SK35196A3 - Use of thiazolidinedione derivative and related agents - Google Patents

Use of thiazolidinedione derivative and related agents Download PDF

Info

Publication number
SK35196A3
SK35196A3 SK351-96A SK35196A SK35196A3 SK 35196 A3 SK35196 A3 SK 35196A3 SK 35196 A SK35196 A SK 35196A SK 35196 A3 SK35196 A3 SK 35196A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
atom
substituted
Prior art date
Application number
SK351-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Tammy Antonucci
Dean Lockwood
Rebecca Norris
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22401599&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK35196(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK35196A3 publication Critical patent/SK35196A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Použitie aspoň jedného tiazolidinäionového deriváty a príbuzných zlúčenín
Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny zlúčenín, ktoré môžu byť použité pri liečbe istých chorobných stavov za účelom prevencie alebo oddialenia počiatku inzulíno-nedependentnej cukrovky (diabetes mellítus) (NIDDM). Zvášť vynález zahrňuje v jednom uskutočnení podávanie určitých derivátov tiazolidindióna a príbuzných antihyperglykemických činidiel, ktoré be takých chorobných stavov, ovariálny a gestacionálny diabetický syndróm, pri ktorých je zvýšené riziko rozvinutia NIDDM, a to za účelom prevencie alebo oddialenia počiatku tejto súvislosti vzniknutých komplikácií.
sa používajú pri liečakýraí je polycystický
NIDDM alebo v
Doterajší stav techniky
Cukrovka je v celosvetovom merítku jedným z najčastejšie sa vyskytujúcich chronických ochorení, ktoré predstavuje veľkú osobnú a finančnú záťaž ako pre pacientov a ich rodiny, tak pre celú spoločnosť. Cukrovka sa vyskytuje v rôznych formách, líšiacich sa etiológiou a patogenéziou. Diabetes mellitus je porucha uhlohydrátového metabolizmu, prejavujúca sa hyperglykéraiou a glykosúriou, čo je následok neprimeranej produkcie alebo zužitkovania inzulína.
NIDDM, označovaná tiež ako cukrovka typu II, Je formou cukrovky vyskytujúcej sa predovšetkým pri dospelých jedincoch, pri ktorých existuje cez primeranú produkciu inzulína porucha inzulínora-mediovaného využitia a metabolizmu glukózy v periférnych tkanivách. Preukázaná NIDDM sa vyznačuje tromi hlavnými metabolickými abnormalitami: rezistenciou voči inzulínom mediovanéjnu odbúravaniu glukózy, zhoršením nutrične stimulovanej sekrécie |nzulíňu 3 nadmernou produkciou glukózy v pečeni. Bolo preukázané, že u niektorých ľudí s cukrovkou má genetická predispozícia za následok mutáciu v géne/génoch kódujúcich inzulín a/alebo inzulínové receptory a/alebo inzulínom mediovaný signálny transdukčný faktor/y, čo sa prejaví v neúčinnej produkcii inzulínu a/alebo inzulínom mediovaných účinkov, čím dochádza k zhoršeniu využitia alebo metabolizmu glukózy.
V literatúre sa uvádza, že sekrécia inzulínu je často neustále zvyšovaná, pravdepodobne ako kompenzácia inzulínovej rezistencie. V prípade pacientov s rozvinutou NIDDM k tomuto mechanizmu skutočne dochádza, keďže B-bunky už nie sú po nejakom čase schopné zaisťovať dostatočnú sekréciu inzulínu, ktorá by kompenzovala inzulínovú rezistenciu. Mechanizmus zodpovedný za zlyhanie B-buniek nebol doteraz popísaný, no napriek tomu je s najväčšou pravdepodobnosťou spojený s trvalými požiadavkami kladenými na B-bunky periférnou inzulínovou rezistenciou a/alebo účinkami hyperglykémie na zhoršenie funkcie B-buniek. Zlyhanie B-buniek môže takisto nastať ako nezávislý vrodený defekt u prediabetických jedincov.
NIDDM sa často rozvinie v istých rizikových skupinách. Jednou z takýchto rizikových skupín sú jedinci s polycystickým ovariálnym syndrómom (PCOS). Polycystický ovariálny syndróm je najbežnejšia endokrinná porucha žien v plodnom veku. Tento syndróm sa vyznačuje hyperandrogenizrnom a narušenou sekréciou gonadotropínu, čo vedie k oligo- alebo anovulácii.. Podľa posledných odhadov má úplne rozvinutý syndróm hyperandrogenizrnu 5-10 % žien medzi 18-44 rokmi (podľa sčítania ľudu v roku 1990 to predstavuje asi 5 miliónov žien). Tieto ženy trpia anovuláciou a polycystickými vaječníkmi. Napriek tomu, že bola táto skutočnosť popísaná pred viac äkô 50 rokmi, etiológia tóhto syndrómu zostáva naďalej nevyjasnená. Biochemický profil, ovariálna morfológia a klinické príznaky sú nešpecifické. Z tohto dôvodu je diagnostikovaný až po vylúčení ostatných chorobných stavov s podobnými príznakmi, akými sú napríklad nádory, vylučujúce androgén, Cushingov syndróm a kongenitálna adrenálna hyperplázia.
Polycystický ovariálny syndróm súvisí s výraznou inzulínovou rezistenciou, ktorá má za následok závažnú hyperinzulinémiu. Následkom inzulínovej rezistencie je u žien s polycystickým ovariálnym syndrómom zvýšené riziko rozvinutia NIDDM. Klinickými prejavmi u žien s polycystickým ovariálnym syndrómom hirsutizmi|j3, akné a alopécia. Následkom ovulačných, dysfunkcií súvisiacich s porušenou sekréciou gonadotropínu, sú menštruačné poruchy q neplodnosť. Nadbytok androgénu, pravdepodobne prípadnou konverziou estrogén na androgén, zohráva pri poruche uvoľňovacia gonadotropínu u polycystického ovariálneho syndrómu tiež významnú úlohu.
Existujú dve hlavnú hypotézy, týkajúce sa súvislosti medzi polycystickým ovariálnym syndrómom a inzulínovou rezistenciou: 1) androgény zapríčiňujú inzulínovú rezistenciu alebo 2) hyperinzulinémia zapríčiňuje hyperandrogenizmus. V prospech prvej hypotézy hovorí skutočnosť, že podávanie syntetického androgénu môže zvýšiť u žien hladinu inzulínu. U žien s polycystickým ovariálnym syndrómom s acanthosis nigricans (indikátor inzulínovej rezistencie) však oofórektómia (vybranie vaječníkov) znižuje hladinu testosterónu, ale neovplyvňuje a nemení inzulínovú rezistenciu. Liečenie agonizujúcim činidlom GnRH žien s polycystickým ovariálnym syndrómom znižuje hladinu testosterónu v plazme a hladinu androstendiónu v plazme na normálnu hladinu u zdravých žien, nemení však glukózovú toleranciu, hladinu inzulínu alebo účinok inzulínu. A tak napriek tomu, že môžu mať určité syntetické androgény mierny účinok na inzulínovú senzitivitu, prírodné androgény nemajú za následok inzulínovú rezistenciu v takej miere, aká bola zistená u polycystického ovariálneho syndrómu.
Na druhej strane skutočností, ktoré hypotézy, že hyperandrogenizmus.
však existuje niekoľko zjavných vystupujú na podporu alternatívnej hyperinzulinémia zapríčiňuje
Po prvé - s ovariálnym hyperandrogenizmom je spojená extrémna inzulínová rezistencia s množstvom etiológií, začínajúc mutáciou inzulínového receptora a končiac autoimúnnou inzulínovou rezistenciou. Po druhé - inzulín môže priamo stimulovať sekréciu ovariálneho androgénu in vitro a in vivo u žien s polycystickým ovariálnym syndrómom. Znížená hladina inzulínu počas 10 dní s diazooxidom môže nakoniec viesť k výraznému zníženiu hladiny testosterónu u žien s polycystickým ovariálnym syndrómom. Inzulín nemení uvoľňovanie gonadotropínu, ale pôsobí skôr priamo na vaječník. U normálne ovulujúcich žien však nie sú tieto aktivity inzulínu pozorované, čo vedie k domnienke, že polycystické ovariálne zmeny sú nevyhnutné na to, aby sa takéto účinky inzulínu prejavili.
Inzulínová rezistencia pri polycystickom ovariálnom syndróme je druhotný prejav výrazného zníženia inzulínovým receptorom mediovanej signálnej transdukcie a mierneho, ale významného, zníženia obsahu adipocytu GLUT4. U mnohých žien s polycystickým ovariálnym syndrómom je znížená signalizácia inzulínových receptorov následkom vnútorných abnormalít pri fosforylácii inzulínových receptorov. Miera inzulínovej rezistencie pri polycystickom ovariálnom syndróme je podobná ako pri NIDDM a pri obezite. V porovnaní s ostatnými bežnými inzulinorezistentnými stavmi je však bunkový mechanizmus inzulínovej rezistencie v prípade polycystického ovariálneho syndrómu odlišný.. Posun doprava na krivke závislosti odozvy od dávky inzulínu kvôli absorpcii adipocytovej glukózy je v prípade polycystického ovariálneho syndrómu oveľa výraznejší ako v prípade obezity. Poklesy v adipocytnej inzulínovej senzitivite a miere odozvy navyše významne súvisia s hyperinzulinémiou, glykémiou a/alebo obezitou u jedincov s NIDDM alebo obezitou, zatiaľ čo v prípade polycystického ovariálneho syndrómu je inzulínová rezistencia od týchto parametrov nezávislá. Nakoniec neboli pozorované žiadne trvalé abnormality pri autofosforylácii inzulínových receptorov v prípade NIDDM alebo obezity.
NIDDM sa takisto vyvíja v rizikovej skupine jedincov s gestacionálnou cukrovkou (GDM). Gravidita je normálne spojená s progresívnou rezistenciou voči inzulínom mediovanému odbúravaniu glukózy. V skutočnosti je v neskorom'tehotenstve inzulínová senzitivita nižšia, ako je pri akýchkoľvek iných fyziologických podmienkach. Predpokladá sa, že je inzulínová rezistencia do značnej miery sprostredkovaná účinkami cirkulujúcich hormónov, ako sú napr. placentárny laktogén, progesterón a kortizol, ktorých hladiny sú v období tehotenstva zvýšené. Napriek inzulínovej rezistencii sa v neskorom tehotenstve miera odozvy pankreatických B-buniek voči glukóze takmer trikrát zvýši. Ide o odozvu, ktorá slúži na minimalizáciu účinku inzulínovej rezistencie na hladinu cirkulujúcej glukózy. Gravidita teda predstavuje hlavný strestest kapacity B-buniek kompenzovať inzulínovú rezistenciu.
Výskum pôsobenia inzulínu a funkcie B-buniek v období tehotenstva poukazuje na skutočnosť, že ženy s miernou gestacionálnou cukrovkou v období tretieho trimestru majú rovnaký stupeň inzulínovej rezistencie ako nediabetické gravidné ženy. Výskumy počas druhého trimestru a po gravidite však potvrdzujú, že ženy s gestacionálnou cukrovkou sú v porovnaní s ženami, ktoré udržujú počas tehotenstva normálnu glukózovú toleranciu, trocha inzulínovo rezistentné. Ak berieme do úvahy tieto skutočnosti, dostupné údaje potvrdzujú skutočnosť, že u žien s rozyinutou gestacionálnou cukrovkou sa môžu prejaviť v prípade pankreatických. B-buniek dva typy inzulínovej rezistencie: 1) mierna, skrytá, asi geneticky daná inzulínová rezistencia prítomná aj vtedy, ak nie je žena tehotná, 2) zreteľná, fyziologicky (pravdepodobne hormonálne mediovaná) inzulínová rezistencia, ktorá sa objavuje v období gravidity u všetkých žien. Dostupné údaje potvrdzujú, že hlavná črta, ktorá odlišuje ženy s gestacionálnou cukrovkou od zdravých žien v období tretieho trimestru tehotenstva, a to v prípade, že sú všetky ženy inzulínovo rezistentné, je funkcia pankreatických buniek.
ς
U väčšiny žien sa rozvíja gestacionálna cukrovka, pretože ich pankreatické B-bunky nie sú schopné udržať zvýšenú sekréciu inzulínu pri inzulínovej rezistencii. Táto schopnosť je podobná poruche B-buniek, ktorá bola pozorovaná pri dlhodobých výskumoch pacientov s rozvinutou NIDDM. Zdá sa, že táto skutočnosť vysvetľuje, prečo je u žien s gestacionálnou cukrovkou do takej miery zvýšené riziko NIDDM: Gestacionálna cukrovka identifikuje ženy, ktorých B-bunky budú vykazovať dekompenzáciu v prípade vážnej chronickej inzulínovej rezistencie.
Ďalšia skupina obyvateľstva, u ktorej je zvýšené riziko rozvoja NIDDM, je skupina jedincov so syndrómom X, jedincov s inzulínovou rezistenciou charakterizovanou hyperinzulinémiou a zlyhaním odozvy na exogénny inzulín a jedincov s abnormálnym inzulínom a/alebo preukázanými poruchami glukózy, spojenými s prebytkom cirkulujúcich glukokortikoidov, rastového hormónu, katecholamínov, glukagónu, paratyreoidného hormónu a ďalšími inzulínovo rezistentnými stavmi.
Zlyhanie pri liečbe NIDMM môže vyústiť do úmrtnosti spôsobenej kardiovaskulárnou chorobou a do ďalších diabetických komplikácií vrátane retinopatie, nefropatie a periferálnej neuropatie. Mnoho rokov zahrňovala liečba NIDDM postup zameraný na zníženie krvného cukru v kombinácii s diétou a cvičením. Liečba NIDDM prípadne zahrňovala perorálne podávanie hyperglykemických činidiel, ako napr. sulfonylmočoviny samotnej alebo v kombinácii s inzulínovými injekciami. V poslednom čase sa ukázali ako účinné pri znižovaní postprandiálneho rastu v krvnej glukóze glukozidázové inhibítory (Lefevre a kol., Drugs, 1992, 44, str. 29-38). V Európe a v Kanade zahrnuje liečba primárne spojená s obezitou biguanid - metformín.
V každom prípade je požadovaný spôsob liečenia rizikových skupín, akými sú napr. jedinci s polycystickým ovariálnym syndrómom a gestacionálnou cukrovkou, s cieľom prevencie alebo oddialenia prepuknutia NIDDM, čím sa prinesie úľava od symptómov, zlepšenie kvality života, prevencie akútnych a dlhodobých komplikácií, zníženia úmrtnosti a liečenia spojeného s rizikovými skupinami s súvislosti s NIDDM. Spôsoby použitia popísaných zlúčenín pri liečení rizikových skupín so stavmi, akými sú napríklad polycystický ovariálny syndróm a gestacionálna cukrovka, s cieľom prevencie alebo oddialenia prepuknutia NIDDM tieto ciele spĺňajú.
Zlúčeniny podľa vynálezu a spôsoby ich prípravy sú známe a niektoré z nich sú popísané v patentoch U.S. 5 223 522 z 29. júna 1993, U.S. 5 132 317 z 12. júla 1992, U.S. 5 120 754 z 9. júna 1992, U.S. 5 061 717 z 29. novembra 1991, U.S. 4 897 405 z 30 januára 1990, U.S. 4 873 255 z 10.novembra 1989, U.S. 4 687 777 z 18. augusta 1987, U.S. 4 572 912 z 25. februára 1986 a U.S. 4 287 200 z 1. septembra 1981. Zlúčeniny popísané v týchto patentoch sú účinné ako terapeutické činidlá v liečbe cukrovky, hyperglykémie, hypercholesterolémie a hyperlipidémie.
Pokiaľ ide o prevenciu NIDDM, bolo popísané použitie sulfonylmočoviny, avšak tento prístup je v odborných kruhoch nedocenený, keďže liečba s predĺženým účinkom sulfonylmočoviny môže znížiť sekréciu inzulínu deštrukciou pankreatických buniek. Sulfonylmočoviny môžu mať navyše za následok klinicky závažnú hypoglykémiu. Takisto bolo popísané v rámci doterajšieho vývoja techniky použitie biguanidu, akým je napríklad metformín.
V rámci doterajšieho vývoja techniky však neexituje žiadny odkaz na použitie zlúčenín popísaných v tomto vynáleze pri liečbe rizikových skupín, ako napr. skupín s polycystickým ovariálnym syndrómom alebo gestacionálnou cukrovkou, s cieľom prevencie alebo oddialenia prepuknutia NIDDM alebo z toho prameniacich komplikácií.
Jedna realizácia vynálezu zahrnuje liečbu polycystického ovariálneho syndrómu s cieľom prevencie alebo oddialenia prepuknutia NIDDM. Zlepšenie inzulínovej senzitivity liečbou zlúčeninami s nasledujúcimi vzorcami umožní zníženie hladín inzulínu v režime pôstu, čím sa dosiahne zníženie produkcie androgénu a biologickej použiteľnosti androgénu u žien s polycystickým ovariálnym syndrómom. Zníženie hladiny androgénu zlepší klinické symptómy prebytku androgénu a anovuláciu bežnú u žien s polycystickým ovariálnym syndrómom.
Ďalšia realizácia podľa vynálezu zahrnuje spôsob liečenia gestacionálnej cukrovky. Zlepšenie celotelovej inzulínovej senzitivity liečbou zlúčeninami s nasledujúcimi vzorcami zníži mieru rozkladu B-buniek a oddiali rozvinutie NIDDM u žien s gestacionálnou cukrovkou. Zlúčeniny môžu byť takisto podávané vyššie uvedeným ženám s gestacionálnou cukrovkou s cieľom prevencie alebo oddialenia prepuknutia NIDDM a z toho vyplývajúcich dlhodobých komplikácií. Ako činidlá majúce vyššie uvedený účinok pri liečení jedincov s cieľom prevencie alebo oddialenia prepuknutia NIDDM sú výhodné zlúčeniny s nasledujúcimi vzorcami.
Ďalšia realizácia podľa vynálezu zahrnuje spôsob liečenia skupín pacientov bez polycystického ovariálneho syndrómu alebo gestacionálnej cukrovky, u ktorých je však napriek tomu riziko rozvinutia NIDDM. Takéto skupiny s rizikom rozvinutia NIDDM tvoria napríklad osoby so syndrómom X, osoby so sprievodnou hyperinzulinémiou, osoby s inzulínovou rezistenciou charakterizovanou hyperinzulinémiou a zlyhaním odozvy na exogénny inzulín a osoby s abnormálnym inzulínom a/alebo preukázateľnými poruchami glukózy spojenými s prebytkom cirkulujúcich glukokortikoidov, rastového hormónu, katecholamínov, glukagónu, paratyreoidného hormónu a ďalšími inzulínovo rezistentnými stavmi. Liečba vyššie uvedených skupín pacientov pomocou zlúčenín s nasledujúcimi vzorcami zaistí prevenciu alebo oddialenie prepuknutia NIDDM.
Vynález teda zahrnuje použitie zlúčenín s všeobecným vzorcom
(D v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami,
R3 predstavuje atóm vodíka, alifatickú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alicyklickú acylovú skupinu, aralifatickú acylovú skupinu, aromatickú acylovú skupinu, heterocyklickú acylovú skupinu, (Ci-Cealkoxy)karbonylovú skupinu alebo aralkyloxykarbonylovú skupinu,
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami alebo R4 a Rs spoločne predstavujú alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, n je 1, 2 alebo 3,
W predstavuje skupinu -CH^-, =CO alebo skupinu CH-OR® (v ktorej R® predstavuje ktorýkoľvek z atómov alebo skupín definovaných pre R3 a môže byť rovnaký alebo iný .ako R3) a
Y a Z sú rovnaké alebo rozdielne a každý predstavuje atóm kyslíka, alebo imino (=NH) skupinu, a ich farmaceutický prijateľných solí.
Vynález takisto zahrnuje použitie zlúčenín s všeobecným vzorcom II (II)
v ktorom O
Ri3l je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylovú skupinu, fenylalkylová skupinu, fenylová skupinu, aromatická acylová skupinu, päť- alebo šesťčlenná heterocyklická skupinu obsahujúca 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z množiny obsahujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a tóm síry, alebo skupina so vzorcom x
7~ v ktorom
Rí3 a Rx4 sú rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje nižšiu alkylovú skupinu alebo sú spolu Ri3 a Ri4 spojené priamo alebo cez heteroatóm zvolený z množiny obsahujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry za vzniku päť- alebo šesťčlenného kruhu, pričom Rx2 predstavuje väzbu alebo nižšiu alkylénovú skupinu,
Lx a La sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu alebo I» a La spoločne tvoria alkylénovú skupinu, alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Vynález tiež zahrnuje použitie zlúčenín s všeobecným vzorcom
III
(III) v ktorom
R a R sú nezávisle atóm vodíka, nižšia alkylová skupina
X S X 6 obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, atóm halogénu, etynylová skupina, nitrilová skupina, metyltioskupina, trifluórmetylová skupina, vinylová skupina, nitroskupina alebo halogénom substituovaná benzyloxyskupina, n je číslo od 0 do 4, a ich farmaceutický prijateľných solí.
Vynález je takisto všeobecným vzorcom IV zameraný na použitie zlúčenín s
(IV) v ktorom prerušovaná čiara predstavuje väzbu alebo nepredstavuje žiadnu väzbu,
V je -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- alebo S,
D je CH2, CHOH, CO, C=NORxv alebo CH=CH,
X je S, 0, NRie, -CH=N alebo -N=CH,
Y je CH alebo N,
Z je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 uhlíkových atómov, fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina alebo fenylová skupina disubstituovaná alebo monosubstituovaná rovnakými alebo rôznymi skupinami, ako je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 uhlíkové atómy, trifluórmetylová skupina, alkôxyskupina obsahujúca 1 až 3 uhlíkové atómy, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu,
Ζχ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 uhlíkové atómy,
R a R sú nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina a
X β n je 1, 2 alebo 3, alebo ich farmaceutický prijateľných katiónových solí a v prípade, ak zlúčenina obsahuje zásaditý atóm dusíka, ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami.
Vynález je takisto všeobecným vzorcom V zameraný na použitie zlúčenín s
SO2CH2, R19' R2O' R21 a R22 v ktorom prerušovaná čiara predstavuje väzbu alebo nepredstavuje žiadnu väzbu,
A a B sú nezávisle CH alebo N, a to s výhradou, že ak A alebo B je N, ten druhý je CH,
Χχ je S, SO, S02, CH2, CHOH alebo CO, n je 0 alebo l,
Υχ je CHR2q alebo R , a to s výhradou, že ak n je 1 a Υχ je NR2x, potom Xx je S02 alebo CO, : , CH=CH, CH-CH, OCH , SCH , SÔCH alebo 2 2 2 2 \0/ sú nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina a
X2 a X3 sú nezávisle atóm vodíka, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, hydroxyskupina, metoxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atóm brómu, atóm chlóru alebo atóm fluóru, alebo ich farmaceutický prijateľných katiónových soli, alebo v prípade, ak A alebo B je N, ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami.
Vynález takisto zahrnuje použitie zlúčenín s všeobecným vzorcom VI
(VI) až 6 uhlíkových atómov, v ktorom
R23 je alkylová skupina obsahujúca cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 uhlíkových atómov, fenylová skupina alebo fenylová skupina mono- alebo disubstituovaná, pričom uvedené substituenty sú nezávisle alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyskupina obsahujúca l až 3 uhlíkové atómy, atóm halogénu alebo trifluórmetylová skupina, alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Vynález takisto zahrnuje použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom VII
2^—0—CO-N— (CH2) —X
O (VII) v ktorom
Aa predstavuje alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, pričom alkylénový alebo arylový zvyšok môže byt substituovaný alebo nesubstituovaný ,
A3 predstavuje benzénový kruh obsahujúci celkovo najviac 3 prípadné substituenty,
R24 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, aralkylovú skupinu, pričom alkylový alebo arylový zvyšok môže byč substituovaný alebo nesubstituovaný, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, alebo Aa spoločne s R24 predstavujú substituovanú alebo nesubstituovanú polymetylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 3 uhlíkové atómy, pričom sú prípadné substituenty pre polymetylénovú skupinu zvolené z množiny obsahujúcej alkylovú a arylovú skupinu, alebo priľahlé substituenty spoločne s uhlíkovými atómami metylénovej skupiny, s ktorými sú spojené, vytvoria substituovanú alebo nesubstituovanú fenylénovú skupinu,
R2b a R2e predstavujú nezávisle atóm vodíka alebo R2j_ spoločne s R26 predstavujú väzbu,
X4 predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry a n predstavuje celé číslo v rozmedzí od 2 do 6, alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu.
Vynález vzorcom VIII takisto zahrnuje použitie zlúčeniny s všeobecným
(VIII) v ktorom
R27 a Ras predstavujú nezávisle alkylovú skupinu, substitouvanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú v alkylovom alebo arylovom zvyšku, alebo R27 spoločne s R2e predstavujú väzbovú skupinu, pričom sa táto väzbová skupina skladá z prípadne substituovanej metylénovej skupiny a buď ďalej prípadne substituovanej metylénovej skupiny alebo atómu kyslíka alebo atómu síry, pričom prípadné substituenty uvedenej metylénovej skupiny sú zvolené z množiny obsahujúcej alkylovú, arylovú a aralkylovú skupinu, alebo substituenty priľahlých metylénových skupín tvoria spoločne s uhlíkovými atómami, s ktorými sú spojené, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylénovú skupinu,
R a R predstavujú nezávisle atóm vodíka, alebo spoločne
9.30* predstavujú väzbu,
A4 predstavuje benzénový kruh majúci najviac 3 prípadné substituenty,
Xs . predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry a n predstavuje celé číslo v rozpätí od 2 do 6, alebo jej tautomérnej formy a/alebo farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu.
Vynález sa takisto týka použitia zlúčeniny s všeobecným vzorcom IX
O v ktorom
A5 predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú heterocyklickú skupinu,
Ae predstavuje benzénový kruh majúci najviac 5 substituentov,
Xs predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR32, pričom R32 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, aralkylovú skupinu, pričom arylový zvyšok môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu,
Y2 predstavuje atóm kyslíku alebo atóm síry,
R predstavuje alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu a n predstavuje celé číslo v rozpätí od 2 do 6, alebo jej tautomérnej formy a/alebo farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu.
Vhodné aromatické heterocyklické skupiny zahrnujú substituované alebo nesubstituované aromatické heterocyklické skupiny obsahujúce najviac 4 heteroatómy v jednom kruhu, zvolené z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka.
Výhodne zahrnujú aromatické heterocyklické skupiny substituované alebo nesubstituované monocyklické ' aromatické heterocyklické skupiny obsahujúce 4 až 7 atómov v kruhu, výhodne 5 alebo 6 atómov v kruhu.
Výhodne obsahuje aromatická heterocyklické skupina 1, 2 alebo 3 heteroatómy, najmä 1 alebo 2, zvolené z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka.
Vhodný význam pre As, ak predstavuje päťčlennú aromatickú heterocyklickú skupinu, zahrnuje tiazolyl a oxazoyl, najmä oxazoyl.
Vhodný význam pre As, ak predstavuje šesťčlennú aromatickú heterocyklickú skupinu, predstavuje pyridyl a pyrimidinyl.
Výhodne predstavuje R3x alkylovú skupinu, najmä alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, napr. metylovú skupinu. Veľmi výhodne predstavuje As zvyšok so vzorcom (a), (b) alebo (c):
pričom R a R
34 predstavujú nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo substituovanú alebo ne substituovanú arylovú skupinu alebo ak sú R33 a R34 viazané na priľahlé uhlíkové atómy, tvoria spoločne s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú viazané, benzénový kruh, pričom každý uhlíkový atóm predstavovaný R33 a R34 môže byč substituovaný alebo nesubstituovaný a vo zvyšku so vzorcom (a) predstavuje X7 atóm kyslíka alebo atóm síry.
Výhodne predstavujú R33 a R34 spoločne zvyšok so vzorcom (d) :
v ktorom
R a R nezávisle predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu.
Vynález sa takisto týka použitia zlúčenín s všeobecným vzorcom X
v ktorom:
A? predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu,
Ae predstavuje benzénový kruh obsahujúci najviac 5 substituentov,
Xe predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR3S, pričom R3s> predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, aralkyl ovú skupinu, pričom aryl ový zvyšok môže byč substituovaný alebo nesubstituovaný, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu,
Y3 predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry,
R3v predstavuje atóm vodíka, Κ3β Predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu alebo R3v spoločne s R38 predstavuje väzbu a n predstavuje celé číslo od 2 do 6, alebo ich tautomérnych foriem a/alebo farmaceutický prijateľných solí alebo farmaceutický prijateľného solvátu.
Ďalšia realizácia podľa vynálezu zahrnuje použitie farmaceutickej kompozície na podávanie účinného množstva zlúčeniny s predchádzajúcimi vzorcami I až X spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom v jednotkovej dávkovej forme pri vyššie uvedených spôsoboch liečby.
Zlúčeniny použité pri spôsoboch liečby podľa vynálezu, ktoré sú deriváty 5-[4-(chromanaloxy)benzyl]tiazolidénu, môžu byť vyjadrené vzorcami (la), (lb) a (Ic)
Z (Ib)(Ic) (la) (v ktorom R1,
R 2 n3 D4 D® D® ŕ t t / n, Y a Z majú vyššie uvedený význam) a zahrnujú takisto ich farmaceutický prijateľné soli.
V zlúčeninách podľa vynálezu, v ktorých Rx alebo R2 predstavuje alkylovú skupinu, môže byt táto alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahuje do 1 do 5 uhlíkových atómov a je to výhodne primárna alebo sekundárna alkylová skupina, napr. metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, pentylová skupina alebo izopentylová skupina.
Ak predstavujú R3, R® alebo R®'alifatickú acylovú skupinu, má táto skupina výhodne 1 až 6 uhlíkových atómov a môže obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb uhlík-uhlík. Príkladom takýchto skupín môže byt formylová skupina, acetylová skupina, propiónová skupina, butyrylová skupina, izobutyrylová skupina, pivaloylová skupina, hexanoylová skupina, alkyloylová skupina, metakrylová skupina a krotonylová skupina.
Ak predstavujú R3, R® alebo R®' alicyklickú acylovú skupinu, je to výhodne cyklopentánkarbonylová skupina, cyklohexán karbonylová skupina alebo cykloheptánkarbonylová skupina.
Ak predstavujú R3, R6 alebo R®'aromatickú acylovú skupinu, jej aromatický zvyšok môže mať prípadne 1 alebo viac substituentov (napr. nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu dialkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, alkylovú skupirni alebo hydroxyskupinu ako substituenty). Príkladom takýchto aromatických skupín môže byť skupina benzoylová, p-nitrobenzoylová, o-chlórbenzoylová, p-aminobenzoylová, m-(dimetylamino)benzoylová, o-met oxybenzoylová, 3,4-dichlórbenzoylová, 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoylová a 1-naftylová.
Ak predstavujú R3, R® alebo R®’ heterocyklickú acylovú skupinu, jej heterocyklický zvyšok má výhodne jeden alebo viac, výhodne jeden, kyslíkový, sírový alebo dusíkový heteroatóm a kruh je výhodne štvor- alebo sedemčlenný. Príkladom takýchto heterocyklických acylových skupín je 2-furoylová skupina,
3- tenoylová skupina, 3-pyridínkarbonyl(nikotinylová) skupina a
4- pyridínkarbonylová skupina.
Ak predstavujú R3, Rs alebo R6’ aralifatickú acylovú skupinu, jej alifatický zvyšok môže mať prípadne jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb uhlík-uhlík a jej arylový zvyšok môže mať prípadne jeden alebo viac substituentov (napr. nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylamino skupinu, alkoxyskupinu, alkylovú skupinu, halogénový atóm alebo nitrskupinu). Príkladom takýchto aralifatických skupín je fenylacetylová skupina, p-chlórfenylacetylová skupina, fenylpropionylová skupina a cinamoylová skupina.
Ak R3, R6 alebo R6' predstavujú (Cx-Cealkoxy)karbonylovú skupinu, jej alkylový zvyšok môže byť akákoľvek alkylová skupina definovaná pre R1 a R2, ale je výhodne metylová alebo etylová skupina a alkoxykarbonylová skupina predstavovaná R3, Re alebo Re'je teda metoxykarbonylová skupina alebo etoxykarbonylová skupina.
Ak R3, Re alebo R6’ predstavujú aralkyloxykarbonylovú skupinu, jej aralkylový zvyšok môže byť akákoľvek z aralifatických acylových skupín predstavovaných R3, Rs alebo R®', ale je výhodne benzyloxykarbonylová skupina.
Ak R4 a RB predstavujú alkylové skupiny, môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu to byt alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Majú výhodne 1 až 5 uhlíkových atómov a príklady zahrnujú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu a izopentylovú skupinu.
Ak R4 a R5 predstavujú alkoxyskupiny, môžu byť tieto rovnaké alebo rôzne a ich reťazce môžu byť priame alebo rozvetvené a obsahujú výhodne od 1 do 4 uhlíkových atómov. Príklady zahrnujú metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu a butoxyskupinu. Prípadne môžu R4 a Rs spoločne predstavovať alkyléndioxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, výhodne metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu.
Výhodné skupiny zlúčenín so vzorcom I sú tieto skupiny:
(1) zlúčeniny, v ktorých R3 predstavuje atóm vodíka, alifatickú acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, aromatickú acylovú skupinu alebo heterocyklickú acylovú skupinu, (2) zlúčeniny, v ktorých Y predstavuje atóm kyslíka, R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, R predstavuje atóm vodíka, alifatickú acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, aromatickú acylovú skupinu alebo pyridínkarbonylovú skupinu a R4 a Rs sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov alebo C alebo C^alkoxyskupinu, (3) zlúčeniny definované vo vyššie uvedenej skupine (2), v ktorých R1, R2, R4 a Rs sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, n je 1 alebo 2 a W predstavuje skupinu -CHa- alebo =C0, (4) zlúčeniny definované vo vyššie uvedenej skupine (3), v ktorých R3 predstavuje atóm vodíka, alifatickú acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, benzoylovú skupinu alebo nitinylovú skupinu, (5) zlúčeniny definované vo vyššie uvedenej skupine (4), v ktorých R1 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, R2 a RB sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu a R3 predstavuje atóm vodíka alebo alifatickú acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, (6) zlúčeniny, v ktorých: W predstavuje -CHa- skupinu alebo skupinu =C0, Y a Z predstavujú atóm kyslíka, n je 1 alebo 2, R1 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a obidva predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, R2 a Rs sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu a R3 predstavuje atóm vodíka alebo alifatickú acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, (7) zlúčeniny definované vo vyššie uvedenej skupine (6), v ktorých n je 1.
(8) zlúčeniny definované vo vyššie uvedených skupinách (6) a (7), v ktorých W predstavuje skupinu -CH2-.
Výhodné zlúčeniny so vzorcom I sú také zlúčeniny, v ktorých:
R1 je alkylová skupina obsahujúca l až 4 uhlíkové atómy, výhodne metylová skupina alebo izobutylová skupina, najvýhodnejšie metylová skupina,
R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy, výhodne atóm vodíka, metylová skupina alebo izopropylová skupina, výhodnejšie atóm vodíka alebo metylová skupina, najvýhodnejšie metylová skupina,
R3 je atóm vodíka, alifatická acylová skupina obsahujúca l až 4 uhlíkové atómy, aromatická acylová skupina alebo pyridínkarbonylová skupina, výhodne atóm vodíka alebo acetylová skupina, butyrylová skupina, benzoylová skupina alebo nikotinylová skupina, výhodnejšie atóm vodíka alebo acetylová, butyrylová alebo benzoylová skupina, najvýhodnejšie atóm vodíka alebo acetylová skupina,
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyskupina obsahujúca l až 2 uhlíkové atómy, výhodne metylová skupina, izopropylová skupina, t-butylová skupina alebo metoxyskupina, výhodnejšie metylová skupina alebo t-butylová skupina, najvýhodnejšie metylová skupina,
R5 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyskupina obsahujúca l až 2 uhlíkové atómy, výhodne atóm vodíka alebo metylová alebo metoxyskupina, výhodnejšie atóm vodíka alebo metylová skupina, najvýhodnejšie metylová skupina, n je 1 alebo 2, výhodne 1
Y je atóm kyslíka,
Z je atóm kyslíka alebo iminoskupina, najvýhodnejšie atóm kyslíka a je skupina -CH - alebo =CO, výhodne skupina -CH Vztiahnuté na všeobecný vzorec II, substituenty môžu byť tri. dva alebo jeden a sú zvolené z množiny obsahujúcej nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo hydroxyskupinu, aromatická acylová skupina môže byť skupina benzoylová alebo naftylová. Alkylová skupina Rxi môže byť alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim od 1 do 10 uhlíkových atómov, ako napr. metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová n-butylová skupina, i-butylová skupina, t-butylová skupina, skupina, skupina, n-pentylová n-heptylová skupina, i-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-oktylová skupina, n-nonylová skupina a n-decylová skupina; cykloalkylová skupina Rix môže byť cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 7 uhlíkových atómov, napr. cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina; a fenylalkylová skupina R môže byť fenylalkylová skupina obsahujúca 7 až il uhlíkových atómov, napr. benzylová skupina. Príkladom heterocyklickej skupiny R môže byť päť- alebo šesťčlenná skupina obsahujúca 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, napr. pyridylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina, tiazolylová skupina atď. Ak je R
N^14 môžu byť nižšie alkylové nižšie alkylové skupiny R a Rx skupiny obsahujúce od 1 do 4 uhlíkových atómov, napr. metylová skupina, etylová skupina, n -propylová skupina, i-propylová skupina a n-butylová skupina. Ak R a R spoločne tvoria päťaž šesťčlennú heterocyklickú skupinu spoločne s priľahlým atómom dusíka, tj. napr. vo forme
R,
R
N—X
môže táto heterocyklické skupina ďalej zahrnovať heteroatóm zvolený z množiny obsahujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry. Príklady týchto skupín sú piperidínová skupina, morfolínová skupina, pyrolidínová skupina a piperazínová skupina. Nižšia alkylénová skupina R môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy a môže ňou byť teda skupina metylénová, skupina etylénová alebo skupina trimetylénová. Väzba R je predstavovaná symbolom , . alebo podobnými symbolmi používanými v chemických štruktúrnych vzorcoch a ak R takúto väzbu predstavuje, zlúčenina s všeobecným vzorcom II môže byť vyjadrená vzorcom II(a)
O (Ha)
Ak je teda R väzba, sú k nej priľahlé atómy po obidvoch stranách spolu priamo viazané. Ako príklady nižších alkylových skupín Lx a L2 môžu byť uvedené nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 3 uhlíkových atómov, napr. metylová skupina alebo etylová skupina. Alkylénová skupina vzniknutá z L a L je skupina so vzorcom -(CH2)n- (pričom n je celé číslo od 2,..do 6). Cykloalkylová skupina, fenylalkylová skupina, fenylová skupina heterocyklické skupiny, ktoré sú vyššie uvedené, môžu mať rovnako ako uvedená heterocyklické skupina
C
II pozíciách uvedených kruhov, byť nižšie alkylové skupiny etylová skupina), nižšie až 3 substituenty v prípadných Príklady takýchto substituentov môžu (napr. metylová skupina alebo alkoxyskupiny (napr. metoxyskupina, etoxyskupina a pod.), atómy halogénov (napr. atóm chlóru, atóm brómu a pod.) a hydroxylová skupina. Tento prípad takisto patrí do rozsahu všeobecného vzorca II: alkyléndioxyskupina so vzorcom -0-(CHa)m-0- (m je celé číslo od 1 do 3), napr. metyléndioxyskupina, je pripojená k priľahlým atómom uhlíka za vzniku ďalšieho kruhu.
Výhodné zlúčeniny s všeobecným vzorcom III sú také zlúčeniny, v ktorých sú Rxs a R nezávisle atóm vodíka, nižšia alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyskupina obsahujúca l až 6 uhlíkových atómov, atóm halogénu, etynylová skupina, nitrilová skupina, trifluórmetylová skupina, vinylová skupina alebo nitroskupina, je 1 alebo 2 a ich farmaceutický prijateľné soli.
V prípade všeobecného vzorca IV sú výhodné také zlúčeniny, v ktorých prerušovaná čiara neznamená väzbu, najmä v ktorých D je CO alebo CHOH. Výhodnejšie zlúčeniny sú také, v ktorých V je -CH=CH-,-CH=N- alebo atóm síry a n je 2, najmä také zlúčeniny, v ktorých X je atóm kyslíka a Y je atóm dusíka, X je atóm síry a Y je atóm dusíka, X je atóm síry a Y je CH alebo X je -CH=N- a Y je CH. Najvýhodnejšie sú to také zlúčeniny, v ktorých je X atóm kyslíka alebo atóm síry a Y je atóm dusíka, čím vzniká oxazol-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, tiazol-4-ylová skupina alebo tiazol-5-ylová skupina, najmä 2-[(2-tienyl), (2-furyl), fenyl alebo substituovaný fenyl]-5-metyl-4-oxarolylová skupina.
Výhodné zlúčeniny s všeobecným vzorcom V sú:
(a) také, v ktorých prerušovaná čiara nepredstavuje väzbu, ako A, tak aj B sú CH, Χχ je CO, n je 0, Rxg je atóm vodíka, je CH CH alebo CH=CH a X je atóm vodíka, najmä ak X2 je atóm vodíka, 2-metoxyskupina, 4-benzyloxyskupina alebo 4-fenylová skupina, (b) také, v ktorých ako A, tak aj B sú CH, Χχ je atóm síry alebo SO2, n je 0, Rxs je atóm vodíka, Z2 je CH2CH2 a X3 je atóm vodíka, najmä ak X2 je atóm vodíka alebo 4-chlór.
Výhodné zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI sú také zlúčeniny, v ktorých je R23 alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 uhlíkových atómov, fenylová skupina, halogénfenylová skupina alebo alkylfenylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov. Vyslovene výhodné sú z tejto skupiny také zlúčeniny, v ktorých R23 je fenylová skupina, metylfenylová skupina, fluórfenylová skupina, chlórfenylová skupina alebo cyklohexylová skupina.
Ak je v súvislosti so vzorcom VII až X výraz arylová skupina, zahrnuje tento výraz fenylovú skupinu a naftylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu prípadne substituovanú najviac piatimi, výhodne najviac troma skupinami zvolenými z množiny obsahujúce atóm halogénu, alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, alkoxyskupinu, halogénalkylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu alebo alkylkarbonylovú skupinu.
Výraz atóm halogénu predstavuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, výhodne atóm chlóru.
Výraz alkylová skupina a alkoxyskupina sa vzťahuje na skupiny obsahujúce priamy alebo rozvetvený uhlíkatý reťazec obsahujúci najviac 12 uhlíkových atómov.
Vhodné alkylové skupiny sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 uhlíkových atómov, najmä alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov, napr. metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina alebo terc. butylová skupina.
Vhodné substituenty pre akúkoľvek alkylovú skupinu sú akékoľvek substituenty uvedené vyššie, ktoré sa vzťahujú na výraz arylová skupina.
Vhodné substituenty pre akúkoľvek heterocyklickú skupinu sú najviac 4 substituenty zvolené z množiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu a atóm halogénu, alebo akékoľvek 2 substituenty na priľahlých atómoch uhlíka, ku ktorým sú spoločne s týmito uhlíkovými atómami viazané, môžu tvoriť arylovú skupinu, výhodne benzénový kruh a v ktorých sú uhlíkové atómy arylovej skupiny, predstavovanej uvedenými 2 substituentmi. samé substituované alebo nesubstituované.
Špecifické príklady zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v tomto prehľade:
(+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzpyran-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindión,
4- (2-naftylmetyl)-1,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxid,
5- [4-[2-[N-(benzoxazol-2-yl)-N-metylamino]etoxy]benzyl]-5-metyltiazolidin-2,4-dión,
5-[4-[2-[(2,4-dioxo-5-fenyltiazolidin-3-yl)etoxy]benzyl]tiazolidin]-2,4-dión,
5-[4-[2-[N-metyl-N-(fenoxykarbonyl)amino]etoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-dión,
5-[4-(2-fenoxyetoxy)benzyl]tiazolidin-2,4-dión,
5-[4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]benzyl]tiazolidin-2,4-dión,
5-[4-[2-(4-chlórfenyl)etylsulfonyl]benzyl]tiazolidin-2,4-dión,
5-[4-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]benzyl]tiazolidin-2,4-dión.
Ako už bolo uvedené, Komplikáciami NIDDM sú myslené kardiovaskulárne komplikácie alebo určité metabolické a cirkulačné poruchy, ktoré sú spojené s hyperglykémiou, napr. inzulínová rezistencia, hyperinzulinémia a/alebo hyperproinzulinémia, inzulín s prolongovaným uvoľňovaním, dyslipidémia, retinopatia, periferálne neuropatie, nefropatie a vysoký krvný tlak.
Zlúčeniny so vzorcami I až X sú schopné vytvárať farmaceutický prijateľné soli báz.
Zlúčeniny so vzorcami I až x sú ďalej schopné vytvárať ako farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, tak aj s bázami. Všetky tieto formy spadajú do rozsahu vynálezu.
Farmaceutický prijateľné soli s kyselinami zlúčenín so vzorcami I až X zahrnujú soli odvodené od netoxických anorganických kyselín, napr. kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny dusičnej, kyseliny fosforitej, kyseliny sírovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny jodovodíkovej, kyseliny fluorovodíkovej, kyseliny fosforečnej a pod., rovnako tak ako soli odvodené od netoxických organických kyselín, napr. mono- . alebo dikarboxylových alifatických kyselín, fenylsubstituovaných alkánových kyselín, hydroxyalkánových kyselín, alkándiových kyselín, aromatických kyselín, alifatických a sulfónových kyselín, atď. Medzi takéto soli teda pyrosíran, dis.íran, sulfid, disulfid, nitrát, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnn, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, trifluóroctan, propionát, kaprylát, izobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, maleát, aromatických patrí síran, fosforečnan, vínan, metánsulfonát atď. napr. arginát a pod., a (pozri napr. Berge S.M., of Pharmaceutical Science,
Takisto sú zahrnuté soli aminokyselín, glukonát, galakturonát, n-metylglukamín a kol., Pharmaceutical Salts, Journal
1977, 66: str. 1-19).
Farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín vyššie uvedených zlúčenín sa pripravia zlúčením voľnej bázy s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny za vzniku soli použitím štandardných postupov. Voľná báza môže byť regenerovaná zlúčením soli s bázou a izoláciou voľnej bázy pomocou bežných postupov alebo pomocou vyššie uvedeného postupu. Voľná báza sa líši do príslušnej soli do istej miery v určitých fyzikálnych vlastnostiach, napr. rozpustnosti v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú pre účely tohto vynálezu soli a ich príslušné voľné bázy zhodné.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s bázami vznikajú z kovov alebo amínov, akými sú alkalické kovy alebo kovy alkalických zemín, resp. organické amíny. Príkladom kovu použitého ako katión môže byč sodíka, draslík, horčík, vápnik a pod. Príkladom vhodného amínu je N,N'-dibenzyletyléndiamín, etyléndiamín, N-metylglukamín a prokaín (pozri napr. Berge S.M., a kol., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, str. 1-19).
Adičné soli báz uvedených zlúčenín sa pripravia r.eakciou voľnej kyseliny s dostatočným množstvom požadovanej bázy za vzniku soli, a to pomocou bežného postupu. Voľná kyselina môže byč regenerovaná reakciou soli s kyselinou a izoláciou voľnej kyseliny bežnými spôsobmi alebo pomocou vyššie uvedeného postupu. Voľná kyselina sa od príslušnej soli líši do istej miery v určitých fyzikálnych vlastnostiach, napr. v rozpustnosti v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú soli a ich príslušné voľné kyseliny, pokiaľ ide o účel tohto vynálezu, zhodné.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu sa môžu vyskytovať ako vo svojej nesolvátovanej, tak aj vo svojej solvátovanej forme, vrátane hydratovanej formy. Všeobecne solvátované formy vrátane foriem hydratovaných sú zhodné s nesolvátovanými formami a patria do rozsahu vynálezu.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú jedno alebo viac chirálnych centier, a každé z týchto centier sa môže vyskytovať v rôznych konfiguráciách. Zlúčeniny môžu teda tvoriť stereoizoméry. Napriek tomu, že sú všetky tieto formy popísané pomocou určitého množstva molekulových vzorcov, zahrnuje vynález použitie ako individuálnych, izolovaných izomérov, tak aj ich zmesí, vrátane zmesí racemických. Ak sú použité postupy stereošpecifickej syntézy alebo sú ako začiatočné látky použité látky opticky aktívne, jednotlivé izoméry môžu byť pripravené priamo. Ak je však na druhú stranu pripravovaná zmes izomérov, môžu byť jednotlivé izoméry získané pomocou bežných techník, alebo môže byč zmes použitá ako taká bez štiepenia.
Tiazolidínová časť zlúčeniny so vzorcom I až X môže navyše existovať vo forme tautomérnych izomérov. Všetky tautoméry sú predstavované vzorcom I až X a patria do rozsahu vynálezu.
Pri príprave farmaceutických kompozícií z kompozícií podľa vynálezu môžu byť použité farmaceutické prijateľné nosiče vo forme pevnej alebo kvapalnej. Pevné prípravky zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsulky, oblátky s práškom, čapíky a rozpustné granuly. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac látok, ktoré môžu takisto slúžiť ako riedidlá, ochucovadlá, spojivá, konzervačné prípravky, činidlá dezintegrujúce tabletu alebo zapuzdrovacie látky.
V práškoch je nosič vo forme jemne rozdruženej pevnej látky, ktorá je zmiešaná s jemne rozdruženou účinnou látkou.
V tabletách je účinná látka zmiešaná s nosičom, ktorý vykazuje potrebné väzbové vlastnosti a tablety sú vylisované do potrebného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú od piatich alebo desiatich do asi sedemdesiatich percent účinnej látky. Vhodný nosič je uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza, nízkotopiaci sa vosk, kakaové maslo a pod. Výraz prípravok tu zahrnuje formuláciu účinnej zlúčeniny so zapuzdrovacím činidlom ako nosičom poskytujúcim kapsulu, v ktorej je účinná látka, prípadne s ďalšími nosičmi, obklopená nosičom, ktorý je s ňou takto združený. Rovnako tak sú zahrnuté aj oblátky s práškom a vrecúška. Tablety, prášky, kapsulky, pilulky s práškom a vrecúška môžu byť tiež použité ako pevné dávkové formy v perorálnom použití.
Pri príprave čapíkov je najskôr roztavený nízkotopaici sa vosk, napr. zmes glyceridov mastnej kyseliny alebo kakaové maslo a v takto roztavenom vosku je miešaním homogénne dispergované. Roztavená homogénna zmes je potom naliata do vhodne dimenzovanej formy, v ktorej sa nechá vychladnúť, v dôsledku čoho stuhne.
Kvapalné prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie, emulzie, napr. roztok propylénglykolu vo vode. V prípade parenterálnych injekcií môžu byť kvapalné prípravky formulované vo forme vodno-propylénglykolového roztoku.
Vodné roztoky vhodné na perorálne použitie môžu byť pripravené rozpustením účinnej látky vo vode a pridaním vhodných farbidiel, ochucovadiel, stabilizačných činidiel a zhutňovadiel.
Vodné suspenzie vhodné na perorálne použitie môžu byt pripravené disperziou jemne rozdruženej účinnej látky vo vode obsahujúcej viskózny materiál, ako je napr. prírodná alebo syntetická guma, živica, metylcelulóza, sodium-karboxymetylcelulóza a ďalšie dobre známe suspendačné či32 nidlá.
Takisto sú zahrnuté pevné prípravky, ktoré môžu byť bezprostredne pred použitím prevedené na kvapalné prípravky na perorálne použitie. Tieto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu okrem účinnej látky takisto obsahovať farbidlá, ochucovadlá, stabilizačné činidlá, pufre, umelé alebo prírodné sladidlá, zhutňovadlá, solubilizačné činidlá a pod.
Farmaceutický prípravok je výhodne formulovaný do jednotkovej dávkovej formy. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušné množstvo účinnej látky. Jednotková dávková forma môže byť obsiahnutá v obale, ktorý takto obsahuje vymedzené množstvo prípravku, pričom týmto obalovým prípravkom môžu byť tablety v kapsulách, kapsulky a prášky v liekovkách alebo ampulách. Jednotková dávková forma môže byť takisto kapsula, tableta alebo pastilka sama, alebo môže byť príslušný počet niektorej z týchto foriem v zodpovedajúcom obale.
Množstvo účinnej látky v prostriedku s jednotkovou dávkou môže byť nastavené v závislosti od charakteru podania a potencie konkrétnej použitej účinnej látky a to v rozmedzí od 0,1 mg do 100 mg, výhodne od 0,5 mg do 100 mg. Táto kompozícia môže v prípade potreby obsahovať ďalšie kompatibilné terap.eutické činidlá.
V rámci terapeutického použitia pri liečení rizikových skupín, napr. skupín so zníženou glukózovou toleranciou, s cieľom prevencie alebo oddialenia prepuknutia NIDDM a z tohto stavu vyplývajúcich komplikácií, môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom začiatočná dávka je od asi 0,01 do asi 10 mg na kilogram denne. Výhodne je táto denná dávka v rozmedzí od 0,01 mg do asi 10 mg na kilogram. Dávky sa však môžu líšiť v závislosti od individuálnych potrieb pacienta, závažnosti liečenej choroby a od charakteru použitej zlúčeniny. Stanovenie príslušnej dávky pre danú konkrétnu situáciu je v možnostiach odborníka. Všeobecne sa pri liečení začína s menšími dávkami, ktoré sú nižšie ako optimálna dávka danej zlúčeniny. Potom sa dávka mierne zvyšuje až do dosiahnutia optimálneho účinku účinnej látky pri daných podmienkach. Celková denná dávka môže byt prípadne rozdelená na niekoľko čiastkových denných dávok.
, Vynález bude v nasledujúcej časti bližšie popísaný pomocou príkladov jeho realizácie, ktoré majú len ilustračný charakter a » nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Zlúčeniny s všeobecnými vzorcami I až X sú cenné v tom zmysle, že navracajú jedinca do stavu glukózovej tolerancie, čím zaisťujú prevenciu alebo oddialenie prepuknutia inzulinonedependentnej cukrovky. Boli uskutočnené testy, ktoré účinnosť zlúčenín s všeobecnými vzorcami I až x potvrdili.
Príklady realizácie vynálezu ' Príklad 1
Test sa uskutočňuje s cieľom zistenia účinku troglitazónu ((+) - 5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-Vbenzpyran-2-yl)metoxy] fenyl]metyl] -2,4-tiazolidindiónu) na inzulínovú rezistenciu a hladinu androgénu u žien s polycystickým ovariálnym syndrómom. Keďže má hyperandrogenizmus za následok chronickú anovuláciu a hirsutizmus, môžu hrať znížené hladiny androgénu významnú úlohu pri zmierňovaní prejavov hirsutizmu a pri obnovovaní normálneho menštruačného cyklu u žien s polycystickým ovariálnym syndrómom. Cieľom testu je popísať účinky zlepšenej inzulínovej senzitivity a zníženej hladiny inzulínu pri liečbe troglitazônom na hladinu cikrulujúceho androgénu a gonadotropínu u žien s polycystickým ovariálnym syndrómom.
I. Sub j ekty
A. Všeobecné výberové kritériá
Je študovaných 30 žien. Všetky subjekty sú vo vynikajúcom zdravotnom stave, sú vo veku od 18 do 45 rokov a sú eutyroidné. V minulosti neboli známky kardiorespiračnej, hepatickej alebo renálnej dysfunkcie. Žiadny zo subjektov neužíva liečivo ovplyvňujúce hladinu reproduktívneho hormónu alebo metabolizmus uhľohydrátov a to najmenej 1 mesiac pred začiatkom testu. Výnimkou sú perorálne užívané antikoncepčné prostriedky, ktorých užívanie je prerušené 3 mesiace pred začiatkom testu. Obezita sa určí ako index telesnej hmotnosti BMI (BMI: hmotnosť(kg)/hr2 (m) 27 kg/m2, neobézny pacienti majú BMI 25 kg/m2).
B. Výberové kritériá pre ženy s polycystickým ovariálnym syndrómom
Diagnóza polycystického ovariálneho syndrómu je podmienená biochemický potvrdeným hyperandrogenizrnom (hladina testosterónu v sére, biologicky použiteľný testosterón a dvojnásobná väčšia odchýlka od priemernej hladiny androstendiónu), chronickou anovuláciou (menej ako 6 menzes/rok alebo dysfunkčné maternicové krvácanie) a polycystickými vaječníkmi preukázanými vaginálne-ovariálnym ultrazvukovým vyšetrením. Toto sú najmenej sporné kritériá pre diagnózu polycystického ovariálneho syndrómu. Pomer LH:FSH a hirsutizmu nie je ako výberové kritérium použitý. Nádory vylučujúce androgén, Cushingov syndróm a kongenitálna adrenálna hyperplázia sú u všetkých žien vylúčené vďaka príslušným testom. Ženy s hyperprolaktinémiou sú vylúčené, keďže hyperprolaktinémia môže mať účinok na inzulínovú senzitivitu.
C. Diskvalifikačné kritériá
1. Gravidita
2. Súčasne prebiehajúca choroba
3. Hepatická alebo renálna dysfunkcia
4. Hemoglobín < 11 mg/dl
5. Hmotnosť < 50 kg.
II. Študijný protokol
A. Príprava subjektov na všetky testy
Celé testovanie prebieha v dobe anovulácie, doloženej u žien s polycystickým ovariálnym syndrómom hladinami progesterónu v plazme. Subjekty sú v režime zachovávajúcom telesnú hmotnosť a zloženom počas 3 dní pred začiatkom testu z 55 % uhľohydrátov, 30 % tukov a 15 % bielkovín, pričom celé testovanie prebieha počas 10-12 hodinách režimu pôstu.
B. Protokol
1. Návšteva l - Deň l
Je uskutočnená kompletná anamnéza a prehliadka fyzického stavu. Sú odobrané vzorky pre celkový krvný obraz, elektrolyty a funkciu štítnej žľazy, je uskutočnená renálna chémia a vyšetrenie funkcie pečene. Sú získané krvné vzorky na stanovenie testosterónu (T), biologicky použiteľného T ( T), LH, FSH, androstendiónu (A), pohlavného hormónu viažucého globulín .(SHGB), estrónu (Εχ), estradiolu (E2), inzulínu a C-peptidu. Po 10-12 hodinovom pôste sa subjektom podá dávka 75 g glukózy a počas 2 hodín sú im v 30 minútových intervaloch zaznamenávané hladiny flukózy a inzulínu. Všetky ženy s polycystickým ovariálnym syndrómom majú hladinu inzulínu - 15 Uúml a môžu mat vzhľadom na kritériá Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) zníženú glukózovú toleranciu. U žiadneho zo subjektov však nie je diagnostikovaná cukrovka.
Diagnostické kritériá Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO)
Glukóza v krvnom Norma IGT Cukrovka sére mg/dl (mmol/1)
Hlad <140 (<7,8) <140 (<7,8) 140 ( 7,8) hodiny <140 (<7,8) 140-199 (7,8-11,1 200 ( 11,1)
2.. Návšteva 1 - Deň 2
Uskutoční sa test na toleranciu intravenózne podávanej glukózy s pravidelne odoberanými vzorkami (FSIGT). Krvné vzorky sa odoberajú v časoch -15, -10, -5a -l minúta. Je injikovaná glukóza (300 mg/kg) vo forme intravenózneho bolusu (čas 0 minút) a 500 mg tolbutamidu (čas 20 minút). Vzorky krvi sú odoberané v Časoch 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 23, 24, 25, 27, 30, 40, 50, 60, 70, 90 a 100 minút a potom v intervaloch 20 minút do končených 240 minút.
3. Troglitazónová terapia
Po návšteve 1, dni 1, potom, ako je výsledok tehotenského testu na základe analýzy moču potvrdený ako negatívny, je začatá troglitazónová terapia. Troglitazón je podávaný v náhodnom profile dvoch dávkových hladín so zdvojeným slepým pokusom: 200 mg/deň a 400 mg/deň. Subjekty sú náhodne náhodne rozdelené do dvoch skupín, ktorým je podávaný troglitazón vo vyššie uvedených, denných dávkach. Všetkým ženám sú podané dve pilulky: buď dve 200 mg pilulky alebo jedna 200 mg pilulka a jedna pilulka placeba. V obidvoch skupinách je 15 subjektov. Troglitazón je podávaný ako jednotková dávková dávka spoločne s raňajkami.
4. Návštevy 2 a 3
Subjekty sú pozvané vždy po mesiaci. Krv je odobraná každých minút x 3 a plazma zlúčená s cieľom stanovenia hladín T, T, A DHEAS, SHGB, E2, E , LH a FSH. Sú stanovené hladiny inzulínu a glukózy v bazálnych vzorcoch a vzorcoch odobraných za 2 hodiny po 75 g glukózy.
5. Návšteva 4
Zopakujú sa testy z návštevy 1. Subjekty vrátia nepoužité zásoby a prázdne nádobky pri každej návšteve. Detaily vzťahujúce sa na dávky jednotlivých pacientov sú zaznamenávané v testovacom protokole.
III. Štatistická analýza
Jednotlivé subjekty slúžia zároveň ako kontrolné subjekty a údaje sú analyzované použitím párového t-testu. Použitím nepárových t-testov sú porovnávané rozdiely liečba vs hladiny základných hormónov a parametre účinku inzulínu medzi skupinami s rozdielnymi dávkami. Opakované merania analýzy variácií sa uskutočnia s cieľom zistenia zmien v čase. S cieľom zaistenia homogenity variácií sa uskutoční v prípade potreby logaritmická transformácia údajov. Ide o pilotnú štúdiu a 15 žien s polycystickým ovariálnym syndrómom je skúmaných v dvoch dávkových hladinách troglitazônu.
IV. Subj ekty
A. Riziká
1. Odber krvi
Všetky subjekty majú normálny celkový krvný obraz a hladinu hemoglobínu 11 mg/dl. Žiadnemu zo subjektov sa neodoberie viac ako 500 ml za 24 hodín, a viac ako 1000 ml za obdobie 12 týždňov.
2. FSIGT
Riziko hypoglykémie je v priebehu FSIGT malé a test je ukončený bezprostredným podaním 50% dextrózy v prípade, že sa prejavia príznaky ťažkej hypoglykémie. Riziko alergie na tolbutamid je malé, účinná látka nebude podaná takému subjektu, u ktorého sa v minulosti prejavila alergie na sulfaúčinné látky alebo sulfonylmočoviny.
3. Troglitazón
Hlavné vedľajšie účinky troglitazónu je únava, periferálny opuch a abnormálna funkcia pečene. Ako ďalší nepriaznivý účinok bola zistená gastrointestinálne zmätenosť, únava, dýchavičnosť, bolesti hlavy, smäd, poruchy, nespavosť, závrat, nekoordinovanosť, svrbenie, vyrážka, výkyvy v krvnom obraze, zmeny hladiny lipidov v sére, akútna renálna insuficiencia a sucho v ústach. Ďalšie symptómy, ktoré boli pozorované a ich vzťah ku troglitazónu je neznámy, sú palpitácie, pocity horúčavy a chladu, potenia častí tela, kožná vyrážka, mftvicový záchvat a hyperglykémia.
4. Diskvalifikačné kritériá
Subjekty sú diskvalifikované ak sa u nich prejaví jedna alebo viac uvedených abnormalít: HB<11 mg/dl, hmotnosč<50 kg, abnormálna funkcia pečene alebo obličiek, vysoký krvný tlak, gravidita, závažné choroby alebo krvácavosť.
Návšteva Ana- EKG Tehotenský Chémia“ Hormóny13 OGTT FSIGT Čas
mnéza test
1-Deň 1 x x x x x Bazálna
línia
1-Deň 2 x x Bazálna línia
2 x x x x 1 mesiac
3 x x x x x 2 mesiace
4-Deň 1 x x x x x 3 mesiace
4-Deň 2 x x 3 mesiace
“ Chémia - kompletný krvný obraz, elektrolyty, funkcia pečene, funkcia obličiek, tyreoidný profil s hladinou TSH
Hormóny - hladiny T, T, LH, FSH, DHEAS, SHBG, P, A, E , E , ' 2 ' X '
inzulínu a C-peptidu
Príklad 2
Bolo preukázané, že tiazolidindióny zvyšujú inzulínovú
senzitivitu inzulínovo rezistentných, nediabetických a
diabetických zvierat a ľudí s inzulinonedependentnou cukrovkou.
Niektoré tiazolindióny sú v súčasnosti skúmané v USA, vrátane štúdií proglitizónu u fruktózou vyživovaných potkanov a obéznych opíc rhesus. Ukázalo sa, že účinné látky zlepšujú inzulínovú senzitivitu v kostrovom svalstve a pečeni, tj. miestach s najväčšou inzulínovou rezistenciou pri inzulinonedependentnej cukrovke. V odozve na zvýšenú inzulínovú senzitivitu, ktorá bola v rozmedzí 40 až 100 % nad hladinami zistenými pred liečením, vykazujú pankreatické B-bunky schopnosť znižovať sekréciu inzulínu, čím je znížená hyperinzulinémia a vymizne riziko hypoglykémie. Z farmakologického hľadiska sa javia tiazolidindióny ako veľmi vhodné na výskum pri prevencii inzulinonedependentnej cukrovky u pacientov, ktorých znížená inzulínová rezistencia je považovaná za hlavný dôvod dekompenzácie B-buniek a cukrovky. Z tohto dôvodu sa zdá byč veľmi výhodné zisťovať účinky tiazolidindiónu, ktorý zvyšuje inzulínovú senzitivitu u pacientov s inzulinonedependentnou cukrovkou, na inzulínovú senzitivitu a inzulinonedependentnú cukrovku u vysokorizokových pacientov s nedávnou gestacionálnou cukrovkou.
Predovšetkým je navrhované testoval účinky činidla, troglitazónu, ktoré zlepšuje inzulínom mediované odburávanie glukózy v ľudskom tele. Aj keď nie je žiadúce sa viazať na akúkoľvek konkrétnu teóriu, ak je hypotéza správna, troglitazón udržuje činnosť inzulínu v miere, ktorá je súmerateľná s rezervou B-buniek u niektorých, možno väčšiny subjektov, čím je zaručená prevencia, prípadné oddialenie, rozvinutia inzulinonedependentnej cukrovky.
Preukázanie, že liečba troglitazónom zníži pomer inzulinonedependentnej cukrovky u pacientov s gestacionálnou cukrovkou, je významné klinicky a biologicky. Klinický význam spočíva v nepochybnej schopnosti liečenia pacientov s gestacionálnou cukrovkou s cieľom prevencie alebo oddialenia rozvinutia cukrovky a z toho plynúcich dlhodobých komplikácií. Voľba istého činidla, ktoré vylepší činnosť inzulínu nielen že znižuje riziko komplikácií plynúcich z cukrovky, ktoré sú nepochybne závislé od chronickej metabolickej dekompenzácie (napr. retinopatie, nefropatie a neuropatie), ale môže takisto znížiť riziko kardiovaskulárnych komplikácií, napr. vysokého krvného tlaku a aterosklerôzy, ktoré sú spojené s inzulínovou rezistenciou a hyperinzulinémiou. Biologický význam závisí do istej miery od účinkov účinnej látky na činnosť inzulínu.
S cieľom overenia hypotézy, ktorá predpokladá, že zákroky vedúce k vylepšeniu celotelovej inzulínovej senzitivity znižujú pomer dekompenzácie B-buniek a oddialia inzulinonedependentnú cukrovku, alebo sú prevenciou jej rozvinutia, sa uskutoční náhodný,' zdvojený slepý a placebom kontrolovaný testroglitazónu. Test sa uskutoční na jedincoch s vysokým rizikom inzulinonedependentnej cukrovky, akými sú ženy s gestacionálnou cukrovkou. Keďže vekovo porovnávací pomer inzulinonedependentnej cukrovky u žien s hispánskym pôvodom vo veku 24 až 64 rokov bol zistený v rozmedzí 8-11 %, čo je 2 až 3-krát viac ako u belošiek s nehispánskym pôvodom v USA, uskutoční sa tento test na ženách hispánskych.
I. Prehľad študovaného modelu
Hypotéza: Troglitazón zlepší inzulínovú senzitivitu a oddiali alebo bude slúžiť ako účinná prevencia inzulinonedependentnej cukrovky latinsko-amerických žien s gestacionálnou cukrovkou, ktoré sú z hľadiska inzulinonedependentnej cukrovky veľmi rizikovou skupinou.
Pacienti: 230 hispánskych žien, u ktorých bola v nedávnej dobe diagnostikovaná gestacionálna cukrovka a u ktorých test glukózovej tolerancie indikoval 6 až 12 týždňov po pôrode vysoké riziko rozvinutia inzulinonedependentnej cukrovky v priebehu nasledujúcich 3 až 5 rokov (tj . celk. glukóza>16,3 gm.min/dl) .
Metodika:
1. Celotelové meranie inzulínovej senzitivity (minimálny model Sx) v bazálnej línii.
2. Náhodné rozdelenie účinnej látky alebo placeba (profil zdvojeného pokusu).
3. Merania inzulínovej senzitivity po 4 a 24 mesiacoch liečby.
4. Sledovanie rozvoja inzulinonedependentnej cukrovky:
a. Glukóza na lačnou v 4-mesačných intervaloch
b. Test na toleranciu perorálne podanej glukózy v 12-mesačných intervaloch.
c. Všeobecná prehliadka po 36 mesiacoch.
Analýza:
1. Porovnávanie medzi skupinami (s účinnou látkou a placebom) kumulatívnych stupňov inzulinonedependentnej cukrovky použitím metód life table:
a) v rámci terapie (intent-to-treat)
b) v rámci odozvy na terapiu (response-to-therapy).
2. Medziskupinové porovnávanie 4-mesačných zmien Sx použitím t-testu pre 2 skupiny a medziskupinové zmeny Sx v závislosti od času použitím opakovaných stanovení ANOVA.
3. Analýza faktorov združených s redukciou miery inzulinonedependentnej cukrovky v skupinách a medzi skupinami použitím proporcionálnej náhodnej regresnej analýzy podľa Coxa.
II. Voľba subjektov a zápis
A. Prijímacie a vylučovacie kritériá
Prijímacie kritériá:
Vek 18 až 45 rokov, nedávno diagnostikovaná gestacionálna cukrovka podľa National Diabetes Data Group Criteria, Diabetes”, 29: str. 1039-1057 (1979), jednoplodová gravidita, mexicko-americká alebo stredoamerická etnická príslušnosť (deklarovaná čestným prehlásením). obidvaja rodičia alebo 3/4 prarodičov s mexickým alebo stredoamerickým pôvodom, bydlisko vzdialené najviac 60 minút od LAC Medical Center, 6 až 12 týždňov po pôrode plocha OGTT glukózy väčšia ako 16,3 gm.min/dl.
Vylučovacie kritériá:
V období do 4 rokov plánované tehotenstvo, ochorenie vyžadujúce medikáciu, ktoré zhoršuje glukózovú toleranciu alebo vylučujúce pokračovanie testu o 3 až 4 roky (napr. malignita alebo infekcia HIV), ilegálna drogová závislosť, alebo neschopnosť poskytnúť vedomý súhlas.
III. Špecifické postupy
A. OGTT
1. Postup: Sediacim subjektom je ráno po 10 až 12 hodinách režimu pôstu aplikovaný antekubitálny venózny katéter. Najskôr po 30 minútach je im počas 5 minút perorálne podaných 75 g dextrózy. Krvné vzorky sú odobrané -10, 30, 60, 90 a 120 minút vzhľadom na začiatok konzumácie dextrózy.
2. Vyhodnotenie: Hladiny glukózy v krvnej plazme sú interpretované podľa kritérií National Diabetes Data Group.
3. Riziká: Obmedzené na riziká vyplývajúce z intravenóznej aplikácie (bolesť, infekcia, miestne krvácanie, tvorba podliatin v mieste aplikácie), nevoľnosti vo chvíli aplikácie dextrózy a flebotónia (15ml krvi).
B. IVGTT
1. Postup: Po celonočnom režime pôstu sú subjekty uložené na lôžko a sú im aplikované bilaterálne antekubitálne venózne katétre. Najskôr po 30 minútach sú získané krvné vzorky a počas 1 minúty perorálne podaná dextróza (300 mg/kg telesnej hmotnosti). 20 minút po injikovaní dextrózy je intravenózne aplikovaný tolbutamid (3 mg/kg). V časoch 2, 4, 8, 14, 19, 22, 30, 40, 50, 70, 100 a 180 minút po injikovaní glukózy sú získané vzorky plazmy a sú potom testované s cieľom stanovenia hladiny glukózy a inzulínu.
2. Analýza: Inzulínová senzitivita je meraná pomocou počítačovej analýzy glukózy a inzulínu pri IVGTT.
3. Riziká: Prípadnou komplikáciou tolbutamidovej injekcie je hypoglykémia. Tolbutamid je však injikovaný v chvíli, kedy je hladina glukózy v plazme vysoká, čím je výskyt hypoglykémie riedky. Bol pozorovaný zhruba u 50 žien pri UVGTT pri požití tolbutamidu 3 mg/kg. Pacienti budú napriek tomu starostlivo pozorovaný a test sa okamžite ukončí v prípade, že sa objavia symptómy hypoglykémie (<60 mg/dl). Riziko flebtómie (celk. 39 ml) je minimálne. Osoby s hematokritom nižším ako 33 % sa testu IVGTT nezúčastnia.
C. Morfometrické telesné merania
1. Postup: Telesná hmotnosť sa meria na vahadlových váhach (subjekty sú len ľahko oblečený a bez topánok). Výška sa meria statometrom. Obvod hrudníka sa meria ako minimálny obvod toraxu a hrebeňa ilia. Obvod bokov sa meria vo výške maximálnej posteriornej protrúzie zadku.
2. Vyhodnotenie: Index telesnej hmotnosti sa vypočíta ako: (hmotnosť v kg)/(výška v metroch) a slúži ako náhrada merania adipozity. Pomer obvodu hrudníka k obvodu bokov poslúži ako prediktívny pre ľubovoľný účinok terapie na riziko inzulinonedependentnej cukrovky.
3. Riziká: Žiadne.
D. Krvný tlak
Krvný tlak je meraný v troch replikách (x 5 minút) sediacim pacientom použitím aeriodného sfygmomanometru. S cielom stanovenia systolického a diastolického krvného tlaku sú využité prvé a štvrté Korotkovové záchvevy. S metódou nie sú spojené žiadne riziká.
E. Stanovenia
Inzulín je meraný v plazme po precipitácii uhlím radioimunologickým stanovením použitím štandardu, ďalej inzulínovej protilátky použitím chrčka pre prasací inzulín a tyrozin-A-19-inzulínu
1. Inzulín: živočíšnym inzulínového protilátok komerčne dostupného od firmy Novo-Nordisk pri zachovaní kvalitatívnej kontroly. RIA má stredný koeficient variácií medzi jednotlivými stanoveniami 12 % pri 7 3 U/ml a 7 % pri 32 6
U/ml, vztiahnuté na zlúčené vzorky plazmy uložené počas 12 mesiacov pri teplote -70 °C.
2. Glukóza: Stanovenie glukózy sa uskutoční v dvoch replikách pomocou glukózoxidázy (Beckman Glucose Analyzer II).

Claims (8)

1. Použitie aspoň jednej zlúčeniny zo skupiny zahrňujúcej zlúčeninu obecného vzorca I v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a každý predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov;
R3 predstavuje atóm vodíka, alifatickú acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alicyklickú acylovú skupinu, aromatickú acylovú skupinu, heterocyklickú acylovú skupinu, aralifatickú acylovú skupinu, (Ci-Cealkoxy)karbonylovú skupinu alebo aralkyloxykarbonylovú skupinu;
R4 a R5 sú rovnaké alebo rozdielne a každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo R4 a R5 spoločne predstavujú alkyléndioxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy;
n je 1, S alebo 3;
W predstavuje skupinu -CH
2-, skupinu =C0 alebo
II skupinu CO-OR6 (v ktorej R6 predstavuje ktorýkoľvek z atómov alebo skupín definovaných pre R3 a môže byt rovnaký ako R3 alebo sa od neho líšiť); a
Y a Z sú rovnaké alebo rozdielne a každý predstavuje atóm kyslíka alebo iminoskupinu =NH;
a jej farmaceutický prijateľné soli;
zlúčeninu obecného vzorca II v ktorom R11 je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, fenylalkylová skupina, aromatická acylová skupina, päťrocyklická skupina S heteroatómy zvolené alebo šesťčlenná heteobsahujúca 1 alebo z množiny obsahujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, alebo skupina obecného vzorca
Nv ktorom R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne a každý predstaIII vuje nižšiu alkylovú skupinu alebo sú R13 a Ri4 navzájom viazané, a to bud priamo, alebo cez heteroatóm zvolený z množiny obsahujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry za vzniku päť- alebo šesťčlenného kruhu;
R12 znamená väzbu alebo nižšiu alkylénovú skupinu; a
Li a L2 sú rovnaké alebo rozdielne a každý predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu alebo Li a L2 sú navzájom viazané za vzniku alkylénovej skupiny;
alebo jej farmaceutický prijateľné soii;
zlúčeninu obecného vzorca III
III v ktorom R15 a R1 e sú nezávisle atóm vodíka, nižšia alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, atóm halogéna, etynylová skupina, nitrilová skupina, metyltioskupina, trifluorraetylová skupina, vinylová skupina, nitroskupina alebo halogénom substituovaná benzyloxyskúpina;
IV n je Ο až 4; a jej farmaceutický prijateľné soli;
zlúčeninu obecného vzorca IV v ktorom prerušovaná čiara znázorňuje väzbu alebo neznázorňuje
žiadnu väzbu; V je -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- alebo S; D je CH2, CHOH, CO, C=N0Ri7 alebo CH=CH; X je S, 0, NRie, -CH=N alebo -N=CH; Y je CH alebo M; Z je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylové sku-
pina obsahujúca 3 až 7 uhlíkových atómov, ŕenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina alebo fenylová skupina mono- alebo disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi skupinami, ktorými sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 uhlíkové atómy, trifluormetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 uhlíkové atómy, atóm fluóra, atóm chlóra alebo atóm bróma;
v
Z' je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 uhlíkové atómy;
R17 a Ris sú nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a n je 1, 8 alebo 3;
a jej farmaceutický prijateľné kationtové soli a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami v prípade, že zlúčenina obsahuje bázický atóm dusíka;
zlúčeninu obecného vzorca V v ktorom prerušovaná čiara predstavuje väzbu alebo nepredstavuje žiadnu väzbu;
A a E sú nezávisle CH alebo N, s výhradou, že ak je A alebo B K, ten druhý je CH;
Xi je S, SO, SOz, CH2, CHOH alebo CO;
n je 0 alebo 1;
Yi je CHR20 alebo R21, s výhradou, že v prípade, že je n 1 a Yi je NR21, Xi je SO2 alebo CO;
Z2 je CHR22, CH2CH2, CH=CH, CH-CH, OCHa, SCHa, o
SOCH2 alebo SO2CH2;
R19, R20, R21 a R22 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a
VI
Χ2 a Χ3 sú nezávisle atóm vodíka, netylová skupina, trifluórmetylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, hydroxyskupina, metoxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atóm bróma, atóm chlóra alebo atóm fluóra; a jej farmaceutický prijateľné kationtové soli alebo farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami v prípade, že A alebo B je N;
zlúčeninu obecného vzorca VI v ktorom
R23 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 uhlíkových atómov, fenylová skupina alebo mono- alebo disubstituovaná fenylová skupina, pričom sú uvedené substituenty nezávisle alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 uhlíkové atómy, atóm halogéna alebo trifluormetylová skupina; alebo jej farmaceutický prijateľné soli;
VII zlúčeninu obecného vzorca VII v ktorom Ä2 predstavuje alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, pričom alkylénový alebo arylový zostatok môže byť substituovaný alebo nesubsíituovaný;
predstavuje benzénový kruh obsahujúci najviac 3 prípadné substituenty; predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, aralkylovú skupinu, pričom alkylový alebo arylový zostatok môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu; alebo A spoločne s R24 predstavujú substituovanú alebo nesubstituovanú polymetylénovú skupinu obsahujúcu S až 5 uhlíkové atómy, pričom prípadné substituenty polymetylénovej skupiny sú zvolené z množiny obsahujúcej alkylovú akupinu alebo arylovú skupinu alebo priľahlé substituenty tvoria spoločne s uhlíkovými atómami metylénové skupiny, ku ktorým sú viazané, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu;
VIII
Rzs a R26 predstavujú nezávisle atón vodíka, alebo R25 spoločne s R26 predstavujú väzbu;
X4 predstavuje atóm kyslíka lebo atóm síry; a n predstavuje celé číslo od S do 6;
alebo jej tautomerné formy a/alebo jej farmaceutický prijateľné soli a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát;
zlúčeninu obecného vzorca VIII
R 2 7—CO
R 2 e—CO
VIII v ktorom
R27 a R28 predstavujú nezávisle alkylovú skupinu, stituovanú alebo nesubstituovanú arylovú subskupinu, alebo aralkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú vo svojom arylovom alebo alkylovom zostatku; alebo R27 spoločne s R28 predstavujú väzobnú skupinu, pričom sa väzobná skupina skladá z prípadne substituovanej metylénovej skupiny alebo atóma kyslíka alebo atóma síry, pričom sú prípadné substituenty zvolené z množiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, alebo substituenty priľahlých metylénových skupín tvoria spoločne s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené,
IX substituovanú alebo nesubstituovanú fenylénovú skupinu;
R29 a R30 predstavujú nezávisle atóm vodíka alebo spoločne predstavujú väzbu;
A4 predstavuje benzénový kruh obsahujúci najviac
3 prípadné substituenty;
Y,s predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry; a n predstavuje celé číslo od S do 6;
alebo jej tautomerné formy a/alebo jej farmaceutický prijateľné soli a/alebo jej farmaceutický prijateľný so1vát;
zlúčeninu obecného vzorca IX
IX v ktorom As
Ae
Xe predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú heterocyklickú skupinu; predstavuje benzénový kruh obsahujúci najviac 5 substituentov;
predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR32, pričom R32 predstavuje atóm vodíka, alacylovú skupinu, aralkylovú arylový zostatok môže byt substituovaný alebo nesubstltuovaný, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
kýlovú skupinu, skupinu, pričom x
Y2 predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry;
R31 predstavuje alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu; a n predstavuje celé číslo od S do 6;
alebo jej tautomerné formy a/alebo jej farmaceutický prijateľné soli a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát;
zlúčeninu obecného vzorca X v ktorom Λ 7
A 8
Xs predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
predstavuje benzénový kruh obsahujúci najviac 5 substituentov;
predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR39, pričom R39 predstavuje atóm vodíka, alacylovú skupinu, aralkylovú arylový zostatok môže byť alebo nesubstituovaný, alebo alebo nesubstituovanú arylovú kýlovú skupinu, skupinu, pričom substituovaný substituovanú
Ys R3 7 R3 8 skupinu;
predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry; predstavuje atóm vodíka;
predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skúpiXI nu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu alebo R37 spoločne s R38 predstavujú väzbu; a n predstavuje celé číslo od 8 do 6;
alebo jej tautoraerné formy a/alebo jej farmaceutický prijateľné soli a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát;
na výrobu liečiva určeného na liečenie polycystického ovariálneho syndrómu alebo gestacionálnej cukrovky za účelom prevencie alebo oddialenia prepuknutia inzulínonedependentnej cukrovky.
S. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že v obecnom vzorci I predstavujú Y a Z atóm kyslíka.
4. Použitie pod ľ a nároku 1 . v y z n a č u j ú c e s a tým , že v obecnom vzorci I je n 1. 5. Použitie pod ľ a nároku 1 , v y z n a č u j ú c e s a tým , že v obecnom vzorci I predstavujú Ri, Ra, R4 a Rs nižšie alkylové skupiny a R3 predstavuje
atóm vodíka.
5. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým , že v obecnom vzorci I predstavuje W skupinu -CH2-.
6. Použitie pod ľ a nároku 1, vyznačujúce sa tým , že v obecnom vzorci I predstavujú Z a
Y atóm kyslíka, n je 1 a W predstavuje skupinu -CHa-.
7. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým , že zlúčeninou obecného vzorca I je
XII (+)-5-//4-/(3,4-dihydro-6-hydroxy-S,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy/-fenyi/-metyl/-S, 4-tiazolidindión.
8. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým , že zlúčeninou obecného vzorca II je pioglitazón.
S. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým , že zlúčeninou obecného vzorca II je ciglitazón.
SK351-96A 1993-09-15 1994-09-09 Use of thiazolidinedione derivative and related agents SK35196A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12225193A 1993-09-15 1993-09-15
US08/292,585 US5457109A (en) 1993-09-15 1994-08-23 Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
PCT/US1994/010187 WO1995007697A2 (en) 1993-09-15 1994-09-09 Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK35196A3 true SK35196A3 (en) 1997-12-10

Family

ID=22401599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK351-96A SK35196A3 (en) 1993-09-15 1994-09-09 Use of thiazolidinedione derivative and related agents

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5478852C1 (sk)
EP (2) EP0719143B1 (sk)
JP (1) JPH09502722A (sk)
KR (2) KR960704546A (sk)
CN (1) CN1106195C (sk)
AT (2) ATE198045T1 (sk)
AU (1) AU678291B2 (sk)
CA (1) CA2168751A1 (sk)
CZ (3) CZ72296A3 (sk)
DE (3) DE69426421T2 (sk)
DK (2) DK0719143T3 (sk)
ES (2) ES2154685T3 (sk)
GR (1) GR3035430T3 (sk)
HK (1) HK1085134A1 (sk)
HU (1) HUT75873A (sk)
NO (1) NO961052L (sk)
NZ (2) NZ273806A (sk)
PT (3) PT719143E (sk)
RU (1) RU2281094C2 (sk)
SG (1) SG67900A1 (sk)
SK (1) SK35196A3 (sk)
WO (1) WO1995007697A2 (sk)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
US20020049240A1 (en) * 1994-12-19 2002-04-25 Beecham Group P.1.C. Novel compounds
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046202A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
DK0684242T3 (da) * 1993-12-27 1999-11-01 Japan Tobacco Inc Isoxazolidindionderivat og anvendelse deraf
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
EP0783496B9 (en) * 1994-08-10 2003-09-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6413994B1 (en) 1999-02-22 2002-07-02 The Salk Institute For Biological Studies Modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
US5939442A (en) * 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
NZ313874A (en) * 1995-08-10 2000-09-29 Warner Lambert Co Compounds used as medicaments useful in eliminating the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus
JPH09323930A (ja) 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9611947D0 (en) * 1996-06-07 1996-08-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6372750B2 (en) * 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
WO1998005331A2 (en) * 1996-08-02 1998-02-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
US6121288A (en) * 1996-11-08 2000-09-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Visceral fat lowering agent
WO1998031396A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-23 Duke University Respiration uncoupling protein
US5814647A (en) * 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
EP1006794B1 (en) * 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
JP2001521551A (ja) * 1997-03-24 2001-11-06 ガルデルマ リサーチ アンド デヴェロップメント エス エヌ セ インスリン非依存性糖尿病の治療のためのレチノイド関連分子
US6121416A (en) 1997-04-04 2000-09-19 Genentech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6420518B1 (en) 1997-04-04 2002-07-16 Genetech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6011036A (en) * 1997-04-15 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU754479B2 (en) * 1997-05-15 2002-11-14 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20080011356A (ko) 1997-06-18 2008-02-01 스미스클라인비이참피이엘시이 티아졸리딘디온 및 술포닐우레아를 사용한 당뇨병의 치료
GB9721692D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9721693D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US20020006939A1 (en) * 1997-10-13 2002-01-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) 1997-10-27 2005-03-10 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
EP1047423B1 (en) * 1997-11-19 2006-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel apoptosis inhibitors
EP0926239A3 (en) * 1997-12-23 2002-08-28 Eli Lilly And Company Beta-lipotropin and uses thereof
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
WO1999059586A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP2002528500A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ボード・オヴ・リージェンツ，ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・テキサス・システム チアゾリジンジオン誘導体の早期分娩または授乳期間における子宮収縮を予防するための使用
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
AR023699A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
DE69939485D1 (de) 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
US6326396B1 (en) 1998-11-20 2001-12-04 Alteon, Inc. Glucose and lipid lowering compounds
WO2000030628A2 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
PT1141014E (pt) 1999-01-06 2005-04-29 Genentech Inc Variante mutante do factor de crescimento semelhante a insulina (igf-i)
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
WO2000064892A2 (en) * 1999-04-23 2000-11-02 Smithkline Beecham P.L.C. Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
PL351684A1 (en) * 1999-04-23 2003-06-02 Smithkline Beecham Plc Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt
US6506724B1 (en) * 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US20040266834A1 (en) * 1999-10-14 2004-12-30 Copland John A. Thiazolidinediones alone or in cabination with other therapeutic agents for cancer therapy
EP1240174A2 (en) * 1999-12-22 2002-09-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
AU3982601A (en) * 2000-02-23 2001-09-03 Orentreich Foundation For The Methods and compositions for the treatment of alopecia and other disorders of the pilosebaceous apparatus
US6464959B1 (en) * 2000-05-01 2002-10-15 Aeropharm Technology Incorporated Non-aqueous aerosol suspension comprising troglitazone, a fluid propellant, and an amino acid stabilizer
EP1282437B1 (en) 2000-05-16 2008-03-19 Genentech, Inc. Treatment of cartilage disorders
SE0002189D0 (sv) 2000-06-09 2000-06-09 Metcon Medicin Ab New method and assay
WO2001094410A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-13 Metcon Medicin Ab Insulin regulated substance (irs-2) induced by pioglitazone, assay and use thereof
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
WO2002051441A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
GB0108863D0 (en) * 2001-04-10 2001-05-30 Leuven K U Res & Dev Combinational therapy
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
AU2003217820A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-16 The Penn State Research Foundation Periocular drug delivery for diabetic retinopathy
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US8911781B2 (en) 2002-06-17 2014-12-16 Inventia Healthcare Private Limited Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US20040033954A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-19 Sleeman Mark W. Therapeutic method for combined use of modified CNTF and thiadolidinedione
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) * 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US20050163842A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Rosiglitazone and metformin formulations
EP1732513A2 (en) * 2003-12-31 2006-12-20 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
CN100344618C (zh) 2004-05-24 2007-10-24 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物
WO2006023515A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel thiazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
JP4974057B2 (ja) * 2005-01-31 2012-07-11 味の素株式会社 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物
WO2006101911A1 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion dna replication
WO2008147454A1 (en) * 2006-11-16 2008-12-04 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion dna replication
US20080207711A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Rong Li Method for treating an ID2-related disorder
ES2344183B1 (es) * 2009-02-18 2011-06-10 Italfarmaco, S.A. Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal.
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
EP2825546B1 (en) 2011-09-01 2017-07-12 Case Western Reserve University Non-natural nucleosides as theranostic agents
US9192766B2 (en) 2011-12-02 2015-11-24 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Renal neuromodulation methods and devices for treatment of polycystic kidney disease
WO2013134548A2 (en) 2012-03-08 2013-09-12 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Ovarian neuromodulation and associated systems and methods
US20140178456A1 (en) * 2012-08-30 2014-06-26 Udaya Sankar Devanaboyina Methods and compositions for treating type 2 diabetes and related conditions
CA2890086C (en) 2012-11-05 2022-05-31 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a stat5 antagonist preferably a thiazolid nedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
US9821173B2 (en) 2013-02-08 2017-11-21 Case Western Reserve University Anti-cancer agents and methods of use
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
CN107660148B (zh) 2015-05-22 2021-03-09 萨尔法泰克有限公司 用于预防或治疗器官损伤的化合物
GB201518979D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Univ Leuven Kath Treatment of hepatic steatosis related oligo-ovulation
CN115536653A (zh) * 2022-09-30 2022-12-30 五邑大学 一种色酮噻唑二酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5396392A (en) * 1977-02-01 1978-08-23 Kakenyaku Kako Kk Active substance for increasing secretion of insulin
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
HU210339B (en) * 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5232925A (en) * 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5260445A (en) * 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US5194443A (en) * 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5120754A (en) * 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US4897405A (en) * 1989-04-21 1990-01-30 American Home Products Corporation Novel naphthalenylalkyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
AU651571B2 (en) * 1990-02-09 1994-07-28 Pharmacia & Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
JPH0469383A (ja) * 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0591252B1 (en) * 1991-06-25 1996-09-11 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1994001433A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Japan Tobacco Inc. Novel thiazolidinedione compound and use thereof
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
AU678291B2 (en) 1997-05-22
NZ336689A (en) 2000-11-24
WO1995007697A3 (en) 1995-05-11
DK1637138T3 (da) 2011-05-23
CZ283208B6 (cs) 1998-01-14
CZ72296A3 (en) 1996-10-16
CZ282296A3 (cs) 1998-01-14
EP1637138A3 (en) 2006-06-28
DE69426421D1 (de) 2001-01-18
EP1637138B1 (en) 2010-12-01
DK0719143T3 (da) 2001-03-05
PT719140E (pt) 2008-01-17
CN1106195C (zh) 2003-04-23
KR960704544A (ko) 1996-10-09
GR3035430T3 (en) 2001-05-31
NO961052D0 (no) 1996-03-14
CZ282396A3 (cs) 1998-01-14
SG67900A1 (en) 1999-10-19
PT719143E (pt) 2001-03-30
NZ273806A (en) 1999-08-30
EP0719143B1 (en) 2000-12-13
EP1637138A2 (en) 2006-03-22
ES2154685T3 (es) 2001-04-16
WO1995007697A2 (en) 1995-03-23
CA2168751A1 (en) 1995-03-23
HU9600674D0 (en) 1996-05-28
AU7724994A (en) 1995-04-03
HUT75873A (en) 1997-05-28
ATE198045T1 (de) 2000-12-15
NO961052L (no) 1996-03-14
EP0719143A1 (en) 1996-07-03
US5602133A (en) 1997-02-11
JPH09502722A (ja) 1997-03-18
CZ283207B6 (cs) 1998-01-14
CN1131391A (zh) 1996-09-18
DE69435039D1 (de) 2007-12-13
ATE489952T1 (de) 2010-12-15
DE69435039T2 (de) 2008-08-14
HK1085134A1 (en) 2006-08-18
US5457109A (en) 1995-10-10
ES2356316T3 (es) 2011-04-06
RU2281094C2 (ru) 2006-08-10
DE69435328D1 (de) 2011-01-13
PT1637138E (pt) 2011-02-22
US5478852A (en) 1995-12-26
KR960704546A (ko) 1996-10-09
DE69426421T2 (de) 2001-04-19
US5478852C1 (en) 2001-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK35196A3 (en) Use of thiazolidinedione derivative and related agents
US6046222A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
JP3081245B2 (ja) Ｎｉｄｄｍの発症を阻止又は遅延するためのチアゾリジンジオン類の用途
US5708012A (en) Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
AU731690B2 (en) Use of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl) 2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
US6046202A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance
AU754479B2 (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
MXPA99008704A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
AU750615B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
KR100697097B1 (ko) 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물
MXPA99008411A (en) Use of 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
NZ522885A (en) Use of rosiglitazone in the treatment of polycystic ovary syndrome ( PCOS ) and gestational diabetes ( GDM )
MXPA97009958A (en) A method to reduce the amount of exogenous insulin administered to a patient with diabetes melitus dependent of insul
AU5257699A (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM