JPH09502722A - チアゾリジンジオン誘導体および関連の抗高血糖剤のインスリン非依存型糖尿病に進行する危険のある病態の治療への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 インスリン非依存型糖尿病(NIDDM)およびそれに帰因する合併症を発症する危険のある集団を治療するためにチアゾリジンジオン誘導体および関連の抗高血糖剤を用いる新しい方法が開示されている。一態様において、本発明化合物はインスリン非依存型糖尿病発症を予防するまたは遅延させるための多嚢胞卵巣症候群を治療するのに用いられる。別の態様において本発明化合物はインスリン非依存型糖尿病発症を予防するまたは遅延させるために妊娠性糖尿病を治療するのに用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】 チアゾリジンジオン誘導体および関連の抗高 血糖剤のインスリン非依存型糖尿病に進行す る危険のある病態の治療への使用 発明の分野 本発明は、インスリン非依存型糖尿病（noninsulin-dependentdiabetes melli tus、略してNIDDM）の発症を予防するまたは遅延させるためにある種の病態の治 療に使用できる多くの化合物に関する。より詳細には、本発明の一態様は、NIDD Mに発展する危険の大きい多嚢胞卵巣および妊娠性糖尿病症候群などの病態を治 療するある種の既知のチアゾリジンジオン誘導体および関連の抗高血糖剤を患者 に投与し、もってNIDDMまたはそれに帰因する合併症の発症を予防する、または 遅延させることより成っている。

発明の背景 糖尿病は、患者および患者の家族にとってだけでなく社会にとっても人的およ び資金的コストの伴う世界的に最も蔓延した慢性疾患の一つである。病因および 病原の区別される異なる型の糖尿病が存在している。例えば、真性糖尿病は高血 糖と糖尿により特徴付けられ、またインスリンの生産または利用が不十分である ことに帰因する炭水化物代謝障害である。

NIDDM、あるいはII型糖尿病といわれているものは、インスリン生産は十分利 用にみあっているのに末梢組織におけるグルコースのインスリン介在利用および 代謝に欠陥が存在している成人に主として起こる真性糖尿病の形態である。顕性 NIDDMは、三つの主たる代謝異常によって特徴付けられる：インスリン介在グル コース処理に 対する抵抗、栄養素刺激性インスリン分泌の障害、および肝臓によるグルコース の過剰生産。一部の糖尿病の人の場合に、遺伝子的素因によってインスリンおよ び／またはインスリン受容体および／またはインスリン介在信号導入因子をコー ドする遺伝子に変異が生じた結果インスリンおよび／またはインスリン介在作用 が無効になるために、グルコースの利用または代謝が損われることがわかってい る。

インスリン分泌が、多分インスリン抵抗性に対する代償として、早期に高めら れることがしばしばあることを示す報告がある。実際にNIDDMを発症する人はそ うであるように思われるがこれは彼等のＢ細胞が最終的にインスリン抵抗性を補 う程に十分なインスリン分泌を保てないからである。このＢ細胞不全のもととな っているメカニズムは解明されていないが、末梢のインスリン抵抗性故にＢ細胞 に課せられる慢性的要求、および／または高血糖のＢ細胞機能障害作用に関係し ているかもしれない。Ｂ細胞不全は、「前糖尿病」の人に独立的、固有的欠陥と して生じることもあり得る。

NIDDMはしばしば一部の危険(at risk)集団から発症するが、このような集団の 一つは多嚢胞卵巣症候群(PCOS)の人々である。PCOSは生殖年令女性に最も普通に みられる内分泌疾患である。この症候群は高アンドロゲン症、およびゴナドトロ ピン分泌障害による寡少または無排卵の発生によって特徴付けられる。最近の有 病率評価は、18〜44才の女性の５〜10％（1990年調査によれば約500万人の女性 ）が、高アンドロゲン症、慢性無排卵および多嚢胞卵巣というフル−ブラウン(f ull-blown)症候群を有していることを示している。この症候群が最初に報告され てから50年を超えるのに、その病因は不明 なままである。生化学的プロフィール、卵巣形態および臨床的特徴は非特異的で あり、従って、診断は、アンドロゲン分泌腫瘍、クッシング症候群、および遅発 型先天性副腎過形成などの障害を排除していく診断のままである。

PCOSは実質的な高インスリン血症を招く高インスリン抵抗性と関連している。

PCOSの女性はインスリン抵抗性の故にNIDDMを発症する危険が高い。PCOSの女性 に共通的に認められる多毛症、ざ瘡および脱毛症は高アンドロゲン症の臨床的発 現である。月経障害および不育はゴナドトロピン分泌障害に関係した排卵機能障 害の結果である。アンドロゲン過剰は多分最終的にアンドロゲンがエストロゲン に転化することにより、PCOSにおけるゴナドトロピン放出の撹乱に重要な役割を 演じてもいる。

PCOSとインスリン抵抗性との間の関係には二つの有力仮説が存在している：1) アンドロゲンがインスリン抵抗性を作り出している、または2)高インスリン血症 が高アンドロゲン症を作り出している。第一の仮説を支持することとして、合成 アンドロゲン投与は女性におけるインスリンレベルを高めることができる。しか しながら、黒色表皮腫（これはインスリン抵抗性のマーカーである）を伴うPCOS 女性において、卵巣副除術はテストステロンレベルを低下させるがインスリン抵 抗性を変化させることはない。更に、PCOS女性に長期作用持続性GnRHアゴニスト 治療を施すと血漿テストステロンおよびアンドロステンジオンレベルは正常女性 の範囲にまで低下するが耐糖能、インスリンレベルまたはインスリン作用は変化 しない。すなわち、ある種の合成アンドロゲンはインスリン感受性に穏当な作用 を及ぼし得るが、天然アンドロゲンはPCOSに認められる大きさのイ ンスリン抵抗性を作り出すことはない。

これに対し、高インスリン血症が高アンドロゲン症を作り出すというもう一つ の方の仮説を支持するいくつかの系統の証拠が存在している。第一に、インスリ ン受容体変異から自己免疫インスリン抵抗性に及ぶ様々な病因の極度のインスリ ン抵抗性は卵巣高アンドロゲン症と関連している。第二に、インスリンは、PCOS 女性において、卵巣アンドロゲン分泌を試験管内および生体内で直接刺激するこ とができる。最後に、ジアゾキシドを用いてインスリンレベルを10日間低下させ ると、PCOS女性におけるテストステロンレベルが著しく低下する。インスリンは ゴナドトロピン放出を変えずに、むしろ卵巣に直接作用するものと思われる。し かしながら、これらのインスリン作用は正常卵巣女性では認められないが、この ことは、かかるインスリン作用の発現には多嚢胞卵巣変化が必要であることを示 唆している。

PCOSにおけるインスリン抵抗性は、インスリン受容体介在シグナル導入の著し い低下、そして脂肪細胞GLUT4含量のささやかではあるが有意の低下に従属して いる。多くのPCOS女性において、インスリン受容体シグナリングの低下は、イン スリン受容体リン酸化の固有な異常の結果である。PCOSにおけるインスリン抵抗 性の大きさは、NIDDMおよび肥満症におけるそれに類似している。しかしながら 、インスリン抵抗性の細胞メカニズムは、これら他の普通にみられるインスリン 抵抗性状態に比べ、PCOSでは異なっているように思われる。脂肪細胞グルコース 取込みについてのインスリン用量・応答曲線における右側シフトは肥満症よりも PCOSにおける方がはるかに顕著である。更に、脂肪細胞インスリン感受性および 応答性の低下は NIDDMまたは肥満症の人々にあっては高インスリン血症、血糖症および／または 肥満症と著しく相関しているのに対し、PCOSではインスリン抵抗性はこれらのパ ラメータとは無関係である。最後にNIDDMまたは肥満症において、インスリン受 容体自己リン酸化の持続的異常は全く確認されていない。

NIDDMはまた、妊娠性真性糖尿病(GDM)の人々の危険集団からも発症する。妊娠 は通常、インスリン介在グルコース処理に対する進行性の抵抗性と関係している 。実際、インスリン感受性は、ほとんどすべての他の生理学的状態におけるより も妊娠後期中の方が低い。インスリン抵抗性は、大部分において、胎盤ラクトゲ ン、プロゲステロンおよびコルチゾール（それらはすべて妊娠中に高まる）など の循環ホルモンの作用により仲介されるものと思われる。このインスリン抵抗性 にもかかわらず、グルコースに対する膵Ｂ−細胞応答性は妊娠後期までに通常ほ ぼ３倍増大するが、この応答は循環グルコースレベルに対するインスリン抵抗性 の作用を最小限に抑えるのに役立っている。すなわち、妊娠はＢ−細胞のインス リン抵抗性補償能力の主たる「ストレス−テスト」を提供する。

妊娠中のインスリン作用およびＢ−細胞機能の研究の示唆するところによれば 、第三の三ケ月期の間、軽度−中等度(mild-moderate)GDMを伴う女性は非糖尿病 の妊婦と同程度のインスリン抵抗性を有している。しかしながら、第二の三ケ月 期の間に行われた研究の示唆するところによれば、GDM女性は、妊娠中、正常な 耐糖能を保持する女性に比べ幾分インスリン抵抗性である。入手可能なデータは 、総合すると、GDMを発症する女性の膵Ｂ−細胞は二つのタイプのインスリン抵 抗性に遭遇し得ることを示唆している：１)その女性が妊 娠していない場合であってさえも存在する軽度−中等度の、潜在的なそして恐ら く遺伝的なインスリン抵抗性；および2)すべての女性において妊娠中に生じる顕 著で生理学的な（多分ホルモンが介在する）インスリン抵抗性。データの示唆す るところによれば、すべの女性がインスリン抵抗性である場合にGDM女性を第三 の三ケ月期にある正常妊婦から区別する主な特徴は、膵Ｂ−細胞機能である。大 抵の女性がGDMを発症するのは彼女達の膵Ｂ−細胞がインスリン抵抗性に抗して 高水準のインスリン分泌を維持できないからである。その能力欠如はNIDDMを発 症する患者の縦断的研究において認められるＢ−細胞欠陥に酷似しているところ 、このことでGDMの女性が何故にかくもNIDDMの危険が大きいかを説明できる：GD Mは重度のまたは慢性のインスリン抵抗性に直面したときにＢ−細胞が代償不全 となる女性である。

NIDDM発症危険があると思われる他の集団は、Ｘ症候群を有する人々；随伴高 インスリン血症の人々；高インスリン血症によりおよび外生インスリンに対する 不応答により特徴付けられるインスリン抵抗性の人々；およびインスリン異常、 および／または過剰の循環グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミ ン、グルカゴン、副甲状腺ホルモンおよび他のインスリン抵抗性状態と関連した グルコース異常の証拠を有する人々である。

NIDDMを治療できないと、心血管系疾病のために死亡し、そして網膜症、腎症 および末梢ニューロパシーを含む他の糖尿病性合併症を招くことがある。多年に わたってNIDDM治療は食事療法と運動を組合せた血糖低下を狙ったプログラムを 含んでいる。あるいはまた、NIDDM治療は単独でまたはインスリン注射と組合せ て用いられるス ルホニル尿素といった経口血糖低下剤を含むものであった。最近、カーボーイズ (carboys)などα−グルコシダーゼ阻害剤が食後の血糖増加を低下させるのに有 効であることが示されている(Lefevre，et al.，Drugs 1992；44：29-38)。欧州 およびカナダで主に肥満症糖尿病に用いられているもう一つの治療はビグアニド の一つであるメトホルミンである。

いずれにせよ、必要とされているのは、PCOSおよびGDMを示す集団など危険集 団を治療してNIDDMの発症を予防しまたは遅延させ、それによって症状を取り除 き、クオリティ・オブ・ライフを改善し、急性および長期的合併症を防止し、死 亡率を低下させそしてNIDDM発症危険集団の随伴障害を治療する方法である。本 明細書に教示されるような、開示された化合物をNIDDM発症を予防しまたは遅延 させるためにPCOSおよびGDMなどの症状の危険集団を治療するために用いる方法 はこれらの目的にあうものである。

本発明の化合物およびそれら化合物の製造方法は既知であり、そしてこれらの 一部は、1993年６月29日に交付された米国特許第5,223,522号；1992年７月12日 に交付された米国特許第5,132,317号；1992年６月９日に交付された米国特許第5 ,120,754号；1991年10月29日に交付された米国特許第5,061,717号；1990年１月3 0日に交付された米国特許第4,897,405号；1989年10月10日に交付された米国特許 第4,873,255号；1987年８月18日に交付された米国特許第4,687,777号；1986年２ 月25日に交付された米国特許第4,572,912号；1981年９月１日に交付された米国 特許第4,287,200号に開示されている。これら交付された特許に開示された化合 物は、糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、および高脂血症の治療のため の 治療剤として有用である。これら交付された特許の教示を引用により本明細書の 記載に含める。

NIDDM予防に関しては、スルホニル尿素を治療剤として用いたこの考えの開示 が一つあるが、スルホニル尿素による長期治療は膵ベータ細胞の破壊によりイン スリン分泌を低下し得ることから、この考えは科学界においては大して注目され ていない。その上、スルホニル尿素は臨床的に重い低血糖症を起こすことがある 。メトホルミンなどのビグアニドを用いるという考えも開示されている。

本出願において同定された化合物をNIDDMおよびそれに帰因する合併症の発症 を予防しまたは遅延させるためにPCOSまたはGDMを示す集団などの危険集団の治 療に用いることを示唆する開示は前記文献に全くない。

発明の概要 本発明の一態様において、NIDDM発症を予防しまたは遅延させるためのPCOSの 治療方法が開示されている。後述する諸式で示される化合物を用いた治療による インスリン感受性の改善は空腹時インスリンレベルを低下させ、その結果PCOS女 性におけるアンドロゲンの生産および生物学的利用可能性が低下する。アンドロ ゲンレベルの低下はアンドロゲン過剰の臨床症状およびPCOS女性に共通的に認め られる無排卵を改善する。

本発明のもう一つの態様において、GDMの治療方法が開示されている。後述の 式で示される化合物を用いた治療による全身インスリン感受性の改善は、Ｂ−細 胞分解速度を低下させ、またGDM女性におけるNIDDM発症を遅延させまたは予防す る。それら化合物は以前の妊娠性糖尿病女性にも適用することができ、それによ ってNIDDM またはその長期的合併症を遅延させまたは予防することができる。前述の作用を 有する剤として、後述の諸式で示される化合物はNIDDM発症を予防しまたは遅延 させるために個体を治療するのに有用である。

本発明のもう一つの態様は、NIDDM発症危険のある、PCOSまたはGDM集団以外の 集団の病態を治療する方法である。NIDDM発症危険があると思われる他の集団は Ｘ症候群を有する人々；随伴性高インスリン血症の人々；高インスリン血症によ りおよび外生インスリンに対する不応答により特徴付けられるインスリン抵抗性 の人々；およびインスリン異常および／または過剰の循環グルココルチコイド、 成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン、副甲状腺ホルモンおよび他のイ ンスリン抵抗性状態と関連したグルコース異常の証拠を有する人々である。後述 の諸式で示される化合物による前述の集団の治療はNIDDM発症を予防しまたは遅 延させる。

従って、本発明は、式Ｉ 〔式中、 R¹およびR²は同一であるかまたは相異なり、そして各々水素原子またはC₁〜C₅ アルキル基を表わし； R³は水素原子、C₁〜C₆脂肪族アシル基、脂環式アシル基、芳香族アシル基、複 素環式アシル基、芳香脂肪族アシル基、（C₁〜C₆アルコキシ）カルボニル基また はアルアルキルオキシカルボニル基を表 わし； R⁴およびR⁵は同一であるかまたは相異なり、そして各々水素原子、C₁〜C₅アル キル基またはC₁〜C₅アルコキシ基であり、またはR⁴およびR⁵は一緒になってC₁〜 C₄アルキレンジオキシ基を表わし； ｎは１、２または３であり； Ｗは-CH₂-、＞COまたはCH-OR⁶基(ここでR⁶はR³について定義された原子または 基のいずれかを表わし、またR³と同一であっても相異なってもよい)を表わし； そして ＹおよびＺは同一であるかまたは相異なりそして各々酸素原子またはイミノ（ =NH）基を表わす〕 で示される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩の使用である。

本発明はまた、式II 〔式中、 R₁₁は置換されたまたは置換されていないアルキル、アルコキシ、シクロアル キル、フェニルアルキル、フェニル、芳香族アシル基、窒素、酸素および硫黄よ り成る群より選択された１または２個のヘテロ原子を含む５−または６−員複素 環基、または式 （式中R₁₃およびR₁₄は同一であるかまたは相異なりそして各々低級アルキルであ り、あるいはR₁₃およびR₁₄は直接にまたは窒素、酸素および硫黄より成る群より 選択されたヘテロ原子により中断されて相互に結合して５−または６−員環を形 成する） で示される基であり；R₁₂は結合または低級アルキレン基を意味し；そしてL₁お よびL₂は同一であるかまたは相異なりそして各々水素または低級アルキルであり 、あるいはL₁およびL₂は結合してアルキレン基を形成する〕 で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の使用でもある。

本発明はまた、式III （式中、R₁₅およびR₁₆は、独立的に、水素、１〜６個の炭素原子を含む低級アル キル、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、 メチルチオ、トリフルオロメチル、ビニル、ニトロまたはハロゲン置換ベンジル オキシであり；ｎは０〜４である） で示される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩の使用でもある。

本発明はまた、式IV 〔式中、 点線は結合または無結合を表わし； Ｖは-CH=CH-、-N=CH-、-CH=N-またはＳであり； ＤはCH₂、CHOH、CO、C=NOR₁₇またはCH=CHであり； ＸはＳ、Ｏ、NR₁₈、-CH=Nまたは-N=CHであり； ＹはCHまたはＮであり； Ｚは水素、（C₁〜C₇）アルキル、（C₃〜C₇）シクロアルキル、フェニル、ナフ チル、ピリジル、フリル、チエニルまたは、（C₁〜C₃）アルキル、トリフルオロ メチル、（C₁〜C₃）アルコキシ、フルオロ、クロロまたはブロモである同一であ るかまたは相異なる基でモノ−またはジ置換されたフェニルであり； Z₁は水素または（C₁〜C₃）アルキルであり； R₁₇およびR₁₈は各々独立的に水素またはメチルであり；そして ｎは１、２または３である〕 で示される化合物、それらの薬学的に許容し得る陽イオン塩および当該化合物が 塩基性窒素を含む場合にはその薬学的に許容し得る酸付加塩の使用にも関する。

本発明はまた、式Ｖ （式中、 点線は結合または無結合を表わし； ＡおよびＢは各々独立的にCHまたはＮであるが、 ただしＡまたはＢがＮである場合には他方はCHであり； X₁はＳ、SO、SO₂、CH₂、CHOH、またはCOであり； ｎは０または１であり； Y₁はCHR₂₀またはR₂₁であるが、ただしｎが１であってY₁がNR₂₁である場合には X₁はSO₂またはCOであり； SO₂CH₂であり； R₁₉、R₂₀、R₂₁およびR₂₂は各々独立的に水素またはメチルであり；そして X₂およびX₃は各々独立的に水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベ ンジル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ またはフルオロである） で示される化合物、それらの薬学的に許容し得る陽イオン塩またはＡまたはＢが Ｎである場合にはその薬学的に許容し得る酸付加塩の使用にも関する。

本発明はまた、式VI 〔式中、R₂₃は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜７個の炭素原子を有 するシクロアルキル、フェニルまたはモノ−またはジ−置換フェニル（その場合 の置換分は独立的に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原 子を有するアルコキシ、ハロ ゲンまたはトリフルオロメチルである）である〕 で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の使用にも関する。

本発明は、式VII 〔式中、 A₂はアルキル基、置換または非置換アリール基、またはアルアルキル基（この 場合においてそのアルキレンまたはアリール部分は置換されていてもあるいは置 換されていなくてもよい）を表わし； A₃は総数で３個までの任意置換分を有するベンゼン環を表わし； R₂₄は水素原子、アルキル基、アシル基、アルアルキル基（この場合において そのアルキルまたはアリール部分は置換されていてもあるいは置換されていなく てもよい）または置換または非置換アリール基を表わし； あるいはA₂はR₂₄と一緒になって置換または非置換C_2〜3ポリメチレン基を表わ し、そのポリメチレン基に対する任意の置換分はアルキルまたはアリールより選 択され、あるいは隣接置換分がそれらの結合しているメチレン炭素原子と共に置 換または非置換フェニレン基を形成し； R₂₅およびR₂₆は各々水素を表わし、あるいはR₂₅およびR₂₆は一緒になって結合 を表わし； X₄はＯまたはＳを表わし；そして ｎは２〜６の範囲の整数を表わす〕 で示される化合物またはそれらの互変異性体、および／またはそれらの薬学的に 許容し得る塩、および／またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物の使用をも 提供する。

本発明はまた、式VIII （式中、 R₂₇およびR₂₈は各々独立的に、アルキル基、置換または非置換アリール基、ま たはそのアリールまたはアルキル部分が置換されているかまたは置換されていな いアルアルキル基を表わし；あるいはR₂₇はR₂₈と一緒になって連結基を表わし、 該連結基は所望により置換されたメチレン基と更なる所望により置換されたメチ レン基またはＯまたはＳ原子とで構成されていて、前記メチレン基に対する任意 の置換分はアルキル−、アリールまたはアルアルキルより選択され、あるいは隣 接メチレン基の置換分はそれらが結合している炭素原子と共に置換または非置換 フェニレン基を形成し； R₂₉およびR₃₀は各々水素を表わし、あるいはR₂₉およびR₃₀は一緒になって結合 を表わし； A₄は総数で３個までの任意置換分を有するベンゼン環を表わし； X₅はＯまたはＳを表わし；そして ｎは２〜６の範囲の整数を表わす） で示される化合物またはその互変異性体、および／またはそれらの 薬学的に許容し得る塩、および／またはその薬学的に許容し得る溶媒和物の使用 をも提供する。

本発明はまた、式IX 〔式中、 A₅は置換または非置換芳香族複素環基を表わし； A₆は総数で５個までの置換分を有するベンゼン環を表わし； X₆はＯ、ＳまたはNR₃₂（ここでR₃₂は水素原子、アルキル基、アシル基、アル アルキル基（ここでそのアリール部分は置換されていてもあるいは置換されてい なくてもよい）または置換または非置換アリール基を表わす）を表わし； Y₂はＯまたはＳを表わし； R₃₁はアルキル、アルアルキルまたはアリール基を表わし；そして ｎは２〜６の範囲の整数を表わす〕 で示される化合物またはその互変異性体および／またはその薬学的に許容し得る 塩および／またはその薬学的に許容し得る溶媒和物の使用をも提供する。

適当な芳香族複素環基には、各環に酸素、硫黄または窒素より選択された４個 までのヘテロ原子を含む、置換されたまたは置換されていない単環のまたは融合 環の芳香族複素環基が包含される。

好ましい芳香族複素環基には４〜７個の環原子、好ましくは５ま たは６個の環原子を有する置換または非置換単環芳香族複素環基が包含される。

特に、芳香族複素環基は、酸素、硫黄または窒素より選択された１、２または ３個の特に１または２個のヘテロ原子を含む。

A₅が５員芳香族複素環基を表わす場合その適切な意味にはチアゾリルおよびオ キサゾイル、特にオキサゾイルが包含される。

A₅が６員芳香族複素環基を表わす場合、その適切な意味にはピリジルまたはピ リミジニルが包含される。

適切なR₃₁はアルキル基、特にC_1〜6アルキル基、例えばメチル基を表わす。好 ましくは、A₅は式(a)、(b)または(c)： 〔式中、 R₃₃およびR₃₄は各々独立的に、水素原子、アルキル基または置換または非置換 アリール基を表わし、あるいはR₃₃およびR₃₄が各々隣接炭素原子に結合している 場合にはR₃₃およびR₃₄はそれらが結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成 し（この場合においてR₃₃およびR₃₄が一緒になって表わす各々の炭素原子は置換 されていてもあるいは置換されていなくてもよい）； そして式(a)で示される部分においてX₇は酸素または硫黄を表わす〕 で示される部分を表わす。

好ましい観点において、R₃₃およびR₃₄は一緒になって式(d)： （式中、R₃₅およびR₃₆は各々独立的に水素、ハロゲン、置換または非置換アルキ ル、またはアルコキシを表わす） で示される部分を表わす。

本発明はまた、式Ｘ 〔式中、 A₇は置換または非置換アリール基を表わし； A₈は総数で５個までの置換分を有するベンゼン環を表わし； X₈はＯ、ＳまたはNR₃₉（ここでR₃₉は水素原子、アルキル基、アシル基、アル アルキル基（ここでそのアリール部分は置換されていてもあるいは置換されてい なくてもよい）または置換または非置換アリール基を表わし； Y₃はＯまたはＳを表わし； R₃₇は水素を表わし； R₃₈は水素またはアルキル、アルアルキルまたはアリール基を表わし、あるい はR₃₇はR₃₈と一緒になって結合を表わし；そして ｎは２〜６の範囲の整数を表わす〕 で示される化合物またはそれらの互変異性体および／またはそれらの薬学的に許 容し得る塩および／またはそれらの薬学的に許容し得 る溶媒和物の使用をも提供する。

本発明のもう一つの態様は、有効量の前式Ｉ〜Ｘの化合物を単位投与剤形とし て薬学的に許容し得る担体と共に投与するための薬学的組成物の前記治療方法へ の使用である。

好ましい態様の詳細な説明 本発明の治療方法に用いられる化合物は５−〔４−（クロモアンアルコキシ） ベンジル〕チアゾリデン誘導体であり、それらは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ Ｉｃ） （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、ｎ、ＹおよびＺは前記の意味を有する） で表わすことができ、そしてそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。

本発明化合物において、R¹またはR²がアルキル基を表わす場合、それは１〜５ 個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基であってよく、そして好 ましくは一級または二級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはイソペンチル基である。

R³、R⁶またはR⁶′が脂肪族アシル基を表わす場合、これは好ましくは１〜６個 の炭素原子を有し、そして一以上の炭素−炭素二重または三重結合を含んでいて もよい。そのような基の例にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、 イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイルおよ びクロトニル基が含まれる。

R³、R⁶またはR⁶′が脂環式アシル基を表わす場合、それは好ましくはシクロペ ンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルまたはシクロヘプタンカルボニル 基である。

R³、R⁶またはR⁶′が芳香族アシル基を表わす場合、その芳香族部分は所望によ り一以上の置換分（例えば、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、アルコキシ、ハロ、アルキルまたはヒドロキシ置換分）を有していてもよい ；そのような芳香族アシル基の例にはベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｍ− フルオロベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｐ−アミノベンゾイル、ｍ−（ジ メチルアミノ）ベンゾイル、ｏ−メトキシベンゾイル、3,4−ジクロロベンゾイ ル、3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルおよび１−ナフトイル基 が含まれる。

R³、R⁶またはR⁶′が複素環式アシル基を表わす場合、その複素環部分は好まし くは、１個以上、好ましくは１個の酸素、硫黄または 窒素ヘテロ原子を有しそして４〜７個の環原子を有する；そのような複素環式ア シル基の例には２−フロイル、３−テノイル、３−ピリジンカルボニル（ニコチ ノイル）および４−ピリジンカルボニル基が含まれる。

R³、R⁶またはR⁶′が芳香脂肪族アシル基を表わす場合、その脂肪族部分は所望 により一以上の炭素−炭素二重または三重結合を有してよく、またそのアリール 部分は所望により１個以上の置換分（例えばニトロ、アミノ、アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル、またはヒドロキシ置換分）を 有してよい；そのような芳香脂肪族アシル基の例にはフェニルアセチル、ｐ−ク ロロフェニルアセチル、フェニルプロピオニルおよびシンナモイル基が含まれる 。

R³、R⁶またはR⁶′が(C₁〜C₆アルコキシ)カルボニル基を表わす場合、そのアル キル部分は、R¹およびR²について定義されたアルキル基のいずれであってもよい が、好ましくはメチルまたはエチル基であり、そしてR³、R⁶またはR⁶′により表 わされるアルコキシカルボニル基は従って好ましくはメトキシカルボニルまたは エトキシカルボニル基である。

R³、R⁶またはR⁶′がアルアルキルオキシカルボニル基を表わす場合、そのアル アルキル部分は、R³、R⁶またはR⁶′により表わされる芳香脂肪族アシル基に包含 されるもののいずれであってもよいが、好ましくはベンジルオキシカルボニル基 である。

R⁴およびR⁵がアルキル基を表わす場合、それらは同一であってもまたは相異な っていてもよく、また直鎖状または分枝鎖状アルキル基であってよい。それらは 好ましくは１〜５個の炭素原子を有し、 例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ チル、ペンチルおよびイソペンチル基などである。

R⁴およびR⁵がアルコキシ基を表わす場合、これらは同一であってもまたは相異 なっていてもよくそして直鎖状または分枝鎖状の好ましくは１〜４個の炭素原子 を有する基であってよい。例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシおよびブトキシ基が挙げられる。あるいはまた、R⁴およびR⁵は一緒になって C₁〜C₄アルキレンジオキシ基、より好ましくはメチレンジオキシまたはエチレン ジオキシ基を表わしてもよい。

式Ｉで示される好ましいクラスは次のとおりである： (1) R³が水素原子、C₁〜C₆脂肪族アシル基、芳香族アシル基または複素環式ア シル基を表わす化合物。

(2) Ｙが酸素原子を表わし；R¹およびR²が同一であるかまたは相異なりそして 各々が水素原子またはC₁〜C₅アルキル基を表わし；R³は水素原子、C₁〜C₆脂肪族 アシル基、芳香族アシル基、またはピリジンカルボニル基を表わし；そしてR⁴お よびR⁵が同一であるかまたは相異なりそして各々水素原子、C₁〜C₅アルキル基ま たはC₁またはC₂アルコキシ基を表わす化合物。

(3) 前記(2)のうち、R¹、R²、R⁴およびR⁵が同一であるかまたは相異なりそし て各々が水素原子またはC₁〜C₅アルキル基を表わし；ｎが１または２であり；そ してＷが-CH₂-または＞CO基を表わす化合物。

(4) 前記(3)のうち、R³が水素原子、C₁〜C₅脂肪族アシル基、ベンゾイル基ま たはニコチニル基を表わす化合物。

(5) 前記(4)のうち、R¹およびR⁴が同一であるかまたは相異なり そして各々がC₁〜C₅アルキル基を表わし；R²およびR⁵が同一であるかまたは相異 なりそして各々が水素原子またはメチル基を表わし；そしてR³が水素原子または C₁〜C₄脂肪族アシル基を表わす化合物。

(6) Ｗが-CH₂-または＞CO基を表わし；ＹおよびＺがいずれも酸素原子を表わ し；ｎが１または２であり；R¹およびR⁴が同一であるかまたは相異なりそして各 々がC₁〜C₄アルキル基であり；R²およびR⁵が同一であるかまたは相異なりそして 各々が水素原子またはメチル基を表わし；そしてR³が水素原子またはC₁〜C₄脂肪 族アシル基を表わす化合物。

(7) 前記(6)のうち、ｎが１である化合物。

(8) 前記(6)または(7)のうちＷが-CH₂-基を表わす化合物。

式Ｉの化合物のうち好ましい化合物は、式中： R¹がC₁〜C₄アルキル基、より好ましくはメチルまたはイソブチル基、最も好ま しくはメチル基であり； R²が水素原子またはC₁〜C₄アルキル基、好ましくは水素原子またはメチルまた はイソプロピル基、より好ましくは水素原子またはメチル基、最も好ましくはメ チル基であり； R³が水素原子、C₁〜C₄脂肪族アシル基、芳香族アシル基またはピリジンカルボ ニル基、好ましくは水素原子、またはアセチル、ブチリル、ベンゾイルまたはニ コチニル基、より好ましくは水素原子またはアセチル、ブチリルまたはベンゾイ ル基、最も好ましくは水素原子またはアセチル基であり； R⁴が水素原子、C₁〜C₄アルキル基またはC₁またはC₂アルコキシ基、好ましくは メチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはメトキシ基、より好ましくはメチルま たはｔ−ブチル基、最も好ましくはメチル 基であり； R⁵が水素原子、C₁〜C₄アルキル基またはC₁またはC₂アルコキシ基、好ましくは 水素原子またはメチルまたはメトキシ基、より好ましくは水素原子またはメチル 基、最も好ましくはメチル基であり； ｎが１または２、好ましくは１であり； Ｙが酸素原子であり； Ｚが酸素原子またはイミノ基、最も好ましくは酸素原子であり；そして Ｗが-CH₂-または＞C=O基、好ましくは-CH₂-基である化合物である。

一般式IIについて、置換分は、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル、またはヒドロキシより選択された１〜３ 個のいずれであってもよく、芳香族アシル基はベンゾイルおよびナフトイルであ ってよい。アルキル基R₁₁は１〜10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、 ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ プチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルであってよく；シクロアル キル基R₁₁は３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基例えばシクロプロピ ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであってよく；そし てフェニルアルキル基R₁₁は７〜11個の炭素原子を有するフェニルアルキル基例 えばベンジルおよびフェネチルであってよい。複素環基R₁₁としては例えば、各 々が窒素、酸素および硫黄より選択される／または２個のヘテロ原子を含む５− または６−員環基、例えばピリジル、チエ ニル、フリル、チアゾリルなどが挙げられる。R₁₁が である場合、低級アルキルR₁₃およびR₁₄は各々、１〜４個の炭素原子を有する低 級アルキル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびｎ−ブチ ルであってよい。R₁₃およびR₁₄が相互に結合して隣接するＮ原子と共にすなわち の形で５−または６−員複素環基を形成する場合この複素環基は、ピペリジノ、 モルホリノ、ピロリジノおよびピペラジノなどによって例示されるように、窒素 、酸素および硫黄より選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。低級アルキレ ン基R₁₂は１〜３個の炭素原子を含んでいてもよく、従って例えばメチレン、エ チレンまたはトリメチレンであってよい。結合R₁₂は「−」、「・」などといっ た化学構造式に用いられる記号に匹敵し、そしてR₁₂がそのような結合を表わす 場合、一般式IIの化合物は、次の一般式II(a) により表わされる。すなわち、R₁₂が結合である場合には、それに 隣接した両側の原子は直接に結合している。低級アルキルL₁およびL₂としては例 えば、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えばメチルおよびエチル などが挙げられる。L₁とL₂が合体して形成されるアルキレン基は式-(CH₂)_n-(式 中ｎは２〜６の整数である)で示される基である。前述のシクロアルキル、フェ ニルアルキル、フェニル、および複素環基、および前記複素環基 は、それぞれの環に１〜３個の置換分を任意の位置に有していてもよい。そのよ うな置換分としては例えば低級アルキル（例えばメチル、エチルなど）、低級ア ルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば塩素、臭素な ど）およびヒドロキシルが挙げられる。式-O-(CH₂)_m-O-（１〜３の整数である） で示されるアルキレンジオキシ基、例えばメチレンジオキシが環上の２個の隣接 炭素原子に結合して付加的な環を形成する場合も一般式IIの範囲に入る。

式IIIで示される好ましい化合物は、R₁₅およびR₁₆が独立的に水素、１〜６個 の炭素原子を含む低級アルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、ハロゲ ン、エチニル、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、またはニトロであり； ｎが１または２であるもの、およびそれらの薬学的に許容し得る塩である。

式IVにおいて好ましいのは、点線が無結合を表わす、特にＤがCOまたはCHOHで ある化合物である。より好ましいのは、Ｖが-CH=CH-、 -CH=N-またはＳでありそしてｎが２である化合物、特に、ＸがＯであってＹがＮ である、ＸがＳでＹがＮである、ＮがＳでＹがCHである、またはＸが-CH=N-であ りＹがCHである化合物である。最も好ましい化合物において、ＸはＯまたはＳで あり、そしてＹはＮであって、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イ ル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イル基、最も詳細には２− 〔(２−チエニル)，(２−フリール)，フェニルまたは置換フェニル〕−５−メチ ル−４−オキサゾリル基を形成する。

式Ｖにおける好ましい化合物は次のとおりである： a) 点線が無結合を表わし、ＡおよびＢが各々CHであり、X₁がCOであり、ｎが０ であり、R₁₉が水素であり、Z₂がCH₂CH₂またはCH=CHであり、そしてX₃が、特にX₂ が水素、２−メトキシ、４−ベンジルオキシまたは４−フェニルである場合に、 水素であるもの； b) ＡおよびＢが各々CHであり、X₁がＳまたはSO₂であり、ｎが０であり、R₁₉が 水素であり、Z₂がCH₂CH₂であり、そしてX₃が、特にX₂が水素または４−クロロで ある場合に、水素であるもの。

好ましい化合物群は、式VIにおいてR₂₃が(C₁〜C₆)アルキルであり、（C₃〜C₇ ）シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、または（C₁〜C₆）アルキルフェニ ルであるものである。この群内で特に好ましいのはR₂₃がフェニル、メチルフェ ニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはシクロヘキシルである化合物で ある。

本明細書中、式VII〜Ｘに関して用いられる用語「アリール」はフェニルおよ びナフチル、適切にはフェニルを包含し、それらは所望により、ハロゲン、アル キル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カ ルボキシ、アルコキシカルボ ニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアル キルカルボニル基より選択された５個までの、好ましくは３個までの、基で置換 されていてもよい。

「ハロゲン」という用語は弗素、塩素、臭素および沃素、好ましくは塩素のこ とである。

「アルキル」および「アルコキシ」という用語は、12個までの炭素原子を含む 直鎖状または分枝状炭素鎖を有する基に関する。

適当なアルキル基はC_1〜12アルキル基、特にC_1〜6アルキル基、例えばメチル 、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert −ブチル基である。

アルキル基に適した置換分は、「アリール」という用語について前示したもの を包含する。

複素環基に適した置換分は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲン より成る群より選択された４個までの置換分を含み、あるいは隣接炭素原子にあ る任意の２個の置換分がそれらの結合している炭素原子と共にアリール基、好ま しくはベンゼン環を形成してもよく、またそれら２個の置換分により表わされる アリール基の炭素原子はそれ自体置換されていてもまたは置換されていなくても よい。

本発明化合物の個別例を以下に列挙する： (＋)−５−〔〔４−〔(3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメ チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−2,4 −チアゾリジンジオン； ４−(２−ナフチルメチル)−1,2,3,5−オキサチアジアゾール−２−オキシド ； ５−〔４−〔２−〔Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミ ノ〕エトキシ〕ベンジル〕−５−メチルチアゾリジン−2,4−ジオン； ５−〔４−〔２−〔2,4−ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル） エトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−2,4−ジオン； ５−〔４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ〕エト キシ〕ベンジル〕チアゾリジン−2,4−ジオン； ５−〔４−（２−フェノキシエトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−2,4−ジオ ン； ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロ ピオニル〕ベンジル〕チアゾリジン−2,4−ジオン； ５−〔４−〔２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル〕ベンジル〕チア ゾリジン−2,4−ジオン；および ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロ ピオニル〕ベンジル〕チアゾリジン−2,4−ジオン。

本明細書に定義される「NIDDMの合併症」とは、心血管系合併症、または高血 糖症に関連する代謝および循環障害のいくつか、例えばインスリン抵抗性、高イ ンスリン血症および／または高プロインスリン血症、インスリン放出遅延、血中 脂肪異常（dyslipidemia）、網膜症、末梢ニューロパシー、ニューロパシーおよ び高血圧などのことである。

式Ｉ〜Ｘの化合物は、更に、薬学的に許容し得る塩基塩を形成することができ る。

式Ｉ〜Ｘの化合物は、更に、薬学的に許容し得る酸付加塩および／または塩基 塩を形成することができる。これらの形態はすべて本 発明の範囲内にある。

式Ｉ〜Ｘの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、非毒性無機酸例えば塩酸 、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜リン酸などか ら導かれる塩、および非毒性有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、 フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂 肪族および芳香族スルホン酸などから導かれる塩を包含する。従ってかかる塩に は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩 、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド 、ブロマイド、ヨーダイド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カ プリル酸塩、イソ酪酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、 セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロ ロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼ ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩 、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホネート塩などを包含する。更に考えら れるのは、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩などおよびグルコン酸塩、ガラク トウロン酸塩、ｎ−メチルグルカミンである（例えば、Berge S．M.，et al.， “Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science 1977；66：１ 〜19参照）。

前記塩基性化合物の酸付加塩は遊離塩基型を常法により塩を生成するのに十分 な量の所望の酸と接触させることにより調製される。その塩の形のものを塩基と 接触させそして遊離塩基を常法によりあるいは前述の如く単離することにより遊 離塩基型を再生することが できる。それら遊離塩基型は、極性溶媒への溶解度など一部の物性においていく らかそれらのそれぞれの塩型と異なっているが、その他の点では塩は本発明の目 的にとってはそれらのそれぞれの遊離塩基と等価である。

薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよび アルカリ土類金属または有機アミンと共に形成される。陽イオンとして用いられ る金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。

適切なアミンの例は、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン 、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、 Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン(例えば、Berge S．M.，et al.，“Phar maceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science 1977；66：１〜19参 照)である。

前記酸性化合物の塩基付加塩は遊離酸型を常法により塩を生成するのに十分な 量の所望の塩基と接触させることにより調製される。その塩の形のものを酸と接 触させそして遊離酸を常法によりあるいは前述の如く単離することにより遊離酸 型を再生することができる。それら遊離酸型は、極性溶媒への溶解度など一部の 物性においていくらかそれらのそれぞれの塩型と異なっているが、その他の点で は塩は本発明の目的にとってはそれらのそれぞれの遊離塩基と等価である。

本発明化合物の一部は非溶媒和型としても、また水和型を含む溶媒和型として も存在し得る。一般に、水和型を含む溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、そし て本発明の範囲に包含される。

本発明化合物の一部は、一以上のキラル中心を有し、また各中心 は異なる立体配置で存在していてもよい。それ故に、それら化合物は立体異性体 を形成する。これらはすべて本明細書において限られた数の分子式により表わさ れるが、本発明は個々の単離された異性体およびそれらの、ラセミ体を含む混合 物の使用を包含する。立体特異的合成方法を用いれば、あるいは光学活性化合物 を化合物調製の出発物質として用いれば、個々の異性体を直接調製することがで き；他方、異性体の混合物が調製される場合には、慣用の分割方法により個々の 異性体を得ることができ、あるいはその混合物をそれ自体として分割せずに用い ることができる。

更にまた、式Ｉ〜Ｘの化合物のチアゾリデン部分は互変異性体の形で存在し得 る。すべての互変異性体は式Ｉ〜Ｘにより表わされ、そして本発明の一部をなす 。

本発明化合物から薬学的組成物を調製するための薬学的に許容し得る担体は固 体または液体のいずれであってもよい。固体状調製物には、粉末、錠剤、丸剤、 カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および可分散性顆粒が包含される。固体担体は希 釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または被包材料としても働き得る 一以上の物質であってもよい。

粉末の場合、その担体は微粉砕活性成分との混合物である微粉砕固体である。

錠剤の場合、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合し、 そして所望の形状および大きさに圧密化する。

前記粉末および錠剤は好ましくは５または10％から約70％の活性化合物を含有 する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、 糖、ラクトース、ペクチン、デキストリ ン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボ キシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア乳脂などである。「調製物」と いう用語は、活性成分が他の担体と共にまたは他の担体なしにある担体により囲 繞され（該担体は従って活性成分と関連している）ているカプセルを与える、活 性化合物と担体としての被包材料との組成物を包含する。同様にカシェ剤および ロゼンジも包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ は経口投与に適した固体投与剤形として用いることができる。

坐剤を調製するには、低融点ワックス例えば脂肪酸グリセライドの混合物また はココア乳脂などをまず溶融しそして活性成分を、例えば撹拌するなどしてその 中に均一に分散させる。次にその溶融均一混合物を都合によい寸法の型に注入し 、放冷しそれによって固化する。

液状調製物には溶液、懸濁液、および乳化剤、例えば水または水プロピレング リコール溶液が含まれる。非経腸注射には、液状調製物を水性ポリエチレングリ コール溶液中の溶液として組成することができる。

経口使用に適した水性溶液は活性成分を水に溶解しそして適切な着色剤、フレ ーバー、安定化および増粘剤を所望に応じ添加することにより調製することがで きる。

経口使用に適した水性懸濁液は、微粉砕活性成分を粘稠材料、例えば天然また は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース およびそれらの周知の懸濁化剤などと共に水に分散させることにより調製するこ とができる。

更に、使用直前に経口投与用液状調製物に転化される固体状調製物も包含され る。そのような液状剤形には溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。これらの調 製物は、活性成分のほか、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工および 天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。

薬学的調製物は好ましくは単位投与剤形の形をとる。かかる剤形にあっては、 調製物は適量の活性成分を含む単位用量に細分割される。単位投与剤形は包装さ れた調製物、すなわち個別量の調製物を含んだ包装体、例えば小包装された錠剤 、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末などであってよい。さらに、 単位投与剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体であってよ く、あるいはそれはそれらのいずれかを適数、包装された剤形であってよい。

単位用量調製物中の活性成分量は様々であってよく、あるいは、特定の適用お よび活性成分の効能に従って0.1mg〜100mg、好ましくは0.5mg〜100mgの幅で調節 してもよい。組成物は、所望により、他の相容性ある治療剤を含んでいてもよい 。

NIDDMおよびそれより生じる合併症の発症を予防しまたは遅延させるために、 例えば耐糖能異常のある危険集団の治療に治療的に用いるにあたっては、本発明 の薬学的方法に用いられる化合物を、薬学的に許容し得る担体と共に、約0.01mg 〜約20mg／kg／日の初期用量で投与される。0.01mg〜約10mg／kgの日用量範囲が 好ましい。しかしながら、それら用量は、患者の諸要件、治療されている症状の 重篤度、および使用化合物に応じて変えてもよい。特定の状況に対し適正な用量 を決定することは当業者が容易になし得ることである。

一般に、最適用量の化合物を下回る少用量を用いて治療が開始される。次いで用 量を事情において最適の効果に達するまで少量ずつ増加していく。便宜のために 、総日用量を分割しそして所望により１日の間に少しずつ投与してもよい。

以下の限定目的でない実施例は、本発明化合物を調製するための本発明者らの 好ましい方法を例示するものである。

式Ｉ〜Ｘの化合物は個体を耐糖能状態に戻すのに、従ってNIDDM発症を予防し または遅延させるのに価値ある剤である。実施した試験は、式Ｉ〜Ｘの化合物が 開示された活性を有していることを示した。式Ｉ〜Ｘの化合物に対して用いられ た試験は以下のスタディにより行われた。

実施例 １ トログリタゾン(troglitazone)((＋)−５−〔〔４−〔(3,4−ジヒドロ−６− ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メト キシ〕フェニル〕メチル〕−2,4−チアゾリジンジオン)のPCOS女性におけるイン スリン抵抗性およびアンドロゲンレベルに対する作用を測定するためのスタディ を行った。高アンドロゲン症は慢性無排卵および多毛症を生じるので、アンドロ ゲンレベル低下は多毛症を改善し得、またPCOS女性における正常な卵巣月経機能 を回復させることさえもあり得る。このスタディの特定の目的は、トログリタゾ ン治療に随伴する改善されたインスリン感受性および低下したインスリンレベル がPCOS女性における循環アンドロゲンおよびゴナドトロピンレベルに与える作用 を測定することである。

Ｉ．対象 Ａ．一般的選定基準 総数30名の女性を調べる。対象はすべて極めて健康であり 、18〜45才の年齢であり、そして甲状腺機能正常である。心臓性呼吸、肝または 腎機能異常の病歴はない。スタディ前少なくとも１ケ月の間は、生殖ホルモンレ ベルまたは炭水化物代謝に影響することが知られている薬はいずれの対象も使用 しないが、経口避妊薬は例外であって、それらはスタディ前３ケ月間停止させる 。

Ｂ．PCOSの選定基準 PCOSの診断には、生化学的に裏付けられる高アンドロゲン 症（対照平均よりも二標準偏差以上高いテストステロン、生物学的に利用可能な テストステロンおよび／またはアンドロステンジオンの血清レベル）、慢性無月 経（１年当たり６回を超えない月経回数または機能障害性子宮出血）、および腔 卵巣超音波で存在する多嚢胞卵巣が必要である。これらはPCOS診断のための最も 争いのない基準である。LH：FSH比および多毛症は選定基準として用いられない 。アンドロゲン分泌腫瘍、クッシング症候群および遅発型先天性副腎過形成はす べての女性において適切な試験により排除される。高プロラクチン血症の女性は 高プロラクチン血症がインスリン感受性に影響する可能性があるので除外される 。

Ｃ．失格基準 １．妊娠 ２．介入疾患 ３．肝または腎機能障害 ４．ヘモグリビン＜11ｇ／dl ５．体重＜50kg II．スタディプロトコル Ａ．全スタディに対する対象準備 すべての試験はPCOS女性における血漿プロゲ ステロンレベルにより裏付けられた無月経期間中に行われる。対象は試験に先立 つ３日間は55％炭水化物、30％脂肪、15％タンパク質より成る体重維持食を摂取 し、またすべての試験は10〜12時間絶食後、消化吸収後(post-absorptive)状態 で行われる。

Ｂ．プロトコル １．１回目訪問−１日目 完全な病歴および身体検査が行われ、そして全血球数 、電解質、甲状腺機能(TSHレベルを用いた甲状腺プロフィール)、腎化学および 肝機能のために採血される。テストステロン(T)、生物学的に利用可能なT(uT)、 LH、FSH、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（DHEAS）、アンドロステ ンジオン(A)、性ホルモン結合性グロブリン（SHBG）、エストロン(E₁)、エスト ラジオール(E₂)、インスリンおよびＣ−ペプチドレベルのために採血される。75 ｇグルコース負荷を10〜12時間絶食後の朝に摂取させ、そしてグルコースおよび インスリンレベルを２時間にわたり30分毎 を有し、そしてWHO基準による耐糖能異常を有する可能性がある。しかしながら どの対象も真性糖尿病を持たない。

２．１回目訪問−２日目 試料採取を頻繁に行う静脈内耐糖能試験（FSIGT）が 行われる。基礎的血液試料を−15、−10、−５および −１分時点で集める。０分時点でグルコース(300mg／kg)を静脈内ボーラスとし て注射し、そしてトルブタミド(500mg)を20分時点で注射する。血液試料を２、 ３、４、５、８、10、12、14、16、19、22、23、24、25、27、30、40、50、60、 70、90、100分時点で、そしてその後は20分毎に240分時点までグルコースおよび インスリンレベルをみるために採取する。

３．トログリタゾン療法 尿妊娠試験が陰性であると裏付けられる１回目訪問、 ２日目後にトログリタゾンを開始する。トログリタゾンは、二つの用量レベル、 200mg／日および400mg／日、を用いて二重盲検ランダム試験として投与する。対 象は、それら二つのトログリタゾン日用量の一方にランダムに割り当てられる。

すべての女性は２個の丸薬、すなわち２個の200mg丸薬が１個の200mg丸薬とプラ セボ丸薬を服用する。二つの治療群の各々の対象数を15名とする。トログリタゾ ンは朝食と共に単一日用量として投与する。

４．２回目および３回目訪問 対象は毎月戻る。10分毎に３回採血しそしてＴ、 μT、Ａ、DHEAS、SHBG、E₂、E₁、LHおよびFSHレベル測定用に血漿をプールする 。基礎となる、および75ｇグルコース投与２時間後のインスリンおよびグルコー スレベルを測定する。

５．４回目訪問 １回目訪問時に行われたスタディを繰り返す。服薬順守を確実 にするために訪問の都度、すべての未使用供与物または空びんを返すように指示 する。患者の用量および服薬順守に関する詳細は症例記録様式に記録される。

III．統計分析 各対象は彼女自身の対象としても用いられ、そしてデータはｔ−試験（対応あ り）により分析する。基線ホルモンレベルおよびイン スリン作用のパラメータに対する治療上の差をｔ−試験（対応なし）により前記 二つの用量群間で比較する。変動分析の測定を繰り返し行って経時変化を測定す る。変動の均一さを達成するために必要な場合にはデータの対数変換を行う。こ れはパイロットスタディであり、そして各々15名のPCOS女性を二つのトログリタ ゾン用量レベルで調べる。

IV．ヒト対象 Ａ．危険 １．採血 すべての対象は正常な全血球数および＞11mg／dlのヘモグロビンレ ベルを有する。いずれの対象についても24時間で500mlを超えての、そして12週 間に渡っては1000mlを超えての採血は行われない。

２．FSIGT FSIGT中、低血糖症のわずかな危険が存在し、また、重度の低糖症 の徴候または症状が現われたら50％デキストロース投与により試験を直ちに停止 する。トルブタミドに対するアレルギーの危険がわずかに存在し、該薬はサルフ ァ剤やスルホニル尿素類に対するアレルギーの病歴を持ついかなる対象にも投与 されない。

３．トログリタゾン トログリタゾンの主な副作用は悪心、末梢浮腫および肝 機能異常である。他の報告された有害事象には、呼吸困難、頭痛、渇き、消化管 痛、不眠症、めまい、運動失調、錯乱状態、疲労、掻痒感、皮疹、血球数変化、 血清脂質変化、急性腎不全および口内乾燥が含まれる。トログリタゾンに対する 関係はわかっていないが、報告された付加的症状には、動悸、灼熱感および冷感 、身体部分の腫脹、皮膚発疹、発作および高血糖症が含まれる。

４．失格基準 以下のうちの一以上を示したらそれらの対象は失格 とする：HB＜11ｇ／dl、体重＜50kg、肝または腎化学異常、高血圧、妊娠、著病 、または過剰出血。

実施例 ２ チアゾリジンジオン類はインスリン抵抗性の非糖尿病および糖尿病動物におい て、およびNIDDMの人々においてインスリン感受性を高めることが示されている 。いくつかのチアゾリジンジオン類は、米国において、フラクトース飼育ラット および肥満赤毛猿でのプログリチゾンの研究を含め試験を受けている。それらの 医薬は、NIDDMにおけるインスリン抵抗性の主たる部位である骨格筋および肝臓 のインスリン感受性を改善するものと思われる。前治療レベルよりも40〜100％ 高い範囲にあるインスリン感受性の増加に応答し て、膵Ｂ細胞はインスリン分泌をダウンレギュレーションするように思われ、従 って高インスリン血症は低下しまた低血糖症の危険はない。可能な薬理学的干渉 の中でも、チアゾリジンジオン類は根元的インスリン抵抗性がＢ−細胞分解およ び糖尿病につながると考えられている患者におけるNIDDM予防の試験に十分適し ているものと思われる。従って、NIDDMの人々においてインスリン感受性を増加 させることが示されたチアゾリジンジオンの、最近のGDMを有する我々の危険が 極めて高い患者におけるインスリン感受性およびNIDDM率に対する効果を試験す ることが提案される。

特に、人間におけるインスリン介在グルコース処理を高めることが示されてい る剤であるトログリタゾンの効果を試験することが提案される。理論に拘束され るものではないが、その仮説が正しければ、トログリタゾンは、一部の、そして おそらく多くの対象においてインスリン作用をＢ−細胞保存分に比例したレベル に維持し、それによってNIDDM発症を予防しまたは遅延させる。

トログリタゾンによる治療がGDM患者におけるNIDDM率を下げるということの実 証は重要な臨床的および生物学的意義を有する。臨床的意義は顕性糖尿病および その長期的合併症を予防しまたは遅延させるためのGDM患者の治療の可能性が明 らかなことである。インスリン作用を改善する剤を選択することは、慢性代謝代 償不全に明らかに関係する糖尿病性合併症（すなわち、網膜症、腎症およびニュ ーロパシー）の危険を低下し得るだけでなく、インスリン抵抗性および高インス リン血症に関係する高血圧およびアテローム硬化などの心血管系合併症の危険も 低下し得る。トログリタゾン治療中に糖尿病率が低下することの生物学的意義は その薬剤のインスリン作用 に対する効果にある程度依存する。

全身インスリン感受性を改善するための干渉がＢ−細胞代償不全率を低め、そ してNIDDM発症を遅延させまたは予防するという仮説を試験するために、トログ リタゾンのランダム化された、二重盲検式のプラセボによりコントロールされた 試験を行う。この試験は、GDM病歴を持つ女性などNIDDMの危険の高い人々に対し て行われる。特に、24〜64才の年齢のヒスパニックの女性の年齢調整されたNIDD M有病率は、米国における非ヒスパニック白人のそれよりも２〜３倍の率である ８〜11％と報告されているので、試験はヒスパニックの女性に対して行われる。

Ｉ．スタディ設計の概要仮説 ：トログリタゾンはインスリン感受性を改善しそしてNIDDMの危険が極めて 高いGDM歴を有するラテン系女性におけるNIDDMを遅延させるまたは予防する。患者 ：最近のGDMを有し、６〜12週間食後耐糖能試験が３〜５年内にNIDDMを発症 する危険が極めて高い（すなわち総グルコース面積＞16.3ｇ・分／dl）約230名 のヒスパニックの女性。手順 ： １．基線における全身インスリン感受性（最小モデルS₁）を測定する。

２．薬物またはプラセボをランダム化する（二重盲検設計）。

３．治療４および24ケ月後にインスリン感受性を測定する。

４．NIDDM発症について以下をフォローする： ａ．４ケ月間隔で空腹時グルコース ｂ．年に１回、耐糖能 ｃ．36ケ月の平均フォローアップ。分析 ： １．a） 治療意図(intent-to-treat) b） 対治療応答(response-to-therapy) による生命表を用いた累積NIDDM率の（薬物およびプラセボ）群間比較 ２．２群ｔ−試験を用いたS₁の４ケ月変化の群間変化；反復測定値 ANOVAを用いたS₁の群間経時変化 ３．コックス比例ハザード(Cox proportional hazrds)回帰分析を用いた、NIDDM 率低下に関連する因子の群内および群間分析。

II．干渉試験：対象選定および登録 Ａ．編入および排除の基準 編入：年齢18〜45才ナショナル糖尿病データグループ(National Diabetes Dat a Group)基準(Diabetes，29：1039〜1057(1979))による最近のGDM、シングルト ン(singleton)妊娠、メキシコ系アメリカ人または中央アメリカ人（自己申告に よる民族）；メキシコ系または中央アメリカ人家系の両親および3/4祖父母、LAC Medical Centerから60分内に居住、６〜12週間食後OGTTグループ面積＞16.3ｇ ・分／dl。

排除：４年以内に妊娠計画、耐糖能を変化させる、または３〜４年間のフォロ ーアップを排除する慢性的施薬を必要とする病気(例えば、悪性疾患、HIV感染) 、不法な薬物乱用、インフォームドコンセント付与不能。

III．個々の手順 Ａ．OGTT １．手順：座っている対象に、10〜12時間絶食後の朝、留置肘前静脈カテーテ ルをしかける。少なくとも30分後、デキストロース（75ｇ）を５分間にわたり経 口投与する。デキストロース摂取開始時から−10、30、60、90および120分時点 で採血する。

２．解釈：OGTT血漿グルコース濃度は、ナショナル糖尿病データグループ基準 に従って解釈される。

３．危険：静脈内ラインの危険(部位における痛み、感染、挫傷／出血)、デキ ストロース摂取時の悪心および静脈切開(血液15ml)に限られる。

Ｂ．IVGTT １．手順：一夜絶食後、対象をベッドにねかせ、そして両側肘前静脈カテーテ ルをしかける。少なくとも30分後に、基礎血液試料を採取しそしてデキストロー ス(300mg／kg体重)を１分間かけて静脈投与する。デキストロース注射の20分後 にトルブタミド(３mg／kg)を静脈内注射する。グルコース注射後２、４、８、14 、19、22、30、40、50、70、100および180分の時点で血漿試料を採取しそしてグ ルコースおよびインスリンを測定する。

２．分析：インスリン感受性は、IVGTT中のグルコースおよびインスリンパタ ーンをコンピュータ分析することにより計算される。

３．危険：トルブタミド注射後に、低血糖症が合併症となる可能性がある。し かしながら、トルブタミドは血漿グルコースが高い場合に注射されるので、低血 糖症は異例である。それは、３mg／kgトルブタミド用量を用いたヒスパニック女 性においてIVGTTの50例を 超える症例において全く認められない。とはいえ、患者を低血糖症症状について 観察し、そして症候性低血糖症（＜60mg／dl）が生じたら試験を停止する。静脈 内ラインおよび静脈切開（総量＝39ml）の危険は最小である。ヘマトクリットが ＜30％の人はIVGTTのスタディには用いられない。

Ｃ．体型測定 １．手順：体重を標準竿秤で測定する（対象は軽装とし、くつは脱ぐ）。身長 はスタトメーター(statometer)で測定する。胴回りは胸廓と腸骨稜の間の最小周 のところで測定する。腰回りは、臀部の後部突出部が最大となるレベルで測定す る。

２．解釈：肥満脂数は、〔体重(kg)〕／〔身長(ｍ)〕として計算し、そして脂 肪蓄積尺度の代用物として用いる。胴回りの腰回りに対する比を脂肪分布の尺度 として計算する。各測定値は、NIDDMおよびNIDDMの危険に対する何らかの治療効 果を予測する特徴として試験する。

３．危険：全くなし。

Ｄ．血圧 血圧は、エアリオド(aeriod)血圧計を用い患者を（×５分）座らせて３回測定 する。第一および第四コロトコッフ(korotkoff)音を用いて収縮期および拡張期 血圧を測定する。この手順に関連した危険は存在しない。

Ｅ．測定 １．インスリン：血漿中のインスリンは、Novo-Nordisk社から購入したチロシ ンA-19ヨードインスリン、モルモット抗−ブタインスリン抗体およびヒトインス リン標準を用いて、チャコール沈殿ラジ オイムノアッセイにより測定する。品質管理を維持する。RIAは、−70℃で12ケ 月間にわたって保存されたプールされた血漿試料に基づき、７±３μU／mlでは1 2％、そして32±６μU／mlでは７％の平均測定間変動係数を有する。

２．グルコース：グルコースはグルコースオキシダーゼ(Beckman Glucose Ana lyzer II)により２回測定する。

本発明は、その精神および本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形態で 具体化することができる。記述された態様はあらゆる点で例示として理解される べきであり、制限的に理解されてはならない。従って、本発明の範囲は、以上の 記述よりはむしろ請求の範囲により示される。請求の範囲の意味および均等の範 囲に入るすべての変更はその範囲に包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 291/04 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 291/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｆ Ｉ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＵ，ＳＫ (72)発明者 ノリス，レベツカ アメリカ合衆国ミシガン州 49648．ケウ エイデイン．ボツクス971―エイチ．ルー ト１．ノース ユー・エス31 4016

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病を示す宿主に治療的に有効な量の式Ｉ 〔式中、 R¹およびR²は同一であるかまたは相異なり、そして各々水素原子またはC₁〜 C₅アルキル基を表わし； R³は水素原子、C₁〜C₆脂肪族アシル基、脂環式アシル基、芳香族アシル基、 複素環式アシル基、芳香脂肪族アシル基、（C₁〜C₆アルコキシ）カルボニル基ま たはアルアルキルオキシカルボニル基を表わし： R⁴およびR⁵は同一であるかまたは相異なり、そして各々水素原子、C₁〜C₅ア ルキル基またはC₁〜C₅アルコキシ基であり、またはR₄およびR₅は一緒になってC₁ 〜C₄アルキレンジオキシ基を表わし； ｎは１、２または３であり； Ｗは-CH₂-、＞COまたはCH-OR⁶基(ここでR⁶はR³について定義された原子また は基のいずれかを表わし、またR³と同一であっても相異なってもよい）を表わし ；そして ＹおよびＺは同一であるかまたは相異なりそして各々酸素原子またはイミノ （=NH）基を表わす〕 で示される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩を単位投 与剤形として投与することより成る、インスリン非依存型糖尿病発症を予防する または遅延させるための多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病の治療方法。
2. ２．治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤、希 釈剤または担体との混合物として投与することより成る、インスリン非依存型糖 尿病発症を予防するまたは遅延させるための多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿 病の治療方法。
3. ３．治療的に有効な量の式Ｉ（式中ＹおよびＺは酸素である）で示される化合物 を宿主に投与することより成る請求項２記載の方法。
4. ４．治療的に有効な量の式Ｉ（式中Ｗは-CH₂-である）で示される化合物を宿主 に投与することより成る請求項２記載の方法。
5. ５．治療的に有効な量の式Ｉ（式中ｎは１である）で示される化合物を宿主に投 与することより成る請求項２記載の方法。
6. ６．治療的に有効な量の式Ｉ（式中R₁、R₂、R₄およびR₅は低級アルキルであり、 そしてR₃はＨである）で示される化合物を宿主に投与することより成る請求項２ 記載の方法。
7. ７．治療的に有効な量の式Ｉ(式中ＺおよびＹは酸素であり、ｎは１であり、そ してＷは-CH₂-である)で示される化合物を宿主に投与することより成る請求項２ 記載の方法。
8. ８．治療的に有効な量の(＋)−５−〔〔４−〔(3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ −2,5,7,8−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ〕フェ ニル〕メチル〕−2,4−チアゾリジンジオンである式Ｉの化合物を宿主に投与す ることより成る請求項２記載の方法。
9. ９．多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病を示す宿主に治療的に有効な量の式II 〔式中、 R₁₁は置換されたまたは置換されていないアルキル、アルコキシ、シクロア ルキル、フェニルアルキル、フェニル、芳香族アシル基、窒素、酸素および硫黄 より成る群より選択された１または２個のヘテロ原子を含む５−または６−員複 素環基、または式 （式中R₁₃およびR₁₄は同一であるかまたは相異なりそして各々低級アルキルで あり、あるいはR₁₃およびR₁₄は直接にまたは窒素、酸素および硫黄より成る群よ り選択されたヘテロ原子により中断されて相互に結合して５−または６−員環を を形成する） で示される基であり；R₁₂は結合または低級アルキレン基を意味し；そしてL₁ およびL₂は同一であるかまたは相異なりそして各々水素または低級アルキルであ り、あるいはL₁およびL₂は結合してアルキレン基を形成する〕 で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を単位投与剤形として 投与することより成る、インスリン非依存型糖尿病発症を予防するまたは遅延さ せるための多嚢胞卵巣症候群または 妊娠性糖尿病の治療方法。
10. 10．治療的に有効な量の請求項９記載の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤、希 釈剤または担体との混合物として投与することより成る、インスリン非依存型糖 尿病発症を予防するまたは遅延させるための多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿 病の治療方法。
11. 11．治療的に有効な量の、ピオグリタゾン(pioglitazone)である式IIの化合物を 宿主に投与することより成る請求項10記載の方法。
12. 12．治療的に有効な量の、シグリタゾン(ciglitazone)である式IIの化合物を宿 主に投与することより成る請求項10記載の方法。
13. 13．多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病を示す宿主に治療的に有効な量の式II I （式中、R₁₅およびR₁₆は、独立的に、水素、１〜６個の炭素原子を含む低級ア ルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル 、メチルチオ、トリフルオロメチル、ビニル、ニトロまたはハロゲン置換ベンジ ルオキシであり；ｎは０〜４である） で示される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩を単位投与剤形として 投与することより成る、インスリン非依存型糖尿病発症を予防するまたは遅延さ せるための多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病の治療方法。
14. 14．多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病を示す宿主に治療的に有効な量の式IV 〔式中、 点線は結合または無結合を表わし； Ｖは-CH=CH-、-N=CH-、-CH=N-またはＳであり； ＤはCH₂、CHOH、CO、C=NOR₁₇またはCH=CHであり； ＸはＳ、Ｏ、NR₁₈、-CH=Nまたは-N=CHであり； ＹはCHまたはＮであり； Ｚは水素、（C₁〜C₇）アルキル、（C₃〜C₇）シクロアルキル、フェニル、ナ フチル、ピリジル、フリル、チエニルまたは、（C₁〜C₃）アルキル、トリフルオ ロメチル、（C₁〜C₃）アルコキシ、フルオロ、クロロまたはブロモである同一で あるかまたは相異なる基でモノ−またはジ置換されたフェニルであり； Z₁は水素または（C₁〜C₃）アルキルであり； R₁₇およびR₁₈は各々独立的に水素またはメチルであり；そして ｎは１、２または３である〕 で示される化合物、それらの薬学的に許容し得る陽イオン塩および当該化合物 が塩基性窒素を含む場合にはその薬学的に許容し得る酸付加塩を単位投与剤形と して投与することより成る、インスリン非依存型糖尿病発症を予防するまたは遅 延させるための多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病の治療方法。
15. 15．多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病を示す宿主に治療的に有 効な量の式Ｖ （式中、 点線は結合または無結合を表わし； ＡおよびＢは各々独立的にCHまたはＮであるが、 ただしＡまたはＢがＮである場合には他方はCHであり； X₁はＳ、SO、SO₂、CH₂、CHOH、またはCOであり； ｎは０または１であり； Y₁はCHR₂₀またはR₂₁であるが、ただしｎが１であってY₁がNR₂₁である場合に はX₁はSO₂またはCOであり； SO₂CH₂であり； R₁₉、R₂₀、R₂₁およびR₂₂は各々独立的に水素またはメチルであり；そして X₂およびX₃は各々独立的に水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、 ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロ ロまたはフルオロである） で示される化合物、それらの薬学的に許容し得る陽イオン塩またはＡまたはＢ がＮである場合にはその薬学的に許容し得る酸付加塩を単位投与剤形として投与 することより成る、インスリン非依存型糖尿病発症を予防するまたは遅延させる ための多嚢胞卵巣症 候群または妊娠性糖尿病の治療方法。
16. 16．多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病を示す宿主に治療的に有効な量の式VI 〔式中、R₂₃は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜７個の炭素原子を 有するシクロアルキル、フェニルまたはモノ−またはジ−置換フェニル（その場 合の置換分は独立的に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素 原子を有するアルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである）である〕 で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を単位投与剤形として 投与することより成る、インスリン非依存型糖尿病発症を予防するまたは遅延さ せるための多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病の治療方法。
17. 17．多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病を示す宿主に治療的に有効な量の式VI I 〔式中、 A₂はアルキル基、置換または非置換アリール基、またはアルアルキル基（こ の場合においてそのアルキレンまたはアリール部分 は置換されていてもあるいは置換されていなくてもよい）を表わし； A₃は総数で３個までの任意置換分を有するベンゼン環を表わし； R₂₄は水素原子、アルキル基、アシル基、アルアルキル基（この場合におい てそのアルキルまたはアリール部分は置換されていてもあるいは置換されていな くてもよい）または置換または非置換アリール基を表わし； あるいはA₂はR₂₄と一緒になって置換または非置換C_2〜3ポリメチレン基を表 わし、そのポリメチレン基に対する任意の置換分はアルキルまたはアリールより 選択され、あるいは隣接置換分がそれらの結合しているメチレン炭素原子と共に 置換または非置換フェニレン基を形成し； R₂₅およびR₂₆は各々水素を表わし、あるいはR₂₅およびR₂₆は一緒になって結 合を表わし； X₄はＯまたはＳを表わし；そして ｎは２〜６の範囲の整数を表わす〕 で示される化合物またはそれらの互変異性体、および／またはそれらの薬学的 に許容し得る塩、および／またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物を単位投 与剤形として投与することより成る、インスリン非依存型糖尿病発症を予防する または遅延させるための多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病の治療方法。
18. 18．多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病を示す宿主に治療的に有効な量の式VI II （式中、 R₂₇およびR₂₈は各々独立的に、アルキル基、置換または非置換アリール基、 またはそのアリールまたはアルキル部分が置換されているかまたは置換されてい ないアルアルキル基を表わし；あるいはR₂₇はR₂₈と一緒になって連結基を表わし 、該連結基は所望により置換されたメチレン基と更なる所望により置換されたメ チレン基またはＯまたはＳ原子とで構成されていて、前記メチレン基に対する任 意の置換分はアルキル−、アリールまたはアルアルキルより選択され、あるいは 隣接メチレン基の置換分はそれらが結合している炭素原子と共に置換または非置 換フェニレン基を形成し； R₂₉およびR₃₀は各々水素を表わし、あるいはR₂₉およびR₃₀は一緒になって結 合を表わし； A₄は総数で３個までの任意置換分を有するベンゼン環を表わし； X₅はＯまたはＳを表わし；そして ｎは２〜６の範囲の整数を表わす） で示される化合物またはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許 容し得る塩、および／またはその薬学的に許容し得る溶媒和物を単位投与剤形と して投与することより成る、インスリン非依存型糖尿病発症を予防するまたは遅 延させるための多嚢 胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病の治療方法。
19. 19．多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病を示す宿主に治療的に有効な量の式IX 〔式中、 A₅は置換または非置換芳香族複素環基を表わし； A₆は総数で５個までの置換分を有するベンゼン環を表わし； X₆はＯ、ＳまたはNR₃₂（ここでR₃₂は水素原子、アルキル基、アシル基、ア ルアルキル基（ここでそのアリール部分は置換されていてもあるいは置換されて いなくてもよい）または置換または非置換アリール基を表わす）を表わし； Y₂はＯまたはＳを表わし； R₃₁はアルキル、アルアルキルまたはアリール基を表わし；そして ｎは２〜６の範囲の整数を表わす〕 で示される化合物またはその互変異性体および／またはその薬学的に許容し得 る塩および／またはその薬学的に許容し得る溶媒和物を単位投与剤形として投与 することより成る、インスリン非依存型糖尿病発症を予防するまたは遅延させる ための多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病の治療方法。
20. 20．多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病を示す宿主に治療的に有効な量の式Ｘ 〔式中、 A₇は置換または非置換アリール基を表わし； A₈は総数で５個までの置換分を有するベンゼン環を表わし； X₈はＯ、ＳまたはNR₃₉（ここでR₃₉は水素原子、アルキル基、アシル基、ア ルアルキル基（ここでそのアリール部分は置換されていてもあるいは置換されて いなくてもよい）または置換または非置換アリール基を表わし； Y₃はＯまたはＳを表わし； R₃₇は水素を表わし； R₃₈は水素またはアルキル、アルアルキルまたはアリール基を表わし、ある いはR₃₇はR₃₈と一緒になって結合を表わし；そして ｎは２〜６の範囲の整数を表わす〕 で示される化合物またはそれらの互変異性体および／またはそれらの薬学的に 許容し得る塩および／またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物を単位投与剤 形として投与することより成る、インスリン非依存型糖尿病発症を予防するまた は遅延させるための多嚢胞卵巣症候群または妊娠性糖尿病の治療方法。