BRPI0715123A2 - tratamento de disfunÇço endàcrina usando quelantes de ferro - Google Patents

Abstract

TRATAMENTO DE DISFUNÇçO ENDàCRINA USANDO QUELANTES DE FERRO. A presente invenção refere-se ao uso de um quelante de ferro para o tratamento ou a prevenção de patologias devido à sobrecarga de ferro por exemplo, relacionado a uma disfunção, em particular uma redução ou inibição da função secretória das células das glândulas endócrinas no corpo do ser humano ou do animal

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMEN- TO DE DISFUNÇÃO ENDÓCRINA USANDO QUELANTES DE FERRO".

A presente invenção refere-se ao uso de quelante de ferro para o tratamento ou prevenção de patologias devido à carga de ferro, por exem- pio relacionada à disfunção, em particular à redução ou inibição da função secretora de glândulas endócrinas de células pelo ferro acumulado, no corpo de ser humano ou animal. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O sistema endócrino é uma rede complexa de glândulas que atuam em combinação com o sistema nervoso para controlar e coordenar reações químicas em grande quantidade associadas com armazenamento e liberação de energia, crescimento, maturação, reprodução, e comportamen- to. A pura complexidade desse sistema torna-o vulnerável à mudança, um fato que se reflete em numerosos e variados distúrbios endócrinos. A influ- ência do sistema endócrino sobre as funções do corpo é tão profunda que muitos sistemas do corpo podem ser afetados quando qualquer uma dessas glândulas para de funcionar apropriadamente.

O sistema endócrino inclui as glândulas pituitária, tireóide, parati- reóide, adrenais, testículos, ovários, pineal, e timo e as células das ilhotas do pâncreas. As glândulas endócrinas funcionam liberando hormônios ou men- sageiros químicos na corrente sangüínea. Esses hormônios disparam rea- ções em tecidos específicos.

Essa rede de glândulas é regulada pelo hipotálamo -- a área na base do cérebro em que o sistema endócrino encontra o sistema nervoso - e pela glândula pituitária. Juntos, eles geram mensagens químicas que esti- mulam as outras glândulas para atividade adicional. Quando os distúrbios endócrinos se desenvolvem, eles usualmente consistem em hipofunção, por exemplo subatividade ou hiperfunção, por exemplo superatividade, de uma ou mais glândulas. Ocasionalmente, inflamação ou desenvolvimento de tu- mores em uma glândula levam a problemas também.

Hiperfunção e hipofunção endócrinas podem ter sua fonte no hipotálamo, na pituitária ou a própria glândula alvo. Distúrbios crônicos são mais comuns, e geralmente levam à hipofunção; entretanto, inflamação pode causar mal funcionamentos episódicos agudos. Os tumores mais comumen- te ocorrem nas próprias glândulas, mas podem aparecer em outras áreas do corpo, tais como os pulmões ou o estômago, onde elas produzem hormônios que causam disfunção endócrina.

O ferro acumulado interfere com a função secretora, e em parti- cular causa redução ou inibição da função secretora, de células das glându- las endócrinas. Redução ou inibição podem resultar em várias patologias como o hipopituitarismo (maturidade sexual demorada, estatura baixa, insu- ficiência para se desenvolver), hipotireoidismo, hipoparatireoidismo, diabetes (especialmente diabetes mellitus tipo 2), metabolismo da glicose enfraqueci- do (IGM), condições de tolerância à glicose enfraquecida (IGT), condições de glicose de plasma de alimentação enfraquecida (IFG), e doenças, distúr- bios ou condições relacionadas/associadas a diabetes (particularlmente dia- betes mellitus tipo 2) IGM ou IGT.

As doenças, distúrbios ou condições relacionadas/associadas à diabetes, particularmente à diabetes mellitus tipo 2, IGM ou IGT, incluem mas não estão limitadas à nefropatia diabética, retinopatia diabética e neu- ropatia diabética, degeneração macular, doença cardíaca das coronárias, infarto do miocárdio, cardiomiopatia diabética, morte da célula miocárdica, doença das artérias coronarianas, doença arterial periférica, acidente vascu- lar cerebral, isquemia do membro, restenose vascular, ulcerações do pé, disfunção endotelial, aterosclerose, complicações microvasculares aumenta- das, doenças cerebrovasculares em excesso, aumento da mortalidade car- diovascular e morte súbita.

O hipopituitarismo é caracterizado pelo crescimento retardado em crianças, imaturidade sexual e disfunção metabólica. O hipopituitarismo resulta em uma deficiência dos hormônios secretados pela glândula pituitária anterior. Panipopituitarismo envolve uma insuficiência parcial ou total de to- dos esses hormônios da glandula.

Os sintomas usualmente se desenvolvem gradativamente e po- dem incluir impotência, a ausência de períodos menstruais, infertilidade, impulso sexual diminuído, e diabetes insipidus (um estado de débito urinário alto não relacionado à diabetes mellitus mais comum). Outros sintomas são hipotireoidismo e insuficiência adrenal (doença de Addison).

O hipotireoidismo ocorre mais freqüentemente em mulheres do que em homens e é diagnosticado mais em geral mais entre as idades de 40 e 50 anos. O hipotireoidismo essencialmente uma subprodução do hormônio da tireóide, pode ser causado por uma insuficiência do hipotálamo, da pitui- tária ou da própria glândula da tireóide.

Uma glândula da tiriode subativa pode ser o resultado de cirurgi- a, inflamação, condições autoimunes, ou dieta insuficiente em iodo. Defeitos congênitos podem também causar hipotireoidismo, e a condição pode ser um efeito colateral de certos fármacos.

Os primeiros sintomas de hipotireoidismo tendem a ser vagos. Eles incluem perda de memória de curto prazo, fadiga, letargia, ganho de peso inexplicável, intolerância ao frio, cura de ferimento deficiente, e consti- pação. Os sinais posteriores de hipotireoidismo incluem instabilidade mental aumentada; inchaço no rosto e extremidades; cabelo fino, seco; perda da libido; perda de apetite; tremores nas mãos; e inchaço abdominal. Se deixa- do sem tratamento, o hipotireoidismo pode finalmente levar à princípio de coma ameaçadora da vida.

O hipoparatireoidismo resulta de glândulas paratireóides doen- tes, Iesionadas ou congenitamente defeituosas. A lesão para as glândulas mais comumente ocorre durante cirurgia envolvendo o tecido das proximida- des. O hipoparatireoidismo pode também ser causado por deficiência de magnésio prolongada grave, associada ao alcoolismo.

O hipoparatireoidismo leva a baixas concentrações de cálcio no sangue, que podem causar excitabilidade neuromuscular, incluindo espas- mos e contrações da face, mãos e pés; dor abdominal; perda de cabelo; pele seca; e catarata.

Ainda existe a necessidade de um tratamento e/ou prevenção de

patologias relacionadas à disfunção das glândulas endócrinas, em particular uma redução ou inibição da função secretória das células de glândulas en- dócrinas, pelo ferro acumulado no corpo do ser humano ou do animal.

Quelantes de ferro têm sido amplamente descritos na literatura. De acordo com a ligação ao ferro observada, os quelantes de ferro podem ser classificados em quelantes bidentados, tridentados ou hexadentados.

Quelantes de ferro bidentados específicos compreendem 1,2-

dimetil-3-hidroxipiridin-4-ona (Deferiprona, DFP ou Ferriprox) e 2-deóxi-2-(N- carbamoilmetil-[N'-2,-metil-3'-hidroxipiridin-4'-ona])-D-glucopiranose (Feralex- G).

Quelantes de ferro tridentados específicos compreendem pirido- xal isonicotinil hidrazona (PIH), ácido 4,5-dihidro-2-(2,4-dihidroxifenil)-4- metiltiazol-4-carboxílico (GT56-252), ácido 4,5-dihidro-2-(3'-hidroxipiridin-2'- il)-4-metiltiazol-4-carboxílico (desferritiocin ou DFT) e ácido 4-[3,5-bis(2-hi- droxifenil)-[1,2,4]triazol-1-il]benzóico (ICL-670). 3,5-difenil-1,2,4-triazóis substi- tuídos na forma de ácido livre, sais dos mesmos e suas formas cristalinas são descritos na Publicação da Patente Internacional WO 97/49395, a qual é aqui por meio desta incorporada por referência. De modo similar, uma pre- paração farmacêutica particularmente vantajosa de tais compostos na forma de comprimidos dispersíveis é descrita na Publicação da Patente Internacio- nal WO 2004/035026, a qual é também por meio desta incorporada aqui por referência.

Quelantes de ferro hexadentados específicos compreendem áci- do N,N'-bis(o-hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), ácido N- (5-C3-L (5 aminopentil) hidroxicarbamoil)-propionamido)pentil)-3(5-(N-hidro- xiacetoamido)-pentil)carbamoil)- propionahidroxâmico (deferoxamina, desfer- rioxamina ou DFO) e deferoxamina ligada a hidroximetil-amido (S-DFO). De- rivados adicionais de DFO incluem análogos alifáticos, aromáticos, succíni- cos, e metilsulfônicos de DFO e especificamente, sulfonamida-deferoxamina, acetamida-deferoxamina, propilamida deferoxamina, butilamida-defero- xamina, benzoilamida-deferoxamina, succinamida-derferoxamina, e metilsul-

fonamida-deferoxamina.

Uma classe adicional de quelantes de ferro é a classe biomimé- tica (Meijler, MM, et al. "Synthesis and Evaluation of iron chelators with Mas- ked Hydrophilic Moieties" J. Amer. Chem. Soe. 124:1266-1267 (2002), é por meio deste incorporado por referência em sua totalidade). Estas moléculas são análogos modificados de tais quelantes produzidos naturalmente como DFO e ferricromo. Os análogos permitem a fixação de porções lipofílicas (por exemplo, acetoximetil éster). As porções lipofílicas são a seguir clivadas intramolecularmente por esterases endógenas, convertendo os quelantes novamente em moléculas hidrofílicas as quais não podem vazar para fora da célula.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Foi descoberto agora surpreendentemente que a inibição das

funções secretórias das células de glândulas endócrinas pelo ferro acumula- do que pode substancialmente ser reduzido ou evitado por um quelante de ferro. Patologias associadas a tal inibição são em particular o hipopituitaris- mo (maturação sexual retardada, estatura baixa, deficiência no crescimento saudável) hipotireoidismo, hipoparatiriodismo, diabetes (especialmente dia- betes mellitus do tipo 2), metabolismo da glicose prejudicado (IGM), condi- ções de tolerância da glicose prejudicada (IGT), condições de jejum de gli- cose no plasma prejudicado (IFG)1 e doenças, distúrbios ou condições rela- cionadas/associadas a diabetes (particularmente diabetes mellitus do tipo 2)

IGM ou IGT.

Um aspecto da invenção é, portanto, o uso de um quelante de ferro para a preparação de uma preparação farmaceuticamente aceitável para o tratamento e/ou prevenção de patologias relacionadas à disfunção das glândulas endócrinas, em particular a redução ou inibição da função se- cretória das células das glândulas endócrinas, pelo ferro acumulado, no cor- po do ser humano ou do animal.

Um aspecto adicional da invenção é o uso de um quelante de ferro para a prevenção, retardo da progressão ou tratamento de diabetes (especialmente diabetes mellitus do tipo 2), metabolismo da glicose prejudi- cada (IGM), condições de tolerância à glicose prejudicada (IGT), condições de jejum de glicose no plasma prejudicado (IFG), e doenças, distúrbios ou condições relacionadas/associadas à diabetes (particularmente diabetes mellitus do tipo 2) IGM ou IGT.

Um aspecto adicional da invenção é o uso de um quelante de ferro para o tratamento ou prevenção de patologias, relacionadas à disfun- ção, em particular a redução ou inibição da função secretória das células de glândulas endócrinas pelo ferro acumulado, no corpo do ser humano ou do animal.

Um aspecto adicional da invenção é um método para o trata- mento ou prevenção de patologias, relacionadas à disfunção, em particular a redução ou inibição, da função secretória de células das glândulas endócri- nas pelo ferro acumulado, no corpo do ser humano ou do animal pelo que a quantidade terapeuticamente eficaz de um quelante de ferro é administrada ao ser humano ou animal em necessidade do mesmo.

Quelantes de ferro úteis são, em particular, os quelantes de ferro bidentados, tridentados e hexadentados como descritos em detalhe abaixo. Compostos da fórmula I como descritos abaixo, e Composto I,

isto é, ácido 4-[3,5-Bis-(2-hidroxifenil)-[1,2,4]-triazol-1-il]benzóico tendo a seguinte fórmula

OH

na forma de ácido livre, sal dos mesmos e suas formas cristalinas são des- critas na Patente U.S. N0 6.465.504 B1. O composto I é um quelante de ferro que mostrou ser eficaz na

remoção seletiva de ferro em sistemas modelo e em seres humanos, vide, por exemplo, Hershko C, et ai Blood. 2001, 97:1115-1122; Nisbet Brown E et al. Lancet. 2003, 361:1597-1602. No entanto, o composto I não era co- nhecido por ser eficiente no tratamento de hipopituitarismo (maturação se- xual retardada, estatura baixa, deficiência no crescimento saudável), hipoti- reoidismo, hipoparatiriodismo, diabetes (especialmente diabetes mellitus do tipo 2), metabolismo da glicose prejudicada (IGM), condições de tolerância à glicose prejudicada (IGT), condições de jejum de glicose no plasma prejudi- cado (IFG), e doenças, distúrbios ou condições relacionadas/associadas à diabetes (particularmente diabetes mellitus do tipo 2) IGM ou IGT.

Particularmente, houve uma necessidade de encontrar um tra-

tamento de hipopituitarismo (maturação sexual retardada, estatura baixa, deficiência no crescimento saudável), hipotireoidismo, hipoparatiriodismo, diabetes e condições relacionadas à diabetes devido à sobrecarga de ferro dos órgãos endócrinos.

Particularmente útil como um quelante de ferro, de acordo com

esta invenção, é um composto da fórmula (I)

em que

R1 e R5 simultaneamente ou independentemente um do outro são hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, halo-alquila inferior, al-

cóxi inferior, halo-alcóxi inferior, carboxila, carbamoíla, N-alquil carbamoíla inferior, Ν,Ν-dialquil carbamoíla inferior ou nitrila;

R2 e R4 simultaneamente ou independentemente um do outro são hidrogênio, alcanoíla ou aroíla inferior não-substituída ou substituída, ou um radical o qual pode ser removido sob condições fisiológicas;

R3 é hidrogênio, alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, halo-

alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcóxi carbonil inferior-alquila inferior, R6R7N-C(0)-alquila inferior, arila não-substituída ou substituída ou aril- alquila inferior, ou heteroarila ou heteroaralquila não-substituída ou substituí- da;

R6 e R7 simultaneamente ou independentemente um do outro

são hidrogênio, alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alcóxi-alquila inferior, hidroxialcóxi-alquila inferior, amino-alquila inferior, N-alquil amino inferior - alquila inferior, Ν,Ν-dialquil amino inferior - alquila inferior, N-(hidróxi-alquila inferior) amino-alquila inferior, N,N-di(hidróxi-alquila inferior) amino-alquila inferior ou, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam um anel azaalicíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Halogênio é, por exemplo, cloro, bromo ou flúor, mas pode ser

também iodo.

O prefixo "inferior" designa um radical que tem não mais do que 7 e em particular não mais do que 4 átomos de carbono.

Alquila é de cadeia reta ou ramificada. Per se, por exemplo al-

quila inferior, ou como um constituinte de outros grupos, por exemplo, alcóxi inferior, alquilamina inferior, alcanoíla inferior, alquil aminocarbonila inferior, pode ser não-substituída ou substituída por, por exemplo, halogênio, hidro- xila, alcóxi inferior, trifluorometila, cicloalquila inferior, azaaliciclila ou fenila, é preferivelmente não-substituída ou substituída por hidroxila.

Alquila inferior é, por exemplo, n-propila, isopropila, n-butila, iso-

butila, sec-butila, ferc-butila, n-pentila, neopentila, n-hexila ou n-heptila, pre- ferivelmente metila, etila e n-propila. Halo-alquila inferior é alquila inferior substituída por halogênio, preferivelmente cloro ou flúor, em particular por até três átomos de cloro ou flúor.

Alcóxi inferior é, por exemplo, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi,

isobutóxi, sec-butóxi, íerc-butóxi, n-amilóxi, isoamilóxi, preferivelmente metó- xi e etóxi. Halo-alcóxi inferior é alcóxi inferior substituído por halogênio, pre- ferivelmente cloro ou flúor, em particular por até três átomos de cloro ou flú- or.

Carbamoíla é o radical H2N-C(O)-, N-alquil carbamoíla inferior é

alquila inferior-HN-C(O)- e Ν,Ν-dialquíl carbamoíla inferior é dialquil inferior- N-C(O)-.

Alcanoíla inferior é HC(O)- e alquil inferior-C(O)- e é, por exem- plo, acetila, propanoíla, butanoíla ou pivaloíla.

Alcóxi carbonila inferior designa o radical alquila inferior-O-C(O)-

e é, por exemplo, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, n-amiloxicarbo- nila, isoamiloxicarbonila, preferivelmente metoxicarbonila e etoxicarbonila.

Arila1 per se, por exemplo, arila, ou como um constituinte de ou- tros grupos, por exemplo, aril-alquila inferior ou aroíla, é, por exemplo, fenila ou naftila, a qual é substituída ou não-substituída. Arila é preferivelmente fenila a qual é não-substituída ou substituída por um ou mais, em particular um ou dois, substituintes, por exemplo, alquila inferior, alcóxi inferior, hidroxi- la, nitro, amino, halogênio, trifluorometila, carboxila, alcóxi carbonila inferior, amino, N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquil amino inferior, aminocarbonila, alquil aminocarbonila inferior, dialquil aminocarbonila inferior, heterocicloal- quila, heteroarila ou ciano. Principalmente, arila é fenila ou naftila não- substituída, ou fenila a qual é substituída por alquila inferior, alcóxi inferior, hidroxila, halogênio, carboxila, alcóxi carbonila inferior, Ν,Ν-dialquil amino inferior ou heterocicloalquilcarbonila.

Aroíla é o radical aril-C(O)- e é, por exemplo, benzoíla, toluoíla, naftoíla ou p-metoxibenzoíla.

Aril-alquila inferior é, por exemplo, benzila, p-clorobenzila, o-fluo- robenzila, feniletila, p-tolilmetila, p-dimetilaminobenzila, p-dietilaminobenzila, p-cianobenzila, p-pirrolidinobenzila.

Heterocicloalquila designa um radical cicloalquila que tem 3 a 8, em particular tendo de 5 não mais do que 7, átomos no anel, dos quais pelo menos um é um heteroátomo; oxigênio, nitrogênio e enxofre são preferidos. Azaaliciclila é um radical cicloalquila saturado que tem 3 a 8, em particular 5 a 7, átomos no anel, em que pelo menos um dos átomos no anel é um áto- mo de nitrogênio. Azaaliciclila pode conter, também, heteroátomos adicio- nais no anel, por exemplo, oxigênio, nitrogênio ou enxofre; isto é, por exem- plo, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou pirrolidinila. Os radicais de azaali- ciclila podem ser não-substituídos ou substituídos por halogênio ou alquila inferior. Os radicais de azaaliciclila ligados através de um átomo de nitrogê- nio no anel, os quais são preferidos, são, como é conhecido, designados como piperidino, piperazino, morfolino, pirrolidino etc.

Heteroarila per se, por exemplo, heteroarila, ou como um constituinte de outros substituintes, por exemplo, heteroaril-alquila inferior, é como um radical aromático que tem de 3 não mais do 7, em particular de 5 a não mais do 7, átomos no anel, nos quais pelo menos um dos átomos no anel é um heteroátomo, por exemplo pirrolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, tiazolila, furanila, tiofenila, piridila, pirazinila, oxazinila, tiazinila, piranila ou pirimidinila. Heteroarila pode ser substituída ou não-substituída. Heteroarila a qual é não-substituida ou substituída por um ou mais, em particular um ou dois substituintes, por exemplo, alquila inferior, halogênio, trifluorometila, carboxila ou alcóxi carbonila inferior, é preferido. Heteroaril-alquila inferior designa um radical alquila inferior no

qual pelo menos um dentre os átomos de hidrogênio, preferivelmente no á- tomo do terminal C, é substituído por um grupo heteroarila se a cadeia de alquila contiver dois ou mais átomos de carbono.

N-alquil amino inferior é, por exemplo, n-propilamino, n-butila- mino, /'-propilamino, /'-butilamino, hidroxietilamino, preferivelmente metilamino e etilamino. Em Ν,Ν-dialquil amino inferior, os substituintes alquila podem ser idêntico ou diferente. Assim, Ν,Ν-dialquil amino inferior é, por exemplo, Ν,Ν-dimetilamino, N,N-dietilamino, Ν,Ν-metiletilamino, N-metil-N-morfoli- noetilamino, N-metil-N-hidroxietilamino, N-metil-N-benzilamino. Sais dos compostos da fórmula (I) são sais farmaceuticamente

aceitáveis, especialmente sais com bases, tais como sais de metal alcalino ou alcalino terrosos apropriados, por exemplo, sais se sódio, potássio, ou magnésio, sais de metal de transição farmaceuticamente aceitáveis tais co- mo sais de zinco ou sais com aminas orgânicas, tais como aminas cíclicas, tais como mono-, di- ou trialquil aminas inferiores, tais como hidróxi-alquil aminas inferiores, por exemplo, mono-, di- ou trihidróxi-alquil aminas inferio- res, hidróxi-alquila inferior-alquil aminas inferiores ou polihidróxi-alquil ami- nas inferiores. Aminas cíclicas são, por exemplo, morfolina, tiomorfolina, pi- peridina ou pirrolidina. Monoalquil aminas inferiores são, por exemplo, etil- e terc-butilamina; dialquil aminas inferiores são, por exemplo, dietil- e diisopro- pilamina; e trialquil aminas inferiores são, por exemplo, trimetil- e trietilamina. Hidróxi-alquil aminas inferiores apropriadas são, por exemplo, e, mono-, di- e trietanolamina; hidróxi-alquila inferior-alquil aminas inferiores são, por exem- plo, Ν,Ν-dimetilamino- e Ν,Ν-dietilaminoetanol; uma polihidróxi-alquil amina inferior adequada é, por exemplo, glucosamina. Em outros casos é possível formar sais de adição de ácido, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou um ácido hidrohálico, com ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por exemplo, ácido acético, tais como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido malôni- co, maléico, ou fumárico, ou tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por exem- pio, ácido tartárico ou cítrico, ou com ácidos sulfônicos, tais como ácidos alcano- ou benzenossulfônicos substituídos ou não-substituídos inferiores, por exemplo, ácido metano- or p-toluenossulfônico. Os compostos da fórmu- la (I) tendo um grupo acídico, por exemplo, carboxila, e um grupo básico, por exemplo amino, podem estar presentes na forma de sais internos, isto é, na forma zwitteriônica, ou uma parte da molécula pode estar presente com um sal interno, e uma outra parte como um sal normal.

Preferivelmente, a invenção se refere ao uso descrito acima compre- endendo pelo menos um composto da fórmula (I), em que Ri e R5 simultaneamente ou independentemente um do outro são hi-

drogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, halo-alquila inferior, alcóxi infe- rior ou halo-alcóxi inferior; R2 e R4 simultaneamente ou independentemente um do outro são hidrogênio ou um radical que pode ser removido sob condi- ções fisiológicas; R3 é alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcóxi carbonil inferior - alquila inferior, R6R7N-C(0)-alquila inferior, arila substituída, aril-alquila inferior, N-alquil amino inferior substituído, N1N- dialquil amino inferior ou pirrolidino, ou heteroarila não-substituída ou substi- tuída ou heteroaralquila; R6 e R7 simultaneamente ou independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alcóxi- alquila inferior, hidroxialcóxi-alquila inferior, amino-alquila inferior, N-alquil amino inferior - alquila inferior, Ν,Ν-dialquil amino inferior - alquila inferior, N- (hidróxi-alquila inferior) amino-alquila inferior, N,N-di(hidróxi-alquila inferior) amino-alquila inferior ou, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel azaalicíclico; e sais dos mesmos; e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e a métodos para a sua preparação.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1-il] benzóico ou um sal farma- ceuticamente aceitável.

Preparações farmacêuticas adequadas dos quelantes de ferro, em particular de um composto de acordo com fórmula (I), são aquelas para administração enteral, em particular oral, e ainda retal e aquelas para admi- nistração parenteral a animais de sangue quente, especialmente ao homem, o ingrediente farmacologicamente ativo estando contido em si mesma ou junto com os adjuntos farmacêuticos usuais. As preparações farmacêuticas contêm (em percentagens em peso), por exemplo, de aproximadamente 0,001% a 100%, preferivelmente de aproximadamente 0,1% a aproximada- mente 100%, do ingrediente ativo.

Formulações orais de ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2,4] tria- zol-1-il] benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são descritas na publicação do pedido de patente internacional W097/49395 e WO 2004/035026 a seguir, e as ditas formulações são por meio destas in- corporadas por referência.

A dosagem do quelante de ferro, em particular de um composto da fórmula (I), pode depender de vários fatores, tais como a atividade e a duração da ação do ingrediente ativo, da gravidade da doença a ser tratada ou de seus sintomas, da maneira de administração, das espécies de animal de sangue quente, do sexo, da idade, do peso e/ou da condição individual do animal de sangue quente. Como um exemplo, as doses a serem adminis- tradas diariamente no caso de administração oral de um composto da fórmu- la (I) estão entre 10 e aproximadamente 120 mg/kg, em particular 20 e apro- ximadamente 80 mg/kg, e para um animal de sangue quente tendo um peso do corpo de aproximadamente 40 kg, preferivelmente entre aproximada- mente 400 mg e aproximadamente 4,800 mg, em particular aproximada- mente 800 mg a 3,200 mg, os quais são expedientemente divididos em 2 a 12 doses individuais.

A presente invenção pertence ao uso de um quelante de ferro para a preparação de uma preparação farmaceuticamente aceitável para o tratamento ou prevenção de patologias, relacionadas à disfunção, em parti- cular uma redução ou inibição, da função secretória das células de glândulas endócrinas pelo ferro acumulado, no corpo do ser humano ou do animal.

Em uma modalidade, a invenção pertence ao uso de um quelan- te de ferro para o tratamento ou prevenção de patologias, relacionadas à disfunção, em particular uma redução ou inibição da função secretória das células de glândulas endócrinas pelo ferro acumulado, no corpo do ser hu- mano ou do animal.

A presente invenção ainda pertence a um método para o trata- mento ou prevenção de patologias, relacionadas à disfunção, em particular uma redução ou inibição da função secretória de células de glândulas endó- crinas pelo ferro acumulado, no corpo do ser humano ou do animal pelo que a quantidade terapeuticamente eficaz de um quelante de ferro é administra- da ao ser humano ou animal em necessidade do mesmo, preferivelmente pelo que o quelante de ferro é um quelante de ferro bidentado, tridentado ou hexadentado.

De acordo com a presente invenção, para o uso ou método co-

mo descrito acima, o quelante de ferro é um composto da fórmula (I)

Em que

R1 e R5 simultaneamente ou independentemente um do outro são hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, halo-alquila inferior, al- cóxi inferior, halo-alcóxi inferior, carboxila, carbamoíla, N-alquil carbamoíla inferior, Ν,Ν-dialquil carbamoíla inferior ou nitrila;

R2 e R4 simultaneamente ou independentemente um do outro são hidrogênio, alcanoíla ou aroíla inferior não-substituída ou substituída, ou um radical que pode ser removido sob condições fisiológicas;

R3 é hidrogênio, alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, halo- alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcóxi carbonila inferior - alquila inferi- or, R6R7N-C(0)-alquila inferior, arila ou aril-alquila inferior não-substituída ou substituída, ou heteroarila ou heteroaralquila não-substituída ou substituída;

R6 e R7 simultaneamente ou independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alcóxi-alquila inferior, hidroxialcóxi-alquila inferior, amino-alquila inferior, N-alquil amino inferior - alquila inferior, Ν,Ν-dialquil amino inferior - alquila inferior, N-(hidróxi-alquila inferior) amino-alquila inferior, N,N-di(hidróxi-alquila inferior) amino-alquila inferior ou, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam um anel azaalicíclico; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

De acordo com a presente invenção, para o uso ou método co- mo descrito acima, o quelante de ferro é selecionado do grupo que consiste em 1,2-dimetil-3-hidroxipiridin-4-ona (Deferiprona, DFP ou Ferriprox), 2- deóxi-2-(N-carbamoilmetil-[N'-2'-metil-3'-hidroxipiridin-4'-ona])-D-glucopirano- se (Feralex-G), piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH), ácido 4,5-dihidro-2-(2,4- dihidroxifenil) -4-metiltiazol-4-carboxílico (GT56-252), ácido 4,5-dihidro-2-(3'- hidroxipiridin-2'-il) -4-metiltiazol-4-carboxílico (desferritiocin ou DFT), ácido 4- [3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1-il] benzóico (ICL-670), ácido N,N'-bis(o- hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), ácido N-(5-C3-L (5 ami- nopentil) hidroxicarbamoil)-propionamido)pentil)- 3(5-(N-hidroxiacetoamido)- pentil) carbamoil)-propionahidroxâmico (deferoxamina, desferrioxamina ou DFO), deferoxamina ligada ao hidroximetil-amido (S-DFO), sulfonamida- deferoxamina, acetamida-deferoxamina, propilamida deferoxamina, butilami- da-deferoxamina, benzoilamida-deferoxamina, succinamida-derferoxamina, metilsulfonamida-deferoxamina e análogos modificados de tais quelantes produzidos naturalmente como DFO e ferricromo, preferivelmente, o quelan- te de ferro é ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1-il] benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em um aspecto adicional da presente invenção, as patologias mencionadas nas modalidades acima da invenção são hipopituitarismo (ma- turação sexual retardada, estatura baixa, deficiência no crescimento saudá- vel), hipotireoidismo, hipoparatiriodismo, diabetes (especialmente diabetes mellitus do tipo 2), metabolismo da glicose prejudicada (IGM)1 condições de tolerância à glicose prejudicada (IGT), condições de jejum de glicose no plasma prejudicado (IFG), e doenças, distúrbios ou condições relaciona- das/associadas à diabetes (particularmente diabetes mellitus do tipo 2) IGM ou IGT.

Os exemplos a seguir ilustram a invenção.

Exemplo 1:

Introdução: a ruptura alvo do gene da hemojuvelina em camun-

dongos (HJV-/-) tem sido recentemente relatada causar deposição de ferro notadamente aumentada, inter alia, no pâncreas (Niederkofler et al. 2005, Huang et al. 2005). O carregamento espontâneo de ferro e o efeito do ácido 4-[3,5-bis (2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1 -il] benzóico (Composto I) tem sido examinado mediante a remoção de ferro em camundongos HJV-/- com so- brecarga de ferro.

Métodos: as determinações da espectrometria de emissão ótica de plasma acoplado de forma indutiva (ICP-OES, medição de ferro elemen- tar) no baço e no pâncreas foram realizadas na semana 8 (início do estudo), 14, 20 e 28 em camundongos HJV -/- e do tipo selvagem (wt) (n=6-8). Par- tindo da semana 20, três grupos de animais HJV-/- receberam diariamente 0 (veículo), 30 ou 100 mg/kg de ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1- il] benzóico, os camundongos wt de controle permaneceram não tratados. O carregamento de ferro foi observado por até 28 semanas, incluindo o grupo veículo, e os efeitos do ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1-il] ben- zóico foram avaliados pela comparação dos grupos de 28 semanas. As me- dições de MRI R2* foram realizadas usando um formador de imagem 4,7T MR.

Resultados: O pâncreas mostrou a mais extrema diferença no carregamento de ferro (34 vezes). A inspeção visual dos cursos de tempo do carregamento de ferro entre a semana 8 e a 28 sugere um carregamento retardado do pâncreas. O pâncreas mostrou uma clara tendência a níveis menores na dose de 100 mg/kg de ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1-il] ben- zóico.

Tratamento Ferro no pâncreas ± SEM em mg/g de peso seco

veículo (n=7) 6,07 ±1,04

Composto I 30 mg/kg (n=7) 4,72 ± 0,65 Composto I 100 mg/kg (n=6) 3,54 ± 0,55

η = número de animais; SEM = erro padrão da média Conclusão: O composto I, isto é, ácido 4-[3,5-bis (2-hidroxifenil)-

[1,2,4]triazol-1-il] benzóico, mostrou uma tendência ao melhoramento do car- regamento de ferro pancreático dentro de 8 semanas de tratamento. Exemplo 2:

A exposição das células Min6 pancreáticas e de Att20 da pituitá- ria (ambas altamente ativas em atividade endocítica) mostra que a sua ex- posição ao ferro lábil leva de forma precisa ou crônica ao acúmulo principal de ferro intracelular em organelas (endossomas, mitocôndrias, citosol) e formação aumentada de ROS quando estimuladas por redóx. Dentre as fun- ções afetadas por ROS evocado por metal estão a permeabilidade seletiva permseletividade da célula (vazamento de calceína), potencial de membrana da mitocôndria (teste de JC1), atividade de transporte de elétrons (Alamar Blue) e viabilidade da célula (calceína - iodeto de propídio). Pode ser obser- vado que a administração de deferasirox em doses terapeuticamente alcan- çáveis (30-100 μΜ):

a. evita amplamente que o ferro lábil cresça em células se pre-

sente no meio de carregamento de ferro e

b. reduz o dano à célula que evoca o ferro e aumenta a viabili- dade do ferro se incubado com células antes de e após o carregamento de ferro (de forma precisa ou crônica). Os estudos indicam que deferasirox tem tanto potencial preven-

tivo quanto corretivo contra o dano evocado pelo ferro em células endócrinas carregadas com ferro e cardíacas.

ROS = espécies de oxigênio reativo

Exemplo 3: efeito citoprotetor de ácido 4-r3.5-bis(2-hidroxifenil)- f1.2,41triazol-in benzóico (Composto I) em células At20 endócrinas suscetí- veis ao dano oxidativo evocado por ferro

A principal causa de dano biológico associado com acúmulo de ferro no tecido é a aquisição celular do ferro no plasma lábil de circulação (LPI) por mecanismos endocíticos e assegurando as oxidações catalisadas por metal. Presume-se que as células endócrinas tenham capacidades endocíti- cas e/ou alta suscetibilidade à formação de intermediários de oxigênio reati- vos (ROls), particularmente aqueles gerados na presença de ferro lábil. Visto que estas propriedades podem ser implicadas no início prematuro de disfun- ções endócrinas observadas em hemossiderose transfusional, um principal objetivo da terapia de quelação de ferro é evitar o ingresso de ferro nas célu- las endócrinas e a toxicidade resultante e/ou a remoção de ferro acumulado na célula. Tais propriedades de quelantes têm sido fornecidas em células cardíacas (Glickstein et al, 2006, Blood In press) pelo tratamento do plasma de carrega LPI com concentrações alcançáveis farmacológicas de quelantes de ferro oralmente ativos em prática clínica. Os últimos também evocaram a neutralização da formação de ROS catalisado por metais, pela quelação do ferro e a extrusão das células e, por conseguinte, suportou a restauração funcional cardíaca. Tem sido explorado aqui se a adição de ácido 4-[3,5-bis (2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1-il] benzóico poderia resgatar as células da pi- tuitária At20 sobrecarregadas por ferro de forma precisa da toxicidade por ferro, usando leitor de placa de fluorescência e formação de imagem por mi- croscopia para monitoração viva das funções das células e avaliação da to- xicidade em termos de: 1. integridade da célula (ensaio de retenção de célu- Ia calceína) 2. atividades metabólicas (ensaio mitocondrial Alamar-Blue) e 3. níveis de hormônio intracelular (ACTH). Os estudos indicam que nas condi- ções de cultura celular e em concentrações de quelantes farmacológicas, o ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1-il] benzóico pode conservar ambas as propriedades de viabilidade celular endócrina de At20 quanto as funcionais que foram comprometidas pela formação catalisada por ferro de ROls.

As propriedades de aumento da secreção de insulina da combi- nação de acordo com a presente invenção podem ser determinadas seguin- do a metodologia como descrito, por exemplo, na publicação de T. Ikenoue et al. Biol.Farm.Buli. 29(4), 354-359 (1997).

A avaliação simultânea das ações cardiovasculares e dos efeitos da utilização de glicose dos agentes dados sozinhos ou em combinação po- de ser realizada usando modelos tais como o rato gordo Zucker como des- crito na publicação de Nawano et al., Metabolism 48: 1248-1255, 1999.

O assunto em questão correspondente destas referências é aqui a seguir incorporado por referência neste relatório descritivo. Exemplo 4: Efeito do ácido 4-r3,5-bis(2-hidroxifenil)-n.2.41triazol-1-ill ben- zóico (Composto I) sobre a diabetes do tipo 2 / doença metabólica

Os camundongos obesos induzidos à dieta são usados para o estudo nas 21-23 semanas de idade. No primeiro dia do estudo, os animais entram em jejum às 7:30 da manhã. A medição do peso do corpo e a coleta da amostra de sangue basal são conduzidas às 10:30 da manhã. Os valo- res de glicose no plasma são a seguir determinados. Os animais foram de- signados em 4 grupos (n = 10/grupo) com os valores de glicose no plasma e os pesos do corpo equiparados entre os 4 grupos. Às 12:00 da tarde, os a- nimais são dosados oralmente com o veículo (água) ou o composto I a 30 mg/kg ou 100 m/kg respectivamente. À 1:00 da tarde, uma amostra de san- gue (a 0 min) é tomada seguida por um teste de tolerância de glicose oral (OGTT) a 1 g/kg (20% de glicose em água) em um volume de dose de 5 ml/kg. As amostras de sangue são coletadas a 30, 60 e 120 min após a ad- ministração de glicose. Os animais são realimentados após o OGTT. Os animais são administrados uma dose diária de veículo ou do composto às 12:00 da tarde a cada dia durante um total de 15 dias. As medições diárias do peso do corpo e da ingestão de alimento são realizadas durante o estudo. Os dois OGTTs adicionais são realizados durante o estudo nos dias 7 e 14, após o protocolo descrito acima para o OGTT no dia 1. os animais tratados com o composto I (30 mg/kg ou 100 m/kg respectivamente) podem mostrar uma melhora na tolerância à glicose quando comparados aos animais de controle, como medido pela área sob a curva durante um OGTT. A magnitu- de da melhora no OGTT aumenta de uma maneira dependente do tempo do dia 7 até o dia 14. No último dia do estudo (dia 15), os camundongos entram em jejum às 7:30 da manhã e recebem a dose com o veículo ou o composto às 10:30 da manhã. As amostras de sangue da cauda são tomadas às 12:30 da tarde. Os animais sofrem, então, eutanásia com dióxido de carbono. As amostras de sangue terminal são coletadas por meio de punção cardíaca para análise química do sangue. Coleta e análise de sangue

As amostras de sangue são tomadas durante o estudo através do sangramento da cauda. As concentrações de glicose no plasma são de- terminadas usando um medidor de glicose (Ascensia Elite, Bayer Corp., Mi- shawaka, IN). As amostras de sangue foram coletadas em tubos (Microvette CB300, Aktiengesellschaft & Co., Numbrecht, Germany) os quais contêm heparina de lítio para evitar a coagulação do sangue. Antes de cada coleta de amostra de sangue, 1 μΙ de 1:10 de coquetel de inibidor de protease dilu- ída (Sigma, St. Louis, MO) é adicionado aos tubos de amostra. Após a coleta de amostra de sangue, os tubos são mantidos sobre o gelo antes de se- rem centrifugados. A porção de plasma das amostras de sangue é obtida por centrifugação a 10,000 χ g por 10 min a 4°C e a seguir armazenados a -80°C. Os níveis de insulina e glucagons no plasma são determinados pe- los ensaios Luminex usando o kit Endocrine Lincoplex (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Os animais tratados com o composto I podem mostrar uma redução nos níveis de insulina no plasma quando comparados aos a- nimais de controle. Os níveis de triglicerídeos, ácido graxo, e colesterol total no plasma são determinados usando um ensaio fluorescente com base no kit Amplex Red (Molecular Probes, Eugene, OR). A análise química do san- gue é realizada usando um sistema de química seca automatizado (SPOT- CHEM EZ Analizer, Heska, Fort Collins, CO). Os efeitos sobre as doenças cardiovasculares podem também ser avaliados por análise adicional sobre

os animais tratados.

Exemplo5: Efeito do ácido 4-í3.5-bis(2-hidroxifenin-n.2.41triazol-1-il1 ben- zóico (Composto I) sobre os pacientes com IGM: tratamento e prevenção da diabetes do tipo 2 e de doenças cardiovasculares.

Os efeitos favoráveis podem ser verificados que confirmam que o composto I pode restaurar a secreção de insulina de fase prematura e re- duzir os níveis de glicose pós-prandial em indivíduos com IGM1 ou podem evitar ou retardar o início da diabetes do tipo 2 e doenças cardiovasculares em indivíduos com IGM. Um estudo multicentrado, duplo-cego, de grupo pa- ralelo, randomizado pode ser conduzido em indivíduos com IGM a fim de avaliar a incidência de hipoglicemia confirmada e os efeitos sobre a glicose prandial associada com a administração do Composto I, ou placebo antes de cada refeição principal durante as 8 semanas de tratamento. Os indivíduos são selecionados na base de um valor de glicose no plasma de 2 horas após um teste de tolerância de glicose oral de 75 g (OGTT) e pacientes que satis- fazem essencialmente os critérios de inclusão adicionais a seguir são incluí- dos no estudo:

- glicemia de duas horas após OGTT entre 7,8 a 11,1 mmol/L

(um OGTT a ser realizado durante o ano antes da entrada do estudo, o se- gundo a ser realizado dentro de duas semanas antes da entrada do estudo);

- FPG < 7 mmol/L;

- pacientes devem ter um índice de massa corporal (BMI) entre 20-32 kg/m2;

- pacientes devem manter dieta anterior durante o curso comple- to do estudo;

- machos, fêmeas não férteis, fêmeas de potencial para carregar um bebê usando um método de controle de nascimento aprovado medicamente são incluídos;

- o uso de outros antidiabéticos durante o teste não é permitido.

As dosagens correspondentes do Composto I são administradas

diariamente dependendo do número de refeições principais (café da manhã, almoço, lanche e jantar). A dose principal deve ser dada com a primeira re- feição principal (refeição padronizada, isto é, 55% de carboidratos, 25% de gordura e 20% de proteína). As visitas são planejadas para serem realizadas nas semanas 0, 2, 4 e 8 e os pacientes devem estar em jejum por pelo me- nos 7 horas. Todas as amostras de sangue para as avaliações de laboratório são colhidas entre 7:00 da manhã e 10:00 da manhã. HbAIc deve ser me- dido na linha de referência e após 8 semanas de tratamento (jejum de glico- se e frutosamina). As amostras de sangue devem ser colhidas em 10, 20, 20, 60, 120, e 180 minutos após a administração do fármaco (tempo 0) e os níveis de glicose e de insulina a serem medidos. Nas semanas das visitas 0 e 8, os pacientes completam um desafio de refeição padrão contendo apro- ximadamente 500 kcal e medições de insulina e glicose serão realizadas.

As descobertas das análises de todos os dados obtidos em tal estudo podem revelar que níveis de glicose prandial de 2 horas, HBAIc e frutosamina podem ser reduzidos, que a secreção de insulina de fase pre- matura pode ser restaurada, e que o composto I pode evitar ou retardar a progressão para a diabetes mellitus do tipo 2. Com o tratamento mais longo e acompanhamento, o efeito preventivo e redutor sobre as condições e do- enças associadas com IGM1 por exemplo, as doenças cardiovasculares po- de ser avaliado, isto é, a prevenção ou o retardo da progressão para prever a diabetes mellitus do tipo 2; ou a prevenção, redução ou retardo no início de uma condição ou doença cardiovascular associada a IGT preferivelmente selecionada do grupo que consiste em complicações microvasculares au- mentadas; morbidez cardiovascular aumentada; doenças cardiovasculares em excesso; mortalidade cardiovascular aumentada e morte súbita.

Este tipo de estudo em indivíduos com IGM e particularmente IFG e IGT difere daqueles em diabéticos visto que os sujeitos têm FPG nor- mal e são não diabéticos ou pré-diabéticos.

Claims (12)

1. Uso de um quelante de ferro para a preparação de uma pre- paração farmaceuticamente aceitável para o tratamento ou prevenção de patologias devido à sobrecarga de ferro, relacionadas à disfunção, em parti- cular uma redução ou inibição da função secretória das células de glândulas endócrinas pelo ferro acumulado no corpo do ser humano ou do animal.

2. Uso de um quelante de ferro para o tratamento ou prevenção de patologias devido à sobrecarga de ferro, relacionado à disfunção, em par- ticular uma redução ou inibição da função secretória das células de glându- Ias endócrinas pelo ferro acumulado no corpo do ser humano ou do animal.

3. Método para o tratamento ou prevenção de patologias, rela- cionadas à disfunção, em particular uma redução ou inibição da função se- cretória de células de glândulas endócrinas pelo ferro acumulado no corpo do ser humano ou do animal pelo que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um quelante de ferro é administrada ao ser humano ou animal em necessidade do mesmo.

4. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, pelo que o quelante de ferro é um quelante de ferro bidentado, tridentado ou hexadentado.

5. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, pelo que o quelante de ferro é um composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 23</formula> em que R1 e R5 simultaneamente ou independentemente um do outro são hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, halo-alquila inferior, al- cóxi inferior, halo-alcóxi inferior, carboxila, carbamoíla, N-alquila carbamoíla inferior, Ν,Ν-dialquil carbamoíla inferior ou nitrila; R2 e R4 simultaneamente ou independentemente um do outro são hidrogênio, alcanoíla ou aroíla inferior não-substituída ou substituída, ou um radical que pode ser removido sob condições fisiológicas; R3 é hidrogênio, alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, halo- alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcóxi carbonil inferior - alquila inferior, R6R7N-C(0)-alquila inferior, arila ou aril-alquila inferior não-substituída ou substituída, ou heteroarila ou heteroaralquila não-substituída ou substituída; R6 e R7 simultaneamente ou independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alcóxi-alquila inferior, hidroxialcóxi-alquila inferior, amino-alquila inferior, N-alquil amino inferior - alquila inferior, Ν,Ν-dialquil amino inferior - alquila inferior, N-(hidróxi-alquila inferior) amino-alquila inferior, N,N-di(hidróxi-alquila inferior) amino-alquila inferior ou, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam um anel azaalicíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

6. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, pelo que o quelante de ferro é selecionado do grupo que consiste em 1,2-dimetil-3-hidroxipiridin-4-ona (Deferiprona, DFP ou Ferriprox), 2-deó- xi-2-(N-carbamoilmetil-[N,-2'-metil-3'-hidroxipiridin-4'-ona])-D-glucopiranose (Feralex-G), piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH), ácido 4,5-dihidro-2-(2,4- dihidroxifenil) -4-metiltiazol-4-carboxílico (GT56-252), ácido 4,5-dihidro-2-(3'- hidroxipiridin-2'-il) -4-metiltiazol-4-carboxílico (desferritiocin ou DFT), ácido 4- [3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1 -il] benzóico (ICL-670), ácido N,N'-bis(o- hidroxibenzil)etilenodiamina-N,N'-diacético (HBED), ácido N-(5-C3-L (5 ami- nopentil) hidroxicarbamoil)-propionamido)pentil)-3(5-(N-hidroxiacetoamido)- pentil)carbamoil)-propionahidroxâmico (deferoxamina, desferrioxamina ou DFO), deferoxamina ligada ao hidroximetil-amido (S-DFO), sulfonamida- deferoxamina, acetamida-deferoxamina, propilamida deferoxamina, butilami- da-deferoxamina, benzoilamida-deferoxamina, succinamida-derferoxamina, metilsulfonamida-deferoxamina e análogos modificados de tais quelantes

7. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, pelo que o quelante de ferro é ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)- [1,2,4]triazol-1-il] benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mes-

8. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, pelo que a patologia é hipopituitarismo (maturação sexual retar- dada, estatura baixa, deficiência no crescimento saudável).

9. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, pelo que a patologia é hipotireoidismo.

10. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, pelo que a patologia é hipoparatiriodismo.

11. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, pelo que a patologia é diabetes (especialmente diabetes mellitus do tipo 2), metabolismo da glicose prejudicada (IGM), condições de tolerân- cia à glicose prejudicada (IGT)1 condições de jejum de glicose no plasma prejudicado (IFG), e doenças, distúrbios ou condições relacionadas/asso- ciadas à diabetes (particularmente diabetes mellitus do tipo 2) IGM ou IGT.

12. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, pelo que a patologia é diabetes do tipo 2.