JP6890582B2 - カルバペネマーゼ阻害剤としてのアゼチジンイミン - Google Patents
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Description
病状の原因である微生物を死滅させかつ/または微生物の発育を阻止するために一般に抗生物質が用いられている。
異なる構造を有する抗生物質のいくつかのファミリーがあるにもかかわらず、これらの抗生物質が作用する方法は、しかしながら、互いに比較して同様の抗生物質のままである。これらの抗生物質の中には、その生物活性の役割を果たすβ-ラクタム核に特徴を有するβ-ラクタムがある。ほとんどの有名なβ-ラクタムは、主に、ペニシリン、セファロスポリンおよびカルバペネムのモノバクタムに由来している。しかしながら、1つの大きな問題は、細菌が下記の方法でC(O)-N結合を切断するβ-ラクタマーゼと呼ばれる酵素によってこれらの抗生物質の作用に対抗するために生じる耐性である:
この予想において、細菌、特にK.ニューモニエ(pneumoniae)、E.コリ(coli)およびE.クロアカ(cloacae)の抗生物質耐性は今日とても重要である。これらの特定の耐性の本質的な原因が複数の種類の酵素、より詳しくはカルバペネマーゼメタロ-酵素NDM-1(12%)、タイプオキサシリナーゼOXA-48(67%)およびクラスA KPC-2(14%)に起因することが実験によって示されている。
モノバクタム作用は、直接抗生物質活性を引き起こすために当該技術において目標にされており、β-ラクタマーゼ阻害剤として使用されている。
後にアゼチジンイミンを合成する他の方法が報告され、例えばAlajardinの研究チームによって分子内イミノセテン(iminocetene)とイミンを含む最初の環化付加[2 + 2]が報告された(Alajardin, M., Molina, P., Vidal, A.Tetrahedron Lett.1996, 37, 8945−8948.)。この反応の推進力はおそらく2つの密接に妨害された反応成分を含む環系の形成であることが報告されている。
実際に、ナトリウムtert-ブトキシドの存在下にインドールのα位置にイナミドを付加することによりアミジンの形成が見出された(Hentz, A., Retailleau, P., Gandon, V.; Cariou, K., Dodd, R.H Angew.Chem. Int. Ed., 2014, 53, 8333-8337):
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、1個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し、
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、1個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し;
R6は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、1個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示す;
但し:
−R6は、置換または非置換-SO2-フェニル基(例えばトシル基)でなく;
−R6が水素原子である場合:
R5およびR4はメチルであることができず、R3およびR1はフェニルであることができず、R2は水素原子であることができず;
R5およびR2は水素原子であることができず、R4、R3およびR1はフェニルであることができず;
R5、R3、R1はフェニルであることができず、R4およびR2は水素原子であることができない;
−R6がメチルである場合:
R5およびR4はメチルであることができず、R3およびR1はフェニルであることができず、R2は水素原子であることができず;
R5およびR2は水素原子であることができず、R4、R3およびR1はフェニルであることができず;
−R6が-SO2-Meである場合:
R5、R3およびR1はフェニルであることができず、R4およびR2は水素原子であることができず;
−R6がシアノである場合:
この一対(R5とR4)はメチルおよび水素原子であることができず、この一対(R2とR3)はフェニルおよび水素原子であることができず、R1はフェニルであることができない。
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメントからなる群から選ばれる化学構造を示し、
ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、下記によって置換されていてもよく
−1個または複数個のハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、および/またはC 1 -C 6 アルコキシ(前記C 1 -C 6 アルコキシは単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよい)および/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、1個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3-置換アルキル、C1-C6 NH2-置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、単環C 5 -C 6 アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、上記アルキルは、NH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し;
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリールフラグメント(ここで、上記アリールフラグメントは、1個または複数個のハロゲン原子、シアノ、ニトロホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/または単環C5-C6アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC 1 -C 6 アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよい)を示し;
但し、R3、R4およびR5のうちの少なくとも2つは水素原子を示し、R6は置換または非置換-SO2-フェニル基(例えばトシル基)ではない。さらに、本発明の主題は、下記の定義を特徴とする式(I)の化合物に関する:
R1は、単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、下記によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し
−1個または複数個のハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシおよび/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、1個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3-置換アルキル、C1-C6 NH2-置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、単環C 5 -C 6 アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)および/またはCOO(C1-C6アルキル基(ここで、上記アルキルは、NH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し;
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリールまたはアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはアリールフラグメントは、1個または複数個のハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオフラグメントおよび/または単環C5-C6アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC 1 -C 6 アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよい)を示し;
但し、R3、R4およびR5のうちの少なくとも2つは水素原子を示し、R6は置換または非置換-SO2-フェニル基(例えばトシル基)ではない。
a.式(II)の化合物に
(式中、R4およびR6は、上記で除外した定義が含まれる本明細書に定義したとおりであり、R7は、脱離基(例えばアミド、スルホニルまたはオキシ-カルボニル)を示し、
R6-N-R7は、R6およびR7が互いに直接結合した少なくとも1個の環を形成してもよく、前記環が、少なくとも1個の水素、酸素、窒素、ヒドロキシル、チオール、アミン、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C1-C6アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C6アルキルカルボニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、1個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)によって置換された、C、N、O、S、BおよびPから選ばれる(好ましくはC、N、O、SおよびB、さらにより好ましくはC、N、OおよびSから選ばれる)3〜12個の原子を含む);
式(III)の化合物:
(式中、R1、R2およびR3は、本明細書に定義したとおりである)
を塩基B1の存在下に、好ましくは、R1は電子供与性基でありかつ/またはR2および/またはR3は電子求引性基である、
好ましくはマイクロ波の下で添加する工程;
b.工程(a)において得られた化合物に求核付加によって、好ましくはR5-Xおよび/またはR4-X (ここで、Xはハロゲン原子である)で塩基B2の存在下に本明細書の式(I)の化合物として定義したとおりのR5よび/またはR4を付加してもよい工程;
c.本明細書に定義したとおり式(I)の化合物を回収する工程。
さらに、本発明の主題は、薬剤としての、上記の明確に除外された化合物が含まれる、本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明の主題は、カルバペネマーゼ酵素、好ましくはNDM-1タイプ、OXA-48タイプまたはKPC-タイプ酵素の阻害剤としての、上記の明確に除外した化合物が含まれる本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物の使用に関する。さらに、本発明は、カルバペネマーゼ酵素、好ましくはNDM-1タイプ、OXA-48タイプまたはKPC-タイプ酵素の阻害剤としての、上記の明確に除外した化合物が含まれる本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物に関する。
従って、本発明の主題は、抗生物質としての使用のための、上記で明確に除外した化合物が含まれる本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物に関する。
本発明の主題は、抗生物質と組合せた使用のための、上記で明確に除外した化合物が含まれる本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物に関する。
本発明に関連して一般的に言えば、別に指定されない限り、「式(I)の化合物」なる表現は、上記で除外した化合物が含まれる式(I)のすべての変形のいずれか1つを意味する。
当該技術における慣例として、本発明においては、「Me」はメチル(-CH3)を表し、Bnはベンジル(-CH2-C6H5)を表し、Phはフェニル(-C6H5)を表す。
本発明において「C 1 -C 10 アルキル」/「アルキル」(すなわち「アルキル」における炭素数は明確に示されていない)なる表現は、特に指定されない限り、1〜10個の炭素原子を有する環状、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル、イソプロピル、シクロプロピルなどから選ばれる基である。
本発明において「C 3 -C 10 シクロアルキル」/「シクロアルキル」(すなわち「シクロアルキル」における炭素数は、明確に示されていない)なる表現は、特に指定されない限り、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。本発明の範囲によって包含されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルなどから選ばれる基である。
本発明において「C 1 -C 10 チオアルキル」なる表現は、チオール基、すなわちSHまたはその塩によって置換された、本明細書に定義したとおりのC1-C10アルキル部分を意味する。
本発明において「(C 1 -C 6 )-アルキルチオ-(C 1 -C 6 )-アルキル」なる表現は、本明細書に定義したとおりの「C1-C6アルキル」の任意の炭素原子にそのイオウ原子によって結合された本明細書に定義したとおりの「(C1-C6)-アルキルチオ」を表す。
「C 1 -C 10 アルコキシ」/「C 1 -C 10 アルキルオキシ」なる表現は、「(C1-C6アルキル)-O-」基、すなわち、酸素原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの1〜10個の炭素原子を有するアルキル部分を表す。本発明の範囲によって包含されるアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ基などである。
本発明において「(1,2ジオール)-C 2 -C 10 アルコキシ」なる表現は、上記で定義したとおりのアルコキシ基を表し、2つの隣接する炭素原子は各々ヒドロキシル基に結合されている。上記「1,2」は、その残りの分子に結合した第1および第2の炭素原子に対する位置を制限しない。実際に、本発明の一般的な関連において、上記ヒドロキシル基が2つの隣接する炭素、例えば位置2,3; 3,4; 4,5…、すなわち「n, n+1」(nはアルキル部分上の位置であり、従って、n+ 1は全炭素原子数より多いことはできない)に結合されていることを意味する。
本発明において「(カルボン酸(C 1 -C 6 )アルキルエステル)-C 1 -C 10 アルコキシ」なる表現は、上記で定義したとおりアルコキシ基を表し、少なくとも1つの炭素原子が、カルボン酸基によって式-COO-(C1-C6)アルキルのカルボン酸エステル基に結合されている。好ましくは、上記カルボン酸エステル基は、前記C 1 -C 10 アルコキシ基の主な直鎖の最後の炭素に結合されている。
本発明において「C 1 -C 6 N 3 -置換アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりのアルキル基を表し、少なくとも1つの炭素原子がN3基によって置換されている。好ましくは、N3基は、前記C 1 -C 6 アルキル基の主な直鎖の最後の炭素に結合されている。
本発明において「C 1 -C 6 NH 2 -置換アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりのアルキル基を表し、少なくとも1つの炭素原子がアミノ(NH 2 )基によって置換されている。好ましくは、N3基は、前記C 1 -C 6 アルキル基の主な直鎖の最後の炭素に連結されている。
本発明において「C 1 -C 10 アルキルスルフィニル」なる表現は、「(C1-C10アルキル)-S(=O)-」、すなわち一酸化されているイオウ原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの1〜10個の炭素原子のアルキル部分を表す。
本発明において「(C 1 -C 6 )-アルコキシ-(C 1 -C 6 )-アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりの「C1-C6アルキル」基の任意の炭素原子にその酸素原子によって結合された上記で定義したとおりの「(C1-C6)-アルコキシ」を表し、後ろのアルキル部分はその残りの分子に結合されている。
本発明において「ホルミル」なる用語は、H-C(=O)-基を表す。
本発明において「C 2 -C 10 アルキルカルボニル」なる表現は、カルボニルに結合された本明細書に定義したとおりのアルキル基を意味し、上記カルボニルはそれ自体その残りの分子(例えば式(I)の)に結合されている。
本発明において「C 3 -C 10 トリアルキルシリル」なる表現は、上記で定義したとおりの3個のアルキル基が1個のSi原子に結合されて、全炭素原子数が3個から10個までであることを意味し、前記アルキル基はそれ自体その残りの分子に結合されている。
本発明において「C 5 -C 12 アリール」/「アリール」(すなわち「アリール」における炭素の数は、明確に示されていない)なる表現は、特に指定されない限り、5〜12個の炭素原子を含む環式(単環あるいは多環)芳香族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアリール基の例は、フェニル、ナフチルなどである。
本発明において「単環C 5 -C 12 アリール」なる表現は、1個だけの炭化水素環を有する上記で定義したとおりのアリールフラグメント(例えばフェニルフラグメント)を表す。
本発明において「多環C 5 -C 12 アリール」なる表現は、1個を超える炭化水素環を有する上記で定義したとおりのアリールフラグメント(例えばナフタレン、アントラセンまたはフェナントレンフラグメント)を表す。
本発明において「単環C 5 -C 12 ヘテロアリール」なる表現は、1個だけの複数原子の環を有する上記で定義したとおりのヘテロアリールフラグメント(例えばピリジル、チアゾール、イミダゾールなどのフラグメント)を表す。
本発明において「多環C 5 -C 12 ヘテロアリール」なる表現は、1個を超える複数原子の環を有する上記で定義したとおりのヘテロアリールフラグメント(例えばキノリン、インドール、キノキサリンなどのフラグメント)を表す。
本明細書に使用しているように、「架橋基によって置換されたアリールまたはヘテロアリール」は、上記架橋基が上記アリールまたはヘテロアリールの2つの炭素を置換し、前記アリールまたはヘテロアリールと一緒に縮合多環基を形成するアリールまたはヘテロアリールと理解されている。例えば、上記アリールまたはヘテロアリールが単環である場合には、架橋基によって置換された前記単環アリールまたはヘテロアリールは縮合二環基である。一般に、上記架橋基は、上記アリール(またはヘテロアリール)基について2つの隣接する原子を置換する。架橋基によって置換されたそのようなアリールまたはヘテロアリールの例としては、1,3-ベンゾジオキソールおよび1,4-ベンゾジオキサンが挙げられる。
本発明において「C 5 -C 12 アリールスルホニル」なる表現は、「(C5-C12アリール)-S(=O)2-」、すなわち二酸化されているイオウ原子に結合された上記で定義したとおりの5〜12個の炭素原子のアリール部分を表す。
本発明において「C 2 -C 10 アルケニルチオ」なる表現は、「(C2-C10アルケニル)-S-」、すなわちイオウ原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの2〜10個の炭素原子を表す。
本発明において「C 2 -C 10 アルケニルオキシ」なる表現は、「(C1-C6アルケニル)-O-」、すなわち酸素原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの2〜10個の炭素原子のアルケニル部分を表す。本発明の範囲によって包含されるアルケニルオキシ基の例は、エチレンオキシ、プロピル-1-エンオキシ基などである。
本発明において「C 2 -C 10 アルキニルオキシ」なる表現は、酸素原子に結合した上記で定義したアルキニル基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルキニルオキシ基の例は、アセチレンオキシ、プロピン-1-イルオキシ基などである。
本発明において「C 2 -C 10 アルキニルチオ」なる表現は、「(C2-C610アルキニル)-S-」、すなわちイオウ原子によってその残りの分子に結合された上記で定義したとおりの、特に指定されない限り、2〜10個の炭素原子のアルキニル部分表す。
本発明において「ニトロ」なる表現は、NO2基を意味する。
「電子求引性基」(「EWG」)は、本発明に関連して、上記フラグメントが電子誘引フラグメント、例えばパラハロゲノフェニル、CF3、フェニル、カルボニル、シアノ、3-ピリジル、4-メトキシフェニル、アミド、スルホンアミド、カルバメート、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-ニトロフェニルまたは4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニルフラグメントを含むフラグメント、好ましくは誘導性誘引フラグメント(例えばパラハロゲノフェニル、CF3、フェニル、3-ピリジル、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-ニトロフェニルまたは4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニルフラグメント)であることを意味する。
本発明に従う「マイクロ波」(「MW」)なる用語は、300MHzと300GHz間の周波数において、メートルほどの長いものからミリメートルまでの短いものの範囲にある波長を有する任意の電磁放射線を含む。実際的な観点で、上記マイクロ波の周波数と他の特徴は、使用する溶媒に適している。例えば、水のような極性溶媒の場合、2.46GHzの周波数を使用する。従って、本発明に関連して、上記MWの周波数は、好ましくは1GHzと10GHzの間、より詳しくは2〜3GHzを含み、例えば2.46Ghzが使用される。
「求核付加」なる表現は、電子不足または求電子性二重または三重結合、π結合を有する化合物が求核試薬と称する電子豊富な反応成分と、上記二重結合の消失および2つの新しい単結合、すなわちσ結合の消失によって反応させる場合の付加反応を表す。
本発明において「医薬的に許容し得る付加塩」なる表現は、本発明に従う化合物のすべての医薬的に許容し得る塩、特に、弱酸および弱塩基の塩、例えばその塩酸塩、臭化水素塩、トリフルオロ酢酸塩などが本発明の範囲内に含まれることを意味する。
「薬剤」または「医薬品」なる用語は、本発明に関連して等価である。
「治療」なる表現は、すべての種類の動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは、ヒトに関することを意味する。ヒトではない種類の動物の治療の場合には、獣医学的治療と呼ばれる。
本発明の主題は、R6がC2-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6チオアルキル、C1-C6アルキルチオ、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6アルキルカルボニル、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、1個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、(C5-C12)-アリールスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメントまたはC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基からなる群から選ばれる化学構造を示し、好ましくは、R6が単環あるいは多環C5-C12アリールまたはヘテロアリールフラグメント(好ましくはフェニルフラグメント)(ここで、上記アリール(フェニル)フラグメントは、1個または複数個(特に1〜3個)のハロゲン原子、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)またはC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基、例えばC1-C6アルキルオキシ基、特に(4-)メトキシフェニル基によって置換されていてもよいフェニル基を示すことを特徴とする本明細書に定義したとおりの化合物に関する。さらにより好ましくは、R6は1個または複数個(特に1〜3個)のハロゲン原子、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシによって置換されていてもよい単環または多環C5-C12アリールフラグメント(例えばフェニル基)を示す。より好ましくは、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R6は、1個または複数個(特に1〜3個)のハロゲン原子、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシ(例えばCl、I、F、Br、CF3またはOMe)によって置換されていてもよい単環アリールフラグメント(例えばフェニル基)である。
−1個または複数個のハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシおよび/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基。
好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が下記によって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示すことを特徴とする
−1個または複数個(特に1〜3個)のOH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、ニトロおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基および/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基。
−OH、
−C1-C6チオアルキル、特にSCH3、
−C2-C6アルケニル、例えば-CH=CH2(ビニル基)、
−ハロゲン、例えばヨウ素、
−(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、例えばOCH2COOH、
−カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、例えばOCH2COOCH3、OCH2COOCH2CH3またはOCH2COOC(CH3)3、特にOCH2COOC(CH3)3、
−(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、例えばOCH2CHOHCH2OH、
−-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、例えばOCH2CH2OCH2CH2OHおよび/または
−単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、例えばOCH3、OCH2CH3、OCH2Phおよび/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基
によって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示し、
さらにより好ましくは、R1が下記によって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示すことを特徴とする:
−1個または複数個(特に1〜3個)のOH、C1-C6アルキル、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、ニトロおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基および/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基。
−OH、
−C1-C6チオアルキル、特にSCH3
−ハロゲン、例えばヨウ素
−(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、例えばOCH2COOCH3、OCH2COOCH2CH3またはOCH2COOC(CH3)3、特にOCH2COOC(CH3)3、
−(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、例えばOCH2CHOHCH2OH、
−-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、例えばOCH2CH2OCH2CH2OHおよび/または
−単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、例えばOCH3、OCH2CH3、OCH2Phおよび/または
式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基
によって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示すことを特徴とする。
例えば、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が1個または複数個のC1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示すことを特徴とする。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が1個または複数個のC1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(2,3ジオール)-プロポキシ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよいフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
なお、特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が1個または3個のメトキシ基、1個のメチルチオ基、1個のエトキシ基、1個のヨウ素原子、1個の(2,3ジオール)-プロポキシ基および/またはニトロフラグメントによって置換されたアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が1個または3個のメトキシ基、1個のメチルチオ基、1個のエトキシ基、1個のヨウ素原子、1個の(2,3ジオール)-プロポキシ基および/またはニトロフラグメントによって置換されたフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1がフェニルフラグメント、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-ニトロフェニルまたは4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が1個または複数個のハロゲン原子、C1-C6アルコキシおよび/またはC1-C6チオアルキルフラグメントによって置換されていてもよいフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が1個または複数個のヨウ素原子、メトキシ、メチルチオおよび/またはエチルオキシフラグメントによって置換されたアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が1個のヨウ素原子、1個または3個のメトキシ基、1個のメチルチオ基および/または1個のエトキシ基によって置換されたアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が1個のヨウ素原子、1個または3個のメトキシ基、1個のメチルチオ基および/または1個のエトキシ基によって置換されたフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
もう1つの特に好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1がフェニルフラグメント、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニルまたは4-ヨード-フェニルを示すことを特徴とする。
好ましくは、R2(および/またはR3)は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、電子を豊富にする基、すなわち電子供与性基である。詳しくは、本発明の1つの実施態様において、本発明の化合物は、R2および/またはR3が、パラハロゲノフェニル、CF3、フェニル、カルボニル(例えばアシル)を含むフラグメント、シアノ、3-ピリジル、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-ニトロフェニルまたは4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニルフラグメントからなるリストから選ばれる少なくとも1つの電子求引性基を示すことを特徴とする。
好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が1個または複数個(特に1〜3個)のハロゲン原子、C1-C6 NH2-置換アルキル、COOH、-COO(C1-C6アルキル、C1-C6 N3-置換アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6アシル、C2-C6アルケニル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基(例えばC1-C6アルキルオキシ基、好ましくはメトキシ基によって置換されたフェニル基)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、上記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールフラグメントによって置換されている)(好ましくは上記COO(C1-C6アルキル基におけるアルキルは、NHCOO(C1-C6)アルキルまたはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12アリールによって置換されている)によって置換されていてもよい単環アリール、単環ヘテロアリールまたは多環アリールフラグメントを示すことを特徴とする。
例えば、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が1個または複数個(特に1〜3個)のハロゲン原子、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6 N3-置換アルキル、C1-C6 NH2-置換アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アシル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基(例えば、C1-C6アルキルオキシ基、好ましくはメトキシ基によって置換されたフェニル基)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、上記アルキルは、NH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルまたはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールフラグメントによって置換されている)(好ましくは、上記COO(C1-C6アルキル)基におけるアルキルは、NHCOO(C1-C6)アルキルまたはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)によって置換されていてもよいフェニルフラグメント、ピリジルフラグメントまたはナフタレンフラグメントを示すことを特徴とする。
より好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が1個または複数個の塩素原子、フッ素原子、メトキシ、COOH、COOCH3、COOC(CH3)3、COOCH2CH2NH2、COOCH2CH2NHCOOC(CH3)3、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、CH2Cl、ビニル、ニトロ、4-メトキシフェニルおよび/またはシアノフラグメントによって、さらにより好ましくは1個または複数個の塩素原子、フッ素原子、メトキシ、COOH、COOCH3、COOC(CH3)3、COOCH2CH2NHCOOC(CH3)3、CH2N3、CH2Cl、ニトロおよび/またはシアノフラグメントによって置換されたアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
なおより好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が、1個、2個または3個のメトキシ基、1個のメチルチオ基、1個のエトキシ基、1個のヨウ素原子、1個のフッ素原子、1個または2個の塩素原子、1個の(2,3ジオール)-プロポキシ基、1個のCOOH基、1個のビニル基、1個のCOOCH3基、1個のCOOC(CH3)3基、1個のCOOCH2CH2NH2基、1個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、1個のCH2OH基、1個のCH2N3基、1個のCH2NH2基、1個のCH2Cl基、1個の4-メトキシフェニルおよび/またはニトロフラグメントによって、さらにより好ましくは、1個、2個または3個のメトキシ基、1個のメチルチオ基、1個のエトキシ基、1個のヨウ素原子、1個のフッ素原子、1個または2個の塩素原子、1個の(2,3ジオール)-プロポキシ基、1個のCOOH基、1個のCOOCH3基、1個のCOOC(CH3)3基、1個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、1個のCH2N3基、1個のCH2Cl基および/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよいアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
なおより好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が1個または3個のメトキシ基、1個のメチルチオ基、1個のエトキシ基、1個のヨウ素原子、1個の(2,3ジオール)-プロポキシ基および/またはニトロフラグメントによって置換されたアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
−1個のメトキシ基、1個のフッ素原子、1個または2個の塩素原子、1個のビニル基、1個のCOOH基、1個のCOOCH3基、1個のCOOC(CH3)3基、1個のCOOCH2CH2NH2基、1個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、1個のCH2OH基、1個のCH2N3基、1個のCH2NH2基、1個のCH2Cl基および/または1個の4-メトキシフェニルによって置換されていてもよいフェニルフラグメント、好ましくは1個のメトキシ基、1個のフッ素原子、1個または2個の塩素原子、1個のCOOH基、1個のCOOCH3基、1個のCOOC(CH3)3基、1個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、1個のCH2N3基および/または1個のCH2Cl基によって置換されていてもよいフェニルフラグメント、
−ナフタレンフラグメントまたは
−ピリジンフラグメント。
より好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が1個または3個のメトキシ基、1個のメチルチオ基、1個のエトキシ基、1個のヨウ素原子、1個の(2,3ジオール)-プロポキシ基および/またはニトロフラグメントによって置換されたフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
もう1つの実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が1個または複数個のハロゲン原子および/またはC1-C6アルコキシフラグメントによって置換されていてもよい単環アリール、単環ヘテロアリールまたは多環アリールフラグメントを示すことを特徴とする。
より好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が1個または複数個のハロゲン原子および/またはC1-C6アルコキシフラグメントによって置換されていてもよいフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が1個または複数個の塩素原子、フッ素原子および/またはメトキシフラグメントによって置換された単環アリール、単環ヘテロアリールまたは多環アリールを示すことを特徴とする。
より好ましい実施態様において、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3がフェニル、3-ピリジル、4-メトキシフェニル、4-フルオロ-フェニル、4-クロロフェニルまたは3,5ジクロロフェニルを示すことを特徴とする。
好ましくは、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1は電子供与性基であり、R2(および/またはR3)は電子求引性基である。
また、本発明の主題は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R3、R4およびR5の少なくとも1つが水素原子を示すことを特徴とする本明細書に定義した化合物に関する。
好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R3、R4およびR5の少なくとも2つが水素原子を示すことを特徴とする。
−1個のメトキシ基、1個のフッ素原子、1個または2個の塩素原子、1個のCOOH基、1個のCOOCH3基、1個のCOOC(CH3)3基、1個のCOOCH2CH2NH2基、1個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、1個のCH2OH基、1個のCH2N3基および/または1個のCH2Cl基によって置換されていてもよいフェニルフラグメント、好ましくは1個のメトキシ基、1個のフッ素原子、1個または2個の塩素原子、1個のCOOH基、1個のCOOCH3基、1個のCOOC(CH3)3基、1個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、1個のCH2N3基および/または1個のCH2Cl基によって置換されていてもよいフェニルフラグメント、
−ナフタレンフラグメントまたは
−ピリジンフラグメント。
−1個または複数個(特に1〜3個)のOH、C1-C6アルキル、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10)アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、ニトロおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基および/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基。
R1は、フェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ニトロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-ヨード-フェニルからなる群から選ばれるフラグメントを示し;
R2および/またはR3は、フェニル、4-メトキシフェニル、4-ホルミルフェニル、4-ニトロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、ナフチル、インドリル、フラニル、ピリジル、チオフェニルからなる群から選ばれるフラグメントを示す。
本発明の主題は、好ましくは、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、下記を特徴とする本明細書に定義したとおりの化合物に関する:
R1は、フェニル、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニルまたは4-ヨード-フェニルからなる群から選ばれるフラグメントを示し
R2および/またはR3は、フェニル、4-メトキシフェニル、4-ホルミルフェニル、4-ニトロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、ナフチル、インドリル、フラニル、ピリジル、チオフェニルからなる群から選ばれるフラグメントを示す。
本発明は、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の特定のおよび/または好ましい実施態様の任意の組合せに関することが理解される。
(式中、R4、R6およびR7は、上記で定義したとおりである)。
R7は、カルバメート、スルホンアミド、アミドおよびスルホニルからなる群から選ばれるような電子求引性基であることが好ましい。
より好ましくは、R7は、Boc(すなわちtert-ブチルオキシカルボニル)、アセトアミド、メシレートまたはトシレートからなる群から選ばれる。
本発明の特定の実施態様において、R6-N-R7は、例えばラクタム、オキサゾリジノンまたはスルタムさえ含む少なくとも1個の環を形成する。より詳しくは、R6-N-R7は、環の少なくとも1つが飽和、不飽和または芳香族であり得る炭化水素環である2個または3個の環さえ形成する。
本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の混合物の形で製造し、使用することができる。
本発明において「エナンチオマーの混合物」なる表現はエナンチオマーの任意の混合物を意味する。上記混合物は、ラセミ体、すなわち50/50質量(質量/質量)%の各エナンチオマー、または非ラセミ体、すなわちエナンチオマーの一方またはもう一方が豊富であって、質量/質量比が一方のエナンチオマーがもう一方と比較して50/50%と75/25%の間、75/25%と90/10%の間または95%より多いものであることができる。
本発明において「ジアステレオ異性体の混合物」なる表現は、任意の割合でのジアステレオ異性体の混合物を意味する。
さらに、本発明の主題は、抗生物質としてのその使用のためのまたは上記抗生物質がグラム陰性菌(例えばエンテロバクテリア科、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマニ)から選ばれる細菌、好ましくは、β-ラクタマーゼの生産によるβ-ラクタムを含む抗生物質の1種または複数種に対するグラム陰性菌の薬剤耐性形態に効果的であることを特徴とする抗生物質と組合せたその使用のための式(I)の少なくとも1種の化合物に関する。
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、特に下記に定義される少なくとも1種の既知の抗生物質と組合せたその使用のための、式(I)のエナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体の混合物の形での式(I)の複数種の化合物の組成物に関する。
従って、本発明の主題は、また、好ましくは抗生物質の、増強剤としての使用のための式(I)の化合物(その異なる変形で)に関する。
実際に、式(I)の少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の抗生物質との組合せは、増強効果を与えることが有利である。すなわち「増強効果/作用」とは、本発明によれば、その活性化合物の少なくとも一方がもう一方の活性成分を活性であることを可能にする前述したような「自殺分子」としていずれかに作用しかつ/または生物学的(すなわち抗生物質)活性の観点で存在するもう一方の化合物の少なくとも1種の活性を、例えば相乗効果によって増加させることを意味する。
それ故、本発明に従う式(I)の前記化合物は、単独で、または互いに組合せて、またはすでに公知である少なくとも1種の他の抗生物質と組合せて使用することができる。また、その誘導体が抗生物質活性を有する場合には、使用することができる。
好ましくは、組合せは、少なくとも1種の既知のβ-ラクタム抗生物質を含む。本発明に従って使用されることが好ましいβラクタムの例は、カルバペネム(例えばイミペネム、メロペネム、エルタペネム、「PZ-601」として一般に知られている化合物を含む。
なおもう1つの実施態様において、既知の抗生物質は、アモキシシリン、アンピシリン、カルバペネム、セファゾリン、セファロスポリン、グリコペプチド、ポリミキシン、グラミシジン、チロシジン、アミノシド、マクロライド、リンコサミド、シネルギスチン、フェニコール、テトラサイクリン、フシジン酸、オキサゾリジノン、リファマイシン、キノロン、フルオロキノロン、スルファミド、トリメトプリムおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる。
本発明の特定の実施態様において、上記医薬組成物はは、本明細書に開示されているような式(I)の少なくとも2種の化合物を含む。
さらに、本発明の医薬組成物に含まれる第2の治療的に活性な物質は、それ自体すでに知られており、この分野で特定の製剤としてすでに使用され、それの活性が増強される抗生物質であることができる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも2種の治療的に活性な物質を含み、それの一方はもう一方に増強作用を発揮する。
この分野で特定の製剤(例えば前述のもの)としてすでに使用されている既知の抗生物質の例は、本発明の医薬組成物に使用することができ、前記既知の抗生物質の作用は、前述したように、本発明に従う第1の治療的に活性な物質(すなわち本発明に従う式(I)の化合物、その除外された化合物が含まれる)によって増強され得る。
もちろん、本発明に従う医薬組成物は、前述のその抗生物質の使用にのみ制限されない。実際に、式(I)の本発明に定義した化合物によって発揮される増強作用を考慮して、他の既知のまたは将来の抗生物質もまた成功のうちに使用することができる。
これらの医薬組成物は、経口的に、直腸に、非経口的に、筋肉内にまたは皮膚および粘膜上の局所適用による局所的に投与することができる。全ての場合において、本発明の医薬組成物の医薬形態は、その使用に適している。例えば、上記医薬組成物は、経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤…の形で使用することができる。一般に、非経口投与のための組成物は、使用の直前に調製されてもよい医薬的に許容し得る滅菌溶液または懸濁液である。その水溶液はそのpHが適切に調節される限り静脈内投与に適するものであり、例えば充分な量の塩化ナトリウムまたはグルコースを添加することによって、等張になる。
本発明に従う化合物および/または医薬組成物は、本発明に従う式(I)の前記少なくとも1種の化合物および上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤の同時または逐次投与に適しているように製剤化することができる。
従って、本発明の医薬組成物は、本発明の式(I)の化合物または最終的には上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤との組合せの投与量を使用して耐性微生物による局所あるいは全身感染症の治療を可能にする。
そのような組合せの場合には、その活性物質は、これらの同じ本発明に従う式(I)の前記化合物と上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤単独のどちらか一方と感受性のある微生物のため同上の感染症の治療に必要とする投与量より少ないことが好ましい。
−耐性のない微生物に対して非常に低用量での有効性、
−少なくとも1種の治療薬に耐性のある微生物に対する有効性、
−再発現象の制御、および/または
−耐性のある微生物選択の現象の制御。
有利には、非常に低用量の投与を可能にする相乗作用の結果、毒性および/または副作用のリスクが著しく減少する(既知の抗生物質については当業者によく知られている)。
本発明の医薬組成物は、主に治療薬に対する耐性および高用量の使用から生じる治療薬の毒性を含む一般の微生物因子に関連した問題を防止する簡単で効率的な手段である。
細菌感染症を有する患者を治療するための本発明に従う方法は、上記で定義したとおり少なくとも1種の前記既知の抗生物質製剤の適切な投与量と組合せた、本発明に従う式(I)の少なくとも1種の化合物の適切な投与量を含む本発明の医薬組成物の、医師によって決定される投与量を前記患者に投与することからなる。
このように、本発明の特定の実施態様において、上記組成物には少なくとも2種の有効成分が含まれ、少なくともそれの1種は、本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物であり、それは同時に、別個に投与されるか、または時間がたつにつれて拡散することができる。上記組成物は、例えば、一般式(I)の化合物およびもう1つの抗菌化合物を別個に投与することを可能にする、キット形態で提供することができる。
それ故、特に、本発明は、以下を備えるキットに関する:
−請求項1〜6のいずれか1項または請求項7記載の式(I)の第1の治療的に活性な化合物およびその混合物を含有する少なくとも1つの第1容器、および
−特に抗生物治療において、同時、逐次および別個の使用のための組合せ製品としての抗生物質である第2の治療的に活性な物質を含有する少なくとも1つの第2容器。
式(I)の化合物が投与される投与量は、治療される症状の重症度と種類、個々の対象、投与経路および必要とする他の抗菌製品に依存して変動することができる。上記投与量は、例えば、ヒトまたは動物への経口経路で、1日1kgにつき0.1mgと1gの間、またはヒトまたは動物への筋肉内または静脈内経路で、1日1kgにつき0.05mgと0.5gの間であることができる。また、上記既知の抗菌化合物の投与量は、治療される症状、個々の対象、投与経路および必要とする製品に依存して変動することができるが、一般に、開業医によって処方される、例えばフランスの医薬品集に記載されているようにヒト投与のための、典型的な投与量に従う。この投与量は、1患者につき1日10gまでの範囲またはそれ以上であることもできる。しかし、一般式(I)の化合物と既知の抗菌化合物によって示される相乗作用の結果として、組合せの一部としての抗菌化合物の投与量は、標準用量と比較して減少させることができる。また、本発明の組合せは、外科用器具のための消毒剤として使用することができる。
好ましくは、本発明に関連して、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、「電子求引性基」は、式(III)におけるR2またはR3のいずれもがメソメリー誘引フラグメントではないことを意味する。
もう1つの好ましい実施態様において、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、式(III)におけるフラグメントR1は、電子供与性基(「電子を豊富にする基」に等価)である。
R1は、例えばp-メトキシフェニルであり得る。論文「Tetrahedron Lett. 2006 47, 8109」は、p-メトキシフェニル部分を切り離す方法、従って、第二級アミンを遊離する方法を示し、次に別のR1によって置換することができる。これは、もちろん、他の種類のR1に適用されることができる。
より好ましい実施態様において、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、式(II)におけるフラグメントR1は電子供与性基であり、式(II)におけるR2またはR3のフラグメントの少なくとも1つは電子求引性基である。それ故、なおより好ましい実施態様において、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、式(II)におけるR2またはR3のフラグメントの少なくとも1つはパラハロゲノフェニルのような誘導性誘引フラグメントであり、式(II)におけるフラグメントR1は電子供与性基であるが、式(III)におけるR2またはR3のいずれもがメソメリー誘引フラグメントではない。
好ましくは、式(II)の化合物は、式(II)の化合物の過剰量で式(III)の化合物に添加する。化合物(II)の過剰量は1.5当量(すなわちモルで)の化合物(III)を超えることが好ましい。より好ましくは、化合物(II)の過剰量は、2当量と10当量の間の化合物(III)に含まれる。
工程(a)の付加は、塩基B1の存在下に完了する。
さらにもう1つの実施態様において、工程(a)は、化合物(III)に関して化合物(II)に比例して塩基B1の過剰量を含む。化合物(II)およびB1の過剰量は、1.5当量(すなわちモルで)の化合物(III)を超えることが好ましい(すなわち化合物(III)については1.5当量の化合物(II)および1.5当量のB1)。より好ましくは、化合物(II)およびB1の過剰量は、化合物(III)の2当量と10当量の間に含まれる。
また、工程(a)の付加は、好ましくは水分含量が5モル%より少ない、より好ましくは水分含量が1モル%より少ない(すなわち「乾燥」)が、より好ましい実施態様においては実質的に水を含まない(すなわち「超乾燥」)極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(「DMF」)の存在下に行われ得る。最も好ましい実施態様において、工程(a)は、乾燥または超乾燥DMFを含む。
さらに、工程(a)の付加は、マイクロ波の下で、好ましくは1分と24時間の間、より好ましくは5分と5時間の間、さらにより好ましくは10分と1時間の間に含まれる時間、例えば約(±5分)20分、30分、40分または50分間行われ得る。
また、好ましい実施態様において、工程(a)は、シリカゲルを、好ましくは、式(III)のイミンに対して0.5当量と5当量の間で含む。より好ましくは、工程(a)はシリカゲルをイミン(III)に対して0.8当量と2当量の間で含む。なおより好ましい実施態様において、工程(a)は、約(±0.1当量)1当量のシリカゲルを含む。
好ましくは、上記圧力は、1.5バールを超え、より好ましくは2バールを超え、さらにより好ましくは3バールを超える。
工程(a)の反応の温度は、好ましくは60℃を超え、より好ましくは75℃を超え、さらにより好ましくは85℃を超える。本発明の特定の好ましい実施態様において、工程(a)の温度は、約100℃、すなわち100℃±5℃に固定する。
さらに、上記で定義したとおりの式(I)の化合物の調製方法は、工程(a)の反応が金属化合物、例えば銅を、その金属形態にしてもその酸化形態あるいは還元形態の1つであるにしても存在させずに行われることを特徴とすることができる。
従って、本発明の特定の実施態様において、本発明の式(I)の化合物を調製する方法は、その第1の工程(a)において、tert-ブタノレート塩またはその等価な塩基、例えばフェノレート、メタノレートまたはヒドロキシドであることができる塩基B1の存在下に、上記で定義したとおりの式(II)の化合物と式(III)の化合物の付加を含み、上記化合物の前記付加は、極性溶媒、例えば乾燥または超乾燥DMF中で行われる。
本発明の好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物を調製する方法は、その第1の工程(a)において、tert-ブタノレート塩またはその等価な塩基であることができる塩基B1の存在下に、上記で定義したとおりの式(II)の化合物と式(III)の化合物との付加を含み、化合物の前記付加は乾燥または超乾燥DMF中で行われ、工程(a)の反応は圧力下でおよび/または50℃より高い温度、好ましくは75℃を超える温度、例えば85℃±5℃または100℃±5℃で行われる。
本発明のさらにより好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物を調製する方法は、その第1の工程(a)において、tert-ブタノレート塩またはその等価な塩基である塩基B1の存在下に、R2またはR3の少なくとも1つが電子求引性基である式(II)の化合物と上記で定義したとおりの式(III)の化合物との付加を含み、これらの化合物の前記付加は乾燥または超乾燥DMF中で行われ、工程(a)の反応はマイクロ波の基でおよび圧力下でおよび/または50℃より高い温度、好ましくは75℃を超える温度、例えば85℃±5℃または100℃±5℃で行われる。
本発明のさらにより好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物を調製する方法は、その第1の工程(a)において、tert-ブタノレート塩またはその等価な塩基である塩基B1の存在下に、R1が電子供与性基であり、R2またはR3の少なくとも1つが電子求引性基である、式(II)の化合物と上記で定義したとおりの式(III)の化合物との付加を含み、これらの化合物の前記付加は乾燥または超乾燥DMF中で行われ、工程(a)の反応はマイクロ波の下でおよび圧力下でおよび/または50℃より高い温度、好ましくは75℃を超える温度、例えば85℃±5℃または100℃±5℃で行われる。
条件Bは、例えばディーン・スターク装置を使用して、還流時溶媒としてトルエンを含む。水は、縮合のため下位生成物として生じ、従って、必要であれば、便利な手段によって捕捉され得る。反応を進行させる時間は、例えば、1時間と2日の間で、好ましくは約1日(±1時間)を含むことができる。
さらに、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、工程(a)で得られた化合物への求核付加によって、式(I)の場合に上記で定義したとおりのR5の付加の工程(b)を含んでもよく、R5は必要であれば都合よく保護される。
好ましくは、上記求核付加はR5-X(ここで、Xは塩基B2の存在下にハロゲン原子である)によって行うことができる。好ましくは、B2は、非求核性塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン(「DIPEA」)、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(「DBU」)、トリエチルアミン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、ホスファゼン塩基(例えばt-Bu-P4、リチウムジイソプロピルアミド(「LDA」)、シリコンベースのアミド(例えばナトリウムまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(「NaHMDS」および「KHMDS」)、1-リチオ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(「ハープーン塩基」と呼ばれている「LiTMP」)、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはナトリウムブトキシド、カリウムブトキシドまたはリチウムブトキシドさえもである。
最後に、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物を回収する工程(c)を含む。
「回収する」とは、本発明によれば、得られた生成物が当該技術に普通の技術によって、例えば有機溶媒および水を含む、例えば二相洗浄によって、抽出されると理解される;あるいは、ろ過または排水によって、上記生成物を含有する液体において上記生成物を懸濁したものを(結晶もしくはアモルファス固形分の形で)回収することが可能である。上記生成物を回収するもう1つの方法は、上記生成物を含有する溶媒を簡単に蒸発または凍結乾燥させてもよい。さらに、この回収段階は、その得られた固形物を洗浄することによるまたは上記化合物をクロマトグラフィカラムに通過させる精製工程を含有し得る。
アゼチジンイミンの特徴を調製するためにイミン、イナミドおよび少なくとも塩基を含む異なる操作条件を試験した(表1)。
上記望ましい化合物に近づく可能性を証明した後、最善の反応条件を実験することによって前に決定された方法を最適化した(表2)
また、他のパラメータも実験した。最も関連したパラメータは、特に上記反応に有利であることがわかったシリカゲルの添加であった。実際に、1当量のシリカゲルの使用は、出発イミンの変換を著しく増加させるのに充分であった。従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、シリカゲルを上記反応に係る最少量でその生成物、例えば上記イミンについては、好ましくは約1当量(±0.1当量)の量で含む工程(a)によって行うことが好ましい。また、最後に、上記イミンの変換が比例した塩基B1過剰量(2当量)を伴った過剰量のイナミド(2当量)の使用によって改善され得ることがわかった。従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、上記イミンについては過剰量のイナミド、例えば約2当量(±0.1当量)を含む工程(a)によって行うことが好ましい。従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、上記イミンについては過剰量の塩基B1、例えば約2当量(±0.1当量)を含む工程(a)によって行うことが好ましい。より好ましくは、従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、上記イミンについて比例した塩基B1過剰量、例えば約2当量(±0.1当量)を伴って、上記イミンについてイナミドの過剰量、例えば約2当量(±0.1当量)を含む工程(a)によって行う。
複数の最適化試験を表2にまとめた。上記実験の残りの実験に採用される条件は、以下のとおりであった:イナミド(2当量);イミン(1当量);t-BuOLi(2当量);シリカゲル(1当量);超乾燥DMF;100℃、1時間、マイクロ波。従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、マイクロ波の下で、約100℃で1時間、超乾燥DMF中約2当量のイナミド、約1当量のイミン、約2当量のt-BuOLi、約1当量のシリカゲルを含む工程(a)によって行うことが好ましい。
芳香族イミンファミリーは、最初に主に2つの方法を使用して調製した(表3)。
さらに、上記p-メトキシフェニル基は、その電子供与体特性のため、R1として特に良好な選択であり、文献に記載されている種々の手順(例えばTetrahedron Lett. 2006 47, 8109を参照のこと)は上記p-メトキシフェニル部分を切断し、従って、上記第二級アミンを遊離する方法を示している。
さらに、R2フラグメントとしてのパラハロフェニルの使用は、86%までの優れた収率によって特に効果的であることがわかった。これらの誘導体の誘引物質誘導特性は、そのような成功の原因であり得た。しかしながら、R2フラグメントとして電子求引性メソメリー誘導体を使用したときに、上記望ましい生成物が有意量で見られる可能性はほとんどなかった。
イミペネム単独、次いで上記酵素の存在下にイミペネムと所定の濃度の当該アゼチジンイミンとのUV吸光度勾配測定を比較することによってこれらの試験を行った。このように、イミペネムの加水分解をモニタすることは可能であった。その勾配の値が小さいほど、上記酵素の阻害パーセントが高い。
また、イミペネムと本発明の試験分子の増加濃度(T4#1、すなわち表4の化合物#1;T4#7、すなわち表4の化合物#7;T4#9、すなわち表4の化合物#9;T4#2、すなわち表4の化合物#2)との安定性試験を行った(表2)。
1.概論
融点は、Buechi B-540装置上の毛細管において測定し、補正されてない。赤外スペクトルは、Perkin Elmer Spectrum BX FTIRスペクトロメータに記録した。プロトン(1H)および炭素(13C)NMRスペクトルは、Brukerスペクトロメータ:Avance 300MHz(QNP−13C、31P、19F−プローブまたは13Cデュアルプローブ)およびAvance 500MHz(BB0−ATMプローブまたはBBI−ATMプローブ)に記録した。炭素NMR(13C)スペクトルは、125または75MHzにおいてJMODまたはDEPTシーケンスを使用して得られた多重度を有する広帯域デカップリングモードを使用して記録した。NMR実験は重水素化クロロホルム(CDCl3)において実施し、化学シフト(δ)はCDCl3によって百万分の1部(ppm)で報告される(1H: 7.26; 13C: 77.00)。プロトンスペクトル多重度に対して下記の略語を使用する:s:一重線、bs:広い一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、br:幅広い。カップリング定数(J)は、ヘルツ(Hz)で報告される。質量スペクトルは、電気スプレー電離(ES)を使用したLCT(Micromass)機器あるいは高分解能質量スペクトル(HRMS)のための飛行時間型質量分析計(ESI-MS)のいずれかから得た。元素分析は、カサロメータによる検出を備えたPerkin Elmer CHN 2400アナライザーで行った。薄層クロマトグラフィは、アルミニウムプレート上のシリカゲル60 F254(Merck)で行い、UVP Mineralight UVLS-28ランプ(254nm)の下でエタノール中ニンヒドリンと燐モリブデン酸によって視覚化した。フラッシュクロマトグラフィは、中圧(300ミリバール)のMerckシリカゲル60(40〜63μm)でまたは標準設定を使用したCombiFlash装置(Serlabo Technologies)で行った。キラル高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)は、Separations ModuleがダイオードアレイUV検出器(254nm)およびDaicel CHIRACEL IAカラム(4.6*250nm、5mm)を備えたWaters 2695 Separations Moduleで行った。データは、次のよう報告されている:カラム温度、溶離剤、流量、保持時間。マイクロ波照射実験は、内部光ファイバまたはIR温度制御付きのAnton Paar Monowave 300機器において実施した。
すべての試薬は、特に明記しない限り商業的な供給業者から入手した。必要な場合、有機溶媒は、日常的に乾燥しかつ/または使用前に蒸留し、商業的なDMFを窒素下にモレキュラーシーブで保存した(無水DMFは、Sure/SeakTMボトルでSigma-Aldrichから購入した。有機抽出液は、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した。
一般手順A:イミン形成
アルデヒド(1.0当量)、アニリン(1.0当量)およびシリカ(1.0当量)を丸底フラスコに連続して添加し、続いてエタノール(0.7M)を添加する。次いでこの混合物を5〜10分間(TLCによってモニタする)超音波ユニットに配置し、濾過してシリカを除去する。減圧下で濃縮した後、上記粗イミンを無水エタノール中で再結晶させる。
イミン(1.0当量)、イナミド(2.0当量)、t-BuOLi(2.0の当量)およびシリカ(1.0当量)をアルゴン下に配置したマイクロ波封管に連続して添加した後、超乾燥DMF(0.3M)を添加する。封管の蓋をし、マイクロ波装置に100℃で1時間入れる。冷却後、その粗物質を丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮し、適切な溶媒を有するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィまたは分取用TLCによって精製する。
DCM(1mL/30mgのtert-ブチルエステル)中の対応するtert-ブチルエステルの溶液を0℃に冷却し、次いでTFA(トリフルオロ酢酸、1mL、過剰量)を添加する。1時間(薄層クロマトグラフィ(TLC)のモニタリング)後、この混合物を0℃に冷却し、次いでNaHCO3飽和水溶液をpH 7まで滴下する。この水層をDCM(ジクロロメタン)で1回抽出する。この有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。得られた残留物を、DCM中のMeOH勾配(20分かけてMeOH 0%→40%)を使用した自動フラッシュクロマトグラフィによって精製する。
無水ジクロロメタン(DCM)中のアゼチジンイミンのアルゴンフラッシュおよび撹拌した溶液(約0.1Mの濃度で)を-78℃に冷却し、次いでBBr3(DCM中の1M溶液、4当量)を滴下する。この溶液を、さらに-78℃で2時間撹拌し、次いで室温に加温する。この反応が完了する(TLCモニタリング)と、この反応混合物をMeOH/DCMの1:1の混合物(10mL)で-78℃に注意深く急冷する。室温に加温した後、この溶媒は蒸発され、この粗残留物をDCMに再可溶化し、NaHCO3飽和水溶液および水で洗浄する。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。引き続き、この得られた残留物を、ヘプタン中のAcOEtの勾配(30分かけてAcOEt 0%→60%)を使用した自動フラッシュクロマトグラフィによって精製する。
(E)-N-(1-(4-メトキシフェニル)-4-フェニルアゼチジン-2-イリデン)アニリン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.26 (m, 8H), 7.06 (m, 3H), 6.83-6.79 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.50 (dd, J = 14.5, 6.2 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.5, 2.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H). HRMS-ESI (m/z) C27H28ClN2O3 [(M+H)+]の計算値 463.1788, 実測値: 463.1793.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43-7-26 (m, 10H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.50 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H). HRMS-ESI (m/z) C27H29N2O3 [(M+H)+]の計算値 429.2178, 実測値: 429.2182.
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31−7.21 (m, 4H), 7.06−6.94 (m, 4H), 5.36 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H). CD3ODによる化学交換のため1個のプロトンが消失. HRMS-ESI (m/z) C22H19N2O2 [(M+H)+]の計算値 343.1447, 実測値 343.1430.
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.44-7.27 (m, 8H), 7.08-7.05 (m, 3H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.31 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.58 (dd, J = 14.7, 5.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14.7, 2.9 Hz, 1H). HRMS-ESI (m/z) C23H19ClN2O3 [(M+H)+]の計算値 407.1162, 実測値 407.1159.
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.43-7.25 (m, 10H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.23 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 14.6, 2.8 Hz, 1H). HRMS-ESI (m/z) C23H21N2O3 [(M+H)+]の計算値 373.1552, 実測値 373.1545.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41−7.23 (m, 10 H), 7.07−7.03 (m, 3 H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.16 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.7, 2.9 Hz, 1H), OHシグナルが消失. HRMS-ESI (m/z) C21H19N2O [(M+H)+]の計算値 315.1497, 実測値 315.1503.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34−7.26 (m, 8H), 7.07−7.00 (m, 3H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.8, 3.0 Hz, 1H), OHシグナルが消失. HRMS-ESI (m/z) C21H18ClN2O [(M+H)+]の計算値 349.1108, 実測値 349.1092.
(E)-4-(1-(4-メトキシフェニル)-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-2-イル)安息香酸3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 5H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), カルボン酸プロトンが消失. HRMS-ESI (m/z) C23H21N2O3 [(M+H)+]の計算値 373.1552, 実測値: 373.1546.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.08-6.96 (m, 4H), 5.25 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.38 (t, J = 5.0, 2H), 3.60-3.52 (m, 3H), 2.93 (dd, J = 15.4, 3.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).HRMS-ESI (m/z) C29H32N3O4 [(M+H)+]の計算値 486.2393, 実測値 486.2375.
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.58-6.53 (m, 3H), 4.94 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.35 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 15.2, 6 Hz, 1H). MeODによる化学交換のため3個のプロトンが消失.19F NMR (282 MHz, MeOD): δ -76.87 (s, 3F). HRMS-ESI (m/z) C24H24N3O2 [(M+H)+]の計算値 386.1869, 実測値: 386.1862.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.38 (m, 6H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.09-6.95 (m, 4H), 5.20 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.52 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.7, 3.0 Hz, 1H), OHプロトンが消失. HRMS-ESI (m/z) C22H21N2O [(M+H)+]の計算値 329.1654, 実測値: 329.1643.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.39 (m, 6H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.08-6.95 (m, 4H), 5.19 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.51 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.6, 3.0 Hz, 1H). HRMS-ESI (m/z) C22H20ClN2 [(M+H)+]の計算値 347.1315, 実測値: 347.1310.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.47 (m, 4H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.10-6.98 (m, 4H), 5.21 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 15.0, 3.0, 1H). HRMS-ESI (m/z) C22H20N5 [(M+H)+]の計算値 354.1719, 実測値: 354.1727.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.37 (m, 6H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.08-6.95 (m, 4H), 5.19 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 2.0, 1H). HRMS-ESI (m/z) C25H23N2O [(M+H)+]の計算値 367.1810, 実測値: 367.1799.
Claims (24)
- 式(I)の化合物:
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基からなる群から選ばれる化学構造を示し、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、下記(a)および/または(b)によって置換されていてもよく
(a)ハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはC 1 -C 6 アルコキシ(前記C 1 -C 6 アルコキシは単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数および/または
(b)式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基(前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6 NH2置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、単環C 5 -C 6 アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し;
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリール基(前記アリール基は、ハロゲン原子、シアノ、ホルミル、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ基および/または単環C5-C6アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC 1 -C 6 アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)を示し;
但し、R3、R4およびR5の少なくとも2つは水素原子を示し、R2またはR3は同時に水素ではなく、R2またはR3は同時にメチル基ではなく、および、R6は置換または非置換-SO2-フェニル基ではない。 - R6が、ハロゲン原子、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシ、の1つまたは複数によって置換されていてもよい単環あるいは多環C5-C12アリール基を示すことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R1が、下記(a)および/または(b)によって置換されていてもよい単環アリール基
(a)OH、C1-C6アルキル、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、ニトロおよび/またはC 1 -C 6 アルコキシ(前記C 1 -C 6 アルコキシは単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数(特に1〜3個)および/または
(b)式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基、
を示すことを特徴とする、請求項1または2記載の化合物。 - R1が、C 1 -C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(1,2ジオール)-(C2-C10アルコキシ)、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルおよび/またはニトロ基、の1つまたは複数によって置換されていてもよい単環アリール基を示すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R2および/またはR3が、ハロゲン原子、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6アシル、ニトロ、シアノおよび/またはCOO(C1-C6アルキル)基(前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリール基によって置換されている)、の1つまたは複数(特に1〜3)によって置換されていてもよい単環アリール、単環ヘテロアリールまたは多環アリール基を示すことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R3、R4およびR5が、水素原子を示すことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- 下記工程を特徴とする、下記式(I)の化合物の調製方法:
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基からなる群から選ばれる化学構造を示し、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、下記(a)および/または(b)によって置換されていてもよく
(a)ハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはC 1 -C 6 アルコキシ(前記C 1 -C 6 アルコキシは単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数および/または
(b)式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基(前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6 NH2置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、単環C 5 -C 6 アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し;
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリール基(前記アリール基は、ハロゲン原子、シアノ、ホルミル、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ基および/または単環C5-C6アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC 1 -C 6 アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)を示し、
または、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1〜7のいずれか一項に記載されるとおりであり;
a.式(II)の化合物に
(式中、R4およびR6は上で定義したとおりであり、R7は、脱離基(例えばアミド、スルホニルまたはオキシ-カルボニル)を示し、
R6-N-R7は、R6およびR7が互いに直接結合した少なくとも1個の環を形成してもよく、前記環が、C、N、O、S、BおよびPから選ばれる3〜12個の原子を含み、水素、酸素、窒素、ヒドロキシル、チオール、アミン、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C1-C6アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C6アルキルカルボニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基(前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロ基、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)の少なくとも1つによって置換されている);
式(III)の化合物:
(式中、R1、R2およびR3は、上で定義したとおりである)
を塩基B1の存在下に添加する工程;
b.工程aにおいて得られた化合物に、求核付加によって、上で定義したR5を任意に付加してもよい工程;
c.上で定義した式(I)の化合物を回収する工程。 - 工程aが圧力下でおよび/または50℃より高い温度で実施される、請求項8記載の調製方法。
- 工程aが、金属化合物(金属化合物は、金属形態、または、酸化形態あるいは還元形態のいずれか、であるかに関わらない)の非存在下で実施される、請求項8または9記載の調製方法。
- カルバペネマーゼ酵素の阻害剤である、下記に定義される式(I)の化合物を含む医薬組成物:
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基からなる群から選ばれる化学構造を示し、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、下記(a)および/または(b)によって置換されていてもよく
(a)ハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはC 1 -C 6 アルコキシ(前記C 1 -C 6 アルコキシは単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数および/または
(b)式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基(前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6 NH2置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、単環C 5 -C 6 アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し;
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリール基(前記アリール基は、ハロゲン原子、シアノ、ホルミル、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ基および/または単環C5-C6アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC 1 -C 6 アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)を示す。 - 式(I)の化合物が請求項1〜7のいずれかに定義されるとおりである、請求項11記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、NDM-1型、OXA-48型またはKPC型の酵素の阻害剤である、請求項11または12記載の医薬組成物。
- 抗生物質との組合せで、下記に定義される式(I)の化合物を含む医薬組成物:
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基からなる群から選ばれる化学構造を示し、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、下記(a)および/または(b)によって置換されていてもよく
(a)ハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはC 1 -C 6 アルコキシ(前記C 1 -C 6 アルコキシは単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよい)の1つまたは複数、および/または
(b)式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基(前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6 NH2置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、単環C 5 -C 6 アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し;
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリール基(前記アリール基は、ハロゲン原子、シアノ、ホルミル、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ基および/または単環C5-C6アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC 1 -C 6 アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)を示す。 - 式(I)の化合物が請求項1〜7のいずれかに定義されるとおりである、請求項14記載の医薬組成物。
- 少なくとも下記に定義される式(I)の化合物を含み、および任意に医薬的に許容され得る担体を含んでいてもよい医薬組成物:
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基からなる群から選ばれる化学構造を示し、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、下記(a)および/または(b)によって置換されていてもよく
(a)ハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはC 1 -C 6 アルコキシ(前記C 1 -C 6 アルコキシは単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数および/または
(b)式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基(前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6 NH2置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、単環C 5 -C 6 アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し;
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリール基(前記アリール基は、ハロゲン原子、シアノ、ホルミル、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ基および/または単環C5-C6アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC 1 -C 6 アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)を示す。 - 式(I)の化合物が請求項1〜7のいずれかに定義されるとおりである、請求項16記載の医薬組成物。
- 第2の活性物質を含むことを特徴とする、請求項16または17記載の医薬組成物。
- 抗生物質として、下記に定義される式(I)の化合物を含む、抗菌治療に使用するための医薬組成物:
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基からなる群から選ばれる化学構造を示し、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、下記(a)および/または(b)によって置換されていてもよく
(a)ハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはC 1 -C 6 アルコキシ(前記C 1 -C 6 アルコキシは単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよい)の1つまたは複数および/または
(b)式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基(前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6 NH2置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、単環C 5 -C 6 アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し;
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリール基(前記アリール基は、ハロゲン原子、シアノ、ホルミル、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ基および/または単環C5-C6アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC 1 -C 6 アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)を示す。 - 式(I)の化合物が請求項1〜7のいずれかに定義されるとおりである、請求19記載の医薬組成物。
- 前記抗生物質が、グラム陰性菌から選ばれる細菌に有効であることを特徴とする、請求項14または19記載の医薬組成物。
- 前記抗生物質が、β-ラクタマーゼの産生による、β-ラクタムを含む1種または複数種の抗生物質に対する薬剤耐性型のグラム陰性菌から選ばれる細菌に有効であることを特徴とする、請求項21記載の医薬組成物。
- 下記の容器を備えるキット:
下記式(I)の第1の治療的に活性な化合物を含有する少なくとも1個の第1容器、
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基からなる群から選ばれる化学構造を示し、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、下記(a)および/または(b)によって置換されていてもよく
(a)ハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはC 1 -C 6 アルコキシ(前記C 1 -C 6 アルコキシは単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数および/または
(b)式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリール基(前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6 NH2置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、単環C 5 -C 6 アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し;
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリール基(前記アリール基は、ハロゲン原子、シアノ、ホルミル、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ基および/または単環C5-C6アリール基(前記単環C 5 -C 6 アリール基はC 1 -C 6 アルキルオキシ基によって置換されていてもよい)、の1つまたは複数によって置換されていてもよい)を示す;
および
同時、逐次および別個の使用のための組合せ製品として、抗生物質である第2の治療的に活性な物質を含有する少なくとも1個の第2容器。 - 式(I)の化合物が請求項1〜7のいずれかに定義されるとおりである、請求項23記載のキット。
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