PT1637138E - Uso de tiazolidinodionas para prevenir ou retardar o aparecimento de dmnid - Google Patents

Uso de tiazolidinodionas para prevenir ou retardar o aparecimento de dmnid Download PDF

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PT1637138E
PT1637138E PT05027983T PT05027983T PT1637138E PT 1637138 E PT1637138 E PT 1637138E PT 05027983 T PT05027983 T PT 05027983T PT 05027983 T PT05027983 T PT 05027983T PT 1637138 E PT1637138 E PT 1637138E
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opt
substd
salt
glucose tolerance
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PT05027983T
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Dean Lockwood
Rebecca Norris
Jerrold Olefsky
Tammy Antonucci
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

1
DESCRIÇÃO "USO DE TIAZOLIDINODIONAS PARA PREVENIR OU RETARDAR O APARECIMENTO DE DMNID"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um número de compostos que podem ser usados para tratar intolerância à glicose de modo a prevenir ou retardar o aparecimento de diabetes mellitus não insulino depenente (DMNID). Mais especificamente, a presente invenção envolve numa forma de realização a administração a um doente de certos derivados de tiazolidinodiona conhecidos, os quais reduzem os niveis de insulina em jejum e revertem a tolerância normal à glicose num indivíduo, prevenindo ou retardando assim o aparecimento de DMNID ou complicações resultantes desta.
ANTECEDENTES A diabetes é um dos distúrbios crónicos mais prevalentes em todo o mundo com custos financeiros e pessoais significativos para os doentes e suas famílias, bem como para a sociedade. Existem diferentes tipos de diabetes com etiologias e patogenias diferentes. Por exemplo, diabetes mellitus é um distúrbio do metabolismo de carbohidratos, caracterizado por hiperglicemia e glicosúria e resultante da produção ou utilização inadequada da insulina. A diabetes mellitus desenvolve-se frequentemente em certas populações de risco, sendo uma dessas populações a de indivíduos com tolerância diminuída à glicose (IGT). 2
Tolerância diminuída à glicose é um estado intermédio entre diabetes mellitus não insulino dependente e tolerância à glicose normal na qual a resposta pós-prandial da pessoa afectada é anormal como avaliado pelos níveis de glicose no plasma a 2-horas pós-prandial. Esta população de IGT progride para uma certa forma de diabetes mellitus, especi-ficamente diabetes mellitus não insulino dependente (DMNID). DMNID ou referida de outra forma como diabetes Tipo II é a forma de diabetes mellitus que ocorre predominantemente em adultos nos quais a produção de insulina disponível para ser usada é adequada, mas existe um defeito na utilização mediada por insulina e metabolismo de glicose em tecidos periféricos. Foi mostrado que para algumas pessoas com diabetes uma pré-disposição genética resulta numa mutação no(s) gene(s) que codificam a insulina e/ou receptor de insulina e/ou factor(es) de transdução de sinal mediado(s) por insulina, resultando desse modo em insulina e/ou efeitos mediados por insulina ineficazes diminuindo assim a utilização ou metabolismo da glicose. A população com tolerância diminuída à glicose progride para DMNID a uma taxa de 5% a 10% de casos por ano. A incapacidade para tratar dmnid pode resultar em mortalidade devida a doença cardiovascular e outras complicações diabéticas incluindo retinopatia, nefropatia, e neuropatia periférica. Durante muitos anos o tratamento de DMNID tem envolvido um programa que tem visado a diminuição do açúcar no sangue com uma combinação de dieta e exercício. Alternativamente, o tratamento de DMNID envolveu agentes hipoglicémicos orais, tais como sulfonilureias sozinha ou em combinação com injecções de insulina. Recen- 3 temente, inibidores de alfaglucosidase, tais como acarbose, têm-se mostrado eficazes na redução da subida pós-prandial da glicose no sangue (Lefevre, et al., Drugs 1992; 44: 29-38) . Na Europa e Canadá outro tratamento usado primaria-mente em diabéticos obesos é metformina, uma biguanida.
Em qualquer eventualidade, o que é necessário é um método de tratar populações que sofrem de tolerância diminuída à glicose de modo a prevenir ou retardar o aparecimento da DMNID trazendo desse modo alívio de sintomas, melhorando a qualidade de vida, prevenindo complicações agudas e de longo termo, reduzindo a mortalidade e tratando os distúrbios que a acompanham daqueles que estão em risco de DMNID. Os métodos para utilização dos compostos revelados para tratar populações que sofrem de tolerância diminuída à glicose para prevenir ou retardar o aparecimento de DMNID, como explicado no presente documento, vão ao encontro destes objectivos.
Os compostos úteis para a implementação da presente invenção, e métodos de fazer estes compostos são conhecidos. Encontram-se apresentados na EP 419 035. Alguns destes compostos são também revelados em WO 91/07107; WO 92/02520; WO 94/01433; WO 89/08651; JP Kokai 69383/92; Patente EUA N°s 4 287 200; 4 340 605; 4 438 141; 4 444 779; 4 461 902; 4 572 912; 4 687 777; 4 703 052; 4 725 610; 4 873 255; 4 897 393; 4 897 405; 4 918 091; 4 948 900; 5 002 953; 5 061 717; 5 120 754; 5 132 317; 5 194 443; 5 223 522; 5 232 925; e 5 260 445. Os compostos activos revelados nestas publicações são úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de diabetes, hiperglicemia, hipercolesterolemia, e hiperlipidemia. Estes compostos são úteis para o tratamento de tolerância diminuída à glicose (IGI) de modo 4 a prevenir ou retardar o aparecimento de DMNID e complicações resultantes desta, de acordo com a presente invenção. Não existe revelação nas referências acima citadas para usar os compostos identificados na presente aplicação no tratamento de populações sofrendo de tolerância diminuída à glicose de modo a prevenir ou retardar o aparecimento de DMNID e complicações resultantes desta.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção providencia um medicamento para o tratamento de tolerância diminuída à glicose de modo a prevenir ou retardar o aparecimento de DMNID. É sabido que pessoas com tolerância diminuída à glicose têm uma taxa de progressão para DMNID muito mais elevada do que pessoas com tolerância à glicose normal. Saad, et al., New Engl J Med 1988; 319:1500-6. Se a tolerância diminuída à glicose puder ser normalizada, é provável que a progressão para DMNID seja retardada ou prevenida nesta população.
Compostos úteis para a implementação da presente invenção reduzem os níveis de insulina em jejum, melhoram a sensibilidade da insulina, e revertem a tolerância à glicose para o intervalo normal em muitos indivíduos. Como agentes tendo os efeitos supra mencionados (na reversão da tolerância à glicose), os compostos de fórmulas seguintes são úteis no tratamento profiláctico de indivíduos para prevenir ou retardar o aparecimento de DMNID.
A presente invenção apresenta a utilização dos compostos da fórmula IX %“^CGHg)r%
ιχ ou uma respectiva forma tautomérica e/ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável e/ou um respectivo solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A5 representa um grupo heterociclilo aromático substituído ou não-substituído; A6 representa um anel benzeno com um total de até 5 substituintes; Xê representa 0, S ou NR32, em que R32 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, grupo acilo um grupo aralquilo em que a fracção arilo pode ser substituída ou não-substituida ou um grupo arilo substituído ou não-substituído; Y2 representa 0 ou S; R37 representa um grupo alquilo, aralquilo ou arilo e n representa um número inteiro entre 2 a 6
Os grupos heterociclilo aromáticos adequados incluem grupos heterociclilo aromáticos substituídos ou não-substituído simples ou com anel fundido, compreendendo até 4 heteroátomos em cada anel seleccionado de entre oxigénio, enxofre ou azoto.
Os grupos heterociclilo aromáticos favoritos incluem grupos heterociclilo aromáticos de anel simples substituído ou não substituído com 4 a 7 átomos do anel, de preferência 5 a 6 átomos do anel.
Em particular, o grupo heterociclilo aromático compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos, especialmente 1 ou 2 6 seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto.
Valores adequados para A5 quando este representa um grupo heterociclilo aromático de 5 membros incluem tiazolilo e oxazoilo, especialmente oxazoílo.
Valores adequados para A5 quando este representa um grupo heterociclilo aromático de 6 membros incluem piridilo ou pirimidinilo. R31 adequado representa um grupo alquilo, em particular um grupo alquilo-Cl-6, por exemplo um grupo metilo. De preferência, A5 representa uma fracção da fórmula (a), (b) ou (c):
em que: R33 e R34 representam cada, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo arilo substituído ou não substituído ou quando R33 e R34 são cada um ligado a átomos de carbono adjacentes, então R33 e R34 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel benzeno, em que cada átomo de carbono representado por R33 e R34 em conjunto pode ser substituído ou não substituído e na fracção da fórmula (a), X7 representa oxigénio ou enxofre.
Numa aspecto favorito, R33 e R34 em conjunto representam uma fracção da fórmula (d): em que R35 e R36 representam cada um independentemente 7 hidrogénio, halogénio, alquilo ou alcoxilo substituído ou não substituído.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção consiste na utilização de uma composição farmacêutica para administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula IX anterior em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável em forma farmacêutica unitária no tratamento mencionado anteriormente.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE CONCRETIZAÇÃO PREFERIDAS
Os compostos utilizados no tratamento da invenção são derivados de tiazolidimediano, representados pela fórmula IX tal como anteriormente definida.
No caso da presente utilização, relativamente à fórmula IX, o termo "arilo" inclui fenilo e naftilo adequadamente fenilo, opcionalmente substituído por até 5, de preferência até 3 grupos seleccionados de entre grupos halogénio, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi ou alquilcarbonilo. 0 termo "halogénio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência cloro.
Os termos "alquilo" e "alcoxilo" referem-se a grupos com cadeias de carbono lineares ou ramificadas contendo até 12 átomos de carbono.
Grupos alquilo adequados são grupos alquilo-Cl-12, em especial grupos alquilo-Cl-8, por exemplo grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo ou terc-butilo.
Substituintes adequados para qualquer grupo alquilo incluem os anteriormente indicados em relação ao termo "arilo".
Os substituintes adequados para qualquer grupo heterociclilo incluem até 4 substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo, alcoxilo, arilo e halogénio ou quaisquer 2 substituintes em átomos de carbono adjacentes, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo arilo, de preferência um anel benzeno e em que os átomos de carbono do grupo arilo representados pelos referidos 2 substituintes podem, os próprios, ser substituídos ou não-substituídos.
Exemplos específicos de compostos são dados na seguinte lista. No entanto, os compostos que não são abrangidos pela fórmula geral IX não fazem parte da presente invenção: (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona: (troglitazona); 4- (2-naftilmetil)-1,2,3, 5-oxatiadiazole-2-oxide; 5- [4-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-metilamino]etoxi]-benzil]-5-metiltiazolidino-2,4-diona; 5-[4-[2-[2,4-dioxo-5-feniltiazolidin-3-il)etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona; 5-[4-[2-[N-metil-N-(fenoxicarbonil)amino]etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona; 5 - [4 - (2-fenoxietoxi)benzil]tiazolidino-2,4-diona; 5- [4 - [2 - (4-clorofenil)etilsulfonil]benzil]-tiazolidino-2,4-diona; 9 5-[4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)propionil]-benzil]tiazolidino-2,4-diona; 5-[4-[(1-metilciclohexil)metoxi]benzil]tiadiazolidino-2,4-diona: (ciglitazona); 5-[[4-(3-hidroxi-l-metilciclohexil)metoxi]benzil]-tiadiazolidino-2,4-diona; 5-[4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxil]-benzil]tiadizolidiona-2,4-diona; 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxil]benzil]-tiadiazolidino- 2.4- diona: (pioglitazona); 5-[(2-benzil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil]-tiadiazolino-2,4-diona: (englitazona); 5-[[2-(2-naftilmetil)benzoxazol]-5-ilmetil]-tiadiazolino- 2.4- diona; 5-[4-[2-(3-fenilureido)etoxil]benzil]tiadiazolino-2, 4-diona; 5-[4-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-metilamino]etoxi]-benzi]tiadiazolino-2,4-diona; 5-[4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)propionil]-benzil]tiadiazolino-2,4-diona; 5-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetil)-benzofuran-5-ilmetil]- oxazolidino-2,4-diona; 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]-benzil]tiazolidino-2,4-diona; and 5-[4-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-metilamino]etoxi]-benzil]-oxazolidino-2,4-diona.
Como definido aqui, "complicações de DMNID" refere-se a complicações cardiovasculares ou vários dos distúrbios metabólicos e circulatórios que estão associados com hiperglicemia, e.g., resistência à insulina, hiperinsu- 10 linemia e/ou hiperproinsulinemia, libertação retardada de insulina, dislipidemia, retinopatia, neuropatia periférica nefropatia, e hipertensão.
Os compostos de Fórmula IX são capazes de ainda formar sais básicos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de Fórmula IX são capazes de formar ainda sais de adição de ácidos e/ou básica farmaceuticamente aceitáveis. Todas estas formas estão dentro do âmbito desta invenção.
Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula IX incluem sais derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos tais como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromidrico, iodidrico, fluoridrico, fosforoso, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos não tóxicos, tais como ácidos alifáticos mono e di-carboxilicos, ácidos alcanóicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxialcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos. Tais sais incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, meta-fosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfo-nato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanossulfonato. Também contemplados são sais de aminoácidos tais como arginato e gluconato, galacturonato, n-metilglucamina (ver, por exemplo, Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science 11 1977; 66: 1-19).
Os sais de adição de ácidos dos ditos compostos básicos são preparados pondo em contacto a forma base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de modo convencional. A forma base livre pode ser regenerada pondo em contacto a forma sal com uma base e isolando a base livre de modo convencional ou como acima. As formas base livre diferem dos sais respectivos em certas propriedades físicas tais como solubilidade em solventes polares, mas sob outros aspectos os sais são equivalentes às respectivas bases livres para os propósitos da invenção.
Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Exemplos de metais usados como catiões são sódio, potássio, magnésio, cálcio. Exemplos de aminas adequadas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, diciclo-hexilamina, etilenodimanina, N-metilgucamina, e procaina (ver, por exemplo, Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Science 1977; 66:1-19).
Os sais de adição de bases dos ditos compostos ácidos são preparados pondo em contacto a forma ácido livre com uma quantidade suficiente da base desejada para produzir o sal de modo convencional. A forma ácido livre pode ser regenerada pondo em contacto a forma sal com um ácido e isolando o ácido livre de modo convencional ou como acima. As formas ácido livre diferem dos respectivos sais em certas propriedades físicas tal como solubilidade em solventes polares, mas noutros aspectos os sais são 12 equivalentes aos ácidos livres respectivos para os propósitos da presente invenção.
Certos compostos da presente invenção podem existir nas formas não solvatadas bem como nas formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, incluindo formas hidratadas, são equivalentes às formas não solvatadas e pretendem estar englobadas no âmbito da presente invenção. Certos compostos da presente invenção possuem um ou mais centros quirais e cada centro pode existir em diferentes configurações. Os compostos podem, portanto, formar estereoisómeros. Embora estes estejam todos representados aqui por um número limitado de fórmulas moleculares, a presente invenção inclui o uso dos isómeros individuais isolados e misturas, incluindo racematos destes. Quando são utilizadas técnicas de síntese estereoespecíficas ou são utilizados compostos opticamente activos como materiais de partida na preparação dos compostos, os isómeros individuais podem ser preparados directamente; por outro lado, se for preparada uma mistura de isómeros, os isómeros individuais podem ser obtidos por técnicas de resolução convencionais, ou a mistura pode ser usada tal qual, sem resolução.
Além disso, a parte tiazolidina dos compostos de Fórmula IX pode existir na forma de isómeros tautoméricos. Todos os tautómeros são representados pelas Fórmulas IX e pretende-se que sejam parte da presente invenção.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos farma-ceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, saquetas, supositórios, e grânulos 13 dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias as quais podem também actuar como diluentes, aromatizantes, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material encapsulante.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está numa mistura com o componente activo finamente dividido.
Em comprimidos, o componente activo é misturado com o veiculo tendo as propriedades ligantes necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejado.
Os pós e comprimidos contêm de preferência desde cinco ou dez até cerca de setenta por cento do composto activo. Veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau. 0 termo "preparação" pretende incluir a formulação do composto activo com material encapsulante como veículo providenciando uma cápsula na qual o componente activo com ou sem outros veículos, está rodeado por um veículo, o qual está assim associado com aquele. De forma similar, estão incluídas saquetas e pastilhas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, saquetas, e pastilhas podem ser usadas como formas de dosagem sólida adequada para administração oral.
Para preparar supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, é primeiro derretida e o componente activo é disperso de forma homogénea naquela, por agitação. A mistura homogénea fundida é então deitada 14 em moldes de tamanho conveniente, deixada arrefecer, e assim solidificar.
As formas de preparação liquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água e propilenoglicol. Para injecção paren-térica as preparações liquidas podem ser formuladas em solução em solução aquosa de propilenoglicol.
Soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionadno corantes, aromas, agentes de estabilização e espessamento adequados como desejado.
As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitas dispersando o componente activo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboxime-tilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também incluídas estão preparações de forma sólida que se pretende converter, pouco tempo antes de usar, em preparações na forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões.
Estas preparações podem conter, além do componente activo, corantes, aromas, estabilizadores, tampões, adoçantes naturais e sintéticos, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização. A preparação farmacêutica é de preferência em formas de dosagem unitária. Em tais formas a preparação é subdividida em doses unitárias contendo as quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a 15 embalagem quantidades discretas da preparação, tais como embalagens de comprimidos, cápsulas, e pós em vials ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, saqueta, ou pastilha, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas na forma de embalagem. A quantidade do componente activo numa preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada desde 0,1 mg até 100 mg de preferência 0,5 mg a 100 mg de acordo com a aplicação particular e a potência do componente activo. A composição pode, se desejado, também conter agentes terapêuticos.
No uso terapêutico em tratamento de populações em risco tais como aquelas com tolerância diminuída à glicose, para prevenir ou retardar o aparecimento de dmnid e complicações dai resultantes, os compostos utilizados nos métodos farmacêuticos desta invenção são administrados juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável a uma dosagem inicial de cerca de 0,01 mg até cerca de 20 mg por quilograma por dia. Uma dose diária no intervalo de cerca de 0,01 mg até cerca de 10 mg por quilograma é preferida. As dosagens, contudo, podem ser variadas dependendo dos requisitos do doente, da severidade do estado a ser tratado, e do composto a ser utilizado. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular está ao alcance do especialista na arte. Geralmente, o tratamento é iniciado com pequenas dosagens que são menores do que a dose óptima do composto. A seguir, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até se atingir o efeito óptimo naquelas circunstâncias. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o 16 dia, se necessário.
Os compostos da fórmula IX são valiosos agentes para devolver um indivíduo a um estado de tolerância à glicose e prevenir assim ou atrasar o inicio de DMNID. Seguem-se ilustrações de testes que demonstram que os compostos têm a actividade anunciada, utilizando o composto troglitazona. EXEMPLO de referência 1
Num ensaio com ocultação, aleatorizado, com dose fixa, grupos paralelos, controlado por placebo em regime de ambulatório foram comparados os efeitos de ( + )—5—[[4—[ (3,4— dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]-metil]-2,4-tiazolidinediona (troglitazona) com o de um placebo na tolerância à glicose e sensibilidade à insulina. 0 ensaio em cenário de tolerância diminuída à glicose (IGT) incluiu um período de selecção de 2 semanas e um período de tratamento de 12 semanas. Cinquenta e seis doentes foram atribuídos aleatoriamente a um tratamento com placebo ou 400 mg/dia de troglitazona. Os testes de tolerância à glicose orais (Oral glicose tolerance tests -OGTT) e testes de tolerância à glicose intravenosos (frequently sampled intravenous glucose tolerance tests F-SIGTT) com recolha frequente foram realizados para avaliar a sensibilidade à insulina antes da medicação do estudo e passados 6 semanas e 12 semanas do tratamento aleatorizado.
Os doentes incluídos neste estudo foram adultos em estado de saúde razoavelmente boa que possuam IGT segundo os critérios a OMS, como demonstrado por OGTT (Harris M.I., Hadden W.C., Knowler W.C., Berrett P.H., 17
International Criteria for the Diagnosis of Diabetes and Impaired Glucose Tolerance, Diabetes Care 1985; 8 (6):562-7) . A maioria dos doentes que foram recrutados eram parentes de doentes com DMNID, doentes com antecedentes de diabetes mellitus gestacional, doentes com antecedentes de OGTT anómalo prévio ou doentes com outros indicadores de resistência À insulina (doença coronária arterial, obesidade, hipertrigliceridemia e hipertensão). 0 OGTT foi efectuado em conformidade com o seguinte procedimento: 0 teste foi administrado da parte da manhã, após um jejum de 10 a 14 horas. Foi permitido o consumo de água, mas não de café, durante o jejum. Solicitou-se aos doentes que permanecessem sentados durante o ensaio. A medicação do estudo foi omitida na manhã do teste e foi tomada à hora do almoço.
Recolheu-se 5 mL de sangue venoso num tubo de separação de soro para definir a referência.
Administrou-se oralmente 1,75/kg de peso corporal, até um máximo de 75 g de glicose, sob a forma de uma bebida liquida a ser consumida num espaço de tempo inferior a 5 minutos.
Recolheram-se 5 mL de sangue venoso num tubo de separação de soro a cada 30 minutos, até 2 horas, a contar do inicio da ingestão da glicose.
Cada espécimen de sangue foi deixado coagular durante 30 minutos. Os espécimes foram centrifugados até coágulo e soro ficarem separados por uma barreira de polímero bem formada. O soro foi transferido de cada 18 espécimen, utilizando pipetas separadas para cada um, para frascos de plástico e foi imediatamente congelado. Caso a centrifugação dos espécimes sofresse algum atraso, estes eram refrigerados e centrifugados assim que possível.
Os espécimes congelados foram examinados para determinar a tolerância à glicose oral segundo os critérios de diagnóstico da OMS.
Critérios de Diagnóstico da OMS
Glicose no (mmol/L) soro mg/dL|Normal jlGT piabetes Jejum ! <14 0 j < 14 0 Λ co [>14 0 j(<7,8) j(-7,8) 2 horas ! <14 0 j 14 0 - (7,8- | >2 0 0 j(<7,8) jl99 11,1) j (^11,1) PROTOCOLO 1 Efeitos do tratamento
Composto de Glicose em 2 horas Insulina em jejum ensaio A (mg/dL) (UIU/mL) Referência 6 semanas Referência 6 semanas 1 167,00 CO f-> O o 14,40 2,00 2 143,00 146,00 9,10 25, 70 3 143,00 106,00 4,00 6,20 4 167,00 85, 00 12,70 11, 30 5 166,00 113,00 13,20 13, 30 6 158,00 101,00 20, 00 11, 30 7 148,00 81, 00 8,30 2,00 19
Efeitos do tratamento ; Composto de Glicose em 2 horas (Insulina em jejum ensaio A (mg/dL) I(UIU/mL) Referência |6 semanas jReferência 6 semanas 8 166,00 j172,00 ! 21,80 9,30 ;9 187,00 158,00 Í22,50 12,20 10 147,00 98, 00 112,00 7, 70 Placebo 1 182,00 155,00 12 0,70 17,20 2 154,00 125,00 j10,30 10, 90 3 145,00 155,00 jl2,30 12,10 4 160,00 ! 13 3,00 |25, 90 11, 60 5 184,00 jl77,00 |27,70 20,20 6 160,00 j193,00 |23, 90 50, 30 7 144,00 j145,00 |5, 50 8, 60 8 148,00 j132,00 j15,40 12,20 9 181,00 ! 2 2 9, 00 j18,10 27,70 !0 170,00 1141,00 119,80 13, 50
Os resultados dos OGTTs revelam que o tratamento com o composto de ensaio está correlacionado com a redução dos niveis de insulina em jejum e regresso a um nivel normal de tolerância à glicose para aproximadamente 70% dos indivíduos. Com excepção de um caso de resposta ao placebo, o tratamento com placebo não alterou significativamente os perfis de tolerância à insulina em jejum e à glicose. 20 PROTOCOLO 1
Resumo de glicose OGTT (mg/dL) Tratamento )Hora Selecção jSemana 6 \ Semana 12 (N = 38) I(N = 37) |(N = 19) Composto A |o 105 j 88 j 95 jo, 5 173 j 153 j 15 7 |i,o 185 |l51 j 162 jl,5 170 jl45 jl52 (2,0 160 ]l23 1131 Placebo 1° 102 jioo 99 (O, 5 169 ! 164 ] 16 3 1,0 184 j 191 j 18 6 jl,5 176 j 181 j 17 6 j 2,0 162 j 155 115 0
Estes resultados revelam que o valor médio para glicose 2 horas a partir de OGTT regressa ao nível normal para doentes tratados durante 6 semanas e 12 semanas com o composto de ensaio A em comparação com o placebo, o que demonstra uma alteração significativa do valor médio para glicose em 2 horas. PROTOCOLO 1 21
Conversão, ao fim de 6 semanas de tratamento, de IGT para normal segundo a classificação da OMS
Tratamento IGT no momento da(Convertido em normal selecção \ Composto A 18 112 (67%) Placebo 19 17 (37%)
Os resultados revelam que numa análise doente-a-doente, um número significativamente maior de indivíduos foi classificado como IGT convertido em tolerância normal à glicose na sequência de tratamento com o Composto de ensaio A (67%) do que com placebo (37%) . 22
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito.
Documentos de patentes citados na Descrição EP 419035 A [0007] WO 9107107 A [0007] WO 9202520 A [0007] WO 9401433 A [0007] WO 8908651 A [0007] JP KOKAI6938392 A [0007] us 4287200 A [0007] us 4340605 A [0007] us 4438141 A [0007] us 4444779 A [0007] us 4461902 A [0007] us 4572912 A [0007] us 4687777 A [0007] us 4703052 A [0007] us 4725610 A [0007] us 4873255 A [0007] us 4897393 A [0007] us 4897405 A [0007] us 4918091 A [0007] us 4948900 A [0007] us 5002953 A [0007] 23 • US 5061717 A [0007] • US 5120754 A [0007] • US 5132317 A [0007] • US 5194443 A [0007] • US 5223522 A [0007] • US 5232925 A [0007] • US 5260445 A [0007]
Literatura não relacionada com patentes citada na Descrição • Lefevre et al. Drugs, 1992, vol. 44, 29-38 [0005] • Saad et al. New Engl j Med, 1988, vol. 319, 1500-6 [0009] • Berge S.M. et al. Pharmaceutical Salts. Journal of Pharmaceutical Science, 1977, vol. 66, 1-19 [0032] [0034] • Harris M.I. ; Hadden W.C. ; Knowler W.C. ; Berrett P.H. International Criteria for the Diagnosis of Diabetes and Impaired Glucose Tolerance. Diabetes Care, 1985, vol. 8 (6), 562-7 [0053]

Claims (2)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de composto de fórmula (IX), como definido abaixo, no fabrico de um medicamento para o tratamento de tolerância diminuída à glicose para prevenir ou retardar o aparecimento de diabetes mellitus não insulino dependente:
: m ou uma forma tautomérica da mesma e/ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável e/ou um respectivo solvato farmaceuticamente aceitável, em que A5 representa um grupo heterociclilo aromático substituído ou não-substituído; A6 representa um anel benzeno com um total de até 5 substituintes; X6 representa 0, S ou NR32, em que R32 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, grupo acilo, um grupo aralquilo em que a fracção arilo pode ser substituída ou não-substituída ou um grupo arilo substituído ou não-substituído; Y2 representa 0 ou S; R3i representa um grupo alquilo, aralquilo ou arilo e n representa um número inteiro entre 2 a 6
2. Utilização de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2- piridil)amino]etoxi]benzil]tiadiazolidino-2,4-diona ou uma respectiva forma tautomérica e/ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável e/ou um respectivo solvato farmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento 2 para o tratamento da tolerância diminuída à glicose para prevenir ou atrasar o início de diabetes mellitus não insulino dependente.
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