TW201200524A - Spiro isoxazoline compounds as SSTR5 antagonists - Google Patents

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201200524 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代之螺異q琳化合物，其為生長抑 素亞型受體5(SSTR5)之選擇性结抗劑且適用於治療、控制 或預防對拮抗SSTR5有反應之病症，諸如第2型糖尿病、 騰島素抗性、肥胖症、脂質失調、動脈粥樣硬化、代謝症 候群、抑蕾症及焦慮症。 【先前技術】 糖尿病為由多種致病因素所致之疾病且特徵在於在空腹 狀態下或在口服葡萄糖耐量測試期間投與葡萄糖後血漿葡 萄糖含量升高（高血糖）。存在兩種公認之糖尿病形式。在 第1型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病（IDDM) _，患者幾乎 不產生或不產生胰島素，胰島素為調節葡萄糖利用之激 素。在第2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM) 中’胰島素仍由胰臟中之胰島細胞產生。患有第2型糖尿 病之患者對胰島素之作用具有抗性。此等患者常具有正常 之胰島素含量，且可患有高胰島素血症（血漿胰島素含量 升南），因為其藉由分泌增加量之胰島素來抵償胰島素效 力降低（Polonsky, Int. J_ 〇bes· Relat. Metab. Disord. 24增 刊2.S29-31，2000)。騰島内之β細胞最初藉由增加膦島素輸 出來抵償胰島素抗性^胰島素抗性並非主要由胰島素受體 數目減少引起，而是由尚未完全瞭解之胰島素受體結合後 缺陷引起。此對胰島素之反應性的缺乏使得胰島素介導之 對肌肉中葡萄糖吸收、氧化及儲存的活化不足，且使得姨 156070.doc 201200524 島素介導之對脂肪組織中脂肪分解以及對肝臟中葡萄糖產 生及分泌的抑制不足。最終，患者可因不能適當地抵償胰 島素抗性而患上糖尿病》對於人類而言，因p細胞質量增 加不足（或貫際減少）所致之第2型糖尿病的發病對於非糖尿 病性胰島素抗性個體而言顯然歸因於β細胞〉周亡增加 (Butler等人，Diabetes 52:102-110, 2003)。 與糖尿病併發之持續性或不受控制之高血糖症與發病率 及死亡率增加以及過早發病及死亡有關。常常異常之葡萄 糖穩態與肥胖症、高血壓以及脂質、脂蛋白及脂蛋白元代 謝改變以及其他代謝性及血液動力學疾病直接及間接相 關。患有第2型糖尿病之患者患上大血管及微血管併發症 之風險顯著增加，該等併發症包括動脈粥樣硬化、冠狀動 脈性心臟病、中風、周邊血管疾病、高企壓、腎病、神經 病及視網膜病《因此，有效治療性控制葡萄糖穩態、脂質 代謝、肥胖症及高血壓在臨床管理及治療糖尿病中極其重 要。 患有胰島素抗性之患者常展現共同稱作χ症候群或代謝 症候群之若干症狀。根據一種廣泛使用之定義，患有代謝 症候群之患者特徵在於具有三種或三種以上選自下列5種 症狀之群組的症狀：（1)腹部肥胖、（2)高三酸甘油酯血 症、（3)高密度脂蛋白膽固醇（HDL)含量低、（4)高血壓及 (5)二腹葡萄糖升尚，若患者亦患有糖尿病，則空腹葡萄糖 可處於第2型糖尿病特徵性範圍内。此等症狀令之每一者 在臨床上定義於美國國家膽固醇教育計劃專家組關於偵 156070.doc 201200524 測、評估及治療成人之高血液膽固醇之第三次報導（Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults)(成人治療指引（Adult Treatment Panel)III或ATP III)，美國國家衛生研究院 (National Institutes of Health), 2001，NIH 出版編號 01-3670 中。患有代謝症候群之患者無論其是否患有或產生顯性糖 尿病，其產生與第2型糖尿病併發之大血管及微血管併發 症（諸如動脈粥樣硬化及冠狀動脈性心臟病）的風險皆增 加。 存在若干種可用於第2型糖尿病之治療，其各自具有其 自身限制及潛在風險"身體運動及減少飲食熱量攝入量常 顯著改善糖尿病性病狀且為通常建議之對第2型糖尿病以 及與胰島素抗性有關之糖尿病前期病狀之第一線治療。此 治療之順應性一般因久坐生活方式根深蒂固及過量攝食食 物（尤其含有高量脂肪及碳水化合物之食物）而極為不良。 藥理學治療主要集中於三個病理生理學領域：（1)肝葡萄糖 生成（雙胍，諸如苯乙雙胍（phenformin)及二甲雙胍 (metformin)) ; (2)胰島素抗性（PPAR促效劑，諸如羅格列 酮（rosiglitazone)及0比格列酮（pioglitazone)) ; (3)胰島素促 泌素（續醯腺，諸如曱苯續丁腺（tolbutamide)、格列°比嗓 (glipizide)及格列美腺（glimepiride)) ; (4)腸促胰島素激素 模擬劑（GLP-1衍生物及類似物，諸如艾塞那肽（exenatide) 及利拉魯肽（luraglitide));及（5)腸促胰島素激素降解抑制 156070.doc 201200524 劑（DPP-4抑制劑，諸如西他列汀（sitagliptin)、維格列汀 (vildagliptin)、沙克列；丁（saxagliptin)及阿格列汀（alogliptin))。 新近研究集中於由葡萄糖依賴性胰島素分泌控制之基於 胰島之膜島素分泌。此途徑具有穩定及恢復β細胞功能之 潛能。在此方面，已關於拮抗一或多種生長抑素受體之影 響進行研究。生長抑素（SST)為廣泛分佈於全身之環狀十 四肽激素且展現多種生物功能，該等生物功能主要為抑制 生長激素、胰臟胰島素、升糖素及胃泌素之功能（諸如釋 放）。 SST激素活性係經由SST-14及SST-28同功異型物介導， 該等同功異型物與5種不同之SST受體亞型（SSTR1-5)有區 別地結合。對於人類而言，SSTR1及SSTR2見於垂體、小 腸、心臟及脾臟中，其中SSTR2主要見於胰臟、垂體及胃 中。SSTR3及SSTR4見於垂體、心臟 '肝臟、脾臟、胃、 小腸及腎臟中。SSTR5以高濃度見於垂體以及胰臟中。已 展示S-28及S-14以相似之親和力結合至SSTR1、SSTR2、 SSTR3及SSTR4。受體SSTR5特徵在於其對S-28有優先親 和力（Chisholm 等人，Am. J. Physiol Endocrinol Metab. 283:E311-E317 (2002)) 〇 SSTR5係由負責產生胰島素及支鏈澱粉之人類胰島β細 胞表現。因此，結合至SSTR5可影響胰島素分泌。舉例而 言’藉由使用來自3個月齡小鼠之活體外分離灌注之胰臟 製劑’證實SSTR5整體基因剔除小鼠胰臟具有低基礎胰島 素生成’但對葡萄糖刺激之反應接近正常。推理由於 156070.doc 201200524 SSTR1連同SSTR5—起亦表現於胰島β細胞中，所以上調 SSTR1可抵償幼年基因剔除小鼠體内SSTR5之損失。然 而，隨著小鼠成年，基因剔除小鼠及成年對照野生型小鼠 體内SSTR1表現降低。在活體内較低之SSTR1表現下， SSTR5基因剔除小鼠之基礎胰島素分泌及經葡萄糖刺激之 胰島素分泌因基因剔除小鼠胰島β細胞上SSTR接近完全喪 失以及抑制性SST反應後繼損失而增加（Wang等人，Journal of Surgical Research, 129，64-72 (2005))。 迴腸中產生S-28之D細胞與含有GLP-1之L細胞鄰近表明 經由SSTR5起作用之S-28可另外參與對GLP-1分泌之直接 調節。為確定經由SSTR5起作用之S-28是否參與對GLP-1 分泌之直接調節，用對SSTR2-5具有相對較高特異性之生 長抑素類似物處理胎大鼠腸細胞培養物^ SSTR5選擇性類 似物對GLP-1分泌之抑制作用強於S-14之抑制作用且幾乎 與 S-28— 樣有效（Chisholm等人，Am. J. Physiol Endocrinol Metab· 283:E311-E317，2002)。SSTR5之選擇性拮抗劑預 期阻斷内源性生長抑素肽對GLP-1分泌之抑制，從而升高 循環GLP-1含量。内源性GLP-1含量升高與治療第2型糖尿 病之有益作用有關（Arulmozhi等人，European Journal of Pharmaceutical Sciences, 28, 96-108 (2006)) 〇 US 2008/0293756揭示4,4雙取代之哌啶衍生物作為適用 於治療糖尿病之SST受體亞型5拮抗劑。

小分子SSTR拮抗劑亦揭示於US 20080249101 ; WO 2008031735 ； WO 2008019967 ； WO 2006094682 ； WO 156070.doc 201200524 2006128803 ; WO 2007025897 ; WO 200701 10340 ;及 WO 2008000692中。 其他此項技術中已知之小分子及肽SSTR拮抗劑係揭示 於 Wilkinson 等人，British Journal of Pharmacology 118, 445-447 (1996) ; Hocart等人，J· Med. Chem. 41, 1146-1154 (1998) ; Hay等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 11，2731-2734 (2001) ; Martin 等人，J. Med· Chem. 50，6291-6295 (2007);及 Guba 等人，J. Med. Chem. 50, 6295-6298 (2007) 中o 本文描述直接起作用之選擇性SSTR5拮抗劑，其適用作 用於治療及/或預防與調節SSTR5有關之疾病的治療活性 劑。可用SSTR5拮抗劑治療或預防之疾病包括糖尿病、葡 萄糖耐受性異常及箜腹葡萄糖升高。 【發明内容】 本發明係關於結構式I之化合物及其醫藥學上可接受之

Ra Ra 其中1^在每次出現時獨立地選自由氫、鹵素、烷基 及經鹵素取代iCi-Cw烷基組成之群；R1係選自由苯基及 雜環組成之群，其中苯基及雜環係經至少一個選自α之取 代基取代；R2係選自由苯基及雜環組成之群，其中苯基及 156070.doc 201200524 雜環經1至3個獨立地選自α之取代基取代；且α係選自由以 下組成之群：鹵素、-Ci-Cio烧基、經鹵素取代之Cl-Cl〇燒 基、-C3-Cn)環烷基、經鹵素取代之C3-C10環烷基、-OH、-〇-Ci-Ci〇烷基、〇_經鹵素取代之Cl_Ci〇烷基、-〇-C3-Ci〇環烷 基、-〇-經鹵素取代之C3-C1()環烷基、-〇-芳基、-〇-雜 環、-0-經鹵素取代之雜環、〇·經鹵素取代之芳基、 -NRbS(〇)2Rd、_NRbRC、_CN、_NRbc(〇)RC、芳基、雜環、 經函素取代之雜環、經Cl-C1Q烷基取代之雜環、經函素取 代之芳基、-S(0)2Rd、-S(0)2NRbRc、-C(0)NRbRc、-NRbC(0)0Rc 、-NRbC(〇)NRcRd、-NRbC(0)NH2、-NRbS(0)2Rd、-N〇2、 _C(0)Rd、_C〇〇h、-C02Rd、-0C(0)Rd，其中RjRC係獨 立地選自由氫、CrCw烷基、C3_ClQ環烷基、芳基及雜環 組成之群；且…係選自由C丨·Ci0烷基、C3_Ci〇環烷基、芳 基及雜環組成之群。 此等經取代之螺異呤唑啉可有效作為SSTR5之拮抗劑， 且適用於治療、控制或預防對括抗SSTR5#反應的病症， 諸如第2型糖尿病、姨島素抗性、脂質失調、肥胖症、動 脈粥樣硬化、代謝症候群、抑鬱症及焦慮症。 本發明亦侧於醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫 藥學上可接受之載劑。 本發月亦係關於/σ療、控制或預防有需要之個體之對括 抗STR5有反應之病症、疾病或病狀的方法，其係藉由投 與本發明化合物及醫藥組合物來達成。 本發明亦係關於治療、控制或預防第2型糖尿病、高血 156070.doc 201200524 糖症'胰島素抗性、肥胖症、脂質失調、動脈粥樣硬化及 代謝症候群之方法，其係藉由投與有需要之個體本發明化 合物及醫樂組合物來達成。 本發明亦係關於治療、控制或預防抑鬱症及焦慮症之方 法’其係藉由投與有需要之個體本發明化合物及醫藥组合 物來達成。 本發明亦係關於增強GLP-1分泌之方法，其係藉由投與 有需要之個體本發明化合物及醫藥組合物來達成。 本發明亦係關於治療、控制或預防肥胖症之方法，其係 藉由投與本發明化合物以及治療有效量之另一已知適用於 治療肥胖症之藥劑來達成。 本發明亦係關於治療、控制或預防第2型糖尿病之方 法’其係藉由投與本發明化合物以及治療有效量之另一已 知適用於治療第2型糖尿病之藥劑來達成。 本發明亦係關於治療、控制或預防動脈粥樣硬化之方 法’其係藉由投與本發明化合物以及治療有效量之另一已 知適用於治療動脈粥樣硬化之藥劑來達成。 本發明亦係關於治療、控制或預防脂質失調之方法，其 係藉由投與本發明化合物以及治療有效量之另一已知適用 於治療脂質失調之藥劑來達成。 本發明亦係關於治療代謝症候群之方法，其係藉由投與 本發明化合物以及治療錢4之另—已知適用於治療代謝 症候群之藥劑來達成。 本發明亦係關於治療、控制或預防抑鬱症及焦慮症之方 156070.doc 201200524 法，其係藉由投與本發明化合物以及治療有效量之另一已 知適用於治療抑鬱症或焦慮症之藥劑來達成》 本發明亦係關於本發明化合物之用途，其係用於製造供 治療、控制或預防對拮抗SSTR5有反應之病症、疾病或病 狀的藥物。 本發明亦係關於本發明化合物之用途，其係用於製造供 治療、控制或預防第2型糖尿病、高血糖症、胰島素抗 性、肥胖症、脂質失調、動脈粥樣硬化及代謝症候群之藥 物。 本發明亦係關於本發明化合物之用途，其係用於製造供 治療、控制或預防抑鬱症及焦慮症的藥物。 本發明亦係關於本發明化合物之用途，其係用於製造供 抑制有需要之個體之GLP-1分泌的藥物。 本發明亦係關於本發明化合物之用途，其係用於製造亦 包括治療有效量之另一用於治療糖尿病之藥劑的藥物。 【實施方式】 本發明係關於適用作SSTR5拮抗劑之經取代螺異，号唾 啉。本發明之化合物係由結構式I描述，及其醫藥學上可 接受之鹽：

156070.doc •12- 201200524 其中Ra在每次出現時獨立地選自由氫、鹵素、Ci_Ci〇烷基 及經鹵素取代之Ci-C10烷基組成之群；R1係選自由苯基及 雜環組成之群，其中苯基及雜環經至少一個選自α之取代 基取代；R2係選自由苯基及雜環組成之群，其中苯基及雜 環經1至3個獨立地選自α之取代基取代；且〇1係選自由以下 組成之群：函素、CVCW烷基、經鹵素取代之Crew烷 基、-CrCn)環烷基、經_素取代之c3_CiQ環烷基、_〇H、_〇_ CVC!。烷基、_〇·經鹵素取代之Ci_Ci〇烷基、_〇_C3_Ci〇環烷 基、-〇-經i素取代之CVC丨〇環烷基、-0-芳基、_〇_雜 環、-0-經鹵素取代之雜環、經鹵素取代之芳基、 -NRbS(0)2Rd、_NRbRC、_CN、-NRbqowc、芳基、雜環、 經ii素取代之雜環、經C丨-C1 〇烧基取代之雜環、經鹵素取 代之芳基、-S(0)2Rd、-S(0)2NRbRc、-C(0)NRbRc、_NRbC(0)〇Rc 、-NRbC(〇)NReRd、_NRbC(0)NH2、-NRbS(0)2Rd、-N〇2、 -C(0)Rd、-C〇〇H、-C02Rd、-0C(0)Rd，其中 Rb及 Rc係獨 立地選自由氫、烷基、C3-C1()環烷基、芳基及雜環 組成之群；且以係選自由Cl-Cl0烷基、C3_C10環烷基、芳 基及雜環組成之群。 在某些實施例中，如式la所示，在Ra每次出現時，Ra為 氫：

其中R1係選自由苯基及雜環組成之群’其中苯基及雜環經 I56070.doc -13· 201200524 至少一個選自α之取代基取代；R2係選自由苯基及雜環組 成之群’其中苯基及雜環經1至3個獨立地選自α之取代基 取代，·且α係選自由以下組成之群：鹵素、c^Ci〇烷基、經 鹵素取代之Ci-C丨0烧基、-C^-Cio環烧基、經鹵素取代之c3_ <：10環烷基、-OH、-0-C丨-C丨〇烷基、-〇-經鹵素取代之Ci· C10烧基、-〇_C3_Ci〇環烧基、-〇_經鹵素取代之〇3_(^〇環烧 基、-〇-芳基、_〇-雜環、_〇_經南素取代之雜環、經鹵 素取代之芳基、-NRbS(0)2Rd、-NRbRc、-CN、_NRbC(C〇Rc 、芳基、雜環、經鹵素取代之雜環、經C| Ci〇烷基取代之 雜環、經齒素取代之芳基、·MOhRd、 s(〇)2NRbRC、 C(0)NR R、-NR C(0)0Rc、-NRbC(0)NRcRd、-NRbC(0)NH2 、-NR S(0)2R、_n〇2、_c(0)Rd、-C00H、-C02Rd、-〇C(0)Rd ，其中R及Rc係獨立地選自由氫、Ci Ci〇烷基、C3_Ci〇環 烷基、芳基及雜環組成之群；且…係選自由Ci_Ciq烷基、 C3-C1()環烷基、芳基及雜環組成之群。 在本文所述化合物之某些實施例中，R1為雜環。在一些 實施例t ’ R1為雜環基’其中該雜環基為具有至少一個 氮、氧或硫之5員或6員環。實例包括（但*限於）吼咬、吡 嗪、嘧啶、四唑、三唑、咪唑、吡唑、吡。各、異哼唑、異 °塞唾、°比°坐、十坐…塞二。坐、㈣、。米唾、吱喃、三唤、 噻吩、吲哚、二氫苯并噻吩。 本文所述化合物之某些實施例中，r1為雜環。在一些 施例'R1為雜環基，其巾雜環基為具有至少—個氮之 “員環’實例包括(但不限於)吡啶 '吡嗪、嘧啶、四 156070.doc 201200524 :物Γΐ :咪唾，及。…舉例而言，在本文所述化 口物之某些實施例中，R1為吡咬。 當R1為吡啶時，氮可處於下列任一位置上：

在本文所述化合物之其他實施例中，Rl可為苯基或吼 啶。在本文所述化合物之其他實施例中，苯基。 在本文所述化合物之-些實施财，其巾以苯基或雜 環，R1可經至少一個選自α之取代基取代，其中α包括函 素、CVC10院基、經_素取代之Ci_Ci〇烧基、C3_CM環烷 基、經i素取代之C3_Ci〇環烧基、_0H ' _〇_Ci C ‘基、 經齒素取代之Cl.Cl0烧基、_〇_C3_Ci〇環烧基、_〇'經齒 素取代之c3-ClG環烧基、各芳基、·〇_雜環、〇'㈣素取 代之雜環、-0-經幽素取代之芳基、_NRbs(〇)2Rd、_NRbRC、 •CN、-NRbC(0)Rc、芳基、雜環、經齒素取代之雜環、經 ^{⑺烷基取代之雜環、經鹵素取代之芳基、_s(〇)2Rd、 -S(0)2NRbRc ^ -C(〇)NRbRc . -NRbC(0)〇RC . -NRbC(0)NRcRd 、-NRbC(0)NH2、-納⑼丨、_N〇2、c⑼Rd、c〇〇h、 -C02Rd、-〇C(〇)Rd，其中Rb& RC係獨立地選自由氫、 c10烷基、C3-C1G環烷基、芳基及雜環組成之群；且…係選 156070.doc -15· 201200524 自由C^-Cm烷基、C3_C1()環烷基、芳基及雜環組成之群。 在某些實施例中，R1經一個選自α之取代基取代。在其 他實施例中，R1經兩個選自α之取代基取代。在其他實施 例中’ R1經三個選自〇^之取代基取代。 本文描述如下化合物，其中Ri經至少一個_c〇〇H或-〇· <^-(：1()烷基取代。本文亦描述如下化合物，其中Rl經至少 一個鹵素、CVC丨〇烷基、經鹵素取代iCi_c丨〇烷基、C3_Cw 環烷基及經_素取代之C3_CiQ環烷基取代。本文所述化合 物之實施例的其他實例包括如下實施例，其中…經至少一 個OH、-O-CVCio烷基、_〇_經_素取代之Ci_Cm烷基、·〇· 匸3-〇1()環烷基、_〇_經齒素取代之C3_q。環烷基、芳 基、雜環、-0-經_素取代之雜環及_〇_經齒素取代之芳 基取代。 在本文所述化合物之某些實施例t，r2為雜環。在一些 實施例中’ R2為雜環基，其中該雜環基為具有至少一個 氣、氧或硫之5員或6員環。實例包括（但不限於）吼唆…比 嗪、四唾、三。坐…米。坐、。比。坐"比略、異十坐、異 噻唑、吡唑、十坐、噻二唑 '噻唑、咪唑、呋喃、三嗪、 噻吩、吲哚、二氫苯并噻吩。 為雜環，其中雜 實例包括（但不 在本文所述化合物之某些實施例中，R2 環基為具有至少一個氮'氧或硫之雙環。 限於）： ^ 156070.doc 201200524

〇2

在""些實_中’ R2為雜環基，其中雜環基為具有至少 個氮之又環或5員或6員環’實例包括（但不限於）吼啶、

舉例而言’在本文所述化合物之某些實施例中，R2係選自 由以下組成之群：吡唆、

V、

在一些實施例中，R2為雜環基，其中雜環基為具有至少 —個氮之5員或6員環，實例包括（但不限於）。比啶、吡嗪、 嘧啶、四唑、三唑、咪唑、吡唑及吡咯。舉例而言，在本 文所述化合物之某些實施例中，R2為吲哚、吲唑或吡咯并 [2,3-b]吡啶。舉例而、言，在本文所述化合物之某些實施例 中，R2為吡啶、咪唑或吡唑。在某些實施例中，R2為吡 咬在其他實施例中，R2為味峻。在其他實施例中，汉2為 0比嗤〇 156070, 17· 201200524 在一些實施例中， -個氧之雙環或5員或6、員\，其中雜環基為具有至少 嚼、四氣㈣及笨并四氣::。，實例包括(但不限於夫 合物之某些實施例中，R2 舉例而言’在本文所述化 各丄 馮本并四氫哌喃。 在本文所述化合物之苴 糾*+, a人1 ”他貫把例中，R2為苯基》在本文 所述化&物之其他實施例 .+，几人此 ^ κ為本基或°比嗤。在本文所 述化5物之其他實施例中， 、+wu人1 u J马本基或°比°定。在本文所 述化合物之其他實施例中，R2可為苯基、 本2文所述化α物之—些實施例中其中為苯基或雜 環，R可經！至3個選自α之取代基取代，其中α包㈣素、

Ci-C丨〇貌基、經鹵素取女 困I取代之CVC丨0烷基、_c3_Cl0環烷基、 經函素取代之CVCl。環貌基、郁、_〇_Ci_c‘基、_〇_經 i素取代之(：丨（:滅基、·(χ/μ環烧基、經齒素取代 之cvc丨❶環烷基、_〇_芳基、·〇_雜環、_〇_經_素取代之雜 環、-0-經齒素取代之芳基、·ΝΚ4(0)2Μ、_NRbRC、_CN、 NR C(0)R、芳基、雜環、經函素取代之雜環、經ere】。 烷基取代之雜環、經鹵素取代之芳基、_s(〇)2Rd、_s(〇)2NRbRC ' -C(0)NRbRc ^ -NRbC(〇)〇Rc . -NRbC(0)NRcRd ^ -NRbC(0)NH2 、-NR S(0)2Rd、_n〇2、-C(〇)Rd、_c〇OH、-C02Rd、-〇C(0)Rd ’其中R及Rc係獨立地選自由氫、c丨_Ci〇烷基、C3_Ci〇環 烧基、芳基及雜環組成之群；且Rd係選自由Ci_Ci〇烷基、 C3-C1G環炫基、芳基及雜環組成之群。 在某些實施例中，R2經一個選自α之取代基取代。在一 些實施例中’ R2經五個選自α之取代基取代。在其他實施 156070.doc • 18· 201200524 例中，R經二個選自α之取代基取代。在其他實施例中， R誕三個選自α之取代基取代。在其他實施例中，R2經兩 個選自α之取代基取代。在某些實施例中，R2經一個選自α 之取代基取代。 在本文所述之某些實施例中，R2經1至3個選自由以下組 成之群的取代基取代：鹵素、Ci_Ci(>烷基、（：3_(：6環烷基、 經_素取代2Cl-C1()烷基、-〇-Cl-C1()烷基、經齒素取代 之院基、芳基、雜環、經鹵素取代之雜環、經 Cio烧基取代之雜環、經鹵素取代之芳基及_c〇〇H。在某 些實施例中，其中r2經CrC6環烷基取代，該c3_c6環烷基 *T包括來自R之碳。在其他實施例中，其中r2經C3_c6環 燒基取代’該Cs-C6環烷基可能不包括來自R2之碳。 在本文所述之某些實施例中’ R2經1至3個選自由以下組 成之群的取代基取代：鹵素、Cl_Ci〇烷基、經鹵素取代之 Ci-C1()烧基、-Ο-Ci-C丨〇烧基、-〇-經_素取代之Ci_Ci〇烧 基、芳基、雜環、經鹵素取代之雜環 '經(^{⑺烷基取代 之雜環、經鹵素取代之芳基及-COOH。在本文所述化合物 之其他實施例中，R2經1至3個選自由以下組成之群的取代 基取代·· i素、even烧基、-o-c^-Cio烧基、-〇-經_素取 代之Ci-Cw烷基、雜環、經鹵素取代之雜環或經鹵素取代 之芳基。在其他實施例中’ R2經1至3個選自由以下組成之 群的取代基取代.-0-Ci-C1()烧基、-〇·經鹵素取代之 燒基及經鹵素取代之芳基。在其他實施例中，尺2經i至3個 選自由C^-Cio烧基組成之群的取代基取代。 156070.doc •19· 201200524 本文亦描述如下化合物，其中R2經1至3個選自由以下組 成之群的取代基取代：鹵素、Cl_C10烷基、經鹵素取代之 ci-c10燒基、_c3_Ci(^烷基及經鹵素取代之c3_Ci〇環烷 基。本文所述化合物之實施例的其他實例包括如下實施 例’其中R2經1至3個選自由以下組成之群的取代基取 代· -OH、-O-C^-Cw烷基、-0-經鹵素取代之Ci_Cl〇烷 基、-〇-〇：3-(：10環烷基、_〇_經鹵素取代之C3_Ci〇環烷基、_〇_ 芳基、_〇-雜環、·〇·經鹵素取代之雜環及經鹵素取代之 芳基。 在本文所述之某些實施例中，R2經2至3個選自由以下組 成之群的取代基取代：齒素、Ci_Ci()烷基、〇3<6環烷基、 ’”呈鹵素取代之CrCw烷基、-〇_(：!-〇：!〇烷基、-〇_經鹵素取代 之Cl Cio燒基、芳基、雜環、經齒素取代之雜環、經Ci_ Cl0烷基取代之雜環、經函素取代之芳基及-COOH。 在本文所述之某些實施财，尺2經2至3個選自由以下組 成之群的取代基取代：齒素、Ci_Ci〇烧基、經函素取代之 …基0 Cl-Cl0烷基、_〇-經鹵素取代之c丨-c丨〇烷 基、方基、雜環、經_素取代之雜環、經齒素取代之芳基 及-C〇〇H。在本文所述化合物之其他實施例中，R2經2至3 個選自由以下板成之群的取代基取代：南素、C丨-Cl。炫 基、-0-CVC減基、·〇·經南素取代之Ci_Ci〇貌基、雜環、 2鹵1取代之雜環或㈣素取代之芳基。在其他實施例 ，R經2至3個選自由以下組成之群的取代基取代〇-cvc丨。炫基、·〇·經㈣取代之C|_c威基及㈣素取代之 I56070.doc 201200524 芳基。 本文亦描述如下化合物，其中R2經2至3個選自由以下組 成之群的取代基取代：鹵素、Ci_Ci〇烷基、經齒素取代之 Ci c1G院基、C3_c1()環烧基及經函素取代之c3_c1Q環烧基。 本文所述化合物之實施例的其他實例包括如下實施例，其 中R2經2至3個選自由以下組成之群的取代基取代：_〇H、_〇_ cvcw烷基、_〇_經鹵素取代之Ci_c〗〇烷基、-ο·。'〗。環烷 基 〇經_素取代之C3-C1()環燒基、_〇_芳基、_〇_雜 環、-0-經鹵素取代之雜環及·〇_經鹵素取代之芳基。 本文亦描述結構式lb之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、丫及2係獨立地選自_N_ 、-CH-及-C_ ’ 其中 _c-可經“或"取代；r3、r4、r5&r6 係獨立地選自由以下組成之群：氩 '鹵素、Ci_Ci〇烷基、 經鹵素取代之CrCw烷基、_C3_Ci〇環烷基、經鹵素取代之 C3-C1G環烷基、_〇H、-〇_Cl_CiQ烷基、_〇_經齒素取代之 CVCm烷基、-〇-C3-C1{)環烷基、_〇_經_素取代2c3_Ci〇環 烷基、-0-芳基、-〇-雜環、_〇_經齒素取代之雜環、·〇_經 鹵素取代之芳基、-NRbS(〇)2Rd、_NRbRC、.cn、 、芳基、雜環、經鹵素取代之雜環、經Ci_Ci〇烷基取代 156070.doc -21 · 201200524 之雜環、經齒素取代之芳基、_s(〇)2Rd、s(Q)2NRbRe、 -C(〇)NRW、视士⑼〇R、NRbc⑼爬Rd、撕^⑼仙 、-ΝΙΛ(0〆、_N〇2、_c⑼Rd、_c〇〇h、（ο〆、〇c⑼」 ，其中R^RC係獨立地選自由氫、Ci_Ci〇烧基、環 烧基、芳基及雜環組成之群；且…係選自由以威基、 C3-c1G環烷基、芳基及雜環組成之群；且其中R3、r4、尺5 及R6不同時全部為氫。 在本文所述化合物之某些實施例中，又為卞“在本文所

述化合物之其他實施例令，M_N_。在其他實施例中，Z 為-N-。在本文所述化合物之某些實施例令，χ為_ch_。在 本文所述化合物之其他實施例中，丫為傷。在其他實施 例$中為.CH。在其他實施例中，2為心，其中_c_可經 R5或R6取代。在本文所述化合物之其他實施例中，Y為-C· ，其中-C-可經R5或R6取代。 舉例而《，在本文所述化合物之某些實施例中，乂為_队 且Y及Z為CH-。在其他實施例中，χ、丫及2為。在其 他實施例中，X及Z為.CH_WN_。在其他實施例中，X 及Y為CH且z為。在其他實施例中，χ及z為_N_且γ 為·CH_。在其他實施例中，X及Y為 在本文所述化合物之某些實施例中，X為-N-且Y及Z為 -CH-或-C- ’其中_c_可經R5或R6取代。在其他實施例中， X、Y及Z為·CH-或-c- ’其中_c_可經尺5或尺6取代。在其他 實施例中，X及Z為，其中_c_可經R5或R6取代， 且Υ為-N•。在其他實施例中，X及Y為-CH-或-C-，其中-C- 156070.doc •22- 201200524 可經R或R取代，且Z為-N-。在其他實施例中，χ及/為_n-且Y為-CH-或-C-，其中-C-可經R5或R6取代。在其他實施 例中，X及Y為-N-且Z為-CH-或-C-，其中_C_可經“或…取 代。 在本文所述化合物之某些實施例中，R3可選自由以下組 成之群.氫、鹵素、Ci-c10烷基、經鹵素取代之Ci_Ci〇烷 基、cvcio環烷基、經鹵素取代之C3_Ci〇環烷基、_〇H、-〇· Ci-Cw烷基、-〇-經鹵素取代之Ci_Ci〇烷基、_〇_C3_C1〇環烷 基、·0-經鹵素取代之烧基、_〇_芳基' _〇_雜環、 -0-經_素取代之雜環、_〇_經_素取代之芳基、-NRbg(〇)2Rd 、-NRbRC、_CN、_NRbc(〇)RC、芳基、雜環、經画素取代 之雜環、經_素取代之芳基、_s(〇)2Rd、_s(〇)2NRbRC、 -C(0)NRbRc > -NRbC(0)0Rc . -NRbC(0)NRcRd ^ -NRbC(0)NH2 NR S(0)2R、_N02、-C(0)Rd、-COOH、-C02Rd、-〇C(0)Rd ’其中Rb& Rc係獨立地選自由氫、c〗_Ci〇烷基、C3_Ci〇環 烷基、芳基及雜環組成之群；且Rd係選自由〇1{1()烷基、 C3_C1()環烷基、芳基及雜環組成之群。 在本文所述化合物之某些實施例中，R3可選自由以下組 成之群·齒素、Cl'Ci〇燒基、經函素取代之CAo焼基、 c3-Ch)%烧基、經鹵素取代之C3_Cm環烷基、_〇H、_〇_〇_ Cl〇烷基、經鹵素取代之CVC丨〇烷基、-〇-C3-C10環烷 基、-0_經_素取代之C3_Ci〇環烷基' ·〇_芳基、_〇_雜環、 0左鹵素取代之雜環、·〇_經鹵素取代之芳基、-NRbs(〇)2Rd CN、_NRbC(〇)Re、芳基、雜環、經齒素取代 156070.doc -23- 201200524 之雜環、經齒素取代之芳基、_S(〇)2Rd、-S(〇)2NRbRC、 -C(0)NRbRc、-NRbC(0)0Rc ' -NRbC(0)NRcRd、-NRbC(0)NH2 、-NRbS(0)2Rd、-N〇2、-C(0)Rd、_c〇〇H、-C02Rd、-0C(0)Rd ，其中Rb&Rc係獨立地選自由氫、Ci_Ci〇烷基、C3_Ci〇環 烷基、芳基及雜環組成之群；且尺〇係選自由Ci_Ci〇烷基、 C3-C1()環烧基、芳基及雜環組成之群。 本文描述如下化合物，其中R3g_c〇〇H或_0_Ci_Cl〇烷 基。本文亦描述如下化合物，其中R3係選自由以下組成之 群：鹵素、c丨-c10烷基、經鹵素取代之Ci_Ci〇烷基、c3_c10 環烷基及經_素取代之C3_Cig環烷基。本文所述化合物之 實施例的其他實例包括如下實施例，其中R3為_〇H、_〇_ CVCm烷基、_〇-經齒素取代之Ci_CiQ烷基、_〇_c3_Ci。環烷 基、-0-經鹵素取代之C3_Ci〇環烷基、_〇芳基、_〇雜 裱、-0-經鹵素取代之雜環或_〇•經鹵素取代之芳基。在某 些實施例中，R3為-COOH。 在本文所述化合物之某些實施例中，R4可選自由以下組 成之群：氫、鹵素、CVC丨〇烷基、經函素取代之匚丨/⑶烷 基、C3-C10環烷基、經鹵素取代2C3_C10環烷基、_〇H、_〇_ Q-Cw烷基、·〇_經鹵素取代之Ci_Ci〇烷基、_〇-C3_Ci〇環烷 基、-0-經_素取代之(^(^環烷基、_〇_芳基、_〇雜環、 -0-經鹵素取代之雜環、·〇_經鹵素取代之芳基、-NRbs(〇)2Rd 、-NRbRc、-CN、-NRbC(〇)Rc、芳基、雜環、經鹵素取代 之雜環、經南素取代之芳基、-S(〇)2Rd、_s(〇)2NRbRC、 -C(0)NR R、_NRbC(〇)〇Rc、_NRbC(0)NRcRd、-NRbC(0)NH2 156070.doc -24· 201200524 、-NR S(〇)2Rd、-n02、-C(0)Rd、<〇〇Η、-C02Rd、-0C(0)Rd ’其中1^及Rc係獨立地選自由氫、Ci_Ci〇烷基、C3_Ci〇環 烷基、芳基及雜環組成之群；且Rd係選自由Ci_Ci〇烷基、 C3-C1Q環烷基、芳基及雜環組成之群。 在本文所述化合物之某些實施例中，R4可選自由以下組 成之群.鹵素、ci_ci〇烧基、經鹵素取代之(^-(310烧基' C3-C1()環烧基、經_素取代之C3_CW環烷基、-〇11、_〇_Ci_ C10烧基、-〇-經鹵素取代之Ci C丨〇烷基、-〇_C3_c丨。環烷 基、-0-經函素取代之C3_Ci()環烷基' 芳基、〇_雜環、 -〇-經齒素取代之雜環、_〇_經函素取代之芳基、_NRbs(〇)2Rd 、_NRbRe ' _CN、-NRbC(0)Re、芳基、雜環、經鹵素取代 之雜環、經齒素取代之芳基、_S(〇)2Rd、s(〇)2NRbRC、 -C(0)NRbRC、-NRbC(0)0Rc、-NRbC(0)NRcRd、-NRbC(0)NH2 、-NRbs(〇)2Rd、-N02、-C(0)Rd、-COOH、-C02Rd、-〇C(0)Rd ’其中…及！^係獨立地選自由氫、Ci_Ci〇烷基、C3_Ci〇環 烧基、芳基及雜環組成之群；且Rd係選自由Ci_CiQ烷基' Cs-Cw環烧基、芳基及雜環組成之群。 本文描述如下化合物，其中R4為氫、鹵素、〇(：1_(：1〇烷 基、Ci-Cw烷基、經鹵素取代之雜環及經鹵素取代之芳 基°本文亦描述如下化合物，其中R4為鹵素、 基、C丨-Cl〇烷基、經鹵素取代之雜環及經鹵素取代之芳 基。在某些實施例中，R4係選自由以下組成之群：鹵素、 CVCu烷基、經鹵素取代之Ci_ClQ烷基、C3_CiQ環烷基及經 _素取代之C3-C1G環烷基。本文所述化合物之實施例的其 156070.doc -25· 201200524 他實例包括如下實施例，其中r4 μ忐主A 马-0H、-o-Ci-c丨0烷基、_〇_ 經函素取代之C1_C10烷基、·ο 3-Cl0環烷基、_〇-經鹵素取 丨。環烧基、-〇-芳基、_〇_雜環、办㈣素取代之 雜衰或-0.經自素取代之芳基。在其他實施例中，R4可選 自=下組成之群：產素、Ci_Ci。垸基、_〇_C基、·〇_ ^素取代之Cl-C4基、雜環、經齒素取代之雜環、經 素取代之芳基。函素之實例包括氣、漠及a。Ci_Ci。烧 基之實例包括甲基及第三丁基。-叫C1。炫基之實例包括 甲氧基、乙氧基及異丙氧基。·〇'㈣素取代之CiCi。焼基 之實例包括二氟曱氧基。雜環之實例包括噻唑。經鹵素取 代之雜環之實例包括敗吡啶。經齒素取代之芳基之實例包 括氟苯基、一氟苯基、三氟苯基及氣氟苯基。在其他實施 例中’ R4係選自由鹵素及_0_Ci_Ci〇烧基組成之群。在其他 實施例中’ R4為-〇_Cl_C10烷基。 在本文所述化合物之某些實施例中，R5可選自由以下組 成之群·氫、鹵素、C〗-C10烧基、經鹵素取代之烧 基、-C3-Cn)環烷基、經鹵素取代之c3_Ci〇環烷基、_〇H、_〇_ CVCw烷基、·〇·經函素取代之Ci_c〗〇烷基、_〇_C3_Ci〇環烷 基、-0-經函素取代之C3-C10環烷基、-〇_芳基、_〇_雜環、 -〇-經li素取代之雜環、_〇_經!I素取代之芳基、_NRbs(〇)2Rd 、-NRbf、-CN、_NRbC(0)RC、芳基、雜環、經 _ 素取代 之雜環、經CrCu烷基取代之雜環、經鹵素取代之芳基、 -S(〇)2Rd、-S(0)2NRbRc、-C(0)NRbRc、-NRbC(0)〇Rc ' -NRbC(0)NRcRd、-NRbC(0)NH2、-NRbS(0)2Rd、·Ν〇2、 156070.doc •26· 201200524 _C(〇)Rd、_⑽η、_C()2Rd、_〇c(G)Rd，其中 Rbg係獨 立地選自由氫、CrCw烷基、C3_C1Q環烷基、芳基及雜環 、、且成之群，且r係選自由Ci_Ci〇烧基、CrCio環院基、芳 基及雜環組成之群。 在本文所述化合物之某些實施例中，R5可選自由以下組 成之群：鹵素、-(：〗-(：!〇烷基、經鹵素取代之Ci_Ci〇烷基、 _C3-c10環烧基、經鹵素取代之C3_Ci〇環烷基、_〇H、-〇_ Ci-Cu)燒基、_〇_經_素取代之c丨_Ci。院基、_〇 CrC丨〇環烧 基、-〇-經鹵素取代之C3-C10環烷基、-0_芳基、_〇_雜環、 -〇-經齒素取代之雜環、_〇-經_素取代之芳基、_NRbs(〇hRd 、-NRt、_CN、-NRbc(0)RC、芳基、雜環、經函素取代 之雜環、經Ci-Cw烷基取代之雜環、經鹵素取代之芳基、 _S(〇)2Rd、-S(0)2NRbRe、-C(0)NRbRe、-NRbC(0)〇Rc、 -NRbC(0)NRcRd、-NRbC(0)NH2、-NRbS(0)2Rd、_n〇2、-C(0)Rd 、-COOH、-C02Rd、-0C(0)Rd，其中…及Rc係獨立地選自 由氫、CrC1()烷基、C3-C10環烷基、芳基及雜環組成之 群；且Rd係選自由Ci-Cw烷基' C3_C10環烷基、芳基及雜 環組成之群。 本文描述如下化合物，其中R5為氫、鹵素、-〇_Ci_Ci〇烷 基、烷基、經鹵素取代之雜環及經函素取代之芳 基。本文亦描述如下化合物，其中R5為鹵素、-0_Cl_Cl〇烷 基、烷基 '經卤素取代之雜環及經鹵素取代之芳 基。在某些實施例中’ R5係選自由以下組成之群：鹵 素、-CVCa烧基、經鹵素取代之c丨-C10院基、-C3-C10環烷 156070.doc -27· 201200524 基及經函素取代之C3-C1Q環烷基。本文所述化合物之實施 例的其他實例包括如下實施例，其中R5為·〇Η、·o-CpCw 烧基、-〇-經鹵素取代之Cl_Cl〇烷基、_0_C3_Ci〇環烷基、 經鹵素取代之匸3<10環烷基、-〇-芳基、-〇_雜環、_〇_經鹵 素取代之雜環或-〇-經鹵素取代之芳基。在其他實施例 中，R可選自由以下組成之群：鹵素、_Ci_Ci〇烷基、_〇_ G-C丨0院基、_〇_經_素取代之Ci_Ci〇烧基、雜環、經鹵素 取代之雜環、經鹵素取代之芳基。函素之實例包括氣、溴 及氣。Ci-Cw烷基之實例包括曱基及第三丁基。_〇 Ci_Ci〇 烧基之實例包括甲氧基、乙氧基及異丙氧基。-〇經鹵素 取代之Q-C丨〇烷基之實例包括三氟甲氧基。雜環之實例包 括噻唑。經齒素取代之雜環之實例包括氟吡啶。經_素取 代之芳基之實例包括氟苯基、二氟苯基、三氟苯基及氣氟 苯基。在其他實施例中，R5係選自由鹵素及_〇_Ci_ci〇烷基 組成之群。在其他實施例中，R5為_〇_Ci_Cl〇烷基。 在本文所述化合物之某些實施例中，R6可選自由以下組 成之群：氫、鹵素、Ci-Cio烷基、經鹵素取代之Ci_Ci〇烷 基、C3-C10環烧基、經鹵素取代之c3_Ci〇環烷基、_〇H、-〇_ CVCw烷基、_〇經鹵素取代之Ci_Ci〇烷基、環烷 基、·〇-經齒素取代之c：3_Cl0環烷基、-〇_芳基、_〇_雜 環、_0-經鹵素取代之雜環、_〇_經鹵素取代之芳基、 -NRbS(〇)2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbC(0)Rc、芳基、雜環、 經函素取代之雜環、經Ci-C】〇烷基取代之雜環、經鹵素取 代之芳基、-S(0)2Rd、-S(〇)2NRbRc、_c(0)NRbRc、-NRbC(0)ORc 156070.doc -28- 201200524 ' -NRbC(〇)NRcRd ^ -NRbC(0)NH2 ' -NRbS(0)2Rd > _N〇2 N •C(〇)Rd、-COOH、-C02Rd、-0C(0)Rd ’ 其中 Rb 及 r«=係獨 立地選自由氫、Cl_CiQ烷基、C3_Cl()環烷基 '芳基及雜環 組成之群；且Rd係選自由Ci_Ci〇烷基、C3_Ci〇環烷基、芳 基及雜環組成之群。 在本文所述化合物之某些實施例中，R6可選自由以下組 成之群：鹵素、A-C丨〇烷基、經鹵素取代之(^-(：10烷基、-c3_ c10環院基、經鹵素取代之c3_Ci〇環烷基、_〇H、-〇_Ci_Ci。 烧基、-〇-經素取代之Cl_Cl()烧基、·o—CrCw環烷基、 經函素取代之C3-Ch)環烷基、-0-芳基、-〇-雜環、_〇_經_ 素取代之雜環、-〇_經_素取代之芳基、_NRbs(〇)2Rd、 _NRbR<； ' 、-NRbC(〇)Re、芳基、雜環、經鹵素取代之 雜環、經Ci-Cw烷基取代之雜環、經鹵素取代之芳基、 _S(〇)2Rd、-S(〇)2NRbRe、-C(0)NRbRc、-NRbC(0)0Rc、 -NRbC(〇)NRcRd . -NRbC(0)NH2 > -NRbS(0)2Rd ^ -N02 > 、-COOU、-C02Rd、-〇C(0)Rd，其中1^及1^係獨 立地選自由氫、Cl-Ci〇烷基、C3-C10環烷基、芳基及雜環 組成之群；且Rd係選自由Ci_Ci〇烷基、環烷基、芳 基及雜環組成之群。 本文描述如下化合物，其中R6為氫、鹵素、_〇_Ci_Ci〇烷 基、Ci-Cio烧基、經鹵素取代之雜環及經鹵素取代之芳 基。本文亦描述如下化合物，其中R6為鹵素、-O-C^C⑺烷 基、-C^Cw烷基、經鹵素取代之雜環、經q—Cn烷基取代 之雜環及經i素取代之芳基。在某㈣施例中，r6係選自 156070.doc -29· 201200524 L 、·成之群：鹵素、_Ci_Ci〇烷基、經鹵素取代之Ci_ c10烷基C^C1G環烷基及經卤素取代2C3 Ciq環烷基。本 v Q物之實施例的其他實例包括如下實施例，其中 R6 為·ΟΗ、·〇 ρ ρ π * 烷基、_〇_經鹵素取代之Ci-Ci〇烧 基0-C3_Cig環烷基' -〇-經_素取代之C3_ClG環烷基、_0_ 芳基、办雜環、_〇_經„取代之雜環或_〇·經自素取代之 芳基。在其他實施例中’ r6可選自由以下組成之群：函 素、-c丨-c10烷基、-0_Ci_Ci〇烷基、_〇·經齒素取代之 Ci。烷基、雜環、經函素取代之雜環、經幽素取代之芳 基。齒素之實例包括氯、漠及氣。Cl·。烧基之實例包括 曱基及第一 丁基…〇_Ci_Ci。炫基之實例包括甲氧基、乙氧 基及異丙氧基。_〇經自素取代之Ci_Ci。烧基之實例包括三 氟甲氧基。雜環之實例包㈣心㈣素取代之雜環之實 例包括氟吡啶。經齒素取代之芳基之實例包括氟苯基、二 氟苯基 '三氟苯基及氣氟苯基。在其他實施例中，r6係選 自由_素及-0-CVC】。烧基組成之群。在其他實施例_，r6 為-O-Ci-Cio 烧基。 在某些實施例中，R4、mR6係獨立地選自由以下組成 之群：鹵素、-CrCio烷基、_0_Ci_c]〇烷基、·〇_經齒素取 代之c,-c10炫基、雜環、經齒素取代之雜環、、經齒素取代 之芳基。 在本文所述化合物之某些實施例中，R4、…及汉6可呈下 列任一構型： 156070.doc -30· 201200524

在某些實施例中，R4、R5及R6不為氫》在其他實施例 中，R4為氫且R5及R6不為氫。在其他實施例中，R5為氫且 R4及R6不為氫。在其他實施例中，R6為氫且R5及R4不為 氫。在本文所述之所有實施例中，R4、R5及R6不同時為 氫。 本文亦描述結構式Ic之化合物，或其醫藥學上可接受之 鹽：

其中X係選自-N-及-CH-; R3、R7及R8係獨立地選自α;且 其中α包括鹵素、Ci-Ci〇烧基、經鹵素取代之产美、 C3-C10環烷基、經鹵素取代之C3_Ci〇環烷基、_〇Ii、 c10统基、-〇·經-素取代之Cl_CiQ烧基、_〇_C3_Ciq環烧 156070.doc -31 - 201200524 基、-Ο-經i素取代之c3-c10環烷基、-Ο-芳基、-0_雜 環、-0-經鹵素取代之雜環、-0-經鹵素取代之芳基、 -NRbS(0)2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbC(0)Rc、芳基、雜環、 經鹵素取代之雜環、經鹵素取代之芳基、_S(0)2Rd、 -S(0)2NRbRc、_C(0)NRbRc、-NRbC(0)0Rc、-NRbC(0)NRcRd 、-NRbC(0)NH2、-NRbS(0)2Rd、-N〇2、-C(0)Rd、-COOH ' -C02Rd、-0C(0)Rd ’其中…及RC係獨立地選自由氫、匕· C10烷基、C3-C】G環烷基、芳基及雜環組成之群；且…係選 自由C^-Cw烧基、C3-C1Q環烷基、芳基及雜環組成之群。 在本文所述化合物之某些實施例中，X為·Ν_。在本文所 述化合物之其他實施例中，乂為_CH_。 在本文所述化合物之某些實施例中，R3可選自由以下組 成之群：齒素、（Vc丨〇烷基、經卤素取代icvcio烷基、 c3-c10環烧基、經鹵素取代之c3_Ci〇環烷基、_〇H、_〇_Ci_ c10烧基、·〇-經鹵素取代之c丨·Ci〇烷基、-0_c3_Ci。環烷 基、-0-經ώ素取代之c3-c10環烷基、-〇-芳基、-〇-雜環、 -0-經齒素取代之雜環、_〇_經_素取代之芳基、_NRbs(〇)2Rd 、-NRbRc、-CN、-NRbC(〇)Rc、芳基、雜環、經 _ 素取代 之雜環、經鹵素取代之芳基、_s(〇)2Rd、_s(〇)2NRbRC、 -C(0)NRbRc、-NRbC(0)0Rc、_NRbC(0)NRcRd、-NRbC(0)NH2 、-NRbS(0)2Rd、-N02、-C(〇)Rd、-COOH、-C02Rd、-〇C(0)Rd ’其中Rb& Rc係獨立地選自由氫、Ci_Ci〇烷基、C3_Ci〇環 烧基、芳基及雜環組成之群；且…係選自由Ci_Ciq烷基、 CyC丨〇環烷基、芳基及雜環組成之群。 156070.doc -32- 201200524 本文描述如下化合物，其中R3為-COOH或-O-Ci-Cw^： 基。本文亦描述如下化合物，其中R3係選自由以下組成之 群：鹵素、C丨-Ci〇烧基、經鹵素取代之(^-(：10院基、C3-Ci〇 環烧基及經鹵素取代之C3-Cl G環烧基β本文所述化合物之 實施例的其他實例包括如下實施例，其中R3為_0Ii、_〇_ Ci-Ci〇烧基、-Ο-經函素取代之Ci-C丨〇院基、-〇_c3-C丨〇環烷 基、-0-經鹵素取代之C3_C1Q環烷基、·〇_芳基、_〇_雜 %、-0 -經函素取代之雜環或_〇_經_素取代之芳基。在某 些實施例中，R3為-COOH。 在本文所述化合物之某些實施例中，R7可選自由以下組 成之群：鹵素、c丨-c10烷基、經齒素取代之Ci_Ci〇烷基、 C3_c10環烷基、經鹵素取代之C3_Ci〇環烷基、_〇H、_〇_ C10烷基、_〇-經函素取代之Ci_Ci〇烷基、_〇_C3_Ci〇環烷 基、-Ο-經齒素取代之CrCw環烷基、_〇_芳基、·〇雜環、 -〇-經鹵素取代之雜環、經鹵素取代之芳基、_NRbs(〇)2Rd …NRbRC、-CN、-NRbc(〇)RC、芳基、雜環、經㈣取代 之雜環、經齒素取代之芳基、_s(0)2Rd、_s(0)2NRbRC、 -C(0)NR R . -NRbC(〇)〇Rc . -NRbC(〇)NRcRd > -NRbC(0)NH2 、-NRbS⑼2Rd、_N〇2、_c(〇)Rd、c〇〇h c〇2Rd、％⑼Rd ’其中R1RC係獨立地選自*氫、cvCl。烷基、c3_Ci。環 烧基、芳基及雜環址成之群；iRd係選自Μα。统基、 C3_C10環烷基、芳基及雜環組成之群。舉例而言，在某些 實施例中’ R7為·Cl_Ci。烷基。_Ci_Ci。烷基之實例包括第三 丁基。 156070.doc 33- 201200524 在本文所述化合物之某些實施例中，Rs可選自由以下組 成之群：鹵素、（：〗-(：!〇烷基、經鹵素取代之Ci_Ci〇烷基、 C3-C10環烧基、經鹵素取代之C3_Ci〇環烷基、-〇H、_〇_Ci_ C10烷基、-〇-經！|素取代之Ci_Ci〇烷基、環烷 基、-〇-經_素取代之c3-c1()環烷基、_〇_芳基、_〇·雜環、 _〇-經鹵素取代之雜環、_0-經鹵素取代之芳基、_NRbs(〇)2Rd 、-NRbRc、-CN、_NRbc(0)RC、芳基、雜環、經齒素取代 之雜環、經_素取代之芳基、_S(〇)2Rd、-S(〇)2NRbRc、 •C(0)NRbRC、-NRbC(0)0Re、-NRbC(0)NRcRd、-NRbC(0)NH2 、-NRbS(0)2Rd、_N〇2、_C(0)Rd、_c〇〇H、_c〇2Rd、〇c(〇)Rd ，其中Rb& Rc係獨立地選自由氫、Ci_Ci〇烷基、C3_Ci〇環 院基、芳基及雜環組成之群；且Rd係選自由院基、 C3_C 10環烧基、芳基及雜環組成之群。舉例而言，在某些 實施例中’ R8為經鹵素取代之芳基。 在本文所述化合物之其他實施例中，尺7及Rs係獨立地選 自由以下組成之群：鹵素、Cl_Cl〇烷基、-〇_Ci_Ci〇烷基、_〇_ 經鹵素取代之C丨-C丨〇烧基、雜環、經鹵素取代之雜環、經 鹵素取代之芳基。鹵素之實例包括氯、溴及氟。Cl_Ci〇烷 基之實例包括甲基及第三丁基。-〇_Cl_Cl()烷基之實例包括 甲氧基、乙氧基及異丙氧基。·〇_經鹵素取代之Ci_Ci〇燒基 之實例包括三氟甲氧基。雜環之實例包括噻唑。經南素取 代之雜環之實例包括氟吡啶。經齒素取代之芳基之實例包 括氟苯基、二氟苯基 '三氟苯基及氯氟苯基。 本文所述化合物之實例包括表丨及表2中所示之化合物： 156070.doc .34. 201200524 表1

\^ch3

/^CH,

V—ch3

N^CH3

\^-ch3

〇^/CH3 /CH3

156070.doc 35- 201200524

156070.doc -36- 201200524

156070.doc •37- 201200524

α ο-

Ι 56070.doc •38- 201200524

156070.doc -39- 201200524

156070.doc 40 · 201200524

156070.doc -41 - 201200524

156070.doc • 42· 201200524

156070.doc 43- 201200524

156070.doc 44- 201200524

表2

定義 「鹵素」之實例包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原 156070.doc -45- 201200524 子。 「C3-C1Q環烷基」涵蓋具有3至ι〇個碳之環烷基，其形成 一或多個稠合之羧酸環。「環烷基」亦包括稠合至芳基之 單環，其中連接點處於非芳族部分上。環烷基之實例包括 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫萘基、 十氫萘基、二氫茚基及其類似基團。 「-OC^-Ch)烷基」係指鍵聯至氧且具有1至1〇個碳之燒 基’亦稱作烷氧基。實例包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、 異丙氧基及丙氧基。「-OCi-Cw經鹵素取代之烷基」係指 一或多個氫經鹵素置換的烷氧基。實例包括三氟曱氧基。 術語烷基」涵蓋具有1至1〇之碳數的直鏈烷基及 具有3至10之碳數的分支鏈烷基。其特定實例包括甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、丨·曱基丁 基、2-甲基丁基、12-二甲基丙基、丨乙基丙基正己 基、異己基、1-甲基戊基、2_曱基戊基、3曱基戊基、 M-二甲基丁基、1，2-二曱基丁基、2,2_二曱基丁基、^乙 基丁基、1，1，2-三甲基丙基、12 2_三甲基丙基、卜乙基_2· 甲基丙基、1-乙基·1_甲基丙基及其類似基團。 術語「經i素取代之Cl_CiQ烷基」涵蓋氫原子部分或完 全經鹵素取代的c〗_Ci〇烷基’其實例包括氟甲基、二氟曱 基、二氟甲基、2-氟乙基、i’2-二氟乙基、2,2_二氟乙基及 其類似基團。 除非另外說明，否則r雜環」意謂具有至少一個選自 156070.doc • 46· 201200524 Ο、S及N之環雜原子的芳族、部分芳族或非芳族單環或多 環（包括雙環）。雜環基之實例包括吡咯基、異噚唑基、異 °塞°坐基、°比°坐基、_基、2-側氧基-(叫。比咬基（2-經基-吡啶基)"号唑基、以泠噚二唑基、u，〇号二唑基、噻二 。坐基 '㈣基"米唾基、三。坐基、四吐基、咬喃基、三嗓 基、，吩基、㈣基、対基 '苯并異十坐基、苯并十坐 基、本并嘆唾基、苯并嘆二吐基、二氫苯并吱喃基…引哚 淋基、噠°秦基、^基、異《基、二氫苯并。塞吩基、„引 :嗪基、4琳基、酞.基、㈣琳基”卜定基、。卡嗤基、 本并間二氧雜環戊燁基、啥口若淋基、嗓吟基"夫咕基、異 苯甲基呋喃基、笨并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基:、 啥淋基、㈣基、異料基、二苯并μ基、咪㈣[以 小比咬基、Π，2,4ϋ并][4,3·啦咬基^并[15_外比 咬基、[1，2,4-三唾并]t1，5♦比咬基、2,氧基]，3_苯并4 唑基、4-側氧基-3仏喧°坐啉基、3_側氧基-[1，2,4]-三唑并 [。叫揽吨咬基^側氧基七糾聲号二錢^側 氧基-[l，3,4]_3Pf 二 4 基、2_職基·u_m 唾 基、3-側氧基_2,4_二氫擺山三唾基及其類似基團。 「雜環」之實例亦包括四氫旅喃基、四氫β夫喃基、料咬 基、娘咬基、派嗪基、二吟烧基、咪哇D定基、2,3_二氮咬 喃并(…)吡啶基、笨并十秦基、笨并噚唑啉基、2撕 唤基、異，㈣基、笨^呼基、5紅氫咪唾并⑷· 办]噻唑基、四氫喹啉基、嗎啉基、四氫異喹啉基、二氫吲 哚基、經由氮連接之2-吡啶酮或4-吡啶_，或#上經取代 156070.doc • 47· 201200524 之（1幻外癌咬_2,4_二_上經取代之尿嘴咬）。該術語亦 ^括橋連環’諸如5·1雜雙環[2.2」]庚基、2,5•二氮雜雙 環[2.2.1]庚基、2_氮雜雙環[2 2丨]庚基、7氮雜雙環[2 2 ^ 庚土2,5___氣雜雙環[2.2.2]辛基、2_1雜雙環[2.2.2]辛基 及3氮雜雙環[3.2.2]壬基，及&雜雙環[hi]庚基。「經 之雜環」意謂具有至少—個選自〇、^Ν之環雜 ::且-或多個氫經齒素置換之芳族、部分芳族或非芳族 單環或多環（包括雙環）。實例包括氟吡啶。 除非另作說明’否則「我基」意謂各具有3至1〇個碳 原子之單環或雙環或橋連飽和碳環，諸如（：1_(：6環烷基。 該術語亦包㈣合至芳基之單環，其中連接點處於非芳族 部分上。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基、四氫萘基、十氫萘基、二氫節基及其類似 基團。 「芳基」意謂僅含有碳原子之單環或雙環芳族環。該術 語亦包括稠合至單環環院基或單環環雜烧基之芳基，其中 連接點處於芳族部分上^芳基之實例包括苯基、萘基、二 氫節基、節基、四氫萘基及其類似基團。「經函素取代之 芳基J t謂僅含有碳原子且一或多個氫經齒素置換的單環 或雙環芳族環。實例包括敗苯基、二氟苯基、三氟苯基及 氯氟苯基。 「側氧基」意謂官能基「=0j，諸如⑴「c=(〇)」，亦 即幾基；（2)「S=(〇)」，亦即亞砜基；及（3)「N；=(〇)」， 亦即N-氧化物基團，諸如吡啶基_N_氧化物。 156070.doc -48- 201200524 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之 無毒驗或酸（包括無機鹼或有機驗及無機酸或有機酸）製備 之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」中所涵蓋的鹼性化合 物之鹽係指一般藉由使游離鹼與適合之有機酸或無機酸反 應來製備的本發明化合物之無毒鹽。本發明鹼性化合物之 代表性鹽包括（但不限於）下列：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲 酸鹽、碳酸氳鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化 物、樟腦續酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、擦檬酸鹽、 一鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽（edetate)、乙二績酸鹽 (edisylate)、依託酸鹽（estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡庚糖酸鹽（gluceptate)、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙内 醯胺苯胂酸鹽（glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽、 海卓胺（hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽 '羥蓦萘曱酸 鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸 鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲績酸鹽、甲 基溴化物、曱基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、N-曱基還原葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、 雙羥萘酸鹽（pamoate/embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、填 酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸 鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸 鹽、茶氯酸鹽（teoclate)、曱苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸 鹽。此外，在本發明化合物具有酸性部分之情況下，其適 合之醫藥學上可接受之鹽包括（但不限於）源自無機鹼之 鹽’包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰 156070.doc •49· 201200524 鹽、鎮鹽、猛鹽、亞鐘瞄、 .. 现鉀^、鈉鹽、鋅鹽及其類似 物。尤其較佳者為銨鹽、鈣 醫藥學上可技為夕士^ 邱風及納鹽。源自 :樂：上了接受之有機無毒驗之鹽包括以下之鹽：一級 胺一級胺及二級胺、援肚s h h 胺及鹼性離子交換樹脂，諸如精 胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼χτ Λτ 膽鹼、Ν，Ν-二苯f基乙二胺、二 乙胺、2 - 一乙胺基乙醇、2 -田 ·— f胺基乙醇、乙醇胺、乙二 胺、N-乙基嗎啉、N_乙基哌嗦、诱 啶還原動糖胺、葡糖胺、組 I、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎 .°底秦°底咬、多疋胺樹脂、普魯卡因（procaine)、嘌 吟、可可豆鹼、三乙胺、=甲 -工*声 —T胺、二丙、緩灰酸胺及皇 類似物。 本發明化合物含有—或多個不對稱中心且因此可以外消 旋物、外消旋混合物、單個對映異構體、非對映異構混合 物及個別非對映異構體形式存在。本發明意欲涵蓋此等化 合物之所有該等異構形式。 本文所述之-些化合物含有稀系雙鍵，且除非另外指 定，否則意欲包括E型及z型幾何異構體。 此等非對映異構體之獨立合成或其層才斤分離可如此項技 術中所知藉由對本文所揭示之方法進行適當修改來達成。 絕對立體化學可藉由必要時經含有具有已知絕對構型之 不對稱中心的試劑衍生化之結晶產物或結晶中間物的又射 線結晶學來確定。 必要時，化合物之外消旋混合物可經分離以便分離個別 對映異構體。分離可藉由此項技術中熟知之方法進行，諸 156070.doc -50· 201200524 如使化合物之外消旋混合物偶合至對映異構純化合物以形 成非對映異構混合物，繼而藉由標準方法（諸如分步結晶 或層析）分離個別非對映異構體。偶合反應常為使用對映 異構純之酸或鹼形成鹽。可接著藉由分解所添加之對掌性 殘基來使對映異構衍生物轉化為純對映異構體。化合物之 外消旋混合物亦可藉由層析法利用對掌性固定相直接分 離，該等方法在此項技術中為熟知的。 或者，化合物之任何對映異構體可藉由使用具有已知構 型之光學純起始物質或試劑藉由此項技術中熟知之方法進 行立體選擇性合成來獲得。 應瞭解，如本文所用，對具有本文所述之結構式之化合 物的提及亦意欲包括醫藥學上可接受之鹽，以及在用作游 離化合物或其醫藥學上可接受之鹽的前驅物或用於其他合 成操作中時並非為醫藥學上可接受的鹽。 亦應瞭解可使此等醇化合物轉化為磷酸、胺基酸、乙酸 等之酯，其可用作前藥以改良藥物動力學或醫藥特性。 在本發明中亦包括結構式I化合物之溶劑合物及尤其水 合物。 本文所述之一些化合物可以互變異構體形式存在，其具 有不同之氫連接點伴有一或多個雙鍵位移。舉例而言，_ 與其烯醇形式為酮-烯醇互變異構體。本發明化合物涵蓋 個別互變異構體以及其混合物。 在本文所述之化合物中，原子可展現其天然同位素豐 度’或一或多個原子可以具有相同原子序數、但原子質量 156070.doc -51 - 201200524 =量數不同於自然界中主要存在之原子質量或質量數的 特疋同位素人工增濃。本發明意欲包括本文所述化合物之 所有適合之同位素變體。舉例而言，氫W之不同同位素 形式包括死（4)及沉（A) 4為自然界中存在之主要氣同 位素。針對氣進行增濃可賦^^些治療優勢，諸如增加活 體内半衰期或降低劑量需求，或可提供適用作用於表徵生 物樣本之標準的化合物。通式範圍内同位素增濃之化合物 可藉由為熟習此項技術者所熟知之習知技術或藉由類似於 本文流程及㈣中料之方法的方法使用丨當之同位素增 濃試劑及/或中間物在無不當實驗下製備。 當任何變數（例如，R1、《等）在任何組分或中出現— 次以上時，在每次出現時其定義與在所有其他次出現時之 定義無關。此外，只有當取代基及/或變數之組合產生穩 定化合物時，才容許該等組合。 在選擇本發明化合物時，一般技術者應瞭解，將依照化 學結構連接性及穩定性之熟知原理選擇各種取代基，亦即 R1、R2 等。 術語「經取代」應視為包括經指定取代基多重取代。在 揭示或主張多個取代基部分之情況下，經取代之化合物可 獨立地經一或多個所揭示或所主張之取代基部分單取代或 多取代。獨立地經取代意謂（兩個或兩個以上）取代基可相 同或不同。 使用方法 本發明係關於治療、控制或預防對拮抗SSTR5有反應之 156070.doc -52· 201200524 疾病的方法。本文所述之化合物為SSTR5之有效及選擇性 拮抗劑。化合物可有效治療由SSTR5配位體調節之疾病， 該等化合物一般為拮抗劑。 一或多種下列疾病可藉由投與有需要之個體治療有效量 的具有本文所述之化學式之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽來治療.（1)第2型糖尿病（亦稱為非胰島素依賴型糖尿病 或NIDDM)，（2)高血糖症’（3)葡萄糖耐受性異常，（4)胰 島素抗性’（5)肥胖症’（6)脂質失調，（7)企脂異常，（8)高 脂質血症，（9)高三酸甘油酯血症，（1〇)高膽固醇血症， (11)低HDL含量，（12)高LDL含量，（13)動脈粥樣硬化及其 後遺症，（14)血管再狹窄，（15)腹部肥胖，（16)視網膜病， (17)代謝症候群，（18)高血壓，（19)混合或糖尿病性血脂異 常’及（20)高脂蛋白元血症。 本發明亦係關於治療、控制或預防包括（但不限於）以下 之疾病的方法：糖尿病、高血糖症 '胰島素抗性、肥胖 症、脂質失調、動脈粥樣硬化及代謝症候群，其係藉由投 與個體本文所述之化合物及醫藥組合物來達成。此外，具 有本文所述化學式之化合物可用於製造供治療此等疾病中 之或多者的樂物。 該等化合物之用途之一冑施例係關於藉由投肖需要治療 之個體治療有效量來治療一或多種下列疾病：第2型糖尿 病；騰島素抗性；高企糖症；脂質失調；代謝症候群；肥 胖症；及動脈粥樣硬化。 該等化合物可用於製造用於治療此等疾病中之—或多者 156070.doc •53- 201200524 的藥物。 該等化合物預期可有效降低糖尿病患者及患有葡萄糖耐 受性異常及/或糖尿病前期病狀之非糖尿病患者之葡萄糖 及脂質°該等化合物可改善糖尿病患者或糖尿病前期患者 常出現之高胰島素血症’其係藉由調節此等患者常出現之 企清葡萄糖含量波動來達成。該等化合物亦可有效治療或 減輕胰島素抗性。該等化合物可有效治療或預防妊娠期糖 尿病。 如本文所述之化合物、組合物及藥物亦可有效降低與代 謝症候群有關之不良後遺症的風險，且降低產生動脈粥樣 硬化之風險、延遲動脈粥樣硬化發病及/或降低動脈粥樣 硬化後遺症之風險。動脈粥樣硬化之後遺症包括心絞痛、 跛行、心臟病發作、中風及其他後遺症。 藉由保持高血糖症受到控制，該等化合物亦可有效延遲 或預防血管再狹窄及糖尿病性視網膜病。 本發明化合物亦可用於改善或恢復β細胞功能，因此其 可適用於治療第1型糖尿病或延遲或預防第2型糖尿病患者 需要胰島素療法。 本發明之一態樣提供治療及控制混合性或糖尿病性血脂 異常、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、低HDL含量、高 LDL含量、高脂質血症及/或高三酸甘油酯血症之方法，其 包含投與需要該治療之患者以治療有效量之具有本文所述 化學式之化合物。化合物可單獨使用或可有利地與膽固醇 生物合成抑制劑一起投與，該膽固醇生物合成抑制劑尤其 156070.doc •54- 201200524 為HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如洛伐他汀（lovastatin)、辛 伐他 iT (simvastatin)、瑞舒伐他 '汀（rosuvastatin)、普伐他 汀（pravastatin)、I 伐他汀（fluvastatin)、阿托伐他、;丁 (atorvastatin)、立伐他汀（rivastatin)、伊伐他 丁（itavastatin) 或ZD-4522。該化合物亦可有利地與其他降脂質藥物組合 使用，諸如膽固醇吸收抑制劑（例如留烷醇酯、固醇醣苷 (諸如替奎安（tiqueside))及氮雜環丁酮（azetidinone)(諸如依 澤替米貝（ezetimibe)))、ACAT抑制劑（諸如阿伐麥布 (avasimibe))、CETP抑制劑（例如托徹普（torcetrapib)及公 開申請案 WO 2005/100298、WO 2006/014413 及 WO 2006/014357中所述者）、菸酸（niacin)及菸酸受體促效劑、 膽酸螯合劑、微粒體三酸甘油酯轉運抑制劑及膽酸再吸收 抑制劑。此等組合治療可有效治療或控制一或多種選自由 以下組成之群的相關病狀：高膽固醇血症、動脈粥樣硬 化、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常、高LDL 及低HDL。 如本文所用之術語「糖尿病」包括胰島素依賴型糖尿病 (其亦稱作IDDM、第1型糖尿病）及非胰島素依賴型糖尿病 (其亦稱作NIDDM、第2型糖尿病）。 糖尿病特徵在於空腹血漿葡萄糖含量大於或等於126 mg/dl。糖尿病個體之空腹血漿葡萄糖含量大於或等於126 mg/dl。糖尿病前期特徵在於大於或等於110 mg/dl且小於 126 mg/dl之異常空腹血漿葡萄糖（FPG)含量；或葡萄糖耐 受性異常；或胰島素抗性。糖尿病前期個體為空腹葡萄糖 156070.doc 55· 201200524 異常（空腹血毁葡萄糖（FPG)含量大於或等於u〇邮⑹且小 於以mg/dl);或葡萄糖对受性異常（2小時血聚葡萄糖含 量>140 mg/dlJ_<2〇〇 mg/dl);或胰島素抗性，使得產生糖 尿病之風險增加的個體。 本文所述之化合物及組合物適用於治療第i型糖尿病及 第2型糖尿病。该等化合物及組合物尤其可用於治療第2型 糖尿病。本文所述之化合物及組合物尤其可用於治療及/ 或預防糖尿病前期。此外，本文所述之化合物及組合物尤 其可用於治療及/或預防妊娠期糖尿病。 冶療糖尿病係指投與本文所述之化合物或組合以治療糖 尿病個體。治療糖尿病之一結果為降低升高之血漿葡萄糖 濃度。治療糖尿病之另一結果為降低升高之胰島素濃度。 治療糖尿病之另一結果為降低升高之血液三酸甘油酯濃 度。治療糖尿病之另一結果為增加胰島素敏感性。治療糖 尿病之另一結果可為增強葡萄糖不耐受個體之葡萄糖耐受 性。治療糖尿病之另一結果為降低胰島素抗性。治療糖尿 病之另一結果為降低血漿胰島素含量。治療糖尿病之另一 結果為改善尤其第2型糖尿病個體之血糖控制。治療之另 一結果為增加肝臟胰島素敏感性。 預防糖尿病’尤其與肥胖症有關之糖尿病係指投與本文 所述之化合物或組合來預防或治療有需要之個體之糖尿病 發病。需要預防糖尿病之個體為糖尿病前期個體。在某些 實施例中，本文所述之化合物可適用於治療、控制或預防 第2型糖尿病以及治療、控制及預防常與第2型糖尿病併發 156070.doc -56· 201200524 之多種病狀，包括代謝症候群χ、反應性低血糖症及糖尿 病性企脂異常。Τ文所論述之肥胖症為常與第2型糖尿病 -起出現之另-病狀，其可對以本文所述之化合物治療有 反應》 下列疾病、病症及病狀與第2型糖尿病有關，且因此可 藉由用本文所述之化合物進行治療來加以治療、控制或在 一些狀況下加以預防：⑴高血糖症；（2)低葡萄糖耐受 性；（3)姨島素抗性；（4)肥胖症；（5)脂質失調；⑹血脂異 常；⑺高脂質血症；(8)高三酸甘油醋血症；(9)高膽固醇 血症’（10)低HDL含量；⑴）高LDL含量；（12)動脈粥樣硬 化及其後遺症；（13)i管再狹窄；（14)大腸急躁症候群； (15)發炎性腸病，包括克羅恩氏病（CfQhn，s心㈣)及潰瘍 性結腸炎；（16)其他發炎性病狀；（17)胰臟炎；（18)腹部肥 胖，（19)神經退化性疾病；（2〇)視網膜病；腎病；（22) 神經病；（23)症候群X ; (24)卵巢雄激素過多症（多囊卵巢 症候群）；及胰島素抗性為組成部分之其他病症。 血脂異常或脂質代謝失調包括特徵在於一或多種脂質 (亦即膽固酵及三酸甘油酉旨）及/或脂蛋白元（亦即脂蛋白元 A、B、C及E)及/或脂蛋白（亦即，由脂質及脂蛋白元形成 之允許脂質在血液中循環的大分子複合物，諸如皿、 VLDL及HDL)之濃度異常的各種病狀。血脂異常包括致動 脈粥樣化性血脂異常。高脂質血症與脂質、ldlavldl 膽固醇及/或三酸甘油S旨之含量異f高有關。治療血脂異 爷（包括局脂血症）之結果為降低升高之LDL膽目醇濃度。 156070.doc •57· 201200524 治療之另一結果為升高低HDL膽固醇濃度。治療之另一結 果為減少極低密度脂蛋白（VLDL)及/或小密度LDL。 術語「代謝症候群」（亦稱作症候群χ)係定義於美國國 家膽固醇教育計劃專家組關於偵測、評估及治療成人之高 血液膽固醇之第三次報導（ATP_m) E S F〇rd等人，jama， 第287卷（3)，2002年1月16日，第356-359頁中。簡言之，若 某人有下列症狀中之三種或三種以上，則將其定義為患有 代謝症候群.腹部肥胖 '高三酸甘油酯血症、低HDL膽固 醇、高血壓及高空腹血漿葡萄糖。關於此等症狀之準則定 義於ATP-ΠΙ中。 如本文所用之術語「肥胖症」為存在體脂肪過量之病狀 且包括内臟型肥胖症》肥胖症之操作定義係基於體重指數 (BMI) ’其係計算為每身高公尺數平方之體重值（kg/m2)。 「肥胖症」係指其他方面健康之個體具有大於或等於3〇 kg/m2之體重指數（BMI)的病狀，或患有至少一種並存疾病 之個體具有大於或等於27 kg/m2之BMI的病狀。「肥胖個 體」為體重指數（BMI)大於或等於3〇 kg/m2且其他方面健康 之個體或BMI大於或等於27 kg/m2且患有至少一種並存疾 病之個體。「有肥胖症風險之個體」為BMI為25 kg/m2至 小於30 kg/m2且其他方面健康之個體或BMI為25 kg/m2至小 於27 kg/m2且患有至少一種並存疾病之個體。在較低體重 指數（BMI)下亞洲人中存在的與肥胖症有關之風險高於歐 洲人及美國人。在包括日本之亞洲國家，「肥胖症」係指 患有至少一種需要減輕體重或應藉由減輕體重來改善之由 156070.doc •58· 201200524 肥胖症誘發或與肥胖症相關之並存疾病的個體具有大於或 等於25 kg/m2之BMI的病狀。在亞洲·太平洋地區，「有肥 胖症風險之個體」為BMI為大於23 kg/m2至小於25 kg/m2之 個體。 • 如本文所用之術語「肥胖症」意欲涵蓋所有上述肥胖症 • 定義。 由肥胖症誘發或與肥胖症相關之並存疾病包括（但不限 於）糖尿病、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性症候群、血 脂異常、高血壓、高尿酸血症、痛風、冠狀動脈疾病、心 肌梗塞、心絞痛、睡眠呼吸暫停症候群、匹克威克症候群 (Pickwickian syndrome)、脂肪肝；腦梗塞、腦血栓形成、 短暫性缺血性發作、矯形外科病症、變形性關節炎、腰 痛、月經病及不孕症《特定而言，並存疾病包括：高血 壓、高脂質血症、血脂異常、葡萄糖不耐受、心血管疾 病、睡眠呼吸暫停、糖尿病及其他肥胖症相關病狀。 治療肥胖症及肥胖症相關病症係指投與本文所述之化合 物或組合以減輕或維持肥胖個體之體重。治療之一結果可 為相對於在即將投與本文所述之化合物或組合之前的個體 ' 體重減輕肥胖個體之體重。治療之另一結果可為減少體脂 . 肪，包括内臟體脂肪。治療之另一結果可為預防體重增 加。治療之另一結果可為防止先前因飲食、運動或藥物療 法而減輕之體重出現體重恢復。治療之另一結果可為降低 肥胖症相關疾病之出現率及/或嚴重程度。該治療可適當 地使個體之食物或熱量攝入量減少，包括總食物攝入量減 156070.doc •59- 201200524 少，或飲食之特定組分（諸如碳水化合物或脂肪）攝入量減 少；及/或抑制營養吸收；及/或抑制代謝率降低。該治療 亦可改變代謝率，諸如提高代謝率而非抑制代謝率降低， 或除抑制代謝率降低之外亦提高代謝率；及/或使通常由 體重減輕引起之代謝抗性降至最低。 預防肥胖症及肥胖症相關病症係指投與本文所述之化合 物或組合來減輕或維持有肥胖症風險之個體的體重。預防 之一結果可為相對於在即將投與本文所述之化合物或組合 之前的個體體重減輕有肥胖症風險之個體的體重。預防之 另一結果可為防止先前因飲食、運動或藥物療法而減輕之 體重出現體重恢復。若在有肥胖症風險之個體肥胖症發病 則施以/〇療，則預防之另一結果可為防止肥胖症出現。若 在有肥胖症風險之個體肥胖症發病前施以治療，則預防之 另一結果可為降低肥胖症相關病症之出現率及/或嚴重程 度。此外，若對已肥胖之個體開始治療，則該治療可防止 肥胖症相關病症出現、進展或嚴重程度加劇，該等病症諸 如(★但不限於）動脈硬化、第2型糖尿病、多囊印巢疾病、心 血管疾病、骨關節《、皮膚病症、高血壓、胰島素抗性、 高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症及膽石病。 術語「個體」為哺乳動物，包括（但不限於）人類、貓及 犬0 在某些實施例令，本文所述之醫藥調配物適用於治療、 制或預防肥胖症及與肥胖症有關之病狀。肥胖症可由任 何遺傳或環境原丨起。與料症有社其他㈣包括紅 I56070.doc •60· 201200524 娠期糖尿病及糖尿病前期病狀’諸如友漿胰島素濃度升 高、葡萄糖财受性異常、空腹葡萄糖異常及騰島素抗性症 候群。糖尿病前期特徵在於大於或等於ii〇 mg/dl且小於 126 mg/dl之異常空腹血漿葡萄糖（Fp⑺含量；或葡萄糖耐 又I·生異*，或胰島素抗性。糖尿病前期個體為空腹葡萄糖 異常（空腹血漿葡萄糖（FPG)含量大於或等於11〇 mg/dl且小 於126 mg/dl);或葡萄糖耐受性異常（2小時血漿葡萄糠含 $>140 mg/dl且<200 mg/dl);或胰島素抗性，使得產生糠 尿病之風險增加的個體。 本文亦描述增強個體之GLPq分泌之方法，其係藉由投 與個體本文所述之化合物及醫藥組合物來達成。咸信腸促 胰島素激素GLP-1具有若干種用於治療糖尿病 及肥胖症之 有益作用。GLP-1刺激葡萄糖依賴性生物合成及胰島素分 泌抑制升糖素分泌且減緩胃排空。升糖素用作削弱胰島 素抑制肝臟葡糖新生之作用的主要調節激素且通常由姨島 中之α細胞回應於血糖含量下降而分泌。該激素結合至肝 細胞中之特異性受體，經由cAMp介導之事件引發肝糖分 解及葡糖新生增加。此等反應生成葡萄糖（例如肝葡萄糖 生成）以有助於藉由防止血糖含量顯著下降來維持血糖正 中。除循環胰島素含量升高之外，第2型糖尿病患者之企 漿升糖素含量升高且肝葡萄糖生成速率增加。可增強GLp_ j刀泌之化合物適用於改善肝臟中之胰島素反應性、降低 葡糖新生及肝糖分解之速率且降低肝葡萄糖輸出速率，使 得血漿葡萄糖含量降低。 156070.doc •61 - 201200524 投藥及刺量範圍 可使用任何適合之投藥途徑以向個體（尤其人類）提供有 效劑量之本文所述之化合物。舉例而言，可使用經口、經 直腸、局部、非經腸、經眼部、經肺部、經鼻之投藥途徑 及其類似投藥途徑。劑型包括旋劑、糖衣鍵、分散液、懸 ： 浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣霧劑及其類似物。較. 佳經口投與本文所述之化合物。 #所用之活性成分之有效劑量可視所用之特定化合物、投 樂模式、所治療之病狀及所治療病狀之嚴重程度而變化。 該劑量可容易地由熟習此項技術者確定。 當治療或控制糖尿病及/或高血糖症或高三酸甘油酯血 症或本文所述之化合物適用之其他疾病時，一般在以每公 斤動物體重約〇.1毫克至約100毫克之日劑量投與本文所述 之化合物時可獲得令人滿意之結果，該日劑量較佳以每曰 單次給藥或每曰2至6次分次給藥或以持續釋放形式給與。 對於大夕數大型個體而^ ，總日劑量為約1 . 〇毫克至約 1000毫克。在70公斤成人之狀況下，總日劑量一般為約J 毫克至約500毫克。對於尤其有效之化合物，用於成人之 劑量可低至〇. 1 mg »在一些狀況下，日劑量可高遠i公 - 克。給藥方案可在此範圍内或甚至在此範圍以外調節以提 ·. 供最佳治療反應。 通常使用鍵劑或膠囊進行經口投藥。鍵劑及膠囊之劑量 的貫例為 0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、5 mg、 10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、 156070.doc -62 - 201200524 100 mg、200 mg、250 mg、300 me、4nn mg 彻 mg、500 mg及 750 mg。其他口服形式亦可具有相同或相似之劑量。 醫藥组合物 本發明之另一態樣提供醫藥組合物，其包含具有本文所 述之化學式的化合物及醫藥學上可接受之載劑。本發明之 醫藥組合物包含具有本文所述化學式之化合物或醫藥學上 可接受之鹽作為活性成分’以及醫藥學上可接受之載劑及 未經取代或其他治療成分。術語「醫藥學上可接受之鹽」 ㈣上可接受之無毒驗或酸（包括無機驗或無機 酸及有機鹼或有機酸）製備之鹽。若投與前藥.，則醫藥組 合物亦可包含前藥或其醫藥學上可接受之鹽。 雖然組合物包括適用於經口、經直腸、局部、非經腸 (包括皮下、肌肉内及靜脈内）、經眼部（眼科）、經肺部（經 鼻或經頰吸入）或經鼻投藥之組合物，但在任何既定狀況 下最適合之途徑將視所治療病狀之性質及嚴重程度以及活 J·生成为之性質而定。其宜以單位劑型呈現且藉由製藥技術 中所熟知之任何方法來製備。 在實際使用中，可根據習知醫藥混配技術使具有本文所 述化學式之化合物作為活性成分與醫藥載劑組合成精細混 口物。載劑可採用多種形式，視投藥（例如經口或非經腸 (包括靜脈内））所需之製劑形式而定。在製備呈口服劑型之 組合物中，可使用任何常用之醫藥介質，在口服液體製劑 (諸如懸浮液、酏劑及溶液）之狀況下，可使用諸如水、二 醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似物；或在 156070.doc -63- 201200524 口服固體製劑（諸如散劑、硬及軟膠囊及錠劑）之狀況下， 可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤 滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物之載劑，其中固體口服 製劑優於液體製劑。 錠劑及膠囊因其易於投與而代表最具優勢之口服單位劑 型’在該狀況下顯然可使用固體醫藥載劑。必要時，键劑 可藉由標準水性或非水性技術包覆。該等組合物及製劑應 含有至少〇· 1 %活性化合物。活性化合物在此等組合物中之 百分比當然可不同且宜為單位劑型重量之約2%至約6〇0/〇。 該等治療適用之組合物中活性化合物之量為可獲得有效劑 量之量。活性化合物亦可以例如液體滴劑或噴霧劑形式鼻 内投與。 錠劑、藥丸、膠囊及其類似物亦可含有黏合劑，諸如黃 蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二 鈣；崩解齊I，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉 '海藻酸；潤滑 劑’諸如硬脂酸鎮；及甜味劑，諸如絲、乳糖或糖精。 當單位劑型為膠囊時’其除上述類型之物質之外亦可含有 液體載劑’諸如脂肪油。 在 、二情況下，視所投與之化合物或鹽之溶解度而定 且以♦液形式將化合物或鹽調配於油（諸如—或多種中 脂肪酸之三酸甘油㈤、親脂性溶劑（諸如三乙酸甘油輯） 劑(例如丙-二醇)或此等物質中之兩者或兩者以 型界面，*2亦未㈣代或包括""或多種離子型或非離 劑’諸如月桂基硫酸納、聚山梨醇醋80、聚 156070.doc • 64 - 201200524 氧基化三酸甘油酯及一或多種中鏈脂肪酸之單酸甘油酯及/ 或二酸甘油酯。含有界面活性劑（尤其2種或2種以上界面 活性劑）之溶液在與水接觸時形成乳液或微乳液。亦可將 化合物調配於水溶性聚合物中’其中該化合物已藉由諸如 熱熔體擠出及喷霧乾燥之方法分散成非晶形相，該等聚合 物包括乙酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)、羥丙基甲基纖 維素（HPMCS)及聚乙烯基吡咯啶酮，包括均聚物及共聚 物0 各種其他物質可存在作為包衣或以改變劑量單位之物理 形式。舉例而言，錠劑可包覆有蟲膠、糖或兩者。糖漿或 酏劑除活性成分之外亦可含有蔗糖作為甜味劑，含有對羥 基苯甲酸甲醋及對經基苯甲酸丙酿作為防腐劑，含有染料 及調味劑，諸如櫻桃味或橙味香料。 具有本文所述化學式之化合物亦可非經腸投與。此等活 性化合物t溶液或懸#液可在與界面活性劑或界面活性劑 之混合物（諸如羥基丙基纖維素、聚山梨醇酯8〇以及中鏈 及長鏈脂肪酸之單酸甘油酯及二酸甘油酯）適當混合之水 中製備。亦可在甘油、液體聚乙二醇及其於油中之混合物 中製備分散液。在一般儲存及使用條件下，此等製劑含有 防腐劑以防止微生物生長。 適用於可注射用途之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散 液以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉 末。在所有狀況下’形式須無菌且須為流體達存在可易於 注射性之程度。其須在製造及儲存條件下穩定，且須針對 156070.doc -65- 201200524 微生物（諸如細菌及真菌）之污染作用加以防腐。載劑可為 a有例如水 '乙醇、多疋醇（例如甘油、丙二醇及液體聚 乙-醇）、其適合混合物及植物油之溶劑或分散介質。 组合療法 么本發明之化合物進-步適用於與其他治療劑組合預防《 /合療上述疾病、病症及病狀的方法中。 本發明化合物可與-或多種其他藥物組合用於治療、預 防抑制或改善具有本文所述化學式之化合物或其他藥物 可，用之疾病或病狀’其中該等藥物組合於一起比單獨任 藥物更文全或更有效。該或該等其他藥物因此可藉由常 用之途徑且以常用之量與具有本文所述化學式之化合物同 時或依序投與。當具有本文所述化學式之化合物與一或多 種其他藥物同時使用時，呈含有該等其他藥物及具有本文 所述化學式之化合物的單位劑型形式之醫藥組合物較佳。 然而’組合療法亦可包括具有本文所述化學式之化合物與 :或多種其他藥物按不同重叠之時程投與的療法。亦預期 當與-或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及 其他活性成为可以低於在各自單獨使用時所用之劑量的劑 量使用。因此’本發明之醫藥組合物包括除具有本文所述- 化學式之化合物之外亦含有一或多種其他活性成分之醫藥 組合物。 可與具有本文所述化學式之化合物組合投與且可各別地 或以同-醫藥組合物投與之其他活性成分的實例包括(但 不限於）： J56070.doc -66- 201200524 (1) 二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑； (2) 胰島素增感劑，包括⑴ΡΡΑΙΙγ促效劑，諸如格列酮 (glitazone)(例如°比格列酮、羅格列酮、萘格列酮 (netoglitazone)、利格列 _ (rivoglitazone)及巴格列酮 (balaglitazone))及其他PPAR配位體，包括（1) PPARa/γ雙重 促效劑，諸如莫格列紮（muraglitazar)、阿格列紮（aleglitazar) 、索格列紮（sodelglitazar)及那格列紮（naveglitazar)，（2) PPARa促效劑，諸如非諾貝特酸（fenofibric acid)衍生物（吉 非羅齊（gemfibrozil)、氣貝特（clofibrate)、環丙貝特 (ciprofibrate)、非諾貝特（fenofibrate)及苯紮貝特（bezafibrate)) ，（3)選擇性ΡΡΑΙΙγ調節劑（SPPARyM)，諸如 WO 02/060388 'WO 02/08188 ' WO 2004/019869、WO 2004/020409 ' WO 2004/020408 及 WO 2004/066963 中所揭示者，及（4) ΡΡΑΙΙγ部分促效劑；（ii)雙胍，諸如二曱雙胍及其醫藥學上 可接受之鹽，尤其為鹽酸二曱雙胍，及其延長釋放調配 物’諸如 Glumetza®、Fortamet® 及 GlucophageXR® ; (iii) 蛋白質酪胺酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑； (3) 膜島素或騰島素類似物，諸如賴脯胰島素（insuiin lispro)、地特胰島素（insulin detemir)、甘精胰島素（insulin glargine)、格魯辛胰島素（insulin glulisine)及其各自之可 吸入調配物； (4) 瘦素（leptin)及瘦素衍生物及促效劑； (5) 支鏈澱粉及支鏈澱粉類似物，諸如普蘭林肽 (pramlintide)； 156070.doc •67· 201200524 (6) 磺醯脲及非磺醯脲胰島素促泌素，諸如曱苯續丁 脲、格列本脲（glyburide)、格列吡嗪、格列美脲、米格列 奈（mitiglinide) ’及美格列奈（meglitinide)，諸如那格列奈 (nateglinide)及瑞格列奈（repaglinide); (7) α-葡糖苷酶抑制劑（諸如骑祿（acarbose)、伏格列波 糖（voglibose)及米格列醇（miglitol)); (8) 升糠素受體拮抗劑，諸如w〇 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088 及 WO 00/69810 中所揭示者； (9) 腸促胰島素模擬劑，諸如GLP-1、GLP-1類似物、衍 生物及模擬劑；及GLP-1受體促效劑’諸如艾塞那肽、利 拉魯肽、他司魯肽（taspoglutide)、AVE0010、CJC-1131 及 BIM-5 1077 ’包括其鼻内調配物、經皮調配物及每週一次 調配物； (10) LDL膽固醇降低劑，諸如⑴hmg-CoA還原酶抑制 劑（洛伐他'/丁、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀 (cerivastatin)、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀 (pitavastatin)及瑞舒伐他汀），膽酸螯合劑（諸如消膽胺 (cholestyramine)、克萊味胺（c〇iestimide)、鹽酸考來維舍 (colesevelam)、考來替潑（colestipol)及交聯聚葡萄糖之二 烧基胺基烧基衍生物，（iH)膽固醇吸收抑制劑，諸如依澤 替米貝，及（lv)醯基辅酶a :膽固醇醯基轉移酶抑制劑，諸 如阿伐麥布； (11) HDL升尚藥物’諸如菸酸或其鹽及其延長釋放型 式’ MK-524A’其為菸酸延長釋放型式與ϋΙΜ拮抗劑MK_ 156070.doc •68· 201200524 524之組合；及終驗酸受體促效劑； (12) 抗肥胖症化合物； (13) 意欲用於發炎性病狀之藥劑，諸如阿司匹靈 (aspirin)、非類固醇消炎藥（NSAID)、糖皮質激素及選擇 性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑； (14) 抗高血壓藥’諸如ACE抑制劑（諸如依拉普利 (enalapril)、賴諾普利（iisinopril)、雷米普利（ramipril)、卡 托普利（captopril)、喹那普利（qUinaprii)及群多普利 (tandolapril))、A-Π受體阻斷劑（諸如氣沙坦（i〇sartan)、坎 地沙坦（candesartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、奥美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)、绳沙坦（valsartan)、替米沙坦 (telmisartan)及依普羅沙坦（eprosartan))、腎素抑制劑（諸如 阿利吉命（aliskiren))、β阻斷劑（諸如）及弼離子通道阻斷劑 (諸如）； (15) 葡萄糖激酶活化劑（GKA)，諸如LY2599506 ; (16) 第1型11 β-羥基類固醇去氫酶抑制劑’諸如美國專 利第 6,730,690號；WO 03/104207;及 WO 04/058741 中所 揭示者； (17) 膽甾醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑’諸如托徹普及 MK-0859 ； (18) 果糖1，6 -二鱗酸酶抑制劑，諸如美國專利第 6,054,587號；第 6，11〇,9〇3號；第 6,284,748號；第 6,399,782 號；及第6,489,476號中所揭示者； (19) 乙醯輔酶A羧化酶-1或乙酿辅酶A叛化酶_2(ACC1或 156070.doc -69- 201200524 ACC2)抑制劑； (20) AMP活化蛋白激酶（AMPK)活化劑； (21) G蛋白偶聯受體促效劑：GPR-109、GPR-119及 GPR-40 ； (22) SSTR3拮抗劑，諸如WO 2009/01 1836中所揭示 者； (23) 神經介素U受體促效劑，諸如WO 2009/042053中所 揭示者，包括（但不限於）神經介素S(NMS); (24) 硬脂醯基-輔酶Α δ-9去飽和酶（SCD)抑制劑； (25) GPR-105拮抗劑，諸如WO 2009/000087中所揭示 者； (26) 葡萄糖吸收抑制劑，諸如鈉-葡萄糖轉運體（SGLT) 抑制劑及其各種同功異型物，諸如SGLT-1 ; SGLT-2，諸 如建帕格列淨（dapagliflozin)及瑞莫格列淨（remogliflozin); 及 SGLT-3 ; (27) 醢基輔酶A:二醯化甘油醯基轉移酶1及2(DGAT-1 及DGAT-2)抑制劑； (28) 脂肪酸合成酶抑制劑； (29) 乙醯輔酶A羧化酶-1及乙醯輔酶A羧化酶-2(ACC-1 及ACC-2)抑制劑； (30) 醯基輔酶A:單醯化甘油醯基轉移酶1及2(MGAT-1 及MGAT-2)抑制劑； (31) TGR5 受體（亦稱為 GPBAR1、BG37、GPCR19、 GPR131及M_BAR)促效劑；及 I56070.doc •70· 201200524 (32)曱磺酸溴麥角環肽及其快速釋放調配物。 可與具有本文所述化學式之化合物組合使用之二肽基肽 酶-IV(DPP-4)抑制劑包括（但不限於）西他列汀（揭示於美國 專利第6,699,871號中）、維格列汀、沙克列汀、阿格列 >丁、代那格列、;丁（denagliptin)、卡姆格列汀（carmegUptin)、 度格列汀（dutogliptin)、美格列汀（mel〇gliptin)、利拉利汀 (linaghptin)及其醫藥學上可接受之鹽，以及此等化合物與 鹽酸二曱雙胍、吡格列酮、羅格列酮、辛伐他汀、阿托伐 他汀或續S蓝脲之固定劑量組合。 可與具有本文所述化學式之化合物組合使用之其他二肽 基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑包括（但不限於）： (2^3*S，5i?)-5-(l-甲基 _4,6-二氫吡咯并[3,4-c]。比唑-5(1/〇-基）-2-(2,4,5-三氟笨基）四氫_2//_哌喃_3·胺； (2及，315,57?)-5-(1-曱基_4,6-二氫〇比咯并[3,4-〇]»比唾-5(1//)-基）-2-(2,4,5-三氟笨基）四氫哌喃-3-胺； (2Λ，3$，5Λ)-2-(2,5-二氟笨基）四氫）·5-(4,6-二氫《•比咯并[3,4- c]»比唑-5(1丑)-基）四氫_2汉-哌喃-3-胺； (3及)-4-[(3幻-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）丁醯基]-六氫·3_甲 基-2/ί-1，4-二氮呼-2-酮； 4-[(3幻-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）丁醯基]六氫_丨_甲基·2//_ 1，4-二It呼-2-酮鹽酸鹽；及 (3/?)-4-[(3/〇-3-胺基·4-(2,4,5-三氟苯基）丁醯基卜六氫_3_ (2,2,2-三氟乙基）·2//-1，4-二氮呼-2-酮；及 其醫藥學上可接受之鹽。 156070.doc •71 201200524 可與具有本文所述化學式之化合物組合之抗肥胖症化合 物包括托"比酯（topiramate) ; °坐尼沙胺（zonisamide);納曲 酮（naltrexone);苯丁胺（phentermine) ; 丁胺苯丙酮 (bupropion) ; 丁胺苯丙酮與納曲酮之組合；丁胺苯丙酮與 唑尼沙胺之組合；托吡酯與苯丁胺之組合；氟苯丙胺 (fenfluramine);右旋氟苯丙胺；諾美婷（sibutramine);脂 肪酶抑制劑，諸如羅氏鮮（orlistat)及賽利司他（cetilistat); 黑色素皮質素（melanocortin)受體促效劑，尤其為黑色素皮 質素-4受體促效劑；CCK-1促效劑；黑色素濃集激素 (MCH)受體結抗劑；神經肽Y!或Y5拮抗劑（諸如MK-0557) ; CB1受體反向促效劑及拮抗劑（諸如利莫那班 (rimonabant)及泰儉那班（taranabant)) ; β3腎上腺素激導性 受體促效劑；胃内激素拮抗劑；鈴蟾素受體促效劑（諸如 鈴蟾素受體亞型-3促效劑）；及5-羥色胺-2c(5-HT2c)促效 劑，諸如氣卡色林（lorcaserin)。關於對可與本發明化合物 組合之抗肥胖症化合物的評述，參見S. Chaki等人， r Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity」，Expert Opin. Ther. Patents, 1 1: 1677-1692 (2001) ； D. Spanswick 及K. Lee, 「Emerging antiobesity drugs」，Expert Opin. Emerging Drugs，8: 217-237 (2003) ; J.A. Fernandez-Lopez 等人， 「Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity」，Drugs，62: 915-944 (2002);及 K.M. Gadde等人，「Combination pharmaceutical therapies 156070.doc -72- 201200524 for obesity」，Exp. Opin. Pharmacother., 10： 921-925 (2009)。 可與具有本文所述化學式之化合物組合使用之升糖素受 體拮抗劑包括（但不限於）： #-[4-((1幻-1-{3-(3,5-二氣苯基）-5-[6-(三氟甲氧基）-2-萘 基]-li/-吡唑-l-基}乙基）苯曱醯基]-β-丙胺酸； #-[4-((li?)-l-{3-(3,5-二氯苯基）-5-[6-(三氟曱氧基）-2-萘 基]-1//-。比唑-l-基}乙基）苯曱醯基]-β-丙胺酸； W-(4-{l-[3-(2,5-二氣苯基）-5-(6-曱氧基-2-萘基）-1丑-。比唑· 1-基]乙基}苯曱醯基）-β-丙胺酸； #-(4-{(1)5)-1-[3-(3,5-二氯苯基）-5-(6-甲氧基-2-萘基）-1好-吼唑-1·基]乙基}苯甲醯基）-β-丙胺酸； N-(4-{(lS)-l-[(R)-(4-氯苯基）(7-氟-5-甲基-1Η-吲哚-3-基） 曱基]丁基}苯甲醯基）-β-丙胺酸；及 N-(4-{(lS)-l-[(4-氣苯基）(6-氣-8-曱基喧琳-4-基）甲基]丁 基}苯曱醯基）-β-丙胺酸；及 其醫藥學上可接受之鹽。 可與具有本文所述化學式之化合物組合使用之硬脂醯 基-辅酶Α δ-9去飽和酶（SCD)抑制劑包括（但不限於）： [5-(5-{4-[2-(三氟甲基）苯氧基]哌啶-1_基噻二唑-2-基）-2//-四唾-2-基]乙酸； (2'-{4-[2-(三氟曱基）苯氧基]〇辰唆- l-基聯-1，3-售》坐-4-基）乙酸； (5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基）哌啶-1-基]異11号唑_5_基}_2开-四 156070.doc •73- 201200524 唑-2-基）乙酸； (3_{3-[4-(2-溴-5 -氟苯氧基）。底咬_丨_基]丨，2 4 (ί号二唾_5_基卜 1Η-吡咯-卜基）乙酸； (5-{5-[4-(2-溴-5 -氟苯氧基）派咬_丨_基]β比嗪_2_基丨_2丑·四〇坐_ 2-基）乙酸；及 (万-^-^-^-溴^-氣苯氧基彡哌啶-丨-基丨嘧啶-:基丨^丹四唑· 2- 基）乙酸；及其醫藥學上可接受之鹽。 可與具有本文所述化學式之化合物組合使用之葡萄糖激 酶活化劑包括（但不限於）： 3- (6-乙烷磺醯基吡啶-3-基氧基）-5-(2-羥基-1-甲基-乙氧 基）-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺； 5-(2 -經基-1-甲基-乙氧基）-3-(6-曱烧確醯基。比咬-3 -基氧 基）-N-(l-曱基-1H-0比嗤-3-基）苯曱酿胺； 5-(1-經基曱基-丙氧基）-3-(6 -曱烧續酿基。比咬-3 -基氧基）_ N-(l -曱基-1Η-0比0坐-3-基）苯曱酿胺； 3-(6-甲烷磺醯基"比啶-3-基氧基）-5-(1-甲氧基甲基-丙氧 基）-N-(l -曱基-1H-0比0坐-3-基）苯甲酿胺； 5-異丙氧基-3-(6-曱烷磺醯基《比啶-3-基氧基）·Ν-(卜曱基-1Η-吡唑-3-基）苯曱醯胺； 5-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基）-3-(6-甲烷磺醯基β比啶基氣 基）-N-(l-甲基·1Η-吡唑-3-基）苯甲醯胺； 3-({4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基}硫基）·Ν-(3-甲基-1，2,4_嗔 二唑-5-基）-6-[(4-甲基-4Η-1，2,4-三唑-3-基）硫基]吡咬-2'甲 醯胺； 156070.doc -74- 201200524 3-({4-[(l-曱基氮雜環丁烷-3-基）氧基]苯基}硫基）-N-(3-曱 基-1，2,4 -嚷二 〇坐-5-基）-6-[(4 -甲基-4H-1，2,4 -三。坐-3 -基）硫 基]吡啶-2-甲醯胺； N-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）-6-[(4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）硫基]-3-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基）苯基]硫基}«比啶-2-甲醯胺；及 3-[(4-{2-[(2R)-2-甲基吼咯啶-1-基]乙氧基}苯基）硫基-N-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）-6-[(4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）硫基]吡啶-2-甲醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。 可與具有本文所述化學式之化合物組合使用之GPR-119 受體促效劑包括（但不限於）： 夕A漭漩膺5-氣-2-{4-[2-(2-{[5-(曱磺醯基）°比啶-2-基]氧基} 乙基）環丙基]哌啶-l-基}嘧啶； 5-氯-2-{4-[(lR，2S)-2-(2-{[5-(曱磺醯基）°比啶-2-基]氧基}乙 基）環丙基]娘β定-1 -基}。密π定； 命漭漩膺-5-氣-2-[4-(2-{2-[4-(甲磺醯基）苯氧基]乙基}環丙 基）°辰咬-1 -基]痛咬； 5-氯-2-[4-((lS，2R)-2-{2-[4-(甲磺醢基）苯氧基]乙基}環丙 基）°底咬-1-基]癌咬； 5-氣_2-[4-((lR，2S)-2-{2-[4-(甲磺醯基）苯氧基]乙基}環丙 基）哌啶-1-基]嘧啶； ♦旗漩層^5-氯-2-[4-(2- {2-[3-(甲磺醯基）苯氧基]乙基}環丙 基）哌啶-1-基]嘧啶；及 命漭漩廣-5-氯-2-[4-(2-{2-[3-(5-甲基-1，3,4·吟二唑-2-基）笨 156070.d〇c • 75- 201200524 氧基]乙基}環丙基）哌啶_ι_基]嘧啶；及其醫藥學上可接受 之鹽。 可與具有本文所述化學式之化合物組合使用之選擇性 ΡΡΑΙΙγ調節劑（SPPAR/yM)包括（但不限於）： (2<S)-2-({6-氣-3-[6-(4-氣苯氧基）-2-丙基"比啶-3-基]-丨，2_苯 并異嘮唑-5-基}氧基）丙酸； (25)-2-( {6 -氣-3-[6-(4-敦苯氧基）-2 -丙基®比0定-3-基]_ι，2_ 苯 并異咩唑-5-基}氧基）丙酸； (2iS)-2-{[6 -氣- 3- (6 -苯氧基-2 -丙基β比11 定-3-基）-l，2 -苯并異口号 唑-5-基]氧基}丙酸； (2/?)-2·({6 -氣-3-[6-(4-氣苯氧基）-2-丙基 σ比咬-3-基]·ι，2_ 苯 并異咩唑-5-基}氧基）丙酸； (2R)-2-{3-[3-(4-曱氧基）苯甲酿基-2-甲基-6-(三氟(甲氧基）_ 1//-吲哚-1-基]苯氧基} 丁酸； (2S)-2-{3-[3-(4-曱氧基）苯甲醯基·2_曱基_6_(三氟甲氧基）_ 1//-吲哚-1-基]苯氧基}丁酸； 2- {3-[3-(4-甲氧基）苯甲醯基-2-甲基-6-(三氟曱氧基 哚-1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸；及 (2Λ)-2-{3-[3-(4-氣）苯曱醯基-2-甲基-6-(三氟曱氧基）―丨仏 °弓丨B木-1-基]本氧基}丙酸；及其醫藥學上可接受之鹽。 可與具有本文所述化學式之化合物組合使用之第1型 11 β-羥基類固醇去氫酶抑制劑包括（但不限於）： 3- [1-(4-氯苯基）-及·3·氟環 丁基]-4,5-二環丙基-r_4i/-l，2,4- 三唑； 156070.doc -76- 201200524 3-[l-(4-氣苯基）-及-3 -氟環丁基]·4_環丙基_5_(ι_曱基環丙 基）-r-4e-l，2,4-三唑； 3-[1-(4 -氯苯基）-及-3-氟環丁基]_4_甲基-5-[2-(三氟甲氧基） 苯基]-~4孖-1，2,4-三唑； 3-[1-(4-氣苯基）環丁基]-4-曱基_5-[2-(三氟曱基）苯基]-4/f_ 1，2,4-三唑； 3- {4-[3-(乙基續醯基）丙基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-4-曱基-5-[2-(三氟甲基）苯基]-4H-1，2,4-三唑； 4- 甲基-3-{4-[4-(甲磺醯基）苯基]雙環ρ·2.2]辛_1-基}_5-[2- (三氟甲基）苯基；|-4丹-1，2,4-三唑； 3_(4气4_甲基_5-[2-(三氟曱基）苯基]-4if-l，2,4-三唑-3-基}雙 環[2.2.2]辛-1_基）_5_(3,3,3_三氟丙基）-124_哼二唑； 3-(4-{4-曱基_5_[2_(三氟曱基）苯基]三唑_3_基}雙 環[2.2.2]辛-1-基）-5-(3,3,3-三氟乙基）-l，2,4-噚二唑； 5- (3,3-二氟環丁基）_3_(4_{4_曱基-5_[2_(三氟曱基）苯基]· 4H_1，2,4-三唑 _3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基）_1，2,4-呤二唑； 5-(1-氟-1·甲基乙基）_3_(4_{4_甲基_5 [2 (三氟曱基）苯基]· 4H_1，2,4'三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基）-1，2,4-«号二唑； 2-(1，1-二氟乙基）-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基）苯基]_411-I2,4-三唾-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基）_1，3,4-崎二唑； 2-(3,3-二氟環丁基）_5_(4_{4•曱基-5_[2 (三氟曱基）苯基]_ 411-1，2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基）-1，3,4-呤二唑；及 5-(U-二氟乙基）_3_(4-{4-曱基-5-[2-(三氟曱基）苯基 i，2,4-三唑_3-基}雙環[2.2.2]辛_1_基号二唑；及其 156070.doc -77- 201200524 醫藥學上可接受之鹽。 可與具有本文所述化學式之化合物組合使用之生長抑素 亞型受體3(SSTR3)拮抗劑包括（但不限於）：

及其醫藥學上可接受之鹽。 可與具有本文所述化學式之化合物組合使用之AMP活化 蛋白激酶（AMPK)活化劑包括（但不限於）： 156070.doc •78· 201200524

及其醫藥學上可接受之鹽。 可與具有本文所述化學式之化合物組合使用之乙醯輔酶 A羧化酶-1及乙醯輔酶A羧化酶-2(ACC-1及ACC-2)抑制劑 包括（但不限於）： 156070.doc -79· 201200524 3-U'-[(l-環丙基-4-曱氧基-1H-吲哚-6-基）羰基]-4-側氧基 螺[咬院-2,4’-哌啶]_6_基}笨曱酸； 5-U’-[(l-環丙基_4_甲氧基-1H·吲哚—6-基）羰基]-4-側氧基 螺卜克烧-2,4'-哌啶;|_6_基丨菸鹼酸； 1 -[(1-環丙基-4-曱氧基-1H-。弓卜朵-6-基）叛基]-6-(1Η-四唑-5-基）螺[咬院-2,4'-娘咬]-4-酮； 1 丙基·4-乙氧基-3-甲基-1H-吲哚-6-基）羰基]-6-(1ϋ· 四0坐-5-基）螺[咬院_2,4'_旅咬]_4_酮；及 5_{1'-[(1-環丙基-4-甲氧基-3-曱基-11^吲哚-6-基）羰基]-4-側氧基-螺[咣烷·2,4，_哌啶]-6-基}菸鹼酸；及 其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另一態樣中，揭示包含一或多種下列藥劑之 醫藥組合物： (a) 結構式I、式ia、式11?或式Ic之化合物； (b) —或多種選自由以下組成之群的化合物： (1) 一肽基狀酶-IV(DPP-4)抑制劑； (2) 胰島素增感劑，包括⑴ρρΑΚγ促效劑，諸如格 列綱（例如η比格列_、羅格列_、萘格列嗣、利格列酮及 巴格列酮）及其他PPAR配位體，包括〇) ppARa/Y雙重促效 劑，諸如莫格列紮、阿格列紮、索格列紮及那㈣紮，⑺ PPARa促效劑，諸如非諾貝特酸衍生物（吉非羅齊、氣貝 特、環丙貝特、非諾貝特及苯紮貝特），（3)選擇性ρρΑ^ 調節劑（spparym)，及（4) PPARy部分促效劑；⑼雙脈， 諸如二甲雙胍及其醫藥學上可接受之鹽’尤其為鹽酸二甲 156070.doc •80- 201200524 雙胍’及其延長釋放調配物，諸如Glumetza®、Fortamet® 及GlucophageXR® ; (iii)蛋白質酪胺酸磷酸酶_1Β(ρτΡ-1Β) 抑制劑； (3) 磺醯脲及非磺醯脲胰島素促泌素，諸如曱笨磺 丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、米格列奈，及美 格列奈，諸如那格列奈及瑞格列奈； (4) α-葡糖苷酶抑制劑（諸如醣祿、伏格列波糖及米 格列醇）； (5)升糖素受體拮抗劑； (6) LDL膽固醇降低劑，諸如（i)HMG_c〇A^原酶抑 制劑（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟 伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀及瑞舒伐他汀），（u)膽酸 螯合劑（諸如消膽胺、克萊咪胺、鹽酸考來維侖、考來替 潑及交聯聚葡萄糖之二烧基胺基院基衍生物，㈣膽固醇 吸收抑制劑’諸如依澤替米貝，及（卜)酿基辅酶A :膽固醇 醢基轉移酶抑制劑，諸如阿伐麥布； ⑺HDL升高藥物，諸如菸酸或其鹽及其延長釋放 31式’ MK-524A ’其為於酸延長釋放型式與Dp]结抗劑 MK-524之組合；及菸鹼酸受體促效劑； (8)抗肥胖症化合物； () 意欲用於發炎}生;虑# +姑 犬注病狀之樂劑，諸如阿司匹 非類固醇消炎藥（NSAID)、 糖皮質激素及選擇性環加氣酿 2(COX-2)抑制劑； 衣力㈣ (10)抗高血壓藥 諸如ACE抑制劑（諸如依拉普利、 156070.doc -81 - 201200524 賴諾普利、雷米普利、卡托普利、喹那普利及群多普 利）、A-II受體阻斷劑（諸如氯沙坦、坎地沙坦、厄貝沙 坦、奥美沙坦酯、纈沙坦、替米沙坦及依普羅沙坦）、腎 素抑制劑（諸如阿利吉侖）、β阻斷劑（諸如）及鈣離子通道阻 斷劑（諸如）； (11) 葡萄糖激酶活化劑（GKA)，諸如LY2599506 ; (12) 第1型11β-羥基類固醇去氫酶抑制劑； (13) 膽甾醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑，諸如托徹普 及ΜΚ-0859 ; (14) 果糖1，6·二壤酸酶抑制劑； (15) 乙醯辅酶a羧化酶-1或乙醯辅酶Α羧化酶-2(ACC1或ACC2)抑制劑； (16) AMP活化蛋白激酶（AMPK)活化劑； (17) G蛋白偶聯受體促效劑：GPR-109、GPR-119及 GPR-40 ； (18) SSTR3拮抗劑； (19) 神經介素U受體促效劑，包括（但不限於）神經 介素 S(NMS); (20) 硬脂醯基-輔酶Α δ-9去飽和酶（SCD)抑制劑； (21) GPR-105拮抗劑； (22) 葡萄糖吸收抑制劑，諸如鈉-葡萄糖轉運體 (SGLT)抑制劑及其各種同功異型物，諸如SGLT-1 ; SGLT-2，諸如噠帕格列淨及瑞莫格列淨；及SGLT-3 ; (23) 醯基辅酶A :二醯化甘油酿基轉移酶1及 156070.doc -82 - 201200524 2(DGAT-1 及 DGAT-2)抑制劑； (24)脂肪酸合成酶抑制劑； (25)乙醯辅酶A竣化 2(ACC-1 及ACC-2)抑制劑； 酶-1及乙醯輔酶A羧化酶_ 單醯化甘油醯基轉移酶1及 (26)醯基辅酶A : 2(MGAT-1 及 MGAT-2)抑制劑； (27) TGR5 受體（亦稱為 GPBAR1、BG37、Gpc赠 GPR131及M-BAR)促效劑；及 (28)曱續酸漠麥角環狀及其快速釋放調配物；及 (c)醫藥學上可接受之載劑。 當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時，除本 發明化合物之外亦含有該等其他藥物之醫藥組合物較佳。 因此，本發明之醫藥組合物包括除本發明化合物之外亦含 有一或多種其他活性成分之醫藥組合物。 本發明化合物與第二活性成分之重量比可變化且視各成 分之有效劑量而定。一般而言，使用各自之有效劑量。因 此，舉例而言，當本發明化合物與另一藥劑組合時，本發 明化合物與另一藥劑之重量比一般處於約1000:1至約 1:1000之範圍内，較佳處於約2〇〇:1至約1:2〇〇之範圍内。 本發明化合物與其他活性成分之組合一般亦處於上述範圍 内’但在各狀況下，應使用各活性成分之有效劑量。 在該等組合中’本發明化合物與其他活性劑可分開投與 或共同投與。另外，一種要素可在投與其他藥劑之前、同 時或之後投與。 156070.doc •83- 201200524 實例 本發明化合物可根據下列流程、中間物及實例之程序， 使用適合物質來製備，且進一步由下列特定實例來例示。 此外，藉由利用本文所含之揭示内容中所述之程序，一般 技術者可容易地製備本文所主張之本發明其他化合物。然 而，實例中所說明之化合物不應理解為構成可視作本發明 之唯一類別。實例進一步說明製備本發明化合物之詳情。 熟習此項技術者將容易地瞭解，可使用下列製備程序之條 件及製程的已知變化來製備此等化合物。本發明化合物一 般可以其醫藥學上可接受之鹽（諸如上文先前所述之鹽）形 式分離。對於胺及羧酸官能基使用保護基以促成所需反應 且使不合需要之反應減至最少已經充分評述。移除保護基 所需之條件可見於標準教科書中，諸如Greene，T及Wuts， P. G. M·，Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991。CBZ及 BOC為有 機合成中常用之保護基，且其移除條件為熟習此項技術者 所知。

在氮氣或氬氣下使用無水溶劑及試劑進行易受水分或空 氣影響之反應。藉由分析型薄層層析（TLC)或液相層析·質 譜（LC-MS)確定反應之進展。在旋轉式蒸發器上於減壓下 對溶液進行濃縮。除非另作說明，否則利用500 MHz Varian Unity INOVA NMR光譜儀於CDC13溶液中獲得1Η NMR譜。化學位移係以百萬分率（ppm)報導。四曱基矽烷 (TMS)在CD3C1溶液中用作内標，且殘留CH3OH峰或TMS 156070.doc -84· 201200524 在CD3OD溶液中用作内標。偶合常數（J)係以赫茲（Hz)報 導。除非另作說明，否則所有溫度皆為攝氏度。質譜（MS) 係藉由電子喷霧離子質譜分析來量測。 下列流程及實例中所用之縮寫： aq..水性，API-ES .大氣壓電離-電喷霧（質譜術語）， Ac :乙酸酯；AcCN :乙腈；Bop試劑：六氟磷酸（苯并三 唑-1-基氧基）參（二甲胺基）鱗；Boc:第三丁氧基羰基； B(OTMS)3 :參（三曱基矽烷基）硼酸酯；CeliteTM :矽藻 土； CDI :羰基二咪唑；d:天；d為雙重峰（NMR); DCM :二氣甲烷；戴斯-馬丁（Dess-Martin)試劑：1，1，1-三 乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮； DIBAL :氫化二異丁基铭；DIEA及DIPEA : Ν,Ν-二異丙 基-乙胺（胡氏驗（Hunig's base)) ; DMAP : 4-二曱胺基口比 啶；DMF : Ν,Ν-二曱基曱醯胺；DMSO :二曱亞砜； DTBPF為1，1，-雙（二第三丁基膦基）-二茂鐵；eq :當量；Et 為乙基；OEt為乙氧基；EtOAc :乙酸乙酯；EtOH :乙 醇；g :公克；h或hr :小時；HPLC :高壓液相層析； HPLC/MS :高壓液相層析/質譜；在真空中：在減壓下旋 轉蒸發；iPrOH或IPA :異丙醇；IPAC或IPAc :乙酸異丙 酯；[Ir(COD)Cl]2 :氣-1，5-環辛二烯銥（I)二聚體；L :公 升；LC :液相層析；LC-MS :液相層析-質譜；m為多重 峰（NMR) ; Μ :莫耳濃度；Me :甲基；MeCN :氰化曱 烷；Mel :碘代甲烷；MeOH :甲醇；Ms:曱烷磺醯基； MsCl :曱炫石黃醯氣；MHz :兆赫茲；mg :毫克；min :分 156070.doc -85- 201200524 鐘；ml或mL :毫升；mmol :毫莫耳；MPLC :中壓液相層 析；MS或ms :質譜；N :當量濃度；nM :奈莫耳； NMR :核磁共振；NMM : N-甲基嗎啉；Pd2(dba)3 :參（二 苯亞曱基丙酮）二鈀（0); q為四重峰（NMR) ; Rt :滯留時 間；rt或RT :室溫；s為單峰（NMR) ; satd.:飽和；SRIF 為生長激素釋放抑制因子或生長抑素；t為三重峰（NMR); TBAF為氟化四丁銨；TBS為第三丁基二曱基矽烷基； TBSC1為氣化第三丁基二曱基矽烷基；TEA :三乙胺； TFA :三氟乙酸；THF :四氫呋喃；TLC或tic :薄層層 析；Tf為三氟甲烷磺酸酯；且Ts為曱苯磺醯基。 本發明化合物可根據下文提供之一般流程以及實例中所 提供之程序來製備。下列流程及實例進一步描述（但不限 制）本發明範疇。 流程1說明螺異呤唑啉化合物之合成。使芳基醛與羥胺 縮合，得到肟中間物，可在用NCS及TEA處理下使其與適 當烯烴進行2+3偶極環加成。移除保護基（Boc)且藉由用適 當芳基曱基齒化物及鹼處理或經由多種還原胺化條件來將 哌啶氮烷基化。 流程1

NH2〇H.HCI NCS, TEA

ArCHO -- Αγ·^νιοη --

Na2C03 ΑΓ N =^_^NBoc

HCI

XCH2ArVCs2C03 或 ArOHO/NaBH(OAc)3

156070.doc •86- 201200524 中間物1 3-[4-(曱氧羰基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4 5]癸_2烤踏 酸鹽

、α· ^η2 步驟A:合成4-[(五)-(羥亞胺基）甲基]笨曱酸甲酉旨

向100 mL圓底燒瓶中添加4-曱醯基苯曱酸甲醋（33〇 mg ’ 2.0 mmol)、鹽酸羥胺（210 mg ’ 3.0 min〇i)、碳酸鈉（2 mL，2 M)及DCM(10 mL)。在50°C下攪拌所得反應混合物 0.5小時。用乙酸乙S旨及水稀釋反應混合物。分離有機層 且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題 化合物。 !H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 8.2 (s, 1H), 8.1 (d, /=8.3 Hz, 2H)，7.6 (d, /=8.4 Hz, 2H)，3.9 (s，3H)。 [M+H+]: m/z 180 o 步驟B :合成3-[4-(曱氧羰基）苯基]_1-氧雜_2,8·二氮雜螺 [4.5]癸-2-烯-8-甲酸第三丁酯

向250 mL圓底燒瓶中添加4-[(五)-(羥亞胺基）甲基]苯曱酸 曱酯（2 g，11.2 mmol)、DCM(100 mL)及 DMF(10 mL) » 在 室溫下，將NCS逐份添加至經攪拌之混合物中。藉由NMR 156070.doc -87- 201200524 監測氣化進程。接著將4-亞曱基娘咬· 1 -曱酸第三丁酯（3.3 g，16.74 mmol)添加至混合物中，繼而經由注射泵經3小時 緩慢添加TEA(4.67 mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔 夜。移除揮發物且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯（1〇〇 mL) 中。將其用1 N HC1、10% KOH及鹽水依序洗滌且接著經 硫酸鈉乾燥’過濾且在真空中濃縮。在矽膠管柱上用含 30%乙酸乙酯之己烷溶離來純化粗物質，得到呈無色油狀 之標題化合物。 !H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.0 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.8 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) 〇 [M+H+]: m/z 375。 步驟C :合成3·[4·(甲氧羰基）苯基氧雜•二氮雜螺 [4.5]癸-2-稀鹽酸鹽

向250 mL圓底燒瓶中添加3_[4_(曱氧羰基）苯基氧雜_ 2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸第三丁酯（2〇§，534 mm〇1)&DCM(10 mL)。將4 M HC1 之二嘮烷溶液（6 6 逐滴添加至溶液中。在室溫下攪拌混合物丨小時。觀測到 白色沈澱物。在減壓下移除揮發物。用乙醚洗滌粗產物且 在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（16呂）。 Ή NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.0 (d, y=8.4 Hz, 2H), 7.8 (d, /=8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 156070.doc • 88 · 201200524 3.25 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.8 (m, 2H) 〇 [M+H+]: m/z 275。 中間物2 3-(4-羧基苯基）-卜氧雜-2,8-二氮雜螺μ 5]癸_2_烯鹽酸鹽

向中間物 1(1600 mg，5.15 mmol)及 LiOH(432 mg，18 〇 mmol)中添加水（8.6 mL)及 MeOH(17.2 mL)。在 50。(：下攪拌 混合物3小時。在真空中蒸發MeOH且用3 N HC1使溶液呈 酸性。收集沈澱物，用乙醚洗滌且在減壓下乾燥，得到呈 白色固體狀之標題化合物（1457 mg)，其不需要進一步純 化。 *H NMR (DMSO-i/6, 400 MHz) δ 9.20 (br m, 2H), 7.95 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.11 (br s，4H)，（1.98 (m, 4H)。 [M+H+]: m/z 261。 中間物3 4-乙氧基U，·三氟聯苯-2-甲醛

F F 步驟A:合成2-溴-5-乙氧基苯曱醛

CHO

向 2-溴-5-羥基苯甲醛（5 g，24_87 mmol)於 DMF(20 mL) 156070.doc •89- 201200524 中之溶液中逐份添加K2C03(6.88 g，49.7 mmol)。緩慢添 加碘乙烷（5.82 g，37.3 mmol)且在5(TC下攪拌所得反應混 合物隔夜。將反應物冷卻至環境溫度後，將其用1 〇〇 mL乙 醚/己烷（1:1)及100 mL水稀釋。用1〇〇 mL鹽水洗滌有機 層’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標 題化合物2-溴-5-乙氧基苯曱醛。 lU NMR (CDC13, 500 MHz): δ 10.3 (s, 1Η), 7.51 (d, 7=9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7=3.0 Hz, 1H) 7.02 (dd, 7=3.5 Hz, 7=8.5 Hz，1H)，4.06 (q，2H)，1.42 (t，/=6.5 Hz, 3H) » 步驟B:合成4-乙氧基-2'，3'，4'-三氟聯苯-2-曱醛

向經脫氣的2-溴-5-乙氧基苯曱链（300 mg，1.3 1 mmol)、 2-二環己基膦基-2'，6'_二曱氧基-1，1'_聯苯（53.8 mg，0.131 mmol，S-Phos配位體）及乙酸纪（Π)( 14.7 mg ’ 0.065 mmol) 於THF(8 mL)中之溶液中添MK3P04(834 mg，3.93 mmol) 及2,3,4-三氟苯基g朋酸（276 mg，1.57 mmol)。在70°C下在 氮氣氛圍下授拌反應混合物16小時。冷卻至室溫後，過滤 反應混合物且藉由在減壓下蒸發濃縮渡液。在CombiFlash 矽膠管柱上用含5%至10%乙酸乙酯之己烷溶離來純化粗物 質，得到呈白色固體狀之標題化合物4-乙氧基-2，，3，，4’-三 氟聯苯-2-甲醛。 !H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 9.88 (s, 1Η), 7.53 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (dd, 7=3.0 Hz, 7=8.5 Hz, 1H), 7.08 (m, 156070.doc -90- 201200524 2H)，4.17 (q，2H)，1.49 (t，《7=7.0 Hz，3H)。 中間物4 4-乙氧基-2’，3'，4'-三氟-5-甲基聯苯-2-甲醛

F 步驟A :合成2-溴-5-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯

在室溫下，向50 mL燒瓶中5-乙氧基-4-曱基苯曱酸乙酯 (500 mg，2.40 mmol)於乙酸（10 mL)及水（10 mL)中之溶液 中添加溴。在60°C下攪拌所得反應混合物1小時。冷卻至 室溫後，用1〇〇 mL己烷：乙醚（80:20)稀釋反應混合物。分 離各層’且用飽和NazCO3、鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾 燥，過滤且濃縮。在石夕膠管柱上用含5 %至10 %乙酿乙酯之 己烷溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合 物2 -漠-5-乙氧基-4-甲基苯曱酸g旨。 NMR (CDC13, 500 MHz)： δ 7.54 (d, 7=7.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (d, /=7.51 Hz, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.09 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (t, /=7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, /=7.50 Hz, 3H)。 步驟B:合成（2 -漠-5-乙氧基-4·曱基苯基）曱醇

CH ‘ 156070.doc -91· 201200524 向100 mL圓底燒瓶中添加2-溴-5-乙氧基-4-曱基苯甲酸 酯（660 mg，2·23 mmol)及 20 mL 乙醚。在 0。(：下將 DIBAL之 甲笨容液（5.75 mL’ 1 M)添加至反應混合物中。在〇。〇下 攪拌所得反應混合物10分鐘。在〇°C下逐份添加乙酸乙酯 (20 mL)及含水矽膠（約50 g矽膠及3 mL水）。攪拌所得毁液 約15分鐘且接著過濾且用20 mL乙酸乙酯洗滌。經硫酸鈉 乾燥有機相’過濾且濃縮。在石夕膠管柱上用乙酸乙酯：己 院（20:80)溶離來純化殘餘物’得到呈無色液體狀之標題化 合物（2 -漠-5-乙氧基-4-甲基苯基）曱醇。 H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 7.28 ( s, 1Η), 6.93 (s, 1H), 4.68 (d, /=6.5 Hz, 2H), 4.021 (q, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (t, •/=6.5 Hz, 3H)。 步驟C:合成2-溴-5-乙氧基-4_曱基苯甲酸

向（2-溴-5-乙氧基-4-甲基苯基）甲醇（2 % g，9 38 mmol) 於DCM(40 mL)中之溶液中添加戴斯_馬丁高碘烷（5 97 g， 14.08 mmol) 〇在室溫下攪拌所得混合物i小時。用乙醚稀 釋反應混合物且在真空中濃縮至較小體積。將殘餘物溶於 30 mL乙醚中，且接著用 15 mL i:1 1()% Na2S2C>3:NaH(：C)3 飽和水溶液洗滌，繼而用10mL水及1〇11^鹽水洗滌。用2〇 mL乙醚反萃取水性洗滌液且用水及鹽水洗滌有機層。經 NaaSCU乾燥合併之有機層且濃縮。在矽膠管柱上用含5% 156070.doc -92- 201200524 至1 ο %乙酸乙醋之己院溶離來純化殘餘物，得到呈白色固 體狀之標題化合物2-溴-5-乙氧基-4-甲基苯曱醛。 !H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 10.2 (s, 1Η), 7.39 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (t, y=7.0 Hz, 3H)。 步驟D :合成4-乙氧基-2’，3i，4’-三氟-5-甲基聯苯-2-甲醛

向經脫氣的2->臭-5 -乙氧基-4-甲基苯甲醒 (300 mg，1.3 1 mmol)、2-二環己基膦基-2'，6·-二曱氧基-1，1'·聯苯（53.8 mg，0.131 mmol ; S-Phos 配位體[CAS # 657408-07-6]，其 係自 Aldrich Chemicals, USA 購得）及乙酸纪（11)(14.7 mg， 0.065 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中添加 Κ3Ρ〇4(834 mg， 3.93 mmol)及（2,3,4-三氟苯基）g明酸（276 mg，1.57 mmol)。 在70°C下於氮氣氛圍下攪拌反應混合物16小時，冷卻至室 溫且過濾且藉由在減壓下蒸發來濃縮濾液。在矽膠管柱上 用含5%至10%乙酸乙酯之己烷溶離來純化殘餘物，得到呈 白色固體狀之標題化合物4-乙氧基-2、3’，4'-三氟-5-甲基聯 苯-2-曱酸·。 *H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 9.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (s，1H)，7.04 (m，2H), 4.16 (q, 2H), 2.32 (s, 3H)，1.46 (t，《7=7.0 Hz，3H)。 中間物5 156070.doc -93· 201200524 5 -乙氧基-4-甲基-2-(1,3-°塞唾-2-基）苯甲醒

向經脫氣的2-溴-5-乙氧基-4-曱基苯甲醛（220 mg，0.91 mmol)及三苯基膦（71.2 mg，0.27 mmol)於 THF(5 mL)中之 溶液中添加2-(三丁基錫烷基）_l，3-噻唑（372 mg，1.0 mmol) 及乙酸纪（11)(20.3 mg，0.090 mmol)。在70°C下於氮氣氛 圍下授拌反應混合物16小時且接著冷卻至室溫。用乙趟稀 釋反應混合物且用水及鹽水洗滌。經Na2S04乾燥乙醚層且 濃縮。在矽膠管柱上用含5%至10%乙酸乙酯之己烷溶離來 純化殘餘物’得到呈淡黃色固體狀之標題化合物5-乙氧基_ 4 -甲基-2-(1，3-嗟°坐-2-基）苯甲酸。 ]H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.〇 Hz，1H)，7.51 (S，1H)，7.45 (s，1H)，7.42 (d，/=3.0 Hz, 1H), 4.16 (q，2H)，2.33 (s，3H)，1.43 (t，J=7.0 Hz，3H)。 中間物6 4,4-二甲基-3,4-二氫-2//-咣烯-6-曱醛 Η

步驟Α:合成4-溴苯基3-甲基丁-3-烯-1-基醚

向250 mL圓底燒瓶中添加4-溴苯酚（4.08 g，23.6 mmol)、 磷酸3-甲基丁-3-烯-卜基酯二苯酯（5.0 g，15.7 mmol ’根據 156070.doc •94- 201200524 U.S.5006550(1991 年 4月 9 日）中之程序合成）、cS2C03(15.4 g ’ 47.1 mmol)及DMF(25 mL)。在i3〇°C下加熱所得反應混 合物15分鐘。將其冷卻至室溫且用1〇〇1111^水及100mL乙酸 乙酯/己烷（1:2)稀釋。分離各層，且用3〇 mL鹽水洗滌有機 層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在矽膠管柱上用i 〇〇% 己烧至1:9乙酸乙酯：己烷之溶劑梯度溶離來純化殘餘 物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物（2.1 g)。 !H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 7.39 (d, /=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, 7=8.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.06 (t, 7=6.9

Hz，2H)，2.51 (t，*7=6.9 Hz，2H)，1.82 (s，3H)。 步驟B :合成6-溴-4,4-二曱基-3,4_二氫克烯

向100 mL·圓底燒瓶中添加A1C13及CH2Cl2(l〇 mL)。在 〇°C下添加4-溴苯基3-曱基丁 -3-烯-1-基醚之CH2Cl2溶液（1〇 mL)。在〇°C下攪拌所得反應混合物30分鐘且接著將其傾注 於含有100 mL 10% KOH及碎冰之錐形瓶（Edenmeyer flask)中。用75 mL己烧萃取所得混合物且經硫酸鈉乾燥有 機層’過濾且濃縮。在矽膠管柱上用100%己烧至19 乙酯：己烷之溶劑梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色、由 狀之標題化合物。 Ή NMR (CDC13, 500 MHz): δ 7.37 (s, 1Η), 7.18 (d, J=8 7

Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.21 (mj 2H) 1 85 (m 2H)，1.36 (s，6H)。 ’ 156070.doc -95- 201200524 步驟C :合成4,4-二甲基-3，4-二氫-2i/-咣烯-6-曱醛

向經氮氣吹拂之100 mL圓底燒瓶中添加6-溴-4,4-二甲 基-3,4-二氫-2开-咣烯（1 g，4.15 mmol)及 THF(10 mL)。在 -78°C下經由注射器添加„-BuLi溶液（1.76 mL，2.6 Μ己烷 溶液）。在-78°C下攪拌所得反應混合物10分鐘，同時添加 DMF(0.48 mL，6.22 mmol)。使反應混合物升溫至室溫。 添加乙酸乙酯（25 mL)及含水矽膠（10 g矽膠/0.5 mL水）。在 室溫下攪拌所得混合物10分鐘且接著過濾。用乙酸乙酯沖 洗所得固體且濃縮濾液。在矽膠管柱上用1〇〇%己烷至1:4 乙酸乙酯：己烷之溶劑梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無 色油狀之標題化合物。 Ή NMR (CDC13> 500 MHz): δ 9.87 (s, 1Η), 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, /=8.5 Hz, 1H), 4.30 (t, «/=5.5 Hz，2H)，1.89 (t，/=5.5 Hz，2H)，1.40 (s，6H)。 中間物7 1-第三丁基-3-(2,3,4-三氟苯基）-17/-吡唑-4-曱醛

步驟A :合成1-第三丁基-2-[1·(2,3,4·三氟苯基）亞乙基]肼

156070.doc •96- 201200524 將乙酸鈉（165 mg ’ 2.00 mmol)添加至經授拌的第三丁耕 鹽酸鹽（250 mg，2.00 mmol)及2,3,4-三氟苯基苯乙酮（349 mg ’ 2.00 mmol)於乙醇（6 mL)中之混合物中且在7〇〇c下加 熱混合物2小時。冷卻溶液且濃縮，得到呈丑型1 _第=丁 基·2-[1-(2,3,4-三氟苯基）亞乙基]肼與z型1_第三丁基_2_π_ (2,3,4-三氟苯基）亞乙基]肼之混合物形式的標題化合物。 步驟Β :合成1-第三丁基-3-(2,3,4-三氟笨基）_1仏11比唑_4_ 曱醛

在 〇 C 下將 DMF(0.466 mL，6.02 mmol)添加至 p〇ci3 (0.561 mL，6.02 mmol)之經攪拌混合物中且在室溫下檀拌 反應混合物10分鐘。在〇。(：下將於DMF中之第三丁基 (2,3,4-三氟苯基）亞乙基]肼（490 mg，2.006 mmol)緩慢添加 至反應混合物中且在75°C下加熱反應混合物16小時。將反 應物傾注於經冷卻之碳酸钟飽和溶液（15 mL)中且用乙酸 乙酯（2x25 mL)萃取混合物。用水（10 mL)、鹽水（1〇 mL)洗 滌有機層’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層 析用乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體 狀之標題化合物。 !H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 9.77 (s, 1Η), 8.49 (s, 1H), 7.37-7.34 (m，1H)，7.24-7.20 (m，1H), 1.66 (s，9H)。 I56070.doc -97- 201200524 [M+H+]: m/z 283。 中間物8 6-(1-氡雜·2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2斧3_基）终3_曱酸二鹽 酸鹽

2HCI =Α:合成氮雜螺m料基㈣ 咬-3-甲酸曱酯二鹽酸鹽

2HCI 使用與用於中間物1之 程序基本上相同的程序，但在步 驟A中使用6_甲醯基吡 啶3-甲酉欠甲酯來製備標題化合物。 步驟B :合成6-(1-氣雜9 . 氣雜·2,8 —二氮雜螺[4.5]癸-2-稀-3_基）〇比 咬-3 -曱酸二鹽酸鹽

2HCI 使用與用於中間物2之程序基本上相同的程序，但使用 來自步驟Α之6-(1·氧雜_2,8_二氮雜螺[4 5]癸·2_婦冬基广比 啶-3-甲酸"旨二鹽酸鹽來製備標題化合物。 中間物9Α-Μ 使用與用於中間物3之程序基本上相同的程序，但在步 驟Α中使用適當之羥基苯甲醛且在步驟β中使用適當之晒 酸來製備下列酸： A. 4-乙氧基_2，，4，_二氟聯苯·2_曱醛 156070.doc •98· 201200524 B. 4-乙氧基-3’，4·-二氟聯苯-2-曱醛 C. 4-乙氧基-2'，4·,5’-三氟聯苯_2-甲醛 D. 5 -乙氧基- 2- (嘆0坐-2-基）苯曱醒· E. 6-乙氧基-3-(2,3,4-二氟苯基）π比咬_2-甲酸 F. 2-乙氧基-5-(2,3,4-二氟苯基）〇比咬_4_曱醒· G. 3'，4'-二氟-4-(丙-2-基氡基）聯苯-2-曱醛 H. 4-(丙-2-基氧基）-2、3'，4·-三氟聯苯-2 -曱搭 I. 4-(丙-2-基氧基）-2'，4'，5·-三氟聯笨-2-曱醛 J. 3 -乙氧基- 4- (。塞D坐-2-基）苯曱醒· K. 2|，3’，4’-三氟-5-(三氟曱氧基）聯苯-2-甲醛 L. 2-(2 -氟β比0定-5-基）-5-三氟甲氧基苯曱酸 M. 3-第三丁基-4-(2-氟吡啶-5-基）苯曱醛 中間物10

使用與用於中間物4之步驟D之程序基本上相同的程序， 但使用2-氟吡啶-5-基目朋酸來製備標題化合物。 中間物11

使用與用於中間物7之程序基本上相同的程序，但在步 驟A中使用3-氣-4-氟苯基苯乙酮來製備標題化合物。 156070.doc -99- 201200524 中間物12 2,6-二氯-4’-氟聯苯-4-甲醛

在20 mL微波反應小瓶中將3,5-二氣-4-蛾苯甲酸（4〇〇 mg ’ 1.26 mmol)及 4-敦苯基 g明酸（220 mg，1.58 mmol)溶解 於一 11 可烧（10 mL)及 2 M K2C03溶液（3.2 mL，6.4 mmol)中 且用氮氣吹拂小瓶。添加Pd(Ph3P)4(84 mg，0.076 mmol)且 再用氮氣吹拂小瓶且密封。在115°C下加熱反應物30分 鐘。用水及2 M HC1稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取兩次。 用鹽水洗滌有機層’經硫酸鈉乾燥且濃縮。利用矽膠（CF 12 g管柱；1〇〇% DCM，接著5%乙酸乙酯/DCM，接著含 1% HOAc/DCM之5%至20%乙酸乙酯之梯度）純化殘餘物， 藉由TLC得到單一條帶（280 mg)，其含有標題化合物與3,5_ 二氯苯曱酸副產物之混合物（藉由LC-MS測定）。混合物直 接用於步驟。 步驟B:合成（2,6-二氣-4’-氟聯苯-4-基）甲醇 156070.doc •100- 201200524

在室溫下向2,6-二氯-4'-氟聯苯-4-曱酸（350 mg，1.155 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加2 ]y[曱硼烷-曱基硫醚 複合物之THF溶液（0.35 mL，0.70 mmol)。20小時後，用2 M HC1及水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取兩次。用含有碳酸 氫鈉之鹽水洗務有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。利用石夕膠 (CF 12 g管柱；100% DCM’接著2%至10%乙酸乙酯/DCM 之梯度）純化殘餘物，藉由TLC得到單一條帶（65 mg)，其 含有標題化合物與來自步驟A雜質之3,5-二氯苯曱醇副產 物的1:1混合物。混合物直接用於步驟C中。 純淨標題化合物之1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ 7.395 (s， 2Η), 7.21 (m, 2Η), 7.12 (m, 2H), 4.692 (s, 2H), 2.0 (br s, 1H)。 步驟C:合成2,6-二氯-4^氟聯苯-4-甲醛

在氮氣下在乾冰/丙酮浴中冷卻乙二醯氯（41.3 μί，0.47 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液且缓慢添加DMSO(84 gL， 1.18 mmol)。15分鐘後，添加來自步驟B之醇（65 mg)於 DCM(2 mL)中的混合物。在-78°C下再過1小時後，添加於 DCM(0.5 mL)中之DIPEA(0.412 mL，2.4 mmol)且使反應物 升溫至室溫並維持1小時。用水及18%檸檬酸稀釋反應物 156070.doc -101· 201200524 且用DCM萃取兩次。用含有碳酸氫鈉之鹽水洗滌有機層， 經硫酸鈉乾燥且濃縮。利用矽膠（CF 12 g管柱；1〇〇〇乂己 烷’接著10%至20% DCM/己烷之梯度以移除2,6-二氣苯曱 醛雜質，接著20%至40。/〇 DCM/己烷）純化殘餘物，得到標 題化合物（30 mg)。 [M+H+]: m/z 269。 中間物13 2,6-二氣-2'，4·-二氟聯苯-4-甲醛

步驟Α:合成3,5-二氣-4-碘苯甲醇

使用與用於中間物12之步驟B之程序基本上相同的程 序，使用2 Μ甲硼烷-甲基硫醚複合物之THF溶液（4.0 mL， 8.0 mmol)將 3,5-二氯-4-碘苯曱酸（1900 mg，6.0 mmol)還原 成標題化合物（1050 mg)。 *H NMR (CDC13j 400 MHz): δ 7.342 (s, 2Η), 4.62 (d, 7=5.9 Hz，2H)，1.78 (t，/=5.9 Hz，1H)。 步驟B :合成（2,6-二氣-2’，4’-二氟聯苯-4-基）甲醇

156070.doc -102- 201200524 使用與用於中間物12之步驟A之程序基本上相同的偶合 程序’但在微波中於115°C下加熱2,4-二氟苯基蝴酸（456 mg，2.89 mmol)及 3,5-二氣-4-碘苯甲醇（350 mg，i 155 111111〇1)120分鐘，得到標題化合物（242 11^)。 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.37 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.9-7.05 (m，2H)，4.70 (s，2H)，1.9 (br s，1H) 〇 步驟C:合成2,6-二氯-2’，4’-二氟聯苯-4-甲醛

使用與用於中間物12之步驟C之程序基本上相同的斯文 程序（Swern procedure)，將（2,6-二氣-2，，4，-二氟聯苯 _4-基） 曱醇（450 mg ’ 1.557 mmol)氧化成標題化合物（440 mg)。 lU NMR (CDC13, 400 MHz): δ. 9.963 (s, 1H), 7.899 (s, 2H), 7.22 (m，1H)，6.9-7.05 (m, 2H)。 中間物14 2,6-*—氯二氣聯苯-4 -曱酸·

使用與用於中間物13之步驟B至C之程序基本上相同的 程序，但使用3,4-二氟苯基晒酸，將3,5-二氯-4-碘苯曱醇 (中間物9 ’步驟A)在斯文氧化後轉化為標題化合物。 NMR (CDC13> 400 MHz): δ 9.953 (s, 1H), 7.886 (s, 2H), 156070.doc -103· 201200524 7.27 (m, 1H), 7.09 (m} 1H), 6.97 (m, 1H) ° 中間物15 2,6-二曱基-4'-氟聯苯-4-曱醛

步驟A.合成3,5-二曱基-4-三氟曱烧續醯基氧基苯甲酸

在氮氣下於室溫下向3,5-二甲基-4-經基苯曱醇（9〇〇 mg，6.0 mmol)及苯基-雙（三氟曱烷磺醯亞胺）(2 57 g， 7.19 mmol)於無水DCM( 10 mL)中之溶液中緩慢添加 TEA(1.67 mL，12 mmol)。在室溫下攪拌反應物2〇小時且 接著用水淬滅且用DCM萃取三次。用鹽水洗滌有機層，經 硫酸鎂乾燥且濃縮。利用矽膠（CF 24 g管柱；1〇〇%己烧， 接著0%至35%乙酸乙酯/己烷之梯度）純化殘餘物，得到標 題化合物（1.63 g)。 'Η NMR (CDC13j 500 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 7.71 (s, 2H) 2.51 (s, 6H)。 [M+H+]: m/z 282。 步驟B :合成2,6-二甲基-4·-氟聯苯-4-甲醛

156070.doc •104· 201200524 在5 mL微波反應小瓶中將3,5-二甲基-4-三氟甲烷磺醯基 氧基苯甲醛（100 mg，0.35 mmol)及4-氟醐酸（74 mg，0.53 mmol)溶於二噚烷（3 mL)及 1 M K2C03 溶液（1.1 mL，1.1 mmol)中且用氮氣吹拂小瓶。添加pd(Ph3P)4(25 mg，0.021 mmol)且再用氮氣吹拂小瓶且密封。在微波中於i1(rC下加 熱反應物20分鐘。用水稀釋反應物且分離各層。過濾有機 層且濃縮。殘餘物可直接使用或利用矽膠（CF 12 g管柱； 100%己烷’接著〇%至10%乙酸乙酯/己烷之梯度）純化，得 到標題化合物（40 mg)。 'H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.12&7.20(2m，4H)，2.12(s，6H)。 中間物16 2,6-—甲基-2'，4’-二氟聯苯-4_甲齡 Ο

使用與用於中間物15之步驟Β之程序基本上相同的程 序’但使用2,4-二氟酉明酸（92 mg，〇 58職〇1卜將二甲 基_4_三敦甲烧姐基氧基苯甲酸⑽mg，〇.39 _。1)(中 間物U，步驟A)轉化為標題化合物（94mg粗物質卜 [M+H+]: m/z 247。 中間物17 -吲哚-3-甲· 4-(4 -氟笨基）_ι_(丙 _2_基 156070.doc •10$. 201200524

步驟A :合成4-溴-1-(丙_2·基）好吲哚_3_曱醛

將碳酸鉋（2.18 g ’ 6.69 mmol)添加至經攪拌的經冰浴冷 卻之 4-溴-1丹-吲哚 _3-甲醛（5〇〇 mg，2.23 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液申且在室溫下攪拌混合物1〇分鐘。接著添加 2-碘丙烷（0.446 mL，4.46 mmol)且在8(TC下加熱溶液2小 時。將溶液冷卻至室溫且將其分配於乙酸乙酯與水之間。 用水（2次）、鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到 粗標題化合物（480 mg)，其直接用於步驟b中。 !H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 10.925 (s, 1H), 8.179 (s 1H), 7.518 (d, /=7.5 Hz, 1H), 7.440 (d, 7=8.5 Hz, iH) 7.176 (br t，J=8 Hz，1H)，4.179 (七重峰，>6.5 Hz, 1H)’ 1.603 (d，/=6.5 Hz，6H)。 ’ [M+H+]: m/z 266，268。 步驟B :合成4-(4-氟本基）-1-(丙-2-基）_ 〇弓丨〇朵_3_甲駿

156070.doc -106- 201200524 在氮氣下將4-漠-1-(丙-2-基）-1/f-0弓丨0朵-3 -甲路（580 mg， 2.2 mmol)、4-氟酉朋酸（396 mg，2.83 mmol)、碳酸钟（904 mg，6.54 mmol)及二氣1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵鈀（II) DCM加合物（142 mg’ 0.194 mmol)於二号烧（5 mL)及水（1 mL)中之混合物置於20 mL微波反應小版中且在140°C下加 熱25分鐘。冷卻混合物，且在減壓下蒸發溶劑。用乙酸乙 酯（100 mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉（50 mL)及鹽水 (50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析 (CF 80 g管柱，〇%至100%乙酸乙酯/己烧）純化殘餘物，得 到標題化合物（515 mg)。 'H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 9.475 (s, 1H), 8.125 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.391 (br t, 7=8 Hz, 1H), 7.162 (m, 3H), 4.179 (七重峰，/=6.5 Hz，1H)，1.603 (d，/=6.5 Hz，6H)。 [M+H+]: m/z 282。 中間物18 4-(6_氟吡啶-3-基）-1-(丙-2-基）-1//_吲哚_3_曱醛

F

使用與用於中間物17之步驟B之程序基本上相同的程 序，但使用（6-象吡啶_3·基）蝴酸（344 mg , 2 44 mm〇1)，將 4-漠-1-(丙-2-基卜朵 _3_ 甲搭（ mg，188 mm〇1)(中 間物13，步驟A)轉化為標題化合物（52〇 mg)。 156070.doc 107· 201200524 [M+H+]: m/z 283。 中間物19 4-(2,4,5-三氟苯基）-1-(丙-2-基）-1//-吲哚-3-曱醛

使用與用於中間物17之步驟B之程序基本上相同的程 序’但使用（2，4，5-二氣本基）自朋酸（79 mg，，0.45 mniol)，將 4-溴-1-(丙-2-基）-1//-吲 〇朵 _3_ 甲搭（1〇〇 mg，0.376 mmol)(中 間物13 ’步驟A)轉化為標題化合物（8〇 mg)。 [M+H+]: m/z 318。 中間物20 4-(4-氟苯基）-1-(丙_2_基）_1/f_吲唑_3曱醛

步驟A :合成4-溴-1-(丙-2-基吲唑_3_曱酸曱酯

將碳酸鉋（1.92 g，5.88 mmol)添加至經攪拌的經冰浴冷 卻之4-溴-1//-吲唾-3-甲酸曱酯（5〇〇 mg，1.96 mmol)於 156070.doc -108- 201200524 DMF(5 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物1〇分鐘。接 著添加2-碘丙烷（0.392 mL，3.92 mmol)且在8CTC下加熱溶 液2小時。將溶液冷卻至室溫且將其分配於乙酸乙酯與水 之間。用水（2次）、鹽水洗務有機層，經硫酸鈉乾燥且濃 縮，得到粗標題化合物（500 mg)，其直接用於步驟8中。 [M+H+]: m/z 297/299, 223/225 (100%)。 步驟B :合成4-(4-氟苯基）-1·(丙-2-基）-1好_吲唑_3_甲酸曱酿

F

在氮氣下將4->臭-1-(丙-2-基）-1 Η-β引。圭-3 -甲酸曱酿（47 8 mg，1.61 mmol)、4-氟晒酸（293 mg，2.09 mmol)、碳酸卸 (667 mg，4_83 mmol)及二氯1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵鈀 (II) DCM加合物（105 mg，0.144 mmol)於二 口号烧（5 mL)及 水（1 mL)中之混合物置於20 mL微波反應小槪中且在14〇。匚 下加熱2 5分鐘。冷卻混合物，且在減壓下蒸發溶劑。用乙 酸乙醋（100 mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫納（50 mL)及鹽 水（50 mL)洗務，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由石夕膠管柱層 析（CF 40 g管枉，〇%至100%乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物， 得到標題化合物（200 mg)。 [M+H+]: m/z 313, 239 (100%)。 步驟C ··合成（4-(4-氟苯基）-1-(丙-2-基）-1β-吲唑-3-基）曱醇 156070.doc •109- 201200524

在氮氣下將DIBAL-H(1.63 mL ’ 1 μ DCM溶液）逐滴添加 至4-(4-氟苯基）-1-(丙-2-基）-1好-吲唑_3_甲酸甲酯（no mg， 0.544 mmol)於無水DCM(5 mL)中之冷卻至_78〇c之溶液 中。在-78°C下攪拌3小時後，藉由添加Na2S〇4飽和水溶液 (10 mL)淬滅反應且使混合物升溫至室溫。用稀HC1酸化混 合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。粗標 題化合物（150 mg)直接用於下一步驟中。 [M+H+]: m/z 285, 225 (100%)。 步驟D .合成4-(4-氧苯基）-1-(丙-2-基弓丨。坐_3_甲盤

F

向4-(4-氟苯基）-1_(丙_2-基）-1好-<1引11坐-3_基）曱醇（1〇〇 mg，0.352 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液中添加戴斯_ 馬丁南碘烷（224 mg，0.528 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液 16小時。在真空中移除揮發物且將殘餘物溶解於乙酸乙龜 中。用鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，經硫酸鈉乾燥且濃縮。在 矽膠管柱（CF 24 g管柱；〇%至70%乙酸乙酯/己烷）上純化 殘餘物’得到標題化合物（70 mg)。 I56070.doc -110- 201200524 [M+H+]: m/z 283, 241 (100%)。 中間物21 4-(4-氟苯基）-1-(丙-2-基）_li/-吡咯并[2,3_b]吡啶_3甲醛

步驟A :合成4-溴-1-(丙_2-基）-1//-吡咯并[^…咐。定_3_ 甲醛

將碳酸鉋（2· 17 g ’ 6.67 mmol)添加至經攪拌的經冰浴冷 卻之4-溴-1丑-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-曱醛（5〇〇 mg，2.22 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物1〇 分鐘。接著添加2-破丙院（0.444 mL，4.44 mmol)且在80°C 下加熱溶液2小時。將溶液冷卻至室溫且將其分配於乙酸 乙酯與水之間。用水（2次）、鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾 燥且/農縮’得到粗標題化合物（7〇〇 mg)，其直接用於步驟 B中。 [M+H+]： m/z 267/269 〇 步驟B :合成4-(4-氟苯基）-l_(丙_2·基•吼咯并[2,34]。比 咬-3-甲搭 156070.doc -111- 201200524

在氮氣氛圍下將4-溴-1-(丙-2-基）-li/-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-曱醛（300 mg，0.90 mmol)、4-氟國酸（251 mg，1.80 mmol)、碳酸鉀（373 mg，2.70 mmol)及二氯 1，1·-雙（二苯基 膦基）二茂鐵纪（II) DCM加合物（59 mg，0.090 mmol)於二 呤烷（2 mL)及水（0.5 mL)中之混合物置於5 mL微波反應小 瓶中且在140°C下加熱25分鐘。冷卻混合物，且在減壓下 蒸發溶劑。用乙酸乙酯（10 mL)稀釋混合物，用飽和碳酸 氫鈉（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。 藉由逆相（C-18)HPLC層析（含5%至95%乙腈之水（含0.1% TFA))純化殘餘物，得到標題化合物（110 mg)。 [M+H+]: m/z 283。 中間物22 7-曱基-1-(丙-2-基）-1//-吲哚-3-甲醛

使用與用於中間物17之步驟A之程序基本上相同的程 序’但使用7-甲基-弓丨n朵_3_甲酿（380 mg，2.387 mmol) 獲得標題化合物（400 mg)。 [M+H+]: m/z 202 〇 中間物23 156070.doc -112- 201200524 7-甲基-1-(環丙基）-1 i/-0弓丨B朵-3-曱路

向環丙基蝴酸（540 mg，6.28 mmol)、7-曱基-1//-吲哚-3-甲醛（500 mg，3.14 mmol)、2,2'-聯吡啶（294 mg，1.885 mmol)及碳酸納（666 mg，6.28 mmol)於二氯乙烧（15 mL)中 之懸浮液中添加乙酸銅（II)(571 mg，3.14 mmol)於熱 DCE(5 mL)中之懸浮液。使混合物升溫至7〇〇C且攪拌2小 時。將反應混合物冷卻至室溫且添加NH4C1飽和水溶液， 繼而再添加水。分離有機層且用DCM萃取水層三次。用鹽 水洗滌合併之有機層’乾燥且濃縮。利用石夕膠（CF 40 g管 柱；0%至100%乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到標題化合 物（300 mg)。 'H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 9.952 (s, 1H), 8.177 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.694 (s, 1H), 7.207 (br t, 7=7.5 Hz, 1H) 7.100 (d，/=7.5 Hz，1H)，3.738 (m，1H)，1.22 (m，4H)。 [M+H+]: m/z 200。 中間物24 1-(丙-2-基）-4,5,6,7-四仏吲哚_3_甲醛

使用與用於

同的程 156070.doc -113- 201200524 序，但使用4,5,6,7-四氟- l/f-吲哚-3-曱醛（200 mg，ι.256 mmol)獲得標題化合物（530 mg)。 [M+H+]: m/z 260, 218 (100%) 〇 中間物25 4-(環丙基）-1-(丙-2-基吲哚-3-甲醛

在氮氣下將4-溴-1-(丙-2-基）-1丑-吲哚-3-曱醛（1〇〇 mg， 0.376 mmol)(中間物 13，步驟A)、（4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二 氧蝴味-2-基）環丙烧（95 mg，0.564 mmol)、單水合氫氧化 鋰（63 mg，1.50 mmol)及二氣1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵 鈀（II) DCM加合物（25 mg，0.038 mmol)於二噚烷（2 mL)及 水（0.5 mL)中之溶液置於5 mL微波反應小瓶中且在12〇。匚 下加熱15分鐘。冷卻反應物，且在減壓下濃縮。用乙酸乙 酯（10 mL)稀釋混合物，且用飽和碳酸氫鈉（1〇 mL)及鹽水 (10 ml)洗蘇乙酸乙酯，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉 由矽膠管柱層析（CF 24 g管柱；用含〇%至i〇〇〇/0乙酸乙酯之 己烷溶離）純化殘餘物，得到標題化合物（6〇 mg)。 lU NMR (CDC13, 500 MHz): δ 10.520 (s, 1H), 8.097 (s, 1H), 7.316 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.254 (br t, 7=8.0 Hz, 1H), 7.043(d，/=7.5 Hz，1H)，4.727 (七重峰，/=6.5 Hz，1H)，2.70 (m，1H)，1.616 (d，/=6.5 Hz，6H)，1.08 (m, 2H)，0.87 (m， 2H)。 156070.doc 114 201200524 [M+H+]: m/z 228 0 中間物26 7-(環丙基）-1-(丙-2-基弓丨。朵_3_曱酸

使用與用於中間物25之程序基本上相同的程序，但使用 7-溴-1-(丙-2-基）-1//-吲哚-3-曱醛（1〇〇 mg，0.376 mmol)(以 與t間物13之步驟A相同之方式製備）得到標題化合物（6〇 mg)。 [M+H+]: m/z 228。 中間物27 1，5-(二環丙基）-177-〇弓丨味_3_曱酿

使用與用於中間物25之程序基本上相同的程序，但使用 5·，臭-1-(環丙基）-17/-吲哚-3-曱醛（1〇〇 mg , 〇 379 mm〇1)(以 與中間物19相同之方式製備）得到標題化合物（6〇 mg)。 [M+H+]: m/z 226。 中間物28 工，7-(二環丙基）-1丑-吲哚_3_曱搭

156070.doc -115- 201200524 使用與用於中間物25之程序基本上相同的程序，但使用 7-溴小（環丙基）m3·甲酿（100 mg，〇 379 mm〇i)(以 與中間物19相同之方式製備）得到標題化合物（75 mg)。 [M+H+]: m/z 226, 198 (-28=C〇, 100%)。 中間物29 1，6-( —環丙基弓丨n朵_3_甲酸

使用與用於中間物25之程序基本上相同的程序，但使用 6-溴-1-(環丙基）-1好-吲哚_3·甲醛（12〇 mg，〇 454 mm〇i)(以 與中間物19相同之方式製備）得到標題化合物（74 mg)。 [M+H+]: m/z 226, 198 (-28=CO, 100%)。 中間物30 1，3-二溴-5-(溴曱基）-2-氣苯

向 —漠-2-氣-5-曱基苯（1〇〇〇 mg，3.52 mmol)中添加 NBS(688 mg ’ 3.87 mmol)及 AIBN(57.7 mg，0.352 mmo1)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著加熱至801： 隔夜。蒸發溶液且藉由矽膠層析（〇%-5% EtOAc/己烷）純化 殘餘物’得到呈澄清油狀之標題化合物（740 mg)。 中間物31 3,5-二環丙基-4-(三氟曱氧基）苯甲醛 156070.doc -116- 201200524

步驟A :合成3,5-二溴-4-{[(苯基硫基）硫羰基]氧基}苯甲酸 甲酯

將3,5-二溴-4-羥基笨曱酸甲酯（1〇〇〇 mg，3 23 mm〇1)溶 解於THF(16 mL)中且添加N_曱基嗎琳（〇 7〇9 mL，6.45 mmol)。將混合物冷卻至〇t且添加氣二硫代曱酸苯酯 (0·549 mL· ’ 3_87 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔 夜。用EtOAc稀釋混合物且用水洗滌。經]^幻3〇4乾燥有機 層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析（〇%至15% Et〇Ac/己烷）純 化殘餘物，得到呈澄清油狀之標題化合物（1491 mg)〇 [M+H+]: m/z 461。 步驟B .合成3,5-二溴-4-(三氟甲氧基）苯甲酸甲酯

將3’5-二溴_4-{[(苯基硫基）硫羰基]氧基丨苯甲酸甲酯 (1491 mg，3.23 mmol)罟於职名此m t _

156070.doc -117- 201200524 物冷卻至0°c且小心地用10% NaOH(150 mL)淬滅。用DCM 萃取混合物，且用鹽水洗滌合併之有機萃取物’經Na2S04 乾燥’過濾且濃縮。藉由矽膠層析（0%至20% EtOAc/己烷） 純化殘餘物，得到呈澄清油狀之標題化合物（1007 mg)。 [M+H+]: m/z 377。 步驟C:合成3,5-二環丙基-4-(三氟甲氧基）苯甲酸甲酯

向3,5-二溴-4-(三氟甲氧基）苯曱酸甲酯（500 mg，1.32 mmol)、Cs2C〇3(2586 mg，7.94 mmol)、Pd(OAc)2(l 1.9 mg，0.053 mmol)、環丙基三敗硼酸卸（470 mg，3.18 mmol)及二（1-金剛烷基）-正丁基膦（28.5 mg，0.079 mmol) 中添加曱苯（12 mL)及水（1.2 mL)。將反應混合物加熱至 1 〇〇°C隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用 DCM萃取且在真空中蒸發。藉由矽膠層析（〇%至20% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到標題化合物（259 mg)。 [M+H+]: m/z 301。 步驟D:合成[3,5-二環丙基-4-(三氟甲氧基）苯基]曱醇

將3,5-二環丙基-4-(三氟甲氧基）苯曱酸甲酯（259 mg， 0.863 mmol)溶解於DCM(8.6 mL)中且將混合物冷卻至 〇°C。添加DIBAL(1.73 mL，1.73 mmol)且使反應混合物升 156070.doc -118. 201200524 溫至室溫且授拌2小時。藉由添加3 N㈣及水淬滅反應混 合物。劇烈攪拌混合物30分鐘且用DCM萃取。用鹽水洗滌 合併之有機萃取物，經NazSCU乾燥，過濾且濃縮。藉由矽 膠層析（0%至30% EtOAc/己烷）純化殘餘物’得到呈澄清油 狀之標題化合物（190 mg)。 步驟E:合成3,5-二環丙基-4-(三氟曱氡基）苯曱醛

將[3,5-二環丙基_4-(三氟甲氧基）苯基]曱醇（19〇 mg， 0.698 mmol)溶解於DCM(6 mL)中且添加戴斯-馬丁高碘烷 (444 mg ’ 1.05 mm〇i)。在室溫下攪拌混合物1小時。在真 空中蒸發混合物且藉由矽膠層析（〇%至10% EtOAc/己烷）純 化殘餘物’得到呈澄清油狀之標題化合物（174 mg)。 [M+H+]: m/z 271。 中間物32 1，3-二氣-5-(二溴曱基）-2-(三氟曱氧基）苯

步驟A :合成孓苯基二硫代甲酸二氯_4_甲基苯基）醋

遵循與中間物31之步驟A中所述之程序基本上相同的程 序’自2,6-二氣-4-曱基苯盼（1〇〇〇 mg，5.64 mmol)製備標 156070.doc -119· 201200524 題化合物。得到呈澄清油狀之標題化合物（I860 mg) «> [M+H+]: m/z 329。 步驟B :合成1,3-二氯-5-曱基-2-(三氟曱氧基）苯

遵循與中間物3 1之步驟B中所述之程序基本上相同的程 序，自苯基二硫代曱酸0-(2,6-二氯-4-甲基苯基）酯（i860 mg，5.65 mmol)製備標題化合物。藉由矽膠層析（〇%至5〇/〇 EtOAc/己烧）純化殘餘物，得到呈澄清油狀之標題化合物 (1240 mg)。 步驟C :合成1，3-二氣-5-(二溴甲基）_2-(三氟曱氧基）苯

向1,3 -二氣-5-甲基-2-(三氟曱氧基）苯（6 97 mg，2.84 mmol)中添加 NBS(304 mg，1.707 mmol)及 AIBN(23.36 mg ’ 0.142 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著 加熱至80t：隔夜。蒸發溶液且藉由矽膠層析（〇%_5〇/0 EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈澄清油狀之標題化合物 (646 mg) 〇 中間物33 1-溴-5-(溴曱基）·2,4-二氣苯

遵循與對於中間物30所述之程序基本上相同的程序，自 156070.doc •120- 201200524 1->臭-2’4-二氣_5·甲基苯（12〇〇 mg，5 mmol)製備標題化合 物。得到呈澄清油狀之標題化合物（丨232 mg)。 中間物34 2-溴-4-(溴甲基）_丨(三氟甲基）苯

Br

Br 遵循與對於中間物3〇所述之程序基本上相同的程序，自 2-溴-4-甲基d•(三氟甲基）苯（963 ，3 83 mnl〇1)製備標題 化合物。得到呈澄清油狀之標題化合物（1043 mg)。 中間物35 5-氟-1-(丙-2-基吲哚_3_甲醛 〇

使用與用於中間物17之程序基本上相同的程序，但使用 5氟l/ί弓|木-3-甲搭（500 mg，3 〇6 mm〇1)製備標題化合物 (518 mg)。 [M+H+]: m/z 206。 中間物36 7-氯-1-(丙_2·基）“丑-吲哚_3_甲搭

但使用 使用與用於巾間物17之料基本上相同的程序， 156070.doc •121- 201200524 7-氣引哚_3甲 Τ醛(5〇〇 mg ’ 2.78 mmol)製備標題化合物 (538 mg) ° [M+H+]： m/z 238/240 〇 中間物37 5-環丙基·7-甲基 Μ丙-2-基吲哚_3_曱醛

=用於中間物25之程序基本上相同的程序，但使用 5-溴-7-甲基q •(丙_2_ 丞）-1乐吲哚-3-甲醛（200 mg，〇 71. mmol)(按中間物13 . mgp 步驟A製備），製備標題化合物（9 [M+H+]: m/z 242。 中間物38 甲基-1-(丙基）_ι开·吲哚_3_曱醛

使用與用於中間物2 <程序基本上相同的程序，但信 5-氟-7-甲基-1凡吲哚 甲酸（200 mg，2.258 mmol)， 標題化合物（437 mg)。 [M+H.]: m/z 220。 中間物39 ·(環丙基 甲基-1丑-吲哚-3-甲醛 156070.doc * 122 - 201200524

使用與用於中間物23之程序基本上相同的程序，但使用 5-氟-7-甲基-IT/·吲哚 _3·曱醛（415 mg，2 342 mm〇1)，製備 標題化合物（365 mg)。 [M+H.]: m/z 218。 中間物40 1，5-(—環丙基）-7 -甲基- 弓卜朵_3_甲醒·

使用與用於中間物25之程序基本上相同的程序，但使用 5->臭-1-(環丙基）-7-甲基-1//·吲哚 _3_ 甲醛（250 mg，0.899 mmol)(按中間物19之步驟a製備），製備標題化合物（9〇 mg)。 [M+H+]: m/z 240。 中間物41 7-氣-1-(環丙基）-1开-吲哚-3-曱醛

4 01 、 使用與用於中間物23之程序基本上相同的程序，但使用 5-氣-1丑-吲哚-3-甲醛（470 mg，2.62 mmol)，製備標題化合 156070.doc •123- 201200524 物（350 mg) 〇 [M+H+]: m/z 220/222 〇 中間物42 7-氯-4-甲基-l-(丙·2-基）甲酸

使用與用於中間物17之步驟A之韁庄L知η 〜枉序基本上相同的程 序’但使用7-氣-4-甲基- l/f-。弓丨〇朵·3·甲故η 1 J Τ 醛（170 mg，〇』78 mmol)，製備標題化合物（110 mg)。 [M+H+]: m/z 236/238。 中間物43 5-氣-7 -曱基-1-(丙-2-基0朵曱搭

步驟Α:合成5 -氣-7-甲基-1 // °弓丨°朵-3 -曱路

在-20°C下將氧氯化磷（422 μι ’ 4.53 mm〇l)逐滴添加至 無水DMF(2 mL)中且在-5°C下攪拌30分鐘。在-2〇°C下將5_ 氣-7-曱基吲哚（500 mg ’ 3.02 mmol)於無水DMF(3 mL)中之 溶液添加至上述混合物中。移除冷卻浴且使混合物升溫至 156070.doc -124- 201200524 室溫。1小時後，將反應物傾注於冰上，用固體”&〇^鹼化

且再授拌15分鐘。過滤所得沈澱物，得到呈潘龙A 丁』王/¾汽色固體狀 之標題化合物（450 mg)。 [M+H+]: m/z 194/196。 ’ 步驟B:合成5·氯-7-甲基-1-(丙-2-基）-1好·吲哚·3·甲醛

使用與用於中間物13之步驟Α之程序基本上相同的程 序’但使用來自步驟A之5-氣-7-曱基- lif·。引a朵曱齡（3〇〇 mg，1.55 mmol)，製備標題化合物（3〇〇 mg)。 [M+H+]: m/z 236/238 » 中間物44 4，7-二氣-1-(丙-2-基η弓丨η朵_3·曱越

步驟Α:合成4,7-二氣-1丑-吲哚-3-曱醛

使用與用於中間物43之步驟A之程序基本上相同的程 序，但以4,7-二氣_1/f•吲哚（600 mg，2.32 mmol)為起始 物’製備標題化合物（450 mg)。 156070.doc -125- 201200524 !H NMR (CDC13j 500 MHz): δ 10.459 (s, 1H), 8.311 (br s 1H)，7.315 (ABq, ·7=8.0 Hz，2H)，3.40 (br s，1H)。 [M+H+]: m/z 214/216。 步驟B.合成4,7 -二氣-1-(丙-2-基）-1 »引〇朵_ 3 -甲酸

使用與用於中間物43之步驟B之程序基本上相同的程 序’但以4,7- —氯-1 丹**引0朵-3-甲酸（1〇〇 mg，0.47 mmol)為 起始物，製備標題化合物（1〇〇 mg)e !H NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 10.767 (s, 1H), 8.219 (br s, 1H), 7.204 (ABq，《7=8.0 Hz，2H)，5.737 (七重峰，/=6.5 Hz， 1H), 1.606 (d, 7=6.5 Hz, 6H) 〇 [M+H+]: m/z 256/258。 中間物45 5-氣曱基-1_(環丙基）-1丑-吲哚-3 -曱路

標題化合物（330 mg)。 -租斤丞本上相同的程序，但使用 甲酸·（300 mg，1.55 mmol)，製備 [M+H+]: m/z 234/236。 中間物46 156070.doc -126 - 201200524 7-氣-4-甲基-1-(環丙基吲哚-3-曱醛

使用與用於中間物23之程序基本上相同的程序，但使用 7-氯-4-曱基-li/-吲哚 _3-曱醛（2〇〇 mg，1.033 mmol)，製備 標題化合物（170 mg)。 [M+H+]: m/z 234/236。 中間物47 4,7-二氣-1-(環丙基）-1//-η弓卜朵_3-曱酸

<]Cl 使用與用於中間物23之程序基本上相同的程序，但使用 來自中間物40之步驟A之4,7-二氣_1丑_吲哚·3·甲齡（2〇〇 mg，0.934 mmol)，製備標題化合物（54 mg)。 [M+H+]： m/z 254/256 ° 中間物48 5,7-二氯-1-(丙-2-基）-1丑_吲哚_3_曱齡

的程 醛（150 mg，0.561 156070.doc -127· 201200524 mmol)，製備標題化合物（105 mg)。 [M+H+]: m/z 256/258。 中間物49 5,7-二氯小（丙-2_基）·⑽吲哚_3甲醛

F

使用與用於中間物Π之步驟B之程序基本上相同的程 序，但使用4-溴_17/_吲哚_3_曱醛來製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 240。 中間物50 7-氯-1-(丙-2-基弓丨甲路

使用與用於中間物17之步驟A之程序基本上相同的程 序’但使用7-氯-l/ί-吲哚_4_曱醛來製備標題化合物。 !Η NMR (CDC13, 500 MHz): δ 10.222 (s, 1Η), 7.543 (d, 7=3 Hz, 1H), 7.530 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.428 (d, /=3 Hz, 1H), 7.304 (d，《7=8.0 Hz，1H)，5.756 (七重峰，/=6.5 Hz, 1H)， 1.577 (d，/=6.5 Hz，6H)。 [M+H+]: m/z 222/224。 中間物51 2,3-二甲基-1-(丙-2-基）-1 。引n朵_3-曱搭 156070.doc •128- 201200524

程斤暴本上相同的程 序，但使用2,3-二曱基-l/ί-吲哚_5 mmol)，製備標題化合物（300 mg)。 -曱醛（500 mg，2.89 咕 NMR (CDC13, 500 ΜΗζ): δ 1〇.〇4〇 (s，1H)，8 〇53 (s 1H)S 7.680 (d, /=8.5 Hz, 1H), 7.525 (d, J=8.5 Hz, 1H) 4.715 (七重峰，/=6.5 Hz，1H)，2.419 (s，3H)，2.311 (s，3H) 1.640 (d, *7=6.5 Hz, 6H)。 [M+H+]: m/z 216，188 (-28 = CO，1〇〇〇/0) 0 中間物52 2-溴-4-甲基-5-(三氟曱基）苯曱路

將配有溫度計之100 mL 3頸圓底燒瓶置於氮氣下且添加 無水 THF(25 mL) ’ 繼而添加 1.6 M «-BuLi(28.8 mL，46 mmol)。在乾冰/丙酮浴中將溶液冷卻至_1〇。(：至_5。(：，此時 添加純四甲基哌啶（7.8 mL ’ 46 mmol)，同時維持溶液之溫 度處於約-1(TC至-5。(：。在此溫度下再攪拌所得混合物3〇 分鐘’形成淡棕色沈澱物。接著將反應物進一步冷卻至 -78°C，之後逐滴添加於THF(2 mL)中之5-溴-2-三說甲基甲 苯（5 g，20.92 mmol)。在-78eC下攪拌反應混合物45分 鐘’且接著添加DMF(1.55 mL，21 mmol)，同時維持溫产 156070.doc •129- 201200524 處於-78°C。維持冰浴冷卻1〇分鐘且接著移除以使反應物 升溫至室溫。用水（20 mL)淬滅反應且用乙醚萃取3次。用 4 M HC1及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真 空中濃縮。在矽膠管柱（24 g)上用含5%至1〇%乙酸乙酯之 己烷溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物 (1.7 g)。 *H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 10.3 (S,1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (s, 1H)，2.5 (s，3H)。 t間物53 8-氯-4,4-二曱基-3,4-二氫-2/Γ-咣烯-6-甲醛

步驟A :合成4-溴-2-氣-1-[(3-甲基丁-3-烯-1-基）氧基]苯

在室溫下經由注射器向4-溴-2-氣苯酚（0.98 g，4.71 mmol)及CsCO3(2.05 g，6.28 mmol)於DMF(4.49 mL)中之混 合物中逐滴添加磷酸3-甲基丁 -3-烯-1-基酯二苯酯（i.oo g，3.14 mmol ’ 根據U.S. 50065 50(1991年 4月 9 曰）中之程序 合成）。將反應混合物加熱至8 5 °C並維持1小時。接著使其 冷卻至室溫’且用水（20.0 mL)稀釋。用己烷（75.0 mL， 2x)萃取所得混合物’且經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過 濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析用〇%至5% EtOAc/己烷 156070.doc -130- 201200524 溶離來純化粗混合物，得到呈無色油狀之標題化合物。 *11 NMR (CDC13, 500 MHz): δ 7.52 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, /=8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, 7=8.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.13 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.58 (t, /=6.9 Hz, 2H)，1.85 (s，3H)。 步驟B :合成6-溴·8-氯-4,4-二甲基_3,4_二氫咣烯

經由套管向冷卻至-78°C之氣化鋁（403 mg，3.03 mmol) 及CH2C12(10.0 mL)之混合物中添加於CH2C12(6.00 mL)中之 4-溴-2-氣-l-[(3-曱基丁 烯-1-基）氧基]笨（758 mg , 2.75 mmol)，得到淡黃色溶液。使反應混合物升溫至室溫，授 拌5分鐘’且接著傾注至含有10% NaOH冷溶液（75.0 mL)之 錐形瓶中》用己烷（40.0 mL，3X)萃取混合物，且經硫酸鈉 乾燥合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析 用0%至5% EtOAc/己烷溶離來純化粗物質，得到呈無色油 狀之所需產物。 !H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.33 (d, /=2.3 Hz, 1H), 7 29 (d, /=2.3 Hz, 1H), 4.32 (t, 7=5.5 Hz, 2H), 1.37 (t, j=5A Hz, 2H)，1.36 (s，6H)。 步驟C ··合成8-氯-4,4-二曱基-3,4-二氫-2好-咣烯_6_曱醛

156070.doc -131 - 201200524 在N2氛圍下將於THF(12.0 mL)中之6-溴-8_氣-4,4-二甲 基-3,4-二氫-2H-咣烯（483 mg，1.75 mmol)冷卻至-78°C， 且經由注射器逐滴添加„-BuLi(841 μι，2.10 mmol)。在-78°C 下攪拌反應混合物10分鐘，且接著經由注射器逐滴添加 DMF(543 ，7.01 mmol)。使所得混合物升溫至室溫，且 添加含水矽膠（5.0 g/〇.5 mL水）。在室溫下攪拌混合物1〇分 鐘’之後將其過濾。用EtOAc沖洗矽膠，且在真空下濃縮 濾液。藉由矽膠層析用〇%至20% EtOAc/己烷溶離來純化 粗殘餘物’得到呈白色固體狀之標題化合物。 *H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 9.84 (s, 1H), 7.77 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.93 (t，/=5.5 Hz，2H)，1.42 (s，6H)。 中間物54 8-環丙基-4,4-二甲基-3,4_二氫_2好-咣烯_6-曱醛

向小瓶中饋入 Pd(〇Ac)2(2.40 mg ’ 1〇·7 μηι〇1)、XPhos (1〇·2 mg，0.02 mm〇i)、碳酸鉀（148 mg ’ 1 〇7 mm〇1)、環 丙基二氟硼酸鉀（58.0 mg，0.39 mmol)及8-氣-4,4-二曱基-3,4-一氫-2丑_咣烯-6-甲醛（8〇.〇 mg，0.36 mm〇1，中間物 53)。將混合物溶解於環丙基曱醚（2 〇〇 mL):水（〇 2〇爪“ 中’且用Ar吹洗。接著在1GG°C下檀拌反應混合物隔夜， 冷郃至至i ’且經由矽藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液， 156070.doc -132- 201200524 且藉由石夕膠層析用0%至15% EtOAc/己烷溶離來純化粗殘 餘物’得到呈黃色油狀之所需產物。 'H NMR (CDC13s 500 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 7.66 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 7.21 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 4.38 (t, 7=5.3 Hz, 2H), 2.13-2.19 (m, 1H), 1.91 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 0.98 (ddd, /=10.8 Hz, 6.5 Hz, 4.6 Hz, 2H), 〇.7l (ddd, 7=9.7 Hz，6.1 Hz, 4.5 Hz，2H)。 中間物55 8-氯-2,2-二曱基-3,4-二氫-2/7-咣烯-6-甲醛

步驟A :合成4-溴-2-氣-1-[(3-曱基丁-2-烯-1-基）氧基]苯

在室溫下經由注射器向4-溴-2-氯苯酚（1.00 g，4.82 mmol) 及碳酸絶（3.14 g，9·64 mmol)於DMF(6.89 mL)中之混合物 中逐滴添加4-溴-2-曱基-2-丁烯（0.68 mL，5.78 mmol)。在 8 5 °C下搜拌反應混合物1小時，之後使其冷卻至室溫。接 著添加水（30.0 mL)，且用己烧（75.0 mL，2χ)萃取混合 物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。 藉由矽膠層析用0%至5% EtOAc/己烷溶離來純化粗混合 物，得到呈無色油狀之產物。 !H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.47 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 7.27 156070.doc -133- 201200524 (dd, 7=8.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 5.43-5.47 (m, 1H), 4.55 (d, 7=6.5 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)。 步驟B :合成6-溴-8-氣-2,2-二甲基-3,4-二氫咣烯

在-78°C下經由套管向CH2C12(15.0 mL)中之氣化鋁（0.71 g，5.35 mmol)中添加溶解於 ch2C12(5.00 mL)中之 4-溴-2-氯-l-[(3-甲基丁-2-烯-1-基）氧基]苯（i_34 g，4.86 mmol)。 在-78°C下授拌反應混合物1 〇分鐘，之後在相同溫度下添 加10% KOH(2.00 mL)溶液。接著使混合物升溫至室溫且用 CH2C12(50.0 mL ’ 2χ)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經 硫酸鈉乾燥’過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析用〇〇/〇 至5% EtOAc/己烷溶離來純化粗殘餘物，得到呈無色油狀 之所需產物。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.29 (d, 7=2.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.75 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 1.79 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H) 〇 步驟C :合成8 -氣-2,2-二曱基- 3,4-二氫-2//-P克烯-6 -曱經

將於 THF(8.76 mL)中之 6-溴-8-氣-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯（4.83 mg’ 1.75 mmol)冷卻至_78°C，且經由注射器 逐滴添加《-BuLi(841 pL ’ 2.10 mmol)。在-78T：下攪拌反 156070.doc -134- 201200524 應混合物ίο分鐘，且接著經由注射器逐滴添加dmf(543 ml，7.01 mm〇1)。使所得混合物升溫至室溫，且添加含水 矽膠（5.0 g/0.5 mL水）。在室溫下攪拌混合物1〇分鐘之後 將其過濾。用EtOAc沖洗矽膠，且在真空下濃縮濾液。藉 由矽膠層析用0%至15% Et0Ac/己烷溶離來純化粗混合 物，得到呈淺黃色油狀之所需產物。 !H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.20 (d5 J=l.g Hz, 1H), 7.06 (d, /=0.9 Hz, 1H), 2.82 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 1.84 (t, J=6.7 Hz, 2H)，1.36 (s，6H)。 中間物56 8-環丙基- 2,2 -一甲基-3,4-二氮-2//-p克稀-6-甲酸·

向小瓶中饋入 Pd(〇Ac)2(7.99 mg，0.04 mmol)、xphos (25.5 mg，0.05 mmol)、碳酸鉀（148 mg ’ 1.07 mmol)、環 丙基三說棚酸卸（58.0 mg，0.39 mmol)及8 -氣-2，2-二曱基-3,4-二氫克浠-6-曱链（80 mg，0.3 6 mmol，中間物 55)。將混合物溶解於環丙基甲醚（1.62 πά):水（0.16 mL) 中’且用Ar吹洗。接著在l〇〇°C下攪拌反應混合物隔夜， 冷卻至室溫，且經由矽藻土墊過濾》在真空下濃縮濾液， 且藉由矽膠層析用0%至20% EtOAc/己烷溶離來純化粗殘 餘物，得到呈淺黃色油狀之所需產物。 *H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 9.75 (s, 1Η), 7.39-7.41 (m, 156070.doc -135· 201200524 1Η)，7·18 (d，/-1.7 Ηζ，1Η)，2·83 (t，《/=6.8 Hz，2H)，2 09 2.16 (m，1H)，1.84 (t，·7=6.8 Hz，2H)，1.37 (s，6H)，0.92 2H)，〇·66 (ddd，Hz (ddd, /=10.7 Hz, 6.4 Hz, 4.5 Hz, 6.1 Hz，4.3 Hz，2H)。 中間物57

2,2,8-二甲基-3,4-二氫 克稀 _6-甲酿

使用與中間物55之步驟A基本上相同之程序：4_漠_2_〒 基苯酚（1.00 g，5.35 mmol)、碳酸铯（3 48 g，1〇 7 mm〇1) 及4-溴-2-甲基-2-丁浠（0.75 mL，6.42 mmol)，得到呈淺黃 色油狀之所需產物。 JH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.19-7.24 (m, 2Η), 6.67 (d, /=8.3 Hz, 1H), 5.42-5.46 (m, 1H), 4.47 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 2.17 (s，3H), 1.77 (s，3H)，1.71 (s，3H)。 步驟B:合成6-漠_2,2,8-三甲基-3,4_二氫克稀

在-78°C下經由注射器向CH2C12(15.0 mL)中之氣化鋁 (0.76 g’ 5.69 mmol)中添加溶解於CH2C12(4.00 mL)中之4-溴-2_甲基-l-[(3-曱基丁-2-浠-1-基）氧基]苯（1.32 g，5.17 156070.doc -136· 201200524 mmoip使反應混合物升溫至室溫且再攪拌5分鐘。接著添 加冷 10〇/〇 NaOH 溶液（20.0 mL) ’ 且用 ch2C12(50.0 mL，2χ) 萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥， 過滤且在真空下濃縮。藉由矽膠層析用〇%至5% Et〇AC/己 烷溶離來純化粗殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物。 !H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 6.97-7.09 (m, 2H), 2.71 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), I.75 (t, /=6.7 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H) 〇 步驟C :合成2,2,8-三甲基-3,4-二氫克稀·6·甲搭 ο

Η 使用與中間物55之步驟C基本上相同之程序：6-溴_ 2,2,8-三曱基-3,4-二氫克烯（684 mg » 2.68 mmol) ' n-BuLi(1.30 mL，3.22 mmol)及DMF(830 pL，10·7 mmol)， 得到呈淺黃色油狀之所需產物。 *H NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 9.82 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.86 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.86 (t, *7=6.7 Hz，2H)，1.39 (s，6H)。 中間物58 2,2-二曱基-3,4-二氫-2丑-咣烯-8-曱醛

將溶解於THF(3.60 mL)中之2,2-二曱基-3,4-二氫·2Η-咣 156070.doc -137- 201200524 烯-8-甲酸（300 mg，1.45 mmol)冷卻至(TC，且經由注射器 逐滴添加 BH3.THF(5.82 mL，5.82 mmol) 〇 在 65°C 下撥摔 所得溶液1小時’且接著冷卻至室溫，之後在下添加6 N HC1(2.50 mL)。在65°C下再加熱混合物30分鐘。將溶液 冷卻至室溫’用1 N NaOH使其呈鹼性，且用EtOAc(40.〇 mL，3 X)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真 空下濃縮’得到呈無色油狀之粗醇，其直接用於下一步驟 中。將粗醇溶解於CH2C12(5.00 mL)t，且在室溫下一次性 添加戴斯-馬丁高碘烷（丨.23 g，2.91 mmol)。在室溫下搜拌 反應混合物1小時，且在真空下於矽膠上濃縮。藉由矽膠 層析用0%至15% EtOAc/己烷溶離來純化粗殘餘物，得到 呈無色油狀之所需產物。 H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 10.4 (s, 1Η), 7.63 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.85 (t, 7=7.5 Hz, 1H)} 2.80 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 1.85 (t, /=6.9 Hz, 2H), 1.38 (Sj 中間物59 6-氣-2,2-二曱基-3,4-二氫咣烯-8-曱醛

步驟A :合成2,2-二曱基-3,4-二氫咣烯-8-甲酸曱酯

156070.doc -138- 201200524 經由注射器向冷卻至〇°C之2,2-二甲基-3,4-二氫-2//-咣 烤-8-曱酸（300 mg ’ 1.45 mmol)於曱醇（2.10 mL):曱苯 (5.20 mL)中之溶液中逐滴添加tmS-重氮甲烧（1.82 mL， 3.64 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌45分鐘。接 著將其冷卻至〇°C，且小心添加乙酸（2.00 mL)。在真空下 蒸發溶劑，且將殘餘物再溶解KEt〇Ac(8〇.〇 mL)中，用飽 和NaHC〇3溶液（20.0 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在 真空下濃縮。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步 驟。 'H NMR (CDC13j 400 MHz) δ: 7.57 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.79 (t, 7=7.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.79 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 1.82 (t, /=6.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H) 〇 步驟B :合成6-氣-2,2-二甲基-3,4-二氫-2//-咣烯-8-曱酸甲酯

Cl 在10°c下向2,2-二甲基-3,4·二氫-2开-咣烯-8-曱酸曱酯 (330 mg ’ 1.5〇 mm〇1^CH2Cl2(3 74 mL):曱醇（3.74 mL) 中之溶液中添加濃鹽酸（61.5 pL，0.75 mmol)且接著逐份 添加NCS(206 mg，ι·54 mmol)。在 8。(：至 12°C 下攪拌溶液 1

小時*接著將溶液傾注於水（5.00 mL)、飽和硫代硫酸鈉 (5·00 mL)、1 n NaOH(5.00 mL)及 CH2C12(30.0 mL)之混合 物中。在室溫下攪拌混合物15分鐘，且分離兩相。用1 N 156070.doc -139- 201200524 HC1將有機相酸化至pH值<2。接著用CH2Cl2(l〇.〇 mL，2x) 萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空 下濃縮。藉由矽膠層析用0%至15% EtOAc/己烷溶離來純 化粗殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物。 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.54 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.14 (近似 d，*7=2.6 Hz，1H)，3.84 (s，3H)，2.77 (t，《7=6.8 Hz， 2H)，1.81 (t，/=6.8 Hz，2H)，1.34 (s，6H)。 步驟C :合成6-氣-2,2-二甲基-3,4-二氫-2/Λ咣烯-8-甲醛

將6-氣-2,2-二甲基-3，4-二氫-2//-咬婦-8-甲酸曱酯（350 mg，1.37 mmol)溶解於 CH2C12(6.87 mL)中且冷卻至-78°C。 逐滴添加DIBAL-H(4.12 mL，4· 12 mmol)。使反應混合物 升/見至至溫且搜；拌1小時。接著將其冷卻至〇<»C ’用 CH2Cl2(l〇.〇 mL)稀釋，且緩慢添加水（2 〇〇 mL)，繼而添 加15 % NaOH溶液（5.00 mL)。使混合物升溫至室溫且槐拌 15刀鐘刀離有機層，經硫酸納乾燥，過據且在真空下濃 縮。粗醇未經進一步純化即直接用於下一步驟。將粗醇溶 解於 CH2Cl2(7.00 mL)中 丁 高峨貌（1.20 g，2.75 30分鐘，且接荽力首古. ’且在室溫下一次性添加戴斯-馬 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 川刀鐘，且接著在真空下於矽膠上濃縮。接著藉由矽膠層 析用0 /〇至15% EtOAc/己烷溶離將其純化，得到呈白色固 體狀之所需產物。 156070.doc -140- 201200524 !Η NMR (DMSO-M，400 MHz): δ 10.2 (s，1H)，7.44 (近似 d， J=2.7 Hz，1H)，7.36 (d，/=2.6 Hz，1H)，2.76 (t，/=6.8 Hz， 2H)，1.79 (t，/=6.7 Hz，2H)，1.30 (s, 6H)。 中間物60 6-環丙基-2,2-二甲基-3,4-二氩-2/?-咣烯-8-曱醛

使用與中間物54基本上相同之程序：Pd(OAc)2(7_〇4 mg，0.03 mmol)、X-Phos(29.9 mg，0.06 mmol)、碳酸钟 (434 mg，3.14 mmol)、環丙基三說蝴酸钟（170 mg ’ 1.15 mmol)及6-氯-2,2-二曱基-3,4-二氫-2丑-咣烯-8-曱醛（235 mg，1.05 mmol，中間物59)，得到呈淺黃色油狀之所需產 物。 !H NMR (DMSO-J5, 400 MHz): δ 1〇.2 (s, 1H), 7.14 (d5 7=2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.70 (t, /=6.7 Hz, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.76 (t, ./=6.7 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.82 (ddd, /=10.5 Hz, 6.3 Hz, 4.3 Hz, 2H), 0.53 (ddd, /=9.3 Hz, 6.2 Hz，4.3 Hz，2H)。 中間物61 2,2-二曱基-2,3-二氫螺[咣烯-4，1'-環丙烷]-6·甲醛

步驟A :合成2,2-二曱基-4-側氧基-3,4-二氫-2/ί-咣烯-6-曱 156070.doc • 141 - 201200524 酸甲酯

Me0XX^ 在甲苯（515 μί)中混合3-乙酿基_4_經基笨甲酸甲醋（2〇〇 mg，M3 mmol)、丙酮（151吣，2 〇6随叫及吡咯啶（25 6 μί ’ 0.31 mmol)且在室溫下攪以小時。接著將其加熱至 HKTC並維持5小時，冷卻至室溫，用Et〇Ac(5〇〇心)稀釋 且傾注於冰中。分離兩層。用2 N Hcl(1〇〇 mL)、2 n

NaOH(10.0 mL)、水（10.0 mL)洗縣有機層，經硫酸納乾 燥，過遽且在真空下濃縮。藉由矽膠層析用〇%至3〇%

EtOAc/己烷溶離來純化粗混合物，得到呈淺黃色油狀之所 需產物》 NMR (CDCl3, 400 ΜΗζ): δ: 8 54 ⑷风2 Hz，ih)，8 u (dd, J=8.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, /=8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)，2·74 (s，2H)，1.46 (s，6H)。 步驟B ·合成2,2-二曱基-4-亞甲基_3,4_二氫_2/f咣烯_6_甲 酸甲酯

在-30C下於A氛圍下攪拌之同時，將第三丁醇鉀（96.〇 mg，0.85 mmol)添加至溴化三苯基甲基鐫（3〇5 mg，〇 85 mmol)於甲苯（3.00 mL)中之懸浮液中。在_3(rc下攪拌w、 時後，經由注射器緩慢添加2,2-二甲基-4-側氧基-3,4-二 氫-2好-咣烯-6-甲酸甲酯（1〇〇 ，〇 43 mm〇1)於甲苯（2 〇〇 156070.doc -142· 201200524 mL)中之溶液。在_3(TC下再攪拌懸浮液3〇分鐘且接著加 熱至回流隔夜。使混合物冷卻至室溫，用Et〇Ac(5〇 〇 mL) 稀釋且用水（10.0 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且 在真空下濃縮。藉由矽膠層析用〇%至25% Et〇Ac/己烷溶 離來純化粗殘餘物，得到呈淺黃色油狀之所需產物。 !H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 8.30 (d5 y=2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, /=8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, /=8.6 Hz, 1H), 5.69 (s5 1H)，5.00 (s，1H)，3.92 (s，3H)，2.52 (s，2H)，1.37 (s，6H)。 步驟C .合成2,2-二曱基-2,3-二氫螺[咣烯_4，r_環丙烷]-6_ 甲酸曱酯 H3C〇aC^- 在室溫下在N2氛圍下經由注射器向2,2-二曱基_4-亞甲 基-3,4-二氫_2丑-咣烯_6·甲酸曱酯（34 〇 mg，〇 15 mm〇i)及 一乙基鋅（1.17 mL，1.17 mmol)於曱苯（2.90 mL)中之混合 物中逐滴添加二碘曱烷（189 ，2·34 mmol)。在室溫下攪 拌混合物隔夜且接著將其分配於乙醚（1〇.〇 1111〇與5% Ηα 水/谷液（10.0 mL)之間。用乙醚（20.0 mL，2χ)萃取水層。 呈硫S文鈉乾燥合併之有機層，過渡且在真空下濃縮。藉由 矽膠層析用0%至15% EtOAc/己烷溶離來純化粗殘餘物， 得到呈淺黃色固體狀之所需產物。 [M+H+]: m/z 247。 步驟D :合成2,2-二曱基-2,3-二氫螺[咣烯_4，1，_環丙烷]_6_ 甲醛 156070.doc •143- 201200524

將2,2-二曱基-2,3-二氫螺[吭烯-4, Γ-環丙烷]-6-曱酸曱酯 (33.0 mg，0.13 mmol)溶解於無水甲笨（1_34 mL)中且冷卻 至-78°C。經由注射器逐滴添加DIBAL-H(536 pL，0.54 mmol)。在-78 C下撥掉反應混合物2小時β接著在相同溫 度下將其用甲醇（500 μΙ〇淬滅，且用Et〇Ac(15.〇 mL)稀 釋。用水（10.0 mL)洗滌有機層’經硫酸鈉乾燥，過漁且在 真空下濃縮’得到粗醇’其直接用於下一步驟。將粗醇溶 解於mL)令，且在室溫下—次性添加戴斯馬 丁高蛾烧（114 mg，G.27 mmol)。在室溫下㈣所得混合物 i小時’且在真空下於石夕膠上濃縮。接著藉由硬膠層： 〇。/。至15% Et〇Ac/己烷溶離將其純化，得到呈無色油狀之

H H NMR (CDC13, 500 MHz)： δ 9.83 (s, lH)j 7.59 (dd Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d} J=2.〇 Hz, 1H)} 6.91 (d, 7^.3 § 1H), 1.83 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), l.l6 (dd} 9 ^ ' 2H)，0.96 (dd，/=6.5 Hz，4.7 Hz，2H) » ， 中間物62 烷]-6-曱酸曱酯

醛 156070.doc • 144 - 201200524

在10°C下向2,2-二曱基-2,3-二氫螺[咣烯環丙烷卜6_ 曱酸曱酯（384 mg，1.56 mmol，中間物 61)於 CH2Cl2(3 9〇 mL).曱醇（3.90 mL)中之溶液中添加濃鹽酸（64 〇 ，〇 78 mmol)，且接著逐份添加 NCS(214 mg，1>6i mm〇1)e 在 8〇c 至12 C下攪拌反應混合物1小時。因為藉由LC_MS僅觀測 到起始物質，所以接著使其升溫至室溫並維持2小時，之 後再進行LC-MS。反應看來進展緩慢。再添加一部分 NCS(100 mg)，且在室溫下攪拌2小時。接著將溶液傾注於 水（5.00 mL)、飽和硫代硫酸鈉（5.00 i N Na〇H(5 Q〇 mL)及CHsChOO.O mL)之混合物中。在室溫下授拌混合物 15刀鐘，且分離兩層。用1 n HC1將有機層酸化至卩只值< 2。接著用CHaChpO.O mL，2χ)萃取混合物。經硫酸鈉乾 燥合併之有機層’過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析用 0%至5% EtOAc/己烷溶離來純化粗殘餘物，得到呈無色油 狀之所需產物。 !H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.75 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 7.29 (d，·7=1.9 Hz，1H)，3.85 (s，3H)，1.84 (s，2H), 1.44 (s，6H)， 1.10 (dd, /=7.2 Hz, 5.1 Hz, 2H), 1.01 (dd5 /=6.3 Hz, 4.2 Hz, 2H)。 步驟B :合成8-氯-2,2-二曱基-2,3-二氫螺[咣烯_4j，環丙 烷]-6-甲醛 156070.doc •145- 201200524

將8-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫螺[咣烯_4，1，_環丙烷]_6_甲酸 甲酯（289 11^’1.03 111111〇1)溶解於無水〇：112(：12(5.15 1111^)中， 且冷卻至-78°C。經由注射器逐滴添加DIBAL-H(3.09 mL， 3.09 mmol)。在-78°C下搜拌反應混合物2小時。將其用甲 醇（1.00 mL)淬滅，且用CH2Cl2(l〇.〇 mL)稀釋。接著緩慢 添加水（1.00 mL) ’繼而添加15% NaOH溶液（5.00 mL)。使 混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。分離有機層，經硫酸鈉 乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗醇未經進一步純化即直接 用於下一步驟。將粗醇溶解於cH2C12(70〇 mL)中，且在室 溫下一次性添加戴斯-馬丁高碘烷（873 mg，2 〇6 mm〇l)。 在至溫下檀拌所得混合物3 〇分鐘，且在真空下於矽膠上濃 縮。藉由ISCO用0%至1 〇〇/〇 EtOAc/己烷溶離來純化，得到 呈無色油狀之所需產物。 [M+H+]: m/z 251。 中間物63 8-¾丙基-2,2-二甲基_2,3-二氫螺[咣烯_4，Γ_環丙烷]_6甲醛

使用與中間物54基本上相同之程序：pd(〇Ac)2(17 5

mg，0.08 mmol)、X-Ph〇s(55.6 mg (322 mg，2·33 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀（127 mg，〇 % 156070.doc •146- 201200524 mmol)及8-氣-2,2-二甲基-2,3·二氫螺卜克烯·4，广環丙烷]_6_ 曱醛（195 mg，0.78 mmol ’中間物62)，得到呈黃色油狀之 所需產物。 'H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 9.68 (s, lH), 7>2〇 (d, J=2 0 Hz, 1H), 7.12 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 2.13-2.21 (ra, 1H), 1.84 . (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.12 (dd, 7=6.9 Hz, 4.8 Hz, 2H), 0.98 (dd, J=6.3 Hz, 4.3 Hz, 2H), 0.94 (ddd, J=i〇.7 HZj 6 4 HZj 4.5 Hz, 2H)，0.66 (ddd，/=9.6 Hz, 5.9 Hz，4.2 Hz 2H)。 中間物64 8-環丙基-4,4-二曱基-3,-二氫-2丑-硫代咣烯_6_甲醛

步驟A :合成4-溴-2-氯-l-[(3-曱基丁-3-烯-1-基）硫基]苯

在室溫下經由注射器向4-溴-2-氣苯硫酚（1.68 g，7.54 mmol)及CsC〇3(4.〇9 g，12.6 mmol)於DMF(8.98 mL)中之混 合物中逐滴添加鱗酸3-甲基丁 -3·烯-1·基酯二苯醋（2 〇〇 g，6.28 mmol，根據u.S. 5006550(1991年4月 9 曰）中之程序 合成）。將反應混合物加熱至8 5 °C並維持1小時。接著使其 冷卻至室溫’且用水（2〇·〇 mL)稀釋。用£〖0八〇 :己烷混合 物（1:1 ’ 75·〇 mL，2χ)萃取所得混合物，且經硫酸鈉乾燥 合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析用 156070.doc •147- 201200524 0%至10% EtOAc/己烷溶離來純化粗混合物，得到呈無色 油狀之所需產物。 lU NMR (CDC13, 500 MHz): δ 7.55 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, 7=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, /=8.4 Hz, 1H), 4.86 (s 1H), 4.81 (s, 1H), 3.05 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, /=7 7 jjz 2H)，1.80 (s, 3H)。 步驟B :合成6-溴-8-氯-4,4-二曱基-3,4-二氩-2/i-硫代咬烯

經由套管向冷卻至-78°C之氣化鋁（0.58 g，4.34 mmol)及 CH2C12(23.2 mL)之混合物中添加於CH2C12(6.00 mL)中之4-漠-2-氣小[(3-甲基丁-3-烯-1-基）硫基]苯（1.15 g，3.94 mmol) ’得到淡黃色溶液。使反應混合物升溫至室溫，授 拌5分鐘’且接著傾注至含有1〇% NaOH冷溶液（75.0 mL)之 錐形瓶中。用CH2C12(40.0 mL，2χ)萃取混合物，且經硫酸 納乾燥合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層 析用0%至20% EtOAc/己烷溶離來純化粗物質，得到呈淺 黃色油狀之所需產物。 NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 7.42 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.35 (d> «/=2.1 Hz, 1H), 3.04-3.07 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 135 (s，6H)。 步驟C :合成8-氣·4,4-二曱基-3,4-二氫-2β-硫代咣烯-6-曱醛

156070.<J〇c 201200524 使用與中間物53之步驟C基本上相同之程序：6-溴-8-氣-4,4-二甲基-3,4-二氫-2 丑-硫代咣烯（954 mg，3.27 mmol)、 n-BuLi(1.57 mL，3.93 mmol)及 DMF(1.01 mL，13.1 mmol)，得到呈淺黃色油狀之所需產物。 !H NMR (CDC13> 500 MHz): δ 9.88 (s, 1H), 7.82 (d, 7=1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, 7=1.6 Hz, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.98-2.02 (m，2H)，1.41 (s，6H)。 步驟D :合成8-環丙基-4,4-二曱基-3,4-二氫-2i/-硫代咣烯-6-曱醛

使用與中間物54基本上相同之程序：Pd(OAc)2(5.18 mg ’ 0.02 mmol)、X-Ph〇s(22.0 mg，0.05 mmol)、碳酸奸 (319 mg，2.30 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀（125 mg，0.84 mmol)及8-氣_4,4-二曱基-3,4-二氫-2β-硫代咣烯-6-甲醛 (185 mg ’ 〇·77 mmol)，得到呈黃色油狀之所需產物。 !H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 9.88 (s, 1Η), 7.77 (d, /=1-7

Hz, 1H), 7.39 (d, J=l.〇 Hz, 1H), 3.10-3.13 (m, 2H), 1-98- 2.02 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.02 (ddd, J=10.8 Hz, 6.3 Hz, 4.6 Hz, 2H), 0.72 (ddd, 7=9.9 Hz, 5.9 Hz，4.4 Hz，2H)。 中間物65 8-氯-4,4-二甲基_3,4_二氫_2私硫代咣烯_6_曱醛^^二氧化物 156070.doc •149- 201200524

在 25 °C 下用鉬酸敍（14.3 mg，0.07 mmol)處理 8 -氣-4，4-二甲基-3,4-二氫-2i/-硫代咣烯-6-甲醛（88.0 mg，0.37 mmol)於乙醇（3.26 mL)、THF(1.30 mL)及過氧化氫（ι·28 mL，14·6 mmol)中之溶液》在室溫下攪拌混合物80分鐘， 之後用CH2Cl2(8.00 mL)及NH4CI飽和水溶液（1 ·〇〇 mL)稀 釋。分離有機層，且用CHzClJlO.O mL，2χ)萃取水層。經 硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。粗亞碾 直接用於下一步驟。[Μ+Η+]: m/z 257。在室溫下搜拌粗亞 石風（100 mg ’ 0.39 mmol)、過硫酸氫卸（479 mg，0.78 mmol)、甲醇（6.95 mL)、水（2.78 mL)之混合物5〇分鐘。接 者將其用EtOAc(20_0 mL)稀釋’且經由梦藻土塾過鴻·。在 真空下濃縮濾液。將殘餘物分配於EtOAc(50.0 mL)與水 (10·0 mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過據且在真 空下濃縮。藉由矽膠層析用0%至30% C^Ch/曱醇溶離來 純化粗殘餘物，得到呈淺橙色固體狀之8-氣_4,4-二甲基-3,4-二氫-2/ί-硫代咬稀-6-曱酸1，1 -二氧化物。 !H NMR (CDC13, 500 MHz): δ: 8.09 (d, /=1.2 Hz, 1H) 8 07 (d, 7=1.6 Hz, 1H), 3.52-3.56 (m, 2H), 2.38-2.42 (m> 2H), 1.50 (s，6H)。 [M+H+]: m/z 289。 將溶解於THF(3_85 mL)中之8-氣-4,4-二曱基·3,4_二氫_ 2开-硫代咣烯-6-曱酸1，ΐ-二氧化物（89·〇 mg，0.31 mmol)冷 156070.doc -150· 201200524 卻至0 c，且經由注射器逐滴添加bh3 THF(462 μ[，〇 46 mmoip將反應混合物加熱至55並維持2小時，冷卻至室 溫’且小心添加甲醇（500 μΙ〇。接著添加水（500 μί)，且 用Et〇Ac(30.0 mL ’ 3χ)萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合 併之有機層，過濾且在真空下濃縮，得到粗醇，其直接用 於下一步驟。將粗醇溶解於CHzChG.OO mL)中，且一次性 添加戴斯-馬丁尚峨院（261 mg ’ 0.62 mmol)。在室溫下搜 拌反應混合物1小時’之後將其在真空下於矽膠上蒸發。 藉由石夕膠層析用0%至5% Cl^Ch/曱醇溶離來純化粗混合 物’得到呈黃色固體狀之所需產物。 [M+H+]: m/z 273。 中間物6 6 8-環丙基-4,4-二曱基-3,4-二氫-2/f_硫代咣烯-6·甲醛二 氧化物

在25°C下用翻酸銨（16.0 mg，〇.〇8 mmol)處理8-環丙基 4,4-二曱基·3,4-二氫-2//-硫代吭烯-6-曱醛（1〇〇 mg，〇 41 mmo卜中間物64)於乙醇（3.62 mL)、THF(1.45 mL)及過氧 化氫（1.42 mL，16.2 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌混合 物90分鐘’之後用CH2C12(10.0 mL)及NHWl飽和水溶液 (2.00 mL)稀釋。分離有機層且用CH2C12(10.0 mL，2χ)萃 取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空下濃 156070.doc -151 - 201200524 縮。藉由矽膠層析用0%至50% Et0Ac/己烷溶離來純化粗 混合物’得到呈無色油狀之產物。 [M+H+]: m/z 279。 使用來自中間物1、2或8之步驟&或6之適當的螺-哌啶， 及適當的苯甲基鹵化物（參見w〇1〇〇56717)或苯甲醛（市售 或來自中間物3至7' 9至66或經由相似程序製備之類似物） 製備下列實例。 實例1 4·{8-[(2’6-二乙氧基·4，_氟聯苯基）甲基卜卜氧雜_2,8·二 氮雜螺[4.5]癸-2-稀-3-基}苯甲酸丁卩八鹽

步驟A :合成4-{8-[(2,6-二乙氧基-4，-氟聯苯-4-基）甲基]-1-氧雜-2,8-一氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸曱酯

向20 mL閃爍小瓶中添加3_[4_(曱氧羰基）苯基]_丨_氧雜_ 2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯鹽酸鹽（3〇8，〇.1〇111111〇1)(中間物 1)、DIPEA(0.060 mL ’ 0.30 mmol)、4-(氯曱基）-2,6·二乙 氧基-4'-氟聯苯（5〇 mg , 016 mm〇1)及 DMF(5 mL)。在 6〇〇c 下攪拌混合物2小時直至LCMS展示不進一步轉化。冷卻至 室溫後’用0.5 mL水稀釋反應混合物且用TFA酸化。將其 156070.doc •152· 201200524 加載至逆相（C-18)HPLC管柱上且用Gil_ Ηριχ用水/乙猜 梯度溶劑溶離來純化’得到呈無色殘餘物形式之中間物曱 醋0 步驟B :合成4-{8-[(2,6-二乙氧基_4，_氟聯苯冰基）甲基]小 氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_烯_3_基}苯曱酸tfa鹽

ho2c 向於甲醇（1 mL)中之殘餘物中添加KOH(0.145 mL， 〇.29〇 mm〇1, 2 N)溶液及水（0.5 mL)且在65t：下加熱混合 物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。將水（丨mL) 添加至殘餘物中，繼而添加三I乙酸（G.3 mL)。將乙腈（2 mL)添加至溶液中且藉由製備型HpLc逆相（ci8)HpLc(c· 18)HPLC(C-18)^ ^ 6 H/7X+〇.1〇/0 物，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。 Ή NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.0 (d, J=8.1 Hz, 2H)S 7.8 (d5 7=8.3 Hz, 2H), 7.3 (m, 7=8.3 Hz, 2H), 7.1 (t, 7=8.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.4 (s, 2H), 4.0 (q, 4H), 3.9 (s, 3H), 3.57 (b, 2H), 3.4 (b, 4H), 2.25 (b3 2H), 2.18 (b, 2H), 1.24 (t, J=6.9 Hz，6H)° [M+H+]: m/z 547 〇 實例2 4-{8-[(4,4-二曱基_3,4_二氫_2_尺·咬稀_6_基）甲基]小氧雜· 2,8_一氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸TFA鹽 156070.doc -153- 201200524

F3C OH 向小瓶中添加3-[4-(曱氧羰基）苯基]_i_氧雜_2,8-二氮雜 螺[4.5]癸-2-烯鹽酸鹽（33 mg，0.105 mmol)(中間物 1)、 4,4-二甲基 _3,4_二氫-2//-吭烯-6-曱醛（20 mg，0.105 mmol) (中間物6)、三乙醯氧基·氫化鈉（67 mg，0.32 mmol)、

AcOH(0.03 6 mL，0.63 mmol)及 DMSO(l mL)。在 5(TC 下授 拌所得反應混合物隔夜。將反應物冷卻至室溫，用dmso 及水稀釋，用TFA酸化，將其加載至逆相（c_18)HPLC管柱 上且用Gilson HPLC用水/乙腈之溶劑梯度溶離來純化。收 集含有所需產物之溶離份且濃縮，得到中間物甲酯。 將殘餘物溶解於MeOH(5 mL)中且用KOH(l mL，10%水 溶液）在60°C下處理2小時。LC-質量指示完全水解。移除 揮發物且用10 mL水稀釋殘餘物且用TFA酸化，產生大量 沈澱。過濾沈澱物且用水洗滌固體且風乾，得到呈白色固 體狀之標題化合物》 !H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.07 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, 7=2 Hz, 1 H), 7.2 (dd, 7=8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (d} 7=8.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.23 (t, /=5.3 Hz, 2H), 3.4 (b, 6H), 2.2 (m, 4H) 1.87 (t, /=5.4 Hz, 2H)，1.38 (s，6H)。 [M+H+]: m/z 434 〇 實例3 156070.doc -154- 201200524 4-(8-{[1-第三丁基-3-(2,3,4-三氟苯基）-1好-。比唑_4_基]曱 基}_1_氧雜-2,8 - 一氣雜螺[4.5]癸-2-稀-3-基）苯甲酸tfa睡

將三乙胺（0.067 mL’ 0.483 mmol)添加至經授拌且冷卻 至室溫之3-[4-(甲氧羰基）笨基]-1-氧雜-2-氮雜_8_氣鏽螺 [4.5]癸-2-稀鹽酸鹽（30 mg，0.097 mmol)(中間物1)於甲醇 (1.5 mL)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物5分鐘。接著 添加1-第三丁基-3-(2,3,4-三氟苯基吡唑曱醛（27 2 mg ’ 0.097 mmol)(中間物 7)及十硼烷（3.54 mg，0.029 mmol)且在室溫下攪拌溶液16小時。濃縮反應混合物且將 殘餘物分配於乙酸乙酯（20 mL)與飽和碳酸氫鈉（1〇 mL)之 間且用鹽水（10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過遽且 濃縮，得到中間物甲酯。向於曱醇mL)中之殘餘物中添 加 KOH(0.145 mL，0.290 mmol，2 N)及水（0.5 mL)且在 65 C下加熱混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃 Ιί§。將水（1 ml)添加至殘餘物中，繼而添加三氟乙酸（ο.〕 mL) »將乙腈（2 mL)添加至溶液中且藉由製備型HPLC於逆 相（C-18)管柱上用乙腈/水+0·1% TFA溶離來純化混合物， 在凍乾乙腈/水後得到呈無色固體狀之標題化合物。 !H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.14 (s, 1Η), 8.06 (d, 2 H, 7=8.3 Hz), 7.76 (d, 2 H, 7=8.3 Hz), 7.38-7.36 (m, 1H), 156070.doc -155- 201200524 7.28-7.26 (m，1Η)，4·40 (s，2H)，3 42 3 4i (m，2h) 3.16 (m, 2H), 2.14-2.09 (m> 4Η), 1.67 (s, 9H) 〇 ，. [M+H+]: m/z 527。 實例4 4-{8-[(4-乙氧基-2’，4，·二氟聯苯_2基)甲基]小氧雜 氮雜螺[4.5]癸_2_烯_3_基}苯甲酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 a [M+H+]: m/z 507。 實例5 扣”-^^-二乙氧基-‘^’之^-三氟乙氧基彡苯曱基卜丨-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_烯-3-基}苯曱酸

遵循與實例1中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 537。 實例6 4-(8-{[6-乙氧基-3-(2,3,4-三氣苯基）〇比唆-2-基]甲基}-1-氧 156070.doc •156· 201200524 雜-2,8-二氮雜螺[4 5]癸-2-稀-3-基）笨甲酸

物1及適當之醛製備標題化合物。 自中間 [M+H+]: m/z 526。 實例7 4_(8·{[2_乙氧基-5·(2,3,4.^苯基）吼咬{基]曱基}小氧 雜-2’8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）笨曱酸

°Ί 遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 526。 實例8 4-{8-[(4-乙氧基-3’，4’-二氟聯苯_2_基）曱基]氧雜_2,8_二 氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯曱酸

156070.doc -157- 201200524 遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 507。 實例9 4-{8-[(4-乙氧基_2’，3’，4，·三氟聯苯-2-基）甲基氧雜_2,8_ 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 525 〇 實例10 4-{8-[(4·乙氧基-2，，4，，5，-三氟聯苯基）曱基卜丨―氧雜_2,8· 一氮雜螺[4.5]癸-2-稀-3-基}苯甲酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 525。 實例11 4-[8-(3,5-二乙氧基-4-曱氧基苯甲基）·ι·氧雜_2,8-二氮雜螺 156070.doc -158- 201200524 [4.5]癸-2-烯-3-基]苯曱酸

中間 遵循與實例1中所述之程序基本上相同的程序， 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 469。 實例12 4-[8-(4-氣-3-乙氧基苯甲基）-1_氧雜_2,8·二氮雜螺[4 ^癸 2 -稀-3-基]苯甲酸

中間 遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序， 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 429。 實例13 4-(8-{[3|，4'-二氟-4-(丙-2-基氧基）聯苯_2_基]甲基卜1_氧雜 2,8-一氮雜螺[4.5]癸-2-稀-3-基）苯曱酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 156070.doc •159· 201200524 [M+H+]: m/z 521。 實例14 4-(8-{[2，3，4·-二氟·4-(丙-2-基氧基）聯苯_2_基]曱基}-i-氧 雜_2,8-一氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 539 〇 實例15 4-(8-{[2'，4'，5’-三氟-4-(丙-2-基氧基）聯苯·2_基]曱基}-卜氧 雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 [Μ+Η+]: m/z 539。 實例16 4-{8-[3-溴-4-(三氟甲氧基）苯甲基]β1_氧雜_2,8二氮雜嫘 [4.5]癸-2-烯-3-基}苯曱酸 156070.doc -160- 201200524

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 513 〇 實例17 4-{8-[(4·乙氧基·2’，3ι，4ι_三甲基聯笨_2基）甲基]小氧 雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_烯_3_基}苯甲酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 539。 實例18 4-{8-[3-乙氧基-4-(1,3-噻唑-2-基）笨曱基-氧雜_2,8_二氮 雜螺[4.5]癸-2-稀-3-基}苯甲酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 478。 實例19 156070.doc •161· 201200524 4-{8-[5-乙氧基-4-甲基n , 。w、 2’8-二氮雜螺[4 5]癸·2稀_3基}笨甲酸

遵擔與實例2中所述之泡處其士 , L ρ-, 1义心程序基本上相同的程序，自中間 土 2(1，3_噻唑_2_基）苯甲基氧雜 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 492。 實例20 4_[8-(3,4_二氯_5_乙氧基苯甲基）小氧雜_2,8_二氣雜螺[Ο 癸-2-烯-3-基]苯甲酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 463。 實例21 6-{8-[(2,6-二乙氧基-4’-氟聯苯_4_基）甲基]氧雜_2 8·二 氮雜螺[4.5]癸-2-稀-3-基} 〇比唆_3-甲酸甲酉旨

遵循與實例1中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物8之步驟Α及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 548。 156070.doc -162- 201200524 實例22 6-(8-{[l-第三丁基-3-(2,3,4-三氟苯基广⑽吡哇冰基]甲 基}-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[45]癸_2_烯_3基）吡啶_3_甲酸 甲酯

遵循與實例3中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物8之步驟A及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 542。 實例23 4-(8-{[1-第二丁基-3-(2,3,4-三氟苯基）_ι丹·吡唑_4·基]甲

遵循與實例3中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物8及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 528。 實例24 4-(8-{[1-第三丁基-3_(2,3,4-三氟笨基）-1丑-吡唑·4_基]曱 基}-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2-烯-3-基）笨曱酸 -163· 156070.doc 201200524

Hey

自中間 遵循與實例3中所述之程序基本上相同的程序 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 525。 實例25 6-{8-[(2,6-二乙氧基-4’-氟聯苯_4-基）曱基]-1-氧雜_2,8_二 氮雜螺[4.5]癸_2-稀-3-基比咬-3 -甲酸

遵循與實例1中所述之程序基本上相同的程序’自中間 物8及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 534。 實例26 4-{8-[5-乙氧基-2-(6-氟。比啶_3·基）_4_曱基苯甲基·氧雜 2,8-二氮雜螺[4 5]癸·2_烯_3_基}苯曱酸

156070.doc •164· 201200524 遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序自中間 物1及適當之醒製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 504。 實例27 6-(8-{[1-第三丁基-3-(3-氯-4-氟苯基卜丨月、比唑_4_基]甲基} 1-氧雜_2,8_二氮雜螺[4.5]癸_2_烯_3_基）咄啶曱酸土

遵循與實例3中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物8及適當之醛製備標題化合物β B

[M+H+]: m/z 526。 實例28 6-{8-[5-乙氧基-2-(l，3-噻唑-2-基）苯甲基氧雜_2 8二氮 雜螺[4.5]癸-2-稀-3-基}〇也〇定-3-曱酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序， 物8及適當之酸製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 479。 156070.doc •165- 201200524 實例29 6-{8-[(4-乙氧基_2’，3，，4，-三氟·5_甲基聯苯冬基）曱基·氧 雜-2,8-二氮雜螺[45]癸_2_烯_3_基}吡啶_3·甲酸

自中間 遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序 物8及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 540。 實例30 6-{8-[(4-乙氧基·2，，3’，4，·三氟聯苯_2_基）曱基y氧雜·2,8 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}吡啶_3_曱酸

遵循與貫例2中所述之栽床^ κ程序基本上相同的程序，自中間 物8及適當之醛製備標題化合物。 a [M+H+]: m/z 526 〇 實例31 4-(8-{[2’，3’，4i-三H(三氟甲氧基）聯苯·2·基]曱基卜i•氣 雜-2,8-二氮雜螺[45]癸_2_烯_3_基）苯甲酸 156070.doc -166 - 201200524

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中門 物1及適當之醛製備標題化合物。 s [M+H+]: m/z 565。 實例32 4-{8-[2-(6-氟吡啶-3-基）-5·(三氟曱氧基）笨曱基氡雜 2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2-烯-3-基}苯曱酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中 物1及適當之醛製備標題化合物。 [M+H+]: m/z 530。 實例33 4-{8-[3-第三丁基-4-(6-氟吡啶_3_基）苯甲基氧雜·2 氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸

遵循與實例2中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物1及適當之醛製備標題化合物。 B 156070.doc -167- 201200524 [M+H+]: m/z 502 〇 實例34 4-{8-[(2,6-二氣-4’-氟聯苯_4_基）甲基]_1_氧雜_2,8_二氮雜 螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸TFA鹽

向20 mL閃爍小瓶中3-[4-(羧基）苯基]氧雜_28_二氮雜 螺[4.5]癸-2-烯鹽酸鹽（27 mg，0.070 mm〇1)(中間物2)及 2,6-二氯-4’-氟聯苯-4-甲醛（15 mg，〇_〇56 mmol)(中間物 12) 於DMF(2 mL)中之溶液中添加乙酸（5叫，〇 〇8 mm〇1)及 MP-氰基棚氫化物樹脂（45 mg，〇 ηι随〇1，2 49 mm〇i/g)。 在室溫下震蘯混合物18小時且接著過據以移除樹脂。藉由 逆:(C-18)HPLC層析(10%至55%乙腈/水梯度)直接自濾液 中刀離產物在蒸發及用乙喊濕磨後得到呈固體tfa鹽形 式之標題化合物（22 mg)。 [M+H+]: m/z 513。 實例3 5 4-{8-[(2,6-二氣·2，，4，·二氟聯苯_4基)甲基]小氧雜μ·二 氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸TFA鹽

156070.doc 201200524 使用與用於實例34之程序基本上相同的程序，3_[4_(幾 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_稀鹽酸鹽（2〇叫， 0.065麵〇1)(中間物2)及2,6_二氯_2，，二氟聯苯·4甲醛… mg，0_052麵。1)(中間物丨3)，在用乙驗濕磨後得到呈固體 TFA鹽形式之標題化合物（21 mg)。 [M+H+]: m/z 531。 4- {8-[(2,6-二氣 ·3’，4’-二氟聯苯_4_基）甲基氧雜_2,8·

使用與用於實例34之程序基本上相同的程序，3_[4气羧 基）苯基]-1·氧雜-2,8-二氮雜螺[4_5]癸_2_烯鹽酸鹽（2〇 mg， 0.065 ππη〇1)(中間物 2)及2,6_ 二氣 _3，，4，二氟聯笨 甲醛（i5 mg，0·052 mmol)(中間物14)，在用乙醚濕磨後得到呈固體 TFA鹽形式之標題化合物（2〇 mg)。 [M+H+]: m/z 531。 實例37 4_{8_[(2,6-二甲基_4'-氟聯笨-4-基）甲基]-1-氧雜_2,8_二氮 雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯曱酸TFA鹽 0

156070.doc 201200524 使用與用於貫例34之程序基本上相同的程序，3_[4_(羧 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯鹽酸鹽（28 mg， 0.094 mmol)(中間物2)及2,6·二曱基_4，_氟聯苯_4_曱醛（44 mg，0.193 mmol)(中間物15)，得到呈固體TFA鹽形式之標 題化合物（33 mg)。 [M+H+]: m/z 473。 實例38 4-{8-[(2,6-二甲基 _2’，4’-二氟聯苯 _4_基）甲基]β1_氧雜 _2,8_ 二氮雜螺[4·5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸τFA鹽

使用與用於實例34之程序基本上相同的程序’ 3 [4_(羧 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4·5]癸_2_烯鹽酸鹽（24 mg， 0.081 mmol)(中間物 2)及 2,6-二氣-3，，4，_ 二氟聯苯·4_ 甲醛（58 mg，0.24 mmol)(中間物16)，得到呈固體TFA鹽形式之標 題化合物（29 mg)。 [M+H+]: m/z 491。 實例39 4-(8-{[4-(4-氟苯基）-1_(丙_2·基）」好吲哚_3基]甲基η氧 雜-2,8-—氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸tfa鹽

156070.doc 170· 201200524 向3-[4-(叛基）苯基]-1-氧雜_2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-婶鹽 酸鹽（20 mg，0.067 mmol)(中間物2)及4-(4-氟苯基(丙_ 2-基弓卜朵-3-曱搭（19 mg’ 0.067 mmol)(中間物 17)於 DMF(2 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（57 mg, 0.27 mmol)。在室溫下攪拌反應物ι6小時且接著用水（1 mL)淬滅且過濾。藉由逆相（C_18)HPLC層析（5%至95%乙 腈/水（含0.1% TFA))純化混合物，得到呈固體TFA鹽形式 之標題化合物（10 mg)。 [M+H+]: m/z 526。 實例40 4-(8-{[4-(6-氟 °比啶-3-基）-1-(丙-2-基吲哚 基]曱基}-1-氧雜-2,8-一氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸TF A鹽

使用與用於貫例39之程序基本上相同的程序，3_[4_(叛 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4·5]癸-2-烯鹽酸鹽（20 mg , 0.067 mmol)(中間物2)及4_(6-氟吡啶_3_基(丙_2-基）_ l^T-吲咪-3-甲路（19 mg，0.067 mmol)(中間物18) ’得到呈 固體TFA鹽形式之標題化合物（1〇 mg)。 [M+H+]: m/z 527。 實例41 4-(8-{[4-(2,4,5-三氟苯基）-1-(丙 吲哚·3 基]曱 156070.doc -171 · 201200524 基}-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4 5]癸_2_稀冬基）苯曱酸tfa鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3[4(羧 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜肖[4 5]癸_2_稀鹽酸鹽（2。呵， 0.067 mmol)(中間物2)及4_(2 4 5_三亂苯基）](丙_2基）_ 吲哚_3_曱链（21 mg，0.067 mmol)(中間物19)，得到呈 固體TFA鹽形式之標題化合物（1〇 mg)。 [M+H+]: m/z 562。 實例42 4-(8-{[4-(4-氟苯基）_1_(丙基吲唑_3_基]甲基卜“氧 雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸丁？八鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3_[4_(竣 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯鹽酸鹽（15 mg， 0.051 mmol)(中間物 2)及 4-(4-氟苯基）-1-(丙-2-基 唑-3-甲醛（14 mg ’ 0.051 mmol)(中間物20)，得到呈固體 TFA鹽形式之標題化合物（1〇 mg)。 !H NMR (CD3C1, 500 MHz): δ 8.18 (br s, 1H), 8.12 (d 156070.doc 172· 201200524 /=8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, /=8.0 Hz, 2 H), 7.48 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, 7.5A8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, /=7.5 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m，2H)，7.04 (d，j=7 〇 Hz，⑻，4 77 (m，1H)， 4.07 (s，2H)，3.14 (m，4H)，2.4-2.6 (m，4H)，1.9 (m，2H), 1.64 (d，J=6.6, 6H)。 [M+H+]: m/z 527。 實例43 4-(8-{[4-(4-故苯基）-1-(丙_2_基）_1凡。比咯并[2,3帅比啶_3_ 基]曱基}-l-氧雜-2,8-二氮雜螺[4 5]癸_2_烯_3_基）苯甲酸 TFA鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序’ 3-[4-(羧 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺μ.5]癸-2-烯鹽酸鹽（27 mg， 0.088 mmol)(中間物2)及4_(4·氟苯基）小（丙_2_基）_17/_吡咯 并[2,3-b]0比啶-3-甲醛（35 mg，0.088 mmol)(中間物 21)，得 到呈固體TFA鹽形式之標題化合物（26 mg)。 [M+H+]: m/z 527。 實例44 4-(8-{[7-曱基-1-(丙_2_基）_1/^_吲哚_3_基]甲基卜1_氧雜_ 2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸TFA鹽 156070.doc •173· 201200524

使用與用於實例39之程序基本上相同的 程序， 基）苯基H-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-歸鹽酸鹽（3〇爪， 0.099 mmol)(中間物2)及7-甲基-1-(丙-^基）」"吲严， 越（2〇 mg，0.099 mmolX中間物叫，得到呈固二二二 式之標題化合物（25 mg)。 義 H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.07 (d j~q a

、’ Η.4 Hz，2H) 7 7” (^=8.4 HZ,2H), 7.709 (s, 1H), 7.59 (d, ,= 7.7 Ηχ ? J 7.087 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 7.009 (d, J=7.l Hz im ,， (七重峰，*/=6.6 Hz, 1H)，4.569 (s，2H) 3 59 / ， .279 入 J.59 (m，2H)，3.40 m，2H)，3.338 (s，2H)，2.766 (s，3H)，2.21 (m， (m, 2H), 1.569 (d, /=6.6, 6H) 〇 ’ · [M+H+]: m/z 446。 實例45 叫㈣基，H環叫㈣切基}小氧雜_28_

使用與用於實例39之程疼其士 贫、# 序基本上相同的程序，3-Γ4-(游 基）本基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺f4 ”八Λ (羧 、累[.5]六_2-烯鹽酸鹽（45 mg， 156070.doc •174- 201200524 0.15 mmol)(中間物2)及7-甲基-1-(環丙基）-1//-吲哚-3-甲酿 (30 mg，0.15 mmol)(中間物23)，得到呈固體TFA鹽形式之 標題化合物（40 mg)。 !H NMR (CD3〇D, 500 MHz): δ 8.07 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, /=8.5 Hz, 2 H), 7.52 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.08 (dd，《7=7.4及 7.7 Hz，1H)，7.02 (d，/=7.0 Hz, 1H), 4.52 (s，2H)，3.81 (m，1H)，3.58及 3.39 (2m，4H)，3.33 (s，2H), 2.92 (s，3H)，2.1-2.3 (2m，4H)，1.08 (m，4H)。 [M+H+]: m/z 444。 實例46 4-(8-{[l-(丙-2-基）-4,5,6,7-(四 弓丨0朵-3-基]曱基}-l- 氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸TFA鹽

使用與用於貫例39之程序基本上相同的程序，、[‘（缓 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯鹽酸鹽（34 mg， 0.12 mm〇l)(中間物 丙-2·&)_4,5,6 7·(θ|ϋ_ΐ7ϊ^ 哚-3-甲醛（30 mg，0.12 中間物24)，得到呈固體 TFA鹽形式之標題化合物（35 mg)。 [M+H+]: m/z 504 〇 實例47

156070.doc -175- 201200524 雜·2,8-二氮雜螺[4 5]癸_2_稀_3_基）苯甲酸τρΑ鹽

使用”用於實例39之程序基本上相同的程序，3_[4_(叛 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺μ.5]癸_2_稀鹽酸鹽（2〇 mg， 〇.066 mm〇1)(中間物2)及Μ環丙基）小（丙基）⑻十朵_ 3-曱醛（15 mg，〇·066 mm〇1)(中間物25)，得到呈固體tfa 鹽形式之標題化合物（2〇 mg)。 H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.07 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, 7=8.4 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, /=7.6^8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, /=7.3 Hz, 1H), 4.91 (s，2H)，4.81 (七重峰，j=6.6 Hz，ih)，3.65及 3.45 (2m，4H)， 3.35 (s, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.1-2.3 (2m, 4H), 1.56 (d, /=6.6

Hz, 6H)，1.09 (m，2H)，0.87 (m，2H)。 [M+H+]: m/z 472。 實例48 4-(8-{[7-(環丙基）-1-(丙-2-基）-1丑-吲哚·3_基]曱基卜卜氧 雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-稀-3-基）苯甲酸TF A鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3-[4-(羧 156070.doc • 176- 201200524 基）苯基]-1-氧雜-2,8_二氮雜螺[45]癸_2_稀鹽酸鹽（26 mg， 0.088職〇1)(中間物2)及7_(環丙基）小（丙_2基吲〇朵 3-甲路（20 mg，0.088 mmol)(中間物26)，得到呈固體τρΑ 鹽形式之標題化合物（23 mg)。 [M+H+]: m/z 472 » 實例49 4_(8-{[1，5_(二環丙基w凡吲哚_3_基]甲基}小氧雜_28_二 氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸TFA鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3 [4_(羧 基）苯基]-1-氧雜_2,8_二氮雜螺[45]癸_2_烯鹽酸鹽（263 mg，0.089 mm〇l)(中間物2)及u(二環丙基卜呢吲嗓3-甲 醛（20 mg，〇.089 mm〇i)(中間物27)，得到呈固體tfa鹽形 式之標題化合物（25 mg)。 [M+H+]: m/z 470。 實例50 4-(8-{[1，7_(二環丙基）·17/_吲哚_3基]甲基}1•氧雜·2 8_二 氮雜螺[4.5]癸-2-稀-3-基）苯曱酸TFΑ鹽

156070.doc -177- 201200524 使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3-[4-(羧 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯鹽酸鹽（26.3 mg，0.089 mmol)(中間物 2)及 1，7-(二環丙基吲哚-3-曱 酿（20 mg ’ 0.089 mmol)(中間物28)，得到呈固體TFA鹽形 式之標題化合物（24 mg)。 [M+H+]: m/z 470。 實例51 4-(8-{[5-氟-1-(丙-2-基）-1开-吲哚_3·基]曱基卜^氧雜_2,8_ 二氮雜螺[4.5]癸-2-稀-3-基）苯曱酸tf A鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3[4_(羧 基）苯基]小氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2•烯鹽酸鹽（29邮， 0.097匪。丨)（中間物2)及(丙·2基）魯”_3_甲搭 (20 mg，〇_〇97 mmol)(中間物35)’得到呈固體μ鹽形式 之標題化合物（25 mg)。 [M+H+]: m/z 450 〇 4例(丙·2_基）·㈣^基]甲基η氧雜ο 二氮雜螺[4.5]癸_2_稀.3_基）苯甲酸tfa鹽 156070.doc -178- 201200524

使用與用於實例39之程序基本上_的程序，3.[4侦 基）苯基]小氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2稀鹽酸鹽（27叫， 〇·_匪〇1)(中間物2)及7_氯+(丙_2•基）甲搭 (20 mg’ 0.090 _〇1)(中間物36)，得到呈固體TFA鹽 之標題化合物（25 mg)。 [M+H+]: m/z 466/468。 實例53 4-(8-{[5-環丙基-7-甲基小(丙_2·基㈣吲哚_3基]甲基卜 1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_烯_3基）苯甲酸tfa鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3_[4_(缓 基）苯基]-1_氧雜-2,8-二氮雜螺'[4.5]癸-2_稀鹽酸鹽（25叫， 〇.083 mm〇1)(中間物2)及5-環丙基甲基-卜（丙·2_基 引木3-甲醛（2〇 mg，〇 〇83 mm〇1)(中間物37)，得到呈固體 TFA鹽形式之標題化合物（24 。 [M+H+]: m/z 486。 實例54 4·(8·{[5-氟-7-甲基·ι_(丙_2_基仏〇引〇朵_3-基]甲基η·氧 156070.doc -179- 201200524 雜-2,8-一氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯子酸tfa鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3_[4_(羧 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯鹽酸鹽（2711^, 0.091 mm〇l)(中間物2)及5_氟_7_甲基(丙·2基丑吲哚_

3-曱醛（20 mg，0.091 mm〇l)(中間物38)，得到呈固體TFA 鹽形式之標題化合物（24 mg)。 4 NMR (CD3C1，500 IVIHz): δ 8.13 (d，/=8.4 Hz 2H) 7 71 (.-,Η. 2 H), ,64 (s, 1H), 6.79 (dd, 7=2.0^10 Hz, 1H), 5.11 (-t /=6.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (m，2H)，2.15 (m，2H)，54 (d，J=6 6, 6H)。 [M+H+]: m/z 464。 實例55 4-(8-{[5·氟-7-甲基]_(環丙基卜心引嗓」基]甲基}小氧 雜-2’8-二氮雜螺[45]癸_2_烯_3_基）苯甲酸^^入鹽

程序，3-[4-(羧 备酸鹽（27 mg， 使用與用於實例39之程序基本上相同的莱 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸·2_烯鹽 156070.doc 201200524

0.092 mmol)(中間物2)及5-氟-7-甲基-1-(環丙基吲哚_ 3-甲醛（20 mg，〇_〇92 mmol)(中間物39)，得到呈固體TFA 鹽形式之標題化合物（25 mg)。 [M+H+]: m/z 462。 ’ 實例56 . 4-(8-{[1，5-二環丙基-7 -曱基引〇朵_3_基]曱基卜卜氧 雜-2，8-一氮雜螺[4.5]癸-2-嫦-3-基）笨甲酸TFA鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3[4_(羧 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-稀鹽酸鹽（25 mg， 0.084 mmol)(中間物2)及環丙基_7_甲基⑽“引口朵冬 甲酸（20 mg，0.084 mmol)(中間物4〇)，得到呈固體tfa鹽 形式之標題化合物（10 mg)。 [M+H+]: m/z 484。 4-(8·{[7-氣小(環丙基）小他，朵_3_基]甲基}小氧雜_2,8 •氮雜 *

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序 156070.doc -181 - 201200524 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4·5]癸_2_稀鹽酸鹽（27叫， 0.09! mm〇1)(中間物2)及7_氣小環丙基_1// 〇引〇朵_3甲醛（2〇 mg ’ 0.091 _〇】)(中間物41)，得到呈固體tfa鹽形式之標 題化合物（20 mg)。 [M+H+]: m/z 464/466。 實例58 4-(8-{[7-氣-4_甲基-i•(丙基]甲基卜】氧 雜-2,8_二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3_基）苯甲酸TFA鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3_[4_(叛 基）苯基H-氧雜·2,8-二氮雜螺[4.5]癸·2_烯鹽酸鹽（25呵， .085 mmol)(中間物2)及7_氣_4甲基]气丙·2基)吲哚_ 甲駿（20 mg ’ 0.085 mm〇i)(中間物42)，得到呈固體TFA 鹽形式之標題化合物（25 mg)。 [M+H+]: m/z 480/482。 實例59 (8 {[5-氣·7-甲基(丙_2_基）_17/令朵_3_基]曱基氧 雜2,8 —氮雜螺[45]癸_2稀_3_基）苯甲酸鹽

156070.doc 201200524 使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3-[4·(叛 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4·5]癸-2_烯鹽酸鹽（25呵， 〇·085咖。⑽間物2)及5-氣^甲基小（丙-2-基㈣·。引„朵· 3-甲越（20 mg ’ 0.085 _〇1)(中間物43)，得到呈固體tfa 鹽形式之標題化合物（2〇 mg)。 [M+H+]: m/z 480/482。 實例60 4-(8-{[4,7-一氯-1-(丙_2-基）-ΐβ_吲嗓_3_基]甲基）小氧雜_ 2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_烯-3-基）苯甲酸TFA鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3_[4_(缓 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4_5]癸-2-烯鹽酸鹽（23 mg， 0.078 mmol)(中間物 2)及 4,7-二氣-1-(丙-2-基）_17^吲哚 _3_ 曱搭（21 mg ’ 0_078 mmol)(中間物44)，得到呈固體tfa鹽 形式之標題化合物（20 mg)。 'H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.07 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.959 (s，lH)，7.78(d，J=8_3Hz，2H)，7.25&7.18(ABq， /=8.3 Hz，2H)，5.796 (七重蜂，/=6.6 Hz, 1H)，4.832 (s， 2H)，3.66&3.48(2m，4H)，3.353 (s，2H)，2.1-2.3(m,4H)， 1.59 (d，/=6.6 Hz，6H)。 [M+H+]: m/z 500/502。 156070.doc •183- 201200524 實例61 4-(8-{[5-氣-1-(環丙基）-7-甲基_ι丑·吲哚_3•基]甲基卜i•氧 雜-2,8·二氮雜螺[4,5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸丁!^醆

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3[4·(羧 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_烯鹽酸鹽（25， 0.086 mm〇l)(中間物2)及5-氣-1-(環丙基）_7_甲基_1//〇弓卜朵_ 3-曱醛（20 mg，0.086 mmol)(中間物45)，得到呈固體tfa 鹽形式之標題化合物（18 mg)。 [M+H+]·· m/z 478/480。 實例62 4-(8_{[7-氣-1-(環丙基）-4-曱基吲哚基]曱基卜ι•氧 雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸TFA鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3_[4_(缓 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸·2-烯鹽酸鹽（25 mg， 0.086 mmol)(中間物2)及7-氣-1·(環丙基）_4_曱基n朵 3-甲醛（20 mg，0.086 mmol)(中間物46)，得到呈固體tfa 156070.doc •184- 201200524 鹽形式之標題化合物（2〇 mg)。 [M+H+]: m/z 478/480。 實例63 4_(8-{[1·(環丙基）_4,7_二氯_1私口弓卜朵_3_基]甲基}小氧雜 2,8-二氮雜螺[4·5]癸烯_3_基）苯甲酸tfa鹽

使用與用於實例39之程序基本上相同的程序，3例缓 基）苯基]小氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2•稀鹽酸鹽（25叫， 〇.086 mm〇1)(中間物2)及W環丙基）-4,7-二氯u弓卜朵_3•甲 酸（20 mg’ 0.086 mmol)(中間物47)，得到呈固體取鹽形 式之標題化合物（20 mg)。 [Μ+Η+]: m/z 498/500。 實例64 4·(8-{[1-(丙-2-基）-5,7-二氣-1丑-十朵_3_基]曱基}小氧雜_ 2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸TFA鹽

將20 mL閃爍小瓶中3_[4_(羧基）苯基氧雜_2,8•二氮雜 螺[4.5]癸-2-浠鹽酸鹽（23 1112，〇.〇78 111111〇1)(中間物2)及1· 156070.doc -185- 201200524 (丙-2-基）-5,7-二氣-if 吲哚-3-曱醛（20 mg，0.078 mmol) (中間物48)於DMF(3 mL)中之溶液攪拌30分鐘且接著添加 乙酸（28 pL，0.464 mmol)及MP-氰基硼氫化物樹脂（160 mg ’ 0·3 72 mmol，2.49 mmol/g)。在 55°C 下震盪混合物 18 小時。用3滴水淬滅反應且接著過濾以移除樹脂。藉由逆 相（C-18)HPLC層析（5%至95%乙腈/水梯度）直接自濾液中 分離產物’在蒸發後得到呈固體TFA鹽形式之標題化合物 (15 mg)。 [M+H+]: m/z 500/502。 實例65 4-(8-{[4-(4-氟苯基）]//令朵_3_基]曱基η氧雜·2 8·二氮 雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸TFA鹽

使用與用於實例34之程序基本上相同的程序，3_[4_(羧 基）苯基]-1-氧雜·2,8-二氮雜4累[4 5]癸_2_稀鹽酸鹽（25叫， 〇.〇84 mm〇1)(中間物2)及4·(4遣苯基）-m令朵_3.甲酸（2〇 mg，0.084 _〇1)(中間物49)，得到呈固體tfa鹽形式之標 題化合物（15 mg)。 [M+H+]: m/z 484。 實例66 •5-基]甲基}-1-氧雜_2,8_ 4-(8_{[1-(丙-2-基）-7-氣-1好_。引 0朵 156070.doc -186 - 201200524 氮雜螺[4.5]癸-2_烯_3_基）苯甲酸tfa

鹽 ❹與用於實⑽之程序基本上相同的程序，3例叛 基）苯基]-1-氧雜·2,8-二I雜螺[45]癸_2·稀鹽酸鹽（27叫， 0·_眶〇1)(中間物2)及卜（丙·2_基）7氯暴引味_5甲搭 (20 mg，0·_ _〇1)(中間物5〇)，得到呈固體tfa鹽形式 之標題化合物（20 mg)。 *H NMR (CD3〇D, 500 MHz)： δ 8.07 (d, /=8.1 Hz 2H) 7 78 (iW=8.2 HZ，2 H)，7.69 (d，付5 Hz，1H)，;28及7.22 (ABq，/=7.9Hz’2H)，6.89(d，J=3 4Hz iH) 5 79 (七重峰， /=6.6 Hz, 1H), 4.65 (S) 2H), 3.49 (m, 4H), 3.33 (Sj 2H)! 2.19 (m, 4H)，1.56 (d, «/=6.7 Hz，6H)。 [M+H+]: m/z 466/468。 實例67 雜-2,8-二氣雜螺[4.5]癸_2_婦_3_基）苯甲酸tfa鹽

-[4-(羧 使用與用於實例34之程序基本上相同的程序， 156070.doc -187- 201200524 基）苯基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2稀鹽酸鹽（28 ， 0.093 mmol)(中間物2)及2,3-二甲基基）兽十朵·5· 甲酸（20 mg，0.093 mmol)(中間物51)，得到呈固體tfa鹽 形式之標題化合物（15 mg)。 ^ NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.07 (d, J=8.4 Hz> 2H)> 7>77 (d, 7=8.4 Hz, 2 H), 7.61(s, 1H), 7.59 (d5 y=7.5 Hz, 1H), 7·18 (d’ /=7.5 Hz，1H)，4.79 (七重峰，>6 6 Hz, m)，4 45 (s, 2H), 3.2-3.6 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.1-2.3 (m，4H)，1.58 (d，J=6.6, 6H)。 [M+H+]: m/z 460。 實例68 {[4-甲基-2-(。比。定 _3·其、ς Λ w 基二氟甲基）苯基]曱基}-l-氧雜- 二氮雜螺[4 5]癸_2_烯·3基）苯曱酸

步驟A :合成、、鱼 „ ^ ^ 1 ，臭·4_曱基_5-(三氟曱基）苯基]甲基}-1- 氧雜-2,8-二氮雜螺『 L 烯基）苯曱酸甲酯

在室溫下向2-漠 4~甲基-5·(三氟曱基）苯曱醛（86 mg， 156070.doc 201200524 0.32 mmol)(中間物52)於DMF(2 mL)中之溶液中添加於 DMF(3 mL)及 DIPEA(0.056 mL，0.32 mmol)中之 1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4·5]癸_2_烯_3_基）苯甲酸甲酯（1〇〇 mg，0.32 mmol)。在室溫下授拌反應物5分鐘且接著添加乙酸（0.018 mL ’ 0·32 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（68 mg，0.32 mmol)且攪拌混合物2〇小時。用水（1〇 mL)淬滅反應，且用 乙酸乙醋萃取混合物兩次。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉 乾燥且在真空中濃縮。在矽膠管柱（i2 g)上用1〇%至30%乙 酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之 標題化合物（45 mg)。 步驟B :合成8-{[4-曱基-2-("比啶-3-基）-5-(三氟甲基）苯基] 曱基}-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸

向5 mL微波反應小瓶中8-{[2-溴-4-曱基-5-(三氟甲基）苯 基]甲基}-1_氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸曱 酯（22.5 mg，0.043 mmol)於二噚烷（ι·5 mL)及水（0.5 mL)中 之/容液中添加〇比淀-3-基@朋酸（5.3 mg，0.043 mmol)、二氣 1，1 -雙（一本基膦基）二戊鐵！巴（11)(6.9 mg，0.00857 mmol) 及單水合氫氧化鋰（3.59 mg，0043 mmol)。將混合物置於 氮氣下且在微波中於120°C下加熱15分鐘。用乙腈（2 mL) 及水（1 mL)稀釋反應物，過濾且藉由逆相層析（用含〇 1〇/〇 156070.doc -189· 201200524 氫氧化銨之乙腈/水梯度溶離）直接純化。將合併之產物溶 離份合併且冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物 (1.8 mg)。 [M+H+]: m/z 510。 實例69 8-{[2-(吡啶-3-基）-5-(三氟曱基）苯基]甲基-氧雜_2 8_二 氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸

步驟A :合成8-{[2-溴-5-(三氟曱基）苯基]曱基卜丨-氧雜_ 2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸甲酯

使用與用於實例68之步驟A之程序基本上相同的程序， 但使用2-溴-5-(三氟甲基）苯曱醛（86 mg，0.32 mmol)及卜 氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸曱酯（1〇〇 mg，0.32 mm〇i) ' 吡啶-3_基關酸（5.3 mg，〇 〇43 mmol)， 製備標題化合物（45 mg)。 步驟B :合成8-{[2-(。比啶-3-基）-5-(三氟曱基）苯基]曱基}-l-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_烯_3_基）苯曱酸 156070.doc •190· 201200524

使用與用於實例68之步驟B之程序基本上相同的程序， 但使用8-{[2-溴-5-(三氟甲基）苯基]甲基}·1_氧雜_2,8_二氮 雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸曱酯（22.5 mg，0.043 mmol) 及吼咬-3-基國酸（5·3 mg ’ 0.043 mmol)，製備呈白色固體 狀之標題化合物（18 mg)。 [M+H+]： m/z 496 ° 實例70 4-[8-(3-溴-4-氣苯甲基）-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-稀 3-基]苯甲酸

向中間物2(15 mg，0.051 mmol)、MP-氰基硼氫化物 (65.6 mg，0.152 mmol)、3-溴-4-氯苯曱醛（12.2 mg，〇 〇56 mmol)及 AcOH(4.34 μΐ ’ 0.076 mmol)中添加 DMF(1.5 mL)。在室溫下震盪混合物隔夜。過濾反應混合物，用 DMF洗務樹脂且蒸發溶劑。藉由逆相（c_i 8)HPLC用乙腈/ 水+0.1 % NH3溶離來純化殘餘物β蒸發溶劑，得到呈白色 固體狀之標題化合物（6 mg)。 H NMR (DMSO-fi?6, 600 MHz): δ 7.94 (d, /=8.4 Hz 2H) 156070.doc -191 · 201200524 7.71 (d，·7=8·4 Hz，2H)，7.67 (山户 1.2 Hz，iH) ? 55 */-7.8 Hz，1H)，7.33 (dd，《/=1·2 Hz，7.8 Hz，ig) 3 化 2H)，3.18 (s，2H)，2.47 (d，《/==2.4 Hz，2H)，2.36 2 34 2H)，1.76-1.73 (m，4H)。 （m [M+H+]: m/z 463 0 實例71 4-[8-(4-氣-3-乙基苯曱基）-i_氧雜_2，s-二氮雜螺η 癸2 稀_3-基]笨甲酸

遵循與實例7 0中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物 2(15 mg，0.051 mmol)及 4-氣-3 -乙基苯甲醛（9.38 mg， 0.056 mmol)製備標題化合物。得到呈白色固體狀之標題化 合物（6 mg)。 NMR (DMSO-i/6j 600 MHz): δ 7.94 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, /=8.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.65 (q, 7=8.4 Hz, 2H), 2.47-2.38 (m, 6H), 1.78-1.70 (m, 4H), 1.13 (t, /=7.2 Hz, 3H) 〇 [M+H+]: m/z 41 3 0 實例72 4-{8-[4-氯-3-(三氟甲氧基）苯甲基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺 156070.doc •192· 201200524 [4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸

遵循與實例70中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物2(15 mg，0·05 1 mmol)及4-氣-3 -三氟< 甲氧基苯甲搭 (12.49 mg，0.056 mmol)製備標題化合物。得到呈白色固 體狀之標題化合物（6 mg)。 *H NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): δ 7.94 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.46-2.45 (m，2H)，2.39-2.34 (m，2H)，1.79-1.72 (m，4H)。 [M+H+]: m/z 469。 實例73 4-{8-[4-氯-3-(三氟甲基）苯甲基卜卜氧雜_28_二氮雜螺[4 5] 癸-2-烯-3-基}苯甲酸

遵循與實例70中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物2(15 mg，〇.〇51 mm〇1)&4氣_3三氟曱基苯甲醛义 mg，0.056 mmol)製備標題化合物。得到呈白色固體狀之 156070.doc •193· 201200524 標題化合物（6 mg)。 8.4 Hz，2H)，

4 NMR (DMSO-rf6，600 MHz): δ 7.94 (d, J 7.74 (s，1H)，7.71 (d，/=8.4 Hz，2H)，7·65 (d，/=8 4 Hz 1H)，7.62-7.60 (m，1H)，3.56 (s，2H)，3.18 (s，2H)，246 2.45 (m，2H)，2.39-2.35 (m，2H)，1.79-1.71 (m，4H)。 [M+H+]: m/z 453。 實例74 4-[8-(4-氣-3-環丙基苯甲基）-丨_氧雜_2,8_二氮雜螺[4义癸 2-烯-3-基]苯甲酸TFA鹽

步驟A :合成4-[8-(3-溴-4-氣苯甲基）·ι_氧雜-2,8-二氮雜螺 [4.5]癸-2-稀-3-基]苯曱酸甲g旨

向中間物1(50 mg，0.161 mmol)、MP-氰基硼氫化物（209 mg，0.483 mmol)、3-溴-4-氣苯甲醛（39 mg，0.177 mmol) 及 AcOH( 13.82 μΐ ’ 0.241 mmol)中添加3 mL DMF。過濾反 應混合物’用DMF洗滌樹脂且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於 NaHC03飽和水溶液中且用DCM萃取。蒸發合併之有機 156070.doc •194- 201200524 層’仔到呈黃色油狀之標題化合物（71 mg)，其未經任订 進一步純化即可使用。 [M+H+]: m/z 477。 步驟B :合成4-[8-(4-氯-3-環丙基苯甲基）-1_氧雜_2,8_二氮 雜螺[4_5]癸-2-烯-3-基]苯甲酸TFA鹽

向4-[8-(3-溴-4-氯苯曱基）-1-氧雜_2,8-二氮雜螺[4.5]癸_ 2_烯-3-基]苯甲酸曱醋（60 mg ’ 0.126 mmol)、K2C03(52 1 mg，0.377 mmol)、Pd(OAc)2(0.846 mg，3.77 μιηοΐ)、環丙 基二氟删酸卸（22.30 mg，0.151 mmol)及2-二環己基膦基_ 2,4'，6'-參異丙基聯笨（3.59 111§’7.53 0111〇1)中添加甲苯 (471 μΐ^)及水（157 將反應混合物加熱至i00°c隔夜。 用水稀釋反應混合物，用DCM萃取且在真空中蒸發有機 層。接著將殘餘物溶解於水（300 pL)及THF(900 μΙ〇中且添 加Li〇H(7.52 mg ’ 0.314 mmol)。在70。(：下攪拌反應混合物 3小時。在真空中蒸發混合物且藉由逆相（c18)hPlc用乙 腈/水+0.1% TFA溶離來純化殘餘物《蒸發溶劑，得到呈白 色固體狀之標題化合物P2 mg)。 NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ): δ 8.03 (d，·7=8·4 Hz，2H)，7.74 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, /=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, /=2.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.28-3.26 156070.doc •195- 201200524 (m，6H)，2.23-2.14 (m，5H)，1.07-1.02 (m，2H)，0.75-0.71 (m，2H) » [M+H+]: m/z 425 〇 實例75 4-{8-[3-環丙基-4-(三氟曱氧基）苯甲基卜^氧雜_28_二氮雜 螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸TFA鹽

步驟A :合成4-{8-[3-溴-4-(三氟甲氧基）苯甲基]氧雜 2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基丨苯曱酸甲酯

遵循與實例74之步驟A中所述之程序基本上相同的程 序，自中間物1(5〇 mg , 〇 161 mmol)及3-溴-4-三氟甲氧基 苯曱醛（47.6 mg，〇·ΐ77 mmol)製備標題化合物。得到呈黃 色油狀之標題化合物（75 mg)，其未經任何進一步純化即 可使用。 [M+H+]: m/z 527 » 步驟B :合成4-{8-[3-環丙基-4-(三氟甲氧基）苯甲基氧 雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_烯_3-基}苯甲酸TFA鹽

遵循與實例74之步驟b中所述之程序基本上相同的程 156070.doc 201200524 序，自4-{8_[3·溴_4-(三氟甲氧基）苯甲基]·i氧雜-28·二氮 雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸甲酯（60 mg，〇 114 _〇1)製 備標題化合物《得到呈白色固體狀之標題化合物（14 mg): NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d5 /=8.4 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.17 (dj y=2.〇 Hz, 1H)，4.30 (s，2H)，3.28_3.25 (m，6H)，2 π·2 〇5 (m，肌 107-1.03 (m，2H)，0.78-0.76 (m，2H)。 ’ [M+H+]: m/z 475。 實例7 6 MM3·漠-4,5-二氣苯曱基H_氧雜_2,8_二氮雜螺[45]癸_2· 烯-3-基]笨曱酸甲酸鹽

步驟A :合成4-[8-(3-溴-4,5-二氣笨曱基）氧雜_2,8二氮 雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]苯曱酸曱酯

白中間物1 (50 mg，0·161 mmol)及1_溴_5-(漠甲基）·23 二氣苯（56_4 mg , 0.177 mmol ;來自專利 US2〇〇7/〇7〇8〇5) 中添加 DMF(1.5 mL)及 DIPEA(112 ，〇.644 mm〇1)。將混 合物加熱至55t：並維持2小時。蒸發混合物且將殘餘物j容 解於NaHCCh飽和水溶液中且接著用DCM萃取。蒸發有機 層，得到呈黃色油狀之標題化合物（73 mg)，其未經進一 156070.doc -197- 201200524 步純化即可使用。 [M+H+]: m/z 511。 步驟B :合成4-[8·(3-溴-4,5-二氯苯甲基）-1-氧雜-2,8-二氮 雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]苯曱酸曱酸鹽

向4-[8-(3-溴-4,5-二氣苯曱基）-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5] 癸-2-烯-3-基]苯甲酸曱酯（15 mg，0.029 mmol)及LiOH (2.05 mg，0.086 mmol)中添加 THF(900 pL)及水（300 μι)。 在70°C下攪拌反應混合物3小時。在真空中蒸發混合物且 藉由逆相（C-18)HPLC用乙腈/水+0.1%曱酸溶離來純化殘餘 物。蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物（7 mg) » NMR (DMSO-^6, 600 MHz): δ 7.94 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, /=1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, /=1.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.50-2.34 (m, 6H), 1.79-1.72 (m，4H)。 [M+H+]: m/z 497 0 實例77 4-[8-(3,4-二氣-5-環丙基苯甲基）_i_氧雜_2,8-二氮雜螺[4.5] 癸-2-烯-3-基]苯曱酸TFA鹽

遵循與實例74之步驟B中所述之程序基本上相同的程 156070.doc -198- 201200524 序’自4-[8-(3-溴-4,5-二氯苯曱基）_ι·氧雜_2,8•二氮雜螺 [4.5]癸-2-烯-3-基]苯甲酸曱酯（6〇 mg，0.117 mmol)製備標 題化合物。得到呈白色固體狀之標題化合物（14 mg)。 lR NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.03 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, /=1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, 7=1.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 6H), 2.27-2.05 (m, 5H), 1.10-1.05 (m，2H), 0.77-0.73 (m，2H)。 [M+H+]: m/z 459 〇 實例78 4-[8·(4-氯-3,5-二環丙基苯曱基）_丨_氧雜_2,8_二氮雜螺[4 5]

癸-2-烯-3-基]苯甲酸TFA鹽 步驟A ··合成4-[8-(3,5-二溴_4_氣苯甲基）_；!_氧雜_2,8•二氮 雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]苯甲酸甲醋

遵循與實例76之步驟a中所述之程序基本上相同的程 序，自令間物1(50 mg，〇·155 mm〇1)及中間物3〇(56 * mg，0.177 mmol)製備標題化合物。得到呈白色固體狀之 標題化合物（86 mg)，且其未經進一步純化即可使用。 [M+H+]: m/z 555 ° 步驟B .·合成4-[8-(4-氯_3,5_二環丙基苯甲基）_卜氧雜_2 156070.doc •199- 201200524 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]苯曱酸TFA鹽

向4-[8-(3,5-二溴-4-氯苯曱基）-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5] 癸-2-烯-3-基]苯甲酸甲酯（88 mg，0.158 mmol)、Cs2C03 (309 mg，0.948 mmol)、Pd(OAc)2(1.42 mg，6·32 μηιοί)、 環丙基三氟棚酸_(56.1 mg，0.379 mmol)及二（1-金剛烧 基）-正丁基膦（3.40 mg，9.48 μιηοΐ)中添加曱苯（1437 μί)及 水（144 pL)。將反應混合物加熱至1 〇〇°C隔夜。用水稀釋反 應混合物，用DCM萃取且在真空中蒸發。接著將殘餘物溶 解於水（300 μΜ 及 THF(900 pL)中且添加LiOH(9.46 mg， 0.395 mmol)。在70°C下攪拌反應混合物3小時。在真空中 蒸發混合物且藉由逆相（C-18)HPLC用乙腈/水+0.1% TFA溶 離來純化殘餘物。蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之標題化 合物（33 mg)。 !H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.03 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 6H)，2.25-2.05 (m, 6H)，1,03-1.00 (m，4H)，0.71-0.68 (m， 4H)。 [M+H+]: m/z 479。 實例79 4-{8·[3,5-二環丙基_4_(三氟曱氧基）苯曱基]-卜氧雜-2 8_二 氮雜螺[4.5]癸_2_烯_3-基}苯曱酸TFA鹽 156070.doc •200- 201200524

遵循與實例70中所述之程序基本上相同的程序，自中間 物 2(20 mg，0.065 mmol)及中間物 31(20.7 mg，0.077 mmol)製備標題化合物。得到呈白色固體狀之標題化合物 (20 mg)。 lH NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 6H), 2.17-2.07 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 4H), 0.76-0.72 (m, 4H)。 [M+H+]: m/z 515。 實例80 4-{8-[3,5-二氯-4-(三氟甲氧基）苯曱基]-1-氧雜-2,8-二氮雜 螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯曱酸丁？八鹽

向中間物 1(29 mg，0.092 mmol)及中間物 32(40.7 mg， 0.101 mmol)中添加DMF(1 mL)及 DIPEA(64.1 μί，0.367 mm〇l)。將混合物加熱至55t並維持2小時。蒸發混合物且 將殘餘物溶解於NaHC03飽和水溶液中且接著用DCM萃 取°蒸發有機層，得到呈黃色油狀之粗中間化合物，其未 經進一步純化即可使用。將殘餘物溶解於AcOH(l mL)中 且添加鋅粉（24 mg，0.367 mmol)。將混合物加熱至35eC並 156070.doc -201 - 201200524 維持1 〇分鐘。過濾反應混合物且在真空中蒸發。將殘餘物 溶解於NaHC〇3飽和水溶液中且接著用DCM萃取。蒸發有 機層，且殘餘物未經進一步純化即供使用。接著將殘餘物 溶解於水（300叫）及THF(900 μ!〇中且添加Li〇H(5.5 mg， 〇·230 mmol)。在70°C下攪拌反應混合物3小時《在真空中 蒸發混合物且藉由逆相（C-18)HPLC用乙腈/水+0.1% TFA溶 離來純化殘餘物。蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之標題化 合物（11 mg) ^ !H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.04 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.76- 7.73 (m，4H)，4.35 (s，2H)，3.40-3.26 (m，6H)，2.19-2.07 (m，4H)。 [M+H+]: m/z 503。 實例81 4-[8-(2,4-二氣-5-環丙基苯甲基）-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5] 癸-2-烯-3-基]苯曱酸TFA鹽

步驟A :合成4-[8-(5-溴-2,4-二氣苯甲基）-1-氧雜-2,8-二氮 雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]苯甲酸甲酯 I56070.doc

遵循與實例76之步驟A中所述之程序基本上相同的程 序’自中間物1(80 mg，0.245 mmol)及中間物33(86 mg， • 202· 201200524 0.269 mmol)製備標題化合物。得到呈白色固體狀之標題化 合物（125 mg)，且其未經進一步純化即可使用。 [M+H+]: m/z 511 〇 步驟B :合成4-[8-(2,4-二氯·5-環丙基苯甲基）+氧雜_2,8_ 一氮雜螺[4.5]癸-2-浠-3-基]苯曱酸tfA鹽

向4-[8-(5-溴-2,4-二氯苯甲基）-“氧雜_2,8_二氮雜螺[4 5] 癸-2-烯-3-基]苯曱酸甲酯（65 mg，0.127 mmol)、磷酸三鉀 (89 mg，0.419 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀（24.41 mg， 0.165 mmol)及鈀-tetrakis(7.33 mg，6.34 μηιοί)中添加甲苯 (476 μΙ〇及水（159 μΙ〇。將反應混合物加熱至i〇〇〇c隔夜。 用水稀釋反應混合物，用DCM萃取且在真空中蒸發。接著 將殘餘物溶解於水（300 μ!〇及THF(900 μΙ〇中且添加 LiOH(7.6 mg，0.317 mmol)。在70°C下攪拌反應混合物3小 時。在真空中蒸發混合物且藉由逆相（CM 8)HPLC用乙猜/ 水+0· 1 % TFA溶離來純化殘餘物。蒸發溶劑，得到呈白色 固體狀之標題化合物（39 mg)。 lU NMR (CD3〇D, 400 MHz): δ 8.04 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.41-3.26 (m, 6H), 2.20-2.11 (m, 5H), 1.09-1.04 (m, 2H) 0.77-0.73 (m，2H)。 [M+H+]: m/z 459 o 156070.doc •203· 201200524 實例82 4-{8-[3-氣-5-環丙基_4·(三氟甲氧基）苯甲基]_丨_氧雜·2,8_ 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯曱酸TFA鹽

步驟A ·合成4-{8-[3,5-二氣-4-(三氟甲氧基）苯甲基]_1_氧 雜_2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸曱酯

向中間物 1(29 mg ’ 0.092 mmol)及中間物 32(40.7 mg， 0.101 mmol)中添加 DMF(1 mL)及 DIPEA(64.1 pL，0.367 mmol)。將混合物加熱至55它並維持2小時。蒸發混合物且 將殘餘物溶解於NaHC〇3飽和水溶液中且接著用dcm萃 取。蒸發有機層，得到呈黃色油狀之粗中間物，其未經進 一步純化即可使用。將殘餘物溶解於AcOHp mL)中且添 加鋅粉（24 mg，0.367 mmol)。將混合物加熱至35t並維持 10分鐘"過濾反應混合物且在真空中蒸發。將殘餘物溶解 於NaHC〇3飽和水溶液中且接著用DCM萃取。蒸發有機 層’且殘餘物未經進一步純化即供使用。 [M+H+]: m/z 517。 步驟B :合成4-{8-[3-氣-5-環丙基_4_(三氟甲氧基）苯甲基] 1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯曱酸TFA鹽 156070.doc -204. 201200524

遵循與實例74之步驟B中所述之程序基本上相同的程 序，自4-{8-[3,5-二氯-4-(三氟甲氧基）苯甲基]-1-氧雜·2,8_ 二氛雜螺[4.5]癸-2-稀-3-基}苯甲酸甲酯（65 mg，〇. 126 mmol)製備標題化合物。得到呈白色固體狀之標題化合物 (19 mg)。 !H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.04 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, /=1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, 7=1.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 6H), 2.19-2.03 (m> 5H), 1.13-1.08 (m，2H), 0.82-0.78 (m，2H)。 [M+H+]: m/z 509。 實例83 4-[8-(2,4,5-三環丙基苯曱基）-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸- 2-烯-3-基]苯甲酸TFA鹽

向4-[8-(5-溴-2,4-二氯苯曱基）-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5] 癸-2-稀-3-基]苯曱酸曱酉旨（65 mg，0.127 mmol)、Cs2C03 (496 mg，1_52 mmol)、Pd(OAc)2(2.28 mg，10.2 μηιοί)、 環丙基三氟爛酸鉀（90 mg，0.609 mmol)及二（1-金剛烧基）_ 正丁基膦（5.46 mg，0.015 mmol)中添加曱苯（2307 pL)及水 156070.doc -205- 201200524 夜。用水稀釋反應 接著將殘餘物溶解 (231 pL)。將反應混合物加熱至i〇〇«»c隔夜 混合物’用DCM萃取且在真空中蒸發。接 於水（300 μΙ〇 及 THF(900 μΙ〇 中且添加 U〇H(76 mg，〇317 mmol) »在7(TC下揽拌反應混合物3小時。在真空中蒸發混 合物且藉由逆相（C-丨8)HPLC用乙腈/水+〇·丨％ 丁？八溶離來純 化殘餘物。蒸發溶劑， 得到呈白色固體狀之標題化合物 (24 mg)。 'H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.04 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7 75 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.41-3.26 (m, 6H), 2.21-1.97 (m, 7H), 1.04-0.94 (m, 6H), 0.68-0.61 (m, 6H)。 [M+H+]: m/z 471。 實例84 4-[8-(2-氣-5-環丙基苯甲基）-1-氧雜-2,8·二氮雜螺[4 5]癸_ 2-烯-3-基]苯甲酸TFA鹽

步驟A :合成4-[8-(5-溴-2-氯苯曱基）-1-氧雜-2,8-二氮雜螺 [4.5 ]癸-2 -稀-3 -基]苯甲酸甲酉旨

遵循與實例74之步驟A中所述之程序基本上相同的程 序，自中間物1(50 mg，0.161 mmol)及5-溴-2-氣苯甲链 156070.doc -206- 201200524 (45.9 mg，〇·2〇9 mmol)製備標題化合物。得到呈棕色油狀 之標題化合物(77 mg)，其未經任何進_步純化即可使 用。 [M+H+]: m/z 477。 步驟B :合成4_[8.(2-氯_5_環丙基苯子基）小氧雜_2,8二氮 雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]苯甲酸TFA鹽

ho2c 遵循與實例81之步驟3中所述之程序基本上相同的程 序，自4-[8-(5-溴_2_氣苯甲基）]_氧雜_2,8_二氮雜螺[45] 癸-2-烯-3·基]苯甲酸甲醋（77 mg，〇 161 製備標題化 合物。得到呈白色固體狀之標題化合物（4.3 mg)。 JH NMR (DMS0^6, 600 MHz): δ 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, 7=8.4 Hz, 1H)} 7.18 (ά> /=2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd5 7=2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.62-2.34 (m, 6H), 1.91-1.87 (m, lH), 1.79-1.71 (nij ^ 0.94-0.91 (m, 2H), 0.62-0.59 (m, 2H) 〇 ’ ， [M+H+]: m/z 425 » 實例85 4·[8-(3-氯-5-環丙基苯甲基）+氧雜_2,8_二氣雜虫累μ]癸 2-婦基]苯甲酸tfA鹽

CI 156070.doc -207· 201200524

[4.5]癸·2-稀-3-基]苯甲酸甲酉旨

遵循與實例74之步驟Α中所述之程序基本上相同的程 序，自中間物1(50 mg，0.161 mmol)及5-溴·3·氯苯甲醛 (45·9 mg，0.209 mmol)製備標題化合物。得到呈棕色油狀 之標題化合物（77 mg)，其未經任何進一步純化即可使 用》 [M+H+]: m/z 477。 步驟B :合成4_[8_(3_氯_5_環丙基苯曱基氧雜·2 8-二氮 雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]苯甲酸tfa鹽

遵循與實例81之步驟b中所述之程序基本上相同的程 序，自4-[8-(5-溴-3-氣苯甲基）_ι_氧雜_2,8_二氮雜螺[45] 癸-2-烯-3_基]苯甲酸甲酯（77 mg，〇 161 mm〇i)製備標題化 合物。得到呈白色固體狀之標題化合物（1丨丨mg)。 H NMR (DMSO-J6> 600 MHz): δ 7.94 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.96-6.95 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.52-2.34 (m, 6H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.79- 1.71 (m, 4H)，0.94-0.91 (m, 2H)，0.66-0.64 (m，2H)。 [M+H+]: m/z 425。 156070.doc -208· 201200524 實例86 4-{8-[3-環丙基-4-(三氟曱基）苯甲基]-l-氧雜-2,8-二氮雜螺 [4.5]癸-2-烯-3-基}苯曱酸TFA鹽

步驟A :合成4-{8-[3-溴-4-(三氟甲基）苯曱基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸曱酯

遵循與實例76之步驟A中所述之程序基本上相同的程 序’自中間物1(47.6 mg，0.153 mmol)及中間物34(53.5 mg，〇. 168 mmol)製備標題化合物。得到呈黃稼色油狀之 標題化合物（7 8 mg) ’其未經任何進一步純化即可使用。 [M+H+]: m/z 5 11。 步驟B :合成4-{8-[3-環丙基-4-(三氟曱基）笨曱基]_1-氧雜_ 2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}笨曱酸TFA鹽

向微波小版中4-{8_[3_漠_4_(三氟甲基）苯曱基]小氧雜_ 2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_稀_3基}笨曱酸曱醋⑺，〇147 mmol)、環丙基_酸四甲基乙二醇酯⑹6叫n mm〇1) 一氯化la,-雙（二苯基膦基）二茂鐵-鈀（II)二氯甲烷 複0 物（35.9 mg，0·044 腿〇1)及 LiOH(14.1 mg，0.587 156070.doc 201200524 mmol)中添加 l，4-二呤烷（367 μ!〇及水（122 μί)。在 120°C 下 照射混合物30分鐘。在真空中蒸發混合物且藉由逆相（c_ 18)HPLC用乙腈/水+〇.1〇/0 TFA溶離來純化殘餘物。蒸發溶 劑，得到呈白色固體狀之標題化合物（15 mg)。 'H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.04 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.44 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.38-3.26 (ms 6H), 2.21-2.08 (m, 5H), 1.09- 1.03 (m，2H)，0.89-0.82 (m，2H)。 [M+H+]: m/z 459。 實例87 4-{8-[(8-氯-4,4-二甲基-3,4_二氫_2//-咣烯-6-基）曱基]_1_氧 雜- 2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸三l乙酸鹽

將4-(1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4,5]癸_2_烯_3_基）苯甲酸鹽酸 鹽（10.0 mg，0.03 mmol，中間物 2)及 8_氣_4,4_二曱基 _3,4_ 二氫克烯-6-曱醛（9.〇9 mg，〇.〇4 mmol，中間物53)溶 解於DMF(3 3 7 pL)中，且添MMp_氰基硼氫化物（58.4 mg， 0.13 mmol)，繼而添加乙酸（5 79 ，〇 1〇 mm〇1)。在 55<>(：

下將反應混合物置於砂浴震盪器中隔夜，使其冷卻至室 溫’過濾且在真空下濃縮。藉由逆相Shimadzu HpLC (Sunfire製備型 C18 30 mmxl〇〇 mm)用乙腈/水+〇 1% TFA 溶離來純化粗混合物’在凍乾後得到呈白色固體狀之標題 156070.doc •210- 201200524 化合物。 *H NMR (DMSO-i/5, 500 MHz): δ 8.00 (d, 7=7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.44 (b> 2H), 4.28 (t, 7=5.2 Hz, 4H), 3.36 (b, 4H), 3.12 (b, 2H), 2.06-2.17 (m, 2H), 1.94-205 (m, 2H), 1.83 (t, 7=5.3 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H) 0 [M+H+]: [M+H+]: m/z 469。 實例88 4-{8-[(8-環丙基-4,4-二曱基_3,4_二氫·2丑·咣烯_6_基）曱基]_ 1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯曱酸丁卩八鹽

將4-(1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4,5]癸_2_烯-3-基）苯曱酸鹽酸 鹽（20_0 mg，0.07 mmol，中間物2)及8_環丙基_4 4_二曱基_ 3,4-二氫-2//-咣烯-6-曱醛（18.6 mg，〇.〇8 mmol，中間物54) 溶解於DMF(674 μί)中，且添加MP-氰基硼氫化物（117 mg ’ 0.27 mmol)，繼而添加乙酸（u 6 ，〇.2〇 mmol)。

在55°C下將反應混合物置於砂浴震盪器中隔夜，使其冷卻 至室溫’過濾且在真空下濃縮。藉由逆相Gilson HPLC

(Sunfire製備型 C18 30 mmxl〇〇 mm)用乙腈/水+〇 1〇/〇 tfA 溶離來純化粗混合物，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題 化合物。 lR NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.02 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 7.73 156070.doc •211- 201200524 (d，/=8.1 Hz，2H)，7.24 (s，1H)，6.76 (d，J=l.6 Hz，1H)， 4·23 (t，/=5.3 Hz，2H)，4.19 (s，2H)，3.41 (近似 d，/=10.2 Hz，2H)，3.22-3.31 (m，4h)，2.17-2.04 (m，5H)，1.82 (t， J-5.3 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.86 (ddd, 7=10.4 Hz, 6.1 Hz, 4.5 Hz, 2H)，0.59 (ddd，*7=10.1 Hz, 6.0 Hz，4.8 Hz，2H)。 [M+H+]: m/z 475 » 實例89 4-{8-[(8-氣-2,2-二曱基_3,4_二氫_2汉_咣烯_6_基）曱基氧 雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2-浠-3-基}苯曱酸丁？入鹽

將4-(1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4,5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸鹽酸 鹽（14.3 mg，0.05 mmol，中間物 2)及 8-氣-2,2-二甲基-3,4· 一風-2//-咬烯-6-甲酸（13.0 mg，0.06 mmol，中間物 55)溶 解於DMF(483 μ!〇中，且添加Mp_氰基硼氫化物（84.〇 mg，

0·19 mmol) ’ 繼而添加乙酸（8_29 μι，0.14 mmol)。在 55°C

下將反應混合物置於砂浴震盪器中隔夜，使其冷卻至室 溫’過濾且在真空下濃縮。藉由逆相Shimadzu HPLC (Sunfire 製備型 C18 30 mmxlOO mm)用乙腈 / 水+0.1% TFA 溶離來純化粗殘餘物，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題 化合物。 NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ): δ 8.03 (d，·7=8.4 Hz，2H)，7.74 156070.doc • 212- 201200524 > -^==1.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), •26-3.27 (m, 2H), 2.84 (t, 7=6.6 !-83 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 1.34 (s, (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d 4.21 (s, 2H)，3.36 (b，4fj)，3

Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 6H)。 [M+H+]: m/z 469。 實例90 4-{8-[(8-環丙基-2,2-二甲其, T暴-3,4-二氫-2if-咣烯-6-基）甲基.]- 1-氧雜-2,8-二氮雜螺『4 于L4·5]癸-2-稀-3-基}苯甲酸TFA鹽

將4 (1氧雜2,8-—氮雜螺[4,5]癸_2_稀·3·基）苯甲酸鹽酸 鹽（14.3叫，〇.05 mm〇卜巾間物2)及8-環丙基-2,2-二甲基-3,4-二氫K烯-6-甲齡〇22叫，〇〇5随〇1，巾間物56) 溶解於DMF(483叫中’且添加⑽氮基棚氮化物（84 〇 mg’ 0.19 _〇1)，繼而添加乙酸（8 29 灶，〇 i4 mm〇i)〇 在55°C下將反應混合物置於砂浴震盪器中隔夜，使其冷卻 至至溫，過濾且在真空下濃縮。藉由逆相Shimadzu HPLC(SUnfire 製備型 C18 30 mmxl00 mm)用乙腈 / 水+〇 1〇/〇 TFA溶離來純化粗^昆合物，在束乾後得到呈白色固體狀之 標題化合物。 巾 NMR (CD3OD，400 ΜΗζ): δ 8.02 (d，/=8·2 Hz，2H)，7.73 (d, «/-8·1 Hz, 2H)，6*98 (s，1H)，6·76 (s，1H)，4.17 (b 2H) 156070.doc -213. 201200524 3.42 (近似 d /=9.7 Hz，2H)，3.23-3.31 (m，4H)，2·80 (t 7=6.8 Hz, 2H), 1.99-2.18 (m, 5H), 1.80 (t, /=6.7 Hz, 2¾) 1.32 (s’ 6H), 0.87 (ddd，/=10.4 Hz，6.3 Hz，4.4 Hz，2h) 0.61 (ddd, /=10.0 Hz, 6.2 Hz, 5.6 Hz, 2H) « [M+H+]: m/z 475。 實例91 4-{8-[(2,2,8-三甲基·34·二氣κ稀_6_基）甲基]小氧雜， 2’8-二氮雜螺[4 5]癸_2烯_3基丨苯甲酸TFA鹽

使用與實例89基本上相同之程序：4-(卜氧雜·2,8-二氮雜 螺[4,5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸鹽酸鹽（15.〇 mg，0.05 ， 中間物2)、2,2,8-三甲基-3,4-二氫-2/7-咣烯-6-甲駿（12 4 mg ’ 0.06 mmol ’中間物57)、MP-氰基硼氫化物（88 〇 mg，0.20 mmol)及乙酸（8·68 μΕ，0.15 mmol)，得到呈白 色固體狀之標題化合物。 *H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.02 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 7.05 (s5 1H), 7.03 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.45 (近似 d，《7=10.1 Hz，2H), 3.26-3.30 (m，4H)，2.79 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 2.03-2.18 (m, 7H), 1.79 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 1.30 (s，6H)，0.85-0.90 (m，2H)，0.60-0.64 (m，2H)。 [M+H+]: m/z 449。 156070.doc • 214· 201200524 實例92 4 {8-[(2,2- 一 甲基·3,4 -二氮- 2/f-11 克稀-8-基）甲基]_ι 氧雜 2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯曱酸了1^鹽

使用與實例87基本上相同之程序：4-(1-氧雜j 8 _ ， 螺[4,5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸鹽酸鹽（14.3 mg，〇 5 υ.υ5 mmol， 中間物2)、2,2-二曱基-3,4-二氫-2β-吭烯-8_甲酸（ΐι 〇 mg，0.06 mmol，中間物58)、MP_氰基硼氫化物（84 〇 mg，0.19 mmol)及乙酸（8.29 ，0.14 mmol)，得到呈無 色油狀之標題化合物0 lR NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.02 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 7.73 (d，/=8.4 Hz，2H), 7.22 (近似 t，《7=8.6 Hz，2H)，6.89 (t, •7=7.5 Hz，2H)，4.31 (s，1H)，3.94 (s，1H)，3.51 (近似 d， 7=12.6 Hz, 2H), 3.30-3.37 (m, 4H), 2.82 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.05-2.19 (m，4H)，U5 (t，/=6.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H)。 [M+H+]: m/z 435。 實例93 4-{8-[(6-氣-2,2-二甲基_3,4_二氫_2丑_咣烯_8_基）甲基]_ι·氧 雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯甲酸TFA鹽

156070.doc -215- 201200524 使用與實例87基本上相同之程序：4·(1-氧雜-2,8-二氮雜 螺[4,5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸鹽酸鹽（14.3 mg，0.05 mmol， 中間物2)、6-氣-2,2-二甲基-3,4-二氫-2好-咣烯-8-甲醛（13.0 mg ’ 0.06 mmol，中間物59)、ΜΡ-氰基硼氫化物（84.0 mg，0.19 mmol)及乙酸（8.29 pL，0.14 mmol)，得到呈無 色油狀之標題化合物·》 NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.03 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, 7=2.3 Hz, 1H), 4.30 (b, 2H), 3.26-3.52 (m, 6H), 2.82 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.06-2.20 (m, 4H), 1.85 (t, 7=6.8 Hz, 2H), I.37 (s> 6H)。 [M+H+]: m/z 469 〇 實例94 4-{8-[(6-環丙基-2,2-二甲基·3,4_二氩_2//_咣烯_8基）曱基] 1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_烯_3基}苯曱酸TFA鹽

(84·0 mg，0.19 mmol)及乙酸（8 29 一甲基- 3,4-二氫-27/-P克稀_8_甲經 中間物60) ' MP-氰基硼氫化物 L 酸（8.29 μί，0.14 mmol)，得到 156070.doc •216- 201200524 呈白色固體狀之標題化合物。 NMR (CD3〇D，4〇〇 MHz): s 8 〇2 ⑷ J=8 4 Hz，2h)，7 73 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=i.7 Hz, 1H), 6.93 (d, 7=1.7

Hz，1H)，4,26 (s，2H)，3.49 (i^d </=12 5Hz 2H) 3 26- 3.35 (m，4H)，2.77 (t，/=6.7 Hz，2H)，2.04-2.26 (m，4H)， 1.79-1.85 (m, 3H)，1.34 (s，6H)，0.88 (ddd，《7=10.7 Hz，6.4

Hz, 4.5 Hz, 2H), 0.59 (ddd, y=9.5 Hz, 6.2 Hz, 4.6 Hz, 2H)。 [M+H+]: m/z 475。 實例95 4-{8-[(2,2-二甲基-2,3-二氫螺[咣烯_4，1(_環丙]_6基）曱基]_ 1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸·2-烯_3-基}苯甲酸TFA鹽

使用與貫例87基本上相同之程序：心⑴氧雜_2,8_二氮雜 螺[4,5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸鹽酸鹽（23 〇 mg，〇 〇8 mm()1， 中間物2)、2,2-二曱基-2,3-二氫螺[咣烯·4，ι，_環丙烷]_6_甲 酸·（20.0 mg ’ 0.09 mmol，中間物61)、ΜΡ -氰基棚氫化物 (134 mg，0_31 mmol)及乙酸（13.3 pL，0.23 mmol)，得到 呈白色固體狀之標題化合物》 lR NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.11 (dd, /=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.83 156070.doc •217· 201200524 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 6>77 (d, «/=8 4 3.26-3.46 (m, 6H), 2.〇〇0 0 . Hz> !Η), 4.21 (s, 2H), .2〇 (m，4口、， 6H), 1.06 (dd, 7=6.4 1.76 (s, 2H)，1.34 (s， 4.0 Hz, 2H) » [M+H+]: m/z 461 ，4·8 Hz, 2ΐί、λ 0.93 (dd, 7=6.0 Hz, 實例96 4-{8-[(8-氯-2,2-二甲基 j 3 甲基]-1-氧雜-2,8-二氮雜 气累克烯-4，Γ-環丙]-6-基）

h〇2c、 、-烯_3-基}苯曱酸TFA鹽 使用與實例87基本上相同之 诚Η ^ , 序.4·(1-氧雜-2,8-二氮雜 螺[4,5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸鹽酸 又现 1丄4.3 mg，〇·〇5 mmol， 中間物2)、8-氣-2,2-二甲基_2,3_二氮螺[咬稀_4，r_環丙烧]_ 6-甲醛（14.5 11^，0.06 111111〇1，中間物62)、河1>_氰基硼氫化 物（89.0 mg，0.19 mmol)及乙酸（8.29 pL，0.14 mmol)，得 到呈白色固體狀之標題化合物。 'H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.03 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, /=2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.26-3.50 (m, 6H), 1.97-2.20 (m, 4H), 1.79 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), l.〇9 (dd, 7=7.0 Hz, 4.1 Hz, 2H), 0.98 (dd，/=6.0 Hz，4.3 Hz, 2H)。 [M+H+]: m/z 495 o 156070.doc -218- 201200524 4-{8·[(8 -環丙基-2,2 -二甲其 〇 ί —甲基_2’3-二氫螺[咣烯-4，1，-環丙]-6. 基）甲基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺q穴 乳雜螺[4.5]癸_2_烯-3_基}苯曱酸 TFA鹽

使用與實例87基本上相因夕岛十 令上相冋之程序：4-(1-氧雜-2,8-二氮雜 螺[4,5]癸-2-稀-3-基）苯曱酸鹽酸越Q Λ τ 敗溫私鹽（14.3 mg，0.05 mmol， 中間物2)'8-環丙基_2,2_二甲基_2,3_二氫螺[咬稀…，-環 丙烧]-6-曱搭（15.0 mg，〇·〇6 mm〇1，中間物63)、Mp氛基 硼氫化物（89.0 mg ’ 0.19 _〇1)及乙酸（8 29 ^，〇」4 mmol) ’得到呈白色固體狀之標題化合物。 *H NMR (CD3OD, 400 MHz)： δ 8.02 (d, /=8.3 Hz, 2H), 7.73 (d，/=8.2 Hz, 2H)，6.72 (近似 d，/=2.4 Hz，1H), 6.61 (近似 d，/=2.4 Hz，1H)，4.12-4.20 (m，2H)，3.39 (近似 d，J=12 4

Hz，2H)，3.20-3.33 (m，4H)，2.00-2,21 (m，5H)，1.76 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.03 (dd, 7=6.8 Hz, 4.1 Hz, 2H), 0.85- 0.94 (m, 4H)，0.62 (ddd，/=9.9 Hz，6.0 Hz，4.6 Hz，2H)。 [M+H+]: m/z 501。 實例98 4-{8-[(8-環丙基-4,4-二甲基-3,4-二氫-2/i-硫代咬稀-6-基） 曱基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}苯曱酸TFA鹽 156070.doc •219- 201200524

使用與實例87基本上相同之程序：4-(1-氧雜-2,8-二氮雜 螺[4,5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸鹽酸鹽（15.0 mg，0.05 mmol， 中間物2)、8-環丙基-4,4-·一曱基-3,4-二氮-2//-硫代p克婦-6· 曱酿（15.0 mg，0.06 mmol，中間物64)、MP-氰基删氫化物 (88.0 mg，0.20 mmol)及乙酸（8.68 pL，0.15 mmol)，得到 呈無色油狀之標題化合物。 'H NMR (CD3〇D, 400 MHz): δ 8.02 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.42 (近似(1，</=8.4 1^，211)，3.24-3.35 (111,411)，3.00-3.07 (m，2H)，2.17 (近似 d，/=13.7 Hz，2H)，2.02-2.12 (m， 2H)，1.90-1.96 (m，2H)，1.76-1.85 (m，ih)，1.32 (s，6H)， 0.92 (ddd, /=10.7 Hz, 6.3 Hz, 4.5 Hz, 2H), 0.60 (ddd, */=10.1 Hz，6.0 Hz，4.7 Hz，2H)。 [M+H+]: m/z 491 0 實例99

甲酸TFA鹽

156070.doc -220· 201200524 使用與實例87基本上相同之程序：4-(1_氧雜_2,8_二氮雜 螺[4,5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸鹽酸鹽（10,0 mg，〇 % mm()l , 中間物2)、8-氣-4,4-二f基-3,4-二氫-2仏硫代咣烯_6_甲醛 U-二氧化物（11.0 mg，0.04 mmol，中間物65)、Mp 氰基 硼氫化物（58.0 mg，0.13 mmol)及乙酸（5 79 mmol) ’得到呈白色固體狀之標題化合物。 NMR (DMSO-从 500 ΜΗζ): δ 8.00 (d，J=8 〇 Ηζ，2ίϊ) 7.80 (s，1H)，7·75 (d，/=8.2 Hz，2H)，7.67 (s，1H)，4.42 U 2H)，3.10-3.70 (m，8H)，2.20-2.25 (m，2H)，1.95_2.16 (m 4H)，1.38 (s，6H)。 ’ [M+H+]: m/z 5 17。 實例100 4-{8·[(8-環丙基-4,4-二甲基-二氧離子基·34二氣他 硫代咣烯-6-基）曱基]-ΐ_氧雜_2,8_二氮雜螺[45]癸_2_烯

使用與實例87基本上相@之程序：4_(卜氧雜_2,8_二氮雜 螺[4,5]癸-2-烯-3-基）笨曱酸鹽酸鹽（14 〇 mg，〇 〇5崎… 中間物2)、8-環丙基_4,4_二甲基_3,4_二氫抓硫代咣烯j 甲醛ι，ι·二氧化物(161 mg，〇 〇6 _〇1，中間物⑹、 氰基硼氫化物（84.0 mg ’ 〇 19 及乙酸（8 29叫，〇 i4 基}苯甲酸TFA鹽 156070.doc

-22U 201200524 mmol)，得到呈白色固體狀之標題化合物。 !H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.03 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d，/-8.4 Hz，2H)，7.54 (s，1H)，7.14 (s，1H)，4.34 (s，2H)， 3.45-3.51 (m, 2H), 3.26-3.44 (m, 6H), 2.71-2.80 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), 1.08 (ddd, 7=11.5 Hz, 6.8 Hz, 4.9 Hz, 2H), 0.85 (ddd, /=10.4 Hz，6.5 Hz, 5.0 Hz, 2H)。 [M+H+]: m/z 523 » 實例101 8-{[2-(3,5-二甲基異嘮唑-4-基）_5·(三氟甲基）苯基]甲基卜 1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯.甲酸

使用與用於實例69之步驟Β之程序基本上相同的程序， 但使用8-{[2-溴-5-(三氟曱基）苯基]曱基卜^氧雜_2,8•二氮 雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸曱酯（22.5 mg，0.043 mmol)(實例69 ’步驟A)及3，5-二甲基異哼唑_4-基）國酸四甲 基乙二醇酯（22 mg，0.096 mmol) ’製備呈白色固體狀之標 題化合物（7 mg)。 [M+H+]: m/z 514。 實例102 8-{[2，，4，-二氯-3-甲基-4-(三氟曱基）聯苯_2_基]曱基}小氧 156070.doc -222- 201200524 雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_烯·3_基）苯曱酸

使用與用於實例68之步驟B之程序基本上相同的程序， 但使用8-{[2-溴-4-曱基_5_(三氟甲基）苯基]曱基}小氧雜_ 2,8-一氮雜螺[4.5]癸-2-烯_3_基）苯曱酸甲酯（22.5111§， 0.043 mmol)(實例68，步驟A)及24-二氣綳酸⑽叫， 0-043 mmol) ’製備呈白色固體狀之標題化合物（5 mg)。 [M+H+]: m/z 577/579。 實例103 8-{[2·環丙基-5-(三說曱基）苯基]甲基}小氧雜_2,8_二氮雜 螺[4.5]癸-2-烯-3-基）苯曱酸

使用與用於實例69之步驟b之程序基本上相同的程序， 但使用8-{[2-溴-5-(三氟曱基）苯基]甲基}_丨·氧雜_2,8二氮 雜螺[4·5]癸-2-烯-3-基）苯甲酸甲酯（35 mg，〇 〇69 _〇1) (實例69，步驟A)及環丙基g明酸四甲基乙二醇酯mg， 0.137 mmol)，製備呈白色固體狀之標題化合物（22mg)。 [M+H+]: m/z 459。 156070.doc -223- 201200524 生物檢測法 可使用SSTR5及編碼SSTR5之核酸來鑑別SSTR5拮抗 劑。適合之檢測法包括偵測與SSTR5促效劑競爭結合 SSTR5之化合物，及確定化合物對SSTR5細胞或生理學相 關活性之功能作用。SSTR5細胞活性包括抑制cAMP、增 加磷脂酶C、增加酪胺酸磷酸酶、減少内皮氧化氮合成酶 (eNOS)、增加K+通道、減少Na+/H+交換及減少ERK。 (Lahlou等人，Ann· N.Y. Acad. Sci. 1014:121-131，2004)。 可使用表現SSTR5之細胞株及測定化合物對一或多種 SSTR5活性之影響來測定功能活性（例如Poitout等人，厂 Med. Chem. 44:29900-3000，（2001); Hocart等人，J. Med. Chem. 41:1 146-1 154,（1998) ; J. Med. Chem. 50, 6292-6295 (2007) ； A3. Med. Chem. 50, 6295-6298 (2007)) » SSTR5結合檢測法可藉由標記生長抑素及測定化合物抑 制生長抑素結合之能力來進行。（Poitout等人，J. Med· Chem. 44:29900-3000,（2001) ; Hocart等人，J. Med. Chem. 41:1 146-1 154, (1998) ； J. Med. Chem. 50, 6292-6295 (2007) ； ^ J. Med. Chem. 50，6295-6298 (2007))。其他用 於量測化合物與受體結合之形式係此項技術中所熟知者。 抑制SSTR5之生理學相關活性為刺激胰島素分泌。可在 活體外或活體内評估對胰島素分泌之刺激。 可基於其結合SSTR5之能力（Ki)及影響SSTR5活性之能 力（IC50)以及選擇性結合SSTR5及選擇性影響SSTR5活性 之能力來分析拮抗劑之特徵。較佳之拮抗劑強烈地且選擇 156070.doc -224· 201200524 性結合至SSTR5且抑制SSTR5活性。可如由Poitout等人，J. Med. Chem. 44:29900-3000，（2001)所述及如本文所述來量 測Ki。 選擇性SSTR5拮抗劑結合SSTR5之能力比其結合 SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR4之能力強至少1〇倍。在 有關選擇性SSTR5結合性之不同實施例中，拮抗劑以1 〇〇〇 nM以上或較佳2000 nM以上之Ki結合至SSTR1、SSTR2、 SSTR3及SSTR4中之每一者，及/或其結合SSTR5之能力為 其結合SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR4之能力的至少40 倍，更佳為至少100倍或更佳為至少500倍。 可如由 Poitout等人，J. Med. Chem. 44:29900-3000，（2001) 所述，在表現SSTR5之CH0-K1細胞中，藉由量測對生長 抑素-14或生長抑素-28所誘導降低因毛喉素（forskolin)(l μΜ)所致cAMP積聚的抑制作用來確定IC50。 SSTR結合檢測法： 以如先前所報導之96孔形式，使用自穩定表現經選殖人 類生長抑素受體之中國倉鼠卵巢（CHO)-Kl細胞分離之膜 進行所有5種亞型之SSTR的受體-配位體結合檢測法。 (Yang 等人，PNAS 95:10836-10841，（1998); Birzin 等人， Anal. Biochem.307:159-166, (2002)) ° 藉由使用脂染胺（Lipofectamine)，採用所有5種SSTR之 DNA進行穩定轉染，產生用於SSTR1-SSTR5之穩定細胞 株。選拔新黴素（neomycin)抗性純系，且維持於含有400 pg/mL G418之培養基中（Rohrer等人，Science 282:737-740, 156070.doc -225 - 201200524 (1998))。使用（3-125I-Tyrll)-SRIF-14 或（3-125I-Tyrll)· SRIF-28作為放射性配位體（以0.1 nM使用）及Packard Unifilter檢測板進行結合檢測法。檢測緩衝液由含1 mM EGTA之50 mM TrisHCl(pH 7.8)、5 mM MgCl2、抗纖維蛋 白溶酶肽（leupeptin)(10 pg/mL)、胃蛋白酶抑制劑（pepstatin) (10 pg/mL)、枯草菌素（bacitracin)(200 pg/mL)及抑肽酶 (aprotinin)(0.5 pg/mL)組成。將CHO-K1細胞膜、放射性標 記之生長抑素及未經標記之測試化合物再懸浮或稀釋於此 檢測緩衝液中。在0.01 nM至10,000 nM之濃度範圍内研究 未經標記之測試化合物。化合物之Ki值係如由Cheng及 PrusoffBiochem Pharmacol. 22:3099-3108 (1973)所述來測 定。 在SSTR5結合檢測法中測試本發明化合物，特定言之實 例1至17之化合物，且發現其針對SSTR5具有處於0.1 nM至 1 μΜ範圍内之Ki值，且發現其針對SSTR1、SSTR2、 SSTR3及SSTR4受體具有大於100 nM之Ki值。發現本發明 之較佳化合物針對SSTR5具有處於0.1 nM至100 nM範圍内 之Ki值且針對SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR4受體具有 大於100 nM之Ki值。發現本發明之更佳化合物針對SSTR5 具有處於0.1 nM至10 nM範圍内之Ki值且針對SSTR1、 SSTR2、SSTR3及SSTR4受體具有大於100 nM之Ki值。 評估對SSTR5介導之環狀AMP產生之抑制作用的功能檢 測： 藉由量測表現SSTR5之CHO細胞中在單獨毛喉素（FSK) 156070.doc -226- 201200524 或FSK加上SS-28存在下cAMP產生來評估以各種親和力結 合至人類及鼠類SSTR5之化合物對受體之功能活性的影 響。FSK用以藉由活化腺苷酸環化酶來誘導此等細胞中 cAMP產生’而SS-28藉由結合至SSTR5及繼而經由GTP結 合蛋白之α次單位抑制腺苦酸環化酶來抑制SSTR5穩定細 胞中cAMP產生。 為量測化合物之拮抗活性，將人類或小鼠SSTR5穩定 CHO細胞與化合物一起預先培育15分鐘，繼而將細胞與5 μΜ FSK—起培育1小時（在化合物持續存在下）^用Lance cAMP檢測套組（PerkinElmer, CA)根據製造商之說明書定 量在培育期間產生之cAMP的量，且藉由8點滴定獲得IC50 值。 在SSTR5結合檢測中測試本發明化合物、尤其表4中所 示之化合物，且如表4中所示，發現其針對SSTR5具有處 於0.1 nM至1 μΜ範圍内之cAMP IC50值，且發現其針對 SSTR1、SSTR2、SSTR3及 SSTR4受體具有大於 100 nM之 cAMP IC50值。發現本發明之較佳化合物針對SSTR5具有 處於0.1 nM至100 nM範圍内之cAMP IC50值且針對 SSTR1、SSTR2、SSTR3及 SSTR4受體具有大於 100 nM之 IC50值。發現本發明之更佳化合物針對SSTR5具有處於0.1 nM至10 nM範圍内之cAMP IC50值且針對SSTR1、 SSTR2、SSTR3及SSTR4受體具有大於1〇〇 nM之IC50值。 156070.doc - 227- 201200524 表4 實例 結合 IC50(nM) cAMP IC50(nM) 1 1.2 0.72 2 4.3 5.2 3 2.8 8.2 4 2.9 3 5 6 2.4 10 1.8 5.7 12 7.5 1.3 13 2.9 2.9 17 0.69 1.7 18 12 11 19 1.5 0.94 24 2.3 1.8 25 1.2 2.6 26 0.33 0.32 27 10 8.8 29 0.99 5.6 30 0.41 0.76 39 0.18 40 0.40 41 0.3 43 2.5 44 14.4 45 9.15 46 12.1 47 0.28 48 3.36 49 2.5 50 13.5 51 8.32 68 13.2 70 26.5 156070.doc -228- 201200524 85 2.25 87 1.5 91 72.7 95 18.7 96 9.4 97 4.05 98 12.6 99 472 分離之小鼠胰島細胞中由SSTR3拮抗劑增強葡萄糖依賴性 胰島素分泌（GDIS): 藉由膠原蛋白酶消化及不連續菲科爾（Ficoll)梯度分離 (Lacy 及 Kostianovsky(Lacy 等人，Diabetes 16:35-39，1967) 之原始方法的修改方法）自正常C57BL/6J小鼠（Jackson Laboratory, Maine)之胰臟分離蘭格漢氏（Langerhans)胰 島。在GDIS檢測之前，在RPMI 1640培養基（11 mM葡萄 糖）中培養騰島隔夜。 為量測GDIS，首先將胰島在克雷布斯-林格碳酸氫鹽 (Krebs-Ringer bicarbonate，KRB)緩衝液中與2 mM葡萄糖 一起預先培育30分鐘（在皮氏培養皿中）。KRB培養基含有 143.5 mM Na+、5.8 mM K+、2.5 mM Ca2+、1.2 mM Mg2+、 124.1 mM Cl-、1.2 mM P〇43·、1.2 mM S042+、25 mM C032-、2 mg/mL牛血清白蛋白（PH 7.4)。接著將胰島轉移 至96孔板（每孔一個胰島）中且在37°C下在含2 mM或16 mM 葡萄糖及其他欲測試之藥劑（諸如奥曲肽（octreotide)及 SST3拮抗劑）之200 μΐ KRB緩衝液中培育60分鐘。（Zhou等 人，J. Biol. Chem. 278:51316-51323，2003。）藉由 ELISA用 156070.doc •229- 201200524 市售套組（ALPCO Diagnostics，Windham, NH)量測培育緩 衝液之等分試樣中之胰島素β 小鼠葡萄糖耐受性測試： 每籠飼養ίο隻雄性C57BL/6N小鼠（7至12週齡），且使其 可隨意取用正常齧齒動物飼料及水。將小鼠隨機分配至處 理組中且禁食4至6小時。藉由血糖儀由尾部切口血液測定 基線血糖濃度。接著用媒劑（〇 25%曱基纖維素）或測試化 〇物經口處理動物》在處理（t=〇分鐘）後規定時間點量測血 糖濃度且接著藉由腹膜内（2至3 g/kg)或經口（3至5 g/kg)給 與右旋糖來激發小鼠。用生理食鹽水激發一組經媒劑處理 之小鼠作為陰性對照。由在右旋糖激發後第2〇分鐘、牝分 在里60为鐘採集之尾部血液測定血糖含量。使用自t=〇分 鐘至t=60分鐘之血糖波動曲線對各處理之曲線下面積 (AUC)進行積分。自針對生理食鹽水激發之對照校正之 AUC數據產生各處理之抑制百分比[可對大鼠進行類似 檢測本發明之化合物在0.1 mg/kg至100 mg/kg範圍内經 口給藥後具有活性。 醫藥調配物之實例 作為本發明化合物之口服組合物之一特定實施例，將 mg任何實例化合物與足量細粉狀乳糖一起調配以提供 mg至590 mg之總量來填充〇號硬明膠膠囊。 作為本發明化合物之口服組合物之第二特定實施例，將 100 mg任何實例化合物、微晶纖維素（124 、交聯羧曱 纖維素鈉（8 mg)及未經研磨之無水磷酸氫鈣（124 mg)在摻 156070.doc 201200524 合器中充分混合；接著將硬脂酸鎂（4 mg)及硬脂醯基反丁 烯二酸鈉（12 mg)添加至摻合器中，混合且將混合物轉移 至旋轉製錄:機中以直接壓製。所得錠劑無包衣或用 Opadry® II包覆膜衣以掩蔽味覺。 雖然已關於特定實施例描述及說明本發明，但熟習此項 技術者應瞭解可在其中進行各種變化、修改及替代而不悖 離本發明之精神及範疇。舉例而言，除如上文所述之較佳 劑量以外的有效劑量可因針對特定病狀進行治療之人類的 反應性變化而適用。同冑’所觀測到之藥理學反應可根據 且視以下而變化：所選特定活性化合物或是否存在本發明 醫藥載劑以及所用之調配物類型及投藥模式，且根據本發 明之目的及實踐可預期該等預計之結果變化或差異。因 此’本發明意欲僅受隨时請專利範圍之料限制且 申請專利範圍應被合理地廣泛解釋。 156070.doc 231 -

Claims (1)

1. 201200524 七、申請專利範圍： 1. 一種結構式I之化合物，

   或其醫藥學上可接受之鹽，其中以每次出現時獨立地 選自由氫、鹵素、Ci-Cw烷基、經鹵素取代之Ci_Ci〇烷基 組成之群； R1係選自由苯基及雜環組成之群，其中該苯基及雜環 係經至少一個選自ai取代基取代； R2係選自由苯基及雜環組成之群，其中該苯基及雜環 係經1至3個獨立地選自取代基取代； α係選自由以下組成之群： 鹵素、 Cl-ClQ院基、 經齒素取代之CrCw烷基、 C3-C1Q環烧基、 經齒素取代之(：3-(：10環烷基、 •OH、 -O-C^-Cw 燒基、 -0-經鹵素取代之Cl_Ci〇烷基、 -o-c3-c1G 環烷基、 156070.doc 201200524 -ο-經鹵素取代之(：3-(：10環烷基、 -0-芳基、 -0-雜環、 -0-經鹵素取代之雜環、 -0-經鹵素取代之芳基、 -NRbS(0)2Rd、 -NRbRc、 -CN、 -NRbC(0)Rc、 芳基、 雜環、 經鹵素取代之雜環、 經匕^丨。烷基取代之雜環、 經鹵素取代之芳基、 -S(0)2Rd、 -S(0)2NRbRc、 -C(0)NRbRc、 -NRbC(0)0Rc、 -NRbC(0)NRcRd、 -NRbC(0)NH2、 -NRbS(0)2Rd、 -N02、 -C(0)Rd 、 -COOH、 156070.doc -2- 201200524 -C02Rd 及 -〇C(〇)Rd , 其中以及尺。係獨立地選自由氫、Ci_Ci〇烷基、環烷 基、芳基及雜環組成之群；且“係選自*C1_C10烷基、 C3_C1()環烧基、芳基及雜環組成之群。 2.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在 Ra每次出現時，Ra為氫。 3·如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R1為苯基。 4. 如請求項丨至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中R1為。比咬。 5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ri 係經-C〇〇H或-O-CVCio烷基取代。 6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r2 為本基、η比咬或n比β坐。 7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為苯基。 8. 如请求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r2 為°比咬。 9·如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為0比唾β 10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 經兩個獨立地選自（X之取代基取代。 11. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 156070.doc 201200524 經二個獨立地選自α之取代基取代。 12·如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、Cr C10烧基、經鹵素取代之Ci_Ci〇烷基、_〇_Ci_c丨〇烷基、-〇_ 經齒素取代之Ci-C10烷基、芳基、雜環、經鹵素取代之 雜環、經C^-Cm烷基取代之雜環、經鹵素取代之芳基 及-C〇〇h 〇 13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：函素、Cl_ C10烧基、_0_Cl_Cl〇烷基、經鹵素取代之Ci_Ci〇烷 基、雜環、經_素取代之雜環或經_素取代之芳基。 14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：-〇_Ci_Ci〇 烧基、-0-經鹵素取代之0^-〇：10烷基及經鹵素取代之芳 基。 15. —種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下 組成之群：

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   N 一 〇、

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   156070.doc 10- 201200524

   156070.doc -H - 201200524

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   17. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽。 156070.doc -15- 201200524 18. 一種如請求項】至16令任一項之化合物或其醫藥學上可 接党之鹽的用途’其係用於製造用於為有此需要之個體 治療第2型糖尿病 '胰島素抗性、脂f 代謝症候群、抑―及焦慮㈣藥物。 156070.doc 201200524 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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