RU2597266C2 - Циклоалкениларильные производные для ингибирования транспортного белка холестериновых эфиров - Google Patents

Циклоалкениларильные производные для ингибирования транспортного белка холестериновых эфиров Download PDF

Info

Publication number
RU2597266C2
RU2597266C2 RU2013145418/04A RU2013145418A RU2597266C2 RU 2597266 C2 RU2597266 C2 RU 2597266C2 RU 2013145418/04 A RU2013145418/04 A RU 2013145418/04A RU 2013145418 A RU2013145418 A RU 2013145418A RU 2597266 C2 RU2597266 C2 RU 2597266C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
phenyl
trifluoromethyl
bis
enyl
Prior art date
Application number
RU2013145418/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013145418A (ru
Inventor
Со Хи ЛИ
Чун Тэк О
Че Кван ЛИ
Че Вон ЛИ
Соял ПЭ
Нина ХА
Сера ЛИ
Original Assignee
Чхон Кхун Дан Фармасьютикал Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чхон Кхун Дан Фармасьютикал Корп. filed Critical Чхон Кхун Дан Фармасьютикал Корп.
Publication of RU2013145418A publication Critical patent/RU2013145418A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2597266C2 publication Critical patent/RU2597266C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к циклоалкениларильным производным формулы 1 или их изомерам, в которых В1 и В2 каждый независимо являются N или С, при этом оба В1 и В2 не могут одновременно являться N, и если один из В1 и В2 является N, то R2 или R5 отсутствует; R1 и R2 каждый независимо являются Н, -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OC1-С6 алкилом, -SC1-С6 алкилом и т.д.; R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N и О, возможно замещенное R8; R3 является -Н, -F, -ОН, -C1-C6 алкилом или -OC1-С6 алкилом; R4 является -H, галогеном, -CN, -NO2, -C1-С6алкилом, -С3-С6циклоалкилом, -циклопроп-1-ил-R9, -циклопроп-1-ил-C(O)-NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -CH2NR7R8, -SR7, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8 и т.д; R5 является -Н; R6 является -Н или -C1-С6 алкилом; Ra является -CF3; p является целым числом в интервале от 0 до 2; А1 и А2 каждый независимо являются -О-, -(CR11R12)- или -NR13; А3 является -(СН2)n-; X является S или О; m является целым числом в интервале от 0 до 3; n является целым числом в интервале от 0 до 2; q является целым числом в интервале от 1 до 3, в котором упомянутые -C1-С3алкил, -С3-С6циклоалкил или -C1-С6 алкил являются незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -ОН, CN, -СО2Н, -С(=O)CH3, -ОС(=O)СН3, -C1-С3алкила и -Ph. Циклоалкениларильные производные формулы 1 предназначены для получения фармацевтической композиции для предотвращения или лечения дислипидемии и атеросклероза, ассоциированного с дислипидемией, посредством повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и понижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) путем ингибирования активности СЕТР, включающая циклоалкениларильные производные Формулы 1 или их изомеры вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Также изобретение относится к способу получения циклоалкениларильных производных Формулы 1 (вариантам). Технический результат - циклоалкениларильные производные, обладающие ингибирующей активностью по отношению к транспортному белку холестериновых эфиров (СЕТР). 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 47 табл., 2 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к новым циклоалкениларильным производным, и в частности, к новым циклоалкениларильным производным, обладающим ингибирующей активностью по отношению к транспортному белку холестериновых эфиров (СЕТР), их изомерам, фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам, а также к их применению при приготовлении фармацевтических составов, содержащих эти соединения, способам лечения заболеваний с помощью этих составов и способам получения новых циклоалкениларильных производных.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гиперлипидемия относится к повышенному уровню холестерина в крови и является бессимптомной. Тем не менее, гиперлипидемия является очень серьезным состоянием, вызывающим стенокардию, инфаркт миокарда и атеросклероз. Статины - медикаменты, обычно применяемые для лечения гиперлипидемии - проявляют терапевтический эффект, в основном, благодаря понижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), но их профилактический эффект в отношении сердечнососудистых заболеваний находится на очень недостаточном уровне. Недавние исследования показали, что повышенная концентрация липопротеинов высокой плотности (HDL-C) очень эффективна для предотвращения сердечнососудистых заболеваний - также как и пониженный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) (Goldbourt et al, 1997, 17, 107-113). Среди медикаментов, используемых для повышения HDL-C, наиболее эффективным является ниацин. Однако, этот препарат необходимо принимать в относительно больших дозах, что сопровождается такими побочными эффектами, как покраснение лица (Taylor et al, Circulation, 2004, 110, 3512-3517).
Между тем, транспортный белок холестериновых эфиров (СЕТР) является белком, участвующим в обратном транспорте холестерина (обратном транспорте холестерина из периферийных тканей к печени). При ингибировании СЕТР уровень HDL-C можно эффективно увеличить, тем самым предотвращая сердечнососудистые заболевания. Соответственно, очень важной задачей является разработка соединений, способных ингибировать активность СЕТР (Barter et al., Arterioscler Thromb Vase Biol, 2003, 23, 160-167).
Ингибиторы CETP, известные на сегодняшний день, можно разделить по структурным признакам на торцетрапиб (WO 02/088085) и анацетрапиб (WO 2006/014357), являющиеся производными 3,5-бис-трифторметил-бензола, и далцетрапиб (WO 98/35937), являющийся производным бензолтиола.
Однако, из этих ингибиторов СЕТР торцетрапиб вызывает повышение кровяного давления и увеличение смертности, в результате чего его клинические исследования были прекращены. Сообщалось, что эти побочные эффекты стали следствием повышения торцетрапибом уровня таких гормонов, как альдостерон и кортизол, которые связаны с существенным повышением кровяного давления, и увеличения толщины стенок сосудов, что вызывало воспаление и, как следствие, увеличение смертности (Forrest et al, British Journal of Pharmacology, 2008, 1-9). В отношении другого ингибитора СЕТР, далцетрапиба, о таких побочных эффектах не сообщалось, но он повышает уровень HDL-C в недостаточной степени (Hisashi Shinkai. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2009, 19(9), 112-1237). Из упомянутых ингибиторов СЕТР в отношении анацетрапиба и далцетрапиба проводятся клинические исследования связанные с возможностью их использования для лечения гиперлипидемии и сердечнососудистых заболеваний путем увеличения уровня HDL-C и понижения уровня LDL-C (Niesor et al, Journal of lipid Research, 2010, 51, 3443-3453).
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Целью данного изобретения является получение новых циклоалкениларильных производных, их изомеров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов, и способов их получения.
Другой целью данного изобретения является получение новых циклоалкенильных производных, обладающих меньшим количеством побочных эффектов и способных эффективно ингибировать СЕТР, а также их изомеров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов, и способов их получения.
Еще одной целью данного изобретения является создание способов получения новых циклоалкенильных производных.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
Для достижения вышеописанных целей данное изобретение представляет циклоалкениларильные производные формулы 1, их изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, а также способы их получения.
Figure 00000001
при этом
B1 и B2 каждый независимо являются N или С, при этом оба B1 и B2 не могут одновременно являться N, и если один из B1 и B2 является N, то R2 или R5 отсутствует;
R1 и R2 каждый независимо являются H, -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OC1-С6алкилом, -SC1-С6алкилом, -СН2ОС1-С6алкилом, -NH(C1-С6алкил), -NH(C=O)(C1-С6алкил), -N(C1-C6алкил)2, или
Figure 00000002
; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, O, S, и C(=O), причем гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение может быть возможно замещенным R8;
R3 является -H, -F, -OH, -C1-С6алкилом, или -OC1-С6алкилом;
R4 является -H, галогеном, -CN, -NO2, -C1-С6алкилом, -C2-С6алкенилом, -C3-С6циклоалкилом,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
, -OR7, -CH2OR7, -CH2NR7R8, -SR7, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7CO2R8,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7C(=S)NR8R9, Ar или Het; или
R3 и R4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное циклоалкильное или гетероциклическое соединение, имеющее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, O, S, и C(=O), причем циклоалкильное или гетероциклическое соединение может быть возможно замещенным R8;
Ar является C6 моноциклическим ароматическим соединением, которое является незамещенным или возможно замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -OH, -NH2, -C1-С6алкила и -OC1-С6алкила;
Het является 5- или 6-членным гетероциклическим соединением, содержащим от 0 до 2 двойных связей и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, О, S, С(=O) и C(=S), и может быть незамещенным или может быть возможно замещенным R8;
R5 является -H, -F, -OH, -CF3, -C1-С6алкилом, или -OC1-C6 алкилом;
R6 является -H или -C1-C6 алкилом;
R7 является -H, галогеном, -C(=O)(C1-С3алкил), -C1-С6алкилом, -OC1-С6алкилом, -C3-С6циклоалкилом, или -OC(=O)(C1-С3алкил);
R8 является -H, галогеном, -OH, -CN, -NH2, -NH (C1-С3алкил), -C(=O)NH2, -СО2Н,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
, C1-С6алкилом, -OC1-С6алкилом, -C3-С6циклоалкилом, -Ph или
Figure 00000022
;
R9 является -H, -CN, -C1-С6алкилом, -OC1-С6алкилом, или -C(=O)(C1-С3алкил);
R10 является -NH(C1-С3алкил), -N(C1-С3алкил)2, или -S(C1-С3алкил);
Z является -CH2-,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
или
Figure 00000026
;
Ra является -H, -Cl или -CF3;
p является целым числом в интервале от 0 до 2;
A1 и A2 каждый независимо являются -O-, -(CR11R12)-, или -NR13, при этом R11 и R12 каждый независимо являются -H, -F, или -C1-С6алкилом, или R11 и R12 вместе образуют 3- или 4-членное спироциклическое или неароматическое циклическое соединение и
R13 является -H, -C1-С6алкилом, -C(=O)(C1-С6алкил), -CO2(C1-С6алкил), -SO2(C1-С6алкил), или -C3-С6циклоалкилом;
A3 является -(CH2)n-;
X является S или O;
m является целым числом в интервале от 0 до 3;
n является целым числом в интервале от 0 до 2;
q является целым числом в интервале от 1 до 3;
при этом упомянутый -C1-С3алкил, -C3-С6циклоалкил -C1-С6алкил или -C2-С6алкенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -OH, -CF3, CN, -СО2Н, -C(=O)CH3, -ОС(=O)СН3, -C1-С3алкила, -OC1-С3алкила и -Ph.
Предпочтительным образом, данное изобретение представляет циклоалкениларильные производные, в соответствии с приведенным выше определением, их изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты: при этом
B1 и В2 каждый независимо являются N или C, с той оговоркой, что оба В1 и В2 не могут одновременно являться N, и если любой из В1 и В2 является N, R2 или R5 отсутствует;
R1 является -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OCH3, -OCF3, -SCH3, -CH2OCH3, -NHCH3,
Figure 00000027
, -N(CH3)2, или
Figure 00000028
;
R2 является -H; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, О, S, и С(=O), при этом гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение может быть возможно замещенным R8;
R3 является -H, -F, -ОН, -CH3, -CF3, -СН2СН3,или -ОСН3;
R4 является -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -СН3, -СН2СН3, -CH(СН3)2, -C(СН3)3, -CF3, -CH(CF3)2, -CH(CH3)(CF3), -C(OCH3)(CF3)2, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -C(OH)(CF3)2, -C(=CF2)CF3, -циклопропилом,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NR7R8, -SCH3, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
, NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7CO2R8,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7C(=S)NR8R9,
Ar или Het; или
R3 и R4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное циклоалкильное или гетероциклическое соединение, имеющее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, О, S, и C(=O), при этом циклоалкильное или гетероциклическое соединение может быть возможно замещенным R8;
Ar является C6 моноциклическим ароматическим соединением, незамещенным или возможно замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из -F, -Cl, -OH, -NH2, -CH3 и -OCH3;
Het выбирают из
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
;
R5 является -H;
R6 является -H или -CH3;
R7 является -H, галогеном, -C(=O)(C1-С3алкил), -C1-С6алкилом, -OC1-С6алкилом, -C3-С6циклоалкилом, или -OC(=O)(C1-С3алкил);
R8 является -H, галогеном, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-С3алкил), -C(=O)NH2, -CO2H,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
, -C1-С6алкилом, -OC1-С6алкилом, -C3-С6циклоалкилом, -Ph или
Figure 00000065
;
R9 является -H, -CN, -C1-С6алкилом, -OC1-С6алкилом, или -С(=O)(C1-С3алкил);
R10 является -NH(C1-С3алкил), -N(C1-С3алкил)2, или -S(C1-С3алкил);
Z является -CH2-,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
или
Figure 00000069
,
Ra является -H, -Cl или -CF3;
p равняется 2;
A1 является -CH2-, -C(СН3)2-, или -NR13;
A2 является -O-, -(CR11R12)-, или -NR13, при этом R11 и R12 каждый независимо являются -H, -F, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -СН(СН3)2, или -С(СН3)3, или R11 и R12 вместе образуют 3- или 4-членное спироциклическое или неароматическое циклическое соединение, и R13 является -H, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -СН(СН3)2, -CH2CF3, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -CO2C(СН3)3, -SO2CH3, -SO2CF3, или
Figure 00000070
;
A3 является -(CH2)n-;
X является S или O;
m является целым числом в интервале от 0 до 3;
n является целым числом в интервале от 0 до 2;
q является целым числом в интервале от 1 до 3;
при этом упомянутый -C1-С3алкил, -C3-С6циклоалкил, -C1-С6алкил или -C2-С6алкенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -OH, -CF3, -CN, -СО2Н, -C(=O)CH3, -ОС(=O)CH3, -C1-С3алкила, -OC1-С3алкила, и -Ph.
Отдельные примеры предпочтительных соединений формулы 1 по данному изобретению включают:
15 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
16 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метоксифенил)-5,5-циметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
17 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
18 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
19 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
25 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
26 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-метилци1 слогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
27 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
28 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
29 (4S,5R,Z)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогепт-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
30 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
31 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклопент-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
32 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)циклопент-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
34 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксибензойная кислота
36 метил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксибензоат
37 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензойная кислота
41 метил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензоат
42 (4S,5R,Z)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)циклогепт-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
43 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5-этил-2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
44 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-4,4-диметилциьслогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
46 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(гидроксиметил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
47 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метоксиметил)фенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
48 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
49 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(3′-хлор-4,6′-диметоксибифенил-3-ил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
50 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-хлор-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
51 (4S,5R)-3-((2-(1Н-индол-4-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
52 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-нитрофенил)-5,5-циметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
55 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
56 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(диметиламино)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
57 2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-5-метоксибензальдегид
58 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-(гидроксиметил)-4-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
59 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-метокси-2-(метоксиметил)фенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
60 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-3-((2-(хинолин-8-ил)циклогекс-1-енил)метил)оксазолидин-2-он
61 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-3-((2-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)циклогекс-1-енил)метил)оксазолидин-2-он
62 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
63 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-гидрокси-5-изопропилфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
64 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-гидрокси-5-изопропилфенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
65 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-гидрокси-5-изопропилфенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
66 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-морфолинофенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
67 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метокси-N-метилбензамид
68 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-N-этил-4-метоксибензамид
69 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
70 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-N-изопропил-4-метоксибензамид
71 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид
72 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)изобутирамид
76 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метоксифенил)циююгекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
79 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксибензальдегид
80 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
81 (4S,5R)-3-((2-(5-ацетил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
82 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидан-2-он
83 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-3-((2-(2-(трифторметокси)фенил)циклогекс-1-енил)метил)оксазолидин-2-он
84 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
85 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)этилацетат
86 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)цикл огекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилизобутирамид
87 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-N-изопропил-4-метокси-N-метилбензамид
96 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-
  2-он
97 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
101 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5-трет-бутил-2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
103 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
104 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
107 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазоли дин-2-он
108 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
109 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
ПО N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид
111 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)изобутирамид
112 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилацетамид
113 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилизобутирамид
114 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-(метоксиметил)-4-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
115 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
116 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
117 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
118 N-ацетил-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид
120 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамид
121 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
122 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
123 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5,5-дифтор-2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
124 Метил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил(метил)карбамат
128 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилметансульфонамид
130 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-N-метилпропанамид
132 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
133 Метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетат
134 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)уксусная кислота
136 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклопропансульфонамид
137 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)трифторметансульфонамид
138 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилциклопропансульфонамид
140 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилтиомочевина
141 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)трифтор-N-метилметансульфонамид
142 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
143 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
144 (4S,5R)-3-((2-(2-амино-5-изопропилфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
145 N-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-изопропилфенил)-N-метилацетамид
146 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-1,1-диметилмочевина
147 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метилтио)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
148 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5,5-диметил-2-(2-(метилтио)-5-(трифторметокси)фенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
149 (Z)-3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-циано-1,1-диметилгуанидин
151 (Е)-1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-циано-3-метилгуанидин
153 (Е)-1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-циано-1,3,3-триметилгуанидин
156 (Z)-метил N-3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-етоксифенил-N′-метилкарбамимидотиоат
157 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-1,3,3-гриметилмочевина
159 Метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропаноат
160 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(1,1,1-грифторпропан-2-иламино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
161 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метил(1,1,1-грифторпропан-2-ил)амино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
162 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2,2-грифторацетамид
163 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-бромацетамид
166 N-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-изопропилфенил)ацетамид
167 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-(метиламино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
168 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-(диметиламино)-5-изопропилфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
170 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2,2,2-грифторацетил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
171 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(перфторпроп-1-ен-2-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
172 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
173 трет-Бутил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил(изопропил)карбамат
174 трет-Бутил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-
  метоксифенил(этил)карбамат
177 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-этилацетамид
178 (4S,5R,Z)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2,2,2-трифтор-1-(метоксиимино)этил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
179 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)ацетамид
180 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
181 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
182 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метоксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
183 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-((2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
184 (4S,5R)-3-((2-(5-ацетил-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
185 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
187 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
188 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-((R)-4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
189 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклопропанкарбонитрил
190 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид
191 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(2,2,2-грифторацетил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
192 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(циклопропанкарбонил)-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
193 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
194 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-нитрофенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
195 (4S,5R)-3-((2-(5-амино-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
196 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4-(трифторметил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид
197 Метил 5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксибензоат
204 5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксибензойная кислота
206 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-нитро-4-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
207 (4S,5R)-3-((2-(5-амино-2-метокси-4-(трифторметил)фенил)-5,5-циметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
209 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)трифтор-N-метилметансульфонамид
210 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-N-метилацетамид
212 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метил(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)амино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
213 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(4-(трифторметил)тиазол-2-иламино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
215 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-N-метилацетамид
216 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)ацетамид
217 (4S,5R)-3-((2-(5-амино-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
218 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
219 трет-Бутил 3-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,6-цигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
222 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(2,2,2-грифторэтокси)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
223 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(6-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
224 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамид
225 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-N-метилпропионамид
226 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-
  3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-N-метилметансульфонамид
227 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамид
228 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)трифторметансульфонамид
229 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2,4-диметокси-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
230 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциююгекс-1-енил)-2,4-диметоксифенил)-N-метилацетамид
231 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
232 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-гидрокси-2-метокси-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
233 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метиламино)-4-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
234 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-этил-4-метоксифенил)-N-метилацетамид
235 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-((2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино)-2-метокси-4-(трифторметил)фенил)-5,5-циметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
237 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-циклопропил-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
240 1-((5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)(метил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетат
241 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропокси-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
243 1-((3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)(метил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетат
244 N-(3-(2-(((4S, 5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-гидрокси-N,2-циметилпропанамид
245 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
246 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-4-метил-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
247 (4S,5R)-3-((2-(5-амино-2-метокси-4-метилфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
248 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-метилфенил)ацетамид
249 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-метилфенил)-N-метилацетамид
250 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-метилфенил)трифторметансульфонамид
251 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-метилфенил)трифтор-N-метилметансульфонамид
259 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилэтантиоамид
261 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
262 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(трифторметилсульфонил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
263 (4S,5R)-3-((1-ацетил-4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1,2,5,6-гетрагидропиридин-3-ил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
264 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(метилсульфонил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
265 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-изопропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
267 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З -ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
268 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
271 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-гиоксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилацетамид
272 Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропаноат
273 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропановая кислота
274 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
275 трет-Бутил 6-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксииндолине-1-карбоксилат
276 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-метоксииндолин-6-ил)-5,5-циметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
277 (4S,5R)-3-((2-(1-ацетил-5-метоксииндолин-6-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
278 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-метокси-1-(2,2,2-трифторэтил)индолин-6-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
280 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-метокси-1-(метилсульфонил)индолин-6-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
281 трет-Бутил 4-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,6-цигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
282 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((3-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
283 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((3-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
284 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((3-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(трифторметилсульфонил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
285 Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноат
286 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропановая кислота
291 (R)-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропанамид
292 (S)-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропанамид
293 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(2-метоксифенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
294 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(2-метокси-5-нитрофенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
295 (4S,5R)-3-((6-(5-амино-2-метоксифенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
296 (R)-N-(3-(5-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)спиро[2,5]окт-5-ен-6-ил)-4-метоксифенил)-3,3,3-
грифтор-2-метокси-2-фенилпропанамид
297 (S)-N-(3-(5-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)спиро[2,5]окт-5-ен-6-ил)-4-метоксифенил)-3,3,3-грифтор-2-метокси-2-фенилпропанамид
298 (R)-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-2-метокси-N-метил-2-фенилпропанамид
299 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропанамид
300 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-
  3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропаннитрил
301 (4S,5R)-3-((2-(5-(2-(2Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метоксифенил)-5,5-циметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
302 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
303 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(4-фтор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
304 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(3′,5′-дифтор-4-метокси-4′-(метоксиметокси)бифенил-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
305 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(3′,5′-дифтор-4′-гидрокси-4-метоксибифенил-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
306 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-циметилпропанамид
307 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаннитрил
308 Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилбутаноат
309 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилбутановая кислота
310 Метил 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилбутаноат
311 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилбутановая кислота
312 Этил 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклобутанкарбоксилат
313 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклобутанкарбоновая кислота
314 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилцикл огекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклобутанкарбоксамид
315 Метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-метилпропаноат
316 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
317 Метил 2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-
  оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетат
318 2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)уксусная кислота
319 2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-метилацетамид
320 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-метилпропановая кислота
321 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N,2,2-гриметилпропанамид
323 Метил 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклопентанкарбоксилат
324 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклопентанкарбоновая кислота
325 3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-2,2-циметилпропановая кислота
326 Метил 7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метокси-1,2,3,4-гетрагидронафталин-2-карбоксилат
327 7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метокси-1,2,3,4-гетрагидронафталин-2-карбоновая кислота
328 Метил 3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноат
329 3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-2,2-циметилпропанамид
330 Этил 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенэтил)циклобутанкарбоксилат
331 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенэтил)циклобутанкарбоновая кислота
332 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензонитрил
333 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
334 (4К,5К)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
335 (4S,5S)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
336 (4R,5S)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-
  метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
337 7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метокси-1,2,3,4-гетрагидронафталин-2-карбоксамид
338 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2Н-гетразол-5-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
339 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(1-метил-1Н-гетразол-5-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
340 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2-(2Н-гетразол-5-ил)пропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
341 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
342 трет-Бутил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензамидо)ацетат
343 трет-Бутил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-N-метилбензамидо)ацетат
344 (R)-метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензамидо)-3-метилбутаноат
345 (R)-метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-N-метилбензамидо)-3-метилбутаноат
346 (R)-2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензамидо)-3-метилбутановая кислота
347 Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноат
348 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-N-метилбензамидо)уксусная кислота
349 Метил 3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метоксипиридин-3-ил)-2,2-диметилпропаноат
350 3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метоксипиридин-3-ил)-2,2-циметилпропановая кислота
353 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
354 трет-Бутил 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
355 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-
  он
356 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(гидроксиметил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
357 Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат
358 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(1,2,3,6-гетрагидропиридин-4-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
359 Метил 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
360 (S)-метил 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоксилат
361 (R)-метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензиламино)-3-метилбутаноат
362 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циьслогекс-3-енекарбоновая кислота
363 (R)-метил 2-((3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)(метил)амино)-3-метилбутаноат
364 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(((R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)метил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
366 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
367 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(((S)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Отдельные примеры более предпочтительных соединений формулы 1 по данному изобретению включают:
15 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
17 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
18 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метоксифенил)-5,5-циметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
19 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
25 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
26 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
27 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
28 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
36 Метил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксибензоат
44 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
48 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
79 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксибензальдегид
80 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
82 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
86 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилизобутирамид
97 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
101 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5-трет-бутил-2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
103 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
104 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
107 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
108 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
109 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
110 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид
112 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилацетамид
115 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
117 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
123 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5,5-дифтор-2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)ци1 слогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
124 Метил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-
  метоксифенил(метил)карбамат
128 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилметансульфонамид
130 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-N-метилпропанамид
132 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(1,1,1-грифторпропан-2-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
137 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)трифторметансульфонамид
181 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1,1,1,353,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
182 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метоксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
184 (4S,5R)-3-((2-(5-ацетил-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциьслогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
185 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
188 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-((R)-4-изопропил-4,5-цигидрооксазол-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
189 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциююгекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклопропанкарбонитрил
190 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид
191 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(2,2,2-грифторацетал)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
192 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(циклопропанкарбонил)-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
193 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
194 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-нитрофенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
195 (4S,5R)-3-((2-(5-амино-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
196 N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4-(трифторметил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид
209 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-
  (трифторметил)фенил)трифтор-N-метилметансульфонамид
210 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-N-метилацетамид
212 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метил(4-(трифторметил)таазол-2-ил)амино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
215 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-N-метилацетамид
222 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(2,2,2-грифторэтокси)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
223 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(6-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
227 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамид
231 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
234 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-этил-4-метоксифенил)-N-метилацетамид
237 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-циклопропил-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
241 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропокси-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
243 1-((3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)(метил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетат
244 N-[-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-гидрокси-Ы,2-циметилпропанамид
245 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
249 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-метилфенил)-N-метилацетамид
251 N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-метилфенил)трифтор-N-метилметансульфонамид
262 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(трифторметилсульфонил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
265 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-изопропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
268 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
272 Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропаноат
273 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропановая кислота
274 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
285 Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноат
286 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-циметилпропановая кислота
300 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропаннитрил
302 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
303 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(4-фтор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
308 Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилцикл огекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилбутаноат
313 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклобутанкарбоновая кислота
316 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
317 Метил 2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетат
321 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N,2,2-гриметилпропанамид
323 Метил 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклопентанкарбоксилат
324 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклопентанкарбоновая кислота
329 3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-2,2-циметилпропанамид
338 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2Н-
  гетразол-5-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
340 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2-(2Н-гетразол-5-ил)пропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
341 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
350 3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метоксипиридин-3-ил)-2,2-циметилпропановая кислота
353 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5,5-циметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
366 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
367 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(((S)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Получение соединений
Способы получения соединений
Соединения формулы I по данному изобретению могут быть получены различными способами, описанными в различных литературных источниках (WO 2006/014357 A1). Способы получения соединений формулы I далее будут подробно описаны со ссылками на соответствующие схемы.
[Реакционная Схема 1]
Figure 00000071
где A1, A2, A3, B1, B2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, p и X соответствуют вышеприведенному описанию; Y является уходящей группой, предпочтительно галогенидной группой (например, хлоридом или бромидом); и Q может являться -B(ОН)2 или
Figure 00000072
Как показано на реакционной схеме 1 выше, исходное соединение II реагирует с трибромидом фосфора (PBr3) или оксихлоридом фосфора (POCl3) в диметилформамиде (DMF), что представляет собой реакцию Вильсмайера для введения галогена в соединение II.
В реакции получения соединения II в качестве растворителя можно использовать метиленхлорид, температура реакции 0-70°C, предпочтительным образом 0~45°C.
Соединение V можно получить из соединения III и соединения IV с помощью реакции Сузуки (Morris, G.A., et al, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093) или реакции Ульмана (Martin G. Banwell et al. Org. Lett. 2004, 6, 2741). Кроме того, соединение IV, используемое в процессе синтеза, можно получить по описанной в литературе методике (WO 2006/014357 A1, Erin F. DiMauro et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 5671).
В реакции получения соединения V в качестве растворителя можно использовать диметоксиэтан (DME), диметилсульфоксид (DMSO), воду и т.п., температура реакции составляет 80~150°C, и предпочтительным образом 80~100°C. Полученные соединения V и III можно подвергнуть восстановительному аминированию с амино-спиртовым соединением VI, полученным в соответствии с описанной в литературе методикой (WO 2006/014357 A1, Jingjun Yin et al., J. Org. Chem. 2006, 840), получив при этом соединения VII и VIII соответственно.
Полученные соединения VII и VIII можно конвертировать в желаемые соединения I и IX соответственно, с помощью реакции с тиофосгеном или трифосгеном. Кроме того, полученное соединение IX также можно конвертировать в желаемое соединение I с помощью реакции Сузуки с соединением IV.
Как описано выше, соединения формулы I в целом получены в соответствии со способом, показанным на реакционной схеме 1. Кроме того, соединения из примеров по данному изобретению также могут быть получены в соответствии с реакционными схемами 2, 3, 4 и 5.
[Реакционная Схема 2]
Figure 00000073
Соединение 15, X=S, R2 = 2-метокси-5-изопропилбензол
Соединение 16, X=S, R2 = 2-метоксибензол
Соединение 17, X=S, R2 = 2-метокси-4-фтор-5-изопропилбензол
Соединение 18, Х=O, R2 = 2-метоксибензол
Соединение 36, Х=O, R2 = 2-метокси-5-метилбензоат
Соединение 41, Х=O, R2 = 2-метокси-4-фтор-5-метилбензоат
Соединение 51, Х=O, R2 = 4-индол
Соединение 56, Х=O, R2 = 2-метокси-5-диметилбензоламин
Соединение 97, Х=O, R2 = 2-фтор-5-трифторметилбензол
Соединение 115, Х=O, R2 = 2-метокси-5-трет-бутилбензол
Соединение 117, Х=O, R2 = 2-метокси-5-трифторметоксибензол
На реакционной схеме 2 показан общий способ получения соединений 15, 16, 17, 18, 36, 41, 51, 56, 97, 115 и 117 по данному изобретению, другие соединения по данному изобретению также могут быть получены в соответствии с реакционной схемой 2. Как показано на реакционной схеме 2, диметилформамид (DMF) и трибромид фосфора (PBr3) по каплям добавляли к исходному диметилциклогексанону для получения соединения 2, после чего его подвергли реакции Сузуки с коммерчески доступным производным бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора, получив таким образом соединение 3. Полученное соединение 3конвертировали в соединение 5 путем реакции с соединением 4, приготовленным в соответствии с методикой, описанной в литературе (2006/014357 A1, Jingjun Yin et al., J. Org. Chem. 2006, 840). Полученное соединение 5 можно конвертировать в желаемое соединение 6 путем реакции с тиофосгеном или трифосгеном. [Реакционная Схема 3]
[Реакционная Схема 3]
Figure 00000074
На реакционной схеме 3изображен общий процесс получения соединений 57, 60, 61 и 79 по данному изобретению; другие соединения по данному изобретению также могут быть получены в соответствии с реакционной схемой 3. Исходное соединение 7 реагирует с соединением 4, уксусной кислотой и цианоборгидридом натрия с образованием соединения 8, которое затем в результате реакции с трифосгеном приводит к соединению 9. Полученное соединение 9 может далее вступать в реакцию Сузуки (Morris, G.A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093) с различными бороновыми кислотами, приводя к получению желаемых соединений.
[Реакционная Схема 4]
Figure 00000075
На приведенной выше реакционной схеме 4 показан общий процесс синтеза соединений 133и 134 по данному изобретению; другие соединения по данному изобретению также могут быть получены в соответствии с реакционной схемой 4. Как показано на реакционной схеме 4, исходное соединение 10 реагирует с йодом (I2) и сульфатом серебра с образованием соединения 11, которое далее реагирует с бис(пинаколато)дибороном в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения 12. Соединение 9 и бороновую кислоту можно по каплям добавить к полученному соединению 12, после чего провести реакцию Сузуки (Morris, G.A., et al, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093), получив таким образом соединение 133. Полученное соединение 133можно превратить в соединение 134 путем гидролиза с гидроксидом лития (LiOH).
[Реакционная Схема 5]
Figure 00000076
На приведенной выше реакционной схеме 5 показан общий процесс синтеза соединений 110, 112,128, 136, 137, 138, 141, 163и 177 по данному изобретению; другие соединения по данному изобретению также могут быть получены в соответствии с реакционной схемой 5. Как показано выше на реакционной схеме 5, исходное производное бороновой кислоты 13 вступает в реакцию Сузуки (Morris, G.A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093) с соединением 2 с образованием соединения 14, которое затем нитруют азотной кислотой, получив таким образом соединение 15. Полученное соединение 15 вступает в реакции, показанные на реакционной схеме 2, приводя таким образом к соединению 16 и соединению 52. Полученное соединение 52 можно обработать металлическим никелем для восстановления нитрогруппы, после чего провести реакцию с различными ацилхлоридными или сульфонилхлоридными соединениями, с получением различных продуктов. Полученные соединения 110, 136 и 137 могут реагировать с йодометаном, приводя таким образом к соединениям 112, 128, 138, 141 и 177.
[Реакционная Схема 6]
Figure 00000077
На приведенной выше реакционной схеме 6 показан общий процесс синтеза соединений 286 и 311 по данному изобретению; другие соединения по данному изобретению также могут быть получены в соответствии с реакционной схемой 6. Как показано на реакционной схеме 6, исходный 4-метоксифенэтил бромид или 4-метоксибензил хлорид вступает в реакцию, описанную в литературе (Akio Baba et al., Tetrahedron 2009, 65, 5462), приводя таким образом к соединению 19. Полученное соединение 19 реагирует с йодом (1 г) и сульфатом серебра с образованием соединения 20, которое далее реагирует с бис(пинаколато)дибороном в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения 21. Соединение 2 по каплям добавляют к полученному соединению 21, после чего проводят реакцию Сузуки (Morris, G.A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093), получив таким образом соединение 22. Полученное соединение 22 подвергают реакциям, изображенным на реакционной схеме 2 (восстановительное аминирование и циклизация), для получения соединений 285 и 310, которые затем гидролизуют гидроксидом лития (LiOH), с получением желаемых соединений 286 и 311.
[Реакционная Схема 7]
Figure 00000078
На приведенной выше реакционной схеме 7 показан общий процесс синтеза соединений 349 и 350 по данному изобретению; другие соединения по данному изобретению также могут быть получены в соответствии с реакционной схемой 7. Как показано на реакционной схеме 7, ключевое промежуточное соединение 29 может быть синтезировано описанным способом в соответствии с литературной методикой (US 2010/0081673 A1). Исходная 6-гидроксиникотиновая кислота реагирует с бромом (Br2) с образованием соединения 24, которое затем подвергают эстерификации, получив таким образом соединение 25. Полученное соединение 25 реагирует с солью Меервейна (US 5929094 A1) с образованием соединения 26. Полученное соединение 26 восстанавливают с помощью диизобутилалюминий гидрида (DIBAL-H) для получения соединения 27, которое затем хлорируют хлоридом титана (TiCl4), получив таким образом соединение 28. Полученное соединение 28 вступает в реакцию с реагентами, описанными в литературном источнике (Akio Baba et al., Tetrahedron 2009, 65, 5462), приводя таким образом к ключевому промежуточному соединению 29. После этого, соединение 29 вступает в реакции, показанные на реакционных схемах 4 и 6, приводя в итоге к желаемым соединениям 349 и 350.
[Реакционная Схема 8]
Figure 00000079
На приведенной выше реакционной схеме δ показан общий процесс синтеза соединения 366 по данному изобретению; другие соединения по данному изобретению также можно синтезировать по реакционной схеме 8. Как показано на реакционной схеме 8, исходный 2-бром-3-пиридинол реагирует с йодом (b) с образованием соединения 33, которое затем метилируют, получая таким образом соединение 34. Полученное соединение 34 вступает в реакцию Сузуки (Morris, G.A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093) с образованием соединения 35, которое затем реагирует с промежуточным соединением 36, приводя таким образом к соединению 37. Далее, в результате ряда различных реакций (гидроксилирование, окисление (N-оксид)/восстановление (DIBAL-H), и окисление (Десс-Мартин)) образуется промежуточное соединение 41. Далее, в результате реакций, показанных на реакционной схеме 6, образуется соединение 43. Индий (In) и насыщенный водный раствор хлорида аммония по каплям добавляли к соединению 43, получив в результате соединение 366.
Циклоалкениларильные производные формулы I могут содержать он или несколько ассиметричных атомов углерода, и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, смесей диастереомеров и индивидуальных диастереомеров. Такие изомеры могут быть разделены способами, известным из уровня техники. Например, изомеры циклоалкениларильных производных формулы I можно разделить с помощью колоночной хроматографии или жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC). Альтернативным образом, любой энантиомер соединения формулы I может быть получен с помощью стереоспецифического синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов известной конфигурации.
Некоторые соединения по данному изобретению в ЯМР спектрах наблюдаются как смеси атропоизомеров (ротамеров). Отдельные атропоизомеры, а также их смеси, являются включенными в число соединений по данному изобретению.
Соединения формулы I по данному изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей, происходящих от неорганических или органических кислот. Предпочтительные примеры кислот, которые могут быть использованы для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, включают соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, уксусную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, малеиновую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, бензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, коричную кислоту, салициловую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и толуолсульфоновую кислоту.
Далее в этом документе данное изобретение будет проиллюстрировано примерами. Следует понимать, что эти примеры служат исключительно иллюстративным целям и не могут рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения.
Полезные эффекты
Данное изобретение представляет новые циклоалкениларильные производные, их изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, а также способы их получения.
Кроме того, данное изобретение представляет новые циклоалкениларильные производные, обладающие небольшими побочными эффектами и способными эффективно ингибировать СЕТР, их изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, а также способы их получения.
Примеры
В дальнейшем в этом документе, данное изобретение будет описано в деталях со ссылками на примеры. Необходимо понимать, что эти примеры используются только в иллюстративных целях и не должны восприниматься как ограничивающие объем данного изобретения.
Соединение 15
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
Как показано на реакционной схеме 2, было синтезировано промежуточное соединение 5. Тиофосген (5 мл) и триэтиламин (66 мкл, 0,44 ммоль) добавили по каплям к полученному промежуточному соединению 5 (53 мг, 0,095 ммоль), после чего реакционную смесь кипятили при перемешивании в течение ночи при температуре 100°C. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили метиленхлоридом (CH2Cl2), промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором и высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 5% Hex/EA), получив в результате соединение 15 (10 мг, 18%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,5 смесь атропоизомеров; δ 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 2Н), 6,98-6,95 (m, 1Н), 6,72-6,62 (m, 2Н), 5,63-5,60 (m, 1H), 4,50 (bd, 1H), 4,14-4,11 (m, 0,6Н), 4,01-3,97 (m, 0,4Н), 3,66 (s, 1H), 3,61 (s, 2Н), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,46-2,42 (bm, 1Н), 2,18-2,16 (bm, 1H), 2,01-1,77 (m, 3H), 1,45-1,36 (m, 2Н), 1,11-1,04 (m, 6Н), 0,94-0,92 (m, 6Н), 0,31 (d, 1,2Н, J=6,6), 0,19 (d, 1,8Н, J=6,6). MS (ESI) m/z 600 (M++H).
Соединение 16
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
Соединение 16 (21 мг, 39%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 15.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,7 смесь атропоизомеров; δ 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 2Н), 7,15 (m, 1Н), 6,89-6,71 (m, 3H), 5,62 (d, 1H, J=8,3), 4,52 (s, 0,5Н), 4,48 (s, 0,5Н), 4,16-3,97 (m, 1Н), 3,70 (bd, 0,7Н), 3,69-3,64 (bd, 3H), 3,58 (bd, 0,4Н), 2,19-2,14 (bm, 1Н), 2,01-1,76 (m, 3H), 1,42-1,34 (m, 2Н), 0,93 (m, 6Н), 0,34 (d, 1,1Н, J=6,6), 0,21 (d, 1,9Н, J=6,6).
Соединение 17
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
Соединение 17 (38 мг, 70%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 15.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,5 смесь атропоизомеров; δ 7,78 (s, 1Н), 7,65 (s, 2Н), 6,89-6,67 (m, 1Н), 6,43 (m, 1H), 5,63 (d, 1Н, J=8,4), 4,52-4,46 (m, 1Н), 4,11-4,07 (m, 0,5H), 4,01-3,97 (m, 0,4H), 3,66 (bd, 0,6H), 3,65 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,56 (bd, 0,4H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,20-2,00 (bm, 1H), 1,91-1,77 (m, 2H), 1,42-1,37 (m, 2H), 1,12 (d, 3H, J=6,9), 1,08 (d, 1,5H, J=6,9), 1,02 (d, 1,3U,J=6,9), 0,93 (m, 6H), 0,34 (d, 1,2H, J=6,6), 0,24 (d, 1,8H, J=6,6). MS (ESI) m/z 618 (M++H).
Соединение 18
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Как показано на реакционной схеме 2, было синтезировано промежуточное соединение 5. Полученное промежуточное соединение 5 (43 мг, 0,083 ммоль) растворили в метиленхлориде (3 мл). Трифосген (13 мг, 0,04 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,09 мл, 0,49 ммоль) добавили по каплям к полученной реакционной смеси, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии, получив в результате соединение 18 (36 мг, 80%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,5 смесь атропоизомеров; δ 7,74 (s, 1H), 7,62 (s, 2Н), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,89-6,71 (m, 3H), 5,50-5,46 (m, 1Н), 3,92-3,79 (m, 2Н), 3,66 (s, 1,3H), 3,63 (s, 1,8Н), 3,48 (bd, 0,6Н), 3,33 (bd, 0,4Н), 2,20-2,00 (m, 1Н), 2,00-1,81 (m, 3H), 1,41-1,35 (m, 2Н), 0,94 (d, 3H, J=6), 0,91 (s, 3H), 0,31 (d, 1,2Н, J=6,6), 0,19 (d, 1,8Н, J=6,5). MS (ESI) m/z 542 (M++H).
Соединение 19
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 19 (37 мг, 100%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,2 смесь атропоизомеров; δ 7,75 (s, 1H), 7,62 (s, 2Н), 6,68 (dd, 1H, J=8,7, 10,9), 6,42 (dd, 1H, J=12, 17), 5,50 (t, 1H, J=6,8), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,62 (s, 1,4H), 3,59 (s, 1,7H), 3,44 (bd, 0,6H), 3,31 (bd, 0,4H), 3,09-2,97 (m, 1H), 2,39-2,34 (bm, 0,5H), 2,12-2,01 (bm, 1H), 1,95-1,90 (bm, 0,6H), 1,82-1,80 (m, 2H), 1,43-1,32 (m, 2H), 1,11-1,01 (m, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,90 (d, 3H, J=6,6), 0,31 (d, 1,4H, J=6,5), 0,22 (d, 1,6H, J=6,5). MS (ESI) m/z 602,0 (M++H).
Соединение 25
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 25 (33 мг, 87%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,83 (s, 1H), 7,71 (s, 2Н), 6,79-6,73 (m, 1H), 6,55-6,47 (m, 1H), 5,62-5,56 (m, 1Н), 3,98-3,85 (m, 2Н), 3,70 (s, 1,4Н), 3,67 (d, 1,6Н, J=3,9), 3,59-3,35 (m, 1Н), 3,13-3,07 (m, 1Н), 2,25-2,02 (m, 2Н), 1,82-1,71 (m, 3H), 1,35-1,28 (m, 1Н), 1,19-1,09 (m, 6Н), 1,04-1,02 (m, 3H), 0,39 (dd, 1,38Н, J=1,7, 6,5), 0,34 (d, 0,79Н, J=6,5), 0,30 (d, 0,82Н, J=6,5).
Соединение 26
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
Соединение 26 (22 мг, 73%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 15.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 2Н), 6,82-6,78 (m, 1Н), 6,59-6,49 (m, 1H), 5,78-5,73 (m, 1H), 4,75-4,25 (m, 1Н), 4,40-4,07 (m, 1H), 3,82 (d, 0,3H), 3,75 (s, 1,5Н), 3,71-3,58 (m, 0,7Н), 3,69 (d, 1,5Н, J=4,1), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,60-2,05 (bm, 3H), 1,85-1,77 (bm, 3H), 1,43-1,33 (m, 1Н), 1,19-1,08 (m, 6Н), 1,06 (d, 3H, J=4,4), 0,46 (m, 1,1Н), 0,40 (d, 0,7Н, J=6,6), 0,34 (d, 0,8Н, J=6,6).
Соединение 27
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 27 (91 мг, 93%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,1 смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1H), 7,73 (s, 2Н), 6,80 (dd, 1Н, J=11,6, 8,7), 6,54 (dd, 1Н, J=16,9, 12,2), 5,61 (d, 1H,J=8,1), 4,01-3,87 (m, 2H), 3,73 (s, 1,4H), 3,70 (s, 1,6H), 3,54 (d, 0,6H, J=14,5), 3,43 (d, 0,4H, J=14,9), 3,17-3,08 (m, 1H), 2,43-1,99 (bm, 4H), 1,81-1,73 (bm, 4H), 1,24-1,18 (m, 5H), 1,14 (d, 1H, J=6,9), 0,42 (d, 1,4H, J=6,5), 0,35 (d, 1,6H, J=6,5). MS (ESI) m/z 574 (M++H).
Соединение 28
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион
Соединение 28 (75 мг, 82%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 15.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,3 смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1H), 7,76 (s, 2Н), 6,81-6,54 (t, IU,J=8,8), 6,54 (dd, 1H, J=12,2, 21,1), 5,77 (t, 1H, J=8,7), 4,64-4,56 (bm, 1H), 4,22-4,08 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 3,75 (s, 1,23H), 3,69 (s, 1,64H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,44-2,00 (bm, 4H), 1,79-1,71 (bm, 4H), 1,31-1,12 (m, 6H), 0,46 (d, 1,3H, J=6,6), 0,38 (d, 1,7H, J=6,6). MS (ESI) m/z 590 (M++H).
Соединение 29
(4S,5R,Z)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогепт-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 29 (99 мг, 62%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,7 смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 6,75 (2d, 1H, J=8,6), 6,52 (2d, 1Н, J=12,2), 5,60 (dd, 1Н, J=8,1, 12,5), 4,04-3,87 (m, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,47 (dd, 1H, J=14,6), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,47-2,24 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,72-1,48 (m, 4H), 1,21-1,11 (m, 6H), 0,40 (d, 1,1H, J=6,5), 0,27 (d, 1,9H, J=6,5). MS (ESI) m/z 588 (M++H).
Соединение 30
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 30 (35 мг, 61%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,71 (s, 2Н), 6,56-6,89 (m, 1Н), 6,53-6,61 (m, 1Н), 5,60 (d, J=8,0, 1Н), 4,15 (s, 2H), 3,84-4,03 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,45-3,63 (m, 1H), 3,12-3,17 (m, 1H), 2,12-2,66 (m, 2H), 1,21-1,28 (m, 6H), 0,38-0,39 (m, 3H). MS (ESI) m/z 620 (M++H).
Соединение 31
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклопент-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 31 (0,13 г, 81%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1H), 7,71 (s, 2Н), 6,88 (d, J=8,7, 1H), 6,57 (d, J=12,2, 1H), 5,46 (d, J- 8,0, 1H), 4,20 (d, J=15,0, 1H), 3,76-3,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,11-3,17 (m, 1H), 2,53-2,80 (m, 4H), 1,21-1,28 (m, 6H), 0,40 (m, 3H). MS (ESI) m/z 604 (M++45).
Соединение 32
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)циклопент-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 32 (0,22 г, 89%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,69 (s, 2Н), 7,08-7,10 (m, 1Н), 6,90-6,91 (m, 1Н), 6,81 (d, J=8,4, 1H), 5,36 (d, J=8,1, 1Н), 4,23 (d, J=14,8, 1H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 2,54-2,87 (m, 5H), 1,97-2,05 (m, 2H), 1,20-1,22 (m, 6H), 0,40 (m, 3H). MS (ESI) m/z 587 (M++H).
Соединение 34
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксибензойная кислота
Соединение 36 (20 мг, 0,035 ммоль) растворили в тетрагидрофуране/вода (3 мл, в объемном соотношении 1:1). Гидроксид лития (избыточное количество) добавили по каплям к полученному раствору, после чего реакционную смесь кипятили при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении, получив в результате соединение 34 (16 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, бензол-d6); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 8,19-8,14 (m, 1Н), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41-7,15 (m, 2Н), 6,39-6,35 (m, 1Н), 4,78-4,76 (d, J=8,0, 0,5Н), 4,72-4,70 (d, J=8,0, 0,5Н), 4,19-4,16 (d, J=13,6, 0,5H), 4,04-4,00 (d, J=13,6,0,5H), 3,49-3,31 (m, 2H), 3,14 (s, 1,5H), 3,11 (s, 1,5H), 2,38-1,98 (m, 4H), 1,67-1,56 (m, 5H), (-)0,09-(-)0,11 (d, J=6,5, 1,5H), (-)0,15-(-)0,17 (d, J=6,5, 1,5H). MS (ESI) m/z 558 (M++H).
Соединение 36
метил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксибензоат
Соединение 36 (40 мг, 63%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, бензол-d6); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 8,11-8,05 (m, 1Н), 7,96-7,91 (d, J=2,2, 0,5Н), 7,95-7,94 (d, J=2,2, 0,5Н), 7,62 (s, 1H), 7,38-7,36 (d, J=6,4, 1H), 6,41-6,35 (dd, J=8,6, 8,6, 1H), 4,76-4,74 (d, J=8,0, 0,5H), 4,70-4,68 (d, J=8,0, 0,5H), 4,20-4,16 (d, J=15,6, 0,5H), 4,01-3,98 (d, J=15,6, 0,5H), 3,58 (s, 1,5H), 3,52 (s, 1,5H), 3,43-3,30 (m, 3H), 3,16 (s, 1,5H), 3,12 (s, 1,5H), 2,16-2,07 (m, 3H), 1,67-1,55 (m, 4H), (-)0,12-(-)0,13 (d, J=6,5, 1,5H), (-)0,17-(-)0,19 (d, J=6,5, 1,5H). MS (ESI) m/z 573 (M++H).
Соединение 37
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензойная кислота
Соединение 37 (19 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 34.
1H ЯМР (400 МГц, бензол-d6); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 8,19-8,14 (m, 1Н), 8,03-8,01 (m, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,41-7,15 (d, 2Н), 6,39-6,35 (m, 1Н), 4,83-4,81 (d, J=8,4, 0,5Н), 4,77-4,75 (d, J=8,4, 0,5Н), 4,17-4,13 (d, J=15,2, 0,5Н), 4,00-3,96 (d, J=15,2, 0,5H), 3,49-3,31 (m, 2H), 3,14 (s, 1,5H), 3,11 (s, 1,5H), 2,42-1,90 (m, 3H), 1,46-1,23 (m, 4H), 1,06-0,83 (m, 6H), (-)0,06-(-)0,08 (d, J=6,5, 1,5H), (-)0,13-(-)0,15 (d, J=6,5, 1,5H). MS (ESI) m/z 586 (M++H).
Соединение 41
метил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензоат
Соединение 41 (45 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, бензол-d6); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 8,11-8,05 (m, 1Н), 7,96-7,91 (d, 0,5Н), 7,95-7,94 (d, 0,5Н), 7,62 (s, 1H), 7,38-7,36 (d, 1H), 6,41-6,35 (dd, J=8,6, 8,6, 1Н), 4,80-4,78 (d, J=8,0, 0,5H),4,76-4,74 (d, J=8,0, 0,5H), 4,16-4,13 (d, J=15,0, 0,5H), 3,98-3,94 (d, J=15,0, 0,5H), 3,58 (s, 1,5H), 3,52 (s, 1,5H), 3,43-3,30 (m, 2H), 3,16 (s, 1,5H), 3,12 (s, 1,5H), 2,04-1,93 (m, 3H), 1,42-1,22 (m, 4H), 1,02-0,86 (m, 6H), (-)0,09-(-)0,10 (d, J=6,5, 1,5H), (-)0,16-(-)0,18 (d, J=6,5, 1,5H). MS (ESI) m/z 600 (M++H).
Соединение 42
(4S,5R,Z)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)циклогепт-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 42 (0,11 г, 75%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,9 смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1H), 7,73 (s, 2Н), 7,04 (dd, 1Н, J=8,3, 2,0), 6,81-6,71 (m, 2Н), 5,58 (2d, 1Н, J=8,0), 4,05-3,90 (m, 2Н), 3,73 (d, 3H, J=11,3), 3,51 (2d, IU,J=14,2), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,52-2,27 (m, 4H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,71-1,51 (m, 4H), 1,20-1,14 (m, 6H), 0,38 (d, 1H, J=6,5), 0,23 (d, 1,9H, J=6,5). MS (ESI) m/z 574 (M++H).
Соединение 43
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5-этил-2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 43 (0,12 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,74 (s, 2Н), 6,76-6,81 (m, 1Н), 6,49-6,58 (m, 1H), 3,92-4,14 (m, 2Н), 3,69-3,75 (m, 3H), 3,37-3,59 (m, 1H), 3,10-3,15 (m, 1H), 1,82-2,22 (m, 4H), 1,40-1,43 (m, 2H), 0,87-1,00 (m, 6H), 0,40 (m, 3H). MS (ESI) m/z 647 (M++H).
Соединение 44
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 44 (2 мг, 4%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,3 смесь атропоизомеров; δ 7,81 (s, 1Н), 7,68 (s, 2Н), 7,03-7,00 (m, 1Н), 6,76-6,69 (m, 2Н), 5,56 (d, 1Н, J=8,2), 3,96-3,83 (m, 2Н), 3,69 (d, 3H, J=11,1), 3,51 (2d, 1Н, J=14,6, 14,7), 2,61-2,74 (m, 1Н), 2,18-2,12 (m, 2Н), 1,98-1,82 (m, 2Н), 1,50-1,45 (m, 5Н), 1,18-1,11 (m, 6Н), 0,99-0,94 (m, 6Н), 0,37 (d, 1,3H, J=6,6), 0,28 (d, 1,7Н, J=6,5). MS (ESI) m/z 584 (M++H).
Соединение 46
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(гидроксиметил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 36 (30 мг, 0,052 ммоль) растворили в безводном тетрагидроригап (5 мл). Гидроксид лития (5 мг, 0,08 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при-78°C, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончанию реакции, реакцию погасили с помощью 1М раствора HCl (гидрохлорид). Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении, получив в результате соединение 46 (20 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, бензол-d6); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,62 (s, 1Н), 7,40-7,38 (d, J=10,7, 2Н), 7,10-6,96 (m, 2Н), 6,51-6,45 (m, 1Н), 4,73-4,71 (d, J=7,9, 1H), 4,40-4,36 (m, 2H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,49-3,41 (m, 2H), 2,54-2,39 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 3H), 1,73-1,52 (m, 5H),-0,07-(-)0,08 (d, J=6,5, 1,5H), (-)0,16-(-)0,18 (d, J=6,5, 1,5H). MS (ESI) m/z 544 (M++H).
Соединение 47
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метоксиметил)фенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 46 (6,8 мг, 0,013 ммоль) растворили в безводном тетрагидроригап (2 мл). Гидрид натрия (1 мг, 0,03 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при 0°C, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Йодометан (избыточное количество) медленно добавили по каплям к реакционной смеси при 0°C, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии, получив в результате соединение 47 (5 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, бензол-d6); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,61 (s, 1Н), 7,39-7,38 (m, 2Н), 7,13-7,10 (m, 0,5Н), 7,06-7,04 (m, 1Н), 6,99-6,98 (m, 0,5Н), 6,51-6,44 (m, 1Н), 4,75-4,68 (dd, J=7,9, 7,9, 1H), 4,22-4,13 (m, 3H), 3,53-3,44 (m, 2Н), 3,25 (s, 1,5Н), 3,23 (s, 1,5Н), 3,19 (s, 1,5Н), 3,10 (s, 1,5Н), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 3H), 1,71-1,61 (m, 4Н), (-)0,07-(-)0,09 (d, J=6,5, 1,5Н), (-)0,18-(-)0,20 (d, J=6,5, 1,5Н). MS (ESI) m/z 558 (M++H).
Соединение 48
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 48 (0,2 г, 79,5%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,76 (s, 1Н), 7,63-7,61 (m, 2Н), 7,15-6,64 (m, 1H), 6,49-6,40 (m, 1H), 5,57-5,47 (m, 1Н), 3,91-3,77 (m, 2Н), 3,63-3,59 (m, 3H), 3,56-3,29 (m, 1Н), 3,05-3,00 (m, 1H), 2,35-1,97 (m, 6Н), 1,80-1,50 (m, 1H), 1,15-1,00 (m, 6Н), 0,34-0,21 (ddd, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 642 (M++H).
Соединение 49
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(3′-хлор-4,6′-диметоксибифенил-3-ил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 49 (2 мг, 33%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,5 смесь атропоизомеров; δ 7,82 (s, 1Н), 7,70 (s, 2Н), 7,37-7,32 (m, 1Н), 7,22-7,11 (m, 3H), 6,90-6,81 (m, 2Н), 4,01-3,87 (m, 2Н), 3,78-3,70 (m, 6Н), 3,68-3,50 (m, 1Н), 2,28-2,02 (m, 4Н), 1,79-1,72 (m, 4Н), 0,41 (d, 1,2Н, J=6,5), 0,34 (d, 1,8Н, J=6,5). MS (ESI) m/z 654 (M++H).
Соединение 50
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-хлор-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 50 (84 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,1 смесь атропоизомеров; δ 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, 2Н, J=4,9), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,95 (t, 1Н, J=2,4), 6,76 (dd, 1H, J=8,8, 16,3), 5,59 (2d, 1H, J=8,0), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,73 (d, 3H, J=11,8), 3,47 (2d, 1H, J=14,7), 2,38-2,02 (m, 4H), 1,77-1,67 (m, 4H), 0,45 (d, 1,4H, J=6,5), 0,36 (d, 1,6H, J=6,5). MS (ESI) m/z 548(M++H).
Соединение 51
(4S,5R)-3-((2-(1Н-индол-4-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 51 (95 мг, 38%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,29 (bs, 1Н), 7,80 (d, 1Н, J=7,4), 7,65 (d, 2Н, J=17), 7,26 (d, 1Н, J=8), 7,18-7,07 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H, J=17, 7), 6,36-6,29 (bm, 1H), 5,48 (t, 1H, J=8,0), 4,00-3,43 (m, 3H), 2,65-2,24 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,07 (t, 6H, J=13), 0,25 (2d, 3H, J=6,5).
Соединение 52
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Как показано на реакционной схеме 5, промежуточное соединение 16 подвергли реакции с трифосгеном, получив в результате соединение 52 (0,13 г, 62%) в виде масла желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 8,16-8,20 (m, 1H), 7,90-7,92 (m, 1Н), 7,87 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,0, 1Н), 6,95 (t, J=9,2, 1H), 5,67 (d, J=8,3, 0,51H), 5,58 (d, J=8,1, 0,43H), 3,91-4,04(m, 2H), 3,54 (d, J=13,9, 0,45H), 3,32 (d, J=15,0, 0,54H), 2,10-2,27 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 1,49-1,54 (m, 2H), 1,03-1,10 (m, 6H), 0,42-0,48 (m, 3H). MS (ESI) m/z 633 (M+45)-.
Соединение 55
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(2-метоксифенил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 55 (0,8 г, 99%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,71 (s, 2Н), 7,27-7,29 (m, 1Н), 6,86-7,05 (m, 3H), 5,58 (d, J=8,0, 1Н), 4,26 (s, 2H), 3,86-4,15 (m, 4H), 3,86 (m, 3H), 3,65 (d, J=15,2, 0,58H), 3,49 (d, J=15,9, 0,42H), 2,13-2,71 (m, 2H), 0,4 (d, J=6,4, 1,3H), 0,28 (d, J=6,5, 1,3H). MS (ESI) m/z 560 (М+45)-.
Соединение 56
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(диметиламино)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 56 (50 мг, 62%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:2 смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1H), 7,73 (m, 2Н), 6,81 (d, J=8,9, 0,35Н), 6,74 (d, J=8,9, 0,65Н), 6,60-6,66 (m, 1H), 6,44 (d, J=3,0, 0,35Н), 6,41 (d, J=3,1, 0,65Н), 5,57-5,59 (m, 1Н), 3,89-4,08 (m, 2Н), 3,67-3,70 (m, 3H), 3,51-3,67 (m, 1Н), 2,81-2,86 (m, 6Н), 2,06-2,51 (m, 2Н) 1,93 (s, 2Н), 1,43-1,55 (m, 2Н), 1,01-1,05 (m, 6Н), 0,47 (d, J=0,6, 1H), 0,32 (d, J=6,5, 2H). MS (ESI) m/z 630 (M+45)-.
Соединение 57
2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-5-метоксибензальдегид
Как показано на реакционной схеме 3, было синтезировано промежуточное соединение 9. Полученное промежуточное соединение 9 (0,13 г, 0,20 ммоль) подвергли реакции Сузуки с бороновой кислотой (58 мг, 0,33 ммоль), получив в результате соединение 57 (0,11 г, 75%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 10,05 (s, 0,49Н), 10,00 (s, 0,47Н), 7,86 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,70-7,17 (m, 2Н), 5,62-5,64 (m, 1H), 3,83-4,03 (m, 2Н), 3,86 (d, J=3,0, 3H), 2,15-2,39 (m, 4Н), 1,72-1,88 (m, 4Н), 3,82 (d, J=3,4, 3H), 2,03-2,38 (m, 4Н), 1,75 (d, J=3,8, 4Н), 0,37-0,42 (m, 3H). MS (ESI) m/z 542 (М++Н).
Соединение 58
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-(гидроксиметил)-4-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 57 (94 мг, 0,17 ммоль) растворили в метаноле (2 мл). Боргидрид натрия (10 мг, 0,19 ммоль) медленно добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакцию погасили насыщенным аммиачным раствором. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата натрия, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии, получив в результате соединение 58 (85 мг, 90%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,74 (d, J=12,0, 2Н), 6,75-7,08 (m, 3H), 5,47-5,68 (m, 1H), 4,53-4,57 (m, 2Н), 3,87-4,03 (m, 2Н), 3,82 (d, J=5,4, 3H), 3,62 (d, J=15,1, 0,37Н), 3,31 (d, J=14,7, 0,61Н), 2,09-2,21 (m, 4Н), 1,73-1,77 (m, 4Н), 0,46-0,57 (m, 3H). MS (ESI) m/z 544 (М++Н).
Соединение 59
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-метокси-2-(метоксиметил)фенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 59 (85 мг, 90%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 47.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,9 смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,75 (d, J=5,9, 2Н), 6,75-7,00 (m, 3H), 5,65 (d, J=8,0, 0,63Н), 5,58 (d, J=8,0, 0,31Н), 4,28 (d, J=5,6, 0,67H), 4,25 (d, J=3,9, 1Д5Н), 3,83-4,00 (m, 2H), 3,80-3,81 (m, 3H), 3,78 (d, J=12,7, 0,32H), 3,40-3,42 (m, 3H), 3,34 (d, J=14,7, 4H), 2,05-2,25 (m, 4H), 1,70-1,76(m, 4H), 0,54 (d, J=6,5, 0,95H), 0,40 (d, J=6,5, 1,9H). MS (ESI) m/z 558 (M++H).
Соединение 60
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-3-((2-(хинолин-8-ил)циклогекс-1-енил)метил)оксазолидин-2-он
Соединение 60 (8 мг, 22%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 57.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:2 смесь атропоизомеров; δ 8,94-8,86 (m, 1Н), 8,17-8,10 (m, 1Н), 7,90 (bd, 1H, J=14), 7,75-7,72 (m, 1Н), 7,67-7,62 (bm, 2Н), 7,44-7,31 (m, 3H), 3,52-3,34 (m, 1H), 4,13-3,98 (m, 2H), 3,52-3,34 (m, 1H), 2,85-2,60 (m, 1H), 2,40-2,15 (m, 3H), 1,85-1,62 (m, 4H), 0,46 (d, 1H, J=6,6), (-)0,34 (d, 2H, J=6,4). MS (ESI) m/z 535 (M++H).
Соединение 61
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-3-((2-(1-метил-1Н-индазол-4-шрциклогекс-1-енил)метил)оксазолидин-2-он
Соединение 61 (16 мг, 46%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 57.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,80 (d, 2H, J=11), 7,66 (s, 2Н), 7,34-7,25 (m, 2Н), 6,82 (d, 1H, J=6,7), 5,53 (d, 1H, J=15), 3,86 (bs, 1H), 3,8-3,4 (bm, 1H), 2,6-2,18 (brm, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,76 (bs, 4H), 0,38-0,11 (brm, 3H).
Соединение 62
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Гидроксиизобутиламидин (9 мг, 0,08 моль) растворили в тетрагидрофуране (0,5 мл). Гидрид натрия (8 мг, 0,17 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при температуре 50°C в течение 2 часов. Соединение 36 (25 мг, 0,044 ммоль) добавили по каплям к раствору, и кипятили при перемешивании при температуре 90°C в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии, получив в результате соединение 62 (17 мг, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,03-8,00 (m, 1Н), 7,85 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J=11,9, 8,7), 5,63 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 2Н), 3,87 (d, 3H, J=12,4), 3,48 (m, 1Н), 3,17-3,05 (m, 1H), 2,25-2,05 (bm, 4Н), 1,83-1,75 (bm, 4Н), 1,40-1,25 (m, 6Н), 0,44-0,39 (m, 3H). MS (ESI) m/z 624 (М++Н).
Соединение 63
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-гидрокси-5-изопропилфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 19 (21 мг, 0,035 ммоль) растворили в метиленхлориде (1 мл). Трибромид бора (0,07 мл, 0,07 ммоль) медленно добавили по каплям к полученному раствору при-78°C, и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончанию реакции, реакцию погасили насыщенным раствором карбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии, получив в результате соединение 63 (5 мг, 25%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,6 смесь атропоизомеров; δ 7,89 (d, J=7,4, 1H), 7,74 (s, 2H), 6,72-6,75 (m, 1H), 6,57-6,64 (m, 1H), 6,04-6,06 (m, 1H), 5,72 (d, J=8,0, 0,61H), 5,62 (d, J=8,3, 0,37H), 3,98-4,06 (m, 1,65H), 3,75 (d, J=14,7, 0,39H), 3,60 (s, 0,38H), 3,37 (d, J=14,8, 0,61H), 3,10-3,15 (m, 1H), 1,48-2,26 (m, 6H), 0,67 (d, J=6,5, 1,18H), 0,50 (d, J=6,6, 1,94H). MS (ESI) m/z 588 (M++H).
Соединение 64
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-гидрокси-5-изопропилфенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 64 (24 мг, 52%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 63.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,89 (d, J=5,4, 1Н), 7,74 (s, 2H), 6,72-6,78 (m, 1H), 6,56-6,64 (m, 1H), 5,65-5,75 (m, 0,8H), 3,94-4,06 (m, 1,46H), 3,69 (m, 0,73H), 3,37 (d, J=14,8, 0,5H), 3,10-3,13 (m, 1H), 1,29-2,28 (m, 7H), 1,04-1,28 (m, 6H), 0,89 (t, J=6,7, 1H), 0,67 (t, J=6,7, 0,99H), 0,47-0,52 (m, 1,5H). MS (ESI) m/z 574 (M++H).
Соединение 65
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-гидрокси-5-изопропилфенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 65 (15 мг, 60%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 63.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,89 (s, 1Н), 7,75 (d, J=9,3, 2Н), 6,57-6,78 (m, 3H), 5,66-5,86 (m, 1Н), 3,96-4,10 (m, 2H), 3,41-3,73 (m, 1H), 2,10-2,48 (m, 6H), 1,75 (m, 1H), 1,15-1,20 (m, 1H), 0,55-0,69 (m, 3H). MS (ESI) m/z 628 (M++H).
Соединение 66
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-морфолинофенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 50 (40,0 мг, 0,073 ммоль), ацетат палладия (0,8 мг, 0,0037 ммоль), бифенильный лиганд (2,2 мг, 0,007 ммоль), трет-бутоксид натрия (10,5 мг, 0,11 ммоль) и морфолин (10,9 мг, 0,13 ммоль) растворили в толуоле (1,0 мл). Полученный раствор кипятили в микроволновом реакторе при перемешивании при температуре 100°C в течение 20 минут. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (4 г силикагеля, 4:1=гексан:EtOAc), получив в результате соединение 66 (12,8 мг, 29%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87-7,73 (m, 3H), 6,84-6,60 (m, 3H), 5,62, 5,57 (2d, 1Н, J=8,0), 4,05-3,81 (m, 7Н), 3,74, 3,70 (2s, 3H), 3,07-2,99 (m, 4Н), 2,25-2,03 (m, 4Н), 1,84-1,74 (m, 4Н), 0,48, 0,34 (2s, 3H). MS (ESI): 599 (M+).
Соединение 67
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метокси-N-метилбензамид
Соединение 34 (20 мг, 0,036 ммоль), метиламин (13,5 мкл, 0,02 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (5,6 мг, 0,04 ммоль) растворили в метиленхлориде (0,5 мл). 1-Этил-3-(3-диметилпропил)карбодиимид (7,9 мг, 0,04 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при 0°C, и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (силикагель, 1%Å3% DCM/MeOH, получив в результате соединение 67 (3 мг, 15%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (d, 1H, J=5,0), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,54-7,48 (m, 1Н), 6,89 (dd, 1Н, J=8,6, 6,5), 6,30-6,16 (m, 1H), 5,54 (m, 1Н), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,85 (d, 3H, J=16,0), 3,48-3,36 (m, 1H), 2,99 (dd, 3H, J=15,5, 4,8), 2,40-2,01 (bm, 4H), 1,84-1,75 (bm, 4H), 0,45 (t, 3H,J=6,9).
Соединение 68
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-N-этил-4-метоксибензамид
Соединение 68 (11 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 67.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (d, 1Н, J=4,8), 7,75-7,58 (m, 3H), 7,51 (m, 1Н), 6,89 (dd, 1H, J=8,5, 6,4), 6,27-6,12 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,83 (d, 3H, J=15,6), 3,52-3,37 (m, 3H), 2,17-2,05 (bm, 4H), 1,82-1,62 (bm, 4H), 1,28-1,20 (m, 2H), 0,47-0,43 (m, 3H).
Соединение 69
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
Соединение 69 (23 мг, 100%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 67.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (d, 1Н, J=6,8), 7,73 (d, 2Н, J=18,8), 7,67 (dd, 1Н, J=8,5, 2,4), 7,58 (dd, 1H, J=8,3, 2,4), 6,93 (t, 1H, J=8,8), 6,88-6,55 (m, 1H), 5,65-5,42 (m, 1H), 4,24-3,94 (m, 4H), 3,85 (d, 3H, J=18,3), 3,39 (dd, 1H, J=18,0, 15,3), 2,42-2,05 (bm, 4H), 1,83-1,76 (bm, 4H), 0,51-0,46 (m, 3H). MS (ESI) m/z 639 (M++H).
Соединение 70
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-N-изопропил-4-метоксибензамид
Соединение 70 (24 мг, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 67.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (d, 1Н, J=4,0), 7,74 (d, 2Н, J=9,4), 7,71-7,56 (m, 1Н), 7,48 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,83 (d, 3H, J=15,6), 3,43 (q, 1H, J=15,0), 2,30-2,04 (bm, 4H), 1,82-1,74 (bm, 4H), 1,28-1,22 (m, 6H), 0,45 (dd, 3H, J=12,9, 6,5). MS (ESI) m/z 599 (M++H).
Соединение 71
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид
Как показано на реакционной схеме 5, (4S,5R)-3-((2-(5-амико-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-оксооксазолидин-2-он (29 мг, 0,05 ммоль) и диизопропиламин (0,01 мл, 0,08 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (1 мл). Ацетил хлорид (5 мкл, 0,08 ммоль) медленно добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакцию погасили насыщенным аммиачным раствором. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 2:1 = Гексан:EtOAc), получив в результате соединение 71 (21 мг, 68%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,84 (d, J=9,8, 2Н), 7,79 (s, 1H), 6,77-7,,33 (m, 3H), 5,62 (d, J=7,9, 0,5H), 5,52 (d, J=8,0, 0,5H) 4,06-4,16 (m, 2H), 3,98 (t,y=15,0, 1H), 3,76 (d, J=7,8, 3H), 3,58 (d, J=14,9, 0,5H), 3,38 (d, J=14,8, 0,5H), 1,71-2,39 (m, 8H), 2,14 (d, J=15,9, 3H), 0,44 (d, J=6,5, 1,5H), 0,32 (d, J=6,4, 1,5H). MS (ESI) m/z 571 (M++H).
Соединение 72
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)изобутирамид
Соединение 72 (24 мг, 79%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 71.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,1 смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1H), 7,78 (s, 2Н), 7,58 (d, J=2,6, 0,5Н), 7,25- 7,27 (m, 0,5Н), 7,22 (s, 0,5Н), 7,13 (s, 0,5Н), 7,03 (dd, J=8,6, 2,7, 0,5Н), 6,80 (t, J=8,3,1H), 5,63 (d, J=8,0, 0,44H), 5,51 (d, J=8,0, 0,54H), 4,04-4,15 (m, 2H), 3,76 (d, J=4,1, 3H), 3,54 (d, J=14,8, 0,6H), 3,41 (d, J=14,8, 0,4H), 2,44-2,53 (m, 1H), 1,71- 2,34 (m, 4H), 1,15- 1,30 (m, 6H), 0,44 (d, J=6,5, 1,6H), 0,36 (d, J=6,4, 1,4H). (ESI) m/z 599 (M++H).
Соединение 76
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 76 (14 мг, 52%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 62.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,99-7,96 (m, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,75-7,72 (m, 3H), 6,97 (dd, 1Н, J=8,7, 11,7), 5,62 (2d, 1Н, J=8,0, 8,0), 4,04-3,97 (m, 2Н), 3,86 (d, 3H, J=12,3), 3,47 (2d, 1H, J=14,8, 14,9), 2,24-2,05 (m, 5Н), 1,76-1,75 (m, 4Н), 1,60-1,58 (m, 2Н), 1,16-0,97 (m, 2Н), 0,42-0,39 (m, 3H).
Соединение 79
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксибензальдегид
Как показано на реакционной схеме 4, было синтезировано пинаколатовое соединение, после чего его подвергли реакции Сузуки с соединением 9, получив в результате соединение 79 (65 мг, 35%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 9,86 (s, 1Н), 9,81 (s, 1Н), 7,83(s, 1Н), 7,82-7,71 (m, 3H), 7,56-7,53 (dd, 1H), 7,00-6,95 (dd, 1H), 5,64-5,54 (dd, 1H), 4,00-3,92 (m, 1Н), 3,87 (s, 1,5Н), 3,84 (s, 1,5Н), 3,52-3,49 (d, 0,5Н), 3,35-3,31 (d, 0,5Н), 2,20-2,19 (m, 1Н), 1,80-1,72 (m, 5Н), 0,40-0,37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 406 (М++Н).
Соединение 80
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 79 (65 мг, 0,117 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (3 мл). Метилмагний хлорид (56 мкл, 0,17 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при 0°C, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили метиленхлоридом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии (силикагель; Гексан/EtOAC=6:1~3:1), получив в результате соединение 80 (88 мг, 98%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,83 (s, 1Н), 7,73-7,69 (m, 2Н), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,07 (m, 0,5Н), 7,00-6,97 (m, 0,5Н), 6,85-6,78 (dd, 1Н), 5,59-5,56 (m, 0,5Н), 5,50-5,44 (dd, 0,5Н), 4,83-4,79 (m, 1H), 4,11-3,94 (m, 2Н), 3,78-3,77 (d, 1,5Н), 3,72 (s, 1,5Н), 3,55-3,39 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 4Н), 1,71 (brs, 4Н), 1,46-1,39 (m, 3H), 0,43-0,33 (m, 3H). MS (ESI) m/z 557 (М++Н).
Соединение 81
(4S,5R)-3-((2-(5-ацетил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 80 (88 мг, 0,158 ммоль) растворили в метиленхлориде (2 мл). Перйодат Десса-Мартина (0,17 мг, 0,35 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии (силикагель; гексан/EtOAC=5:1~3:1), получив в результате соединение 81 (45 мг, 90%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (m, 0,5Н), 7,78 (m, 0,5Н), 7,75-7,72 (m, 0,5Н), 7,64-7,58 (m, 1,5Н), 7,43-7,41 (m, 2Н), 6,42-6,39 (m, 1H), 4,83-4,17 (m, 1Н), 4,17-4,02 (dd, 1Н), 3,45-3,24 (m, 2Н), 3,23 (s, 1,5Н), 3,19 (s, 1,5Н), 2,41-1,99 (m, 4Н), 2,27 (s, 1,5Н), 2,23 (s, 1,5Н), 1,69-1,57 (m, 4Н), (-)0,07-(-)0,12 (m, 3H). MS (ESI) m/z 556 (М++Н).
Соединение 82
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 82 (8,2 мг, 36%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 80.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,62-7,61 (m, 1Н), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,291-7,18 (m, 1Н), 6,53-6,49 (m, 1Н), 4,74-4,69 (m, 1H), 4,28-4,19 (m, 1H), 3,56-3,33 (m, 2Н), 3,30 (s, 1,5Н), 3,26 (s, 1,5Н), 2,54-2,10 (m, 4Н), 1,74-1,65 (m, 4Н), 1,42-1,37 (m, 6Н), (-)0,07-(-) 0,16 (m, 3H). MS (ESI) m/z 572 (М++Н).
Соединение 83
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-3-((2-(2-(трифторметокси)фенил)циклогекс-1-енил)метил)оксазолидин-2-он
Соединение 83 (96 мг, 95%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1H), 7,75 (s, 2Н), 7,33-7,22 (m, 3H), 7,17-7,14 (m, 1Н), 5,64 (dd, J=4,4, 8,0, 1Н), 4,04-3,88 (m, 2H), 3,54, 3,42 (2d, J=15,0, 1H), 2,36-2,04 (m, 4H), 1,81-1,73 (m, 4H), 0,49, 0,43 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 568(M++H).
Соединение 84 (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 84 (0,14 г, 79%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,75 (s, 2Н), 7,55-7,54 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1Н), 5,64 (d, J=7,9, 1H), 4,15-3,92 (m, 2Н), 3,51-3,47 (m, 1H), 2,39-2,20 (m, 4Н), 1,78 (bs, 4Н), 0,46 (d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 570 (M++H).
Соединение 85
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)этилацетат
Соединение 80 (65,0 мг, 0,117 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (2 мл). Метилмагний хлорид (56 мкл, 0,16 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при 0°C, и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончанию реакции, к реакционной смеси по каплям добавили этилацетат. После этого, реакционную смесь промыли водой и соляным раствором, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (15% Гексан/EtOAc), получив в результате соединение 85 (30 мг, 70%) в виде белой пены.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,82 (s, 1Н), 7,73 (d, J=7,3, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1Н), 6,84-6,77 (m, 1H), 5,82-5,71 (m, 1H), 5,60-5,55 (m, 1H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,75 (s, 1,5H), 3,72 (d, J=9,4, 1,5H), 3,58-3,39 (m, 1H), 2,41-1,63 (m, 11H), 1,49-1,42 (m, 3H), 0,40-0,31 (m, 3H). MS (ESI) m/z 540,0 (M++H-OAc).
Соединение 86
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)(фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилизобутирамид
Соединение 86 (5 мг, 35%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 47.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,1 смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,75 (d, J=7,2, 2Н), 7,06-6,84 (m, 3H), 5,65-5,60 (m, 1Н), 4,06-3,89 (m, 2H), 3,80 (d, J=13,7, 3H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,18 (d, J=24,4, 3H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,27-1,75 (m, 4H), 1,03-0,83 (m, 6H), 0,48 (d, J=6,5, 1,4H), 0,39 (d, J=6,4, 1,6H). MS (ESI) m/z 613 (M++H).
Соединение 87
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-N-изопропил-4-метокси-N-метилбензамид
Соединение 87 (11 мг, 79%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 47.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,77 (d, J=6,7, 2Н), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,12, 7,07 (2d, J=2,0, 1H), 6,86 (dd, J=7,1, 8,4, 1H), 5,63-5,49 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,81 (d, J=9,4, 3H), 3,53, 3,41 (2d, J=15,0, 1H), 2,88-2,85 (m, 3H), 2,25-2,05 (m, 4H), 1,74 (bs, 4H), 1,20-1,15 (m, 6H), 0,44 (dd, J=6,5, 15,2, 3H). MS (ESI) m/z 613 (M++H).
Соединение 96
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 96 (57 мг, 69%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н,), 7,75-7,73 (m, 2Н), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1Н), 6,96-6,90 (m, 1Н), 5,67, 5,65, 5,61, 5,49 (4d, J=7,8, 7,9, 8,1, 8,2, 1Н), 4,05-3,89 (m, 2Н), 4,05-3,89 (m, 2Н), 3,84, 3,82, 3,80 (3s, 3H), 3,55, 3,47, 3,38, 3,32 (4d, J=15,0, 14,8, 14,9, 14,9, 1Н), 2,29-2,19 (m, 3H), 1,87-1,71 (m, 3H), 1,45-1,26 (m, 1H), 1,08-1,06 (m, 3H), 0,42-0,37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 596 (М++Н).
Соединение 97
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилпиклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 97 (77,8 мг, 75%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н,), 7,75, 7,73 (2s, 2Н), 7,51 (dm, 1Н), 7,23 (d, 1Н), 6,94 (d, J=8,7, 0,5Н), 6,91 (d, J=8,7, 0,5Н), 5,65 (d, J=8,1, 0,5H), 5,55 (d, J=8,2, 0,5H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,50 (d, J=14,9, 0,5H), 3,33 (d, J=15,0, 0,5H), 3,84 (s, 1,5H), 3,81 (s, 1,5H), 2,49-2,15 (m, 2H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,06, 1,02 (2s, 6H3), 0,40 (d, 6,6, 1,5H), 0,37 (d, J=6,5, 1,5H). MS (ESI) m/z 610 (M++H).
Соединение 101
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5-трет-бутил-2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 101 (0,31 г, 89%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,90-7,73 (m, 3H), 6,81-6,75 (m, 1Н), 6,58-6,49 (m, 1H), 5,65-5,55 (m, 1Н), 4,14-3,91 (m, 2Н), 3,74-3,69 (m, 3H), 3,65-3,40 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,58-2,12 (m, 4Н), 1,91-1,87 (m, 3H), 1,22-1,18 (m, 6Н), 0,95 (d, J=2,6, 9Н), 0,41-0,28 (m, 3H). MS (ESI) m/z 630 (М++Н).
Соединение 103
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 103 (65 мг, 73%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 80.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,71 (m, 2Н), 7,21-7,06 (m, 1Н), 7,05-6,98 (m, 0,5Н), 6,97-6,85 (m, 0,5Н), 6,83-6,78 (m, 1H), 5,59-5,30 (m, 1H), 4,85-4,78 (m, 1Н), 4,04-3,92 (m, 2Н), 3,78-3,72 (m, 3H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 1Н), 2,43-1,90 (m, 6Н), 147-1,41 (m, 6Н), 1,04-1,01 (m, 3H), 0,42-0,30 (m, 3H). MS (ESI) m/z 568,0 (M-OH).
Соединение 104
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 104 (6 мг, 53%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 80.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,71 (d, J=8,3, 2Н), 7,33-7,30 (m, 1Н), 7,18-7,17 (m, 0,5H), 7,078-7,072 (m, 0,5H), 6,82 (d, J=8,5, 0,5H), 6,77 (d, J=8,5, 0,5H), 5,57 (d, J=8,1, 0,5H), 5,48 (d, J=8,1, 0,5H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,77 (s, 1,5H), 3,72 (s, 1,5H), 3,53 (d, J=14,5, 0,5H), 3,38 (d, J=14,5, 0,5H), 2,60-1,70 (m, 6H), 1,55-1,1,51 (m, 6H), 1,04-1,00 (m, 6H), 0,40 (d, J=6,6, 1,5H), 0,30 (d, J=6,6, 1,5H). MS (ESI) m/z 583 (M+-OH).
Соединение 107
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенилУ5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 107 (34 мг, 48%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 7,06 (dd, J=8,4, 2,2, 1Н), 6,82-6,72 (m, 2H), 5,60-5,57 (m, 1H), 4,01-3,89 (m, 2H), 3,73, 3,70 (2s, 3H), 3,58, 3,44 (2d, J=14,6, 1H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,53-1,86 (m, 4H), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,20-1,14 (m, 6H), 1,06-1,01 (m, 6H), 0,38, 0,28 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 584 (M++H).
Соединение 108
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 108 (80 мг, 55%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,63 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 2Н), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 1H), 6,57-6,45 (m, 1Н), 4,77-4,72 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 0,5Н), 4,03-3,93 (m, 0,5Н), 3,68-3,62 (m, 0,5Н), 3,51-3,43 (m, 1,5Н), 3,35-3,28 (m, 1,5Н), 3,27-3,19 (m, 1,5Н), 2,84-2,63 (m, 1H), 2,54-2,38 (m, 2Н), 2,33-2,10 (m, 2Н), 1,99-1,65 (m, 2Н), 1,53-1,39 (m, 1H), 1,24-1,11 (m, 6Н), (-)0,01-(-)0,27 (m, 3H). MS (ESI) m/z 625 (М++Н).
Соединение 109
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 109 (87 мг, 93%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 6,76 (dd, J=8,7, 3,6, 1H), 6,54, 6,50 (2d, J=12,2, 1Н), 5,61 (d, J=8,1, 1H), 3,98-3,87 (m, 2H), 3,70 (d, J=11,7, 3H), 3,55, 3,46 (2d, J=14,7, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,20-1,12 (m, 6H), 1,00-0,86 (m, 6H), 0,42, 0,35 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 602 (M++H).
Соединение 110
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид
Как показано на реакционной схеме 5, было синтезировано промежуточное соединение 17. Промежуточное соединение 17 (48,0 мг, 0,078 ммоль) и диизопропиламин (30,0 мкл, 0,17 ммоль) растворили в метиленхлориде (1,5 мл). Ацетил хлорид (12,3 мкл, 0,17 ммоль) медленно добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакцию погасили насыщенным аммиачным раствором. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (4 г силикагеля, 4:1=гексан/EtOAc), получив в результате соединение 110 (21,6 мг, 42%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,85, 7,84 (2s, 1H), 7,82, 7,77 (2s, 2Н), 7,49 (d, J=2,7, 0,5Н), 7,35 (dd, J=8,8, 2,7, 0,5Н), 7,13 (d, J=2,7, 0,5Н), 7,12, 7,06 (2brs, 1H), 7,02 (dd, J=8,8, 2,7, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 5,61, 5,52 (2d, J=8,0, 1H), 4,14-3,92 (m, 2H), 3,76, 3,74 (2s, 3H), 3,57, 3,39 (2d, J=14,8, 1H), 2,49-2,21 (m, 2H), 2,16-2,12 (2s, 3H3), 1,96-1,92 (br m, 2H), 1,54-1,41 (m, 2H), 1,04, 1,03, 1,02, 1,00 (4s, 0,41, 0,40, 0,35, 0,33 (4s, 3H, CH3, 6H). MS (ESI) m/z 600 (M++H).
Соединение 111
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)изобутирамид
Соединение 111 (38,8 мг, 72%) в виде твердого пенистого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,79, 7,77 (2s, 2Н), 7,56 (d, J=2,7, 0,5Н), 7,32 (dd, J=8,8, 2,7, 0,5Н), 7,22 (d, J=2,7, 0,5H), 7,08 (brs, 0,5H), 7,04 (dd, J=8,8, 2,7, 0,5H), 7,02 (brs, 0,5H), 6,82-6,78 (m, 1H), 5,62, 5,51 (2s, 3H), 3,54, 3,41 (2d,J=14,8, 1H), 2,52-2,08 (m, 3H), 1,94-1,92 (br m, 2H), 1,54-1,41 (m, 2H), 1,24-1,18 (m, 6H), 1,04, 1,03, 1,02, 1,00 (4s, 6H), 0,41, 0,40, 0,38, 0,37 (4s, 3H). MS (ESI) m/z 627 (M++H).
Соединение 112
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилацетамид
Соединение 110(18 мг, 0,03 ммоль) растворили в безводном тетрагидрофуране (1 мл). Гидрид натрия (4 мг, 0,09 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при 0°C, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Йодометан (9,4 мкл, 0,15 ммоль) медленно добавили по каплям к реакционной смеси при 0°C, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии, получив в результате соединение 112 (14 мг, 76%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,88 (s, 1Н), 7,74 (s, 2Н), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,90-6,82 (m, 2Н), 5,64 (d, J=7,9, 1Н), 4,05-3,91 (m, 2Н), 3,81, 3,78 (2s, 3H), 3,53, 3,43 (2d, J=14,8, 1Н), 3,23, 3,17 (2s, 3H), 2,54-2,19 (m, 2H), 1,85, 1,82 (2s, 3H), 1,57-1,43 (m, 2H), 1,07, 1,05, 1,03, 1,02 (4s, 6H), 0,48, 0,46, 0,36, 0,35 (4s, 3H). MS (ESI) m/z 613 (M++H).
Соединение 113
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилизобутирамид
Соединение 113 (28 мг, 86%) в виде желтой пены было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,88 (s, 1Н), 7,75 (s, 2Н), 7,07 (m, 1H), 6,90-6,82 (m, 2Н), 5,63 (d, J=8,1, 1H), 4,06-3,92 (m, 2Н), 3,81, 3,78 (2s, 3H), 3,53, 3,43 (2d, J=14,8, 1H), 3,21, 3,15 (2s, 3H), 2,52-2,15 (m, 3H), 1,99-1,87 (m, 2Н), 1,56-1,40 (m, 2Н), 1,06-0,94 (m, 12Н), 0,47, 0,45, 0,37, 0,35 (4s, 3H). MS (ESI) m/z 641 (М++Н).
Соединение 114
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-(метоксиметил)-4-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 9 подвергли реакции Сузуки с 6-(трифторметил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-олом, после этого, полученное промежуточное соединение было использовано таким же способом, как указано в описании синтеза соединения 47, для получения соединения 114 (60 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (s, 3H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,13 (d, J=7,8, 1Н), 5,64, 5,57 (2d, J=8,1, 1H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,01-3,81 (m, 2H), 3,71-3,21 (m, 1H), 3,43 (d, J=4,1, 3H), 2,23-2,18 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,07-0,87 (m, 6H), 0,55, 0,38 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 624 (M++H).
Соединение 115
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 115 (9 мг, 39%) в виде твердого вещества серого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,71 (s, 2Н), 7,22-7,19 (m, 1Н), 6,95 (dd, J=12,6, 2,5, 1Н), 6,80-6,72 (m, 1Н), 5,60-5,54 (m, 1Н), 4,00-3,86 (m, 2Н), 3,73 (d, J=9,9, 3H), 3,57, 3,43 (2d, J=14,7, 1Н), 2,55-2,04 (m, 2H), 1,93-1,91 (m, 2H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,28-1,23 (m, 9H), 1,04-1,00 (m, 6H), 0,36, 0,26 (2d,J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 598 (M++H).
Соединение 116
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензальдегид (32 мг, 0,06 ммоль), являющийся исходным веществом, и 2,2,2-трифторэтан амин (5,4 мкл, 0,067 ммоль) растворили в метиленхлориде (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Цианоборгидрид натрия (4 мг, 0,056 ммоль) и уксусную кислоту (3,2 мкл, 0,06 ммоль) добавили по каплям к раствору, и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончанию реакции, реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, проэкстрагировали метиленхлоридом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Полученное промежуточное соединение (39 мг, 0,06 ммоль) растворили в метиленхлориде (2 мл). Диизопропилэтиламин (26 мкл, 0,15 ммоль) и ацетил хлорид (4,6 мкл, 0,06 ммоль) осторожно добавили по каплям к полученному раствору, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию погасили водой. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (силикагель, 20~50% Гексан/EtOAc), получив в результате соединение 116 (25 мг, 61%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (d, J=12,2, 2Н), 7,08-6,98 (m, 1Н), 6,88-6,75 (m, 2H), 5,62-5,54 (m, 1H), 4,67-4,53 (m, 2H), 4,03-3,90 (m, 4H), 3,78-3,69 (m, 3H), 3,50-3,31 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,05-1,00 (m, 6H), 0,43, 0,34 (dt, J=5,9, 6,5, 3H). MS (ESI) m/z 695 (M++H).
Соединение 117
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 117 (27,8 мг, 67%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,74 (s, 2Н), 7,11-7,08 (m, 1Н), 6,89-6,81 (m, 2Н), 4,01-3,89 (m, 2Н), 3,79, 3,77 (2s, 3H), 3,56, 3,39 (2d, J=14,8, 1Н), 2,50-2,04 (m, 2Н), 1,99-1,89 (m, 2Н), 1,54-1,45 (m, 2Н), 1,05, 1,05, 1,02, 1,019 (4s, 6Н), 0,40, 0,39, 0,37, 0,35 (4s, 3H). MS (ESI) m/z 626 (М++Н).
Соединение 118
N-ацетил-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид
Соединение 118 (0,15 г, 79%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 71.
MS (ESI) m/z 641 (М++Н).
Соединение 120
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамид
Как показано на реакционной схеме 5, было синтезировано промежуточное соединение 17. Промежуточное соединение 17 (0,16 г, 0,29 ммоль), в качестве исходного вещества, подвергли реакции с ди-трет-бутил карбоксилатом. Полученное промежуточное соединение подвергли метилированию, и затем снятию защиты с помощью хлороводорода, получив таким образом (4S,5R)-5-(бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метиламино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксооксазолидин-2-он. Полученное соединение (40 мг, 0,07 ммоль), в качестве исходного вещества, растворили в метиленхлориде (1,5 мл). Ангидрид трифторуксусной кислоты (TFAA) (20 мкл, 0,14 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре диизопропиламин (37 мкл, 0,21 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакцию погасили водой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (Prep TLC) (силикагель, 25% гексан/EtOAc), получив в результате соединение 120 (37 мг, 80%) в виде масла желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 7,12-7,09 (m, 1Н), 6,89-6,83 (m, 2Н), 5,61 (d, J=8,0, 1H), 4,01-3,84 (m, 2Н), 3,81, 3,78 (2s, 3H), 3,54-3,42 (m, 1Н), 3,32 (s, 1,8Н), 3,27 (s, 1,2Н), 2,50-1,90 (m, 4Н), 1,53-1,42 (m, 2Н), 1,38, 1,29 (2d, J=6,5, 3H), 1,04-0,99 (m, 6Н).
Соединение 121
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Как показано на реакционной схеме 4,3-йодо-4-метоксианилин, в качестве исходного вещества, подвергли ацилированию с помощью ацил хлорида и затем подвергли реакции с метоксидом натрия, основанием, для синтеза циклического соединения. Полученное соединение подвергли реакции с бис(пинаколато)дибораном для получения пинаколатного промежуточного соединения. Полученное пинаколатное соединение (0,05 г, 0,16 ммоль) подвергли реакции Сузуки с соединением 9 (0,09 г, 0,138 ммоль), получив в результате соединение 121 (29 мг, 30%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (d, J=7,4, 2Н), 7,77 (m, 1H), 7,09-7,60 (m, 2Н), 6,84 (t, J=1,0, 1Н), 5,62 (d, J=7,9, 0,5H), 5,52 (d, J=8,0, 0,5H) 3,70-4,12 (m, 4H), 3,80-3,82 (m, 3H), 2,12-2,60 (m, 6H), 2,05-2,11 (m, 2H), 1,45-2,11 (m, 2H), 1,01-1,04 (m, 6H), 0,31-0,42 (m, 3H). MS (ESI) m/z 626 (M++H).
Соединение 122
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 122 (18 мг, 21%) в виде коричневого масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 121.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,83 (s, 1H), 7,81 (s, 2Н), 6,82-7,17 (m, 3H), 5,58 (d, J=8,0, 0,5Н), 5,47 (d, J=7,9, 0,5Н), 3,95-4,02 (m, 2Н), 3,78 (d, J=4,6, 3H), 3,44-3,75 (m, 3H), 2,50-2,55 (m, 2Н), 2,05-2,15 (m, 2Н), 1,91-1,96 (m, 6Н), 1,43-1,49 (m, 2Н), 0,99-1,03 (m, 6Н), 0,37-0,42 (m, 3H). MS (ESI) m/z 640 (М++Н).
Соединение 123
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5,5-дифтор-2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 123 (45 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,59-6,51 (m, 1H), 5,65-5,62 (m, 1H), 3,99-3,86 (m, 3H), 3,73 (s, 1,5Н), 3,70 (s, 1,5Н), 3,57 (d, J=14,8, 1Н), 3,46 (d, J=14,8, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,70-2,47 (m, 6H), 1,32-1,13 (m, 6H), 0,40 (d, J=6,5, 1,5H), 0,33 (d, J=6,5, 1,5H).
Соединение 124
метил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил(метил)карбамат
Соединение 124 (18 мг, 55%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 120.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,75 (s, 2Н), 7,07-7,03 (m, 1Н), 7,00-6,83 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 5,60-5,51 (m, 1Н), 4,00-3,90 (m, 2Н), 3,76 (d, J=5,4, 3H), 3,68-3,57 (m, 3H), 3,55-3,42 (m, 1Н), 3,34, 3,25 (2s, 3H), 2,40-2,04 (m, 2Н), 1,92-1,88 (m, 2Н), 1,52-1,41 (m, 2Н), 1,03-1,00 (m, 6Н), 0,41, 0,36 (2d,6,0, 3H).
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилметансульфонамид
Соединение 128 (30 мг, 59%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (d, J=3,8, 1Н), 7,76 (d, J=10,2, 2Н), 7,02-7,24 (m, 2Н), 6,83-6,88 (m, 1Н), 5,58 (t, J=9,6, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 3,82 (d, J=1,0, 3H), 3,38-3,57 (m, 1H), 3,28 (d, J=13,8, 3H), 2,81 (d, J=28,0, 3H), 2,10-2,47 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 2H), 1,44-1,51 (m, 2H), 1,02-1,06 (m, 6H), 1,36-1,48 (m, 3H). MS (ESI) m/z 650 (M++H).
Соединение 130
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-N-метилпропанамид
Соединение 130 (17 мг, 43%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 120.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1H), 7,72 (d, J=5,0, 2Н), 7,07-7,03 (m, 1Н), 6,92-6,83 (m, 2H), 5,61 (t, J=8,0, 1H), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,82, 3,78 (2s, 3H), 3,51-3,35 (m, 1H), 3,26, 3,19 (2s, 3H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,48-1,97 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,55-1,44 (m, 2H), 1,03-0,97 (m, 6H), 0,47, 0,39 (2d, J=6,0, 3H). MS (ESI) m/z 681, 682 (M++1, M++2).
Соединение 132
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
2-Фтор-4-метоксиацетофенон, в качестве исходного вещества, подвергли нескольким химическим реакциям для получения пинаколатового соединения. Полученное пинаколатовое соединение подвергли реакции Сузуки с соединением 2, получив таким образом альдегидное соединение. Полученное альдегидное соединение подвергли реакции с соединением 4 для получения аминоспиртового соединения, в качестве промежуточного соединения. Полученное аминоспиртовое соединение подвергли реакции с трифосгеном, получив в результате соединение 132 (24 мг, 68%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 6,94-6,96 (m, 1Н), 6,57-6,64 (m, 2Н), 5,53-5,62 (m, 1H), 3,80-3,99 (m, 2Н), 3,77-3,78 (m, 3H), 3,75-3,80 (m, 1Н), 1,20-2,50 (m, 6Н), 1,45-1,52 (m, 3H), 1,00-1,05 (m, 6Н), 0,30-0,43 (m, 3H). MS (ESI) m/z 657 (М++Н).
Соединение 133
Метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетат
Как показано на реакционной схеме 4, было синтезировано пинаколато соединение. Полученное пинакОлатовое соединение (0,1 г, 0,33 ммоль), соединение 9 (0,17 г, 0,167 ммоль), палладиевый катализатор (10 мг, 0,02 ммоль) и карбонат натрия (70 мг, 0,65 ммоль) растворили в смеси диметоксиэтан/вода (5 мл). Полученный раствор кипятили при перемешивании в микропробирке при температуре 120°C for 15 минут. По окончанию реакции, реакцию погасили насыщенным раствором хлорида аммония. Реакционный продукт экстрагировали этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 1:1=Гексан/EtOAc), получив в результате соединение 133 (91 мг, 45%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,0, 2Н), 7,09-7,13 (m, 1Н), 6,76-6,93 (m, 2H), 5,61 (d, J=8,1, 0,5H), 5,55 (d, J=8,0, 0,5H), 3,90-4,03 (m, 2H), 3,75 (d, J=7,3, 3H), 3,64 (d, J=38,0, 3H), 3,41-3,68 (m, 2H), 3,41-3,68 (m, 1H), 2,04-2,53 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,01-1,04 (m, 6H), 0,33-0,37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 615 (M++H).
Соединение 134
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)уксусная кислота
Соединение 133 (0,08 г, 0,13 ммоль) растворили в смеси диоксан/вода (5 мл в объемном отношении 2:1). Гидроксид лития (0,06 г, 1,32 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. По окончанию реакции, реакцию погасили насыщенным аммиачным раствором. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 1:1=Гексан/EtOAc), получив в результате соединение 134 (60 мг, 76%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,3 смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1H), 7,74 (d, J=5,4, 2Н), 7,09-7,13 (m, 1H), 6,77-6,91 (m, 2H), 5,58 (t, J=7,7, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 3,70-3,76 (m, 3H), 3,41-3,60 (m, 2H), 3,41-3,60 (m, 1H), 2,17-2,50 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 1,41-1,54 (m, 2H), 1,04-1,07 (m, 6H), 0,41 (d, J=6,5, 1,3H), 0,33 (d, J=6,5, 1,7H). MS (ESI) m/z 601 (M++H).
Соединение 136
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклопропансульфонамид
Соединение 136 (37 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,74 (d, J=6,4, 2Н), 7,16, 7,08 (2dd, J=8,7, 2,7, 1H), 7,04, 6,94 (2d, J=2,7, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 6,35-6,28 (m, 1H), 5,59 (dd, J=4,5, 8,0, 1H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,76, 3,74 (2s, 3H), 3,54, 3,39 (2d, J=14,0, 1H), 2,46-2,01 (m, 3H), 1,92 (bs, 2H), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,12-1,06 (m, 2H), 1,06-1,03 (m, 6H), 1,02-0,82 (m, 2H), 0,43, 0,38 (2d, J=6,5, 3H).
Соединение 137
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-трифторметансульфонамид
Соединение 137 (43 мг, 98%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (d, J=4,9, 2Н), 7,29-7,25 (m, 1Н), 7,21-6,99 (m, 1H), 6,96-6,81 (m, 1H), 5,63-5,51 (m, 1H), 3,98-3,87 (m, 2H), 3,84 (d, J=5,2, 2H), 3,77 (d, J=8,3, 1H), 3,56, 3,37 (2d, J=15,0, 1H), 2,46-1,99 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,04-0,95 (m, 6H), 0,37-0,33 (m, 3H). MS (ESI) m/z 689 (M++H).
Соединение 138
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилциклопропансульфонамид
Соединение 138 (21 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,75 (d, J=4,6, 2Н), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,10, 7,04 (2d, J=2,7, 1H), 6,83 (dd, J=12,1, 8,8, 1H), 5,57 (dd, J=14,9, 8,0, 1H), 4,01-3,91 (m, 2H), 3,77 (d, J=7,1, 3H), 3,56, 3,41 (2d, J=14,6, 1H), 3,30, 3,25 (2s, 3H), 2,47-2,22 (m, 3H), 1,92 (bm, 2H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,11-0,84 (m, 4H), 1,02-1,00 (m, 6H), 0,39 (dd, J=6,5, 2,4, 3H). MS (ESI) m/z 675 (M++H).
Соединение 140
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилтиомочевина
Как показано на реакционной схеме 5, было синтезировано промежуточное соединение 17. Промежуточное соединение 17 (30 мг, 0,049 ммоль) растворили в этаноле. Изотиоцианат метан (избыточное количество) добавили по каплям к полученному раствору, после чего кипятили с одновременным перемешиванием. По окончанию реакции, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 15%~35% = гексан/EtOAc), получив в результате соединение 140 (20 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:2 смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,72 (s, 1H), 7,08-6,96 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 2Н), 5,63 (m, 0,5Н), 5,42-5,40 (m, 0,5Н), 4,32-4,29 (m, 0,5Н), 4,18-4,10 (m, 1Н), 3,96-3,92 (m, 0,5Н), 3,87 (s, 2Н), 3,76 (s, 1Н), 3,18-3,10 (m, 3H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,2,08-1,87 (m, 2Н), 1,80-1,71 (m, 3H), 1,03-1,00 (m, 6Н), 0,62-0,60 (d, J=6,4, 2Н), 0,52-0,51 (d, J=6,4, 1Н). MS (ESI) 630 (М+Н)+.
Соединение 141
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)трифтор-N-метилметансульфонамид
Соединение 141 (23 мг, 62%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (d, J=4,1, 2Н), 7,24-7,17 (m, 1Н), 7,03, 6,99 (2d, J=2,7, 1H), 6,86 (dd, J=13,4, 8,8, 1H), 5,58, 5,52 (2d, J=8,0, 1H), 3,97-3,81 (m, 2H), 3,79 (d, J=7,0, 3H), 3,56 (d, J=15,0, 0,5H), 3,42 (d, J=15,3, 3H), 3,36 (d, J=14,9, 0,5H), 2,46-2,04 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,02 (d, J=11,6, 6H), 0,37, 0,32 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 703 (M++H).
Соединение 142
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Как показано на реакционной схеме 5, было синтезировано промежуточное соединение 17. Промежуточное соединение 17 (50 мг, 0,081 ммоль) подвергли реакции с 2-бромэтан амином (20 мг, 0,10 ммоль) для получения промежуточного соединения. Полученное промежуточное соединение (0,1 г, 0,167 ммоль), диизопропилэтиламин (43 мкл, 0,25 ммоль) и трифосген (25 мг, 0,08 ммоль) растворили в метиленхлориде (3 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. По окончанию реакции, реакцию погасили насыщенным аммиачным раствором. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 10%~20% = гексан/EtOAc), получив в результате соединение 142 (61,6 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,83 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 7,54-7,53 (m, 0,5Н), 7,32-7,25 (m, 0,5Н), 7,10-7,07 (m, 0,5Н), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,59-5,51 (dd, J=8,2, 23,7, 1Н), 5,50-5,48 (d, J=7,9, 0,5H), 4,09-3,86 (m, 2H), 3,74-3,67 (m, 3H), 3,57-3,53 (d, J=14,7, 0,5H), 3,41-3,37 (d, J=4,7, 0,5H), 2,45-2,41 (m, 0,5H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,17-2,13 (m, 0,5H), 1,93-1,91 (m, 3H), 1,61 (brs, 2H), 1,51-1,41 (m, 3H), 1,02-1,00 (m, 6H), 0,39-0,35 (m, 3H). MS (ESI) m/z 626 (M++H).
Соединение 143
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 143 (10 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 142.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,83 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 2Н), 7,29 (m, 0,5Н), 7,17-7,16 (m, 0,5Н), 7,14-7,07 (m, 0,5Н), 6,97-6,94 (0,5Н), 6,80-6,75 (m, 1Н), 6,49-6,44 (m, 1Н), 5,61-5,59 (d, J=7,9, 0,5Н), 5,50-5,48 (d, J=7,9, 0,5Н), 4,09-3,86 (m, 2Н), 3,74-3,67 (m, 3H), 3,57-3,53 (d, J=14,7, 0,5Н), 3,41-3,37 (d, J=14,7, 0,5Н), 2,45-2,41 (m, 0,5Н), 2,24-2,22 (m, 1Н), 2,17-2,13 (m, 0,5Н), 1,93-1,91 (m, 3H), 1,61 (brs, 2Н), 1,51-1,41 (m, 3H), 1,02-1,00 (m, 6Н), 0,39-0,35 (m, 3H). MS (ESI) m/z 627 (М++Н).
Соединение 144
(4S,5R)-3-((2-(2-амино-5-изопропилфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 144 (54 мг, 50%) в виде коричневого масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 132.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:2 смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 6,63-6,96 (m, 3H), 5,63 (d, J=8,0, 0,68Н), 5,54 (d, J=8,1, 0,32Н), 3,71-4,04 (m, 2Н), 3,49 (d, J=14,6, 1H), 2,70-2,81 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 2Н), 1,90-2,05 (m, 2Н), 1,48-1,55 (m, 2Н), 1,10-1,31 (m, 6Н), 1,04-1,09 (m, 6Н), 0,57 (d, J=6,5, 1H), 0,33 (d, J=6,5, 2H). MS (ESI) m/z 569 (M++H).
Соединение 145
N-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-изопропилфенил)-N-метилацетамид
Способом, аналогичным способу получения соединения 110, соединение 166 было синтезировано и затем подвергнуто реакции с йодометаном для получения соединения 145 (10 мг, 45%) в виде масла желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,90 (s, 1Н), 7,79 (d, J=15,0, 2Н), 6,90-7,20 (m, 3H), 5,70-5,73 (m, 1Н), 3,94-4,13 (m, 2H), 3,13-3,41 (m, 1H), 2,87-3,24 (m, 3H), 2,82-3,00 (m, 1H), 1,62-2,30 (m, 4H), 1,44-1,49 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 6H), 1,00-1,29 (m, 6H), 0,42-0,72 (m, 3H). MS (ESI) m/z 625 (M++H).
Соединение 146
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-1,1-диметилмочевина
Соединение 146 (21 мг, 55%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,82 (s, 1Н), 7,79 (d, J=6,2, 2Н), 7,77-7,11 (m, 1Н), 7,09-6,92 (m, 1H), 6,76 (t, J=9,0, 1H), 6,14 (d, J=14,4, 1H), 5,59, 5,44 (2d, J=7,9, 1H), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,00 (d, J=15,4, 6H), 2,42-2,09 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H), 1,01-0,99 (m, 6H), 0,40, 0,36 (2d, 7=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 628 (M++H).
Соединение 147
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метилтио)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Как показано на реакционной схеме 5, было синтезировано промежуточное соединение 17. Промежуточное соединение 17 (50 мг, 0,076 ммоль), в качестве исходного вещества, растворили в хлороформе (1,5 мл). Диметил сульфид (10 мкл, 0,11 ммоль) и трет-бутил нитрил (18 мкл, 0,15 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего кипятили с одновременным перемешиванием и нагреванием в течение 3 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили n-гексаном, и немедленно очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20% Гексан/EtOAc), получив в результате соединение 147 (9 мг, 21%) в виде масла желтого цвета.
(ESI) m/z (586,2 neg.(M+-H).
Соединение 148
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5,5-диметил-2-(2-(метилтио)-5-(трифторметокси)фенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолщщн-2-он
Соединение 148 (25 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 57.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 2Н), 7,12-7,10 (m, 2Н), 6,85-6,83 (m, 1Н), 5,64, 5,61 (2d, J=8,0, 1Н), 4,10-4,05 (m, 1Н), 3,91-3,83 (m, 1Н), 3,54, 3,28 (2d, J=15,0, 1Н), 2,60-2,00 (m, 2Н), 2,41 (s, 3H), 1,94 (bm, 2Н), 1,56-1,46 (m, 2Н), 1,08-1,03 (m, 6Н), 0,50, 0,37 (2d, J=6,5, 3H).
Соединение 151
(E)-1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-циано-3-метилгуанидин
Как показано на реакционной схеме 5, было синтезировано промежуточное соединение 17. Промежуточное соединение 17 (70 мг, 0,113 ммоль), в качестве исходного вещества, подвергли реакции с дифенилцианокарбоимидатом для получения промежуточного соединения. Полученное промежуточное соединение (70 мг, 0,1 ммоль) и метиламин (13 мг, 0,2 ммоль) растворили в ацетонитриле (3 мл). Полученный раствор кипятили при перемешивании при температуре 80°C. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили метиленхлоридом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 25%~35% = Гексан/EtOAc), получив в результате соединение 151 (30 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:2 смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,67 (s, 1H), 7,09-7,05 (m, 1Н), 6,95-6,87 (m, 2Н), 5,40-5,38 (m, 1Н), 4,36-4,32 (m, 0,5Н), 4,22-4,18 (m, 1H), 3,94-3,91 (m, 0,5Н), 3,88 (s, 2Н), 3,76 (s, 1H), 3,08-3,05 (m, 1Н), 2,84-2,80 (m, 3H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 3H), 1,69 (brs, 2Н), 1,56-1,42 (m, 2Н), 1,03-0,97 (m, 6Н), 0,64-0,62 (d, J=6,6, 2Н), 0,57-0,56 (d, J=6,5, 1Н). MS (ESI) 638 (M+H)+.
Соединение 149
(2)-3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-циано-1,1-диметилгуанидин
Соединение 149 (20 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 151.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,74-7,72 (m, 2Н), 6,95-6,91 (m, 1Н), 6,84-6,75 (m, 1Н), 6,70-6,68 (m, 1H), 5,61-5,55 (dd, J=8,1, 17,2, 1H), 4,07-3,92 (m, 2Н), 3,88 (s, 1,5Н), 3,76 (s, 1,5Н), 3,63-3,59 (d, J=14,6, 0,5Н), 3,51-3,47 (d, J=14,6, 0,5H), 2,95-2,92 (m, 6H), 2,45-2,22 (m, 2H), 1,92 (s, 2H), 1,65 (brs, 2H), 1,49-1,43 (m, 1H), 1,03-0,94 (m, 6H), 0,52-0,50 (d, J=6,5, 1,5H), 0,42-0,41 (d, J=6,5, 1,5H). MS (ESI) m/z 652 (M++H).
Соединение 153
(E)-1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-циано-1,3,3-триметилгуанидин
Соединение 153 (5 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 47.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,74-7,72 (m, 2Н), 6,89-6,79 (m, 2Н), 6,67-6,62 (m, 1Н), 5,63-5,58 (m, 1H), 4,04-3,89 (m, 2Н), 3,76-3,73 (m, 3H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 3H), 2,81-2,79 (m, 6Н), 2,40-2,20 (m, 1H), 1,99 (s, 2Н), 1,53-1,49 (m, 4Н), 1,04-0,96 (m, 6Н), 0,49-0,48 (d, J=6,5, 1,5Н), 0,39-0,37 (d, J=6,5, 1,5Н). MS (ESI) m/z 666 (M++H).
Соединение 156
(Z)-метил N-3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил-N′-метилкарбамимидотиоат
Соединение 156 (16 мг, 64%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 47.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (d, J=9,1, 2Н), 7,11-7,08 (m, 1Н), 6,90-6,83 (m, 2H), 5,60, 5,53 (2d, J=8,0, 1H), 4,64-4,63 (m, 0,5H), 4,29-4,27 (m, 0,5H), 4,19-3,95 (m, 2H), 3,82, 3,75 (2s, 3H), 3,45, 3,21 (2d, J=15,0, 1H), 3,21, 3,16 (2s, 3H), 2,71 (dd, J=14,7, 4,7, 3H), 2,45-2,0 (m, 2H), 1,92 (s, 2H), 1,51-1,46 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 6H), 0,53, 0,41 (2d, J=6,6 Гц, 3H).
Соединение 157
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-1,3,3-триметилмочевина
Соединение 157 (8 мг, 44%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 6,95-6,91 (m, 1Н), 6,79, 6,77 (dd, J=8,8, 1H), 6,72 (dd, J=13,0, 2,7, 1H), 5,61 (dd, J=4,4, 8,0, 1H), 4,02-3,89 (m, 2H), 3,74 (d, J=8,9, 3H), 3,53, 3,44 (2d, J=14,0, 1H), 3,13, 3,06 (2s, 3H), 2,65 (d, J=12,3, 6H), 2,50-2,00 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 2H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,04-0,99 (m, 6H), 0,43, 0,33 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 642 (M++H).
Метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропаноат
Соединение 159 (30 мг, 32%) в виде коричневого масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 133.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73-7,75 (m, 2Н), 7,13-7,16 (m, 1H), 6,77-6,96 (m, 2Н), 5,31-5,61 (m, 1H), 3,89-4,00 (m, 2Н), 3,73-3,75 (m, 3H), 3,53-3,68 (m, 3H), 3,53-3,68 (m, 1H), 3,37-3,68 (m, 1Н), 1,94-2,47 (m, 6Н), 1,44-1,59 (m, 3H), 1,01-1,25 (m, 6Н), 0,27-0,38 (m, 3H). MS (ESI) m/z 628 (М++Н).
Соединение 160
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(1,1,1-трифторпропан-2-иламино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Способом, аналогичным способу получения соединения 133, 3-йодо-4-метоксианилин, в качестве исходного вещества, подвергли нескольким химическим реакциям с целью получения пинаколатового соединения. Полученное пинаколатовое соединение подвергли реакции с соединением 4 для получения аминоспиртового соединения, которое является промежуточным соединением. Полученное аминоспиртовое соединение подвергли реакции с трифосгеном, получив в результате соединение 160 (72 мг, 38%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (m, 2Н), 6,67-6,77 (m, 1H), 6,52-6,56 (m, 1H), 6,33-6,36 (m, 1Н), 5,57-5,60 (m, 1Н), 4,00-4,04 (m, 1H), 3,84-3,99 (m, 2Н), 3,69 (d, J=8,2, 3H), 3,46-3,64 (m, 1Н), 3,34 (br s,1Н), 1,43-2,50 (m, 6Н), 1,33-1,41 (m, 3H), 0,97-1,04 (m, 6Н), 0,32-0,46 (m, 3H), 1,01-1,04 (m, 6Н), 0,33-0,37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 653 (М++Н).
Соединение 161
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метил(1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 161 (25 мг, 54%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1H), 7,73 (s, 2Н), 6,69-6,81 (m, 2Н), 6,48-6,52 (m, 1H), 5,56-5,60 (m, 1Н), 4,10-4,14 (m, 1Н), 3,90-4,02 (m, 2Н), 3,69-3,72 (m, 3H), 3,43-3,69 (m, 1Н), 2,80 (d, J=15,6, 3H), 2,05-2,48 (m, 2Н), 1,93 (s, 2Н), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,34-1,48 (m, 3H), 1,01-1,05 (m, 6H), 0,31-0,45 (m, 3H). MS (ESI) m/z 666 (M++H).
Соединение 162
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2,2-трифторацетамид
Соединение 162 (0,21 мг, 92%) в виде желтой пены было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18. MS (ESI) m/z 653 (М++Н).
Соединение 163
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-бромацетамид
Соединение 163 (44 мг, 100%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,11, 8,04 (2S, 1Н), 7,84 (d, J=5,5, 1Н), 7,79, 7,74 (2S, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,82 (t, J=9,1, 1H), 5,60, 5,52 (2d, J=8,0, 1H), 4,08-3,90 (m, 4H), 3,75 (d, J=7,3, 3H), 3,57, 3,38 (2d, J=14,7, 1H), 2,24-2,03 (m, 2H), 1,93 (d, J=11,2, 2H), 1,51-1,41 (m, 2H), 1,01 (dd, J=10,0, 4,4, 6H), 0,39, 0,34 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 676,0, 679,0 (M+-1, M++2).
Соединение 166
N-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-изопропилфенил)ацетамид
Соединение 166 (25 мг, 44%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,2 смесь атропоизомеров; δ 7,88 (s, 1Н), 7,78 (s, 2Н), 6,98-7,25 (m, 3H), 5,64-5,67 (m, 1H), 3,77-4,02 (m, 2Н), 3,41-3,49 (m, 1Н), 2,86-2,98 (m, 1Н), 2,52 (s, 1H), 2,47 (s, 2Н), 2,14-2,22 (m, 2Н), 1,83-1,99 (m, 2Н), 1,41-1,50 (m, 2Н), 1,22- 1,31 (m, 6Н), 0,90-1,03 (m, 6Н), 0,71 (d, J=6,4, 1H), 0,57 (d, J=6,5, 2H). MS (ESI) m/z 611 (M++H).
Соединение 167
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-(метиламино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 167 (13 мг, 11%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 47.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,87 (d, J=5,2, 1Н), 7,72 (d, J=7,4, 2H), 7,00-7,07 (m, 1H), 6,54-6,70 (m, 2H), 5,63 (d, J=8,1, 0,5H), 5,49 (d, J=8,2, 0,5H), 3,98 (d, J=14,7, 0,5H), 3,83-3,92 (m, 1H), 3,71-3,73 (m, 1H), 3,42 (d, J=14,6, 0,5H), 2,81 (d, J=8,4, 3H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 2H), 0,74-1,35 (m, 15H), 0,55 (d, J=6,5, 1,7H), 0,32 (d, J=6,5, 1,3H). MS (ESI) m/z 583 (M++H).
Соединение 168
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-(диметиламино)-5-изопропилфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 144 (34 мг, 0,06 ммоль), параформальдегид (1 мл) и цианоборгидрид натрия (7 мг, 0,12 ммоль) растворили в ацетонитриле (2 мл). Уксусную кислоту (7,4 мкл, 0,12 ммоль) медленно добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 4:1 = Гексан/EtOAc), получив в результате соединение 168 (30 мг, 85%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:3,2 смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 6,99-7,02 (m, 1Н), 6,80-6,86 (m, 2Н), 5,59-5,61 (m, 1Н), 3,40-3,82 (m, 3H), 2,75-2,78 (m, 1H), 2,67 (d, J=10,2, 3H), 2,15-2,25 (m, 2Н), 1,88-2,05 (m, 2Н), 1,52-1,56 (m, 2Н), 1,27-1,33 (m, 6Н), 1,12-1,19 (m, 6Н), 1,04-1,07 (m, 6Н), 0,61 (d, J=6,6, 0,7Н), 0,16 (d, J=6,5, 2,3H). MS (ESI) m/z 597 (M++H).
Соединение 170
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2,2,2-трифторацетил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензальдегид (0,18 г, 0,32 ммоль), в качестве исходного вещества, растворили в диметоксиэтане (5,0 мл). Фторид цезия (5 мг, 0,03 ммоль) и триметилсилил три фторид (0,05 мл, 0,36 ммоль) медленно добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакцию погасили 1М раствором HCl (гидрохлорид). Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 4:1 = Гексан/EtOAc), получив таким образом промежуточное соединение (0,14 г, 68%) в виде бесцветного масла. Полученное промежуточное соединение (0,14 г, 0,22 ммоль) и перйодат Десса-Мартина (0,14 мг, 0,33 ммоль) растворили в метиленхлориде (5,0 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакцию погасили водой. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Полученный органический слой высушили с помощью безводного сульфата натрия, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 3:1 = гексан/EtOAc), получив в результате соединение 170 (0,1 г, 70%), которое является промежуточным соединением, в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,2 смесь атропоизомеров; δ 8,03 (d, J=7,6, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,5, 3H), 6,99 (t, J=9,0, 1H), 5,66 (d, J=7,6, 0,55H), 5,55 (d, J=7,9, 0,45H), 3,91-4,03 (m, 2H), 3,90 (d, J=10,4, 3H), 3,54 (d, J=15,0, 0.45H), 3,31 (d, J=14,8, 0,55H), 2,21-2,26 (m, 2H), 1,52-1,53 (m, 2H), 1,48-1,51 (m, 2H), 1,02-1,06 (m, 6H), 0,39-0,43 (m, 3H). MS (ESI) m/z 638 (M++H).
Соединение 171
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(перфторпроп-1-ен-2-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 170 (0,1 г, 0,149 ммоль) растворили в диметилформамиде (5 мл). Трифенилфосфин (0,08 г, 0,3 ммоль) и хлордифторацетат натрия (0,05 г, 0,3 ммоль) добавили по каплям по порядку к полученному раствору при комнатной температуре, и затем кипятили при перемешивании при температуре 135°C в течение 6 часов. По окончанию реакции, реакцию погасили водой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой высушили с помощью безводного сульфата натрия, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (4 г силикагеля, 3:1 = гексан/EtOAc), получив таким образом промежуточное соединение 171 (17 мг, 20%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 7,18-7,22 (m, 1H), 6,86-6,96 (m, 2Н), 5,55-5,62 (m, 1Н), 3,84-3,99 (m, 2Н), 3,80 (d, J=8,6, 3H), 3,58 (d, J=12,2, 0,5Н), 3,39 (d, J=14,9, 0,5H), 2,08-2,51 (m, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,49-1,55 (m, 6H), 1,01-1,05 (m, 6H), 0,31-0,34 (m, 3H). MS (ESI) m/z 672 (M++H).
Соединение 172
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 172 (14 мг, 14%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 171.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 7,24-7,31 (m, 1Н), 7,01-7,06 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 1Н), 5,55-5,63 (m, 1Н), 3,83-4,03 (m, 2Н), 3,83-4,03 (m, 1Н), 3,80 (d, J=7,2, 3H), 3,55 (d, J=14,7, 0,5Н), 3,37 (d, J=14,8, 0,5H), 2,21-2,53 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 1,44-1,52 (m, 2H), 1,04 (d, J=13,4, 6H), 0,27-0,33 (m, 3H). MS (ESI) m/z 692 (M++H).
Соединение 173
трет-Бутил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил(изопропил)карбамат
Соединение 173 (50 мг, 56%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,2 смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1H), 7,72 (s, 2Н), 6,92-6,90 (m, 1Н), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 1Н), 5,62-5,56 (m, 1Н), 4,47 (brs, 1Н), 3,99-3,90 (m, 2Н), 3,89-3,87 (m, 3H), 3,60-3,48 (m, 1H), 2,54-2,49 (m, 1Н), 2,24-2,02 (m, 1Н), 1,92 (s, 2Н), 1,53-1,42 (m, 2Н), 1,33-1,21 (m, 9Н), 1,19-1,00 (m, 12Н), 0,46 (d, J=6,6, 1Н), 0,27 (d, J=6,3, 2H). MS (ESI) m/z 699 (M++H).
Соединение 174
трет-Бутил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил(этил)карбамат
Соединение 174 (45 мг, 52%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,79 (s, 2Н), 6,95 (s, 1Н), 6,81 (m, 2Н), 5,57 (m, 1Н), 3,99-3,85 (m, 2Н), 3,75-3,74 (m, 3H), 3,63-3,41 (m, 3H), 2,47-1,86 (m, 4Н), 1,58-1,23 (m, 11H), 1,16-0,88 (m, 9Н), 0,44-0,22 (m, 4Н). MS (ESI) m/z 684 (М++Н).
Соединение 177
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенилУК-этилацетамид
Соединение 177 (15 мг, 79%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,3 смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 7,03-7,01 (m, 1Н), 6,99-6,77 (m, 2Н), 5,62-5,60 (d, J=8,0, 1H), 4,06-3,87 (m, 2Н), 3,79 (s, 1,2Н), 3,76 (s, 1,8Н), 3,74-3,61 (m, 2Н), 3,54-3,34 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 0,5Н), 2,29-2,08 (m, 1,5Н), 2,06-2,01 (m, 1Н), 1,93-1,79 (m, 3H), 1,79 (s, 1,5Н), 1,75 (s, 1,5Н), 1,55-1,43 (m, 2Н), 1,17-0,92 (m, 6Н), 0,46-0,44 (d, J=6,2, 1,3H), 0,34-0,32 (d, J=6,2, 1,7Н). MS (ESI) m/z 627 (M++H).
Соединение 178
(4S,5R,Z)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2,2,2-трифтор-1-(метоксиимино)этил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 170 (0,1 г, 0,157 ммоль) и метиламин (26 мг, 0,31 ммоль) растворили в метаноле (5 мл). Пиридин (25 мкл, 0,31 ммоль) медленно добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при температуре 60°C в течение 12 часов. По окончанию реакции, реакцию погасили водой. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Полученный органический слой высушили с помощью безводного сульфата натрия, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 3:1 = гексан/EtOAc), получив в результате соединение 178 (35 мг, 30%), которое является промежуточным соединением, в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:3,2 смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1H), 7,73 (s, 2Н), 6,99-7,02 (m, 1Н), 6,80-6,86 (m, 2Н), 5,59-5,61 (m, 1Н), 3,40-3,82 (m, 3H), 2,75-2,78 (m, 1Н), 2,67 (d, J=10,2, 3H), 2,15-2,25 (m, 2H), 1,88-2,05 (m, 2H), 1,52-1,56 (m, 2H), 1,27-1,33 (m, 6H), 1,12-1,19 (m, 6H), 1,04-1,07 (m, 6H), 0,61 (d, J=6,6, 0,7H), 0,16 (d, J=6,5, 2,3H). MS (ESI) m/z 685 (M++H).
Соединение 179
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(три(фторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)ацетамид
Соединение 179 (10 мг, 50%) в виде бесцветного масла получено таким же способом, как соединение 112, за исключением использования изобутилен оксида вместо йодометана.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,88 (s, 1Н), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 0,5Н), 7,24-7,23 (m, 0,5Н), 7,17-7,00 (m, 2Н), 6,82-6,79 (m, 1H), 4,99-4,98 (d, J=5,5, 1H), 3,93-3,41 (m, 7Н), 2,38-2,32 (m, 1Н), 2,17-2,15 (m, 3H), 1,97-1,83 (m, 3H), 1,50-1,42 (m, 2Н), 1,38-1,22 (m, 6Н), 1,15-1,05 (m, 3H), 0,89-0,86 (m, 3H), 0,69-0,61 (m, 3H). MS (ESI) 671 (М++Н).
Соединение 180
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 180 (17 мг, 77%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 67.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 7,55-7,44 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 1Н), 6,88 (dd, J=8,6, 3,9, 1Н), 5,60, 5,53 (2d, 7=8,0, 1H), 4,55-4,47 (m, 4H), 4,01-3,93 (m, 2H), 3,83, 3,80 (2s, 3H), 3,48, 3,35 (2d, J=14,9, 1H), 2,39-2,01 (m, 4H), 1,80-1,73 (m, 4H), 0,42 (dd, J=15,7, 6,5, 3H). MS (ESI) m/z 633, 634 (M++H, M++2).
Соединение 181
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 181 (37 мг, 72%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 170.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:3,2 смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 6,99-7,02 (m, 1H), 6,80-6,86 (m, 2Н), 5,59-5,61 (m, 1Н), 3,40-3,82 (m, 3H), 2,75-2,78 (m, 1H), 2,67 (d, J=10,2, 3H), 2,15-2,25 (m, 2Н), 1,88-2,05 (m, 2Н), 1,52-1,56 (m, 2Н), 1,27-1,33 (m, 6Н), 1,12-1,19 (m, 6Н), 1,04-1,07 (m, 6Н), 0,61 (d, J=6,6, 0,7Н), 0,16 (d, J=6,5, 2,3H). MS (ESI) m/z 708 (M++H).
Соединение 182
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метоксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 182 (12 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 47.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:3,2 смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 6,99-7,02 (m, 1Н), 6,80-6,86 (m, 2Н), 5,59-5,61 (m, 1Н), 3,40-3,82 (m, 3H), 2,75-2,78 (m, 1H), 2,67 (d, J=10,2, 3H), 2,15-2,25 (m, 2Н), 1,88-2,05 (m, 2Н), 1,52-1,56 (m, 2Н), 1,27-1,33 (m, 6Н), 1,12-1,19 (m, 6Н), 1,04-1,07 (m, 6Н), 0,61 (d, J=6,6, 0,7Н), 0,16 (d, J=6,5, 2,3H). MS (ESI) m/z 722 (M++H).
Соединение 183
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-((2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 183 (8 мг, 24%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 120.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,88 (s, 1Н), 7,78 (s, 2Н), 6,76-6,72 (m, 1Н), 6,52-6,49 (m, 1Н), 6,24 (dd, 7=10,1, 2,9, 1Н), 4,99-4,97 (m, 1Н), 3,94-3,83 (m, 1Н), 3,67-3,61 (2s, 3H), 3,70-3,53 (m, 2Н), 2,79, 2,77 (2s, 3H), 2,39-1,91 (m, 4Н), 1,86, 1,81 (2s, 1Н), 1,60-1,52 (m, 2Н), 1,53, 1,49 (2s, 1Н), 1,47-1,25 (m, 6Н), 1,04-0,97 (m, 6Н), 0,79, 0,55 (2s, 3H).
Соединение 184
(4S,5R)-3-((2-(5-ацетил-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Как показано на реакционной схеме 4, было синтезировано соединение 12. Полученное соединение 12 (0,24 г, 0,83 ммоль) подвергли реакции Сузуки с соединением 9 (0,39 г, 0,756 ммоль) для получения соединения 184 (0,11 г, 25%) в виде коричневого масла.
MS (ESI) m/z 602 (М++Н).
Соединение 185
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(4,5-дигидрооксазол-2-илУ2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензальдегид (35 мг, 0,06 ммоль), в качестве исходного вещества, растворили в трет-бутиловом спирте (2 мл). Этаноламин (4 мкл, 0,07 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Карбонат калия (25 мг, 0,18 ммоль) и йод (31 мг, 0,12 ммоль) добавили по каплям к полученной реакционной смеси. Полученную реакционную смесь кипятили при перемешивании при температуре 70°C в течение ночи. По окончанию реакции, ее погасили насыщенным раствором тиосульфата натрия, добавленного по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии, получив таким образом промежуточное соединение 185 (11 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,74, 7,71 (2s, 2Н), 7,61 (dd, J=13,5, 2,1, 1Н), 6,87 (dd, J=8,6, 11,3,1H), 5,62, 5,49 (2d, J=8,1, 1H), 4,42-4,32 (m, 2H), 4,04-3,83 (m, 4H), 3,81, 3,79 (2s, 3H), 3,53, 3,35 (d, J=14,8, 1H), 2,41-2,04 (m, 2H), 1,91 (bs, 2H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,03-1,00 (m, 6H), 0,35 (dd, J=8,9, 6,5, 3H). MS (ESI) m/z 611 (M++H).
Соединение 187
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 187 (16 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 67.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1H), 7,74 (d, J=4,0, 2Н), 7,54 (dd, J=8,5, 2,2, 0,5Н), 7,47 (dd, J=8,5, 2,1, 0,5H), 7,41 (d, J=2,1, 0,5H), 7,30 (d, J=2,2, 0,5H), 6,86 (dd, J=8,6, 4,0, 1H), 5,61, 5,56 (2d, J=8,0, 1H), 4,69 (bm, 1H), 4,44 (bs, 2H), 4,15-3,93 (m, 3H), 3,82, 3,79 (2s, 3H), 3,52, 3,37 (2d, J=14,6, 1H), 3,13, 3,03 (2d, J=5,4, 1H), 2,47-2,08 (m, 2H), 1,92 (bs, 2H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,04-1,01 (m, 6H), 0,44, 0,37 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 642, 663 ((M+H)+, (M+H)++21).
Соединение 188
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-((R)-4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 188 (14 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 185.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84-7,77 (m, 2Н), 7,74, 7,71 (2s, 2Н), 7,59 (dd, J=12,1, 2,1, 1Н), 6,85 (dd, J=8,6, 12,4, 1H), 5,63, 5,50 (2d, J=8,0, 1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 4,12-3,93 (m, 4H), 3,80, 3,78 (2s, 3H), 3,52, 3,36 (2d, J=14,8, 1H), 2,47-2,12 (m, 2H), 1,92 (bs, 2H), 1,87-1,71 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 7,5H), 0,91-0,89 (m, 3H), 0,80 (d, J=6,7, 1,5H), 0,36 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 653 (M++H).
Соединение 189
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклопропанкарбонитрил
Способом, аналогичным способу получения соединения 12 по реакционной схеме 4, было синтезировано пинаколатовое соединение. Далее для получения соединения 189 (0,25 г, 81%) в виде зеленой пены использовалась такая же процедура, как показано на реакционной схеме 2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1H), 7,74 (d, J=5,7, 2Н), 7,16 (dd, J=8,5, 2,5, 0,5Н), 7,07 (d, J=2,4, 0,5H), 7,02 (dd, J=8,5, 2,5, 0,5H), 6,90 (d, J=2,5, 0,5H), 6,81 (dd, J=8,5, 11,4, 1H), 5,59 (dd, J=8,3, 10,4, 1H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,76, 3,73 (2s, 3H), 3,50, 3,35 (2d, J=14,7, 1H), 2,50-2,04 (m, 2H), 1,92 (bs, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 6H), 0,43, 0,36 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 607 (M++H).
Соединение 190
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид
Соединение 189 (0,1 г, 0,165 ммоль), 30% перекись водорода (0,6 мл) и 7М гидроксид натрия (60 мкл) растворили в этаноле (1 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре 85°C в течение 4 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии, получив таким образом промежуточное соединение (27 мг, 28%). Полученное промежуточное соединение (26 мг, 0,04 ммоль) растворили в безводном метиленхлориде (1 мл). Диизопропиламин (45 мкл, 0,26 ммоль) и трифосген (6 мг, 0,02 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при 0°C, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии, получив в результате соединение 190 (19 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,6, 2Н), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,07, 7,03 (2d, J=2,3, 1Н), 6,86, 6,81 (2d, 7=8,4, 1H), 5,88 (bs, 0,5Н), 5,61, 5,54 (2d, J=8,3, 1Н), 5,52-5,42 (bm, 1,5Н), 4,20-3,93 (m, 2Н), 3,81 (s, 1,7Н), 3,74 (s, 1,3H), 3,44, 3,20 (2d, J=14,5, 1H), 2,50-2,03 (m, 2Н), 1,93 (bs, 2Н), 1,59-1,46 (m, 4Н), 1,04-1,02 (m, 6Н), 1,00-0,94 (m, 2Н), 0,53, 0,38 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 625 (М++Н).
Соединение 191
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((,2-(4-фтор-2-метокси-5-(2,2,2-трифторацетил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 191 (33 мг, 55%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 170.
MS (ESI) m/z 656 (М++Н).
Соединение 192
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(циклопропанкарбонил)-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Способом, аналогичным способу получения соединения 133, 2-бром-4-фторфенол, в качестве исходного вещества, подвергли нескольким химическим реакциям с целью получения пинаколатового соединения. Полученное пинаколатовое соединение подвергли реакции с соединением 4, для получения аминоспиртового соединения, которое является промежуточным соединением. Полученное аминоспиртовое соединение подвергли реакции с трифосгеном для получения соединения 192 (4 мг, 48%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 6,76-6,79 (m, 1Н), 6,50-6,57 (m, 1H), 5,59-5,62 (m, 1Н), 3,90-3,98 (m, 2Н), 3,73 (s, 3H), 3,53-3,73 (m, 1Н), 3,10-3,16 (m, 1H), 2,02-2,45 (m, 2Н), 1,91-1,93 (m, 2Н), 1,50-1,54 (m, 2Н), 1,01-1,05 (m, 6Н), 0,32-0,42 (m, 3H). MS (ESI) m/z 628 (М++Н).
Соединение 193
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 193 (1 г, 99%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
MS (ESI) m/z 560 (М++Н).
Соединение 194
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-нитрофенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 194 (0,1 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 52.
MS (ESI) m/z 627 (М++Н).
Соединение 195
(4S,5R)-3-((2-(5-амино-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 194 (0,1 г, 0,16 ммоль) растворили в метаноле (3 мл). Никель Ренея (3 мл) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре под шариком водорода. По окончанию реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты, и упарили при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 1:1 = гексан/EtOAc), получив в результате соединение 195 (35 г, 35%) в виде твердого вещества желтого цвета.
MS (ESI) m/z 597 (М++Н).
Соединение 196
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4-(трифторметил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид
Соединение 196 (40 мг, 70%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
MS (ESI) m/z 640 (М++Н).
Соединение 197
Метил 5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилУ 2-фтор-4-метоксибензоат
Способом, аналогичным способу получения соединения 133, 2-фтор-4-метоксибензойную кислоту, в качестве исходного вещества, подвергли нескольким химическим реакциям с целью получения пинаколатового соединения. Полученное пинаколатовое соединение подвергли реакции с соединением 4 для получения аминоспиртового соединения, которое является промежуточным соединением. Полученное аминоспиртовое соединение подвергли реакции с трифосгеном, получив в результате соединение 197 (0,21 г, 88%) в виде масла желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,57 (dd, J=8,3, 10,2, 1H), 6,61 (dd, J=8,8, 12,6, 1H), 5,64, 5,55 (2d, J=8,1, 1H), 3,98-3,89 (m, 2H), 3,84, 3,82 (2s, 3H), 3,80, 3,79 (2s, 3H), 3,53, 3,33 (2d, J=14,6, 1H), 2,41-2,01 (m, 2H), 1,92-1,87 (bm, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,02 (dd, 13,0, 2,0, 6H), 0,43, 0,39 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 618 (M++H).
Соединение 204
5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилУ2-фтор-4-метоксибензойная кислота
Соединение 204 (83 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 34.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (d, J=8,2, 2Н), 7,63 (dd, J=8,4, 3,9, 1H), 6,65 (dd, J=9,0, 12,6, 1H), 5,65, 5,56 (2d, J=8,0, 1H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,83 (d, J=11,2, 3H), 3,53, 3,31 (2d, 7=14,8, 1H), 2,41-2,04 (m, 2H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 6H), 0,43 (t, J=6,8, 3H). MS (ESI) m/z 604(M++H).
Соединение 206
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-нитро-4-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Как показано на реакционной схеме 1, 4-метокси-1-нитро-2-(трифторметил)бензол, в качестве исходного вещества, подвергли йодированию с помощью йода. Полученное соединение подвергли реакции Ульмина с соединением 2 (Martin G. Banwell et al. Org. Lett. 2004, 6, 2741), для получения соединения, и затем способом, аналогичным способу получения соединения 52, было получено соединение 206 (0,65 г, 83%) в виде желтой пены.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,74 (d, J=4,9, 2Н), 7,69 (d, J=2,4, 1H), 7,22 (d, J=11,4, 1H), 5,66, 5,77 (2d, J=8,2,1H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,94, 3,93 (2s, 3H), 3,50, 3,31 (2d, J=14,9, 1H), 2,40-2,03 (m, 2H), 1,95 (bs, 2H), 1,53-1,47 (m, 2H), 1,05-1,01 (m, 6H), 0,50 (t, J=6,8, 3H).
Соединение 207
(4S,5R)-3-((2-(,5-амино-2-метокси-4-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 207 (0,33 мг, 56%) в виде белой пены было получено способом, аналогичным способу получения соединения 195.
MS (ESI) m/z 625 (M++Н).
Соединение 209
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил-)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)трифтор-N-метилметансульфонамид
Соединение 209 (27 мг, 56%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (d, J=9,6, 1Н), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J=4,8, 1H), 5,65-5,46 (m, 1H), 4,03-3,53 (m, 6H), 3,41-3,29 (m, 3H), 2,22-2,06 (m, 2H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,04-0,99 (m, 2H), 1,50-0,47 (m, 1H), 0,38 (d, J=6,5, 1H), 0,32 (d, J=6,5, 1H). MS (ESI) m/z 771 (M++H).
Соединение 210
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-N-метилацетамид
Способом, аналогичным способу получения соединения 112, было получено соединение 210 (31 мг, 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 7,16-7,13 (m, 1Н), 6,95 (d, J=6,2, 1Н), 5,63 (dd, J=4,4, 8,0, 1H), 4,03-3,91 (m, 2H), 3,86, 3,83 (2s, 3H), 3,45-3,26 (m, 1H), 3,17-3,05 (m, 3H), 2,46-2,03 (m, 2H), 1,97-1,90 (bm, 2H), 1,76-1,71 (m, 3H), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,04-0,96 (m, 6H), 0,50-0,36 (m, 3H). MS (ESI) m/z 681 (M++H).
Соединение 212
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метил(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)амино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 212 (58,2 мг, 40,3%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73, 7,72 (2s, 2Н), 7,22, 7,19 (2dd, J=2,8, 0,9, 1Н), 7,02, 7,00 (2d, J=2,7,1H), 6,92,6,89 (2d, J=8,8,1H), 6,84, 6,79 (2t, J=1,0, 1H), 5,61 (d, J=8,1, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,81, 3,78 (2s, 3H), 3,59, 3,47 (2d, J=14,6, 15,0, 1H), 3,50, 3,44 (2s, 3H), 2,55-1,86 (brm, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,05, 1,03, 1,00 (3s, 6H). MS (ESI) m/z 766 (M+K)+.
Соединение 213
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(4-(трифторметил)тиазол-2-иламино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Как показано на реакционной схеме 5, было синтезировано промежуточное соединение 17. Промежуточное соединение 17 (0,3 г, 0,486 ммоль) растворили в смеси хлороформ/насыщенный раствор карбоната натрия (10 мл, в объемном отношении 3:1). Тиофосген (62,5 мкл) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом. Полученный органический слой промыли водой и соляным раствором. Органический слой высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворили в метаноле (3 мл). Раствор аммиака (0,5 мл) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток кристаллизовали, получив таким образом промежуточное соединение (0,3 г, 87,2%) в виде твердого вещества белого цвета. Полученное промежуточное соединение (0,16 г, 0,27 ммоль) растворили в этаноле (3 мл). 3-Бром-1,1,1-трифторпропан-2-он (44,6 мкл) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и затем кипятили при перемешивании при температуре 90°C в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили этилацетатом. После этого, полученный органический слой промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и соляным раствором. Органический слой высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении, получив в результате соединение 213 (0,18 г, 93,1%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,23, 8,06 (2brs, 1Н), 7,85, 7,84 (2s, 1H), 7,72 (s, 2Н), 7,27-7,15 (m, 1,5Н), 6,99-6,84 (m, 2,5Н), 5,60 (d, J=8,1, 1H), 4,01 (m, 2Н), 3,80, 3,78 (2s, 3H), 3,68, 3,42 (2d, J=14,2, 1Н), 2,51-1,88 (brm, 6Н), 1,50 (m, 2Н), 1,04 (m, 6Н), 0,42, 0,35 (2d, J=5,4, 6,5, 3H).
Соединение 215
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фени л)-4-метил-2-оксооксазо лидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-N-метилацетамид
Соединение 215 (21 мг, 31%) в виде белой пены было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 6,86 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 5,64, 5,62 (2s, 1H), 3,97 (m, 2Н), 3,79, 3,76 (2s, 3H), 3,51-3,33 (brm, 2Н), 3,19, 3,18, 3,08 (3s, 3H), 2,46-1,62 (brm, 9Н), 1,46 (m, 2), 1,00 (m, 6Н), 0,49-0,36 (m, 3H). MS (ESI) m/z 631 (М++Н).
Соединение 216
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенш0ацетамид
Соединение 216 (82 мг, 79%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,79-7,76 (m, 4Н), 7,21, 7,18 (2s, 1Н), 6,64, 6,61 (2d, J=7,4, 1H), 5,63, 5,46 (2d, J=7,9, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,56, 3,30 (2d, J=15,0, 1H), 2,19, 2,14 (2s, 3H), 1,93, 1,90 (2s, 2Н), 1,45 (m, 2Н), 1,01, 1,00, 0,99, 0,98 (4s, 6Н), 0,46, 0,32 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 617 (M++Н).
Соединение 217
(4S,5R)-3-((2-(5-амино-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 217 (0,12 г, 99%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 195.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 6,58, 6,54 (2d, J=12,6, 1Н), 6,44, 6,41 (2d, J=6,1, 1Н), 5,60, 5,58 (2d, J=2,9, 1H), 4,0-3,89 (m, 2Н), 3,67, 3,64 (2s, 3H), 3,58, 3,47 (2d, J=14,6, 1H), 3,37 (brs, 2Н), 2,42-1,89 (brm, 6Н), 1,45 (m, 2Н), 0,99 (m, 6Н), 0,48, 0,34 (2d, J=6,6, 6,5, 3H). MS (ESI) m/z 575 (М++Н).
Соединение 218
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 218 (0,3 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 206.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1H), 7,78, 7,77 (2d, J=4,4, 1H), 7,72, 7,71 (2s, 2Н), 6,74, 6,71 (2d, J=7,6, 1Н), 5,56, 5,59 (2d, J=5,4, 1H), 3,96 (m, 2Н), 3,89, 3,86 (2s, 3H), 3,52, 3,30 (2d, J=15,0, 1Н), 2,38-1,87 (brm, 6Н), 1,48 (m, 2Н), 1,09, 1,08, 1,00, 0,99 (4s, 6Н), 0,47 (t, J=6,7, 3H). MS (ESI) m/z 649 (M++K).
Соединение 219
трет-Бутил 3-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
1-трет-бутил 3-этил 4-(трифторметилсульфонилоху)-5,6-дигидропиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилат, было синтезировано в качестве исходного вещества, и затем подвергнуто реакции Сузуки с бороновой кислотой. Полученное соединение подвергли восстановлению с помощью литий алюмогидрида, и оксидированию с помощью перйодата Десса-Мартина. Полученное соединение подвергли реакции с соединением 4 для получения аминоспиртового соединения, которое является промежуточным соединением. Полученное аминоспиртовое соединение подвергли реакции с трифосгеном для получения соединения 219 (39 мг, 45%) в виде белой пены.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 6,82 (m, 1H), 6,57, 6,53 (2d, J=12,1, 1H), 3,99 (m, 4Н), 3,74, 3,70 (2s, 3H), 3,12 (m, 1Н), 2,6-2,01 (m, 2Н), 1,51 (s, 9Н), 1,19 (m, 6Н), 0,40, 0,30 (2d, J=6,5, 3H).
Соединение 222
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Способом, аналогичным способу получения соединения 133, 2-фтор-4-метоксифенол, в качестве исходного вещества, подвергли нескольким химическим реакциям с целью получения йодобензольного соединения. Полученное соединение подвергли реакции Ульмана с соединением 2, получив таким образом альдегидное соединение. Полученное альдегидное соединение подвергли реакции с соединением 4 для получения аминоспиртового соединения, которое является промежуточным соединением. Полученное аминоспиртовое соединение подвергли реакции с трифосгеном, получив в результате соединение 222 (7 мг, 47%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 6,75 (dd, J=15,5, 9,2, 1Н), 6,65 (dd, J=12,7, 11,4, 1H), 5,60 (dd, J=8,1, 3,0, 1H), 4,38-4,28 (m, 2H), 3,99-3,88 (m, 2H), 3,74, 3,70 (2s, 3H), 3,52, 3,39 (2d, J=14,6, 1H), 2,45-1,99 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 2H), 1,03-0,98 (m, 6H), 0,41 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 658 (M++H).
Соединение 223
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(6-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Способом, аналогичным способу получения соединения 133, бензо[d][1,3]диоксол-5-ол, в качестве исходного вещества, подвергли нескольким химическим реакциям с целью получения пинаколатового соединения. Полученное пинаколатовое соединение подвергли реакции Сузуки с соединением 2, получив таким образом альдегидное соединение. Полученное альдегидное соединение подвергли реакции с соединением 4 для получения аминоспиртового соединения, которое является промежуточным соединением. Полученное аминоспиртовое соединение подвергли реакции с трифосгеном, получив в результате соединение 223 (4 мг, 49%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,5 смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (s, 2Н), 6,45-6,52 (m, 2Н), 5,87-5,92 (m, 2Н), 5,62 (t, J=1,1, 1Н), 3,90-4,03 (m, 2Н), 3,70 (d, J=7,6, 3H), 3,65 (d, J=3,8, 0,6Н), 3,50 (d, J=14,9, 0,4H), 2,01-2,45 (m, 2H), 1,89-1,91 (m, 2H), 1,44-1,49 (m, 2H), 1,00-1,04 (m, 6H), 0,49 (d, J=6,6, 1,2H), 0,38 (d, J=6,5, 1,8H). MS (ESI) m/z 586 (M++H).
Соединение 224
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамид
Соединение 224 (49 мг, 74%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (d, J=4,5, 2Н), 7,17-7,13 (m, 1Н), 6,95 (d, J=10,4, 1H), 5,64-5,62 (m, 1H), 4,04-3,91 (m, 2H), 3,86-3,81 (m, 3H), 3,46-3,30 (m, 1H), 3,15-3,03 (m, 3H), 2,45-2,03 (m, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 2H), 1,04-0,87 (m, 12H), 0,56-0,37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 709, 710 (M++H, M++2).
Соединение 225
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-N-метилпропионамид
Соединение 225 (33 мг, 70%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (d, J=4,5, 2Н), 7,15 (d, J=13,2, 1Н), 6,92 (d, J=1,2, 1H), 5,64 (dd, J=8,0, 3,3, 1H), 4,03-3,91 (m, 2H), 3,85 (2d, J=12,6, 1,3, 3H), 3,45-3,32 (m, 1H), 3,16 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,45-2,02 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 4H), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,04-0,96 (m, 9H), 0,50-0,37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 695 (M++H).
Соединение 226
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-N-метилметансульфонамид
Способом, аналогичным способу получения соединения 112, было получено соединение 226 (20 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (m, 1Н), 7,75 (d, J=12,1, 2Н), 7,45-7,06 (m, 2Н), 5,63-5,41 (m, 1Н), 4,00-3,70 (m, 2Н), 3,88-3,80 (m, 3H), 2,50-3,24 (m, 1Н), 3,18-3,02 (m, 3H), 2,98, 2,87 (2s, 3H), 2,40-2,03 (m, 2Н), 1,97-1,94 (m, 2Н), 1,51-1,42 (m, 2Н), 1,03-0,97 (m, 6Н), 0,54-0,33 (m, 3H). MS (ESI) m/z 717 (М++Н).
Соединение 227
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамид
Соединение 227 (8 мг, 73%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,76-7,72 (m, 2Н), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 1H), 5,66-5,60 (m, 1Н), 4,03-3,81 (m, 2Н), 3,88-3,84 (m, 3H), 3,52-3,33 (m, 1H), 3,31-3,19 (m, 3H), 2,45-1,99 (m, 2Н), 1,97-1,90 (m, 2Н), 1,53-1,42 (m, 2Н), 1,05-0,89 (m, 6Н), 0,53-0,32 (m, 3H). MS (ESI) m/z 735 (M+).
Соединение 228
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-Гтрифторметил)фенил)трифторметансульфонамид
Соединение 228 (61 мг, 73%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (d, J=7,2, 2Н), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,10 (d, J=9,8, 1H), 5,62, 5,51 (2d, J=8,0, 1H), 4,00-3,88 (m, 2H), 3,84 (d, J=5,6, 3H), 3,57, 3,26 (2d, J=14,9, 1H), 2,40-2,07 (m, 2H), 1,93 (bs, 2H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,03-0,98 (m, 6H), 0,44, 0,33 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 757, 758 (M+, M++H).
Соединение 229
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2,4-диметокси-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 229 (89 мг, 74%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,7 смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,69-7,78 (m, 2Н), 6,49 (d, J=9,1, 1H), 5,67 (d, J=7,4, 0,7H), 5,55 (d, J=8,2, 0,4H), 3,95-4,07 (m, 2H), 4,00-3,97 (m, 3H) 3,86-3,90 (m, 3H), 3,58 (d, J=14,8, 0,5H), 3,34 (d, J=14,9, 0,5H), 2,18-2,38 (m, 2H), 1,87. MS (ESI) m/z 617 (M++H).
Соединение 230
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилУ2,4-диметоксифенилУН-метилацетамид
Соединение 230 (4 мг, 85%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,74 (s, 2Н), 6,76-6,81 (m, 1H), 6,44-6,48 (m, 1Н), 5,61-5,64 (m, 1Н), 3,91-4,04 (m, 2Н), 3,74-3,85 (m, 6Н), 3,40-3,59 (m, 1H), 3,13 (s, 2Н), 3,01 (s, 1Н), 2,07-2,49 (m, 2Н), 1,95-2,10 (m, 3H), 1,78-1,81 (m, 3H), 1,50-1,59 (m, 2Н), 1,01-1,08 (m, 6Н), 0,07-0,47 (m, 3H). MS (ESI) m/z 643 (М++Н).
Соединение 231
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 219 (0,45 г, 0,67 ммоль) растворили в метиленхлориде (3 мл). Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавили по каплям к полученному раствору при 0°C, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавили метиленхлоридом, промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали, получив таким образом промежуточное соединение (0,32 мг, 88%) в виде твердого вещества белого цвета. Полученное соединение подвергли реакции способом, аналогичным способу получения соединения 47, для получения соединения 231 (1,0 мг, 10%) в виде бесцветного масла.
MS (ESI) m/z 589 (М++К).
Соединение 232
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-гидрокси-2-метокси-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 218 (0,12 г, 0,2 ммоль) и 2-(метилсульфонилэтанол) (32 мг) растворили в диметилформамид (3 мл). Гидрид натрия (15,3 мг) осторожно добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли насыщенным раствором хлорида аммония и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали, получив в результате соединение 232 (91 мг, 77%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 10,98, 10,96 (2s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,79-7,71 (m, 3H), 6,53, 6,51 (2s, 1Н), 5,63 (2d, J=8,1, 1Н), 4,02-3,93 (m, 2Н), 3,87, 3,86 (2s, 3H), 3,45 (2d, J=14,9, 1Н), 2,39-1,86 (m, 4Н), 1,52-1,43 (m, 2Н), 1,01 (2d, J=3,8, 6Н), 0,46 (2d, J=6,6, 3H). MS (ESI) m/z 603 (М++Н).
Соединение 233
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метиламино)-4-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 233 (46 мг, 85%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 120.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 6,96, 6,89 (2s, 1Н), 6,37 (d, J=8,0, 1Н), 5,61 (d, J=7,2, 1H), 4,03-3,92 (m, 2H), 3,70 (d, J=7,6, 3H), 3,60-3,49 (m, 1H), 2,84, 2,80 (2s, 3H), 2,49-2,02 (m, 2H), 1,92 (bs, 2H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,04-0,98 (m, 6H), 0,52, 0,36 (2d, J=0,3, 3H). MS (ESI) m/z 639 (M++H).
Соединение 234
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-этил-4-метоксифенил)-N-метилацетамид
Соединение 234 (1,4 мг, 74%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1 смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,63 (s, 2Н), 6,77 (m, 2Н), 5,62 (m, 1Н), 4,04-3,90 (m, 2Н), 3,80, 3,77, 3,76 (3s, 3H), 3,56-3,89 (m, 2Н), 3,16, 3,15, 3,03 (3s, 3H), 2,51 (m, 2Н), 2,50-1,25 (m, 4Н), 1,22 (m, 4Н), 1,03 (m, 6Н), 0,45-0,33 (m, 3H). MS (ESI) m/z 641 (М++Н).
Соединение 235
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-((2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино)-2-метокси-4-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 235 (7 мг, 39%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 120.
MS (ESI) m/z 639 (М++Н).
Соединение 237
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-циклопропил-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Способом, аналогичным способу получения соединения 133, 3-фтор-4-броманизол, в качестве исходного вещества, подвергли нескольким химическим реакциям с целью получения соединения бороновой кислоты. Полученное соединение подвергли реакции Сузуки с соединением 2. Полученное соединение подвергли реакции с соединением 4, для получения аминоспиртового соединения, которое является промежуточным соединением. Полученное аминоспиртовое соединение подвергли реакции с трифосгеном, получив в результате соединение 237 (2 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,3 смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73-7,72 (m, 2Н), 6,57-6,44 (m, 2Н), 5,60 (t, J=8,0, 1H), 3,98-3,88 (m, 2Н), 3,71, 3,68 (2s, 3H), 3,50, 3,38 (2d, J=14,5, 1Н), 2,45-1,87 (m, 4Н), 1,49-1,40 (m, 2Н), 1,02-0,92 (m, 6Н), 0,91-0,82 (m, 4Н), 0,63-0,59 (m, 1H), 0,40 (d, J=6,5, 1,3H), 0,32 (d, J=6,5, 1,7Н). MS (ESI) m/z 600 (M++H).
Соединение 240
1-((5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)(метил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетат
Соединение 240 (28 мг, 53%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85-7,74 (m, 3H), 7,11-7,07 (m, 1Н), 6,86-6,78 (m, 1H), 5,65, 5,44 (2d, J=7,6, 1Н), 4,12-3,32 (m, 6Н), 3,26 (d, J=9,4, 3H), 2,45-1,88 (m, 7Н), 1,49-1,47 (m, 6Н), 1,45-1,39 (m, 2Н), 1,02-0,97 (m, 6Н), 0,65-0,36 (m, 3H). MS (ESI) m/z 767 (М++Н).
Соединение 241
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропокси-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Способом, аналогичным способу получения соединения 133, 2-фтор-4-метоксифенол, в качестве исходного вещества, подвергли нескольким химическим реакциям с целью получения соединения бороновой кислоты. Полученное соединение подвергли реакции Сузуки с соединением 2. После этого полученное соединение подвергли реакции с соединением 4, для получения аминоспиртового соединения, которое является промежуточным соединением. Полученное аминоспиртовое соединение подвергли реакции с трифосгеном, получив в результате соединение 241 (3 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 1:1,5 смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 6,66-6,58 (m, 2Н), 5,61 (dd, J=8,0, 4,6, 1H), 4,39-4,21 (m, 1H), 4,02-3,88 (m, 2Н), 3,70, 3,67 (2s, 3H), 3,56, 3,46 (2d, J=14,5, 1Н), 2,47-1,99 (m, 2Н), 1,94-1,88 (m, 2Н), 1,51-1,40 (m, 2Н), 1,31 (d, J=6,0, 3H), 1,21-1,17 (m, 3H), 1,03-0,98 (m, 6Н), 0,44 (d, J=6,5, 1,2Н), 0,33 (d, J=6,5, 1,8Н). MS (ESI) m/z 618 (M++H).
Соединение 243
1-((3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)(метил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетат
Соединение 243 (32 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 2Н), 7,05 (d, J=8,6, 1Н), 6,85-6,78 (m, 2H), 5,62-5,57 (m, 1H), 4,02-3,90 (m, 2H), 3,77, 3,74 (2s, 3H), 3,52 (d, J=14,7, 0,6H), 3,40 (d, J=14,7, 0,4H), 3,38-3,00 (bm, 3H), 2,42-2,07 (m, 2H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,70-1,40 (bm, 9H), 1,02-0,98 (m, 6H), 0,44-0,38 (m, 3H). MS (ESI) m/z 699 (M++H).
Соединение 244
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-гидрокси-N,2-диметилпропанамид
Соединение 243 (19 мг, 0,027 ммоль) добавили к метанолу (0,8 мл). Раствор карбоната калия (4 мг, 0,029 ммоль) в воде (0,2 мл) добавили по каплям к полученной смеси, и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении, разбавили метиленхлоридом, промыли соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (PTLC) (силикагель, 70% Гексан/EtOAc), получив в результате соединение 244 (11 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1H), 7,74 (d, J=5,7, 2Н), 7,12-7,09 (m, 1Н), 6,91-6,84 (m, 2H), 5,61 (dd, J=8,0, 2,1, 1H), 4,36 (bs, 1H), 4,06-3,93 (m, 2H), 3,82, 3,79 (2s, 3H), 3,53, 3,42 (2d, J=14,6, 1H), 3,29, 3,22 (2s, 3H), 2,47-1,99 (m, 2H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,56-1,46 (m, 2H), 1,20-1,10 (bm, 6H), 1,06-1,02 (m, 6H), 0,50, 0,41 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 657 (M++H).
Соединение 245
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенилУ1-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 219 (0,45 г, 0,67 ммоль) растворили в метиленхлориде (3 мл). Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавили по каплям к полученному раствору при 0°C, и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончанию реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавили метиленхлоридом, промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали, получив таким образом промежуточное соединение (0,32 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета. Полученное соединение растворили в тетрагидрофуране (5 мл). Литий диизопропил силан (0,35 мл) добавили к полученному раствору при -78°C, и перемешивали в течение 10 минут. Сероуглерод (24,6 мкл) и йодометан (34,3 мкл) добавили по каплям к реакционной смеси, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. По окончанию реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (силикагель, 12 г, 20%~60%, Гексан/EtOAc), получив таким образом промежуточное соединение (0,21 г, 85%) в виде бесцветного масла. Полученное промежуточное соединение (83,5 мг, 0,13 ммоль) растворили в метиленхлориде (5 мл). Раствор TBAH2F3 (0,19 г) и DBH (0,14 г) в метиленхлориде (2 мл) медленно добавили по каплям к полученному раствору при 0°C, и затем перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (4 г силикагеля, 3:1, Гексан/EtOAc), получив в результате соединение 245 (12,5 мг, 15%) в виде белой пены.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,61-6,52 (m, 1H), 5,67-5,62 (m, 1H), 4,17-3,15 (m, ПН), 3,11 (m, 1Н), 2,42-2,39 (m, 2Н), 1,27-1,11 (m, 6Н), 0,40-0,29 (m, 3H).
Соединение 246
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-4-метил-5-нитрофенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 246 (0,13 г, 69,1%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 206.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,76 (d, J=8,0, 1Н), 7,73 (d, J=7,3, 2H), 6,72 (d, J=10,5, 1H), 5,60 (dd, J=38,2, 8,1, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,87, 3,83 (2s, 3H), 3,55, 3,34 (2d, J=14,9, 1H), 2,64, 2,63 (2s, 3H), 2,40-1,92 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,05, 1,04, 1,01 (3s, 6H), 0,47, 0,45, 0,44, 0,43 (4s, 3H). MS (ESI) m/z 601 (M++H).
Соединение 247
(4S,5R)-3-((2-(5-амино-2-метокси-4-метилфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 247 (76,6 мг, 73%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 195.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 6,60, 6,54 (2s, 1H), 6,33, 6,31 (2s, 1Н), 5,59, 5,57 (2d, J=8,0, 1Н), 4,05-3,84 (m, 2Н), 3,67-3,50 (m, 4Н), 3,33 (brs, 2Н), 2,49-1,90 (m, 7Н), 1,50-1,41 (m, 2Н), 1,03, 1,01, 0,99 (3s, 6Н), 0,47, 0,31 (2d, J=6,6, 6,5, 3H). MS (ESI) m/z 571 (М++Н).
Соединение 248
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-метилфенил)ацетамид
Соединение 248 (28,8 мг, 67,1%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,83-7,79 (m, 3H), 7,40, 7,21 (2s, 1Н), 6,82, 6,76 (2s, 1Н), 6,68, 6,65 (2s, 1H), 5,59, 5,46 {2d, J=8,0, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,94 (m, 1Н), 3,74, 3,73 (2s, 3H), 3,61, 3,39 (2d, J=14,7, 1H), 2,23-1,91 (m, ЮН), 1,45 (m, 2Н), 1,01, 1,00, 0,98 (3s, 6Н), 0,44, 0,31 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 613 (М++Н).
Соединение 249
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил")-4-метокси-2-метилфенил)-N-метилацетамид
Соединение 249 (9,2 мг, 45,8%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 6,77-6,70 (m, 2Н), 5,61 (m, 1Н), 4,03-3,91 (m, 2Н), 3,78, 3,75, 3,74 (3s, 3H), 3,55-3,27 т, 1H), 3,15, 3,14, 3,03 (3s, 3H), 2,50-1,45 (m, 12Н), 1,13-0,96 (m, 6Н). 0,48-0,31 (m, 3H). MS (ESI) m/z 627 (М++Н).
Соединение 250
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-метилфенил)трифторметансульфонамид
Соединение 250 (24,2 мг, 57,3%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (d, J=4,0, 1Н), 7,72 (d, J=6,9, 2H), 7,01, 6,94 (2s, 1H), 6,72, 6,70 (2s, 1H), 5,60, 5,53 (2d, J=8,0, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,57, 3,34 (2d, J=14,7, 1H), 2,43-1,91 (m, 7H), 1,47 (m, 2H), 1,02, 0,99, 0,98 (3s, 6H), 0,36, 0,29 (2d, J=6,5, 3H). MS (ESI) m/z 703 (M++H).
Соединение 251
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-метилфенил)трифтор-N-метилметансульфонамид
Соединение 251 (9,5 мг, 42,8%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86, 7,84 (2s, 1Н), 7,74, 7,71 (2s, 2Н), 6,90-6,73 (m, 2Н), 5,58-5,46 (m, 1Н), 4,02-3,25 (m, 9Н), 2,41-1,95 (m, 7Н), 1,49 (m, 2Н), 1,03, 1,01, 1,00 (3s, 6Н), 0,44-0,32 (m, 3H). MS (ESI) m/z 717 (М++Н).
Соединение 259
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилэтантиоамид
Соединение 112 (35 мг, 0,057 ммоль) растворили в толуоле (1,3 мл). Реагент Лавессона (23 мг, 0,06 ммоль) добавили по каплям к раствору, и затем перемешивали при температуре 80°C в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (10-20% гексан/ EtOAc), получив в результате соединение 259 (28 мг, 78%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1 Н), 7,73 (d, 2H, J=4,6 Гц), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,83 (q, 1 Н, J=2,7 Гц), 5,62 (dd, 1 Н, J=4,1, 8,4 Гц), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,81, 3,78 (2s, 3H), 3,70, 3,64 (2s, 3H), 3,49, 3,39 (2d, 1H, J=14,5 Гц), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,38, 2,34 (2s, 3H), 2,29-2,00 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,05-1,01 (m, 6H), 0,47, 0,36 (2d, 3H, J=6,6 Гц); MS (ESI) m/z 629,0 (М++Н).
Соединение 261
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 267 (0,05 г, 0,087 ммоль) растворили в безводном метиленхлориде (20 мл). Триэтиламин (0,02 мл) и ангидрид трифторускусной кислоты (0,02 г) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь промыли насыщенным раствором хлорида аммония и водой, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (силикагель, 4:1 = гексан:EtOAc), получив в результате соединение 261 (0,04 г, 72%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD); смесь атропоизомеров; δ 7,99 (s, 1Н), 7,93 (m, 2H), 7,06 (m, 1Н), 6,79 (m, 1Н), 5,87 (m, 1Н), 4,20-3,62 (m, 10Н), 3,16 (m, 1Н), 2,75-2,30 (m, 2Н), 1,21 (m, 6Н), 0,43 (m, 3H).
Соединение 262
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(трифторметилсульфонил)-1,2,5,6-тетрагидропиридон-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 262 (37 мг, 60%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 261.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD); смесь атропоизомеров; δ 7,99 (s, 1Н), 7,90 (m, 2H), 7,06 (m, 1Н), 7,79 (m, 1Н), 5,87 (m, 1Н), 4,86 (s, 2H), 4,29-3,57 (m, 10H), 3,16 (m, 1Н), 2,7-2,25 (m, 2H), 1,2(m, 6H), 0,43 (m, 3H).
Соединение 263
(4S,5R)-3-((1-ацетил-4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 263 (42 мг, 78%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 261.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD); смесь атропоизомеров; δ 7,98 (s, 1Н), 7,93 (m, 2H), 7,03 (m, 1Н), 6,78 (m, 1Н), 5,86 (m, 1Н), 4,20-3,52 (m, 10H), 3,15 (m, 1Н), 2,70-2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 1,21 (m, 6H), 0,43 (m, 3H); MS (ESI): 616,0 (M)+.
Соединение 264
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(метилсульфонил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 264 (45 мг, 79%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 261.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD); смесь атропоизомеров; δ 7,98 (s, 1Н), 7,92 (s, 2H), 7,05, 6,98 (2d, 1Н, J=8,64, 8,64 Гц), 6,78, 6,75 (2d, 1Н, J=8,44, 8,40 Гц), 4,2-3,0 (m, 12Н), 2,70-2,20 (m, 2Н), 1,26 (m, 6Н), 0,42 (m, 3H); MS (ESI): 652,0 (M)+.
Соединение 265
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-изопропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 267 (0,05 г, 0,087 ммоль) растворили в метаноле (20 мл). 2-Йодопропан (0,02 мл) добавили по каплям к полученному раствору, и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (PTLC) (SiO2, EA:DCM:MeOH=5:4:1, получив в результате соединение 265 (3 мг, 6%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD); смесь атропоизомеров; δ 8,00 (s, 1Н), 7,92 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,78 (m, 1Н), 5,90 (m, 1Н), 4,30-2,20 (m, 11Н), 1,26 (m, 6Н), 0,42 (m, 3H); MS (ESI): 616,7 (M)+.
Соединение 267
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 219 (1,65 г, 2,46 ммоль) растворили в метиленхлориде (10 мл). Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончанию реакции, к реакционной смеси по каплям добавили этилацетат. После этого, полученную реакционную смесь промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и соляным раствором и упарили при пониженном давлении. Полученный остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 5%-20% DCM/MeOH), получив в результате соединение 267 (1,0 г, 71%) в виде белой пены.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,72 (s, 2H), 6,89, 6,84 (2d, J=8,6, 8,5 Гц, 1Н), 6,57, 6,53 (2d, J=12,1 Гц, 1Н), 5,70, 5,67 (2d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,76, 3,71 (2s, 3H), 3,60-3,41 (m, 4H), 3,28-3,06 (m, 3H), 2,66-2,12 (m, 4H), 1,26-1,10 (m, 6H), 0,33, 0,29 (2d, J=6,5 Гц, 3H); MS (ESI): 575 (М++Н).
Соединение 268
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 268 (14 мг, 25%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 265.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,72 (s, 2H), 6,91, 6,86 (2d, 1Н, J=8,56, 8,60 Гц), 6,60, 6,56 (2d, 1Н, J=12,12, 12,08 Гц), 5,60 (m, 1Н), 4,0 (m, 2H), 3,80-2,80 (m, 11Н), 2,70-2,30 (m, 2H), 1,21 (m, 6H), 0,40, 0,33 (2d, 3H, J=6,52, 6,56 Гц); MS (ESI): 656,7 (M)+.
Соединение 271
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-тиоксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилацетамид
Соединение 112 (60 мг, 0,098 ммоль) растворили в 2-пропаноле (0,6 мл). Раствор гидроксида натрия (28 мг) в воде (0,1 мл) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при температуре 80°C в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку по каплям добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и соляным раствором, и упарили при пониженном давлении. Полученный остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 10%-70% Гексан/EtOAc), получив таким образом аминоспиртовое соединение (26 мг, 45%) в виде бесцветного масла. Полученное аминоспиртовое соединение растворили в метиленхлориде (1,5 мл). Тиофосген (2 мкл, 0,02 ммоль) и диизопропиламин (0,05 мл, 0,27 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили метиленом, и промыли водой и соляным раствором. Органический слой высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 30%-90% гексан/EtOAc), получив в результате соединение 271 (12 мг, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,88 (s, 1Н), 7,75 (s, 2H), 7,06 (dt, 1H, J=2,4, 8,6 Гц), 6,90-6,81 (m, 2H), 5,77-5,74 (m, 1Н), 4,66-4,63 (m, 1Н), 4,25-4,09 (m, 1Н), 3,83, 3,79 (2s, 3H), 3,72, 3,66 (2d, 1 Н, J=14,8 Гц), 3,22, 3,14 (2s, 3H), 2,53-1,89 (m, 4H), 1,84, 1,79 (2s, 3H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,05-1,02 (m, 6H), 0,51, 0,37 (2d, 1H, J=6,7 Гц); MS (ESI) m/z 628,8 (M+).
Соединение 272
Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропаноат
Соединение 272 (0,12 г, 95,9%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 133.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,75 (m, 2H), 7,27 (2d, 1H, J=2,12, 2,08 Гц), 6,83 (m, 2Н), 5,60 (m, 1Н), 4,05-3,41 (m, 9 Н), 2,89 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,50-2,00 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,05 (m, 6H), 0,40 (m, 3H).
Соединение 273
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропановая кислота
Соединение 273 (2 мг, 1,9%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 7,05-7,07 (m, 1Н), 6,74-6,85 (m, 2H), 5,56-5,61 (m, 1Н), 3,72-3,89 (m, 3H), 3,42-3,58 (m, 1Н), 2,83-2,90 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 2,26-2,59 (m, 2H), 1,87-1,93 (m, 2H), 1,44-1,53 (m, 2H), 1,01-1,05 (m, 6H), 0,30, 0,45 (2d, 3H, J=4,86, 4,92 Гц); MS (ESI) m/z 614,2 (М++Н).
Соединение 274
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 274 (0,12 г, 76,5%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,72 (d, J=0,4 Гц, 2 Н), 6,84, 6,80 (2d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,56, 6,52 (2d, J=12,2 Гц, 1Н), 5,59 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 4,01-3,88 (m, 2H), 3,73, 3,71 (2s, 3H), 3,59, 3,46 (2d, J=14,6 Гц, 1Н), 3,13 (m, 1Н), 2,44-1,13 (m, 16 Н), 0,44-0,34 (m, 7Н); MS (ESI): 600 (М++Н).
Соединение 275
трет-Бутил 6-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-5-метоксииндолине-1-карбоксилат
трет-Бутил 5-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолине-1-карбоксилат был синтезирован с использованием 4-метоксииндолина в качестве исходного соединения, после этого соединение 275 (0,24 г, 72,1%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 133.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84, 7,77, 7,73 (3s, 3 Н), 7,53-7,05 (brs, 1Н), 6,70, 6,66 (2s, 1Н), 5,65-5,58 (m, 1Н), 4,10-3,88 (m, 4H), 3,71-3,39 (m, 4H), 3,07-3,02 (m, 2H), 2,45-1,85 (m, 4H), 1,51-1,18 (m, 16 Н), 1,02-0,94 (m, 6H), 0,85 (m, 3H), 0,43, 0,37 (2d, 3H, J=6,5, 6,3 Гц); MS (ESI): 683 (М++Н).
Соединение 276
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-метоксииндолин-6-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 276 (0,13 г, 63,5%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 267.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 6,74, 6,67 (2s, 1Н), 6,31, 6,29 (2s, 1Н), 5,59, 5,58 (2s, 1Н), 4,05-3,87 (m, 2H), 3,67-3,63 (m, 4H), 3,55-2,48 (m, 3H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,45-1,86 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,03, 1,01, 0,99 (3s, 6 Н), 0,48, 0,33 (2d, 3H, J=6,5 Гц); MS (ESI): 583 (М++Н).
Соединение 277
(4S,5R)-3-((2-(1-ацетил-5-метоксииндолин-6-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 277 (18 мг, 64,6%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 261.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,91-7,74 (m, 4H), 6,71 (d, 1H, J=12,7 Гц), 6,54, 5,50 (2d, 1 Н, J=8,08, 8,04 Гц), 4,12-3,91 (m, 4H), 3,73, 3,72 (2s, 3H), 3,59, 3,37 (2d, 1H, J=14,7 Гц), 3,17 (m, 2H), 2,37-1,91 (m, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,02, 1,00, 0,99 (3s, 6 Н), 0,41, 0,38 (2d, 3H, J=6,5 Гц); MS (ESI): 625 (М++Н).
Соединение 278
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-метокси-1-(2,2,2-трифторэтил)индолин-6-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 278 (4 мг, 11,3%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 261.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 6,74, 6,68 (2s, 1Н), 6,12 (s, 1Н), 5,58, 5,56 (2d, 1H, J=4,2 Гц), 4,03-3,85 (m, 2H), 3,69, 3,67 (2s, 3H), 3,63-3,38 (m, 5Н), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,47-1,87 (m, 6H), 1,47 (m, 2H), 1,25 (m, 6H), 0,37, 0,35 (2d, 3H, J=6,5 Гц); MS (ESI): 665 (М++Н).
Соединение 280
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-метокси-1-(метилсульфонил)индолин-6-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 280 (19 мг, 64,4%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 261.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,74 (s, 2H), 7,06 (d, 1H, J=16,2 Гц), 6,75 (d, 1H, J=13,6 Гц), 5,59 (2d, 1H, J=8,2 Гц), 3,99-3,87 (m, 4H), 3,75-3,72 (2s, 3H), 3,52, 3,33 (2d, 1H, J=14,9, 14,6 Гц), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,84, 2,79 (2s, 3H), 2,38-1,91 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,03, 1,01, 1,00 (3s, 6 Н), 0,47, 0,41 (2d, 3H, J=6,5 Гц); MS (ESI): 661, 683 (М++Н).
Соединение 281
трет-Вутил 4-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(грифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
Соединение 281 (0,38 г, 88%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 219.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,71 (s, 2H), 6,87 (dd, 1 Н, J=13,4, 8,7 Гц), 6,57 (dd, 1 Н, J=14,8, 12,0 Гц), 5,61 (d, 1H, J=7,9 Гц), 4,25-3,83 (m, 4H), 3,71, 3,68 (2s, 3H), 3,47-3,44 (m, 1Н), 3,15-3,10 (m, 1Н), 2,30-2,25 (m, 2H), 1,48 (s, 9 Н), 1,24-1,12 (m, 6H), 0,42, 0,37 (2d, 3H, J=6,5 Гц).
Соединение 282
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((3-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 282 (0,19 г, 61%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 267.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,82 (s, 1Н), 7,74 (d, 2H,J=5,5 Гц), 6,92, 6,83 (2d, 1Н,J=8,4 Гц), 6,55 (dd, 1H,J=18,5, 12,0 Гц), 5,69 (dd, 1H,J=13,5, 8,0 Гц), 5,44 (brs, 1Н), 4,18-4,01 (m, 2H), 3,84 (d, 0,6 Н, J=16,7 Гц), 3,73, 3,72 (2s, 3H), 3,69-3,35 (m, 3,4 Н), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 1Н), 2,33-2,27 (m, 1Н), 1,24-1,09 (m, 6H), 0,38, 0,31 (2d, 1H, J=6,6 Гц).
Соединение 283
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((3-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 283 (40 мг, 88%) в виде коричневого масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 265.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (s, 2H), 6,85 (t, 1 Н, J=9,0 Гц), 6,55 (dd, 1 Н, J=16,5, 12,0 Гц), 5,62 (dd, 1 Н, J=7,9, 6,0 Гц), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,74, 3,71 (2s, 3H), 3,56-3,22 (m, 2,5 Н), 3,19-3,06 (m, 3,5 Н), 3,03-2,98 (m, 1Н), 2,94-2,87 (m, 1Н), 2,39-2,25 (m, 2H), 1,25-1,12 (m, 6H), 0,43, 0,35 (2d, 1H, J=6,6 Гц).
Соединение 284
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((3-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(трифторметилсульфонил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 284 (27 мг, 54%) в виде коричневого масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 261.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,72 (s, 2H), 6,84 (t, 1 Н, J=8,4 Гц), 5,63 (t, 1 Н, J=9,1 Гц), 4,41 (brd, 0,5H, J=16,6 Гц), 4,12-3,80 (m, 5Н), 3,74, 3,73 (2s, 3H), 3,58 (brd, 1,5 Н, J=14,8 Гц), 3,17-3,08 (m, 1Н), 2,53-2,34 (m, 2H), 1,25-1,09 (m, 6H), 0,49, 0,37 (2d, 1H, J=6,6 Гц); MS (ESI) m/z 706,8 (M+).
Соединение 285
Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноат
Как показано на реакционной схеме 6, было синтезировано соединение 22, которое является промежуточным соединением, после чего его подвергли реакции восстановительного аминирования с соединением 4, которое является амино-спиртовым соединением, для получения соединения 23. Полученное соединение 23 (0,21 г, 0,34 ммоль) растворили в метиленхлориде (3 мл). Диизопропиламин (0,36 мл) и трифосген (0,15 г) добавили по каплям по порядку к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 3:1 = n-гексан:EtOAc), получив в результате соединение 285 (0,1 г, 45%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (d, 1H, J=9,4 Гц), 6,92-6,95 (m, 1Н), 6,67-6,77 (m, 2H), 5,58-5,61 (m, 1Н), 3,87-4,01 (m, 2H), 3,71, 3,73 (2s, 3H), 3,63, 3,64 (2s, 3H), 3,50, 3,59 (2d, 1H, J=11,25, 10,86 Гц), 2,73-2,77 (m, 2H), 2,15-2,50 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 1,45-1,50 (m, 2H), 1,12-1,15 (m, 6H), 0,90-1,04 (m, 6H), 0,28, 0,41 (2d, 3H, J=4,86, 4,92 Гц); MS (ESI) m/z 656 (М++Н).
Соединение 286
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропановая кислота
Соединение 286 (27 мг, 42,4%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73-7,75 (m, 2H), 6,99-7,02 (m, 1Н), 6,72-6,81 (m, 2H), 5,61 (d, 1H, J=8,1 Гц), 3,88-4,02 (m, 2H), 3,71-3,74 (m, 3H), 3,52, 3,58 (2d, 1H, J=14,96, 14,52 Гц), 2,72-2,87 (m, 2H), 2,00-2,50 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,14-1,17 (m, 6H), 0,99-1,04 (m, 6H), 0,28, 0,44 (d, 3H,J=6,52, 6,56 Гц); MS (ESI) m/z 656, 547 (M++H).
Соединение 291
(R)-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропанамид
Соединение 291 (53 мг, 76%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,55, 8,53 (2s, 1Н), 7,87-6,81 (m, 11Н, ArH), 5,60 (d, 0,5Н, J=8,2), 5,53 (d, 0,5Н, J=8,1), 4,08-3,93 (m, 2Н), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,52-3,56 (m, 4Н), 2,48-2,08 (m, 3H), 1,92 (широкий сигнал, 2Н), 1,55-1,39 (m, 2Н), 1,04, 1,01 (2s, 6Н), 0,40 (d, 1,5Н, J=6,5), 0,36 (d, 1,5Н, J=6,5); MS (ESI) m/z 773,2 (M++H).
Соединение 292
(S)-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропанамид
Соединение 292 (54 мг, 78%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,54, 8,50 (2s, 1Н), 7,87-6,80 (m, 11Н, ArH), 5,59 (d, 0,5Н, J=8,1), 5,55 (d, 0,5Н, J=8,1), 4,06-3,94 (m, 2Н), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,55-3,37 (m, 4Н), 2,48-2,06 (m, 3H), 1,91 (широкий сигнал, 2Н), 1,54-1,40 (m, 2Н), 1,04, 1,03, 1,01 (3s, 6Н), 0,39 (d, 1,5Н, J=6,5), 0,33 (d, 1,5Н, J=6,5); MS (ESI) m/z 773,2 (M++H).
Соединение 293
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(2-метоксифенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 293 (0,73 г, 71%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (s, 2H), 7,25-7,20 (m, 1Н), 7,04-6,83 (m, 3H), 5,58 (t, 1 Н, J=8,5 Гц), 4,03-3,90 (m, 2H), 3,75, 3,74 (2s, 3H), 3,59, 3,48 (2d, 1H, J=15,0, 14,6 Гц), 2,47-1,21 (m, ЮН), 0,44-0,31 (m, 7Н); MS (ESI): 542 (М++Н).
Соединение 294
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(2-метокси-5-нитрофенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 294 (0,73 г, 71%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 52.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,18-8,14 (m, 1Н), 7,94 (dd, 1 Н, J=9,8, 2,8 Гц), 7,85 (s, 1Н), 7,71 (d, 2H, J=А,1 Гц), 6,95 (t, 1H, J=9,4 Гц), 5,63, 5,58 (2d, 1H, J=8,1 Гц), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,91, 3,88 (2s, 3H), 3,53, 3,36 (2d, 1H, J=15,0 Гц), 2,39-1,31 (m, 7Н), 0,46-0,35 (m, 7Н); MS (ESI) m/z 585 (М++Н).
Соединение 295
(4S,5R)-3-((6-(5-амино-2-метоксифенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 294 (0,21 г, 0,36 ммоль) растворили в метаноле (3 мл). Никель Ренея (3 мл) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (25%-60% n-гексан/EtOAc), получив в результате соединение 295 (0,12 г, 60%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,71 (d, 2H, J=4,1 Гц), 6,73-6,46 (m, 2H), 5,59, 5,53 (2d, 1H, J=8,0 Гц), 4,09-3,89 (m, 2H), 3,74, 3,70 (2s, 3H), 3,70-3,49 (m, 1Н), 2,47-1,23 (m, 7Н), 0,50-0,35 (m, 7Н); MS (ESI) m/z 555 (М++Н).
Соединение 296
(R)-N-(3-(5-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)спиро[2,5]окт-5-ен-6-ил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропанамид
Соединение 296 (15 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,56 (s, 1Н), 7,97-7,94 (m, 1Н), 7,85-7,69 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,44-7,34 (m, 4H), 6,84 (t, 1H, J=8,6 Гц), 5,56, 5,52 (2d, 1H, J=8,2 Гц), 4,11-3,89 (m, 3H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,56-3,34 (m, 4H), 2,44-1,24 (m, 11Н), 0,46-0,29 (m, 9Н); MS (ESI) m/z 771 (М++Н).
Соединение 297
(S)-N-(3-(5-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)спиро[2,5]окт-5-ен-6-ил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенидпропанамид
Соединение 297 (17 мг, 21%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,55, 8,53 (2s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,56 (m, 1Н), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,33-7,17 (m, 3H), 6,84, 6,81 (2d, 1H, J=8,9 Гц), 5,54 (d, 1H, J=8,1 Гц), 4,04-3,89 (m, 3H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,57-3,39 (m, 4H), 2,45-1,23 (m, 9Н), 0,46-0,34 (m, 8Н); MS (ESI) m/z 771 (М++Н).
Соединение 298
(R)-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-2-метокси-N-метил-2-фенилпропанамид
Соединение 298 (30 мг, 82%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (m, 1Н), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,59-7,60 (m, 1Н), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 1Н), 6,84-6,90 (m, 2H), 5,57-5,59 (m, 1Н), 3,90-4,10 (m, 2H), 3,82-3,85 (m, 3H), 3,47-3,65 (m, 3H), 3,47-3,65 (m, 3H), 2,91-3,29 (m, 3H), 2,10-2,50 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 1,46-1,50 (m, 2H), 0,94-1,04 (m, 6H), 0,29-0,50 (m, 3H); MS (ESI) m/z 787 (М++Н).
Соединение 299
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропанамид
Соединение 273 (0,48 г, 0,78 ммоль) растворили в метиленхлориде (5 мл). Тионил хлорид (0,1 мл) и диметилформамид (1 капля) добавили по каплям к полученному раствору, и перемешивали в течение 5 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворили в тетрагидрофуране (10 мл). Раствор аммиака (2 мл) добавили по каплям к полученному раствору, и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси по каплям добавили этилацетат. После этого, полученную реакционную смесь промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 4:1 гексан/EtOAc), получив в результате соединение 299 (0,39 г, 84%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (d, 1H, J=4,6 Гц), 7,04-7,08 (m, 1Н), 6,73-6,87 (m, 2H), 5,47-5,62 (m, 3H), 3,93-3,97 (m, 2H), 3,71, 3,77 (2s, 3H), 3,38, 3,55 (2d, 1H, J=11,25, 10,89 Гц), 2,85-2,91 (m, 2H), 2,44-2,51 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 4H), 1,45-1,48 (m, 2Н), 1,01-1,05 (m, 6H), 0,33, 0,47 (2d, 3H, J=4,89,4,92 Гц); MS (ESI) m/z 613,2 (М++Н).
Соединение 300
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропаннитрил
Соединение 299 (0,19 г, 0,32 ммоль) растворили в пиридин (5 мл). Фосфорил хлорид (0,12 мл) и имидазоле (40 мг) добавили по каплям к полученному раствору, и перемешивали при температуре- 20°C в течение 1 часа. Реакцию погасили при помощи 1М раствора HCl (гидрохлорид). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 4:1 гексан/EtOAc), получив в результате соединение 300 (0,14 г, 74%) в виде белого масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,74 (s, 2H), 7,06-7,12 (m, 1Н), 6,79-6,93 (m, 2H), 5,58, 5,61 (2d, 1H, J=6,18, 6,09 Гц), 3,89-4,00 (m, 2H), 3,74, 3,77 (2s, 3H), 3,46, 3,60 (2d, 1H, J=11,28, 10,98 Гц), 2,82-2,90 (m, 2H), 2,60-2,62 (m, 2H), 2,20-2,59 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,01-1,05 (m, 6H), 0,35, 0,42 (2d, 3H, J=4,86, 4,92 Гц); MS (ESI) m/z 595,2 (M++H).
Соединение 301
(4S,5R)-3-((2-(5-(2-(2Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 300 (0,1 г, 0,16 ммоль) растворили в диметилформамиде (5 мл). Азид натрия (0,04 г) и хлорид аммония (0,04 г, 0,82 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору, и перемешивали при температуре 120°C в течение ночи. После этого реакцию погасили при помощи 1М раствора HCl (гидрохлорид), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 20:1 DCM/MeOH), получив в результате соединение 301 (11 мг, 11%) в виде белого масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,88 (s, 1Н), 7,69-7,77 (m, 2H), 6,73-6,83 (m, 2H), 6,60-6,67 (m, 1Н), 5,41, 5,74 (2d, 1H, J=6,42, 5,97 Гц), 4,49-4,95 (m, 1Н), 4,15-4,33 (m, 1Н), 3,70, 3,84 (2s, 3H), 2,90-3,36 (m, 4H), 1,98-2,50 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,46-1,50 (m, 2H), 1,00-1,05 (m, 6H), 0,60-0,70 (2d, 3H, J=4,92, 4,98 Гц); MS (ESI) m/z 638,2 (М++Н).
Соединение 302
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 302 (0,12 г, 88,4%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (d, 1H, J=3,6 Гц), 6,86, 6,83 (2d, 1H, J=8,7 Гц), 6,53, 6,49 (2d, 1H, J=12,2 Гц), 5,60 (t, 1H, J=7,5 Гц), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,72, 3,68 (2s, 3H), 3,51, 3,39 (2d, 1H, J=14,6 Гц), 2,42-1,89 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,29-1,23 (m, 6H), 1,03-0,85 (m, 5Н), 0,73-0,60 (m, 4H), 0,38, 0,31 (2d, 3H, J=6,5 Гц); MS (ESI): 614 (М++Н).
Соединение 303
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(4-фтор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 303 (80 мг, 54,7%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,72 (s, 2H), 6,92, 6,88 (2d, 1H, J=8,8, 8,7 Гц), 6,55, 6,51 (2d, 1H, J=12,2, 12,1 Гц), 5,59 (t, 1H, J=7,8 Гц), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,73, 3,70 (2s, 3H), 3,54, 3,44 (2d, 1H, J=14,9, 14,6 Гц), 2,42-1,24 (m, 10H), 0,74-0,61 (m, 4H), 0,44-0,37 (m, 7H); MS (ESI): 612 (М++Н).
Соединение 304
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(3,5-дифтор-4-метокси-4-(метоксиметокси)бифенил-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
3′-(2-(Бромметил)-4,4-дициклогекс-1-енил)-3,5-дифтор-4′-метокси-4-(метокси метокси)бифенил, который является промежуточным соединением, растворили в диметилформамиде (DMF). (4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-оксазолидин-2-он и гидрид натрия добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре. По окончанию реакции, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 5:1 n-гексан:EtOAc), получив в результате соединение 304 (60 мг, 46%) в виде белого масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,79 (s, 2H), 7,36-7,39 (m, 1Н), 6,88-6,95 (m, 3H), 5,57-5,62 (m, 1Н), 5,17 (d, 1H, J=9,9 Гц), 3,96-4.04 (m, 2H), 3,79-3,82 (2s, 3H), 3,58-3,62 (m, 3H), 3,44-3,58 (m, 1Н), 2,00-2,50 (m, 2H), 1,93-1,95 (m, 2H), 1,50-1,55 (m, 2H), 1,02-1,07 (m, 6H), 0,37, 0,43 (2d, 3H, J=6,6, 6.5 Гц); MS (ESI) m/z 714 (M++Н).
Соединение 305
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(3′,5′-дифтор-4′-гидрокси-4-метоксибифенил-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 304 (0,03 г, 0,04 ммоль), в качестве исходного вещества, растворили в метаноле (2 мл). К полученному раствору по каплям добавили раствор хлороводорода в метаноле (0,5 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 5:1 n-гексан:EtOAc), получив в результате соединение 305 (20 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,72 (s, 2H), 7,34-7,37 (m, 1Н), 6,99-7,12 (m, 3H), 6,89, 6,94 (2d, 1H, J=8,60, 8,60 Гц), 5,95 (br s, 1Н), 5,61 (t, 1 Н, J=7,8 Гц), 3,93-4,05 (m, 2H), 3,78, 3,81 (2s, 3H), 3,49, 3,63 (2d, 1H, J=15,04, 14,64 Гц), 2,10-2,54 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,02-1,06 (m, 6H), 0,37, 0,43 (2d, 3H, J=6,48, 6,56 Гц); MS (ESI) m/z 670 (М++Н).
Соединение 306
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропанамид
Соединение 306 (42 мг, 56%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 299.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73-7,74 (m, 2H), 7,00-7,03 (m, 1Н), 6,70-6,81 (m, 1Н), 5,52-5,60 (m, 3H), 3,88-4,03 (m, 2H), 3,71, 3,75 (2s, 3H), 3,39, 3,58 (2d, 1H, J=14,84, 14,48 Гц), 2,65-2,82 (m, 2H), 2,00-2,50 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,45-1,50 (m, 2H), 1,14-1,18 (m, 6H), 1,01-1,64 (m, 6H), 0,29, 0,46 (2d, 3H, J=6,48, 6,56 Гц); MS (ESI) m/z 641 (М++Н).
Соединение 307
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаннитрил
Соединение 307 (12 мг, 48%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 300.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,73-7,93 (m, 3H), 6,82-7,16 (m, 3H), 5,58-5,60 (m, 1Н), 3,89-4,02 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 3H), 3,43-3,67 (m, 1Н), 2,57-2,86 (m, 2H), 1,85-2,47 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,21-1,78 (m, 6H), 0,85-0,89 (m, 6H), 0,30-0,40 (m, 3H); MS (ESI) m/z 623,3 (М++Н).
Соединение 308
Метил 3-(3-(2-(((4S.5Ю-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилбутаноат
Было синтезировано промежуточное соединение метил 3-(4-метоксифенил)-3-метилбутаноат, после этого соединение 308 (0,9 г, 66,5%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 285.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,18-7,21 (m, 1Н), 6,92-6,96 (m, 1Н), 6,74-6,81 (m, 1Н), 5,58-5,61 (m, 1Н), 3,87-4,00 (m, 2H), 3,73, 3,74 (2s, 3H), 3,47, 3,60 (2d, 1H, J=11,22 10,89 Гц), 3,49, 3,50 (2s, 3H), 2,54-2,59 (m, 2H), 2,00-2,30 (m, 2H), 1,93-1,94 (m, 2H), 1,46-1,48 (m, 2H), 1,38-1,41 (m, 6H), 1,01-1,05 (m, 6H), 0,28, 0,41 (2d, 3H, J=4,89, 4,92 Гц); MS (ESI) m/z 656,3 (М++Н).
Соединение 309
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилбутановая кислота
Соединение 309 (0,24 г, 32,7%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,20-7,23 (m, 1Н), 6,94-6,98 (m, 1Н), 6,75-6,82 (m, 1Н), 5,57-5,60 (m, 1Н), 3,85-4,01 (m, 2H), 3,73, 3,75 (2s, 3H), 3,49,3,58 (2d, 1H, J=10,98, 10,83 Гц), 2,55-2,64 (m, 2H), 2,05-2,08 (m, 2H), 1,92-1,94 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,43-1,44 (m, 6H), 1,00-1,05 (m, 6H), 0,26, 0,43 (2d, 3H, J=4,95, 4,86 Гц); MS (ESI) m/z 642,2 (М++Н).
Соединение 310
Метил 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилбутаноат
Соединение 310 (0,7 г, 96,1%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 285.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73-7,75 (m, 2H), 6,99-7,02 (m, 1Н), 6,71-6,79 (m, 2H), 5,59-5,62 (m, 1Н), 3,91-4,02 (m, 2H), 3,71, 3,74 (2s, 3H), 3,63, 3,68 (2s, 3H), 3,47, 3,59 (2d, 1H, J=11,10, 10,95 Гц), 2,40-2,47 (m, 2H), 2,00-2,38 (m, 2H), 1,91-1,93 (m, 2H), 1,76-1,80 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 2H), 1,24-1,28 (m, 6 H), 1,19 (d, 1 H, J=3,4 Гц), 1,01-1,05 (m, 6 H), 0,31, 0,43 (2d, 3 H, J=4,86, 4,95 Гц); MS (ESI) m/z 670,2 (M++H).
Соединение 311
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил>)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилбутановая кислота
Соединение 311 (0,11 г, 20%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73-7,75 (m, 2H), 7,70-7,04 (m, 1Н), 6,72-6,76 (m, 2H), 5,59-5,61 (m, 1Н), 3,95-4,00 (m, 2H), 3,71-3,80 (m, 3H), 3,40-3,59 (m, 1Н), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 4H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,70-1,84 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 2H), 1,22-1,24 (m, 6H), 0,31, 0,44 (2d, 3H,J=5,01, 4,83 Гц); MS (ESI) m/z 656,3 (М++Н).
Соединение 312
Этил 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклобутанкарбоксилат
Соединение 312 (0,38 г, 85%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 285.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84, 7,77, 7,73 (3 brs, 3 Н), 7,70-6,95 (m, 1Н), 6,76-6,69 (m, 2H), 5,58 (t, 1H, J=8,0 Гц), 4,13-4,05 (m, 2H), 3,99-3,85 (m, 2H), 3,72, 3,70 (2s, 3H), 3,56, 3,45 (2d, 1H, J=14,9, 14,5 Гц), 2,99-2,94 (m, 2H), 2,37-1,97 (m, 11Н), 1,46 (m, 2H), 1,27-1,18 (m, 5Н), 1,03-0,86 (m, 6H), 0,34, 0,25 (2d, 3H, J=6,5 Гц); MS (ESI): 726 (М++Н).
Соединение 313
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклобутанкарбоновая кислота
Соединение 313 (0,15 г, 47,4%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84, 7,75, 7,72 (3s, 3H), 7,04-7,01 (m, 1Н), 6,82-6,70 (m, 2H), 5,58 (d, 1H, J=8,1 Гц), 3,99-3,86 (m, 2H), 3,72, 3,70 (2s, 3H), 3,56, 3,46 (2d, 1H, J=14,9, 14,6 Гц), 3,04-2,96 (m, 2Н), 2,47-1,81 (m, 12 Н), 1,46 (m, 2H), 1,03-0,98 (m, 6H), 0,38, 0,25 (2d, 3H, J=6,5 Гц); MS (ESI): 654 (М++Н).
Соединение 314
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклобутанкарбоксамид
Соединение 314 (0,04 г, 59,5%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 299.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,06, 7.03 (2d, 1H, J=7,06, 7,04 Гц), 6,84, 6,79 (2d, 1H, J=6,84, 6,79 Гц), 6,77, 6,72 (2d, 1H, J=8,4 Гц), 5,58, 5,50 (2d, 1H, J=8,1, 8,0 Гц), 5,34-5,26 (brs, 2Н), 4,12-3,85 (m, 2H), 3,77, 3,70 (2s, 3H), 3,54, 3,30 (2d, 1H, J=14,8, 14,5 Гц), 2,96 (d, 2H, J=10,6 Гц), 2,75-1,79 (m, 11Н), 1,46 (m, 2H), 1,02-1,00 (m, 3H); MS (ESI): 697 (М++Н).
Соединение 315
Метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-метилпропаноат
Было синтезировано промежуточное соединение метил 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропаноат, после чего соединение 315 (0,16 г, 76,8%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 285.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (d, 2H, J=4.4 Гц), 7,19, 7,17 (2t, 1 Н, J=2,7 Гц), 6,94, 6,90 (2d, 1H, J=2,5 Гц), 6,81, 6,76 (2d, 1H, J=8,7 Гц), 5,59, 5,55 (2d, 1H, J=8,2 Гц), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,75, 3,73 (2s, 3H), 3,63, 3,55 (2s, 3H), 3,54, 3,40 (2d, 1H, J=14,8, 13,3 Гц), 2,52-1,93 (m, 5Н), 1,55-1,44 (m, 10H), 1,04, 1,02, 1,00 (3s, 6 Н), 0,35, 0,27 (2d, 3H, J=6,7,6,5 Гц); MS (ESI): 642 (М++Н).
Соединение 316
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 316 (0,08 г, 30,6%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,37 (m, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,74 (s, 2Н), 7,49 (m, 1H), 5,64 (m, 1Н), 4,02-3,94 (m, 5Н), 3,47-3,36 (m, 1Н), 2,60-2,00 (m, 2H), 1,94 (s, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,10 (m, 6H), 0,40 (m, 3H); MS (ESI): 611,2 (М+Н)+.
Соединение 317
Метил 2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетат
Соединение 317 (0,2 г, 77%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,76 (s, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,50 (m, 1Н), 5,95 (2d, 2Н, J=1,04, 1,32 Гц), 5,57 (m, 1Н), 4,09 (m, 1Н), 3,95 (m, 1Н), 3,64 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,03 (m, 6H), 0,41 (m, 3H); MS (ESI): 628,1 (М+Н)+.
Соединение 318
2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)уксусная кислота
Соединение 318 (0,09 г, 76,7%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 6,65 (m, 1Н), 6,46 (m, 1H), 5,93 (m, 2Н), 5,59 (m, 1Н), 4,09-3,91 (m, 2H), 3,66 (m, 1Н), 3,49 (s, 2H), 2,40-2,18 (m, 2H), 1,93 (s, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,03 (m, 6H), 0,42 (m, 3H); MS (ESI): 614,1 (М+Н)+.
Соединение 319
2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-метилацетамид
Соединение 318 (0,06 г, 0,1 ммоль) растворили в метиленхлориде (10 мл). Метиламин (0,02 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,04 г) и гидроксибензотриазол (0,03 г) добавили к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По окончанию реакции, к реакционной смеси по каплям добавили этилацетат. Полученную реакционную смесь промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 4:1 гексан/EtOAc), получив в результате соединение 319 (0,03 г, 49%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,75 (s, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,49 (m, 1Н), 5,96 (2d, 2Н, J=1,16, 1,28 Гц), 5,69 (br s, 1Н), 5,56 (m, 1Н), 4,17 (m, 1Н), 4,03 (m, 1Н), 3,53 (m, 1Н), 3,34 (s, 2H), 2,74 (m, 3H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,94 (s, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,02 (m, 6H), 0,49 (m, 3H).
Соединение 320
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-метилпропановая кислота
Соединение 320 (0,05 г, 31,4%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,71 (d, 2U, J=4,6 Гц), 7,24-7,21 (m, 1Н), 6,97, 6,96 (2d, 1Н, J=2,6 Гц), 6,82, 6,77 (2d, 1Н,J=8,7 Гц), 5,55 (t, 2 Н, J=7,9 Гц), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,75, 3,73 (2s, 3H), 3,54, 3,39 (2d, 1H, J=15,0, 14,6 Гц), 2,56-1,92 (m, 5Н), 1,54-1,44 (m, 5Н), 1,04, 1,01, 1,00 (3s, 6 Н), 0,38, 0,28 (2d, 3H, J=6,6, 6,5 Гц); MS (ESI): 628 (М++Н).
Соединение 321
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N,2,2-триметилпропанамид
Соединение 321 (78 мг, 76,4%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 319.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73-7,75 (m, 2H), 6,94-6,98 (m, 1Н), 6,71-6,76 (m, 2H), 5,31-5,60 (m, 2H), 3,88-4,06 (m, 2H), 3,71, 3,76 (2s, 3H), 3,37, 3,56 (2d, 1H, J=14,92, 14,40 Гц), 2,47-2,84 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 3H), 2,00-2,50 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,44-1,57 (m, 6H), 1,11-1,14 (m, 6H), 1,01-1,05 (m, 6H), 0,29, 0,46 (2d, 3H, J=6,48, 6,56 Гц); MS (ESI) m/z 655 (М++Н).
Соединение 323
Метил 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклопентанкарбоксилат
Соединение 323 (81 мг, 51%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 285.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,77, 7,72 (2s, 2H), 6,94-6,90 (m, 1Н), 6,74-6,66 (m, 2H), 5,59 (t, 1 Н, J=8,0 Гц), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,75, 3,70 (2s, 3 H), 3,63, 3,59 (2s, 3 H), 3,57, 3,46 (2d, 1H, J=14,5 Гц), 2,85, 2,81 (2d, 1H, J=3,7 Гц), 2,53-2,42 (m, 1Н), 2,24-2,16 (m, 1Н), 2,02-1,93 (m, 5Н), 1,64-1,44 (m, 7H), 1,03-0,99 (m, 6H), 0,38, 0,26 (2d, 3H, J=6,6 Гц); MS (ESI) m/z 682,2, 704,1 (M++H, M++Na).
Соединение 324
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклопентанкарбоновая кислота
Соединение 324 (6 мг, 9,4%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,03-6,99 (m, 1Н), 6,84 (dd, 1 Н, J=9,9, 2,2 Гц), 6,73 (dd, 1H, J=16,4, 8,4 Гц), 5,62-5,58 (m, 1Н), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,73, 3,70 (2s, 3H), 3,54-3,50 (m, 1Н), 2,99-2,77 (m, 2H), 2,17-1,88 (m, 7H), 1,66-1,32 (m, 7H), 1,03-0,98 (m, 6H), 0,47, 0,32 (2d, 3H, J=6,6 Гц); MS (ESI) m/z 668,1, 690,1 (М++Н, M++Na).
Соединение 325
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропановая кислота
Соединение 325 (1,07 г, 90%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,74 (d, 2Н, J=7,0 Гц), 6,92 (t, 0 Н, J=58,5 Гц), 6,57-6,51 (m, 1Н), 5,62 (dd, 1 Н, J=8,2, 2,3 Гц), 4,00-3,81 (m, 2H), 3,73, 3,70 (2s, 3H), 3,51-3,47 (m, 1Н), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 1Н), 2,14-2,11 (m, 1Н), 1,90-1,88 (m, 2H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,29-1,10 (m, 6H), 1,02-0,95 (m, 6H), 0,46 (2d, 3H, J=6,6 Гц); MS (ESI) m/z 660,2 (М++Н).
Соединение 326
Метил 7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифт6рметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилУб-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксилат
Был синтезирован метил 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксилат, который является промежуточным соединением, после чего соединение 326 (0,21 г, 65%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 285.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (d, 1H, J=5,0 Гц), 7,73 (d, 2H, J=4,5 Гц), 6,67-6,50 (m, 2H), 5,62-5,58 (m, 1Н), 4,02-3,90 (m, 2H), 3,72-3,41 (m, 7 Н), 2,90-1,78 (m, 10H), 1,46 (m, 2H), 1,28 (m, 5Н), 1,03-0,96 (m, 6H), 0,45 (t, 1,3H, J=5,9 Гц), 0,33 (d, 1,7H, J=6,5 Гц); MS(ESI): 654 (М++Н).
Соединение 327
7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновая кислота
Соединение 327 (0,07 г, 38,7%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (d, 2H, J=4,3 Гц), 6,67, 6,66 (2d, 1H, J=2,2, 1,6 Гц), 6,56, 6,51, 6,50 (3s, 1Н), 5,60 (t, 1 Н, J=6,6 Гц), 4,02-3,90 (m, 2H), 3,71, 3,69, 3,68 (3s, 3 Н), 3,62-3,43 (m, 3H), 2,52-1,81 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,04, 1,03, 0,99 (3s, 6 Н), 0,48-0,33 (m, 3H); MS(ESI): 640 (М++Н).
Соединение 328
Метил 3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноат Соединение 328 (1,52 г, 98%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 285.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,76, 7,72 (2s, 2H), 6,67 (dd, 1 Н, J=16,1, 8,6 Гц), 6,53 (dd, 1H, J=14,7, 11,7 Гц), 5,60 (t, 1H, J=7,4 Гц), 3,98-3,84 (m, 2H), 3,72, 3,70 (2s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,54, 3,44 (2d, 1H, J=14,4 Гц), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 1Н), 2,23-2,14 (m, 1Н), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 2H), 1,18-1,12 (m, 6H), 1,05-0,98 (m, 6H), 0,41, 0,31 (2d, 3H, 6,6 Гц); MS (ESI) m/z 674 (М++Н).
Соединение 329
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропанамид
Соединение 329 (23 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 299.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (d, 1H, J=7,2 Гц), 6,82 (dd, 1H, J=17,7, 8,6 Гц), 6,54 (dd, 1H, J=15,4, 11,6 Гц), 5,68 (brs, 0,47H), 5,59 (dd, 1H, J=8,1, 3,0 Гц), 5,55 (brs, 0,13H), 5,41 (brs, 0,4H), 4,00-3,86 (m, 2H), 3,73, 3,69 (2s, 3H), 3,53, 3,32 (2d, 1H, J=14,6 Гц), 2,88-2,72 (m, 2H), 2,45-1,97 (m, 2H), 1,89 (brs, 2H), 1,50-1,39 (m, 2H), 1,17 (t, 6H, J=9,9 Гц), 1,00 (dd, 6H, J=5,3, 12,1 Гц), 0,44, 0,31 (2d, 3H, J=6,6 Гц); MS (ESI) m/z 659,1 (М++Н).
Соединение 330
Этил 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенэтил)циклобутанкарбоксилат
Соединение 330 (0,03 г, 72,2%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 285.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,74 (s, 2H), 7,03 (m, 1Н), 6,79 (m, 2Н), 5,62 (m, 1Н), 4,20-3,90 (m, 4H), 3,75 (m, 3H), 3,60 (m, 1Н), 2,50-1,83 (m, 13 Н), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 5Н), 1,05 (m, 6H), 0,44 (2d, 3H, J=6,56, 6,52 Гц).
Соединение 331
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенэтил)циклобутанкарбоновая кислота
Соединение 331 (3 мг, 10,4%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 286.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,74 (s, 2H), 7,05 (m, 1Н), 6,80 (m, 2Н), 5,62 (m, 1Н), 4,04-3,90 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 3,60 (m, 1Н), 2,50-1,83 (m, 13H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 5Н), 1,05 (m, 6H), 0,46 (m, 3H).
Соединение 332
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензонитрил
Соединение 332 (0,2 г, 56,1%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,88 (s, 1Н), 7,75 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,95 (m, 1Н), 5,66, 5,60 (2d, 1H, J=8,20, 8,08 Гц), 4,01-4,90 (m, 2Н), 3,85 (m, 3H), 3,52-3,30 (m, 1Н), 2,20-2,04 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 1,05-0,98 (m, 6H), 1,47 (m, 3H); MS (ESI): 610,1 (М+Н)+.
Соединение 333
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 333 (0,01 г, 18,6%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 301.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,13 (m, 1Н), 7,92-7,72 (m, 4H), 7,03-6,99 (m, 1H), 5,77, 5,62 (2d, 1H, J=8,00, 8,24 Гц), 4,20-4,03 (m, 2Н), 3,86 (m, 3H), 3,12 (m, 1Н), 2,60-2,04 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 2H), 1,05-0,98 (m, 6H), 1,52, 0,46 (2d, 3H, J=6,56, 6,52 Гц); MS (ESI): 610,1 (М+Н)+.
Соединение 334
(4R,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
(1R,2R)-2-амино-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)пропанол был синтезирован по способу, описанному в литературе (Cameron J. Smith et al., J. Med. Chem. 2011 54 4880), после чего соединение 334 (0,11 г, 61,1%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,91 (s, 1Н), 7,79 (s, 2H), 6,74-6,78 (m, 2H), 6,54-6,58 (m, 2H), 5,00 (t, 1 Н, J=5,7 Гц), 3,85-3,94 (m, 1Н), 3,66-3,73 (2s, 3H), 3,44-3,60 (m, 1Н), 3,34-3,50 (m, 1Н), 3,12-3,19 (m, 1Н), 2,12-2,40 (m, 2H), 1,85-2,07 (m, 2H), 1,15-1,45 (m, 2H), 1,20-1,38 (m, 6H), 0,95-1,19 (m, 3H), 0,60-1,00 (m, 6H); MS (ESI) m/z 602 (М++Н).
Соединение 335
(4S,5S)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
(1S,2S)-2-амино-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)пропанол был синтезирован по способу, описанному в литературе (Cameron J. Smith et al., J. Med. Chem. 2011 54 4880), после чего соединение 335 (0,16 г, 86%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,89 (s, 1Н), 7,78 (s, 2H), 6,75 (dd, 1 Н, J=5,6, 8,6 Гц), 6,55 (dd, 1 Н, J=12,2, 3,2 Гц), 4,99 (t, 0H,.J=5,6 Гц), 3,93-3,84 (m, 1Н), 3,73, 3,65 (2s, 3H), 3,59-3,32 (m, 2H), 3,16-3,11 (m, 1Н), 2,34-2,11 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,44-1,25 (m, 2H), 1,22-1,16 (m, 6H), 1,09, 0,98 (2d, 3H, J=6,2 Гц), 0,94 (s, 1,3H), 0,90 (s, 1,7H), 0,77 (s, 1,3H), 0,59 (s, 1,7H); MS (ESI) m/z 602,1 (М++Н). (ratio=1:1,25).
Соединение 336
(4R,5S)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
(1S,2R)-2-амино-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)пропанол был синтезирован по способу, описанному в литературе (Cameron J. Smith et al., J. Med. Chem. 2011 54 4880), после чего соединение 336 (0,09 г, 57%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 6,81 (2d, 1Н, J=12,64, 12,68 Гц), 6,56 (2d, 1Н, J=12,24, 12,12 Гц), 5,63 (m, 1Н), 4,01-3,90 (m, 2Н), 3,72(m, 3H), 3,56 (m, 1Н), 3,14 (m, 1Н), 2,50-2,00 (m, 2H), 1,92 (m, 2Н), 1,51-1,47 (m, 2Н), 1,20 (m, 6Н), 1,04 (m, 6Н), 0,40 (m, 3H).
Соединение 337
7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамид
Соединение 337 (0,03 г, 79,5%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 299.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (d, 2H, J=4,3 Гц), 6,67, 6,66 (2d, 1H, J=2,2, 1,6 Гц), 6,56, 6,51, 6,50 (3s, 1Н), 5,60 (t, 1 Н, J=6,6 Гц), 4,02-3,90 (m, 2H), 3,71, 3,69, 3,68 (3s, 3 Н), 3,62-3,43 (m, 3H), 2,52-1,81 (m, 4H), 1,46 (m, 2Н), 1,04, 1,03 (m, 6Н).
Соединение 338
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 333 (0,03 г, 0,048 ммоль) растворили в ацетонитриле (10 мл). К полученному раствору добавили карбонат калия (7 мг) и йодометан (7 мг), и затем перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (PTLC) (SiO2, гексан: этил ацетат=1:1), получив в результате соединение 338 (0,01 г, 39,1%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,04 (m, 1Н), 7,85-7,71 (m, 4H), 6,99-6,94 (m, 1H), 5,66, 5,54 (2d, 1Н, J=8,04, 8,04 Гц), 4,40 (m, 3H), 4,03 (m, 2Н), 3,83 (m, 3H), 3,62-3,40 (m, 1Н), 2,53-2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,50 (m, 2Н), 1,06 (m, 6Н), 0,38 (m, 3H); MS (ESI): 624,1 (М+Н)+.
Соединение 339
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 339 (0,01 г, 39,1%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 338.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,75 (m, 2H), 7,65-7,48 (m, 2Н), 7,06-7,02 (m, 1Н), 5,63, 5,57 (2d, 1H, J=8,24, 8,04 Гц), 4,21 (m, 3H), 4,10-3,95 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 3H), 3,58-3,35 (m, 1Н), 2,53-2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,50 (m, 2Н), 1,06 (m, 6Н), 0,48, 0,44 (2d, 1Н, J=6,60, 6,62 Гц); MS (ESI): 624,1 (М+Н)+.
Соединение 340
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 340 (0,04 г, 26,7%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 301.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,00 (s, 1Н), 7,86, 7,84 (2s, 1Н), 7,73, 7,71 (2s, 1Н), 6,72-6,33 (m, 2H), 5,62, 5,50 (2d, 1H, J=8,0 Гц), 4,37-4,04 (m, 2H), 3,80, 3,66 (2s, 3H), 3,10, 2,83 (2d, 1H, J=15, 8,4 Гц), 2,38-1,89 (m, 4Н), 1,60-1,31 (m, 5Н), 1,03-0,97 (m, 6H), 0,64, 0,38 (2d, 3H, J=6,6 Гц); MS (ESI): 666 (М++Н).
Соединение 341
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 341 (6 мг, 32,6%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 338.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,76, 7,72 (2s, 2 Н), 6,82-6,79 (m, 1Н), 6,68, 6,64 (2d, 1H, J=8,4 Гц), 6,43, 6,41 (2d, 1H, J=2,2 Гц), 5,60, 5,56 (2d, 1H, J=8,2 Гц), 4,27, 4,26 (2s, 3H), 3,93-3,73 (m, 2H), 3,70, 3,68 (2s, 3H), 3,42, 3,35 (2d, 1H, J=14,9 Гц), 3,03-2,85 (m, 2H), 2,48-1,64 (m, 6Н), 1,46-1,20 (m, 5Н), 1,06-0,98 (m, 6H), 0,38, 0,21 (2d, 3H, J=6,5 Гц); MS (ESI): 680 (М++Н).
Соединение 342
трет-Бутил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензамидо)ацетат Соединение 37 (0,1 г, 0,17 ммоль) растворили в метиленхлориде (3 мл). К полученному раствору по каплям добавили трет-бутил 2-аминоацетатоНС1 (37 мг, 0,22 ммоль), диизопропилэтиламин (0,09 мл, 0,51 ммоль) и гидроксибензотриазол (46 мг, 0,34 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре 10 минут. К реакционной смеси по каплям добавили 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (66 мг, 0,34 ммоль), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили метиленхлоридом, и промыли водой и соляным раствором. Органические слои собрали, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 20%-30% Гексан/ EtOAc), получив в результате соединение 342 (0,1 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,82 (d, 1H, J=4,7 Гц), 7,73-7,70 (m, 2,5 Н), 7,65 (dd, 0,5 Н,.J=8,6, 2,3 Гц), 7,53, 7,47 (2d, 1H, J=2,4 Гц), 6,86 (t, 1H, J=8,6 Гц), 6,67-6,60 (m, 1Н), 5,56 (dd, 1H, J=16,3, 8,1 Гц), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,80, 3,77 (2s, 3H), 3,47, 3,32 (2d, 1H, J=14,8 Гц), 2,45-2,00 (m, 2H), 1,90 (brs, 2 Н), 1,48-1,44 (m, 11Н), 1,00 (dd, 6H, J=11,0, 2,3 Гц), 0,41, 0,34 (2d, 3H, J=6,5 Гц); MS (ESI) m/z 699,1 (М++Н).
Соединение 343
трет-Бутил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-N-метилбензамидо)ацетат
Соединение 343 (21 мг, 21%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,74 (s, 2H), 7,41-7,34 (m, 1Н), 7,20-7,12 (m, 1Н), 6,86-6,83 (m, 1Н), 5,62, 6,83 (2d, 1H, J=8,1 Гц), 4,13-3,82 (m, 4H), 3,79, 3,77 (2s, 3H), 3,52-3,34 (m, 1Н), 3,05-3,02 (m, 3H), 2,39-2,04 (m, 2H), 1,92 (brs, 2 Н), 1,51-1,45 (m, 11Н), 1,03-1,00 (m, 6H), 0,43, 0,37 (d, 3 Н, J=6,6 Гц); MS (ESI) m/z 713,1 (М++Н).
Соединение 344
(R)-метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензамидо)-3-метилбутаноат
Соединение 344 (96 мг, 81%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 342.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,71 (dd, 0,5 Н, J=8,6, 2,4 Гц), 7,65 (dd, 0,5 Н, J=8,6, 2,4 Гц), 7,53, 7,48 (2d, 1H, J=2,3 Гц), 6,89 (t, 1 Н, J=8,8 Гц), 6,58-6,54 (m, 1Н), 5,55 (dd, 1 Н, J=19,5, 8,0 Гц), 4,76-4,69 (m, 1Н), 4,01-3,93 (m, 2H), 3,83, 3,80 (2s, 3H), 3,77, 3,74 (2s, 3H), 3,50, 3,33 (2d, 1H, J=15,0 Гц), 2,45-2,21 (m, 2H), 1,93 (brs, 2H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,04-0,89 (m, 12H), 0,41 (t, 3 Н, J=6,7 Гц); MS (ESI) m/z 699,1 (M++Н).
Соединение 345
(R)-метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-N-метилбензамидо)-3-метилбутаноат
Соединение 345 (50 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,74 (d, 2H,J=8,5 Гц), 7,32 (dd, 1 Н, J=8,5, 2,2 Гц), 7,12 (dd, 1H, J=10,5, 2,2 Гц), 6,88-6,53 (m, 1Н), 5,61 (d, 0,5H, J=8,4 Гц), 5,46 (d, 0,5 Н, J=7,2 Гц), 4,08-3,90 (m, 3H), 3,82-3,73 (m, 6H), 3,68-3,36 (m, 2H), 3,01-2,96 (m, 3H), 2,44-2,19 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,53-1,41 (m, 2H), 1,03-0,75 (m, 12H), 0,41, 0,36 (2d, 3H, J=6,5 Гц); MS (ESI) m/z 713,2 (M++H).
Соединение 346
(R)-2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензамидо)-3-метилбутановая кислота
Соединение 346 (21 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,43-7,37 (m, 1Н), 7,22-7,09 (m, 1Н), 6,90-6,86 (m, 1Н), 5,63-5,48 (m, 1Н), 4,23-3,95 (m, 4H), 3,82, 3,80 (2s, 3H), 3,51-3,32 (m, 1Н), 3,06 (brs, 3 Н), 2,56-2,17 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,10-0,84 (m, 12H), 0,43, 0,38 (2d, 3H, J=6,0 Гц); MS (ESI) m/z 699,1 (М++Н).
Соединение 347
Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноат
Соединение 313 (0,03 г, 0,046 ммоль) растворили в диметилформамиде (3 мл). Карбонат калия (8,2 мг) и йодометан (4,0 мкл) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 5%-20% n-гексан/EtOAc), получив в результате соединение 347 (0,02 г, 75,1%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,77, 7,73 (2s, 2 Н), 6,96-6,93 (m, 1Н), 6,76-6,69 (m, 2H), 5,58 (t, 1 Н, J=8,2 Гц), 3,98-3,84 (m, 2H), 3,72, 3,70 (2s, 3H), 3,63, 3,61 (2s, 3H), 3,55, 3,46 (2d, 1H, J=14,5 Гц), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,39-1,81 (m, 11Н), 1,46 (m, 2H), 1,03-0,99 (m, 6H), 0,35, 0,25 (2d, 3H, J=6,5 Гц); 668 (М++Н).
Соединение 348
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-N-метилбензамидо)уксусная кислота Соединение 348 (1,4 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
MS (ESI) m/z 657,1 (М++Н).
Соединение 349
Метил 3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метоксипиридин-3-ил)-2,2-диметилпропаноат
Как показано на реакционной схеме 7, было синтезировано промежуточное соединение 31, после чего соединение 349 (0,28 г, 69,5%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 285.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (m, 1Н), 7,81, 7,83 (2d, 1H, J=1,77, 1,83 Гц), 7,74-7,75 (m, 2H), 7,02, 7,05 (2d, 1H, J=1,77, 1,77 Гц), 5,60, 5,63 (2d, 1H, J=5,94, 6,00 Гц), 3,91-4,03 (m, 2H), 3,85, 3,88 (2d, 3 Н), 3,64, 3,65 (2s, 3H), 3,46-3,52 (m, 1Н), 2,73-2,80 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 1,43-1,48 (m, 2H), 1,16-1,20 (m, 6H), 1,01-1,09 (m, 6H), 0,28, 0,49 (2d, 3H, J=4,89, 4,89 Гц); MS (ESI) m/z 657,2 (М++Н).
Соединение 350
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метоксипиридин-3-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
Соединение 350 (75 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 134.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,90, 7,90 (2d, 1H, J=2,36, 2,36 Гц), 7,85-7,86 (m, 1Н), 7,73-7,74 (2s, 2 Н), 7,13, 7,15 (2d, 1H, J=2,40, 2,36 Гц), 5,60, 5,64 (2d, 1H, J=8,16, 8,00 Гц), 3,91-4,02 (m, 2H), 3,85-3,88 (2s, 3H), 3,50, 3,55 (2d, 1H, J=14,64, 15,16 Гц), 2,71-2,86 (m, 2H), 2,00-2,53 (m, 2Н), 1,86-1,95 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 2H), 1,12-1,18 (m, 6H), 1,00-1,04 (m, 6H), 0,30, 0,52 (2d, 3H, J=6,52, 6,60 Гц); MS (ESI) m/z 643,2 (М++Н).
Соединение 353
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 353 (1,2 г, 62,6%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 18.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,87 (s, 1Н), 7,75 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1Н), 6,96 (m, 1H), 6,81, 6,77 (2d, 1Н, J=8,80, 8,80 Гц), 5,65, 5,59 (2d, 1H, J=8,16, 8,24 Гц), 4,01-3,90 (m, 2Н), 3,76(m, 3H), 3,58-3,38 (m, 1Н), 2,50-2,00 (m, 2H), 1,92 (m, 2Н), 1,50-1,40 (m, 2Н), 1,04 (m, 6Н), 0,40 (m, 3H); MS (ESI): 576,0 (М+Н)+.
Соединение 354
трет-Бутил 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
Соединение 353 (0,1 г, 0,174 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (0,05 г, 0,17 ммоль), карбонат натрия (0,06 г) и палладий (0,01 г) растворили в смеси диметоксиэтан/вода (0,8 мл, в объемном соотношении 3:1). Полученный раствор перемешивали в микроволновом реакторе при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончанию реакции, реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили EtOAc, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, 10:1 гексан/EtOAc), получив в результате соединение 354 (10 мг, 8%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,00 (m, 1Н), 6,85, 6,80 (2d, 1Н, J=8,68, 8,68 Гц), 5,90 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 4,10-3,85 (m, 4H), 3,74 (m, 3H), 3,60-3,40 (m, 3H), 2,60-2,03 (m, 5H), 1,92 (m, 2H), 1,44 (m, 9H), 1,03-1,00 (m, 6H), 0,40 (m, 3H).
Соединение 355
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 355 (30 мг, 27,7%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 354.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,02 (m, 1Н), 6,85, 6,81 (2d, 1Н, J=8,60, 8,64 Гц), 6,04-5,96 (m, 1H), 5,61 (m, 1H), 4,32-4,26 (m, 1Н), 4,00-3,48 (m, 5Н), 2,48 (m, 2H), 2,40-2,03 (m, 2Н), 1,94 (m, 2Н), 1,50 (m, 2Н), 1,03-1,00 (m, 6Н), 0,40, 0,33 (2d, 3H, J=6,56, 6,52 Гц).
Соединение 356
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(гидроксиметил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Альдегидное соединение было синтезировано способом, аналогичным способу получения соединения 79. Полученное альдегидное соединение (0,03 г, 0,05 ммоль) и (S)-3-фторпирролидин (5 мг) растворили в метиленхлориде (10 мл). К полученному раствору добавили по каплям уксусную кислоту (30 мкл), и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси по каплям добавили цианоборгидрид натрия (4 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавили метиленхлорид, промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (PTLC) (SiO2, Hx:EA=1:1, получив таким образом "побочный продукт" соединение 356 (0,01 г, 33,2%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (m, 2H), 7,24 (m, 1Н), 7,06-6,98 (m, 1Н), 6,87, 6,82 (2d, 1H, J=8,44, 8,40 Гц), 5,59, 5,51 (2d, 1H, J=7,96, 8,16 Гц), 4,62-4,53 (m, 2H), 4,07-3,92 (m, 2H), 3,79-3,74 (m, 3H), 3,56-3,37 (m, 1Н), 2,51-2,05 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,05-1,02 (m, 6H), 0,45, 0,34 (2d, 3H, J=6,60, 6,52 Гц).
Соединение 357
Метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат
Соединение 332 (0,03 г, 0,053 ммоль) растворили в этаноле (20 мл). Карбонат натрия (22 мг) и гидроксиламин (11 мг) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при температуре 90°C в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворили в пиридине (5 мл). Метил 2-хлор-2-оксоацетат (20 мг) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при температуре 40°C в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли насыщенным аммиачным раствором и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (SiO2, Hx:EA=4:1, получив в результате соединение 357 (5 мг, 45%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 8,07 (m, 1Н), 7,87 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,00, 6,97 (2d, 1H, J=8,64, 8,68 Гц), 5,66, 5,56 (2d, 1H, J=8,12, 8,24 Гц), 4,12 (m, 3H), 4,03 (m, 2H), 3,86 (m, 3H), 3,58-3,36 (m, 1Н), 2,45-2,03 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 6H), 0,39 (m, 3H).
Соединение 358
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 354 (0,03 г, 0,042 ммоль) растворили в смеси метанол/раствор HCl. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Остаток разделили с помощью колоночной хроматографии, получив в результате соединение 358 (0,02 г, 77%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,99 (m, 1Н), 7,92 (m, 2H), 7,40 (m, 1Н), 7,20-6,98 (m, 2H), 6,10-6,00 (m, 1Н), 5,90-5,80 (m, 1Н), 4,20 (m, 1Н), 3,82-3,78 (m, 5H), 3,60-3,40 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,45-1,85 (m, 4H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,09-1,01 (m, 6H), 0,48, 0,38 (2d, 1H, J=5,64, 6,40 Гц).
Соединение 359
Метил 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
Соединение 359 (20 мг, 62,5%) в виде твердого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,24 (m, 1Н), 7,00 (m, 1Н), 6,85, 6,80 (2d, 1H, J=8,68, 8,64 Гц), 6,00-6,84 (m, 1Н), 5,61 (m, 1Н), 4,11-3,90 (m, 4H), 3,80-3,44 (m, 9H), 2,52-1,91 (m, 6H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 6H), 0,39 (2d, 3H); MS (ESI): 681,1 (М+Н)+.
Соединение 360
(S)-метил 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоксилат
Соединение 360 (65 мг, 54%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 356.
MS (ESI) m/z 683,2 (М++Н).
Соединение 361
(R)-метил 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензиламино)-3-метилбутаноат
Соединение 361 (68 мг, 57%) в виде масла желтого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 356.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,72 (s, 2H), 7,16 (dd, 1 Н, J=8,4, 2,2 Гц), 6,92 (dd, 1 Н, J=7,4, 2,2 Гц), 6,81-6,74 (m, 1Н), 5,60 (dd, 1 Н, J=3,6, 8,1 Гц), 4,03-3,86 (m, 2,5 Н), 3,75-3,68 (m, 7 Н), 3,65-3,41 (m, 2,5 Н), 3,00-2,94 (m, 1Н), 2,45-2,05 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,03-1,00 (m, 6H), 0,94-0,83 (m, 6H), 0,42, 0,30 (2d, 3H, J=6,6 Гц); MS (ESI) m/z 685,2 (М++Н).
Соединение 362
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклогекс-3-енекарбоновая кислота
Метил 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксоокса-золидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклогекс-3-енекарбоксилат, полученный способом, аналогичным способу получения соединения 354, растворили в смеси диоксан/вода (5 мл, в объемном соотношении 2:1). Гидроксид лития (10 мг) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь подкислили с помощью 2 М раствора HCl. Реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли водой и соляным раствором. Органические слои собрали, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (3:1 гексан:EtOAc), получив в результате соединение 362 (30 мг, 24%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); смесь атропоизомеров; δ 7,86 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,21-7,25 (m, 1Н), 6,99-7,00 (m, 1Н), 6,78, 6,83 (2d, 1H, J=8,68, 8,68 Гц), 5,94-6,03 (m, 1Н), 5,58, 5,61 (2d, 1H, J=8,04, 8,20 Гц), 3,91-4,01 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 3H), 3,49, 3,61 (2d, 1H, J=15,08, 14,68 Гц), 2,10-2,70 (m, 5Н), 1,90-1,93 (m, 2H), 1,43-1,53 (m, 2H), 1,01-1,05 (m, 6H), 0,32-0,43 (2d, 3H, J=6,48, 5,76 Гц); MS (ESI) m/z 666 (М++Н).
Соединение 363
(R)-метил 2-((3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)(метил)амино)-3-метилбутаноат
Соединение 363 (13 мг, 21%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 112.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (d, 1H, 4,9 Гц), 7,72 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J=8,4 Гц), 6,90 (d, 1H, J=2,0 Гц), 6,78 (dd, 1 Н, J=18,2, 8,4 Гц), 5,61-5,57 (m, 1Н), 4,03-3,88 (m, 2H), 3,74-3,69 (m, 6H), 3,65-3,30 (m, 3H), 2,79 (dd, 1 Н, J=7,0, 10,7 Гц), 2,52-2,18 (m, 3H), 2,10-2,01 (m, 3H), 1,92-1,90 (m, 2H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,04-0,95 (m, 9 Н), 0,87-0,81 (m, 3H), 0,40, 0,27 (2d, 3H, J=6,6 Гц); MS (ESI) m/z 699,2 (М++Н).
Соединение 364
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(((R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)метил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 364 (22 мг, 36%) в виде бесцветного масла было получено способом, аналогичным способу получения соединения 356.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,84 (s, 1Н), 7,73 (d, 1 H,J=4,2 Гц), 7,18 (dd, 0,5 Н, J=8,4, 2,1 Гц), 7,10 (dd, 0,5 Н, J=8,3, 2,0 Гц), 6,94, 6,88 (2d, 1H, J=2,0 Гц), 6,77 (d, 1H, J=8,4 Гц), 5,60 (dd, 1 Н, J=14,2, 8,1 Гц), 4,08-3,88 (m, 3H), 3,74, 3,72 (2s, 3H), 3,58, 3,50 (2d, 1H, J=14,8 Гц), 3,42-3,36 (m, 1Н), 3,23-3,18 (m, 1Н), 2,92-2,70 (m, 1Н), 2,47-2,05 (m, 3H), 2,07-1,76 (m, 6H), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,03 (d, 6 Н, J=12,1 Гц), 0,37, 0,29 (2d, 3H, J=6,6 Гц); MS (ESI) m/z 693,1 (М++Н).
Соединение 366
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Как показано на реакционной схеме 8, 2-бромпиридин-3-ол, в качестве исходного соединения, подвергли нескольким химическим реакциям для получения 2-(2-(этоксикарбонил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-диизопропил-3-метоксипиридин 1-оксида. Полученное соединение подвергли реакции с диизобутилалюминий гидридом (DIBAL-H) и перйодатом Десса-Мартина (DMP), получив таким образом альдегидное соединение. Полученное альдегидное соединение подвергли восстановительному аминированию с помощью аминоспирта, тем самым синтезировав аминоспиртовое соединение. Исходное соединение 2-(2-(этоксикарбонил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-диизопропил-3-метоксипиридин-1-оксид (62 мг, 0,11 ммоль), растворили в метиленхлориде (5 мл). Диизопропиламин (0,11 мл) и трифосген (0,05 г, 0,16 ммоль) добавили по каплям к полученному раствору при комнатной температуре, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончанию реакции, реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата магния, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (12 г силикагеля, 3:1=n-гексан:EtOAc, получив в результате соединение 43 (32 мг, 48,4%) в виде бесцветного масла. Соединение 43 (32 мг, 0,05 ммоль) растворили в этаноле (5 мл). Индий (7 мг) и насыщенный раствор аммиака (4 мл) добавили по каплям к полученному раствору, и перемешивали при температуре 80°C в течение ночи. По окончанию реакции, реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли водой и соляным раствором, высушили с помощью безводного сульфата натрия, отфильтровали, и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделили с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (4 г силикагеля, 1:1=n-гексан:EtOAc, получив в результате соединение 366 (5 мг, 16,1%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); δ 7,85 (s, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J=8,6 Гц), 7,02 (d, 1H, J=8,5 Гц), 5,54 (d, 1H, J=7,6 Гц), 3,97-4,05 (m, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,40 (d, 1H, J=15,0 Гц), 2,94-3,01 (m, 1Н), 2,18-2,48 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,41-1,55 (m, 2H), 1,20-1,25 (m, 6H), 0,33 (d, 3 Н, J=6,5 Гц); MS (ESI) m/z 585 (M++H).
Соединение 367
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифт6рметил)фенил)-3-((2-(5-(((S)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он
Соединение 367 (10 мг, 30%) в виде твердого пенистого вещества белого цвета было получено способом, аналогичным способу получения соединения 356.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); смесь атропоизомеров; δ 7,85 (s, 1Н), 7,74 (m, 2H), 7,21-6,95 (m, 2H), 6,82 (2d, 1H, J=8,52, 8,36 Гц), 5,62 (m, 1Н), 5,30-5,03 (m, 1Н), 4,04-3,91 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 3,70-3,42 (m, 3H), 2,82-2,40 (m, 3H), 2,30-1,98 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,05-1,01 (m, 6H), 0,40 (2d, 1H, J=6,56, 6,52 Гц); MS (ESI): 643,1 (М+Н)+.
В таблицах 1-45, приведенных ниже, показаны химические структуры описанных выше соединений 15-367.
Таблица 1
Соединение Структура Соединение Структура
15
Figure 00000080
 16
Figure 00000081
17
Figure 00000082
 18
Figure 00000083
19
Figure 00000084
 25
Figure 00000085
Таблица 2
Соединение Структура Соединение Структура
26
Figure 00000086
 27
Figure 00000087
28
Figure 00000088
 29
Figure 00000089
30
Figure 00000090
 31
Figure 00000091
Таблица 3
Соединение Структура Соединение Структура
32
Figure 00000092
 34
Figure 00000093
36
Figure 00000094
 37
Figure 00000095
41
Figure 00000096
 42
Figure 00000097
Таблица 4
Соединение Структура Соединение Структура
43
Figure 00000098
 44
Figure 00000099
46
Figure 00000100
 47
Figure 00000101
48
Figure 00000102
 49
Figure 00000103
Таблица 5
Соединение Структура Соединение Структура
50
Figure 00000104
 51
Figure 00000105
52
Figure 00000106
 55
Figure 00000107
56
Figure 00000108
 57
Figure 00000109
Таблица 6
Соединение Структура Соединение Структура
58
Figure 00000110
 59
Figure 00000111
60
Figure 00000112
 61
Figure 00000113
62
Figure 00000114
 63
Figure 00000115
Таблица 7
Соединение Структура Соединение Структура
64
Figure 00000116
 65
Figure 00000117
66
Figure 00000118
 67
Figure 00000119
68
Figure 00000120
 69
Figure 00000121
Таблица 8
Соединение Структура Соединение Структура
70
Figure 00000122
 71
Figure 00000123
72
Figure 00000124
 76
Figure 00000125
79
Figure 00000126
 80
Figure 00000127
Таблица 9
Соединение Структура Соединение Структура
81
Figure 00000128
  
Figure 00000129
83
Figure 00000130
 84
Figure 00000131
85
Figure 00000132
 85
Figure 00000133
Таблица 10
Соединение Структура Соединение Структура
87
Figure 00000134
 96
Figure 00000135
97
Figure 00000136
 101
Figure 00000137
103
Figure 00000138
 104
Figure 00000139
Таблица 11
Соединение Структура Соединение Структура
107
Figure 00000140
 108
Figure 00000141
109
Figure 00000142
 110
Figure 00000143
111
Figure 00000144
 112
Figure 00000145
Таблица 12
Соединение Структура Соединение Структура
113
Figure 00000146
 114
Figure 00000147
115
Figure 00000148
 116
Figure 00000149
117
Figure 00000150
 118
Figure 00000151
Таблица 13
Соединение Структура Соединение Структура
120
Figure 00000152
 121
Figure 00000153
122
Figure 00000154
 123
Figure 00000155
124
Figure 00000156
 128
Figure 00000157
Таблица 14
Соединение Структура Соединение Структура
130
Figure 00000158
 132
Figure 00000159
133
Figure 00000160
 134
Figure 00000161
136
Figure 00000162
 137
Figure 00000163
Таблица 15
Соединение Структура Соединение Структура
138
Figure 00000164
 140
Figure 00000165
141
Figure 00000166
 142
Figure 00000167
143
Figure 00000168
 144
Figure 00000169
Таблица 16
Соединение Структура Соединение Структура
145
Figure 00000170
 146
Figure 00000171
147
Figure 00000172
 148
Figure 00000173
149
Figure 00000174
 151
Figure 00000175
Таблица 17
Соединение Структура Соединение Структура
153
Figure 00000176
 156
Figure 00000177
157
Figure 00000178
 159
Figure 00000179
160
Figure 00000180
 161
Figure 00000181
Таблица 18
Соединение Структура Соединение Структура
162
Figure 00000182
 163
Figure 00000183
166
Figure 00000184
 167
Figure 00000185
168
Figure 00000186
 170
Figure 00000187
Таблица 19
Соединение Структура Соединение Структура
171
Figure 00000188
 172
Figure 00000189
173
Figure 00000190
 174
Figure 00000191
177
Figure 00000192
 178
Figure 00000193
Таблица 20
Соединение Структура Соединение Структура
179
Figure 00000194
 180
Figure 00000195
181
Figure 00000196
 182
Figure 00000197
183
Figure 00000198
 184
Figure 00000199
Таблица 21
Соединение Структура Соединение Структура
185
Figure 00000200
 187
Figure 00000201
188
Figure 00000202
 189
Figure 00000203
190
Figure 00000204
 191
Figure 00000205
Таблица 22
Соединение Структура Соединение Структура
192
Figure 00000206
 193
Figure 00000207
194
Figure 00000208
 195
Figure 00000209
196
Figure 00000210
 197
Figure 00000211
Таблица 23
Соединение Структура Соединение Структура
204
Figure 00000212
 206
Figure 00000213
207
Figure 00000214
 209
Figure 00000215
210
Figure 00000216
 212
Figure 00000217
Таблица 24
Соединение Структура Соединение Структура
213
Figure 00000218
 215
Figure 00000219
216
Figure 00000220
 217
Figure 00000221
218
Figure 00000222
 219
Figure 00000223
Таблица 25
Соединение Структура Соединение Структура
222
Figure 00000224
 223
Figure 00000225
224
Figure 00000226
 225
Figure 00000227
226
Figure 00000228
 227
Figure 00000229
Таблица 26
Соединение Структура Соединение Структура
228
Figure 00000230
 229
Figure 00000231
230
Figure 00000232
 231
Figure 00000233
232
Figure 00000234
 233
Figure 00000235
Таблица 27
Соединение Структура Соединение Структура
234
Figure 00000236
 235
Figure 00000237
237
Figure 00000238
 240
Figure 00000239
241
Figure 00000240
 243
Figure 00000241
Таблица 28
Соединение Структура Соединение Структура
244
Figure 00000242
  
Figure 00000243
246
Figure 00000244
  
Figure 00000245
248
Figure 00000246
  
Figure 00000247
Таблица 29
Соединение Структура Соединение Структура
250
Figure 00000248
 251
Figure 00000249
259
Figure 00000250
 261
Figure 00000251
262
Figure 00000252
 263
Figure 00000253
Таблица 30
Соединение Структура Соединение Структура
Соединение 264
Figure 00000254
 Соединение 265
Figure 00000255
267
Figure 00000256
 268
Figure 00000257
271
Figure 00000258
 272
Figure 00000259
Таблица 31
Соединение Структура Соединение Структура
273
Figure 00000260
 274
Figure 00000261
275
Figure 00000262
 276
Figure 00000263
277
Figure 00000264
 278
Figure 00000265
Таблица 32
Соединение Структура Соединение Структура
280
Figure 00000266
 281
Figure 00000267
282
Figure 00000268
 283
Figure 00000269
284
Figure 00000270
 285
Figure 00000271
Таблица 33
Соединение Структура Соединение Структура
236
Figure 00000272
 291
Figure 00000273
292
Figure 00000274
 293
Figure 00000275
294
Figure 00000276
 295
Figure 00000277
Таблица 34
Соединение Структура Соединение Структура
296
Figure 00000278
 297
Figure 00000279
298
Figure 00000280
 299
Figure 00000281
300
Figure 00000282
 301
Figure 00000283
Таблица 35
Соединение Структура Соединение Структура
302
Figure 00000284
 303
Figure 00000285
304
Figure 00000286
 305
Figure 00000287
306
Figure 00000288
 307
Figure 00000289
Таблица 36
Соединение Структура Соединение Структура
308
Figure 00000290
 309
Figure 00000291
310
Figure 00000292
 311
Figure 00000293
312
Figure 00000294
 313
Figure 00000295
Таблица 37
Соединение Структура Соединение Структура
314
Figure 00000296
 315
Figure 00000297
316
Figure 00000298
 317
Figure 00000299
 
Figure 00000300
 319
Figure 00000301
Таблица 38
Соединение Структура Соединение Структура
320
Figure 00000302
 321
Figure 00000303
323
Figure 00000304
 324
Figure 00000305
325
Figure 00000306
 326
Figure 00000307
Таблица 39
Соединение Структура Соединение Структура
327
Figure 00000308
 328
Figure 00000309
329
Figure 00000310
 330
Figure 00000311
331
Figure 00000312
 332
Figure 00000313
Таблица 40
Соединение Структура Соединение Структура
333
Figure 00000314
 334
Figure 00000315
335
Figure 00000316
 336
Figure 00000317
337
Figure 00000318
 338
Figure 00000319
Таблица 41
Соединение Структура Соединение Структура
339
Figure 00000320
  
Figure 00000321
341
Figure 00000322
  
Figure 00000323
343
Figure 00000324
  
Figure 00000325
Таблица 42
Соединение Структура Соединение Структура
345
Figure 00000326
 346
Figure 00000327
347
Figure 00000328
 348
Figure 00000329
349
Figure 00000330
 350
Figure 00000331
Таблица 43
Соединение Структура Соединение, Структура
353
Figure 00000332
 354
Figure 00000333
355
Figure 00000334
 356
Figure 00000335
357
Figure 00000336
 358
Figure 00000337
Таблица 44
Соединение Структура Соединение Структура
359
Figure 00000338
 360
Figure 00000339
361
Figure 00000340
 362
Figure 00000341
363
Figure 00000342
 364
Figure 00000343
Таблица 45
Соединение Структура Соединение Структура
366
Figure 00000344
 367
Figure 00000345
Измерение активности соединения по данному изобретению - протоколы экспериментов
С целью проверки действия соединения формулы I по данному изобретению на предотвращение и лечение атеросклероза и гиперлипидемии и его безопасности, были проведены сравнительные тесты с использованием известных материалов в качестве контроля.
Экспериментальный пример 1: In vitro тест на способность к ингибированию переноса холестеринового эфира.
1. Подготовка донора холестеринового эфира
С целью приготовления донора холестеринового эфира для использования в тесте, синтезировали радиомеченый рекомбинантный липопротеин высокой плотности (HDL), содержащий [3H]-холестерил олеат (GE healthcare, TRK886, 3,5 µCi/мг of apoA-1) и apoA-1. Затем в тесте использовали rHDL-агарозу, полученную путем иммобилизации рекомбинантного HDL на CNBr-активированной сефарозной 4B смоле (Amersham Biosciences, Sweden).
2. Тест переноса холестеринового эфира
В качестве источника транспортного белка холестеринового эфира использовали лазму здорового человека, и в качестве рецептора холестеринового эфира спользовали липопротеин низкой плотности (LDL) здорового человека. Каждое из проверяемых соединений разбавили до конечной концентрации 16, 80, 400, 2000 и 0000 нМ и проверяли дважды. Для проверки переноса холестеринового эфира 20 мкл плазмы, 50 мкл LDL (0,25 мг/мл) и 50 мкл rHDL-агарозы (0,25 мг/мл) смешивали друг с другом, после чего добавляли раствор проверяемого соединения и проводили реакцию: при температуре 37°C. После этого, реакционный раствор центрифугировали при температуре 4°C в течение 3 минут, тем самым прекращая реакцию. 150 мкл надосадочной жидкости переносили на 96-луночный планшет для измерения радиоактивности, и измеряли радиоактивность с помощью детектора бета-излучения.
3. Статистическая обработка
Определяли количество [3H]-холестерил олеата, перенесенного от HDL к LDL, и а основе определенного количества рассчитывали значение IC50 для каждого соединения с помощью GraphPad Prism 5.0. Результаты показаны ниже в Таблице 46.
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Экспериментальный пример 2: In vitro тест на анти-гиперлипидемическую активность у хомячков
1. Экспериментальные животные
Для использования в эксперименте были приобретены хомячки мужского пола породы «golden syrian» в возрасте 8 недель. Животные содержались при постоянной температуре и влажности с соблюдением 12-ти часового светового цикла и неограниченном доступе к воде и пище.
2. Проверка на анти-гиперлипидемическую активность у хомячков
Животных использовали в эксперименте после акклиматизации в течение 1 недели. В зависимости от веса, животных разделили на несколько групп по 5-8 особей в каждой. Каждому животному вводили орально 3 мг/кг каждого проверяемого соединения (ингибитора СЕТР). Каждое проверяемое соединение суспендировали в жидком носителе, который представлял собой смесь из 5% этанола, 10% солютола и 85% деионизированной воды (DW). Каждое проверяемое соединение, суспендированное в жидком носителе, вводили мышам в течение 5 дней. Контрольной группе вводили только жидкий носитель. Через 4 часа после последнего введения собирали образцы крови посредством сердечной пункции. Собранные образцы крови центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут и измеряли концентрацию HDL-холестерина (Biosystem) в отделенной сыворотке с помощью биохимического анализатора (ILab 300 plus, Instrumentation Laboratory).
3. Статистическая обработка
Все результаты отображали как среднее значение ± стандартная погрешность (SEM), и для каждой проверяемой группы и контрольной группы сравнивали с помощью одностороннего теста ANOVA (тест Даннетта, p<0.001) с целью определения эффекта в каждой проверяемой группе. Результаты показаны в Таблице 47 ниже.
Figure 00000349

Claims (7)

1. Циклоалкениларильные производные формулы 1 или их изомеры:
Figure 00000350

в которых
В1 и В2 каждый независимо являются N или С, при этом оба В1 и В2 не могут одновременно являться N, и если один из В1 и В2 является N, то R2 или R5 отсутствует, R1 и R2 каждый независимо являются Н, -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OC1-С6алкилом, -SC1-С6алкилом, -CH2OC1-C6алкилом, -NH(C1-C6алкил), -NH(C=O)(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)2 или
Figure 00000351
,
R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N и О, в котором гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение может быть возможно замещенным R8,
R3 является -Н, -F, -ОН, -C1-C6алкилом или -OC1-С6алкилом,
R4 является -H, галогеном, -CN, -NO2, -C1-С6алкилом, -С3-С6циклоалкилом,
Figure 00000352
,
Figure 00000353
, -OR7, -CH2OR7, -CH2NR7R8, -SR7, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8,
Figure 00000354
,
Figure 00000355
,
Figure 00000356
,
Figure 00000357
,
Figure 00000358
, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7CO2R8,
Figure 00000359
,
Figure 00000360
,
Figure 00000361
,
Figure 00000362
,
Figure 00000363
,
Figure 00000364
,
Figure 00000365
, -NR7C(=O)NR8R9, NR7C(=S)NR8R9, Ar или Het,
R3 и R4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное циклоалкильное или гетероциклическое соединение, имеющее от 0 до 2 гетероатомов О,
Ar является С6 моноциклическим ароматическим соединением, которое является замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -ОН и -OC1-С6алкила,
Het является 5- или 6-членным гетероциклическим соединением, содержащим от 0 до 2 двойных связей и от 2 до 4 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, О и С(=O), и может быть незамещенным или может быть возможно замещенным R8,
R5 является -Н,
R6 является -Н или -C1-С6алкилом,
R7 является -Н, галогеном, -C(=O)(C1-С3алкил), -C1-С6алкилом, -OC1-С6алкилом или -С3-С6циклоалкилом,
R8 является -Н, галогеном, -ОН, -CN, -NH2, -NH(С1-С3алкил), -C(=O)NH2, -CO2H,
Figure 00000366
,
Figure 00000367
,
Figure 00000368
,
Figure 00000369
,
Figure 00000370
, -C1-С6алкилом, -ОС1-С6алкилом, -С3-С6циклоалкилом, -Ph или
Figure 00000371
,
R9 является -Н, -CN, -C1-С6алкилом или -ОС1-С6алкилом,
R10 является -NH(C1-C3алкил), -N(C1-C3алкил)2 или -S(C1-C3алкил),
Z является -СН2- или
Figure 00000372
,
Ra является -CF3,
p является целым числом в интервале от 0 до 2,
А1 и А2 каждый независимо являются -О-, -(CR11R12)- или -NR13, в котором R11 и R12 каждый независимо являются -Н, -F или -C1-C6алкилом или R11 и R12 вместе образуют 3- или 4-членное спироциклическое или неароматическое циклическое соединение и R13 является -Н, -C1-С6алкилом, -C(=O)(C1-C6алкил), -CO2(C1-C6алкил), -SO2(C1-C6алкил) или -С3-С6циклоалкилом,
А3 является -(СН2)n-,
X является S или О,
m является целым числом в интервале от 0 до 3,
n является целым числом в интервале от 0 до 2,
q является целым числом в интервале от 1 до 3,
в котором упомянутые -C1-С3алкил, -С3-С6циклоалкил или -C1-С6алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, - ОН, CN, -СО2Н, -С(=O)CH3, -ОС(=O)СН3, -C1-С3алкила и -Ph.
2. Циклоалкениларильные производные по п. 1 или их изомеры,
в которых
В1 и В2 каждый независимо являются N или С, при этом оба В1 и В2 не могут одновременно являться N, и если любой из В1 и В2 является N, то R2 или R5 отсутствует,
R1 является -F, -ОН, -NH2, -С(=O)Н, -СН2ОН, -ОСН3, -OCF3, -SCH3, -СН2ОСН3, -NHCH3,
Figure 00000373
, -N(CH3)2 или
Figure 00000374
,
R2 является -Н,
R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N и О, в котором гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение может быть возможно замещенным R8,
R3 является -Н, -F, -ОН, -СН3, -CF3, -СН2СН3 или -ОСН3,
R4 является -Н, -F, -Cl, -CN, -NO2, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -CF3, -CH(CF3)2, -CH(CH3)(CF3), -C(OCH3)(CF3)2, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2,
-C(OH)(CF3)2, -циклопропилом,
Figure 00000375
,
Figure 00000376
, -OCH3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОС(СН3)3, -OCF3, -OCH2CF3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -CH2NR7R8, -SCH3, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8,
Figure 00000377
,
Figure 00000378
,
Figure 00000379
,
Figure 00000380
,
Figure 00000381
, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7CO2R8,
Figure 00000382
,
Figure 00000383
,
Figure 00000384
,
Figure 00000385
,
Figure 00000386
,
Figure 00000387
,
Figure 00000388
, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7C(=S)NR8R9, Ar или Het,
R3 и R4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное циклоалкильное или гетероциклическое соединение, имеющее от 0 до 2 гетероатомов О,
Ar является С6 моноциклическим ароматическим соединением, которое является замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из -F, -Cl, -ОН и -ОСН3,
Het выбирают из
Figure 00000389
Figure 00000390

Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394

Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
,
R5 является -Н,
R6 является -Н или -СН3,
R7 является -Н, галогеном, -С(=O)(С1-С3алкил), -C1-С6алкилом, -OC1-С6алкилом или -С3-С6циклоалкилом,
R8 является -Н, галогеном, -ОН, -CN, -NH2, -NH(C1-C3алкил), -C(=O)NH2, -CO2H,
Figure 00000398
,
Figure 00000399
,
Figure 00000400
,
Figure 00000401
,
Figure 00000402
, -C1-С6алкилом, -OC1-С6алкилом, -С3-С6циклоалкилом, -Ph или
Figure 00000403
,
R9 является -H, -CN, -C1-С6алкилом или -ОС1-С6алкилом,
R10 является -NH(C1-C3алкил), -N(C1-C3алкил)2 или -S(C1-C3алкил),
Z является -СН2- или
Figure 00000372
,
Ra является -CF3,
p равняется 2,
А1 является -СН2-, -С(СН3)2- или -NR13,
А2 является -О-, -(CR11R12)- или -NR13, в котором R11 и R12 каждый независимо являются -Н, -F, -СН3, -CF3, -СН2СН3, -СН(СН3)2 или -С(СН3)3 или R11 и R12 вместе образуют 3- или 4-членное спироциклическое или неароматическое циклическое соединение и R13 является -Н, -СН3, -CF3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2CF3, -С(=O)СН3, -C(=O)CF3, -CO2C(СН3)3, -SO2CH3, -SO2CF3 или
Figure 00000404
,
А3 является -(СН2)n-,
X является S или О,
m является целым числом в интервале от 0 до 3,
n является целым числом в интервале от 0 до 2,
q является целым числом в интервале от 1 до 3,
в котором упомянутый -C1-C3алкил, -С3-С6циклоалкил или -C1-С6алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, -CN, -CO2H, -С(=O)CH3, -ОС(=O)СН3, -С1-С3алкила и -Ph.
3. Циклоалкениларильные производные или их изомеры по п. 1, выбираемые из группы, состоящей из следующих соединений:
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-тион,
метил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксибензоат,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксибензальдегид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилизобутирамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5-трет-бутил-2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид,
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилацетамид,
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилизобутирамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((5,5-дифтор-2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
метил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил(метил)карбамат,
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилметансульфонамид,
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3,3,3-трифтор-N-метилпропанамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)трифторметансульфонамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метоксипропан-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-3-((2-(5-ацетил-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-((R)-4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклопропанкарбонитрил,
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(2,2,2-трифторацетил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-(циклопропанкарбонил)-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-нитрофенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-3-((2-(5-амино-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метилоксазолидин-2-он,
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4-(трифторметил)циклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)ацетамид,
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)трифтор-N-метилметансульфонамид,
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-N-метилацетамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(метил(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)амино)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-N-метилацетамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(6-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-этил-4-метоксифенил)-N-метилацетамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-циклопропил-4-фтор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропокси-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
1-((3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)(метил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетат,
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2-гидрокси-N,2-диметилпропанамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(трифторметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-метилфенил)-N-метилацетамид,
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-метилфенил)трифтор-N-метилметансульфонамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(трифторметилсульфонил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-изопропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((4-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропаноат,
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропановая кислота,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропаноат,
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропановая кислота,
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)пропаннитрил,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(4-фтор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
метил 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-3-метилбутаноат,
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклобутанкарбоновая кислота,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
метил 2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетат,
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N,2,2-триметилпропанамид,
метил 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклопентанкарбоксилат,
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксибензил)циклопентанкарбоновая кислота,
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-фтор-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропанамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(2-метил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-метоксипиридин-3-ил)-2,2-диметилпропановая кислота,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(6-изопропил-3-метоксипиридин-2-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он.
4. Циклоалкениларильные производные или их изомеры по п. 3, выбираемые из группы, состоящей из следующих соединений:
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
метил 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)циклогекс-1-енил)-4-метоксибензоат,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-изопропил-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)циклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-N-метилацетамид,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((6-(4-фтор-5-изопропил-2-метоксифенил)спиро[2,5]окт-5-ен-5-ил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он,
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропановая кислота,
(4S,5R)-5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-((2-(4-фтор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-метилоксазолидин-2-он.
5. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения дислипидемии и атеросклероза, ассоциированного с дислипидемией, посредством повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и понижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) путем ингибирования активности СЕТР, включающая циклоалкениларильные производные Формулы I или их изомеры по любому из пп. 1-3, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
6. Способ получения циклоалкениларильных производных Формулы 1, включающий следующие стадии:
обеспечение вступления соединения нижеследующей Формулы 2 в реакцию Вильсмайера для получения соединения нижеследующей Формулы 3,
обеспечение вступления полученного соединения Формулы 3 в реакцию Сузуки с соединением нижеследующей Формулы 4 в присутствии палладия для получения соединения нижеследующей Формулы 5 и
обеспечение вступления полученного соединения Формулы 5 и соединения нижеследующей Формулы 6 в реакцию восстановления для получения соединения нижеследующей Формулы 7, после этого обеспечение вступления полученного соединения Формулы 7 в реакцию циклообразования:
Figure 00000405

Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408

Figure 00000409
Figure 00000410

Figure 00000411

где А1, А2, А3, В1, В2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, p и X соответствуют определению, данному в п. 1, Y является Cl или Br и Q является -В(ОН)2 или
Figure 00000412
.
7. Способ получения циклоалкениларильных производных формулы 1, включающий следующие стадии:
обеспечение вступления соединения нижеследующей формулы 3 и соединения нижеследующей Формулы 6 в реакцию восстановления для получения соединения нижеследующей Формулы 8, после этого обеспечение вступления полученного соединения Формулы 8 в реакцию циклообразования и
обеспечение вступления полученного соединения Формулы 9 в реакцию Сузуки с соединением нижеследующей Формулы 4 в присутствии палладия для получения соединения нижеследующей Формулы 1:
Figure 00000405

Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000410

Figure 00000413

Figure 00000414

где А1, А2, А3, В1, В2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, p и X соответствуют определению, данному в п. 1, Y является Cl или Br и Q является -В(ОН)2 или
Figure 00000412
.
RU2013145418/04A 2011-04-12 2012-04-12 Циклоалкениларильные производные для ингибирования транспортного белка холестериновых эфиров RU2597266C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2011-0033943 2011-04-12
KR20110033943 2011-04-12
PCT/KR2012/002739 WO2012141487A2 (en) 2011-04-12 2012-04-12 Cycloalkenyl aryl derivatives for cetp inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013145418A RU2013145418A (ru) 2015-05-20
RU2597266C2 true RU2597266C2 (ru) 2016-09-10

Family

ID=47009830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013145418/04A RU2597266C2 (ru) 2011-04-12 2012-04-12 Циклоалкениларильные производные для ингибирования транспортного белка холестериновых эфиров

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9371294B2 (ru)
EP (1) EP2697207B1 (ru)
JP (1) JP5820056B2 (ru)
KR (1) KR101442644B1 (ru)
CN (1) CN103502226B (ru)
AU (1) AU2012243583B2 (ru)
BR (1) BR112013026280A2 (ru)
CA (1) CA2829676C (ru)
DK (1) DK2697207T3 (ru)
ES (1) ES2617221T3 (ru)
HR (1) HRP20170422T1 (ru)
HU (1) HUE032075T2 (ru)
MX (1) MX342104B (ru)
PL (1) PL2697207T3 (ru)
PT (1) PT2697207T (ru)
RU (1) RU2597266C2 (ru)
WO (1) WO2012141487A2 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2943474T3 (en) 2013-01-31 2017-08-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp BIARYL- OR HETEROCYCLIC BIARYL-SUBSTITUTED CYCLOHEXE DERIVATE COMPOUNDS AS CETP INHIBITORS
CN107534722B (zh) * 2015-03-31 2019-09-20 华为技术有限公司 一种终端设备和拍照的方法
CN107304174B (zh) * 2016-04-21 2019-05-10 沈阳药科大学 N,n-双取代环烯基甲胺类衍生物及其制备方法和应用
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
AR109596A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos pirazolopiridina y sus usos
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
MD3755703T2 (ro) 2018-02-20 2022-10-31 Incyte Corp Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
CN110759860B (zh) * 2018-07-27 2022-10-14 江苏瑞科医药科技有限公司 一种3-甲酸甲酯-4-甲氧基-5-氰基吡啶的制备方法
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
TW202028207A (zh) 2018-09-25 2020-08-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
KR20220059480A (ko) 2019-08-06 2022-05-10 인사이트 코포레이션 고체 형태의 hpk1 억제제

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079186A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Merck & Co., Inc. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as cetp inhibitors
WO2007081569A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
US20080242711A1 (en) * 2007-03-16 2008-10-02 Concert Pharmceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EA011130B1 (ru) * 2004-07-02 2008-12-30 Мерк Энд Ко., Инк. Ингибиторы сетр
WO2010039474A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5929094A (en) 1996-10-25 1999-07-27 Merck & Co., Inc. Heteroaryl spiroethercycloalkyl tachykinin receptor antagonists
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
CZ20032898A3 (cs) 2001-04-30 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Způsob výroby inhibitorů CETP
CA2635087A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA011130B1 (ru) * 2004-07-02 2008-12-30 Мерк Энд Ко., Инк. Ингибиторы сетр
WO2007079186A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Merck & Co., Inc. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as cetp inhibitors
WO2007081569A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
US20080242711A1 (en) * 2007-03-16 2008-10-02 Concert Pharmceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2010039474A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DANIEL BLOOMFIELD et al.: "Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients", AMERICAN HEART JOURNAL, 2009, vol.157, no.2, pp.352-360. *
DANIEL BLOOMFIELD et al.: "Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients", AMERICAN HEART JOURNAL, 2009, vol.157, no.2, pp.352-360. RAJESH KRISHNA et al.: "Single-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of anacetrapib, apotent cholesteryl ester transfer protein (CETR) inhibitor in healthy subjects", BRITISH JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, 2009, vol.68, no.4, pp.535-545. *
RAJESH KRISHNA et al.: "Single-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of anacetrapib, apotent cholesteryl ester transfer protein (CETR) inhibitor in healthy subjects", BRITISH JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, 2009, vol.68, no.4, pp.535-545. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013011855A (es) 2013-11-01
US9371294B2 (en) 2016-06-21
ES2617221T3 (es) 2017-06-15
AU2012243583A1 (en) 2013-10-03
EP2697207A4 (en) 2014-11-19
WO2012141487A2 (en) 2012-10-18
EP2697207A2 (en) 2014-02-19
PL2697207T3 (pl) 2017-08-31
AU2012243583B2 (en) 2015-10-22
CN103502226A (zh) 2014-01-08
HUE032075T2 (en) 2017-08-28
NZ615071A (en) 2015-05-29
RU2013145418A (ru) 2015-05-20
KR101442644B1 (ko) 2014-09-19
WO2012141487A3 (en) 2013-01-10
MX342104B (es) 2016-09-13
BR112013026280A2 (pt) 2024-04-30
EP2697207B1 (en) 2016-12-14
US20140031335A1 (en) 2014-01-30
JP2014510786A (ja) 2014-05-01
JP5820056B2 (ja) 2015-11-24
CA2829676A1 (en) 2012-10-18
KR20120116362A (ko) 2012-10-22
HRP20170422T1 (hr) 2017-06-16
CA2829676C (en) 2017-08-22
US20150119376A2 (en) 2015-04-30
CN103502226B (zh) 2015-08-19
PT2697207T (pt) 2017-02-14
DK2697207T3 (en) 2017-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2597266C2 (ru) Циклоалкениларильные производные для ингибирования транспортного белка холестериновых эфиров
RU2709207C2 (ru) 1,3,4-оксадиазольные производные соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их
JP2017039725A (ja) 治療活性組成物およびそれらの使用方法
JP5793766B2 (ja) 抗菌剤として有用なｎ−結合型ヒドロキサム酸誘導体
KR101204336B1 (ko) Ｃｅｔｐ 억제제
EP2683697B1 (en) Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor
CA2703793A1 (en) Oxadiazolidinedione compound
EA038090B1 (ru) Ингибиторы magl
EA034171B1 (ru) Противофиброзные пиридиноны
CZ20022188A3 (cs) Deriváty pyrrolidinu jako inhibitory cyklické AMP-specifické fosfodiesterázy
AU2005306701A1 (en) Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
WO2020243027A1 (en) Compounds, compositions, and methods of use
WO2012108478A1 (ja) 単環化合物
BR112020002519A2 (pt) composto de piridina substituído por azol
DK2943474T3 (en) BIARYL- OR HETEROCYCLIC BIARYL-SUBSTITUTED CYCLOHEXE DERIVATE COMPOUNDS AS CETP INHIBITORS
RU2619105C2 (ru) Фенильное производное
CA2223011C (en) Oxazolidinone derivatives, their preparation and therapeutical use
NZ615071B2 (en) Cycloalkenyl aryl derivatives for cetp inhibitor
RU2799819C1 (ru) Новое аминоарильное производное, пригодное в качестве ингибитора диацилглицеролацилтрансферазы 2, и его применение
RU2801190C2 (ru) Новые гетероциклические соединения в качестве ингибиторов моноацилглицеринлипазы
TW202241845A (zh) 經取代的環己烷甲醯胺、其製備方法及其治療用途
TW202239756A (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物
TW202308992A (zh) Tead抑制劑