PT719143E - Utilizacao de derivados de tiazolidinodiona e agentes anti-hiperglicemicos relacionados no tratamento de patologias em risco de evoluir para diabetes mellitus nao-insulino-dependente - Google Patents

Utilizacao de derivados de tiazolidinodiona e agentes anti-hiperglicemicos relacionados no tratamento de patologias em risco de evoluir para diabetes mellitus nao-insulino-dependente Download PDF

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Description

ν'
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE TIAZOLIDINODIONA E AGENTES ANTI-HIPERGLICÉMICOS RELACIONADOS NO TRATAMENTO DE PATOLOGIAS EM RISCO DE EVOLUIR PARA DIABETES MELLITUS NÃO-INSULINO-DEPENDENTE"
ÁREA DA INVENÇÃO j A presente invenção relaciona-se com a utilização de diversos compostos que podem ser utilizados para tratar certas patologias de forma a impedir ou atrasar a instalação de diabetes mellitus não-insulino-dependente (NIDDM). Mais especificamente, a presente invenção envolve numa forma de realização a utilização de certos derivados de tiazolidinodiona conhecidos e agentes anti-hiperglicémicos relacionados para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma poliquístico dos ovários que comporta risco acrescido de desenvolvimento de NIDDM, impedindo ou atrasando assim a instalação de NIDDM ou complicações dela resultantes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A diabetes é uma das doenças crónicas mais prevalecentes a nível mundial com custos pessoais e financeiros significativos para os doentes e as suas famílias, bem como para a sociedade. Existem diferentes tipos de diabetes com etiologias e patogéneses distintas. Por exemplo, a diabetes mellitus é uma doença do metabolismo dos hidratos de carbono, caracterizada por hiperglicémia e glicosúria e resultante da produção ou utilização desadequadas de insulina. A NIDDM, também designada como diabetes de Tipo II, é a forma de diabetes mellitus que ocorre predominantemente em 1
adultos em que está disponível a produção adequada de insulina para utilização, mas existe uma deficiência na utilização e metabolismo de glucose mediados por insulina em tecidos periféricos. A NIDDM declarada é caracterizada por três anormalidades metabólicas principais: resistência à eliminação de glucose mediada por insulina, deficiência da secreção de insulina estimulada por nutrientes, e sobreprodução de glucose pelo fígado. Demonstrou-se que para algumas pessoas com diabetes uma predisposição genética resulta numa mutação no(s) gene(s) que codifica(m) a insulina e/ou o receptor de insulina e/ou o factor de transdução de sinal mediado por insulina, resultando t assim em efeitos de insulina e/ou mediados por insulina ineficazes que tornam assim deficiente a utilização ou o metabolismo da glucose.
Relatórios indicam que a secreção de insulina é frequentemente aumentada no início, presumivelmente como compensação para a insulino-resistência. As pessoas que de facto desenvolvem NIDDM parece fazerem-no porque as suas células B eventualmente falham em manter secreção de insulina suficiente para compensar a insulino-resistência. Os mecanismos responsáveis pelo fracasso das células B não foram identificados, mas podem estar relacionados com as exigências crónicas colocadas às células B pela insulino-resistência periférica e/ou com os efeitos da hiperglicémia na deterioração do funcionamento das células B. 0 fracasso das células B também poderia ocorrer como um defeito independente, inerente em indivíduos "pré-diabéticos". A NIDDM frequentemente desenvolve-se em certas populações de risco, sendo uma dessas populações os indivíduos com síndroma poliquístico dos ovários (PCOS). 0 PCOS é a doença endócrina mais comum em mulheres em idade reprodutiva. Este síndroma é caracterizado por hiperandrogenismo e secreção desordenada de gonadotropina produzindo oligo- ou anovulação. Estimativas de incidência recentes sugerem que 5-10% das mulheres entre os 18- 2 7 Γ\
__,-4-. JLaA^· -
>ύ 44 anos de idade (cerca de 5 milhões de mulheres, de acordo com o censo de 1990) têm síndroma de hiperandrogenismo completamente desenvolvido, anovulação crónica, e ovários poliquísticos. Apesar de decorridos mais- de 50 anos desde a sua descrição original, a etiologia deste síndroma permanece por esclarecer. O perfil bioquímico, morfologia dos ovários, e características clínicas são não-específicos; assim, o diagnóstico continua a ser feito por exclusão de doenças, tais como tumores segregadores de androgénios, Síndroma de Cushing, e hiperplasia supra-renal congénita tardia. O PCOS está associado a profunda insulino-resistência resultando em hiperinsulinemia substancial. Como resultado da sua insulino-resistência, as mulheres com PCOS estão em risco acrescido de desenvolver NIDDM. O hirsutismo, acne, e alopécia, que são vulgarmente encontrados em mulheres com PCOS, são manifestações clínicas de hiperandrogenismo. As perturbações menstruais e infertilidade são o resultado de disfunção ovulatória relacionada com a secreção desordenada de gonadotropina. O excesso de androgénios, provavelmente por eventual conversão de androgénios em estrogénio, também desempenha um papel importante na perturbação de secreção de gonadotropina em PCOS.
Existem duas hipóteses principais para a associação entre PCOS e resistência à insulina: 1) os androgénios provocam insulino-resistência ou 2) a hiperinsulinemia provoca hiperandrogenismo. Em apoio da primeira hipótese, a administração de androgénios sintéticos pode aumentar os níveis de insulina em mulheres. Contudo, em mulheres com PCOS com acanthosis nigricans (que é um marcador da insulino-resistência) , a ooforectomia faz baixar os níveis de testosterona mas não altera a insulino-resistência. Além disso, o tratamento com agonistas de GnRH de actuação prolongada em mulheres com PCOS reduz os níveis plasmáticos de testosterona e androstenodiona para a gama normal em mulheres, mas não altera a 3 tolerância à glucose, níveis de insulina, ou actividade da insulina. Assim, embora certos androgénios sintéticos possam ter um efeito modesto na sensibilidade à insulina, os androgénios naturais não produzem insulino-resistência da ordem de grandeza encontrada em PCOS.
Em contraste, existem várias linhas de prova que apoiam a hipótese alternativa de que a hiperinsulinemia provoca hiperandrogenismo. Em primeiro lugar, a insulino-resistência extrema de uma variedade de etiologias, variando desde mutações de receptores de insulina até à insulino-resistência auto-imune, está associada ao hiperandrogenismo dos ovários. Em segundo lugar, a insulina pode estimular directamente a secreção de androgénios nos ovários in vitro e in vivo em mulheres com PCOS. Finalmente, a redução dos níveis de insulina durante 10 dias com diazóxido resulta num decréscimo significativo nos níveis de testosterona em mulheres com PCOS. A insulina não altera a libertação de gonadotropina mas parece antes actuar directamente sobre os ovários. Contudo, estas actividades da insulina não são observadas em mulheres com ovulação normal, sugerindo que as alterações poliquísticas dos ovários são necessárias para essas actividades da insulina se manifestarem. A insulino-resistência em PCOS é secundária em relação a um decréscimo acentuado na transdução do sinal mediado por receptores de insulina e um decréscimo modesto, mas significativo, no teor de adipocitos GLUT4. Em muitas mulheres com PCOS, o decréscimo na sinalização dos receptores de insulina é o resultado de anormalidades intrínsecas na fosforilação dos receptores de insulina. A magnitude da insulino-resistência em PCOS é semelhante à da NIDDM e na obesidade. Contudo, os mecanismos celulares da insulino-resistência parece diferirem nos PCOS em comparação com estes outros estados comuns de insulino-resistência. Uma deslocação para a direita na curva dose-resposta da insulina para absorção de glucose em adipocitos é muito mais evidente em PCOS do que na obesidade. Além disso, 4 Γ\ Γ~
/' os decréscimos em sensibilidade e capacidade de resposta à insulina em adipocitos estão significativamente correlacionados com hiperinsulinemia, glicémia, e/ou obesidade em indivíduos com NIDDM ou obesidade, enquanto que a insulino-resistência é independente destes parâmetros em PCOS. Finalmente, não foram identificadas anormalidades persistentes na autofosforilação de receptores de insulina na NIDDM ou na obesidade. A falta de tratamento da NIDDM pode resultar em mortalidade devido a doença cardiovascular e noutras complicações diabéticas incluindo retinopatia, nefropatia, e neuropatia periférica. Durante muitos anos o tratamento da NIDDM envolveu um programa destinado a baixar o açúcar no sangue com uma combinação de dieta e exercício. Alternativamente, o tratamento da NIDDM envolveu agentes hipoglicémicos orais, tais como sulfonilureias sós ou em combinação com injecções de insulina. Recentemente, demonstrou-se que os inibidores de alfa-glucosidases, tais como "carboys", são eficazes na redução do aumento pós-prandial de glucose no sangue (Lefevre, et al. , Drugs, 1992; 44: 29-38). Na Europa e no Canadá outro tratamento utilizado principalmente em diabéticos obesos é metformin, uma biguanida.
Em qualquer caso, o que é necessário é um método para tratamento de populações de risco como as com PCOS de forma a impedir ou atrasar a instalação de NIDDM trazendo assim alívio para os sintomas, melhorando a qualidade de vida, impedindo complicações agudas e de longo prazo, reduzindo a mortalidade e tratando doenças associadas das populações em risco de NIDDM. Os métodos de utilização dos compostos descritos para tratamento de populações de risco com patologias tais como. PCOS para impedir ou atrasar a instalação de NIDDM aqui descritos cumprem estes objectivos.
Os compostos da presente invenção, e métodos para fazer os compostos, são conhecidos e alguns deles estão descritos nas 5 f\
s—·. i-r7
Patentes U.S. 5,223,522 publicada em 29 de Junho de 1993; 5,132,317 publicada em 12 de Julho de 1992; 5,120,754 publicada em 9 de Junho de 1992; 5,061,717 publicada em 29 de Outubro de 1991; 4,897,405 publicada em 30 de Janeiro de 1990; 4,873,255 publicada em 10 de Outubro de 1989; 4,687,777 publicada em 18 de Agosto de 1987; 4,572,912 publicada em 25 de Fevereiro de 1986; 4,287,200 publicada em 1 de Setembro de 1981. Os compostos descritos nestas patentes publicadas são úteis como agentes terapêuticos para o tratamento da diabetes, hiperglicemia, hipercolesterolemia, e hiperlipidemia.
Em relação à prevenção de NIIDM, houve uma descrição deste conceito utilizando uma sulfonilureia como um tratamento, mas este conceito não é bem visto na comunidade científica porque o tratamento prolongado com sulfonilureias pode reduzir a secreção de insulina por destruição das células beta pancreáticas. Além disso, as sulfonilureias podem provocar hipoglicemia clinicamente grave. Também foi descrito o conceito de utilização de uma biguanida, tal como metformin. Não há descrição nas referências acima identificadas que sugira a utilização dos compostos identificados neste presente pedido no tratamento de populações em risco tais como as com PCOS de forma a impedir ou atrasar a instalação de NIDDM e complicações dela resultantes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Numa forma de realização desta invenção, é descrito um método para o tratamento de PCOS de forma a impedir ou atrasar a instalação de NIDDM. O melhoramento da sensibilidade à insulina por tratamento com os compostos de fórmulas seguintes reduzirá os níveis de insulina em jejum, resultando assim em produção de androgénios decrescida e disponibilidade biológica em mulheres com PCOS. A redução dos níveis de androgénios melhorará os 6
/"
f sintomas clínicos do excesso de androgénios e a anovulação vulgarmente encontrada em mulheres com PCOS.
Como agentes possuindo as actividades anteriormente referidas, os compostos com as fórmulas seguintes são úteis para o tratamento de indivíduos para impedir ou atrasar a instalação de NIDDM. 0 tratamento das populações acima referidas com os compostos com as fórmulas a seguir impedirá ou atrasará a instalação de NIDDM.
Em conformidade, apresente invenção relaciona-se com a utilização de compostos de Fórmula I
em que e r2 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C5 alquilo; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo acilo Ci-Cê alifático, um grupo acilo alicíclico, um grupo acilo aromático, um grupo acilo heterocíclico, um grupo acilo aralifático, um grupo (C1-C6 alcoxi)carbonilo, ou um grupo aralquiloxicarbonilo; R* e R5 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C5 alquilo ou um grupo C1-C5 alcoxi, ou R^ e r5 conjuntamente representam um grupo C1-C4 alcilenodioxi; 7 n é 1, 2 , ou 3; W representa o grupo -CH2-, >C0, ou CH-OR6 (em que representa qualquer um dos átomos ou grupos definidos para R^ e pode ser igual ou diferente de r3); e Y e Z são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de oxigénio ou um grupo imino (=NH); e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma poliquístico dos ovários.
A presente invenção relaciona-se também com a utilização acima definida de compostos de Fórmula II
C 0
II
II em que Rn é alquilo substituído ou não-substituído, alcoxi, cicloalquilo( fenilalquilo, fenilo, grupo acilo aromático, um grupo heterocí clico com 5 ou 6 membros incluindo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em azoto, oxigénio, e enxofre, ou um grupo de fórmula
em que R13 e R14 são iguais ou diferentes e cada um é alquilo inferior ou R13 e R14 estão combinados um com o outro directamente ou interrompidos por um heteroátomo seleccionado do 8
Γ\ ' \ χγ j' 'ixpâ**?'
grupo que consiste em azoto, oxigénio, e enxofre para formar um anel com 5 ou 6 membros; em que R12 significa uma ligação ou um grupo alcileno inferior; e em que Li e L2 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo inferior ou Li e L2 estão combinados para formar um grupo alcileno; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também se relaciona com a utilização acima definida de compostos de Fórmula III
III em que R15 e Ri6 são independentemente hidrogénio, alquilo _ inferior com 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 6 '%D átomos de carbono, halogéneo, etinilo, nitrilo, metiltio, trifluorometilo, vinilo, nitro, ou benziloxi substituído com halogéneo; n é 0 até 4 e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também é dirigida à utilização acima definida de compostos de Fórmula IV 9 \
? ζ·
ρ
ΝΗ ^ν>4'
IV Ο em que a linha a tracejado representa uma ligação ou não ligação; V é -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- ou S; D é CH2, CHOH, CO, C=N0Ri7 ou CH=CH; X é S, 0, NR18, -CH=N ou -N=CH; Y é CH ou N; Z é hidrogénio, (C1-C7)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, ou fenilo mono- ou aissubstituído com grupos iguais ou diferentes que são (Ci-C3)alquilo, trifluorometilo, (C1-C3)alcoxi, flúor, cloro, ou bromo;
Zi é hidrogénio ou (C1-C3)alquilo;
Rl7 e Ris são cada um independentemente hidrogénio ou metilo; e n é 1, 2, ou 3; e dos seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis; e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis quando o composto contém um azoto básico. 10
Γ\ \ Ν Λ; -Γ^> .
A presente invenção também é dirigida à utilização acima definida de compostos de Fórmula V
em que a linha a tracejado representa uma ligação ou não ligação; A e B são cada um independentemente CH ou N, com a condição de que quando A ou B é N, o outro é CH;
Xl é S, SO, S02, CH2, CHOH, ou CO; n é 0 ou 1;
Yl é CHR20 ou R21/ com a condição de que quando n é 1 e Υχ é NR21, Xl é S02 ou CO; Z2 é CHR22, ch2ch2, CH=CH, ch-ch, OCH2, SCH2, SOCH2 ou S02CH2; 0
Rl9, R20/ R21# e R22 são cada um independentemente hidrogénio ou metilo; e X2 e X3 são cada um independentemente hidrogénio, metilo, trifluorometilo, fenilo, benzilo, hidroxilo, metoxi, fenoxi, benziloxi, bromo, cloro, ou flúor; de um seu sal catiónico farmaceuticamente aceitável; ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável quando A ou B é N. 11
A presente invenção também se relaciona com a utilização acima definida de compostos de Fórmula VI
ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável em que R23 é alquilo com 1 até 6 átomos de carbono, cicloalguilo com 3 até 7 átomos de carbono, fenilo ou fenilo mono- ou di-substituído em que os referidos substituintes são seleccionados independentemente de alquilo com 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 3 átomos de carbono, halogéneo, ou trifluorometilo.
A presente invenção também proporciona a utilização acima definida de um composto de Fórmula VII
ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A2 representa um grupo alquilo, um grupo arilo substituído ou não-substituído, ou um grupo aralquilo em que a unidade alcileno ou arilo pode ser substituída ou não-substituída; A3 representa um anel de benzeno tendo até um total de 3 substituintes opcionais; 12
R24 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo em que a unidade alquilo ou a unidade arilo pode ser substituída ou não-substituída, ou um grupo arilo substituído ou não-substituído; ou A2 conjuntamente com R24 representa um grupo C2-3 polimetileno substituído ou não-substituído, sendo os substituintes opcionais do polimetileno seleccionados de alquilo ou arilo ou substituintes adjacentes conjuntamente com os átomos de carbono metilénicos aos quais estão ligados formam um grupo fenileno substituído ou não-substituído ; R25 e R2 6 representam cada um hidrogénio, ou R2 5 e R2 6 conjuntamente representam uma ligação; X4 representa 0 ou S; e n representa um número inteiro na gama desde 2 até 6.
A presente invenção também proporciona a utilização acima definida de um composto de Fórmula VIII %
VIII ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: R2 7 e R28 representam cada um independentemente um grupo alquilo, um grupo arilo substituído ou não substituído, ou um grupo aralquilo sendo substituído ou não-substituído na unidade arilo ou alquilo; ou R27 conjuntamente com R28 representa um 13
grupo ligante, consistindo o grupo ligante num grupo metileno opcionalmente substituído e ou um grupo metileno opcionalmente substituído adicional ou um átomo de 0 ou S, sendo os substituintes opcionais para os referidos grupos metileno seleccionados de alquilo, arilo, ou aralquilo, ou os substituintes de grupos metileno adjacentes conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um grupo fenileno substituído ou não-substituído; R2 9 e R30 representam cada um hidrogénio, ou R2 9 e R30 conjuntamente representam uma ligação; A4 representa um anel de benzeno tendo no total até 3 substituintes opcionais; X5 representa 0 ou S; e n representa um número inteiro na gama desde 2 até 6.
A presente invenção também proporciona a utilização acima definida de um composto de Fórmula IX
0 ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A5 representa um grupo heterociclilo aromático substituído ou não-substituído ; 14 Αβ representa um anel de benzeno com um total de até 5 substituintes ; Χζ representa 0, S, ou NR32 em que R32 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo,· um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a unidade arilo pode ser substituída ou não-substituída, ou um grupo arilo substituído ou não-substituído; Y2 representa 0 ou S; R31 representa um grupo alquilo, aralquilo, ou arilo; e n representa um número inteiro na gama desde 2 até 6.
Grupos heterociclilo aromáticos adequados incluem grupos heterocic1ilo aromáticos simples ou com anéis fundidos, substituídos ou não-substituídos compreendendo até 4 heteroátomos em cada anel seleccionados de oxigénio, enxofre, ou azoto.
Grupos heterociclilo aromáticos preferidos incluem grupos heterociclilo aromáticos com um só anel substituídos ou não-substituídos com 4 até 7 átomos no anel, preferencialmente 5 ou 6 átomos no anel.
Em particular, o grupo heterociclilo aromático compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos, especialmente 1 ou 2, seleccionados de oxigénio, enxofre, ou azoto.
Valores adequados para A5 quando representa um grupo heterociclilo aromático com 5 membros incluem tiazolilo e oxazoílo, especialmente oxazoílo.
Valores adequados para A5 quando representa um grupo heterociclilo aromático com 6 membros incluem piridilo ou pirimidinilo. 15
Adequadamente R31 representa um grupo alquilo, em particular um grupo Ci-6 alquilo, por exemplo um grupo metilo. Preferencialmente, A5 representa uma unidade de fórmula (a), (b), ou (c):
(a) (b) (c) em que: R33 e R34 cada um independentemente representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, ou um grupo arilo substituído ou não-substituído ou quando R33 e R34 estão ligados a átomos de carbono adjacentes, então R33 e R34 conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel de benzeno em que cada átomo de carbono representado por R3 3 e R34 conjuntamente pode ser substituído ou não-substituído; e na unidade de Fórmula (a), X7 representa oxigénio ou enxofre.
Num aspecto preferido R33 e R34 ccnjuntamente representam uma unidade de Fórmula (d):
em que R3 5 e R3 6 cada um representa independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído ou não-substituído, ou alcoxi. 16
A presente invenção também proporciona a utilização acima definida de um composto de Fórmula X
NH 0
X ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A7 representa um grupo arilo substituído ou não-substituído; A8 representa um anel de benzeno com um total de até 5 substituintes; X8 representa 0, S, ou NR39 em que R39 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a unidade arilo pode ser substituída ou não-substituída, ou um grupo arilo substituído ou não-substituído; Y3 representa 0 ou S; R37 representa hidrogénio; R38 representa hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo, ou arilo ou R37 conjuntamente com R38 representa uma ligação; e n representa um número inteiro na gama desde 2 até 6. 17
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE REALIZAÇAO PREFERIDAS
Os compostos utilizados nos métodos de tratamento da invenção, que são derivados de 5-[4-(cromoanalcoxi)benzil]-tiazolideno, podem ser representados pelas Fórmulas (Ia), (Ib), e (Ic)
(la) (Ib) (Ic) (em que R1, R2, r3 ' r4 - R5, R6, η, Y, e Z são como definidos acima) e incluem os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Nos compostos da invenção, onde R1 ou r2 representa um grupo alquilo, este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com desde 1 até 5 átomos de carbono e é preferencialmente um grupo alquilo primário ou secundário, por 18
exemplo o grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, ou isopentilo.
Quando r3, r6, ou R^ ' representa um grupo acilo alifático, este tem preferencialmente desde 1 até 6 átomos de carbono e pode incluir uma ou mais ligações carbono-carbono duplas ou triplas. Exemplos desses grupos incluem os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, iscbutirilo, pivaloílo, hexanoílo, acriloílo, metacriloílo, e crotonilo.
Quando R^ , r6 , ou R*>' representa um grupo acilo j alicíclico, é preferencialmente um grupo ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, ou cicloheptanocarbonilo.
Quando R^, r6, ou R^ ' representa um grupo acilo aromático, a sua unidade aromática pode ter opcionalmente um ou mais substituintes (por exemplo, substituintes nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, halogéneo, alquilo, ou hidroxilo); exemplos desses grupos acilo aromáticos incluem os grupos benzoílo, p-nitrobenzoílo, m-fluorobenzoílo, o-clorobenzoílo, p-aminobenzoílo, m-(dimetilamino)benzoílo, o-metoxibenzoílo, 3,4-diclorobenzoílo , 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoílo, e 1-naftoílo. ' *.
Quando R^ , r6 , ou R^' representa um grupo acilo heterocíclico, a sua unidade heterocíclica preferencialmente tem um ou mais, preferencialmente um, heteroátomos de oxigénio, enxofre, ou azoto e tem desde 4 até 7 átomos no anel; exemplos desses grupos acilo heterocíclicos incluem os grupos 2-furoílo, 3-tenoílo, 3-piridinocarbonilo (nicotinoí1o ) , e 4- piridinocarbonilo.
Quando R^ , R® , ou R^' representa um grupo acilo aralifático, a sua unidade alifática pode ter opcionalmente uma ou mais ligações carbono-carbono duplas ou triplas e a sua unidade arilo pode ter opcionalmente um ou mais substituintes 19
(por exemplo, substituintes nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, halogéneo, alquilo, ou hidroxilo); exemplos desses grupos acilo aralifáticos incluem os grupos fenilacetilo, p-clorofenilacetilo, fenilpropionilo, e cinamoílo.
Quando , r6, ou R® ' representa um grupo (C1-C6 alcoxi)carbonilo, a sua unidade alquilo pode ter qualquer um dos grupos alquilo como definidos para R-*- e R^ , mas preferencialmente é um grupo metilo ou etilo, e o grupo alcoxicarbonilo representando R^ , r6 , ou R^' é portanto preferencialmente um grupo metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo.
Quando R^ , r6 , ou R^ representa um grupo aralquiloxicarbonilo, a sua unidade aralquilo pode ser qualquer uma das incluídas dentro de grupo acilo aralifático representado por R^ , r6 , ou r6 1 , mas é preferencialmente um grupo benziloxicarbonilo.
Quando R^ e R5 representam grupo alquilo, podem ser iguais ou diferentes e podem ser grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada. Preferencialmente têm desde 1 até 5 átomos de carbono e exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, e isopentilo.
Quando R^ e R^ representam grupo alcoxi, podem ser iguais ou diferentes e podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, preferencialmente com desde 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos incluem os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, e butoxi. Alternativamente, R^ e R^ podem representar conjuntamente um grupo C1-C4 alcilenodioxi, mais preferencialmente um grupo metilenodioxi ou etilenodioxi.
Classes preferidas de compostos de Fórmula I são como se segue: 20
. Oj (1) Compostos em que R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C6 acilo alifático, um grupo acilo aromático, ou um grupo acilo heterocíclico. (2) compostos em que Y representa um átomo de oxigénio; R^ e R2 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C5 alquilo; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C6 acilo alifático, um grupo acilo aromático, ou um grupo piridinocarbonilo; e R^ e R3 são iguais ou diferentes e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C5 alquilo, ou um grupo Ci ou C2 alcoxi. (3) Compostos tal como definidos em (2) acima, em que: R1, R2 , r4, e R3 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C5 alquilo; n é 1 ou 2; e W representa o grupo -CH2- ou >C0. (4) Compostos tal como definidos em (3) acima, em que R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C5 acilo alifático, um grupo benzoilo, ou um grupo nicotinilo. (5) Compostos tal como definidos em (4) acima, em que: R1 e R^ são iguais ou diferentes e cada um representa um grupo Ci~ C5 alquilo; R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um representa o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo; e R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 acilo alifático. (6) Compostos em que: W representa o grupo -CH2~ ou >C0; Y e Z ambos representam átomos de oxigénio; n é 1 ou 2; R·^- e R^ são iguais ou diferentes e cada um representa um grupo C1-C4 alquilo; R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um representa o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo; e R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 acilo alifático. 21 1. (7) Compostos tal como definidos em (6) acima, em que n é (8) Compostos tal como definidos em (6) ou (7) acima, em que W representa o grupo -CK2-.
Compostos preferidos de entre os compostos de Fórmula I são aqueles em que: um grupo um grupo R1 é um grupo C1-C4 alquilo, mais preferencialmente metilo ou isobutilo, mais preferencialmente ainda metilo; r2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alquilo, preferencialmente um átomo de hidrogénio, ou um grupo metilo ou isopropilo, mais preferencialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, mais preferencialmente ainda um grupo metilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 acilo alifático, um grupo acilo aromático ou um grupo piridinocarbonilo, preferencialmente um átomo de hidrogénio, ou um grupo acetilo, butirilo, benzoílo, ou nicotinilo, mais preferencialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo acetilo, butirilo ou benzoílo, mais preferencialmente ainda um átomo de hidrogénio ou um grupo acetilo; R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo ou um grupo Ci ou C2 alcoxi, preferencialmente um grupo metilo, isopropilo, t-butilo, ou metoxi, mais preferencialmente um grupo metilo ou t-butilo, mais preferencialmente ainda um grupo metilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo ou um grupo Cl ou C2 alcoxi, preferencialmente um átomo de hidrogénio, ou um grupo metilo ou metoxi, mais preferencialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e mais preferencialmente ainda um grupo metilo; 22
n é 1 ou 2, preferencialmente 1; Y é um átomo de oxigénio; Z é um átomo de oxigénio ou um grupo imino, mais preferencialmente um átomo de oxigénio; e W é um grupo -CH2- ou >C=0, preferencialmente um grupo -CH2-.
Em relação à Fórmula geral II, os substituintes podem ser quaisquer desde i até 3 seleccionados de nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, halogéneo, alquilo, ou hidroxilo, o grupo acilo aromático pode ser benzoílo e naftoílo. 0 grupo alquilo Rn pode ser um alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 até 10 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, e n-decilo; o grupo cicloalquilo Rn pode ser um grupo cicloalquilo com 3 até 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e cicloheptilo; e o grupo fenilalquilo Rn pode ser um grupo fenilalquilo com 7 até 11 átomos de carbono tal como benzilo e fenetilo. Como exemplo do grupo heterocíclico Rn pode referir-se os grupos com 5 ou 6 membros cada incluindo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio, e enxofre, tais como piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, etc. Quando Rn é
Rl3 N-
Rl4 / os alquilos inferiores Rn e R14 podem ser cada um um alquilo inferior com 1 até 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, e n-butilo. Quando R13 e R14 estão combinados um com o outro para formar um grupo heterocíclico com 23
5 ou 6 membros tomados conjuntamente com o átomo de N adjacente, i.e., na forma de
este grupo heterocíclico pode incluir adicionalmente um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio, e enxofre tal como exemplificado por piperidino, morfolino, pirrolidino, e piperazino. 0 grupo alcileno inferior R12 pode conter 1 até 3 átomos de carbono e portanto pode ser, por exemplo, metileno, etileno, ou trimetileno. A ligação R12 é equivalente ao símbolo ou outros semelhantes que é utilizado em fórmulas químicas estruturais, e quando R12 representa uma tal ligação, o composto de Fórmula geral II é representado pela seguinte Fórmula geral II(a)
II(a)
Assim, quando R12 é uma ligação, os átomos a ela adjacentes em ambos os lados estão combinados entre si directamente. Como exemplos de alquilos inferiores Li e L2, pode referir-se grupos alquilo inferiores com 1 até 3 átomos de carbono, tais como metilo e etilo. 0 grupo alcileno formado quando Li e L2 estão ligados entre si é um grupo de fórmula -(CH2)n_ [em que n é um número inteiro de 2 até 6]. Os grupos cicloalquilo, fenilalquilo, fenilo, e heterocíclico acima referidos, bem como o referido grupo heterocíclico 24
rv V ^ Λ —,
CH-c=0 I i
S\ ^NH C
II o podem ter 1 até 3 substituintes em posições opcionais nos anéis respectivos. Como exemplos desses substituintes pode referir-se grupos alquilo inferiores (e.g., metilo, etilo, etc.)/ alcoxi inferiores (e.g., metoxi, etoxi, etc.), halogéneos (e.g., cloro, bromo, etc.), e hidroxilo. Também se situa no âmbito da Fórmula geral II o caso em que um grupo alcilenodioxi de fórmula -0-(CH2)m-0- [é um número inteiro de 1 até 3), tal como metilenodioxi, está ligado aos dois átomos de carbono adjacentes no anel para formar um anel adicional.
Os compostos preferidos de Fórmula III são aqueles em que Rl5 e Ri6 são independentemente hidrogénio, alquilo inferior com 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, etinilo, nitrilo, trifluorometilo, vinilo ou nitro; n é 1 ou 2 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos preferidos de Fórmula IV são aqueles em que a linha a tracejado representa uma não-ligação, particularmente em que D é é CO ou CHOH. Mais preferidos são os compostos em que V é -CH=CH-, -CH=N- ou Se n é 2, particularmente aqueles compostos em que XéOeYéN, XéSeYéN, XéSeYéCHou X é -CH=N- e Y é CH. Nos compostos mais preferidos X é 0 ou S e Y é N formando um grupo oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-4-ilo, ou tiazol-5-ilo; mais particularmente um grupo 2 — [ (2 — tienil), (2-furil), fenil, ou fenil substituído]-5-metil-4-oxazolilo.
Os compostos preferidos de Fórmula V são: 25 a) aqueles em que a linha a tracejado representa uma não-ligação, A e B são cada um CH, Xi é CO, n é 0, R19 é hidrogénio, Z2 é CH2CH2 ou CH=CH e X3 é hidrogénio, particularmente quando X2 é hidrogénio, 2-metoxi, 4-benziloxi, ou 4-fenilo; b) aqueles em que A e B são cada um CH, Χχ é S ou S02, n é 0, Ri 9 é hidrogénio, Z2 é CH2CH2 e X3 é hidrogénio, particularmente quando X2 é hidrogénio ou 4-cloro.
Um grupo preferido de compostos é o de Fórmula VI em que R23 é (Ci—C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, fenilo, halogenofenilo, ou (C1-C6)alquilfenilo. Especialmente preferidos dentro deste grupo são os compostos em que R23 é fenilo, metilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, ou ciclohexilo.
Quando aqui utilizado em relação às Fórmulas VII até X, o termo "arilo" inclui fenilo e naftilo, adequadamente fenilo, opcionalmente substituído com até 5, preferencialmente até 3, grupos seleccionados de grupos halogéneo, alquilo, fenilo, alcoxi, halogenoalquilo, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, ou alquilcarbonilo. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo; preferencialmente cloro.
Os termos "alquilo" e "alcoxi" referem-se a grupos com cadeias carbonadas lineares ou ramificadas, contendo até 12 átomos de carbono.
Grupos alquilo adequados são grupos Ci-12 alquilo, especialmente grupos Ci-6 alquilo, e.g., grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, ou terc-butilo.
Substituintes adequados para qualquer grupo alquilo incluem os indicados acima em relação ao termo "arilo".
Substituintes adequados para qualquer grupo heterociclilo incluem até 4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em alquilo, alcoxi, arilo, e halogéneo ou quaisquer 2 substituintes em átomos de carbono adjacentes, conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo arilo, preferencialmente um anel de benzeno, e em que os átomos de carbono do grupo arilo representados pelos referidos 2 substituintes podem ser eles próprios substituídos ou não-substituídos.
Exemplos específicos de compostos da presente invenção são apresentados na lista seguinte: (+ ) - 5-[[4-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi]feniljmetil]-2,4-tiazolidinodiona; 2-óxido de 4-(2-naftilmetil)-1,2,3,5-oxatiadiazole; 5-[4-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-metilamino]etoxi]benzil]-5-metiltiazolidino-2,4-diona; 5-[4-[2-[2,4-dioxo-5-feniltiazolidin-3-il]etoxi]benzil-tiazolidino-2,4-diona; 5-[4-]2-[N-metil-N-(fenoxicarbonil)amino]etoxijbenzil-tiazolidino-2,4-diona; 5-[4-(2-fenoxietoxi)benzil]tiazolidino-2,4-diona; 5-[4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)propionil]benzil]-tiazolidino-2,4-diona; 5-[4-[2-(4-clorofenil)etilsulfonil]benzil]tiazolidino-2,4-diona; e 5-[4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)propionil]benzil]-tiazolidino-2,4-diona.
Tal como aqui definido, "complicações da NIDDM" refere-se a complicações cardiovasculares ou várias das perturbações metabólicas e circulatórias que estão associadas à hiperglicémia, e.g. insulino-resistência, hiperinsulinemia e/ou hiperproinsulinemia, libertação atrasada de insulina, dislipidemia, retinopatia, neuropatia periférica, nefropatiâ, e hipertensão. 27
Os compostos de Fórmulas I até X são capazes de formar adicionalmente sais de bases farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de Fórmulas I até X são capazes de formar adicionalmente sais de adição de ácidos e/ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Todas estas formas estão dentro do âmbito da presente invenção.
Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas I até X incluem sais derivados de ácidos inorgânicos não-tóxicos tais como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fluorídrico, fosforoso, e outros semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos não-tóxicos, tais como ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos fenil-substituídos, ácidos hidroxi alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, etc. Esses sais incluem portanto sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanossulfonato, e outros semelhantes. Também estão contemplados os sais de amino ácidos tais como arginato e outros semelhantes e gluconato, galacturonato, n-metil glucamina (ver, por exemplo, Berge S. M., et al. , "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 1977; 66:1-19).
Os sais de adição de ácidos dos referidos compostos básicos são preparados por contacto da forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de forma convencional. A forma de base livre pode ser regenerada por contacto da forma de sal com uma base e isolamento da base 28 Γ\
livre de forma convencional ou como acima. As formas de base livre diferem um tanto das suas respectivas formas de sal quanto a certas propriedades físicas tais como solubilidade em solventes polares, mas de resto os sais são equivalentes às suas respectivas bases livres para efeitos da presente invenção.
Os sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos ou alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Exemplos de metais utilizados como catiões são sódio, potássio, magnésio, cálcio, e outros semelhantes. Exemplos de aminas adequadas são N,N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, e procaína (ver, por exemplo, Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 1977; 66:1-19).
Os sais de adição de bases dos referidos compostos ácidos são preparados por contacto da forma de ácido livre com uma quantidade suficiente da base desejada para produzir o sal de forma convencional. A forma de ácido livre pode ser regenerada por contacto da forma de sal com um ácido e isolamento do ácido livre de forma convencional ou como acima. As formas de ácido livre diferem um tanto das suas respectivas formas de sal quanto a certas propriedades físicas tais como solubilidade em solventes polares, mas de resto os sais são equivalentes aos seus respectivos ácidos livres para efeitos da presente invenção.
Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não-solvatadas bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas, são equivalentes às formas não-solvatadas e estão consideradas abrangidas no âmbito da presente invenção.
Certos dos compostos da presente invenção possuem um ou mais centros quirais e cada centro pode existir em diferentes 29
configurações. Os compostos podem, portanto, formar estereoisómeros. Embora todos estes estejam aqui representados por um número limitado de fórmulas moleculares, a presente invenção inclui a utilização tanto dos seus isómeros individuais, isolados como suas misturas, incluindo racematos. Quando se utiliza técnicas de síntese estereoespecíficas ou se utiliza composto opticamente activos como materiais de partida na preparação dos compostos, pode preparar-se directamente isómeros individuais; por outro lado, se se preparar uma mistura de isómeros, os isómeros individuais podem ser obtidos por técnicas de resolução convencionais, ou a mistura pode ser utilizada tal como está, sem resolução.
Além disso, a parte tiazolideno do composto de Fórmulas I até X pode existir na forma de isómeros tautoméricos. Todos os tautómeros estão representados pelas Fórmulas I até X, e são considerados como parte da presente invenção.
Para a preparação de composições farmacêuticas dos compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, "cachets", supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem actuar como diluentes, agentes aromatizantes, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material encapsulante.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está misturado com o componente activo finamente dividido.
Em comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo tendo as necessárias propriedades ligantes em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejado. 30
Γ\ (=h
Os pós e os comprimidos preferencialmente contêm desde cinco ou dez até cerca de setenta por cento do composto activo. Veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e outros semelhantes. 0 termo "preparação" pretende incluir a formulação do composto activo com material encapsulante como veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo com ou sem outros veículos, é rodeado por um veículo, que portanto está em associação com ele. Analogamente, estão incluídos "cachets" e pastilhas. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, "cachets", e pastilhas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.
Para a preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, é primeiramente fundida e o componente activo é nela disperso homogeneamente, por exemplo com agitação. A mistura homogénea fundida é então vertida em moldes de dimensões convenientes, deixada arrefecer, e assim solidificar. )
As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões, por exemplo, soluções em água ou água e propileno glicol. Para injecção parentérica as preparações líquidas podem ser formuladas em solução numa solução aquosa de polietileno glicol.
As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e adição de agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados consoante desejado.
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser feitas por dispersão do componente activo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou 31 sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também estão incluídas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes da utilização, em preparações na forma líquida para administração oral. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter, para além do componente activo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e outros semelhantes. A preparação farmacêutica preferencialmente está na forma de dosagem unitária. Nessa forma a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, tal como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, "cachet", ou pastilha, ou pode ser o número apropriado de qualquer destas na forma embalada. A quantidade de componente activo numa preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada desde 0,1 mg até 100 mg, preferencialmente 0,5 mg até 100 mg de acordo com a aplicação particular e a potência do componente activo. A composição pode, se desejado, conter também outros agentes terapêuticos compatíveis.
Em utilização terapêutica no tratamento de populações de risco tais como as com tolerância deficiente à glucose, para impedir ou atrasar a instalação de NIDDM e complicações dela resultantes, os compostos utilizados nos métodos farmacêuticos desta invenção são administrados conjuntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável a uma dosagem inicial diária de 32
cerca de 0,01 mg até cerca de 20 mg por quilograma. É preferida uma gama de dose diária de cerca de 0,01 mg até cerca de 10 mg por quilograma. As dosagens, contudo, podem ser variadas dependendo dos requisitos do doente, da gravidade da patologia a ser tratada, e do composto a ser utilizado. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está ao alcance dos peritos na matéria. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são inferiores à dose óptima do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até ser atingido o efeito óptimo nas circunstâncias. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se desejado.
Os seguintes exemplos não limitativos ilustram os métodos preferidos dos inventores para a preparação dos compostos da invenção.
Os compostos de Fórmulas I até X são agentes valiosos para fazer voltar um indivíduo a um estado de tolerância à glucose e assim impedir ou atrasar a instalação de NIDDM. Foram realizados ensaios que mostraram que os compostos de Fórmulas I até X possuem a actividade descrita. Os ensaios utilizados com os compostos de Fórmulas I até X foram realizados através do estudo seguinte. EXEMPLO 1
Será realizado um estudo para determinar o efeito de troglitazona {(+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidino-diona) sobre insulino-resistência e níveis de androgénios em mulheres com PCOS. Uma vez que o hiperandrogenismo resulta em anovulação crónica e hirsutismo, a redução dos níveis de androgénios pode melhorar o hirsutismo e até restaurar a função menstrual ovulatória normal em mulheres com PCOS. O objectivo específico do estudo será determinar os efeitos de sensibilidade 33
melhorada à insulina e níveis de insulina reduzidos secundários ao tratamento com troglitazona sobre os níveis de androgénios e gonadotropina circulantes em mulheres com PCOS.
I. INDIVÍDUOS A. Critérios Gerais de Selecção. Será estudado um total de 30 mulheres. Todos os indivíduos estarão de excelente saúde, entre as idades de 18-45 anos, e eutiróidicos. Não haverá história de disfunção cardio-respiratória, hepática, ou renal. Nenhum indivíduo estará a tomar medicamentos que se sabe afectarem os níveis de hormonas reprodutivas ou o metabolismo dos hidratos de carbono durante pelo menos 1 mês antes do estudo, com excepção de contraceptivos orais, que serão interrompidos 3 meses antes do estudo. A obesidade será definida como o índice de massa corporal (BMI: peso (kg)/hr^ (m) de >27 kg/m^, tendo os doentes não-obesos um BMI de <25 kg/m^.
B, Critérios de selecção para PCOS. 0 diagnóstico de PCOS requererá hiperandrogenismo bioquimicamente documentado (níveis séricos de testosterona, testosterona biologicamente disponível, e/ou androstenodiona dois desvios padrão ou mais acima da média do controlo), anovulação crónica (<6 menstruaçóes/ano ou sangramento uterino disfuncional), e ovários poliquísticos presentes no ultrassons ovariano vaginal. Estes são os critérios menos controversos para diagnóstico de PCOS. A proporção LH:FSH e hirsutismo não serão utilizados como critérios de selecção. Tumores secretores de androgénios, Síndroma de Cushing, e hiperplasia supra-renal congénita tardia serão excluídos por testes apropriados em todas as mulheres. As mulheres com hiperprolactinemia serão excluídas devido ao possível efeito da hiperprolacticemia sobre a sensibilidade à insulina. 34
C. Critérios de Desqualificação 1. Gravidez 2. Doença médica intercorrente 3. Disfunção hepática ou renal
4. Hemoglobina < 11 g/dL 5. Peso < 50 kg.
II. PROTOCOLO DO ESTUDO A. Preparação dos Indivíduos para Todos os Estudos.
Todos os ensaios serão realizados durante um período de anovulação documentada por níveis plasmáticos de progesterona em mulheres com PCOS. Os indivíduos consumirão uma dieta de manutenção de peso de 55% de hidratos de carbono, 30% de gorduras, 15% de proteína durante 3 dias antes do ensaio e todo o ensaio será realizado no estádio pós-absorção após 10-12 horas de jejum. B. Protocolo 'v. 1. Visita 1 - Dia 1. Será realizada a história completa e o exame físico e obtido sangue para contagem de glóbulos, electrólitos, função tiróide (perfil da tiróide com nível de THS), químicas renais e função hepática. Será obtido sangue para níveis de testosterona (T), T biologicamente disponível (uT), LH, .FSH, sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS) , androstenodiona (A) , globulina de ligação a hormonas sexuais (SHBG), estrona (Ei), estradiol (E2), insulina, e C-péptidos. Será ingerida uma dose de 75 g de glucose pela manhã após um jejum de 10-12 h, e serão obtidos os níveis de glucose e de insulina a cada 30 minutos durante 2 horas. Todas as mulheres com PCOS terão níveis de insulina em jejum > 15 μυ/mL e podem ter tolerância deficiente à glucose segundo critérios da OMS. Nenhum indivíduo, contudo, terá diabetes mellitus. 35
Critérios de Diagnóstico da OMS
Glucose sérica Normal ITG Diabetes mg/dL (mmol/L) Jejum <140 (<7,8) <140 (<7,8) >140 (>7,8) 2 horas <140 (<7,8) 140-199 (7,8-11,1) >200 (>11,1) 2. Visita 1- Dia 2. Será realizado um teste de tolerância à gluose por amostragem intravenosa (FSIGT). Serão recolhidas amostras de sangue basal aos -15, -10, -5 e -1 minutos. Será injectada glucose (300 mg/kg) como um bolus IV ao tempo 0 minutos e será injectada tolbutamida (500 mg) aos 20 minutos. Serão recolhidas amostras de sangue aos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 23, 24, 25, 27, 30, 40, 50, 60, 70, 90, 100 minutos, e depois a cada 20 minutos até aos 240 minutos para os níveis de glucose e de insulina. 3. Terapêutica com trocrlitazona. A troglitazona será iniciada após a Visita 1, Dia 2, quando um teste de gravidez na urina documentar ser negativa. A troglitazona será administrada num ensaio aleatório duplamente cego a dois níveis de dosagem: 200 mg/dia e 400 mg/dia. Aos indivíduos será aleatoriamente atribuída uma das duas doses diárias de troglitazona. Todas as mulheres tomarão duas pílulas: ou duas pílulas de 200 mg ou uma pílula de 200 mg e uma pílula de placebo. Haverá 15 indivíduos em cada um dos dois grupos de tratamento. A troglitazona será administrada numa dose diária única com o pequeno-almoço. 4. Visitas 2 e 3. Os indivíduos regressarão mensalmente. Será obtido sangue a cada 10 minutos x 3 e o plasma combinado para doseamento dos níveis de T, μΤ, A, DHEAS, SHBG, E2, Ei, LH, e FHS. Serão determinados os níveis de insulina e de glucose basais e 2 horas após 75 g de glucose. 5. Visita 4. Os estudos realizados na Visita 1 serão repetidos. Os indivíduos serão instruídos para devolver todos os 36 fornecimentos não utilizados ou frascos vazios na altura de cada visita para assegurar a conformidade. Serão registados no formulário do relatório do estudo os pormenores relacionados com a dosagem do doente e conformidade.
III. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Cada indivíduo serve como o seu controlo, e os resultados serão analisados pelo teste de t emparelhado.
As diferenças no tratamento vs. níveis de hormona basais e parâmetros de actividade da insulina serão comparados entre os dois grupos de dosagem por teste de t não emparelhados. Serão realizadas medições repetidas de análise de variância para determinar a variação ao longo do tempo. A transformação do log dos resultados será realizada quando necessário para atingir homogeneidade de variância. Este é um ensaio piloto e 15 mulheres com PCOS serão examinadas a dois níveis de dosagem de troglitazona.
IV. SERES HUMANOS A. Riscos 1. Recolha de Sangue. Todos os indivíduos terão uma contagem de glóbulos completa e níveis de hemoglobina normais >11 mg/dL. A nenhum indivíduo será retirado > 500 mL de sangue num período de 24 horas e retirado > 1000 mL de sangue ao longo de um período de 12 semanas. 2. FSIGT. Existe um pequeno risco de hipoglicémia durante o FSIGT, e o ensaio será terminado imediatamente por administração de 50% de dextrose se se desenvolverem sinais ou sintomas de hipoglicémia grave. Existe um pequeno risco de alergia à tolbutamida; o fármaco não será administrado a 37 qualquer indivíduo com uma história de alergia a fármacos sulfa ou sulfonilureias. 3. Troalitazona. Os principais efeitos secundários da troglitazona são náusea, edema periférico, e função hepática anormal. Outros eventos adversos descritos incluem dispneia, dores de cabeça, sede, perturbação gastrointestinal, insónia, tonturas, descoordenação, confusão, fadiga, prurido, erupção, alterações nas contagens de glóbulos sanguíneos, alterações nos lípidos séricos, insuficiência renal aguda, e secura da boca. Sintomas adicionais que foram descritos, para os quais é desconhecida a relação com a troglitazona, incluem palpitações, sensações de calor e frio, inchaço de partes do corpo, erupção cutânea, derrame, e hiperglicémia. 4. Critérios de Desaualificacão. Os indivíduos serão desqualificados se desenvolverem um ou mais dos seguintes: HB < 11 g/dL, peso < 50 kg, químicas renais ou hepáticas anormais, hipertensão, gravidez, doenças significativas, ou sangramento excessivo.
Lisboa, 27 de Dezembro de 2000 : oficial da profrii-dadf: industrial 38

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de Fórmula I
    Z em que r! e são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C5 alquilo; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo acilo C3.-C6 alifático, um grupo acilo alicíclico, um grupo acilo aromático, um grupo acilo heterocíclico, um grupo acilo aralifático, um grupo (Οχ-Οβ alcoxi)carbonilo, ou um grupo aralquiloxicarbonilo; R^ e r5 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C5 alquilo ou um grupo C1-C5 alcoxi, ou R4 e R^ conjuntamente representam um grupo C1-C4 alcilenodioxi; n é 1, 2, ou 3; W representa o grupo -CH2-, >C0, ou CH-OR^ (em que R6 representa qualquer um dos átomos ou grupos definidos para r3 e pode ser igual ou diferentes de R·^) ; e Y e Z são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de oxigénio ou um grupo imino (=NH); e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma poliquístico dos ovários. 1
  2. 2. Utilização de um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que Y e Z são oxigénio.
  3. 3. Utilização de um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que W é -CH2-·
  4. 4. Utilização de um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que n é 1.
  5. 5. Utilização de um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que R1, , R4, e R^ são alquilo inferior e R^ é H.
  6. 6. Utilização de um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que Y e Z são oxigénio, n é 1, e W é -CH2-.
  7. 7. Utilização de um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que é (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi]feniljmetil]-2,4-tiazolidinodiona.
  8. 8. Utilização de um composto de Fórmula II
    II em que Rn é alquilo substituído ou não-substituído, alcoxi, cicloalquilo, fenilalquilo, fenilo, grupo acilo aromático, um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros incluindo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em azoto, oxigénio, e enxofre, ou um grupo de fórmula 2
    Ν- em que R13 e R14 são iguais ou diferentes e cada um é alquilo inferior ou R13 e R14 estão combinados um com o outro directamente ou interrompidos por um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio, e enxofre para formar um anel com 5 ou 6 membros; em que R12 significa uma ligação ou um grupo alcileno inferior; e em que Li e L2 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo inferior ou Li e L2 estão combinados para formar um grupo alcileno; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma poliquístico dos ovários.
  9. 9. Utilização de um composto de Fórmula II de acordo com a reivindicação 8 em que o composto é seleccionado de pioglitazona ou ciglitazona.
  10. 10. Utilização de um composto de Fórmula III Ri5
    0 R16 III em que R15 e R15 são independentemente hidrogénio, alquilo inferior com 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, etinilo, nitrilo, metiltio, trifluorometilo, vinilo, nitro, ou benziloxi substituído com halogéneo; n é 0 até 4 3
    e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma pcliquístico dos ovários. Utilização de um composto de Fórmula IV y > O
    IV em que a linha a tracejado representa uma ligação ou não ligação; V é -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- ou S; D é CH2, CHOH, CO, C=N0Ri7 ou CH=CH; X é S, 0, NRi8, -CH=N ou -N=CH; Y é CH ou N; Z é hidrogénio, (Ci-C7)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, ou fenilo mono- ou dissubstituído com grupos iguais ou diferentes que são (C1-C3)alquilo, trifluorometilo, (C1-C3)alcoxi, flúor, cloro, ou bromo;
    Zi é hidrogénio ou (C1-C3)alquilo; Rl7 e Ris são cada um independentemente hidrogénio ou metilo; e n é 1, 2, ou 3; ou dos seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis; e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis quando o composto contém um azoto básico, para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma poliquístico dos ovários. 4
    ·) em que a linha a tracejado representa uma ligação ou não ligação; A e B são cada um independentemente CH ou N, com a condição de que quando A ou B é N, o outro é CH; Xl é S, SO, S02/ CH2, CHOH, ou CO; n é 0 ou 1; Yl é CHR20 ou R21/ com a condição de que quando n é 1 e Υχ é NR21, Χχ é SO2 ou CO; Z2 é CHR22, ch2ch2, CH=CH, CH-CH, 0 OCH2, SCH2, SOCH2 ou SO2CH2; RX9/ R2 0 < R2 X1 e R2 2 são cada um independentemente hidrogénio ou metilo; e
    X2 e X3 são cada um independentemente hidrogénio, metilo, trifluorometilo, fenilo, benzilo, hidroxilo, metoxi, fenoxi, benziloxi, bromo, cloro, ou flúor; ou de um seu sal catiónico farmaceuticamente aceitável; ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável quando A ou B é N, para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma poliquístico dos ovários. 5
  11. 13. Utilização de um composto de Fórmula VI VI ) R22
    NH 0 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R23 é alquilo com 1 até 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 até 7 átomos de carbono, fenilo ou fenilo mono- ou di-substituído em que os referidos substituintes são seleccionados independentemente de alquilo com 1 até 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 3 átomos de carbono, halogéneo, ou trifluorometilo, para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma poliquístico dos ovários.
  12. 14. Utilização de um composto de Fórmula VII .0
    NH O VII ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A2 representa um grupo alquilo, um grupo arilo substituído ou não-substituído, ou um grupo aralquilo em que a unidade alcileno ou arilo pode ser substituída ou não-substituída; A3 representa um anel de benzeno tendo até um total de 3 substituintes opcionais; 6
    R24 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo em que a unidade alquilo ou a unidade arilo pode ser substituída ou não-substituída, ou um grupo arilo substituído ou não-substituído; ou A2 conjuntamente com R24 representa um grupo C2-3 polimetileno substituído ou não-substituído, sendo os substituintes opcionais do polimetileno seleccionados de alquilo ou arilo ou substituintes adjacentes conjuntamente com os átomos de carbono metilénicos aos quais estão ligados formam um grupo fenileno substituído ou não-substituído; R2 5 e R2 6 representam cada um hidrogénio, ou R25 e R2 6 conjuntamente representam uma ligação; X4 representa 0 ou S; e n representa um número inteiro na gama desde 2 até 6, para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma poliquístico dos ovários.
  13. 15. Utilização de um composto de Fórmula VIII
    VIII ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: R27 e R28 representam cada um independentemente um grupo alquilo, um grupo arilo substituído ou não substituído, ou um grupo aralquilo sendo substituído ou não-substituído na unidade arilo ou alquilo; ou R27 conjuntamente com R28 representa um grupo ligante, consistindo o grupo ligante 7
    num grupo metileno opcionalmente substituído e ou um grupo metileno opcionalmente substituído adicional ou um átomo de O ou S, sendo os substituintes opcionais para os referidos grupos metileno seleccionados de alquilo, arilo, ou aralquilo, ou os substituintes de grupos metileno adjacentes conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um grupo fenileno substituído ou não-substituído; R.2 9 e R3 o representam cada um hidrogénio, ou R29 e R3 0 conjuntamente representam uma ligação; A4 representa um anel de benzeno tendo no total até 3 substituintes opcionais; X5 representa 0 ou S; e n representa um número inteiro na gama desde 2 até 6, para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma poliquístico dos ovários.
  14. 16. Utilização de um composto de Fórmula IX
    ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A5 representa iam grupo heterociclilo aromático substituído ou não-substituído; Αβ representa um anel de benzeno com um total de até 5 substituintes ; X6 representa 0, S, ou NR32 em que R32 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a unidade arilo pode ser substituída ou 8
    não-substituída, ou um grupo arilo substituído ou não-substituído; Y2 representa 0 ou S; R31 representa um grupo alquilo, aralquilo, ou arilo; e n representa um número inteiro na gama desde 2 até 6, para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma poliquístico dos ovários.
  15. 17. Utilização de um composto de Fórmula X
    NH 0 X ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A7 representa um grupo arilo substituído ou não-substituído; Ag representa um anel de benzeno com um total de até 5 substituintes ; X8.representa 0, S, ou NR39 em que R39 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a unidade arilo pode ser substituída ou não-substituída, ou um grupo arilo substituído ou não-substituído; Y3 representa 0 ou S; R37 representa hidrogénio; R38 representa hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo, ou arilo ou R37 conjuntamente com R38 representa uma ligação; e n representa um número inteiro na gama desde 2 até 6, para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento do síndroma poliquístico dos ovários. Lisboa, 27 de Dezembro de 2000 AGEN«; OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
US20020049240A1 (en) * 1994-12-19 2002-04-25 Beecham Group P.1.C. Novel compounds
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046202A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
KR0164665B1 (ko) * 1993-12-27 1999-01-15 미즈노 시게루 이소옥사졸리딘디온 유도체 및 그의 용도
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
US5965589A (en) * 1994-08-10 1999-10-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5939442A (en) * 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
US6413994B1 (en) 1999-02-22 2002-07-02 The Salk Institute For Biological Studies Modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
JPH11510508A (ja) * 1995-08-10 1999-09-14 ワーナー−ランバート・コンパニー インシュリン非依存性真性糖尿病患者に投与される外来インシュリンの量を減らす方法
JPH09323930A (ja) * 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889032A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9611947D0 (en) * 1996-06-07 1996-08-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
CZ298812B6 (cs) 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
AU4050797A (en) * 1996-08-02 1998-02-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
EP0974348B1 (en) * 1996-11-08 2008-07-02 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Visceral fat lowering agent
AU2809797A (en) * 1997-01-15 1998-08-07 Centre National De La Recherche Scientifique Centre De Recherche Sur L'endocrinologie Moleculaire Et Le Developpement Respiration uncoupling protein
US5814647A (en) * 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
WO1998039967A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 The General Hospital Corporation A method for treating or preventing alzheimer's disease
AU6576398A (en) * 1997-03-24 1998-10-20 Galderma Research & Development, S.N.C. Retinoid related molecules for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus
US6420518B1 (en) 1997-04-04 2002-07-16 Genetech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6121416A (en) 1997-04-04 2000-09-19 Genentech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6313113B1 (en) 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU754479B2 (en) * 1997-05-15 2002-11-14 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AP1600A (en) 1997-06-18 2006-04-28 Smithkline Beecham Plc Combination of a thiazolidinedione and a sulphonylurea for treating diabetes
GB9721692D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US20020006939A1 (en) * 1997-10-13 2002-01-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
GB9721693D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9812770A (pt) 1997-10-27 2000-12-12 Reddy Research Foundation Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos
DE69834508T2 (de) * 1997-11-19 2006-11-23 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Apoptoseinhibitoren
EA200000709A1 (ru) 1997-12-23 2000-12-25 Эли Лилли Энд Компани Бета-липотропин и его применения
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
AU4005299A (en) * 1998-05-19 1999-12-06 Regents Of The University Of California, The Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
CA2348910A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Kirk L. Ives Use of thiazolidinediones derivatives for preventing uterine contractions in premature labour or lactation
EP1813273A1 (en) * 1998-11-12 2007-08-01 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AR023699A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
WO2000030628A2 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6326396B1 (en) 1998-11-20 2001-12-04 Alteon, Inc. Glucose and lipid lowering compounds
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
ATE284415T1 (de) 1999-01-06 2004-12-15 Genentech Inc Mutierte variante des insulin-ähnlichen wachstumsfaktor-i (igf-i)
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
PL351686A1 (en) * 1999-04-23 2003-06-02 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU765005B2 (en) * 1999-04-23 2003-09-04 Smithkline Beecham Plc Polymorph of 5-(4-(2- (N-methyl-N-( 2-pyridyl)amino) ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt
US6506724B1 (en) * 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US20040266834A1 (en) * 1999-10-14 2004-12-30 Copland John A. Thiazolidinediones alone or in cabination with other therapeutic agents for cancer therapy
US6965033B2 (en) * 1999-12-22 2005-11-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidate phosphonate prodrugs
WO2001062237A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Orentreich Foundation For The Advancement Of Science, Inc. Compositions for the treatment of alopecia and other disorders of the pilosebaceous apparatus
US6464959B1 (en) * 2000-05-01 2002-10-15 Aeropharm Technology Incorporated Non-aqueous aerosol suspension comprising troglitazone, a fluid propellant, and an amino acid stabilizer
DE60133271T2 (de) 2000-05-16 2009-04-23 Genentech, Inc., South San Francisco Behandlung von knorpelerkrankungen
SE0002189D0 (sv) 2000-06-09 2000-06-09 Metcon Medicin Ab New method and assay
AU2001274722A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-17 Metcon Medicin Ab Insulin regulated substance (irs-2) induced by pioglitazone, assay and use thereof
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
WO2002051441A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
GB0108863D0 (en) * 2001-04-10 2001-05-30 Leuven K U Res & Dev Combinational therapy
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
AU2003217820A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-16 The Penn State Research Foundation Periocular drug delivery for diabetic retinopathy
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2003105809A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US20040033954A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-19 Sleeman Mark W. Therapeutic method for combined use of modified CNTF and thiadolidinedione
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
EP1732513A2 (en) * 2003-12-31 2006-12-20 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
US20050163842A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Rosiglitazone and metformin formulations
CN100344618C (zh) * 2004-05-24 2007-10-24 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物
US20070225259A1 (en) * 2004-08-18 2007-09-27 Qun Dang Novel Thiazole Inhibitors of Fructose 1,6-Bishosphatase
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
JP4974057B2 (ja) * 2005-01-31 2012-07-11 味の素株式会社 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物
WO2008147454A1 (en) * 2006-11-16 2008-12-04 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion dna replication
US8114847B2 (en) 2005-03-16 2012-02-14 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion DNA replication
US20080207711A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Rong Li Method for treating an ID2-related disorder
ES2344183B1 (es) * 2009-02-18 2011-06-10 Italfarmaco, S.A. Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal.
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
US9988680B2 (en) 2011-09-01 2018-06-05 Case Western Reserve University Non-natural nucleosides as theranostic agents
US9192766B2 (en) 2011-12-02 2015-11-24 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Renal neuromodulation methods and devices for treatment of polycystic kidney disease
US9750568B2 (en) * 2012-03-08 2017-09-05 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Ovarian neuromodulation and associated systems and methods
US20140178456A1 (en) * 2012-08-30 2014-06-26 Udaya Sankar Devanaboyina Methods and compositions for treating type 2 diabetes and related conditions
JP6453224B2 (ja) 2012-11-05 2019-01-16 コミッサリア ア レネルジ アトミック エ オー エネルジス アルテルナティヴスＣｏｍｍｉｓｓａｒｉａｔ Ａ Ｌ‘Ｅｎｅｒｇｉｅ Ａｔｏｍｉｑｕｅ Ｅｔ Ａｕｘ Ｅｎｅｒｇｉｅｓ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ インビボで血液がんの幹細胞を排除するため、および血液がんの再発を防ぐための、チロシンキナーゼ阻害剤のような抗がん剤と、好ましくはチアゾリジンジオンであるｓｔａｔ５アンタゴニストとの組み合わせ
US9821173B2 (en) 2013-02-08 2017-11-21 Case Western Reserve University Anti-cancer agents and methods of use
US10034868B2 (en) 2014-11-04 2018-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
WO2016188766A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Sulfateq B.V. Compound for the prophylaxis or treatment of organ damage
GB201518979D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Univ Leuven Kath Treatment of hepatic steatosis related oligo-ovulation
CN115536653A (zh) * 2022-09-30 2022-12-30 五邑大学 一种色酮噻唑二酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5396392A (en) * 1977-02-01 1978-08-23 Kakenyaku Kako Kk Active substance for increasing secretion of insulin
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5260445A (en) * 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5232925A (en) * 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5194443A (en) * 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5120754A (en) * 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
MX15171A (es) * 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
US4897405A (en) * 1989-04-21 1990-01-30 American Home Products Corporation Novel naphthalenylalkyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
AU651571B2 (en) * 1990-02-09 1994-07-28 Pharmacia & Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
JPH0469383A (ja) * 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1993000343A1 (en) * 1991-06-25 1993-01-07 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1994001433A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Japan Tobacco Inc. Novel thiazolidinedione compound and use thereof
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus

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