CZ72296A3 - The use of at least one thiazolidinone derivative and related compounds - Google Patents

The use of at least one thiazolidinone derivative and related compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ72296A3
CZ72296A3 CZ96722A CZ72296A CZ72296A3 CZ 72296 A3 CZ72296 A3 CZ 72296A3 CZ 96722 A CZ96722 A CZ 96722A CZ 72296 A CZ72296 A CZ 72296A CZ 72296 A3 CZ72296 A3 CZ 72296A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
atom
formula
substituted
Prior art date
Application number
CZ96722A
Other languages
English (en)
Inventor
Tammy Antonucci
Dean Lockwood
Rebecca Norris
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22401599&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ72296(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of CZ72296A3 publication Critical patent/CZ72296A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká skupiny sloučenin, které mohou být použity při léčbě jistých chorobných stavu za účelem prevence nebo oddálení počátku inzulino-nedependentní cukrovky /diabetes mellitus/ (NIDDM). Zvláště vynález zahrnuje v jednom provedení podávání určitých derivátů thiazolidindionu a příbuzných antihyperglykemických činidel, která se používají při léčbě takových chorobných stavů, jakými je polycystický ovariální a gestacionální 'diabetický syndrom, při nichž je zvýšené riziko rozvinutí NIDDM, a to za účelem pre-_. vence nebo oddálení počátku NIDDM nebo v této souvislosti vzniklých komplikací.
Dosavadní stav techniky
Cukrovka je v celosvětovém měřítku jedním z nejčastěji se vyskytujících chronických onemocnění, které představuje značnou osobní a finanční zátěž jak pro pacienty a jejich rodiny, tak pro celou společnost. Cukrovka se vyskytuje v různých formách, lišících se etiologií a patogenezí. Diabetes mellitus je porucha uhlohydrátového metabolismu, projevující se.hyperglykemií a glykosurií, což je následek nepřiměřené produkce nebo zužitkování inzulínu.
NIDDM, označovaná též jako cukrovka typu II, je formou cukrovky vyskytující se především u dospělých jedinců, u kterých existuje přes přiměřenou produkci inzulínu porucha inzulínem-mediovaného využití a metabolismu glukózy v periferních tkáních. Prokázaná NIDDM se vyznačuje třemi hlavní2 mi metabolickými abnormalitami: rezistencí k inzulínem-mediovanému odbourávání glukózy, zhoršením nutričně-stimulované sekreci inzulínu a nadměrnou produkcí glukózy, v játrech. Bylo prokázáno, že u některých lidí s cukrovkou má genetická predispozice za následek mutaci v genu/genech, kódujících inzulín a/nebo inzulínové receptory a/nebo inzulínem-mediovaný signální transdukční faktor/y, což se projeví v neúčinné produkci inzulínu a/nebo inzulínem-mediovaných účinků, čímž dochází ke zhoršení využití nebo metabolismu glukózy.
V literatuře se uvádí, že sekrece inzulínu je často n.eusále zvyšována, pravděpodobně jako kompenzace inzulínové rezistence. V případě pacientů s rozvinutou NIDDM k tomuto mechanismu skutečně dochází, nebot B-buňky již nejsou po nějaké době schopny zajištovat dostatečnou sekreci inzulínu, která by kompenzovala inzulínovou rezistenci. Mechanismus zodpovědný za selhání B-buněk nebyl dosud popsán, nicméně je s největší pravděpodobností spojen s trvalými požadavky kladenými na B-buňky periferní inzulínovou rezistencí a/nebo účinky hyperglykemie na zhoršení funkce B-buněk. Selhání B-buněk může rovněž nastat jako nezávislý, vrozený defekt u prediabetických jedinců.
NIDDM se často rozvine u jistých rizikových skupin. Jednou z takovýchto rizikových skupin jsou jedinci s polycystickým ovariálním syndromem (PCOS). Polycystický ovarřální syndrom je nejběžnější endokrinní poruchou u žen v plodném věku. Tento syndrom se vyznačuje hyperandrogenismem a narušenou sekrecí gonadotropinu, což vede k oligo- nebo anovulaci. Podle posledních odhadů má plně rozvinutý syndrom hyperandrogenismu 5 - 10 % žen mezi 18 - 44 roky (podle sčítání lidu v roce 1990 to představuje asi 5 miliónů žen). Tyto ženy trpí anovulací a polycystickými vaječníky, Přestože byla tato skutečnost popsána před více než 50 lety, etio3 logie tohoto syndromu zůstává nadále nevyjasněná. Biochemický profil, ovariální morfologie a klinické příznaky jsou = =néspecifické .“Z^tóhobo^dúvodů^jě^dl^agňbStikován^až^po^výrou cení ostatních chorobných stavů s obdobnými příznaky, jakými jsou například nádory, vylučující androgen, Cushingův syndrom a kongenitální adrenální hyperplazie.
Polycystický ovariální syndrom souvisí s výraznou in_zulínovou rezistencí, která má za následek závažnou hyperinzulinémii. Následkem inzulínové rezistence je u žen s polycystickým ovariálním syndromem zvýšené riziko rozvinutí NIDDM. Klinickými projevy hyperandrogenismu je u žen s póly 'cystiekýmóvari'álníiif syndromem“niršutismus, akné' a“ alopecie Následkem ovulačních disfunkcí,souvisejících s porušenou sekrecí gonadotropinu, jsou menstruační poruchy a neplod• nost. -Nadbytek androgenu, pravěpodobně případnou konverzí •^androgenů nauestrogen, sehrává .při poruše uvolňování gonadotrinu u .polycysticko-ovariálního syndromu také významnou roli.
Existují dvě-hlavní hypotézy, týkající se souvislosti . . ;mezi._polycystickým ovariálním .syndromem a inzulínovou re* zistencí1) .androgeny .zapříčiňují inzulínovou rezistenci nebo 2) hyperinzulinémie zapříčiňuje hyperandrogenismus.
Na podporu první hypotézy hovoří skutečnost, že podávání syntetického androgenu může zvýšit u žen hladinu inzulínu.
U žen s polycystickým ovariálním syndromem s acanthosis nigricans (indikátor inzulínové rezistence) však ooforektomie (vynětí vaječníku) snižuje hladinu testosteronu, ale neovlivňuje a nemění inzulínovou rezistenci. Léčení agonizujícím činidlem GnRH dále u žen s polycystickým ovariálním ^^^^^^syncLromem-s^ižu-je^hiadinu^testosteronu-^v^pla^mě^a—hladinvi—^ androstendionu v plazmě na normální hladinu u zdravých žen, nemění však glukózovou toleranci, hladinu inzulínu nebo úči nek inzulínu. A tak přesto, že mohou mít určité syntetické androgeny mírný účinek na inzulínovou senzitivitu, přírodní androgeny nemají za následek inzulínovou rezistenci v takové míře, jaká byla zjištěna u polycystického ovariálního syndromu.
Na druhé straně však existuje několik zjevných skutečností, které vystupují na podporu alternativní hypotézy, že hyperinzulinemie zapříčiňuje hyperandrogenismus. Zaprvé s ovariálním hyperandrogenismem je spojena extrémní inzulínová rezistence řady etiologií, počínaje mutací inzulínového receptoru a konče autoimunní inzulínovou rezistencí. Zadruhé - inzulín může přímo stimulovat sekreci ovariálního androgenu in vitro a in vivo u žen s polycystickým ovariálním syndromem. Snížená hladina inzulínu po dobu 10 dní s diazooxidem může konečně vést k výraznému snížení hladiny testosteronu u žen s polycystickým ovariálním syndromem. Inzulín nemění uvolňování gonadotropinu, ale působí spíše přímo na vaječník. U normálně ovulujících žen však nejsou tyto aktivity inzulínu pozorovány, což vede k domněnce, že polycystické ovariální změny jsou nezbytné k tomu, aby se takové účinky inzulínu projevily.
Inzulínová rezistence při polycystickém ovariálním syndromu je druhotným projevem výrazného snížení inzulínovým receptorem mediované signální transdukce a mírného, ale významného, snížení obsahu adipocytu GLUT4. U mnoha žen s polycystickým ovariálním syndromem je snížená míra signalizace inzulínových receptorů následkem vniřních abnormalit při fosforylaci inzulínových receptorů. Míra inzulínové rezistence při polycystickém ovariálním syndromu je obdobná jako při NIDDM a při obezitě. V porovnání s ostatními běžnými inzulino-rezistentními stavy je však buněčný mechanismus inzulínové rezistence v případě polycystického ovariálního syndromu odlišný. Posun doprava na křivce závislosti odezvy na dávce inzulínu pro absorpci adipocytové glukózy je v případě polycystického ovariálního syndromu mnohem výraznější než v případě obezity. Poklesy v adipocytní inzulínové senzi5 tivitě a míře odezvy navíc významně souvisí s hyperinzulinemií, glykémii a/nebo obezitou u jedinců s NIDDM nebo obe. Ί 4- /ST 1 -¼ nn λ — f 4 X .j λ λ 1 » ♦ λ» ř 4· λΙ#^ιΙλ Λ»τ·5*·ϊό,1.»^ηΐΛ/Λ _č· , >w 4 — vwi f---a «-* w feťKCVz W V — £/J_ A ” J. Jř '“'jf ° U.XU/ÍLdiVJ-'-' V C4X X; C4 ~X UXHAJ — i» jř CTWi VWl^ je inzulínová rezistence na těchto parametrech nezávislá. Konečně nebyly pozorovány žádné trvalé abnormality při autofosforyláci inzulínových receptářů v případě”NIDĎM nebo obezity.
NIDDM se rovněž'vyvíjí u rizikové skupiny jedinců s gestacionalni cukrovkou (GDM). Gravidita je normálně spojena s progresivní· rezistencí k inzulínem-mediovanému odbourávání glukózy. Ve skutečnosti je v pozdním těhotenství inzulínová
C ΟΠ 7 i ř i tj· i ř a .„η i σ o.t m λ λ .... «τ a__s a vó/->k 1_4_ττ 4J 1η ·Ρ τ r *9_4 z“* — ··* *» ** X X 4Z ·—» f ΛΛ _J '-'ZlUSA Λλ\Λ j »-*. jř Λ. V j 4.11J V11 j 4ίΛ X VZ ' ' logických podmínek. Předpokládá se, že je inzulínová rezistence do zněné míry zprostředkována účinky cirkulujících •;horm.onů, -.jakými.. jsou např.pl-acentální iaktogen, - progesteron a kortizol,. je jichž . hladiny jsou v.období těhotenství zvýšeny.. Navzdory inzulínové, rezistenci se v pozdním těhotenství míra odezvy pankreatických B-buňek ke glukóze téměř třikrát, zvýší .. Jedná se o. odezvu,., která slouží k minimali-.. zaci účinku.inzulínové .rezistence na.hladinu cirkulující glukózy.. Gravidita tudíž představuje hlavní strestest kapacity B-buněk kompenzovat inzulínovou rezistenci.
Výzkum působení inzulínu a funkce B-buněk v období těhotenství poukazuje na skutečnost, že ženy s mírnou gestacionální cukrovkou mají v období třetího trimestru stejný stupen inzulínové rezistence jako jako nediabetické gravidní ženy. Výzkumy během druhého trimestru a po graviditě však
ΤΓΚ7 11 T 1 *T Λ *7 λ c· /-«η 1*>«λ\ττ1ζ/λι, 4 ς /λπ ττ —
C' w » *· ** J ·* f a-'X. «3 CO XU/ilCi XHX V V J\U/U jou/u v v/v nu.
ní se ženami, které udržují během těhotenství normální glukózovou toleranci, poněkud inzulínově rezistentní. Bereme-li v úvahu všechny tyto skutečnosti, dostupné údaje potvrzují skutečnost, že u žen s rozvinutou gestacionální cukrovkou se mohou projevit v případě pankreatických B-buněk dva typy inzulínové rezistence: 1) mírná, skrytá, možná geneticky da6 íř ..
v * ná inzulínová rezistence přítomná i tehdy, není-li žena těhotná, 2) zřetelná, fyziologická (pravděpodobně hormonálně mediovaná) inzulínová rezistence, která se objevuje v období gravidity u všech žen. Dostupné údaje potvrzují, že hlavním rysem, který odlišuje ženy s gestacionální cukrovkou od zdravých žen v období třetího trimestru těhotenství, a to v případě, že jsou všechny ženy inzulínově rezistentní, je funkce pankreatických B-buněk. U většiny žen se rozvíjí «» gestacionální cukrovka, protože jejich pankreatické B-bunky nejsou schopny udržet zvýšenou sekreci inzulínu při inzulínové rezistenci. Tato neschopnost je obdobná poruše Bbuněk, která byla pozorována při dlouhodobých výzkumech pacientů s rozvinutou NIDDM. Zdá se, že tato skutečnost vysvětluje, proč je u žen s gestacionální cukrovkou do takové míry zvýšené riziko NIDDM: Gestacionální cukrovka identifikuje ženy, jejichž B-buňky budou vykazovat dekompenzaci v případě vážné chronické inzulínové rezistence.
Další skupinou obyvatelstva, u níž je zvýšené riziko rozvoje NIDDM, je skupina jedinců se syndromem X, jedinců s:iprůvodní hyperinzulinemií, jedinců s inzulínovou rezistencí: charakterizovanou hyperinzulinémií a selháním odezvy na exogenní inzulín, a jedinců s abnormálním inzulínem a/nebo průkaznými poruchami glukózy, spojenými s přebytkem cirkulujících glukokortikoidů, růstového hormonu, katecholaminů, glukagonu, parathyroidního hormonu a dalšími inzulínově-rezistentními stavy.
Selhání při léčbě NIDDM může vyústit v úmrtnost způsobenou kardiovaskulárním onemocněním a v další diabetické komplikacevčetně retonopathie, nefropathie- a periferální neu- ropathie. Po mnoho let zahrnovala léčba NIDDM postup zaměřený na snížení krevního cukru v kombinaci s dietou a cvi- . cením. Léčba NIDDM případně zahrnovala perorální podávání hyperglykemických činidel, jako např. sulfonylmočoviny samotné nebo v kombinaci s inzulínovými injekcemi. V poslední době se ukázaly jako účinné při snižování postprandiálního růstu v krevní glukóze glukozidázové inhibitory (Lefevre a kol., Drugs, 1992, 44, str. 29 - 38). V Evropě a v Kanadě zahrnu j e-lečbá^primárn ě=spoj ená^s^cbe z j.tou-biguanid=—-mot formin.
V každém případě je požadován způsob léčení rizikových skupin, jakými jsou např. jedinci s polycystickým ovariálním syndromem a gestacionální cukrovkou, za účelem prevence nebo oddálení propuknutí NIDDM, čímž se přinese úleva od sym ptomů, zlepšení kvality života, prevence akutních a dlouhodobých komplikací, snížení úmrtnosti a léčení spojeného s ri Zikovými skupinami v souvislosti s NIDDM. Způsoby použití pop sáných' - siouč en i n~ pro—1 é ěbu- -r řz ikovýc h- s kup i n- se· - stavy·,-------jakými je například polycystický ovariální syndrom a gestacinální cukrovka, za účelem prevence nebo oddálení propuknutí NIDDM tyto cíle splňují.
Sloučeniny podle vynálezu·a způsoby jejich přípravy jsou známy a některé z nich jsou popsány v patentech U.S. 5,223,522 z 29.června 1993, U.S. 5,132,317 z 12.července 1992, U.S. 5,120,754 z 9.června 1992, U.S.5,061,717 z 29 . října 1991, U.S. 4,897,405 z 30.1edna 1990, U.S. 4,873,255 z 10-října 1989, U.S. 4,687,777 z 18.srpna 1987, U.S. 4,572,912 z 25.února 1986 a U.S.4,287,200 z l.září 1981. Sloučeniny popsané v těchto patentech jsou účinné jako terapeutická činidla pro léčbu cukrovky, hyperglykémie, hypercholesterolémie a hyperlipidenie.
Pokud jde o prevenci NIDDM, bylo popsáno použití sulfonylmočoviny, avšak tento přístup je v odborných kruzích nedoceněn, nebot léčba s prodlouženým účinkem sulfonylmočovinami může snížit sekreci inzulínu destrukcí pankreatických-beta—buněk^S.ulfonylmočo-viny=moho,u^mí t^navíc _ zajná”-______ sledek klinicky závažnou hypoglykémii. Rovněž bylo popsáno v rámci dosavadního vývoje techniky použití biguanidu, jakým je například metformin.
V rámci dosavadního vývoje techniky však neexistuje žádný odkaz na použití sloučenin popsaných v tomto vynálezu při léčbě rizikových skupin, jako např. skupin s polycystickým ovariálním syndromem nebo gestacionální cukrovkou, s cílem prevence nebo oddálení propuknutí NIDDM nebo z toho pramenících komplikací.
Jedno provedení vynálezu zahrnuje léčbu polycystického ovariálního syndromu za účelem prevence nebo oddálení propuknutí NIDDM. Zlepšení inzulínové senzitivity léčbou sloučeninami následujících vzorců umožní snížení hladin inzulínu v režimu půstu, čímž se dosáhne snížení produkce androgenu a biologické použitelnosti androgenu u žen s polycystickým ovariálním syndromem. Snížení hladiny androgenu zlepší klinické symptomy přebytku androgenu a anovulaci běžnou u žen s polycystickým ovariálním syndromem.
Další provedení podle vynálezu zahrnuje způsob léčení gestacionální cukrovky. Zlepšení celotělové inzulínové senzítivity léčbou sloučeninami následujících vzorců sníží míru rozkladu B-buněk a oddálí rozvinutí NIDDM u žen s gestacionální cukrovkou. Sloučeniny mohou být rovněž podávány výše uvedeným ženám s gestacionální cukrovkou za účelem prevence nebo oddálení propuknutí NIDDM a z toho plynoucích dlouhodobých komplikací. Jako činidla mající výše uvedený účinek je při léčení jedinců s cílem prevence nebo oddálení propuknutí NIDDM jsou výhodné sloučeniny následujících vzorců.
Další provedení podle vynálezu zahrnuje způsob léčení skupin pacientů bez polycystického ovariálního syndromu nebo gestacionální cukrovky, u nichž je však přesto riziko rozvinutí NIDDM. Takovýmito skupinami s rizikem rozvinutí NIDDM jsou například osoby se syndromem X, osoby s průvodní hyperinzilinemií, osoby s inzulínovou rezistencí charakterizovanou hyperinzulinemií a selháním odezvy na exogenní inzulín a osoby s abnormálním inzulínem á/nebo průkaznými poruchami glukózy spojenými s přebytkem cirkulujících glukokortikoidů, růstového hormonu, katecholaminů, glukagonu, parathroidního hormonu a dalšími,, inzulínově-rezistentními sta-
vy. Léčba výše uvedených skupin pacientů sloučeninami následujících vzorců zajistí prevenci nebo oddálení propuknuti^NWĎM. '·
Vynález tedy zahrnuje použití sloučenin obecného vzor- .
ce I
ve kterém r! a R2 jsou stejné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy;
r2 .představuje atom vodíku, .alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alicyklickou acylovou skupinu, aralifatickou acylovou skupinu, aromatickou acylovou skupinu, heterocyklickou acylovou skupinu, (C^-Cgalkoxy)karbonylovou skupinu nebo ara IRy 1 oxyk a r bo ny lovou“sRupřnu-;
R4 a r5 jsou stejné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 5 uhlíkovými atoΛ £· ' fc . my nebo R^ a_ R společně představují alkylendioxy- _ skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy; .
n je 1, 2 nebo 3;
W představuje skupinu -CH,-, =C0 nebo skupinu CH-OR +
(ve které R představuje kterýkoliv z atomů nebo 3 skupin definovaných pro R a může být stejný nebo
.. . - _3.
jiný nez R ) ; a
Y a Z jsou stejné nebo rozdílné a každý představuje atom kyslíku, nebo imino (=NH) skupinu;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález rovněž zahrnuje použití sloučenin obecného vzorce II
ve kterém R11 sui:>stituovaná nebo nesubstituovaná alkyiová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, fenylalkylová skupina, fenylová skupina, aromatická acylová skupina, pěti- nebo šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, nebo skupinu vzorce
NT4
í' ve kterém R13 a R14 3sou stejné nebo rozdílné a každý představuje nižší alkylovou skupinu nebo jsou spolu
- 11 R13 a R14 sP°3eny přímo nebo přes heteroatom zvo___ lený z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry za vzniku pěti- nebo sestřeleného
V ·
J\J. Uii IX f přičemž R^2 představuje·vazbu nebo nižší alkylenovou . skupinu;
L a L2 jsou stejné- nebo rozdílné a představují atom vodíjfu nebo nizTsí alkylovou skupinu nebo aL 2 spoléčně tvoří alkylenovou skupinu;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález rovněž zahrnuje použití sloučenin obecného vzorce III
III ve k t e r ém
R^,_ a R^g jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atom haloge___________ . nu ,___ethynylová skupina, nitriloyá skupina, methy 1thioskupina, trifluoromethylová skupina, vinylová skupina, nitroskupina nebo halogenem substituovaná benzyloxyskupina;
n je číslo od 0 do 4;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález je rovněž zaměřen na ho vzorce IV použití sloučenin obecné-
v
D
X
Y z
*17 aRL8 ve kterém přerušovaná čára představuje vazbu nebo nepředstavuje žádnou vazbu;
je -CH=CH-, —N=CH—, -CH=N- nebo S; je CH2, CHOH, CO, C=NOR17 nebo CH=CH; je S, 0, NR18, -CH=N nebo -N=CH; je CH nebo N;
je atom vodíku, aikylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo fenylová skupina disubstituovaná nebo monosubstituovaná stejnými nebo rozdílnými skupinami, kterými jsou aikylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluoromethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu: je atom vodíku nebo aikylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;
jsou nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina; a je 1, 2 nebo 3;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných kationtových solí; a v případě, že sloučenina obsahuje zásaditý atom dusíku, jejich farmaceuticky přijatelné adiční sold. s kyselinami.
- 13 Vynález je rovněž zaměřen na použití sloučenin obecného vzorce V
ve kterém přerušovaná čára představuje vazbu nebo nepředstayuje žádnou vazbu;
A a B jsou nezávisle CH nebo N, a to s výhradou, že pokud A nebo B je N, ten druhý je CH;
Χχ je S, SO, S02, CH2, CHOH nebo CO;
n jé 0 nebo 1;
je-CHR2g nebo &2ΐ' a to s výhradou, že pokud n je 1 a Y^ je NR2^,. potom je S02 nebo CO;
Z2 je CHR , CH CH , CH=CH, CH-CH, OCH2, SCH , SOCH2
19' nebo SO2CH2;
R20' R21 a R22 jsou nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina; a
X2 a X^ jsou nezávisle atom vodíku, methylová skupina, triřluoromethyiová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, __ f enoxyskupína,—benzyloxyskupina,^atom-bromu,-atonu chloru nebo atom fluoru;
í«) nebo jejich farmaceuticky přijatelné kationtové soli; nebo v případě, že A nebo B je N, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Vynález rovněž zahrnuje použití sloučenin obecného vzorce VI
ve kterém
R22 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů,fenylová skupina nebo fenylová skupina mononebo disubstituovaná, přičemž uvedené substituenty jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu nebo trifluoromethylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález rovněž zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce VII
ve kterém
A představuje alkylovou skupinu, substituovanou nebo
- 15 nesubstituovanou arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž alkylenový nebo arylový zby. j.. zz— — —b-ysUÍ2Stítuová-Π- πθ!?ο π-os ubs t ϊ t uo vá-n· ___- - ---í
A-, představuje benzenový kruh obsahující celkově nejvýše 3 případné substituenty;
— představu je atomvóáíitu,‘ alkylovou“skupinu, acýlo-....... ““ .....
vou skupinu, aralkylovou skupinu, přičemž alkylový nebo arylový zbytek může být substituován nebo nesubstituován, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu; nebo A2 společně s R24 představují substituovanou nebo nesubstituovanou
.. _ _ „ _ „polymethylenovou-skupinu-obsahující--2 až 3_uhlíkové atomy, přičemž jsou případné substituenty pro polymethylenovou skupinu zvoleny z množiny obsahující -alkylovou a „.ary lovou. skupinu, nebo /.přilehlé substituenty společně s .uhlíkovými atomy methylenové skupiny, s nimiž jsou spojeny, vytvoří substituovanou nebo nesubstituovanou fenylenovou skupinu;
R25 a představují nezávisle atom vodíku nebo společně představují vazbu;
X4 představuje atom kyslíku nebo atom síry; a n představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6;
nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu.
Vynález rovněž zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce VIII
I ve kterém a R„„ představují nezávisle alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou v alkylovém nebo arylovém zbytku;' nebo Rzy společně s R£g představují vazebnou skupinu, přičemž se tato vazebná skupina skládá z případně substituované methylenové skupiny a bud dále případně substituované methylenové skupiny nebo atomu kyslíku nebo atomu síry, přičemž případné substituenty řečené methylenové skupiny jsou zvoleny z množiny obsahující alky-, lovou, arylovou a aralkylovou skupinu, nebo substituenty přilehlých methylenových skupin tvoří společně s uhlíkovými atomy, s kterými jsou spojeny, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylenovou skupinu;
představují nezávisle atom vodíku, nebo společně představují vazbu;
A^ představuje benzenový kruh mající nejvíce 3 případné substituenty;
X-g- představuje atom kyslíku nebo atom síry; a n představuje celé číslo v rozpětí od 2 do 6;
nebo její tautomerní formy a/nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu.
Vynález se rovněž týká použití sloučeniny obecného vzorce IX
IX ve kterém
Ag představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aro, matickou, heterocyklickou skupinu:___; _ __·______--------- —------Ag představuje benzenový kruh mající nejvíce 5 substituerin < 9 ru;
-Xg- · -představu je atom kyslíku, atom síry nebo NR,, přičemž
R^2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, přičemž arylový zbytek může být substituován nebo nesubstituován, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu; představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R-,-, představuje alkylovou skupinu, aralkvlovou skupinu. nebo arylovou skupinu; a představuje celé číslo v rozpětí od 2 do 6; nebo jeí tautomerní formy a/nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu.
Vhodné aromatické heterocyklické skupiny zahrnují substituované nebo nesubstituované aromatické heterocyklické skupiny obsahující nejvíce 4 heteroatomy v jednom kruhu, zvolené z množiny obsahující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku.
Výhodně zahrnují aromatické heterocyklické skupiny substituované nebo nesubstituované monocyklické aromatické heterocyklické skupiny obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, výhodně 5 nebo 6 atomů v kruhu.
-Výhodně—abs-ffhurje-acronrartřcká~'he^řočy]<licka—sKupiSa_'r7 2 nebo 3 heteroatomy, zejména 1 nebo 2, zvolené z množiny obsahující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku.
Vhodný význam pro Ag, pakliže představuje pětičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, zahrnuje thiazolyla___ oxazoyl, zejména oxazoyl.
Vhodný význam pro Ag , pakliže představuje šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, představuje pyridyl a pyrimidinyl.
Výhodně představuje alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, např. methylovou skupinu. Velmi výhodně představuje A^ zbytek vzorce (a), (b) nebo (c):
přičemž
R33 a R^4 představuji nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo jestliže jsou a vázány na přilehlé uhlíkové atomy, tvoří společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, benzenový kruh, přičemž každý uhlíkový atom představovaný R33 a R^4 může být substituován nebo nesubstituován; a ve zbytku vzorce (a) představuje X? atom kyslíku nebo atom síry.
Výhodně představují R^3 a R^4 společně zbytek vzorce (d) :
ve kterém
R a R nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.
a R^g nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, substituovanou nebo nésubstituovanou alkylovou _skupinu nebo _alkoxyskupinu.; , ____
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce X
X-ICHp-Y^AsJ-CH-C-A .
I NH
-------- - - - - - ve kterém:
představuje, substituovanou nebo nésubstituovanou alkylovou skupinu;
představuje benzenový kruh obsahující nejvíce 5 substituentů;
představuje atom kyslíku, atom síry nebo NR^, přičemž Rgg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu; acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, přičemž arylový zby37 tek muže být substituován nebo nesubstituován, nebo substituovanou nebo nésubstituovanou arylovou skupinu;
*“ Λ o * τ 1 » -í -fr. A L·» > Λ 1 4* Ij» . 1 Μ Λ 1>χ λ —» 4— Λ M< z-. f v « c;^4.S> U.O, v u. jc o. t-kyiii ucuu α uum o j-x. χ p představuje atom vodíku;
. před stavuj e_ a t om ...vod i k u _ n e b o. a 1 k y 1 o vou s ku pinu,... a r a 1 k y_-. lovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo R^y společně s R^g představují vazbu; a n představuje celé číslo od 2 do 6;
nebo jejich tautomerních forem a/nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo farmaceuticky přijatelného solvátu.
i
Další provedení podle vynálezu zahrnuje použití farmaceutické kompozice pro podávání účinného množství sloučeniny předešlých vzorců I až X společně s farmaceuticky přijatelným nosičem v jednotkové dávkové formě při výše uvedených způsobech léčby.
Sloučeniny použité při způsobech léčby podle vynálezu, které jsou deriváty 5-/4-(chromanaloxy)benzyl/thiazolidenu, mohou být vyjádřeny vzorci (la), (lb) a (Ic)
c
R
db) (Ic) (la) (ve kterém R1, R2 3, r\ R4, R^, R®, η, Y a Z mají výše uvedený význam) a zahrnují rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve sloučeninách podle vynálezu, ve kterých R1 nebo R^ představuje alkylovou skupinu, může být tato alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem,„obsahuje od 1 do 5 uhlíkových atomů a je to výhodně primární nebo sekundární alkylová skupina, např. methylová skupina, ethylová skupina, —propy-lová—skupina-?—isopropylová“skupřnan, butyiováskupina, isobutylová skupina, pentylová skupina nebo isopentylová skupina.
Když představují r\ R^ nebo R^ alifatickou acylovou skupinu, má tato skupina výhodně 1 až 6 uhlíkových atomů a může obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb uhlík-uhlík. Příkladem.takových skupin může být formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, pivaloylová skupina, hexanoylová skupina, akryloylová skupina, methakryloylová skupina a krotonylová skupina.
Když představují r\ R^ nebo R^ alicyklickou acylovou skupinu, je to výhodně cyklopentankarbonylová skupina, cyklohexankarbonylová skupina nebo cykloheptankarbonylová skupina. 1
Když představují R , R nebo R aromatickou acylovou skupinu, její aromatický zbytek může mít případně 1 nebo více substituentů (např. nitroskupin-U->_aminαakup-i-n.u-^-al·ky-l·am-l·=noskupinu, dialkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu nebo hydroxyskupinu jako substituenty). Příkladem takových aromatických acylových skupin může být skupina benzoylová, p-nitrobenzoylová, m-fluorobenzoylová, o-chlorbenzoylová”p-aminobenzoylováý m-(áiTnethylaminojbeňzoylová, omethoxybenzoylová, 3,4-dichlorbenzoylová, 3,5-di-t-butyl4-hydroxybenzoylová a 1-naftoylová.
6 g *
Když představují R , R nebo R heterocyklickou acylovou skupinu, její heterocyklický zbytek má výhodně jeden ne22
g..
bo více, výhodně jeden, kyslíkový, sírový nebo dusíkatý heteroatom akruh je výhodně čtyř- až sedmičlenný. Příkladem takových heterocylických acylových skupin je 2-furoylová skupina, 3-thenoylová skupina, 3-pyridinkarbonyl(nikotinoylová skupina a 4-pyridinkarbonylová skupina.
6 6
Když představují R , R nebo R aralifatickou acylovou skupinu, její alifatický zbytek může mít případně jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb uhlík-uhlík a její arylový zbytek může mít případně jeden nebo více substituentů (např. nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu, halogenový atom nebo hydroxyskupinu); příkladem takových aralifatických skupin je fenylacetylová skupina, p-chlorfenylacetylová skupina, fenylpropionylová skupina a cinnamoylová skupina.
6 6' • Když R , R nebo R představují (C^-Cgalkoxy)karbonylovou skupinu, její alkylový zbytek může být jakákoliv 12 alkyiová skupina definovaná pro R a R , ale je výhodně methylová nebo ethylová skupina, a alkoxykarbonylová skupina představovaná R , R nebo R je tudíž výhodně methoxykarbo,nylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina.
*’ 3 6 6 *
Když R , R nebo R představují aralkyloxykarbonylovou skupinu,, její aralkylový zbytek může být jakákoliv z aralifatických acylových skupin představovaných r\ r® nebo g *
R , ale je výhodně benzyloxykarbonylová skupina.
-45Když R a R představují alkylové skupiny, mohou být stejné nebo rozdílné a mohou to být alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Mají výhodně 1 až 5 uhlíkových atomů a příklady zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu a isopentylovou skupinu.
5 Když R a R představují alkoxyskupiny, mohou být tyto stejné nebo rozdílné a jejich řetězce mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují výhodně od 1 do 4 uhlíkových atomů.
Příklady zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu a butoxyskupinu. Případně mohou 4 5 „ _
R a R spolecne představovat alkylendioxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu»
.. -Výhodnými skupinami sloučenin vzorce. I jsou následující . .. skupiny: c (1) sloučeniny, v nichž R^ představuje atom vodíku,
-alřf atickou-acyi-ovou^skupiancr^obsahurjřcrí^ťL—až^6“uhlrkovýchatomů, aromatickou acylovou skupinu nebo heterocyklickou acylovou skupinu.
(2) sloučeniny, v nichž Y představuje atom kyslíku;
Ra a Rz jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku » nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů;
R představuje atom vodíku, alifatickou acylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,· aromatickou acylovou sku4 5 pinu nebo pyridinkarbonylovou skupinu; a R a R jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo nebo C2alkoxysku'.....pinu. ...... ..........
(3) sloučeniny definované ve výše uvedené skupině (2), ve kterých R^, R^, R^ a R^ jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkových atomů, n je 1 nebo 2 a W představuje skupinu -CH^- nebo =C0.
_(4) sloučeniny definované ve výše uvedené skupině_(3),_ ve kterých R^ představuje atom vodíku, alifatickou acylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, benzoylovou skupinu nebo nikotinylovou skupinu.
(5) sloučeniny definované ve výše uvedené skupině (4), ______________L _ _ I____4-_ _ _________________:_____ .
ve kterých R a R jsou stejné nebo rozdílné a představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů; R a r5 jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku nebo methylovou skupinu; a R^ představuje atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
(6) sloučeniny, ve kterých; W představuje -Cí^- skupinu nebo skupinu =C0; Y a Z představují atom kyslíku; n je
4 nebo 2; R a R jsou stejné nebo rozdílné a oba představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
5
R a R jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku nebo methylovou skupinu; a R^ představuje atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
(7) sloučeniny definované ve výše uvedené skupině ďó), ve kterých n je 1.
(8) sloučeniny definované ve výše uvedených skupinách (6) a (7), ve kterých W představuje skupinu -Cí^-.
Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých:
r! je alkyiová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně methylová skupina nebo isobutylová skupina, nejvýhodněji methylová skupina;
· R je atom vodíku nebo alkylova skupina obsahující 1 az 4 uhlíkové atomy, výhodně atom vodíku, methylová skupina nebo isopropylová skupina, výhodněji atom vodíku nebo methylová skupina, nejvýhodněji methylová skupina;
R , je atom vodíku, alifatická acylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aromatická acylová skupina nebo pyridinkarbonylová skupina, výhodně atom vodíku nebo acetylová skupina, butyrylová skupina, benzoylová skupina nebo nikotinylová skupina, výhodněji atom vodíku nebo acetylová, butyrylová nebo benzoylová skupina, nejvýhodněji atom vodíku nebo acetylová skupina;
R je atom vodíku, alkyiová skupina obsahující 1 až 4 uh’ líkové atomy nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, výhodně methylová skupina, isopropylová sku' pina, t-butylová skupina nebo methpxyskupina, výhodněji methylová skupina nebo t-butylová skupina, nejvýy hodněji methylová skupina;
I r5 je atom vodíku, alkyiová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupina obsahující 1 nebo 2 uh- 25 líkové atomy, výhodně atom vodíku nebo methylová nebo methoxyskupina, výhodněji atom vodíku nebo methylová skupina, nejvýhodněji methylová skupina;
n je 1 nebo 2, výhodně 1;
Y je atom kyslíku;
Z . . je atom .kyslíku .nebo iminoskupína, nejvýhodněji atom kyslíku; a
W je skupina -Cí^- nebo =C0, výhodně skupina -CH2~.
Vztaženo“k~o&ecnému—vzcnrci II, substituenty mohou byt jeden, dva nebo tři a jsou zvoleny z množiny obsahující nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo hydroxyskupinu, aromatická acylová skupina může být skupina benzoylová nebo naftoylová. Alkylová skupina může být alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím od 1 do 10 uhlíkových atomů, jako např. methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, ipropylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, t-butylová skupina, n-pentylová skupina, i-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, n-nonylová skupina a n-decylová skupina; cykloalkylová skupina Rjj může být cykloalkylové skupina obsahující od 3 do 7 uhlíkových atomů, např. cyklopropylová skupina, Cyklopentylová skupina, cyklohexylové skupina a cykloheptylová skupina; a fenylalkylová skupina R^ může být fenylalkylová skupj.na„Qbs.ahuj.£c.í 7 až l.Luhl.íko-vý.ch a-tomů-,např..-benzy-lo^ vá skupina nebo fenethylová skupina. Příkladem heterocyklické skupiny R·^ může být pěti- nebo šestičlenná skupina obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z množiny obsahující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, např. pyridylová skupina, € Sieny rova~š kup i na, 'f urylov a~~škupina, Έh raz o 1 y 1 o v á” skupina, atd. Jestliže je R..
*13 *14
nižší alkylové skupiny a R^^ mohou být nižší alkylové skupiny obsahující od 1 do 4 uhlíkových atomů, např. methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, ipropylová skupina a n-butylová skupina. Jestliže a R·^ společně tvoří pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu společně s přilehlým atomem dusíku, t.j. např. ve formě
může tato heterocyklická skupina dále zahrnovat heteroatom zvolený z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry. Příklady těchto skupin jsou piperidinová skupina, morfolinová skupina, pyrrolidinová skupina a piperazinová skupina. Nižší alkylenová skupina R^2 může obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy a může jí být tudíž skupina methylenová, skupina ethylenová nebo skupina trimethylenová. Vazba R12 3θ představová na symbolem nebo podobnými symboly používanými v chemických strukturních vzorcích a jestliže R^2 takovou vazbu představuje, sloučenina obecného vzorce II může být vyjádřena obecným vzorcem II(a)
Jetsliže je tedy R12 vazba, jsou k ní přilehlé atomy -po obou stranách' spolu přímo vázány. Jako příklady nižších alkylových skupin a L2 mohou být uvedeny nižší alkylové skupiny obsahující od 1 do 3 uhlíkových atomů, např. methylová skupina nebo ethylová skupina. Alkylenová skupina vzniklá z a L2 je skupinou vzorce -(CH2)n- /přičemž n je celé číslo od 2 do 6/. Cykloalkylová skupina, fenylalkylová skupina, fenylová skupina a heterocyklická skupiny, které jsou výše uvedeny, mohou mít stejně jako uvedená heterocyklická skupina
až 3 substituenty v případných pozicích uvedených kruhů. Příklady takových substituentů mohou být nižší alkylové skupiny (např. methylová skupina nebo ethylová skupina), niž2?
ší alkoxyskupiny (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, atp. ) atomy halogenů (např. atom chloru, atom bromu, atp.) a hydroxylová skupina. Tento případ rovněž spadá do rozsahu obecného vzorce II: alkylendioxyskupina vzorce -O-(Cí^) -0/m je celé číslo od 1 do 3/, např. methylendioxyskupina, je připojena k přilehlým atomům uhlíku za vzniku dalšího kruhu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce III jsou takové sloučeniny, ve kterých jsou a R^g nezávisle atom vodíku nižší alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atom halogenu, ethynylová skupina, nitrilová skupina, trifluoromethylová skupina, vinylová skupina nebo nitroskupina; n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V případě obecného vzorce IV jsou výhodnými takové slou čeniny, ve kterých přerušovaná čára neznamená vazbu, zejména ve kterých D je CO nebo CHOH. Výhodnějšími sloučeninami jsou takové, ve kterých V je -CH=CH-, -CH=N- nebo atom síry a n je 2, zejména takové sloučeniny, ve kterých X je atom kyslíku a Y je atom dusíku, X je atom síry a Y je atom dusíku,
X je atom síry a Y je CH nebo X je -CH=N- a Y je CH. Nejvýhodněji jsou to takové sloučeniny, ve kterých je X atom kyslíku nebo atom síry a Y je atom dusíku, čímž vzniká oxazol4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, thiazol-4-ylová skupina nebo thiazol-5-ylová skupina; zejména 2-/(2-thienyl), (2-furyl), fenyl nebo substituovaný fenyl/-5-methyl4-oxarolylová skupina.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce V jsou:
(a) takové, v nichž přerušovaná čára nepředsatvuje vazbu, jak A, tak B jsou CH, X^ je CO, n je 0, R19 atom vodíku, Z2 je CH2CH2 nebo CH=CH a X^ je atom vodíku, zejména když 3e atom vodíku, 2-methoxyskupina, 4-benzyloxyskupina nebo 4-fenylová skupina;
(b) takové, ve kterých jak A, tak B jsou CH, je atom síry nebo S02, n je 0, Rjg je atom vodíku, je CH2CH2 a X^ je atom vodíku, zejména když __
X^ je atom vodíku nebo 4-chlor.
. . Výhodnými sloučeninami obecného vzorce .VI jsou takové sloučeniny, ve kterých je R^^ alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, cykloalyklová skupina obsahující
-3—až—7—uhlíkových atomůr—fenylováskupřnav^hel^geirf^enyTová skupina nebo alkylfenylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů. Vysloveně výhodné jsou z této skupiny takové sloučeniny, u kterých R22 je fenyiová skupina, methylfenylová skupina, fluorofenylová skupina, chlorfenylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
Jestliže je v souvislosti se vzorci VII až X výraz arylová skupina, zahrnuje tento výraz fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, výhodně fenylovou skupinu případně substituovanou nejvíce pěti, výhodně nejvíce třemi,skupinami zvolenými z množiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaikylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu.
Výraz atom halegenu představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jódu, výho.dn.ě_atom—chloru-._:___
Výraz alkylová skupina a alkoxyskupina se vztahuje ke skupinám obsahujícím přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec obsahující nejvíce 12 uhlíkových atomů.
Vhodnými alkylovými skupinami jsou alkylové skupiny obsahu jící^l^až^T2^HlTl<b^cK__atomů7_7eoméňa_alkylové skupíny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, např. methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, iso-propylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terč. butylová skupina.
Vhodnými substituenty pro jakoukoliv alkylovou skupinu jsou jakékoliv substituenty uvedené výše, které se vztahují k výrazu arylová skupina.
Vhodnými substituenty pro jakoukoliv heterocyklickou t. skupinu jsou nejvýše 4 substituenty zvolené z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu a atom halogenu, nebo jakékoliv 2 substituenty na přilehlých atomech uhlíku, ke kterým jsou společně s těmito uhlíkovými atomy vázány, mohou tvořit arylovou skupinu, výhodně benzenový kruh, a ve kterých jsou uhlíkové atomy arylové skupiny, představované řečenými 2 substituenty, samy substituovány nebo nesubstituovány.
Specifické příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následujícím přehledu:
(+)-5-//4-/(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylI, ý 2íí-l-bezpyran-2-yl )methoxy/fenyl/methyl/-2,4-thiazolidinjs dion;
4- (2-naftyImethyl)-1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid;
5- /4-/2-/N-(benzoxazol-2-yl)-N-methylamino/ethoxy/benzyl/-5-methylthiazolidin-2,4-dion;
., , 5-/4-/2-/2,4-dioxo-5-fenylthiazolidin-3-yl)ethoxy/beni, , zyl/thiazolidin-2,4-dion;
5-/4-/2-/N-methyl-N-(fenoxykarbonyl)amino/ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion;
5-/4-(2-fenoxyethoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion;
5-/4-/3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl/benzyl/thiazolidin-2,4-dion;
5-/4-/2-(4-chlorfenyl)ethylsulfonyl/benzyl/thiazolidin-2,4-dion; a í, ' 5-/4-/3-(5-methyl-2-fenyíoxazol-4-yl)propionyl/benzyl/I . thiazolidin-2,4-dion.
j. Jak bylo již uvedeno, komplikacemi NIDDM jsou míněny kardiovaskulární komplikace nebo určité metabolické a cirť kulační poruchy, které jsou spojeny s hyperglykémií, např.
- 31 inzulínová rezistence, hyperinzulinémie a/nebo hyperproinzulinémie, inzulín s prolongovaným uvolňováním, dyslipidémie, retinopatie, periferální neuropatie, nefropatie a vysoký _______ krevni~tíak. ~~
Sloučeniny vzorců I až X jsou schopny vytvářet farma_ ceuticky přijatelné soli .bází. . .. . =
Sloučeniny vzorců I až X jsou dále schopny vytvářet jak farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, tak i s
-bázemi. Všechny—ty-to^f crmy—spadarj-f-do^TOrscrhTJ“vyHaležul
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin vzorců I až X zahrnují soli odvozené z netoxických anorganických kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforité, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fluorovodíkové, kyseliny fosforečné apod., stejně tak jako soli odvozené z.netoxických organických kyselin, např. mono- nebo dikarboxylových alifatických kyselin, fenyl-substituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin, atd. Mezi takové soli tedy patří si ran, pyrosíran , disíran , sulfid, disulfid, nitrát, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, trifluoroctan, propionát, kaprylát, isobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, __mandelát, benzoát, chlorbenzoát. meth.ylbenz.oát-.—diniroben^zoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, vinan, methansulfonát,, atd. Rovněž jsou zahrnuty soli aminokyselin, např. arginát, apod.,' a glukonát, galakturonát, n-methylglukamin (viz např. Berge
Mvra“ko l^.U“a P h a fffiáceů t ihča 1“S a rtT'ř“j ořna ~ P fíařma ceutic al Science, 1977, 66: str. 1 - 19).
Farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin výše uvedených sloučenin se připraví sloučením volné báze s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli za použití standardních postupů. Volná báze může být regenerována sloučením soli s bází a izolací volné báze běžnými způsoby nebo výše uvedeným postupem. Volná báze se liší od příslušné soli do jisté míry v určitých fyzikálních vlastnostech, např. rozpustnosti v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro t účely tohoto vynálezu soli a jejich příslušné volné báze shodné.
- Farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi vznikají z kovů nebo aminů, jakými jsou alkalické kovy nebo kovy a, alkalických zemin, resp. organické aminy. Příkladem kovu použitého jako kationtu může být sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Příkladem vhodného aminu je Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz např. Berge S.M., a kol., Pharmaceutical Salts, Journal of Fharmaceutical Science, 1977, 66, str. 1 - 19).
t, , Adiční soli bází řečených sloučenin se připraví reakcí ,2 volné kyseliny s dostatečným množstvím požadované báze za vzniku soli, a to běžným způsobem. Volná kyselina může být regenerována reakcí soli s kyselinou a izolací volné kyselip ny běžnými způsoby nebo výše uvedeným postupem. Volná kysaje , lina se od příslušné soli liší do jisté míry v určitých fyv zikálníchvlastnostěch, např. rozpustnosti v polárních roz, pouštědlech, ale jinak jsou soli a jejich příslušné volné kyseliny co se týká účelů·tohoto vynálezu shodné.
Některé ze sloučenin podle vynálezu se mohou vyskytovat jak ve své nesolvatované, tak i ve své solvatované formě, včetně hydratované formy. Obecně solvatované formy včetně forem hydratovaných jsou shodné s nesolvatovanými formami a spadají do rozsahu vynálezu.
á Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují jedno nebo . více chirálních center, a každé z těchto center se může vyskytovat v různých konfiguracích. Sloučeniny mohou tedy tvoji· řit stereoizomery. Přestože jsou všechny tyto formy popsány r
i pomocí určitého množství molekulových vzorců, zahrnuje vynález použití jak individuálních, izolovaných izomerů, tak —je j ich-směs tr včetně=směsíracemrckýčnTfcíšóu-řLi^použ iťy^pS^ stupy stereospecifické syntézy nebo jsou jako počáteční látky použity látky opticky aktivní, jednotlivé izomery mohou být připraveny přímo. Je-li však na druhou stranu připravována směs izomerů, mohou být jednotlivé izomery získány běžnými š t ěpíc i mi technikami, nebo může být směs p_oužita_j_ako_ taková, bez štěpení.
Thiazolidinová část sloučeniny vzorce I až 10může navíc existovat ve formě tautomerních izomerů. Všechny tautomery- j-sou- představovány-vzorci I až X~a~ S“paďají áo“rbžšafřu vynálezu.
Pro přípravu farmaceutických kompozic z kompozic podle vynálezu mohou být použity farmaceuticky přijatelné nosiče ve formě pevné nebo kapalné. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky s práškem, čípky a rozpustné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou- rovněž sloužit jako ředidla, ochucovadla, pojivá, konzervační přípravky, činidla dezintegrující tabletu nebo zapouzřovací látky.
V prášcích je nosič ve formě jemně rozdružené pevné lát ky, která je smíchána s jemně rozdruženou účinnou látkou.
V tabletách je účinná látka smíchána s nosičem, který vykazuje potřebné vazebné vlastnosti a tablety jsou vyliso-. vány do potřebného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od pěti nebo deseti do asi sedmdesáti procent účinné látky. Vhodným nosičem je uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktó,z a,_ pe k t i n,_.d e x.t r i nš kro bž elt i- na,—t ragant, - me thy-1 c e 1 u - —lóza, natrium-karboxymethylcelulóza, nízkotající vosk, kakaové máslo, apod. Výraz přípravek zde zahrnuje formulaci i
účinné sloučeniny se zapouzdřovacím činidlem jako nosičem poskytujícím kapsli, ve které je účinná látka, případně s dalšími nosiči, obklopena nosičem, který je s ní takto sdružen. Stejně tak jsou zahrnuty i oplatky s práškem a sáčky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky s práškem a sáčky mohou být také použity jako pevné dávkové formy pro perorální použití.
Při přípravě čípků je nejdříve roztaven nízkotající vosk, např. směs glyceridů mastné kyseliny .^ebo kakaové máslo, a v takto roztaveném vosku je mícháním homogenně dispergován. Roztavená homogenní směs je poté nalita do vhodně dimenzované formy, ve které se nechá vychladnout, v důsledku čehož ztuhne.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze, emulze, např. roztok propylenglykolu ve vodě. V případě parenterál-hích injekcí mohou být kapalné přípravky formulovány ve formě vodně-propylenglykolového roztoku.
Vodné roztoky vhodné pro perorální použití mohou být připraveny rozpuštěním účinné látky ve vodě a přidáním vhodných barvidel, ochucovadel, stabilizačních činidel a zhutňovadel.
Vodné suspenze vhodné pro perorální použití mohou být připraveny disperzí jemně rozdružené účinné látky ve vodě obsahující viskozní materiál, jakým je např, přírodní nebo syntetická guma, pryskyřice, methylcelulóza, sodium-karboxymethylcelulóza a další dobře známá suspendační činidla.
Rovněž jsou zahrnuty pevné přípravky, které mohou být bezprostředně před použitím převedeny na kapalné přípravky pro perorální použití. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou kromě účinné látky rovněž obsahovat barvidla, ochucovadla, stabilizační činidla, pufry, umělá nebo přírodní sladidla, zhutňovadla, solubilizační činidla, apod.
_ -3 =: _
Farmaceutický přípravek je výhodně formulován do jednotkové dávkové formy. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkovýchL dávek obsahu jících pří s lušné_ množs tví __účin-_ né látky. Jednotková dávková forma může být obsažena v obalu, který takto obsahuje vymezené množství přípravku, přičemž tímto obalovým přípravkemmohou být tablety v tobolkách kapsle a prášky v lékovkách nebo ampulích. Jednotková dávková forma může být rovněž kapslí, tabletou nebo pastilkou samotnou, nebo může být příslušný počet některé z těchto fo- 5 rem obsažen v odpovídajícím obalu.
Množství účinné látky v prostředku s jednotkovou dávkou^může být nastavaio v závislosti na charakteru podání, a potenci konkrétní použité účinné látky, a to v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg, výhodně od 0,5 mg do 100 mg. Tato kompozice může v případě potřeby obsahovat další kompatibilní terapeutická činidla.
V rámci terapeutického použití při léčení rizikových skupin, např. skupin se sníženou glukózovou tolerancí, za účelem prevence nebo oddálení propuknutí NIDDM a z tohoto stavu plynoucích komplikací mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž počáteční dávka je od asi 0,01 do asi 10 mg na kilogram denně. Výhodně je tato denní dávka v rozmezí od 0,01 mg do asi 10 mg na kilogram. Dávky se však mohou lišit v závislosti na individuálních potřebách pacienta, závažnosti léčeného- onemocnění—a—rta—charakteru—použ-řté—siroučeninyt—S~tanO= vení příslušné dávky pro danou konkrétní situaci je v možnostech odborníka. Obecně se při léčení začíná menšími dávkami, které jsou nižší než optimální dávka dané sloučeniny. Potom se dávka pozvolně zvyšuje až k dosažení optomálního účinku účinné látky za daných podmínek. Celková denní dávka může být případně rozdělena na několik dílčích denních dávek.
Vynález bude v následující části blíže popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Sloučeniny obecných vzorců I až X jsou cenné v tom smyslu, že navracejí jedince do stavu glukózové tolerance, čímž zajištují prevenci nebo oddálení propuknutí inzulínonedependentní cukrovky. Byly provedeny testy, které účinnost sloučenin obecných vzorců I až X potvrdily.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Test se provádí za účelem zjištění účinku troglitazonu '<· ( ( + )-5-//4-/(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2Hl-benzpyran-2-yl)methoxy/fenyl/methyl/-2,4-thiazolidindionu) na inzulínovou rezistenci a hladinu androgenu u žen s polycystickým ovariálním syndromem. Nebot má hyperandrogenismus za následek chronickou anovulaci a hirsutismus, mohou hrát snížené hladiny androgenu významnou úlohu při zmírňování projevů hirsutismu a při obnovování normálního menstruačního
I cyklu u žen s polycystickým ovariálním syndromem. Cílem testu je popsat účinky zlepšené inzulínové senzitivity a snížené hladiny inzulínu při léčbě troglitazonem na hladinu cirkulujícího androgenu a gonadotropinu u žen s polycystickým ovariálním syndromem.
I. Subjekty
A. Obecná výběrová kritéria . .
Je studováno 30 žen. Všechny subjekty jsou ve vynikajícím zdravotním stavu, jsou ve věku od 18 do 45 let a jsou euthyroidní. V minulosti nebyly známky kardiorespirační, hepatické nebo renální dysfunkce. Žádný ze subjektů neužívá léčivo ovlivňující hladinu reproduktivního hormonu nebo metabolismus uhlohydrátů, a to nejméně 1 měsíc před začátkem testu. Výjimkou jsou perorálně užívané antikoncepční prostředky ,je jichž užíváníjě’přerušeno3měsíce předzačat/kem testu. Obezita se určí jako index tělesné hmotnosti BMI (BMI: hmotností kg)/hr2 (m) 27 kg/m2, neobézní pacienti mají BMI * 25 kg/m2).
B. _Výběrojvá_kri_téria—pro_ž_eny^s_paLyc-ys±.ickým_ ovariálním_ syndromem
Diagnóza polycýstického ovariálního syndromu je podmíněna biochemicky potvrzeným hyperandrogenismem (hladina testorenu v* s<ru7~biólbgický^použTterňy' ť”esťbstérorr a -dvojňašoBňa nebo větší odchylka od průměrné hladiny androstendionu), chronická anovulace (méně než 6 menzes/rok nebo disfunkční děložní krvácení) a polycystické vyječníky prokázané vaginálně-ovariálním ultrazvukovým vyšetřením. Toto jsou nejméně sporná kritéria pro diagnózu polycystického ovariálního syndromu. Poměr LH:FSH a hirsutismus není jako výběrové kritérium použit. Nádory vylučující androgen, Cushingův syndrom a kongenitální darenální hyperplasie jsou u všech žen vyloučeny díky příslušným testům. Ženy s hyperprolaktinémií jsou vyloučeny, nebot hyperprolaktinémie může mít účinek na inzulínovou senzitivitu.
C. Diskvalifikační kritéria
1. Gravidita
2. Současně probíhající onemocnění
3. Hepatická nebo renální dysfunkce
4. Hemoglobin< 11 mg/dl - 5 .-Hmotnost<-50-kg.-——38
II. Studijní protokol
A. Příprava subjektů pro všechny testy
Veškeré testování probíhá v době anovulace, doložené u žen s polycystickým ovariálním syndromem hladinami prógesteronu v plazmě. Subjekty jsou v režimu zachovávajícím tělesnou hmotnost a sestávajícím po dobu 3 dnů před začátkem testu z 55 % uhlohydrátů, 30 % tuků a 15 % bílkovin, přičemž veškeré testování po 10 - 12 hodinách režimu půstu.
B. Protokol
Návštěva 1 - Den 1
Je provedena kompletní anamnéza a prohlídka fyzického stavu. Jsou odebrány vzorky pro celkový krevní obraz, elektrolyty a funkci štítné žlázy, je provedena renální chemie .a vyšetření funkce jater. Jsou pořízeny krevní vzorky pro stanovení testosteronu (T), biologicky použitelného T ( T), LH, FSH, androstendionu (A), pohlavního hormonu vázajícího globulin (SHBG), estronu (), estradiolu (E2)' insulinu a C-peptidu. Po 10- až 12-hodinovém půstu se’ subjektům podá dávka 75 g glukózy a po dobu 2 hodin jsou u nich ve 30 minutových intervalech zaznamenávány hladiny glukózy a inzulínu. Všechny ženy s polycystickým ovariálním syndromem mají hladinu inzulínu - 15 U/ml a mohou mít vzhledem ke kritériím Světové zdaravotnické organizace (WHO) sníženou glukózovou toleranci. U žádného ze subjektů však není diagnostikována cukrovka.
Diagnostická kritéria Světové zdravotnické organizace (WHO)
Glukóza v krevním Norma IGT Cukrovka
séru mg/dl (mmol/1)
Hlad <140 «7,8) cl40 «7,8) žl40 (2:7,8)
2 hodiny <140 «7,8) 140-199 >200 (211,1
(7,8-11,1)
2. Návštěva 1 - Den 2
Provede se test na toleranci intravenózně podávané glu: kózy-s pravidelně odebíranými vzorky (FšlGT JT^Křěvní^vzorký se odebírají v časech -15, -10, -5 a -1 minuta. Je injegová- λ na glukóza (300 mg/kg) ve formě intravenózního bolusu (čas 0 minut) a 500 mg tolbutamidu (čas 20 minut). Vzorky krve jsou odebírány v časech 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12, 14, 16, 19,
22, 23, 24, 25, 27, 30, 40, 50, 60, 70, 90 a 100 minut a po-_
-¾ té v intervalech 20 minut do konečných 240 minut.
3. Troglitazonová terapie
- ~ - Po- návštěvě-i·,· 'dnxr~i~í “poté-, co je výsTedektěhotenskéno testu na základě analýzy moči potvrzen jako negativní, je započata troglitazonová terapie. Troglitazon je podáván v nahodilém profilu dvou dávkových hladin se zdvojeným slepým pokusem: 200 mg/den a 400 mg/den. Subjekty jsou náhodně rozděleny do dvou skupin, kterým je podáván troglitazon ve výše uvedených denních dávkách. Všem ženám jsou podány dvě
-pilulky: buáto dvě 2ΌΌ mg pilulky nebo jedna 200 mg pilulka .......
a jedna pilulka placeba. V obou skupinách je po 15 subjektech. Troglitazon je podán jako jednotková dávková dávka společně se snídaní.
4. Návštěvy 2 a 3
Subjekty jsou pozvány vždy po měsíci. Krev je odebrána, každých 10 minut x 3 a plazma sloučena za účelem stanovení hladin T, ^T, A, DHEAS, SHBG, E2, E^, LH a FSH. Jsou stanoveny hladiny inzulínu a glukózy v bazálnícn vzorcích a vzorcích odebraných za 2 hodiny po 75 g glukózy. ř
5. Návštěva 4
Zopakují se testy z návštěvy 1. Subjekty vrátí nepoužité zásoby a prázdné nádobky při každé návštěvě. Detaily vztahující se k dávkám jednotlivých pacientů jsou zaznamenávány v testovacím protokolu.
III. Statistická analýza
Jednotlivé subjekty slouží zároveň jako kontrolní subjekty a údaje jsou analyzovány za použití párového t-testu. Za použití nepárových t-testů jsou srovnávány rozdíly léčba vs hladiny základních hormonů a parametry účinku inzulínu mezi skupinami s rozdílnými dávkami. Opakovaná měření analýzy variací se provedou za účelem zjištění změn v čase.
Za účelem zajištění homogenity variací se provede v případě potřeby logaritmická transformace údajů. Jedná se o pilotní studii a 15 žen s polycystickým.ovariálním syndromem je zkoumáno ve dvou dávkových hladinách troglitazonu.
IV. Subjekty
A. Rizika
1. Odběr krve
Všechny subjekty mají normální celkový krevní obraz a hladinu hemoglobinu 11 mg/dl. Žádnému ze subjektů se neodebere více než 500 ml za 24 hodin a více než 1000 ml za období 12 týdnů.
2. FSIGT
Riziko hypoglykémie je v průběhu FSIGT malé a test je ukončen bezprostředním podáním 50% dextrózy v případě, že se projeví příznaky těžké hypoglykémie. Riziko alergie na tolbutamid je malé, účinná látka však nebude podána takovému subjektu, u něhož se v minulosti projevila alergie na sulfaúčinné látky nebo sulfonylmočoviny.
3. Troglitazon
Hlavními vedlejšími účinky troglitazonu jsou únava., periferální otok a abnormální funkce jater. Dalšími nepříznivými účinky byly shledány dýchavičnost,· bolesti hlavy, žízeň, gastrointestinální poruchy, nespavost, závrat, nekoordinovanost, zmatenost, únava, svědění, vyrážka, výkyvy v krevním obrazu, změny hladiny lipidů v séru, akutní renální insuficience a sucho v ústech. Dalšími symptomy, které byly pozorovány a jejichž vztah ke troglitazonu je neznámý, jsou palpitace, pocity horka a chladu, pocení částí těla, kožní vyrážka, mrtvičný záchvat a hyperglykémie.
4. Diskvalifikační kritéria . · .. . . . Subjekty jsou diskvalifikovány, projeví-li se u nich jedna nebo více níže uvedených abnormalit: HBcll gm/dl, hmotnost<50 kg, abnormální funkce jater nebo ledvin, vyso-ký krevnítlak, gravidita,—závažná— ©nemocnění—nebo—nadměr— ná krvácivost.
fe
Γί' fe
ω (Ο
Ο
Εμ
U
Μ ω
fe
Εμ
Em
Ο
Ο
X >,
Ο ε
Ρ
Ο
X
Φ φ
•Η ε
φ χ
ο
Λί φ
X ο
X >φ
Εμ
Φ
Ν 'Φ ε
Φ <
X οι φ
X
Μ Ή ϋ φ φ Φ
3 φ Β Φ Ή ο ο Φ
r—1 Ή <—1 Ή Μ Ή Ή Ή
'Φ 3 '<3 3 >Φ (0 01 οι
Ν -Η Ν ·Ρ ε >Φ >Φ >Φ
Φ <—i (β X ε ε ε
CQ X (—1
ΓΜ η Π
X X
X X X X
X XXX
X XX
XXX X
X XXX
r—1 ΓΜ Ή ΓΜ
3 3 3 3
φ φ Φ φ
ο 1 α I α I α I
I <Η 1 r—1 ΓΜ η 1 ’Τ X
Φ Φ Φ Φ φ φ
> > > > > >
>Φ >Φ >φ >Φ >φ >φ
X X X X X Ρ
>01 >01 >01 >01 >01 >01
> > > > > >
'Φ 'Φ '(β '03 '(β 'φ
Ζ Ζ ζ Ζ ζ ζ
Ρ
φ
-Ρ
φ <Ν
·Γ> W
φ
φ <
Si
C
3 fe
M-i Μ
ω ο
>1 Εμ X
Ρ X
>1 3 X
ι—1 Ο
0 3 *
Ρ •Η X
-Ρ Ό <
λ; Φ ω
φ ι-Η X
ι—{ X α
φ U3
X
Ν »—ί ω
Φ •Η fe
Ρ <Ρ
XI Ο
ο Ρ . X
α X
Ή
3 Ή *. 3
> C Εμ Ό
φ Τ3 Λ •Η
Ρ Η X
Λί 0 &
Ρ Εμ φ
Ή •Η (fe
3 X 1
-Ρ X Β υ
φ Ή
Γ-i Ό φ
Λ Β Φ
ε •Η r-H 3
ο > X 3
χ: Τ3 Ή
Φ 1 ρΗ
ι »Η 3
>1 Ν
φ φ 3 3
•Η φ 0 •Η
ε - ε
φ C Ρ
X 3 0
υ X X W
φ χ
Příklad 2
Bylo prokázáno, že thiazolidindiony zvyšují inzulíno-. vou senzitivitu u inzulínově-rezistentních, nediabetických a diabetických zvířat a u lidí s inzulíno-nedependentní cuk- ?
rovkou. Některé thizolindiony jsou v současnosti zkoumány .
v U.S.A., včetně studií proglitizonu u fruktózou vyživovaných krys a obézních opic rhesus. Ukázalo se, že účinné lát—--k-y—z-lepšuj-í—řn-zu-l-řnovou—senzůtiv-itu—v—kosterním— svalstvu—a--játrech, t.j. místech s největší inzulínovou rezistencí při inzulíno-nedependentní cukrovce. V odezvě na zvýšenou inzulínovou senzitivitu, která byla v rozmezí 40 až 100 % nad hladiny zjištěné před léčením, vykazují pankreatické B-buňky schopnost snižovat sekreci inzulínu, čímž je snížena hyperinzulinémie a vymizí riziko hypoglykémie. Z farmakologického hlediska se jeví thizolidindiony jako velmi vhodné pro výzkum při prevenci inzulíno-nedependentní cukrovky u pacientů, jejichž snížená inzulínová rezistence je považována za hlavní důvod dekompenzace B-buněk a cukrovky. Z tohoto důvodu se zdá velmi výhodné zjištovat účinky thiazolidindionu, který zvyšuje inzulínovou senzitivitu u pacientů s inzulíno-nedependentní cukrovkou, na inzulínovou senzitivitu a inzulíno-nedependentní cukrovku u vysoce rizikových pacientů s nedávnou gestacionální cukrovkou.
Zejména je navrhováno testovat účinky činidla, tro__glitazonu, který zlepšuje inzulínem mediované odbourávání_ glukózy v lidském těle. I když není žádoucí vázat se na jakoukoliv konkrétní teorii, je-li hypotéza správná, troglitazon udržuje činnost inzulínu v míře, která je souměřitelná s rezervou B-buněk u některých, možná většiny subjektů, ® —-*““““^čímž^je^zaruče^a^převeftěěů^přípáiině^óddarěiiíT^řbŽVrnutT (í) inzulíno-nedependentní cukrovky.
Prokázání, že léčba troglitazonem sníží poměr inzulínonedependentní cukrovky u pacientů s gestacionální cukrovkou, má významný klinický a biologický význam. Klinický význam spočívá v nepochybné schopnosti léčení pacientů s gestacio44 nální cukrovkou za účelem prevence nebo oddálení rozvinutí cukrovky a z toho plynoucích dlouhodobých komplikací. Volba jistého činidla, které vylepší činnost inzulínu nejen že snižuje riziko komplikací plynoucích z cukrovky, které jsou nepochybně odvislé od chronické metabolické dekompenzace (např. retinopathie, hephropathie a neuropathie), ale může rovněž snížit riziko kardiovaskulárních komplikací, např. vysokého krevního tlaku a atherosklerózy, které jsou spojené s inzulínovou rezistencí a hyperinzulinémií. Biologický význam sníženého poměru cukrovky v průběhu léčby troglitazonem závisí do jisté míry na účincích účinné látky na činnost inzulínu.
Za účelem ověření hypotézy, která předpokládá, že zákroky vedoucí k vylepšení celotělové inzulínové senzitivity snižují poměr dekompenzace B-buněk a oddálí nebo jsou prevencí rozvinutí inzulíno-nedependentní cukrovky, se provede nahodilý , zdvojený slepý a placebem kontrolovaný test troglitazonu. Test se provede u jedinců s vysokým rizikem inzulíno-nedependentní cukrovky, jakými jsou ženy s gestacionální cukrovkou. Nebot věkově-srovnávací poměr inzulíno-nedependentní cukrovky u žen hispánského původu ve věku 24 až 64 let byl zjištěn v rozmezí 8 - 11 %, což je 2 až 3krát více než u bělošek nehispánského původu v U.S.A., provede se tento test u žen hispánských.
I. Přehled studovaného modelu
Hypotéza: Troglitazon zlepší inzulínovou senzitivitu a oddálí nebo bude účinnou prevencí inzulíno-nedependentní cukrovky u latinsko-amerických žen s gestacionální cukrovkou, které jsou z hlediska inzulíno-nedependentní cukrovky velmi rizikovou skupinou.
Pacienti: 230 hispánských žen, u nichž byla v nedávné době diagnostikována gestacionální cukrovka a u nichž test glukó45 zové tolerance indikoval 6 až 12 týdnů po porodu vysoké riziko rozvinutí inzulíno-nedependentní cukrovky v průběhu _____ ______nás ledu jích ^S^až.^S^let^Lt. j ..—celk .glukóza >-16 3~gm. min /di L,,
Metodika:
1. -Celotělové měření inzulínové senzitivity (minimální model S^) v bazální linii.
2. Náhodné rozdělení účinné látky nebo plačeba (profil zdvojeného pokusu).
3. Měření inzulínové senzitivity po 4 a 24 měsících léč by.
4. Sledování rozvoje inzulíno-nedependentní cukrovky;
a. Glukóza na lačno ve 4-měsíčních intervalech
b. Test na toleranci perorálně podané glukózy v 12měsíčních intervalech
c. Všeobecná prohlídka po 36 měsících.
Analýza:
......1. Srovnánímezi skupinami (s účinnou látkou a placeben) kumulativních stupňů inzulíno-nedependentní cukrovky za použití metod life table:
a) v rámci terapie (intent-to-treat)
b) v rámci odezvy na terapii (response-to-therapy)
2. Meziskupinové srovnání 4-měsíčních změn S^ za pou_žití t-testu pro 2 skupiny:_a_mez.i.s.k.upi.no-vé_změn_yťS_j_ v závislosti na čase za použití opakovaných stanovení ANOVA.
3. Analýza faktorů sdružených s redukcí míry inzulínonedependentní cukrovky ve skupinách a mezi skupinami za použití proporcionální nahodilé regresní analýzy podle Cox-e.
II. Volba subjektů a zápis A. Přijímací a vylučovací kritéria ní venózní katetry. Nejříve po 30 minutách jsou pořízeny krevní vzorky a v průběhu 1 minuty perorálně podána dextróza (300 mg/kg tělesné hmotnosti). 20 minut po injegování dextrózy je intravenózně aplikován tolbutamid (3 mg/kg). V časech 2, 4, 8, 14, 19, 22, 30, 40, 50, 70, 100 a 180 minut po injegování glukózy jsou pořízeny vzorky plazmy a jsou následně testovány za účelem stanovení hladiny glukózy a inzulínu.
2. Analýza: Inzulínová senzitivita je měřena počítačovou . analýzou glukózy a inzulínu při IVGTT.
3. Rizika: Případnou komplikací tolbutamidové onjekce je hypoglykémie. Tolbutamid je však injegován ve chvíli, kdy je hladina glukózy v plazmě vysoká, čímž je výskyt hypoglykémie řídký. Byl pozorován u zhruba 50 žen při IVGTT za požití dávek tolbutamidu 3 mg/kg. Pacienti budou nicméně bedlivě pozorováni a test se neprodleně ukončí v případě, že se objeví symptomy hypoglykémie (<60 mg/dl). Riziko flebotomie (celk.
ml) je minimální. Osoby s hematokritem nižším než 33 % se testu IVGTT nezúčastní.
C. Morfometrická tělesná měření
1. Postup: Tělesná hmotnost se měří na vahadlových vahách (subjekty pouze lehce oděni, bez bot). Výška se měří statometrem. Obvod hrudi se měří jako minimální obvod thoraxu a hřebenu ilia. Obvod boků se měří ve výšce maximální posteriorní protruze hýždí.
2. Vyhodnocení: Index tělesné hmotnosti se vypočítá jako: /hmotnost v kg/ / /výška v metrech/ a slouží jako náhrada měření adipozity. Poměr obvodu hrudi ku obvodu boků poslouží jako hodnota rozložení tukové tkáně. Každé měření je testováno jako prediktivní pro libovolný účinek terapie na riziko inzulíno-nedependentní cukrovky.
3. Rizika: Žádná.
D. Krevní tlak
Kře vň í_tlak jeJňěřen ve třech replikách (x 5 minut) u se dících pacientů za použití aeriodního sfygmomanometru. Za účelem stanovení systolického a diastolického krevního tlaku jsou využity první a čtvrté Korotkovovi zázněje. S metodou nejsou spojena žádná rizika.
E. Stanovení
1. Inzulín: Inzulín je měřen v plazmě po precipitací živočišným uhlím radioimunologickým stanovením za použití inzulínového standardu, dále inzulínové protilátky za použití protilátek morčete pro prasečí inzulín a tyrosin-A-19-jodinzulínu komerčně dostupného u firmy Novo-Nordisk při zachování kvalitativní kontroly. RIA má střední koeficient variací mezi jednotlivými stanoveními 12 % při 7± 3 ^juU/ml a 7 % při 32 ± 6 ,Λ/U/ml, vztaženo na sloučené vzorky plazmy uložené po dobu 12 měsíců při teplotě -70°C.
2. Glukóza: Stanovení glukózy se provede ve dvou replikách pomocí glukózooxidázy (Beckman Glucose Analyzer II).

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití alespoň jedné sloučeniny !ze skupiny zahrnujícísloučeninu obecného vzorce I
    Ά4.
    ve kterém 12
    R a R jsou stejné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů;
    představuje atom vodíku, alifatickou acylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alicyklickou acylovou skupinu, aromatickou acylovou skupinu, heterocyklickou acylovou skupinu, aralifatickou acylovou skupinu, (C-^-Cgalkoxy)karbonylovou skupinu nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu;
    4 5..... ..... ... .... _ . . _ . .
    R a R jsou stejné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až
    5 uhlíkových atomů nebo alkoxyskupinu obsahují, - 4 5 ci 1 az 5 uhlíkových atomů, nebo R a R společně představují alkylendioxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
    II n je 1, 2 nebo 3;
    W představuje skupinu -CH_~, skupinu =GO nebo skupi6 6 z nu CO-OR° (ve které R představuje kterýkoliv z atomů nebo skupin definovaných pro RJ a může' byt stsjny 33R0 R nsbo ss oó něho lišit) ? 3 Y a Z jsou stejné nebo rozdílné a každý představuje atom kyslíku nebo iminoskupinu =NH; a její farmaceuticky přijatelné soli;
    sloučeninu obecného vzorce II
    II ve kterém
    R H je. substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, fenylalkylová skupina, aromatická acylová skupina, pěti- nebo šestičlenná heterocyklická skupina ob-sáhující—1-nebo—2—heteroatomy—zvolené—z—mno-ž-i-n-yobsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, nebo skupina obecného vzorce
    N?13-.
    III ve kterém R13 a R14 3sou steĎn® nebo rozdílné a každý představuje nižší alkylovou skupinu nebo jsou a Rj4 navzájem vázány, a to bud přímo, nebo přes heteroatom zvolený z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry za vzniku pětinebo šestičlenného kruhu;
    R^2 znamená vazbu nebo nižší alkylenovou skupinu; a
    13 a L2 jsou stějné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo Lj. a L2 jsou navzájem vázány za vzniku alkylenové skupiny;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
    sloučeninu obecného vzorce III
    III ve kterém R15 a R16 nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atom halogenu, ethynylová skupina, nitrilová skupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina, vinylová skupina, nitroškuIV pina nebo halogenem substituovaná benzyloxyskupina;
    _n . j e _ 0=.až—4 _____________ - ~______- --- —__________: — její farmaceuticky přijatelné soli;
    sloučeninu obecného vzorce IV <CH2>n
    R.
    H'
    IV . ve kterém ..... ............. ..........
    přerušovaná čára znázorňuje vazbu nebo neznázorňuje žádnou vazbu;
    V je -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- nebo S;
    D je CH2, CHOH, CO, C=NOR1? nebo CH=CH;
    X je S, 0, NR18, -CH=N nebo -N=CH;
    Y je CH nebo N;
    Z je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkvlová skupina obsahující 3 az 7 uhlíkových atomů, fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, fury 1 o vá^s kup.ina.r~_t h i enyl ov.á_s kup i na-n ebo- f e ny 1 o vá skupina mono- nebo disubstituovaná stejnými nebo rozdílnými skupinami, kterými jsou alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu;
    je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;
    Rl? a R18 jsou nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina; a n je 1, 2 nebo 3;
    a její farmaceuticky přijatelné kationtové soli a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami v případě, že sloučenina obsahuje bazický atom dusíku ;
    sloučeninu obecného vzorce V ve kterém přerušovaná čára představuje vazbu nebo nepředstavuje žádnou vazbu;
    A a B jsou nezávisle CH nebo N, s výhradou, že je-li
    A nebo Β N, ten druhý je CH;
    Χτ je S, SO, S02, CH2, CHOH nebo CO;
    n je 0 nebo 1;
    Yj - — je CHR2g nebo R21' s výhradou, že v případě, že je η 1 a Y^ je NR^, je S02 nebo CO;
    Z2 je CHR22, CH2CH2, CH=CH, CH-CH, OCH2, SCH2,
    SOCH2 nebo SO2CH2;
    R19' R20' R21 a R22 3sou každý nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina; a
    VI X2 a X3 3SOU nezávisle atom vodíku, methylová skupina, trifluormethylová skupina, fenylová skupina, benzylová‘skupiháT-hydroxy s7<upinaT-metHoxyskupl(naý fenoxyskupina,. benzyloxyskupina, atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru;, a její farmaceuticky přijatelné kationtové soli nebo fermaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami v případě, že A nebo B je N;
    sloučeninu obecného vzorce VI ve kterém
    R23 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 uhlíkových _atomů, fenylová skupina nebo mono- nebo disubstituovaná fenylová skupina, přičemž jsou uvedené substituenty nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu nebo trifluormethylová ^skupina ;nebb ~ její farmaceuticky přijatelné soli;
    i
    VII sloučeninu obecného vzorce VII R, ί
    í
    I24
    0 CO—N (CH2) —x^-+—Aj
    VII ve kterém ^2 představuje alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž alkylenový nebo arylový zbytek může být substituovaný nebo nesubstituovaný;
    A3 představuje benzenový kruh obsahující nejvíce 3 případné substituenty;
    R24 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, přičemž alkylový nebo arylový zbytek může být substituovaný nebo nesubstituovaný, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu; nebo A společně s 1^4 představují substituovanou nebo nesubstituovanou polymethylenovou skupinu obsahující 2 až 3 uhlíkové atomy, přičemž případné substituenty polymethylenové skupiny jsou zvoleny z množiny obsahující alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo přilehlé substituenty tvoří· společně s uhlíkovými atomy methylenové skupiny, ke kterým jsou vázány, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu;
    R25 a í^gPředstavují nezávisle atom vodíku, nebo R25 společ...... ně s R2g představujífvazbu; · .......' ' '
    X4 představuje atom kyslíku nebo atom síry; a n představuje celé číslo od 2 do 6;
    nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát;
    VIII sloučeninu obecného vzorce VIII ve_kterém představují nezávisle alkylovou skupinu, substituovanou nebo nésubstituovanou arylovou skupinu, nebo .aralkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou ve svém arylovém nebo alkylovém zbytku; nebo R2y společně s R2g představují vazebnou skupinu, přičemž se vazebná skupina skládá z případně substituované methylenové skupiny nebo atomu kyslíku nebo atomu síry, přičemž jsou případné substituenty zvoleny z množiny obsahující alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo substituenty přilehlých methylenových skupin tvoří společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylenovou skupinu;
    R29 a R30 Představují nezávisle atom vodíku nebo společně představují vazbu;
    A4 představuje benzenový kruh obsahující nejvíce 3 _ . . ____________________případné_substituenty;
    X<- představuje atom kyslíku nebo atom síry; a n představuje celé číslo od 2 do 6;
    nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát;
    IX sloučeninu obecného vzorce IX p-
    IX ve kterém
    A~ představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu;
    Αθ představuje benzenový kruh obsahující nejvíce 5 substituentů;
    Χθ představuje atom kyslíku, atom síry nebo NR^' Přičemž R32 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, přičemž arylový zbytek může být substituován nebo nesubstituován, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;
    Y2 představuje atom kyslíku nebo atom síry;
    R^ představuje alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu; a n představuje celé číslo od 2 do 6;
    nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát;
    sloučeninu obecného vzorce X
    X ve kterém = ř éd š t á vu j e~ s ú bs t i t u o váno u~ ne íKfnesu b s ti'tu dva nou arylovou skupinu;
    Αθ představuje benzenový kruh obsahující nejvíce 5 substituentů;
    Χθ představuje atom kyslíku, atom síry nebo NRg^,přičemž Rgg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, přičemž arylový zbytek může být substituován nebo nesubstituován, nebo substituovanou nebo nesubstituovánou arylovou skupinu;
    Yg představuje atom kyslíku nebo atom síry;
    Rg? představuje atom vodíku;
    Rgg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo Rgy společně s Rgg představují vazbu; a n představuje celé číslo od 2 do 6;
    nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát ;
    pro výrobu léčiva určeného k léčení polycystického ovariálního syndromu nebo gestacionální cukrovky za -účeiem—prevencer-rrebo—oddál-ení— propuknutí-řrrrxrtfno—rredependentní cukrovky.
    XI
  2. 2. Použití podle nároku 1 vyznačené tím, že v obecném vzorci I představují Y a Z atom kyslíku.
  3. 3. Použití podle nároku 1 vyznačené tím, že v obecném vzorci I představuje W skupinu -CH2~.
  4. 4. Použití podle nároku 1 vyznačené tím, že v obecném vzorci I je η 1.
  5. 5. Použití podle nároku 1 vyznačené tím, že v obecném vzorci I představují R^, R2, R4 a R^ nižší alkylové skupiny a R^ představuje atom vodíku.
  6. 6. Použití podle nároku 1 vyznačené tím, že v obecném vzorci I představují Z a Y atom kyslíku, n je 1 a W představuje skupinu -CH2~.
    s $
  7. 7. Použití podle nároku 1 vyznačené tím, že sloučeninou obecného vzorce I je (+)-5-//4-/(3,4-dihydro-6hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl )methoxy/fenyl/-methyl/-2,4-thiazolidindion.
  8. 8. Použití podle nároku 1 vyznačené tím, že sloučeninou obecného vzorce II je pioglitazon.
    XII
  9. 9. Použití podle nároku 1 vyznačené tím, že sloučeninou obecného vzorce II je ciglitazon.
CZ96722A 1993-09-15 1994-09-09 The use of at least one thiazolidinone derivative and related compounds CZ72296A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12225193A 1993-09-15 1993-09-15
US08/292,585 US5457109A (en) 1993-09-15 1994-08-23 Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ72296A3 true CZ72296A3 (en) 1996-10-16

Family

ID=22401599

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96722A CZ72296A3 (en) 1993-09-15 1994-09-09 The use of at least one thiazolidinone derivative and related compounds
CZ962823A CZ283208B6 (cs) 1993-09-15 1994-09-14 Použití thiazolidinových derivátů k výrobě přípravku k léčení zhoršené tolerance glukosy k zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulínu
CZ962822A CZ282296A3 (cs) 1993-09-15 1994-09-14 Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962823A CZ283208B6 (cs) 1993-09-15 1994-09-14 Použití thiazolidinových derivátů k výrobě přípravku k léčení zhoršené tolerance glukosy k zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulínu
CZ962822A CZ282296A3 (cs) 1993-09-15 1994-09-14 Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5478852C1 (cs)
EP (2) EP0719143B1 (cs)
JP (1) JPH09502722A (cs)
KR (2) KR960704546A (cs)
CN (1) CN1106195C (cs)
AT (2) ATE198045T1 (cs)
AU (1) AU678291B2 (cs)
CA (1) CA2168751A1 (cs)
CZ (3) CZ72296A3 (cs)
DE (3) DE69426421T2 (cs)
DK (2) DK0719143T3 (cs)
ES (2) ES2154685T3 (cs)
GR (1) GR3035430T3 (cs)
HU (1) HUT75873A (cs)
NO (1) NO961052D0 (cs)
NZ (2) NZ336689A (cs)
PT (3) PT719143E (cs)
RU (1) RU2281094C2 (cs)
SG (1) SG67900A1 (cs)
SK (1) SK35196A3 (cs)
WO (1) WO1995007697A2 (cs)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
US20020049240A1 (en) * 1994-12-19 2002-04-25 Beecham Group P.1.C. Novel compounds
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046202A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
WO1995018125A1 (fr) * 1993-12-27 1995-07-06 Japan Tobacco Inc. Derive d'isoxazolidinedione et son utilisation
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
US5965589A (en) * 1994-08-10 1999-10-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6413994B1 (en) 1999-02-22 2002-07-02 The Salk Institute For Biological Studies Modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
US5939442A (en) * 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
HUP9802543A2 (hu) * 1995-08-10 1999-07-28 Warner-Lambert Company Eljárás nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében az adagolt exogén inzulin mennyiségének csökkentésére alkalmas tiazolindion-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JPH09323930A (ja) * 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
US5889032A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
GB9611947D0 (en) * 1996-06-07 1996-08-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
KR100579765B1 (ko) * 1996-07-01 2006-12-28 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 신규헤테로고리형화합물의제조방법,이를함유하는약제조성물및당뇨병및이와관련된질병의치료에있어서그의용도
AU4050797A (en) * 1996-08-02 1998-02-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
ATE399545T1 (de) * 1996-11-08 2008-07-15 Nippon Chemiphar Co Mittel zur verringerung der eigeweidefette
HUP0301101A3 (en) * 1996-12-31 2009-03-30 Reddy S Res Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
AU2809797A (en) * 1997-01-15 1998-08-07 Centre National De La Recherche Scientifique Centre De Recherche Sur L'endocrinologie Moleculaire Et Le Developpement Respiration uncoupling protein
US5814647A (en) * 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
EP1006794B1 (en) * 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
KR20010005678A (ko) * 1997-03-24 2001-01-15 빌로 쟝 빠스깔 비인슐린의존성 당뇨병 치료용 레티노이드계 분자
US6420518B1 (en) 1997-04-04 2002-07-16 Genetech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6121416A (en) 1997-04-04 2000-09-19 Genentech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6313113B1 (en) * 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU754479B2 (en) * 1997-05-15 2002-11-14 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20010013840A (ko) 1997-06-18 2001-02-26 피터 기딩스 티아졸리딘디온 및 술포닐우레아를 사용한 당뇨병의 치료
WO1999005161A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
US20020006939A1 (en) * 1997-10-13 2002-01-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
GB9721693D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9721692D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0101110A3 (en) 1997-10-27 2002-06-28 Reddys Lab Ltd Dr Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1047423B1 (en) * 1997-11-19 2006-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel apoptosis inhibitors
IL136514A0 (en) 1997-12-23 2001-06-14 Lilly Co Eli Beta-lipotropin and uses thereof
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
WO1999059586A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
EP1087963B1 (en) 1998-06-19 2004-08-25 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
AU1330800A (en) * 1998-10-29 2000-05-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of thiazolidinediones derivatives for preventing uterine contractions in premature labour or lactation
CA2351058A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
AR023700A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
AU1740900A (en) * 1998-11-20 2000-06-13 Genentech Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6326396B1 (en) 1998-11-20 2001-12-04 Alteon, Inc. Glucose and lipid lowering compounds
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
CZ300543B6 (cs) * 1998-12-01 2009-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Farmaceutický prípravek a zpusob jeho prípravy
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
ATE284415T1 (de) 1999-01-06 2004-12-15 Genentech Inc Mutierte variante des insulin-ähnlichen wachstumsfaktor-i (igf-i)
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
PL351684A1 (en) * 1999-04-23 2003-06-02 Smithkline Beecham Plc Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt
KR100744359B1 (ko) * 1999-04-23 2007-07-30 스미스클라인비이참피이엘시이 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도
US6506724B1 (en) * 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US20040266834A1 (en) * 1999-10-14 2004-12-30 Copland John A. Thiazolidinediones alone or in cabination with other therapeutic agents for cancer therapy
US6965033B2 (en) * 1999-12-22 2005-11-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidate phosphonate prodrugs
DE60127827T2 (de) * 2000-02-23 2007-12-27 Orentreich Foundation For The Advancement Of Science, Inc. Verwendung von einem insulin-sensibilisator in der behandlung von alopecia
US6464959B1 (en) * 2000-05-01 2002-10-15 Aeropharm Technology Incorporated Non-aqueous aerosol suspension comprising troglitazone, a fluid propellant, and an amino acid stabilizer
ATE389416T1 (de) 2000-05-16 2008-04-15 Genentech Inc Behandlung von knorpelerkrankungen
AU2001274722A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-17 Metcon Medicin Ab Insulin regulated substance (irs-2) induced by pioglitazone, assay and use thereof
SE0002189D0 (sv) 2000-06-09 2000-06-09 Metcon Medicin Ab New method and assay
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
DE60123665T2 (de) * 2000-12-26 2007-08-16 Sankyo Co., Ltd. Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
GB0108863D0 (en) * 2001-04-10 2001-05-30 Leuven K U Res & Dev Combinational therapy
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7247702B2 (en) * 2002-02-28 2007-07-24 The Penn State Research Foundation Periocular drug delivery for diabetic retinopathy
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
PL376577A1 (pl) 2002-06-17 2006-01-09 Themis Laboratories Private Limited Wielowarstwowe tabletki zawierające tiazolidinedion i biguanidy oraz metody ich wytwarzania
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US20040033954A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-19 Sleeman Mark W. Therapeutic method for combined use of modified CNTF and thiadolidinedione
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) * 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
WO2005065654A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
WO2005065663A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations
CN100344618C (zh) 2004-05-24 2007-10-24 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物
RU2007102288A (ru) * 2004-08-18 2008-09-27 Мебабазис Терапеутикс, Инк. (Us) Новые тиазольные ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
KR20070102694A (ko) * 2005-01-31 2007-10-19 아지노모토 가부시키가이샤 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물
US8114847B2 (en) 2005-03-16 2012-02-14 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion DNA replication
WO2008147454A1 (en) * 2006-11-16 2008-12-04 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion dna replication
US20080207711A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Rong Li Method for treating an ID2-related disorder
ES2344183B1 (es) * 2009-02-18 2011-06-10 Italfarmaco, S.A. Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal.
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
EP2825546B1 (en) 2011-09-01 2017-07-12 Case Western Reserve University Non-natural nucleosides as theranostic agents
US9192766B2 (en) 2011-12-02 2015-11-24 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Renal neuromodulation methods and devices for treatment of polycystic kidney disease
AU2013230781B2 (en) 2012-03-08 2015-12-03 Medtronic Af Luxembourg S.A.R.L. Ovarian neuromodulation and associated systems and methods
US20140178456A1 (en) * 2012-08-30 2014-06-26 Udaya Sankar Devanaboyina Methods and compositions for treating type 2 diabetes and related conditions
ES2668310T3 (es) 2012-11-05 2018-05-17 Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives Combinación de un agente anticanceroso tal como un inhibidor de la tirosina cinasa y un antagonista STAT5, preferiblemente una tiazolidindiona, para eliminar las células madre de cáncer hematológico in vivo y para prevenir la recidiva de cáncer hematológico
US9821173B2 (en) 2013-02-08 2017-11-21 Case Western Reserve University Anti-cancer agents and methods of use
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
PT3297625T (pt) 2015-05-22 2022-09-27 Sulfateq Bv Composto para a profilaxia ou tratamento de nefropatia diabética ou doença renal diabética
GB201518979D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Univ Leuven Kath Treatment of hepatic steatosis related oligo-ovulation
CN115536653B (zh) * 2022-09-30 2024-08-13 五邑大学 一种色酮噻唑二酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5396392A (en) * 1977-02-01 1978-08-23 Kakenyaku Kako Kk Active substance for increasing secretion of insulin
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
HU210339B (en) * 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group P.L.C., Brentford Substituierte Thiazolidindionderivate
US5260445A (en) * 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
US5232925A (en) * 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5194443A (en) * 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5120754A (en) * 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US4897405A (en) * 1989-04-21 1990-01-30 American Home Products Corporation Novel naphthalenylalkyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
CA2071629C (en) * 1990-02-09 1997-12-30 Jerry R. Colca Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
JPH0469383A (ja) * 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
ES2092112T3 (es) * 1991-06-25 1996-11-16 Pfizer Agentes hipoglicemicos de tiazolidindiona.
CA2118706A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Saizo Shibata Novel thiazolidinedione compounds and use thereof
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
CN1106195C (zh) 2003-04-23
EP0719143B1 (en) 2000-12-13
SG67900A1 (en) 1999-10-19
US5478852A (en) 1995-12-26
ES2154685T3 (es) 2001-04-16
CA2168751A1 (en) 1995-03-23
RU2281094C2 (ru) 2006-08-10
DK1637138T3 (da) 2011-05-23
DE69426421T2 (de) 2001-04-19
NZ273806A (en) 1999-08-30
DE69435039T2 (de) 2008-08-14
SK35196A3 (en) 1997-12-10
WO1995007697A3 (en) 1995-05-11
CZ282396A3 (cs) 1998-01-14
EP1637138B1 (en) 2010-12-01
HUT75873A (en) 1997-05-28
JPH09502722A (ja) 1997-03-18
PT719143E (pt) 2001-03-30
ATE198045T1 (de) 2000-12-15
KR960704544A (ko) 1996-10-09
US5478852C1 (en) 2001-03-13
EP1637138A3 (en) 2006-06-28
GR3035430T3 (en) 2001-05-31
HK1085134A1 (en) 2006-08-18
EP0719143A1 (en) 1996-07-03
ATE489952T1 (de) 2010-12-15
EP1637138A2 (en) 2006-03-22
CZ283208B6 (cs) 1998-01-14
NO961052L (no) 1996-03-14
WO1995007697A2 (en) 1995-03-23
CZ283207B6 (cs) 1998-01-14
DE69426421D1 (de) 2001-01-18
AU678291B2 (en) 1997-05-22
AU7724994A (en) 1995-04-03
US5602133A (en) 1997-02-11
CN1131391A (zh) 1996-09-18
DE69435039D1 (de) 2007-12-13
DK0719143T3 (da) 2001-03-05
US5457109A (en) 1995-10-10
NZ336689A (en) 2000-11-24
CZ282296A3 (cs) 1998-01-14
KR960704546A (ko) 1996-10-09
DE69435328D1 (de) 2011-01-13
HU9600674D0 (en) 1996-05-28
PT719140E (pt) 2008-01-17
NO961052D0 (no) 1996-03-14
PT1637138E (pt) 2011-02-22
ES2356316T3 (es) 2011-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ72296A3 (en) The use of at least one thiazolidinone derivative and related compounds
US5972944A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of anovulation, hyperandrogenism and hirsutism
BE1013726A5 (fr) Procede de traitement de troubles metaboliques, en particulier du diabete, ou d&#39;une maladie ou d&#39;une affection associee au diabete.
CZ79396A3 (en) The use of thiazolidine derivatives for preparing a threapeutical preparation for treating deteriorated glucose tolerance in order to prevent or delay insulin-independent diabetes mellitus coming
KR20240037955A (ko) 혈당 조절 및 당뇨병 및 관련 질환의 치료 방법
US5708012A (en) Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
AU731690B2 (en) Use of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl) 2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
US6046202A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance
AU754479B2 (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
KR100697097B1 (ko) 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물
CZ2001250A3 (cs) Léčivo pro sníľení postischemického poąkození srdce a/nebo zlepąení funkční obnovy srdce a farmaceutický prostředek s obsahem vychytávače glukózy
MXPA99008411A (en) Use of 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
MXPA99008704A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
JP2002521326A (ja) アポトーシスを低減するためのグルコース取り込み増強剤の使用
NZ522885A (en) Use of rosiglitazone in the treatment of polycystic ovary syndrome ( PCOS ) and gestational diabetes ( GDM )
JPWO2007069669A1 (ja) アディポネクチン産生を増強する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic