物の連続的存在下で)該細胞を5μM FSKと共に1時間インキュベートした。インキュベーションの間に生産されたcAMPの量を、製造業者の指示に従って、Lance cAMPアッセイキット(PerkinElmer,CA)で定量し、ならびにIC50値を8点滴定によって得た。
本発明の化合物、特に、表4で示された化合物をSSTR5結合アッセイでテストし、表4に示されるように、SSTR5に対して0.1nMから1μMの範囲のcAMP IC50値を有することが判明し、ならびにSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4受容体に対して100nMよりも大きなcAMP IC50値を有することが判明した。本発明の好ましい化合物は、SSTR5に対して0.1nMから100nMの範囲のcAMP IC50値、ならびにSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4受容体に対して100nMよりも大きなIC50値を有することが判明した。本発明のより好ましい化合物はSSTR5に対して0.1nMから10nMのcAMP IC50値、ならびにSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4受容体に対して100nMよりも大きなIC50値を有することが判明した。
膵臓ランゲルハンス島を、Lacy and Kostianovskyの元来の方法(Lacy et al.,Diabetes 16:35−39,1967)の修飾法である、コラゲナーゼ消化および不連続Ficollグラジエント分離によって正常なC57BL/6Jマウス(Jackson Labratory,Maine)の膵臓から摘出した。島を、GDISアッセイ前に、RPMI 1640培地(11mMグルコース)中で一晩培養した。
GDISを測定するために、島を、まず、(ペトリ皿中の)2mMグルコースを含むクレブス−リンゲル(Krebes−Ringer)炭酸水素(KRB)緩衝液中で30分間プレインキュベートした。該KRB培地は143.5mM Na+、5.8mM K+、2.5mM Ca2+、1.2mM Mg2+、124.1mM Cl−、1.2mM PO43−、1.2mM SO42+、25mM CO32−、2mg/mLウシ血清アルブミン(pH7.4)を含有する。次いで、島を96−ウエルプレートに移し、(1つの島/ウエル)、および2または16mMグルコース、およびオストレオチドおよびSST3アンタゴニストのようなテストすべき他の剤を含む200μlのKRB緩衝液中で37℃にて60分間インキュベートした(Zhou et al.,J.Biol,Chem.278:51316−51323,2003)。インスリンを、市販のキット(ALPCO Diagnostics,Windham,NH)を用いるELISAによってインキュベーション緩衝液のアリコット中で測定した。
マウスにおけるグルコース耐性テスト:
雄C57BL/6Nマウス(7から12週齢をケージ当たり10匹収容し、通常のダイエットげっ歯類餌および水に自由にアクセスさせた。マウスを処理群にランダムに割り当て、4から6時間絶食させた。ベースライン血中グルコース濃度を尾の傷の血液からグルコメーターによって決定する。次いで、動物をビヒクル(0.25%メチルセルロース)またはテスト化合物で経口処理する。血中グルコース濃度を処理(t=0分)後の設定された時点に測定し、次いで、マウスにデキストロースを腹腔内(2から3g/kg)または経口(3から5g/kg)挑戦させる。ビヒクル処理マウスの1つの群は陰性対照として生理食塩水で挑戦させる。血中グルコースレベルはデキストロース挑戦から20、40、60分後に採取された尾出血から決定する。t=0からt=60分までの血中グルコース変動プロフィールを用いて、各処理についての曲線下面積(AUC)を積分する。各処理についてのパーセント阻害値を、生理食塩水挑戦対照に正規化されたAUCデータから生じさせる。同様なアッセイをラットで行うことができる。本発明の化合物は、0.1から100mg/kgの範囲の経口用量後に活性である。
医薬処方の実施例
本発明の化合物の経口組製物の具体的な実施形態として、50mgの実施例のいずれかの化合物を十分に微粉砕されたラクトースと共に処方して、合計量580および590mgを提供して、サイズOのハードゼラチンカプセルに充填する。
マウスにおけるグルコース耐性テスト:
雄C57BL/6Nマウス(7から12週齢をケージ当たり10匹収容し、通常のダイエットげっ歯類餌および水に自由にアクセスさせた。マウスを処理群にランダムに割り当て、4から6時間絶食させた。ベースライン血中グルコース濃度を尾の傷の血液からグルコメーターによって決定する。次いで、動物をビヒクル(0.25%メチルセルロース)またはテスト化合物で経口処理する。血中グルコース濃度を処理(t=0分)後の設定された時点に測定し、次いで、マウスにデキストロースを腹腔内(2から3g/kg)または経口(3から5g/kg)挑戦させる。ビヒクル処理マウスの1つの群は陰性対照として生理食塩水で挑戦させる。血中グルコースレベルはデキストロース挑戦から20、40、60分後に採取された尾出血から決定する。t=0からt=60分までの血中グルコース変動プロフィールを用いて、各処理についての曲線下面積(AUC)を積分する。各処理についてのパーセント阻害値を、生理食塩水挑戦対照に正規化されたAUCデータから生じさせる。同様なアッセイをラットで行うことができる。本発明の化合物は、0.1から100mg/kgの範囲の経口用量後に活性である。
医薬処方の実施例
本発明の化合物の経口組製物の具体的な実施形態として、50mgの実施例のいずれかの化合物を十分に微粉砕されたラクトースと共に処方して、合計量580および590mgを提供して、サイズOのハードゼラチンカプセルに充填する。
本発明の化合物の経口組成物の第2の具体的実施形態として、100mgの実施例のいずれかの化合物、マイクロクリスタリンセルロース(124mg)、クロスカルメロースナトリウム(8mg)、および無水非粉砕二塩基性リン酸カルシウム(124mg)をブレンダー中で徹底的に混合し;次いで、ステアリン酸マグネシウム(4mg)およびフマル酸ステアリルナトリウム(12mg)をブレンダーに加え、混合し、およびミックスを直接的圧縮のための回転錠剤プレスに移す。得られた錠剤は被覆されたいないか、または味マスキングのためにOpadry(登録商標)IIでフィルム被覆される。
本発明をその具体的な実施形態に言及して記載し、説明してきたが、当業者ならば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形、修飾および置換をそこでなすことができるのを認識するであろう。例えば、前記した好ましい用量以外の効果的な用量を、特定の疾患で治療すべきヒトの応答性の変動の結果として適用することが可能である。同様に、観察された薬理学的応答は、選択された特定の活性な化合物、または医薬担体が存在するか否か、ならびに使用される処方のタイプおよび投与の態様に従って、およびそれに依存して変化することができ、結果のそのような予測される変動または差は、本発明の目的および実施に従っていると考えられる。従って、本発明は、特許請求の範囲によってのみ制限され、そのような特許請求の範囲は合理的な程度だけ広く解釈されることを意図する。
Claims (18)
- 構造式I:
R1はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから選択される少なくとも1つの置換基で置換されており;
R2はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから独立して選択される1から3の置換基で置換されており;
αは:
ハロゲン、
C1−C10アルキル、
ハロゲン−置換C1−C10アルキル、
C3−C10シクロアルキル、
ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、
−OH、
−O−C1−C10アルキル、
−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、
−O−C3−C10シクロアルキル、
−O−ハロゲン−置換C3−C10シクロアルキル、
−O−アリール、
−O−複素環、
−O−ハロゲン−置換複素環、
−O−ハロゲン−置換アリール、
−NRbSO2Rd、
−NRbRc、
−CN、
−NRbC(O)Rc、
アリール、
複素環、
ハロゲン−置換複素環、
C1−C10アルキル−置換複素環、
ハロゲン−置換アリール、
−S(O)2Rd、
−S(O)2NRbRc、
−C(O)NRbRc、
−NRbC(O)ORc、
−NRbC(O)NRcRd、
−NRbC(O)NH2、
−NRbS(O)2Rd、
−NO2、
−C(O)Rd、
−COOH、
−CO2Rd、および
−OC(O)Rd
よりなる群から選択され;
ここに、RbおよびRcは、独立して、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。]
の化合物、およびその医薬上許容される塩。 - Raの各出現において、Raが水素である請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩
- R1がフェニルである請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R1がピリジンである請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R1が−COOHまたは−O−C1−C10アルキルで置換されている請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2がフェニル、ピリジンまたはピラゾールである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2がフェニルである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2がピリジンである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2がピラゾールである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2がαから独立して選択される2つの置換基で置換された請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2がαから独立して選択される3つの置換基で置換された請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2がハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン−置換C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、C1−C10アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリールおよび−COOHよりなる群から選択される1から3の置換基で置換された請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2がハロゲン、C1−C10アルキル、−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環またはハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される1から3の置換基で置換された請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2が−O−C1−C10アルキル、−O−ハロゲン−置換C1−C10アルキルおよびハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される1から3の置換基で置換された請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群、鬱病および不安よりなる群から選択される障害、疾患または病気を治療する方法。
- それを必要とする対象において2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群、鬱病および不安を治療するための医薬の製造用の、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34568310P | 2010-05-18 | 2010-05-18 | |
US61/345,683 | 2010-05-18 | ||
PCT/US2011/036367 WO2011146324A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-05-13 | Spiro isoxazoline compounds as sstr5 antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013529210A true JP2013529210A (ja) | 2013-07-18 |
JP2013529210A5 JP2013529210A5 (ja) | 2014-06-26 |
Family
ID=44991994
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013511232A Withdrawn JP2013529210A (ja) | 2010-05-18 | 2011-05-13 | Sstr5アンタゴニストとしてのスピロイソオキサゾリン化合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130040978A1 (ja) |
EP (1) | EP2571356A4 (ja) |
JP (1) | JP2013529210A (ja) |
AR (1) | AR081401A1 (ja) |
AU (1) | AU2011256444B2 (ja) |
CA (1) | CA2799414A1 (ja) |
TW (1) | TW201200524A (ja) |
WO (1) | WO2011146324A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015146561A1 (ja) * | 2014-03-26 | 2015-10-01 | 住友精化株式会社 | 臭化芳香族エステル化合物の製造方法 |
JP7431813B2 (ja) | 2018-09-18 | 2024-02-15 | クリネティックス ファーマシューティカルズ,インク. | ソマトスタチンモジュレーターとその使用 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2605658B1 (en) | 2010-08-18 | 2016-03-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiroxazolidinone compounds |
WO2013186089A2 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Basf Se | Pesticidal methods using substituted 3-pyridyl thiazole compounds and derivatives for combating animal pests |
FR3000064A1 (fr) | 2012-12-21 | 2014-06-27 | Univ Lille Ii Droit & Sante | Composes de type spiroisoxazoline ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes |
JP6247697B2 (ja) * | 2013-03-14 | 2017-12-13 | 武田薬品工業株式会社 | スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのsstr5アンタゴニストとしての使用 |
US9663534B2 (en) | 2013-12-17 | 2017-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused bicyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
CN104945416B (zh) * | 2014-03-24 | 2017-11-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类螺异噁唑啉衍生物、其制备方法及医药用途 |
WO2016018729A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
TW201712012A (zh) | 2015-06-16 | 2017-04-01 | 美國禮來大藥廠 | 2-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基羧酸衍生物 |
US10538490B2 (en) | 2016-10-25 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof |
WO2018138028A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof |
JP7023969B2 (ja) | 2017-01-26 | 2022-02-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベンジルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用 |
BR112019019168A2 (pt) | 2017-03-16 | 2020-04-14 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | moduladores de somatostatina e usos dos mesmos |
MA51840A (fr) | 2018-02-12 | 2021-05-19 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Modulateurs de somatostatine et leurs utilisations |
WO2021030262A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Nonpeptide somatostatin type 5 receptor agonists and uses thereof |
KR20220150270A (ko) | 2019-10-07 | 2022-11-10 | 칼리오페, 인크. | Gpr119 효능제 |
EP4069708A4 (en) * | 2019-12-03 | 2024-03-20 | Kallyope Inc | SSTR5 ANTAGONISTS |
EP4153589A1 (en) | 2020-05-19 | 2023-03-29 | Kallyope, Inc. | Ampk activators |
CA3183575A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Iyassu Sebhat | Ampk activators |
CA3207378A1 (en) | 2021-02-17 | 2022-08-25 | Yuxin Zhao | Crystalline forms of a somatostatin modulator |
CN115215787A (zh) * | 2021-04-19 | 2022-10-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 生长抑素受体5拮抗剂及其用途 |
CN116354961A (zh) * | 2021-12-27 | 2023-06-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 生长抑素受体5拮抗剂及其药物组合物及用途 |
CN114230552B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-11-03 | 江苏广域化学有限公司 | 三氟甲氧基二苯并噻吩、其制备方法及相关中间体的制备方法 |
CN115819186B (zh) * | 2023-02-14 | 2023-05-16 | 广东银珠医药科技有限公司 | 一种3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5939418A (en) * | 1995-12-21 | 1999-08-17 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors |
AU6780398A (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-22 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs |
DE102005044813A1 (de) * | 2005-05-19 | 2007-10-04 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
AR055395A1 (es) * | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
WO2007025897A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzooxazole, oxazolopyridine, benzothiazole and thiazolopyridine derivatives |
RU2008119322A (ru) * | 2005-10-19 | 2009-11-27 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) | Композиции ингибиторов фосфодиэстеразы iv типа |
-
2011
- 2011-05-13 WO PCT/US2011/036367 patent/WO2011146324A1/en active Application Filing
- 2011-05-13 US US13/641,767 patent/US20130040978A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-13 JP JP2013511232A patent/JP2013529210A/ja not_active Withdrawn
- 2011-05-13 EP EP11783995.1A patent/EP2571356A4/en not_active Withdrawn
- 2011-05-13 AU AU2011256444A patent/AU2011256444B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-13 CA CA2799414A patent/CA2799414A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-16 TW TW100117097A patent/TW201200524A/zh unknown
- 2011-05-17 AR ARP110101689A patent/AR081401A1/es not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015146561A1 (ja) * | 2014-03-26 | 2015-10-01 | 住友精化株式会社 | 臭化芳香族エステル化合物の製造方法 |
JPWO2015146561A1 (ja) * | 2014-03-26 | 2017-04-13 | 住友精化株式会社 | 臭化芳香族エステル化合物の製造方法 |
JP7431813B2 (ja) | 2018-09-18 | 2024-02-15 | クリネティックス ファーマシューティカルズ,インク. | ソマトスタチンモジュレーターとその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2571356A4 (en) | 2013-11-20 |
AU2011256444B2 (en) | 2014-07-10 |
US20130040978A1 (en) | 2013-02-14 |
AR081401A1 (es) | 2012-08-29 |
CA2799414A1 (en) | 2011-11-24 |
EP2571356A1 (en) | 2013-03-27 |
TW201200524A (en) | 2012-01-01 |
AU2011256444A1 (en) | 2012-10-18 |
WO2011146324A1 (en) | 2011-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2011256444B2 (en) | Spiro isoxazoline compounds as SSTR5 antagonists | |
US8742110B2 (en) | Spiroxazolidinone compounds | |
AU2018204835B2 (en) | Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators | |
US9834563B2 (en) | Antidiabetic substituted heteroaryl compounds | |
RU2387647C9 (ru) | Применение n-арилдиазаспироциклических соединений для лечения зависимостей | |
AU2008276568A1 (en) | Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds | |
JP2013531037A (ja) | スピロ環式化合物 | |
JP2023524167A (ja) | Nav1.8阻害剤としての2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド | |
EP2114402A2 (en) | Benzimidazole derivatives and methods of use thereof | |
WO2011159657A1 (en) | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof | |
AU2011205483A1 (en) | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds | |
EP3097101A1 (en) | Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors | |
EP2387574A1 (en) | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds | |
WO2012015693A1 (en) | Imidazole derivatives | |
EP2931718A1 (en) | Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives, compositions containing such compounds, and methods of treatment | |
WO2012047772A2 (en) | Imidazole derivatives | |
EA045362B1 (ru) | Ингибиторы саркомера сердца | |
WO2024026484A2 (en) | Cdk2 inhibitors and methods of using the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140502 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140502 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20140801 |