CZ283207B6 - Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy - Google Patents

Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy Download PDF

Info

Publication number
CZ283207B6
CZ283207B6 CZ962822A CZ282296A CZ283207B6 CZ 283207 B6 CZ283207 B6 CZ 283207B6 CZ 962822 A CZ962822 A CZ 962822A CZ 282296 A CZ282296 A CZ 282296A CZ 283207 B6 CZ283207 B6 CZ 283207B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
opt
unsubstituted
substituted
substituent
Prior art date
Application number
CZ962822A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ282296A3 (cs
Inventor
Rerrold Olefsky
Tammy Antonucci
Dean Lockwood
Rebecca Norris
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22401599&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ283207(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of CZ283207B6 publication Critical patent/CZ283207B6/cs
Publication of CZ282296A3 publication Critical patent/CZ282296A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty zabraňující nebo oddálující nástup diabetes mellitus nezávisle na inzulínu, mají obecný vzorec II ve kterém R.sub.11.n. je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 x substituentem A zahrnujícím skupinu nitro, amino, monoalkylamino s 1 až 5 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 5 atomy uhlíku, halogen, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a hydroxyskupinu, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 až 3 x shora definovaným substituentem A, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3x shora definovaným substituentem A, fenylalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3x shora definovaným substituentem A, fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3x substituentem A, aromatická acylskupina tvořená benzoylem nebo naftoylem, 5 nebo 6členná heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná 1 až 3x substituentem A, a skupina -NR.sub.13.n.R.sub.14.n., v níž R.sub.13.n. a R.sub.14.n. jsŕ

Description

Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku k léčení zhoršené tolerance glukózy
Oblast techniky
Vynález se týká použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku k léčení zhoršené tolerance glukózy za účelem zabránění nebo oddálení nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulínu.
Dosavadní stav techniky
Diabetes (cukrovka) je jedna z převažujících světově rozšířených chronických chorob s významnou osobní a finanční zátěží pro pacienty ajejich rodiny, stejně jako pro společnost. Existují různé typy diabetes s různými etiologiemi a pathogenesemi. Například diabetes mellitus je poruchou metabolismu cukrů, která se vyznačuje hyperglykemií a glykosurií a která je důsledkem nepřiměřené produkce nebo nepřiměřeného využiti inzulínu.
Diabetes mellitus se často vyvíjí u některých rizikových populací. Jednou takovou populací jsou jednotlivci se sníženou tolerancí glukózy (IGT). Snížená snášenlivost glukózy je stav mezi přímou diabetes melitus nezávislou na inzulínu a normální snášenlivostí glukózy, při níž u zasažené osoby je postprandiální glukózová odpověď abnormální, podle vyhodnocení postprandiálního množství glukózy v plasmě po dvou h. Tato IGT populace postupuje k jisté formě diabetes mellitus, zvláště ke specifické diabetes mellitus nezávislé na inzulínu (NIDDM).
NIDDM, nebo jinak označovaná diabetes typu Π, je formou diabetes mellitus, která se vyskytuje převážně u dospělých, u nichž je příslušná část produkce inzulínu dostupná pro použití, přesto ale existuje defekt v inzulínem zprostředkovaném využití a v metabolismu glukózy v perfifemích tkáních. Bylo ukázáno, že u některých lidí s diabetes genetická predispozice vede k mutaci genu (genů) kódujících inzulín a/nebo inzulínový receptor a/nebo inzulínem zprostředkovaný signální transduktivní faktor (faktoiy), což má za důsledek neefektivní inzulín a/nebo inzulínem zprostředkované účinky, tedy zhoršení využití nebo metabolismu glukózy. Populace se zhoršenou tolerancí glukózy postupuje k NIDDM rychlostí 5 až 10 % případů za rok.
Nezdar léčení NIDDM může vést k úmrtnosti na kardiovaskulární choroby a k dalším diabetickým komplikacím včetně retinopatie, nefropatie a periferní neuropatie. Po mnoho let léčení NIDDM zahrnovalo program zacílený na snižování krevního cukru s kombinací diety a cvičení. Léčení NIDDM zahrnovalo také orální hypoglykemická činidla, jako jsou sulfonylmočoviny samotné nebo v kombinaci s inzulínovými injekcemi. Nedávno bylo ukázáno, že alfaglukózidasové inhibitory, jako je akarbosa, jsou účinné při snižování postprandiálního zvýšení glukózy v krvi (Lefevre a spol.: Drugs 44, 29 (1992).). V Evropě a Kanadě je jiným léčením používaným u obézních diabetiků metformin a biquanid.
V každém případě je potřebný způsob léčení populace, která má zhoršenou snášenlivost glukózy, aby se zabránil nebo aby se zpozdil nástup NIDDM a aby se tím zmírnily příznaky, zlepšila se kvalita života, předešlo se akutním a dlouhotrvajícím komplikacím, snížila se úmrtnost a léčily se doprovázející poruchy těch, u nichžexistuje riziko NIDDM. Způsoby použití objevených sloučenin pro léčení populace, která má zhoršenou snášenlivost glukózy, kterým se předchází nebo zpožďuje nástup NIDDM, jak je zde popsáno, vyhovují těmto námitkám.
Jsou známy sloučeniny, které jsou užitečné pro praktické použití podle předloženého vynálezu, a způsoby výroby takových sloučenin. Některé z těchto sloučenin jsou popsány ve spisech WO 91/07170, WO 92/02520, WO 94/01433, WO 89/08651, jap. A2 69383/92, USA patentech
- 1 CZ 283207 B6
č. 4 287 200. 4 340 605, 4 438 141, č. 4 444 779, 4 461902, 4 572 912, 4 687 777, 4 703 052, číslo 4 725 610, 4 873 255, 4 897 393, 4 897 405, 4 918 091, číslo 4 948 900, 5 002 953, 5 061717, 5 120 754, 5 132 317, číslo 5 194 443, 5 223 522, 5 232 925 a 5 260 445. Aktivní sloučeniny popsané v těchto publikacích jsou užitečné jako terapeutická činidla pro léčení diabetes, hyperglykemie, hypercholesterolemie a hyperlipidemie. Popis těchto publikací je zde zahrnut jako odkazy, zvláště vzhledem k aktivním sloučeninám v nich popsaných a způsobům jejich přípravy. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení zhoršené tolerenace glukózy (IGI) pro zabránění nebo zpoždění nástupu NIDDM a komplikací z ní vyplývajících, podle předloženého vynálezu.
Ve shora uvedených odkazech neexistuje žádný popis použití sloučenin identifikovaných v předložené přihlášce pro léčení populace, která má zhoršenou snášenlivost glukózy, pro předcházení nebo zpoždění nástupu NIDDM a komplikací z ní pocházejících.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití thiazolidinových derivátů obecného vzorce II
(Π), ve kterém
Ru je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 krát substituentem A zahrnujícím nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu, v níž oba alkyly jsou stejné nebo rozdílné a obsahují po 1 až 5 atomech uhlíku, halogen, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3krát shora definovanými substituentem A, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3krát shora definovaným substituentem A, fenylalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž fenyl je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 krát shora definovaným substituentem A, fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3krát shora definovaným substituentem A, aromatickou acylovou skupinu tvořenou benzoylem nebo naftoylem,
-2CZ 283207 B6 nebo óčlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3krát shora definovaným substituentem A, a skupinu vzorce -NR13R14, v níž R13 a R|4 jsou stejné nebo rozdílné a značí jednotlivě alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R13 a R14 jsou navzájem spojeny bud’ přímo, nebo přes heteroatom, jímž je dusík, kyslík nebo síra, a tvoří 5 nebo óčlenný kruh, a
Li a L2, jež jsou stejné nebo rozdílné a značí vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Lj a L2 jsou spojené a tvoří alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, pro výrobu léčivého přípravku k léčení zhoršené tolerance glukózy za účelem zabránění nebo oddálení nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulínu.
Zvlášť výhodné je použití derivátu, jímž je
5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion pioglitazon.
Předložený vynález poskytuje přípravek k léčení zhoršené snášenlivosti glukózy, což vede k předcházení nebo zpoždění nástupu NIDDM. Je známo, že osoby se zhoršenou snášenlivostí glukózy mají mnohem větší rychlost progrese k NIDDM než osoby s normální snášenlivostí glukózy, viz Saad a spol.: New Engl. J. Med. 319, 1500 (1988). Jestliže lze normalizovat zhoršenou snášenlivost glukózy, je pravděpodobné, že u této populace bude progrese k NIDDM zpožděna nebo bude u ní zabráněno vývoji NIDDM.
Sloučeniny, které jsou užitečné pro praktické využití předloženého vynálezu, snižují hladiny inzulínu při hladovění, zlepšují citlivost na inzulín a navracejí snášenlivost glukózy do normálních mezí.
Mezi farmaceuticky přijatelné adiční sole sloučenin obecného vzorce I až XIII s kyselinou patří soli odvozené od netoxických anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, orthofosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, fosforečná a podobné, a také soli odvozené od netoxických organických kyselin, jako jsou alifatické monoa dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny, alkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny atd. Mezi tyto kyseliny patří síran, disíran, hydrogensíran, siřičitan, bisulfit, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, chlorid, bromid, jodid, acetát, trifluoracetát, propionát, kapiylát, isobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleinát, mandelát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleinát, vínan, methansulfonát a podobné. Patří sem také soli aminokyselin, jako je arginát a podobné aglukonát, galakturonát a N-methylglukamin (viz například Berge S. M. a spol.: Pharmaceutical Salts,
Joumal of Pharmaceutical Science 66, 1 (1977).).
Adiční soli bazických sloučenin s kyselinami se připravují tak, že se volná báze uvede do kontaktu s dostatečným množstvím žádané kyseliny. Konvenčním způsobem se vyrobí sůl. Volná báze se může regerovat uvedením soli do kontaktu s bází a isolováním volné báze konvenčním způsobem nebo jak shora uvedeno. Volná báze se od příslušných solí poněkud odlišuje fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou tyto soli pro účely předloženého vynálezu ekvivalentní s příslušnou volnou bází.
-3 CZ 283207 B6
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi se vytvoří s kovy nebo aminy, jako jsou alkalické kovy a kovy alkalických zemin nebo organické aminy. Mezi příklady kovů používaných jako kationty patří sodík, draslík, hořčík, vápník a podobné. Mezi příklady vhodných aminů patří N, N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin. N-methylglkukamin a prokain (viz např. Berge S. M. a spol.: Pharmaceutical Salts, Joumal of Pharmaceutical Science 66, 1 (1977).).
Adiční soli kyselých sloučenin s bázemi se připravují tak, že se volná kyselá forma uvede do kontaktu s dostatečným množstvím báze. Konvenčním způsobem se tak vyrobí sůl. Volná kyselá forma se může regerovat uvedením soli do kontaktu s kyselinou a isolováním volné kyseliny konvenčním způsobem nebo jak shora uvedeno. Volné kyselé formy se od příslušných solí poněkud odlišují některými fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli pro účely předloženého vynálezu ekvivalentní s příslušnou volnou kyselinou.
Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách stejně jako v solvatovaných formách včetně hydratovaných forem. Obecně platí, že solvatované formy včetně hydratovaných forem jsou ekvivalentní s nesolvatovanými formami a jsou považovány za sloučeniny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a každé centrum může existovat v různých konfiguracích. Tyto sloučeniny mohou tedy tvořit stereoisomery. I když jsou všechny representovány omezeným počtem molekulárních vzorců, předložený vynález zahrnuje použití jak jednotlivých isolovaných isomerů tak směsí, včetně jejich racemátů. Jestliže se používají stereospecifické syntetické způsoby nebo jestliže se při přípravě těchto sloučenin jako výchozí sloučeniny používají opticky aktivní sloučeniny, připravují se přímo jednotlivé isomery. Na druhé straně, jestliže se připraví směs isomerů, jednotlivé isomery se mohou získat konvenčními technikami štěpení isomerů nebo se tato směs může použít jak taková bez dalšího dělení.
Thiazolidenová nebo oxazolidenová část těchto sloučenin obecného vzorce I až ΧΠΙ může existovat ve formě tautomemích isomerů. Všechny tyto tautomeryjsou representovány obecnými vzorci I až XIII a všechny jsou považovány za část předloženého vynálezu.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předloženého vynálezu může být farmaceutickým nosičem buď pevná látka, nebo kapalina. Mezi pevné přípravky patří prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit také jako ředidla, ochucovací činidla, vazebná činidla, ochranná činidla, činidla dezintegrující tabletu nebo materiál sloužící pro opouzdřování.
V prášcích je nosičem jemná rozemletá pevná látka, která je ve směsi s jemně rozemletou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smíchána s nosičem, který má nutné vazebné vlastnosti ve vhodných poměrech a tato směs je uvedena do kompaktního stavu žádaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety s výhodou obsahují od 5 nebo 10 do 70% hmotn. účinné sloučeniny. Mezi vhodné nosiče patří uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobné. Pojem příprava je míněn tak, že zahrnuje výrobu tobolky z aktivní sloučeniny a opouzdřovacího materiálu jako nosiče, při čemž v této tobolce je účinná sloučenina s nosičem nebo bez nosiče obklopena nosičem, který je tedy s ní v kontaktu. Podobně sem patří i oplatky a pastilky. Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oplatky a pastilky se mohou používat jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podávání.
-4CZ 283207 B6
Při přípravě čípků se nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejdříve roztaví a mícháním se v něm homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se pak vlije do vhodně vytvarovaných forem, nechá se ochladit a ztuhnout.
Mezi přípravky v kapalném stavu patří roztoky, suspenze a emulze, například vodný roztok nebo vodně-propylenglykolový roztok. Pro parenterální injekce se kapalné přípravky mohou připravovat jako roztok ve vodně-polyethylenglykolovém roztoku.
Vodné roztoky vhodné pro orální podávání se mohou připravovat rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovacích činidel, stabilizačních a zahušťovacích činidel.
Vodné suspenze vhodné pro orální používání se mohou vyrábět dispergováním jemně rozemleté aktivní složky ve vodě s viskozním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy ajiná dobře známá suspendační činidla.
Patří sem také přípravky v pevném stavu, o kterých se předpokládá, že se krátce před použitím pro orální podávání převedou na kapalné přípravky. Mezi tyto kapalné formy patří rozto ky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou vedle účinné složky obsahovat barviva, ochucovací činidla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizující činidla a podobná.
Farmaceutický přípravek je s výhodou v jednotkové dávkové formě. V této formě je přípravek rozdělen na jednotlivé dávky obsahující příslušná množství účinné složky. Jednotková dávková forma může znamenat zabalený přípravek, balení obsahující diskrétní množství přípravku, jako jsou zabalené tablety, tobolky a prášky v lékovkách nebo ampulích. Jednotková dávková forma může znamenat také tobolky, tabletu, oplatku nebo pastilku jako takové nebo může znamenat příslušný počet kterýchkoliv z těchto přípravků v zabalené formě.
Množství účinné složky v přípravku jednotkové dávky může být různé nebo upraveno na množství od 0,1 mg do 100 mg, s výhodou 0,5 mg až 100 mg, podle příslušné aplikace a aktivity účinné složky. Přípravek může, jestliže je to žádoucí, obsahovat také slučitelná terapeutická činidla.
U terapeutického použití při léčení rizikové populace, jako je populace se zhoršenou tolerancí glukózy, pro prevenci nebo zpoždění nástupu NIDDM a komplikací od ní pocházejících, sloučeniny používané ve farmaceutických způsobech podle tohoto vynálezu se podávají společně s farmaceuticky přijatelným nosičem v počáteční dávce 0,01 mg až 20 mg na kilogram denně. Výhodné rozmezí denní dávky je od 0,01 mg do 10 mg na kilogram. Dávkování se ovšem může měnit podle potřeb pacienta, podle příznaků stavu, který je léčen, a podle použité sloučeniny. Stanovení příslušné dávky pro příslušnou situaci je dáno zručností odborníka z oblasti techniky. Léčení se obvykle začíná s menšími dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Potom se po malých množstvích dávka zvyšuje až se dosáhne optimálního účinku za daných okolností. Z důvodu vhodnosti může být celková denní dávka rozdělena a podávána po částech během dne, jestliže je to žádoucí.
Sloučeniny obecného vzorce I až XIII jsou cennými činidly navracejícími jednotlivce do stavu tolerance glukózy a zabraňující nebo zpožďující nástup NIDDM. Následující ilustrace testování použitím výhodné sloučeniny troglitazonu ukazuje, že tyto sloučeniny mají popsanou aktivitu.
-5 CZ 283207 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V kontrolních, náhodně vybraných, s pevnou dávkou, paralelních skupin, s kontrolou placeba, pokusech na ambulantních pacientech byly účinky testované sloučeniny, (+)-5-((4-((3,4dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy)fenyl)methyl)-2,4thiazolidindionu (troglitazon), srovnávány s účinkem placeba na snášenlivost glukózy a na citlivost na inzulín. Pokus zhoršené snášenlivosti glukózy (IGT) zahrnoval dvoutýdenní testovací období a 12-týdenní období léčení. 56 pacientů bylo náhodně rozděleno pro léčení s placebem a pro léčení 400 mg troglitazonu denně. Před studiem medikace, po 6 týdnech a po 12 týdnech léčení byl prováděn orální test snášenlivosti glukózy (OGTT) a časté testy snášenlivosti glukózy intravenosních vzorků (FSIGTT) pro vyhodnocení snášenlivosti glukózy.
Pacienty, kteří byli zahrnuti do této studie, byli dospělí lidé v dobrém zdravotním stavu s IGT podle kriterií WHO, jak ukázal test OGTT (Harris Μ. I., Hadden W. C., Knowler W. C., Berrett P. H. : Intemational Criteria for the Diagnosis of Diabetes and Impaired Glukose Tolerance. Diabetes Care 8(6), 562 (1985).). Většina pacientů byla příbuznými pacientů s NIDDM, pacienty s gestační diabetes mellitus, pacienty s abnormálním OGTT nebo pacienty s jinými indikátory rezistence na inzulín (onemocnění koronárních arterií, obezita, hypertriglyceridemie a hypertenze).
OGTT byl prováděn podle následujícího postupu: Test byl podáván ráno po 10 až 14-hodinovém hladovění. Během hladovění bylo možno konzumovat vodu, nikoliv kávu. Bylo potřeba, aby pacienti během testu zůstali sedět. Studie medikace byla vynechána ráno při testu a byla provedena při obědě.
Pro stanovení základní hodnoty bylo do zkumavky pro separaci séra odebráno 5 ml žilní krve.
Jako kapalný nápoj, který musel být zkonzumován do 5 minut, bylo orálně podáváno 1,75 g/kg tělesné hmotnosti až do 75 g glukózy.
Každých 30 minut až do 2 h, počínaje od konzumace glukózy, bylo do zkumavky pro separaci séra odebráno 5 ml žilní krve.
Každý vzorek krve byl nechán srazit po dobu 30 minut. Vzorky byly odstřeďovány, dokud se sraženina a sérum neoddělily dobře vytvořenou polymerovou barierou. Sérum bylo z každého vzorku přeneseno, použitím nové pipety pro každý další vzorek, do lékovek z umělé hmoty a okamžitě necháno zmrznout. Jestliže se odstřeďování vzorků z nějakého důvodu zpozdilo, vzorky byly dány do mrazničky a odstřeďovány co nejdříve.
Zmrazené vzorky byly zkoumány na orální snášenlivost glukózy podle diagnostických kriterií WHO.
Diagnostická kriteria WHO
glukóza v seru mg/dl (mmol/1) normální IGT diabetes
hladovění <140 (<7,8) <140 (<7,8) >140 (>7,8)
2h <140 (<7,8) 140-199 (7,8-11,1) >200 (>11,1)
-6CZ 283207 B6
Protokol 1
Účinky léčení
testování, sloučenina A 2 h, glukóza počátek (mg/dl) 6 týdnů hladovění, počátek inzulín (mj/ml) 6 týdnů
1 167,00 81,00 14,40 2,00
2 143,00 146,00 9,10 25,70
3 143,00 106,00 4,00 6,20
4 167,00 85,00 12,70 11,30
5 166,00 113,00 13,20 13,30
6 158,00 101,00 20,00 11,30
7 148,00 81,00 8,30 2,00
8 166,00 172,00 21,80 9,30
9 187,00 158,00 22,50 12,20
10 147,00 98,00 12,00 7,70
placebo
1 182,00 155,00 20,70 17,20
2 154,00 125,00 10,30 10,90
3 145,00 155,00 12,30 12,10
4 160,00 133,00 25,90 11,60
5 184,00 177,00 27,70 20,20
6 160,00 193,00 23,90 50,30
7 144,00 145,00 5,50 8,60
8 148,00 132,00 15,40 12,20
9 181,00 229,00 18,10 27,70
10 170,00 141,00 19,80 13,50
Výsledky OGTT ukazují, že léčení testovanou sloučeninou odpovídá snížení hladin inzulínu při hladovění a návratu snášenlivosti glukózy do normálních mezí u přibližně 70% subjektů. S výjimkou jedné odpovědi na placebo, léčení placebem významně neměnilo profily inzulínu při hladovění a snášenlivosti glukózy.
Protokol 1
Souhrn OGTT glukózy (mg/dl)
léčení h testování (n=38) 6 týdnů (n=37) 12 týdnů(n=37)
slouč.A 0 105 88 95
0,5 173 153 157
1,0 185 151 162
1,5 170 145 152
2,0 160 123 131
placebo 0 102 100 99
0,5 169 164 163
1,0 184 191 186
1,5 176 181 176
2,0 162 155 150
Tyto výsledky ukazují, že průměrná hodnota 2h glukózy při OGTT se vrací k normálnímu rozmezí u pacientů léčených 6 týdnů a 12 týdnů testovanou sloučeninou A při srovnání s placebo, které nevykazuje žádnou významnou změnu průměrné hodnoty u 2h glukózy.
Protokol 1
Konverze po 6 týdnech léčení od IGGT k normálu podle klasifikace WHO
léčení IGT při testování navráceno k normálu
sloučenina A 18 12 (67 %)
placebo 19 7 (37 %)
Tyto výsledky ukazují, že při analýze od pacienta k pacientovi se významně více osob klasifikovaných IGT vrací k normální snášenlivosti glukózy po léčení testovanou sloučeninou A (67 %) než u placeba (37 %).
Předložený vynález může být prováděn v jiných specifických formách, aniž by se tyto odchýlily od ducha nebo podstatných vlastností vynálezu. Popsaná provedení jsou ve všech směrech považována pouze za ilustrativní a nikoliv omezující. Rozsah vynálezu je tedy dán připojenými nároky spíše než předcházejícím popisem. Všechny změny, které jsou v rozsahu ekvivalence nároků, jsou považovány za zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití thiazolidinových derivátů obecného vzorce II (Π), ve kterém
    R„ je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3krát substituentem A zahrnujícím nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu, v níž oba alkyly jsou stejné nebo rozdílné a obsahují po 1 až 5 atomech uhlíku, halogen, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3krát shora definovaným substituentem A,
    -8CZ 283207 B6 cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3krát shora definovaným substituentem A, fenylalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž fenyl je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3krát shora definovaným substituentem A, fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 krát shora definovaným substituentem A, aromatickou acylovou skupinu tvořenou benzoylem nebo naftoylem,
    5 nebo óčlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3krát shora definovaným substituentem A, a skupinu vzorce -NR.13R.14, v níž Rj3 a R14 jsou stejné nebo rozdílné a značí jednotlivě alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Ri3 a R14 jsou navzájem spojeny buď přímo, nebo přes heteroatom, jímž je dusík, kyslík nebo síra, a tvoří 5 nebo óčlenný kruh, a
    L] a L2, jež jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo L] a L2 jsou spojené a tvoří alky lenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, pro výrobu léčivého přípravku k léčení zhoršené tolerance glukózy za účelem zabránění nebo oddálení nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulínu.
  2. 2. Použití podle nároku 1 derivátu, jímž je 5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion, pioglitazon.
CZ962822A 1993-09-15 1994-09-14 Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy CZ282296A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12225193A 1993-09-15 1993-09-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ283207B6 true CZ283207B6 (cs) 1998-01-14
CZ282296A3 CZ282296A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=22401599

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96722A CZ72296A3 (en) 1993-09-15 1994-09-09 The use of at least one thiazolidinone derivative and related compounds
CZ962823A CZ283208B6 (cs) 1993-09-15 1994-09-14 Použití thiazolidinových derivátů k výrobě přípravku k léčení zhoršené tolerance glukosy k zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulínu
CZ962822A CZ282296A3 (cs) 1993-09-15 1994-09-14 Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96722A CZ72296A3 (en) 1993-09-15 1994-09-09 The use of at least one thiazolidinone derivative and related compounds
CZ962823A CZ283208B6 (cs) 1993-09-15 1994-09-14 Použití thiazolidinových derivátů k výrobě přípravku k léčení zhoršené tolerance glukosy k zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulínu

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5478852C1 (cs)
EP (2) EP0719143B1 (cs)
JP (1) JPH09502722A (cs)
KR (2) KR960704546A (cs)
CN (1) CN1106195C (cs)
AT (2) ATE198045T1 (cs)
AU (1) AU678291B2 (cs)
CA (1) CA2168751A1 (cs)
CZ (3) CZ72296A3 (cs)
DE (3) DE69426421T2 (cs)
DK (2) DK0719143T3 (cs)
ES (2) ES2154685T3 (cs)
GR (1) GR3035430T3 (cs)
HU (1) HUT75873A (cs)
NO (1) NO961052D0 (cs)
NZ (2) NZ336689A (cs)
PT (3) PT719143E (cs)
RU (1) RU2281094C2 (cs)
SG (1) SG67900A1 (cs)
SK (1) SK35196A3 (cs)
WO (1) WO1995007697A2 (cs)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
US20020049240A1 (en) * 1994-12-19 2002-04-25 Beecham Group P.1.C. Novel compounds
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046202A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
WO1995018125A1 (fr) * 1993-12-27 1995-07-06 Japan Tobacco Inc. Derive d'isoxazolidinedione et son utilisation
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
US5965589A (en) * 1994-08-10 1999-10-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6413994B1 (en) 1999-02-22 2002-07-02 The Salk Institute For Biological Studies Modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
US5939442A (en) * 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
HUP9802543A2 (hu) * 1995-08-10 1999-07-28 Warner-Lambert Company Eljárás nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében az adagolt exogén inzulin mennyiségének csökkentésére alkalmas tiazolindion-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JPH09323930A (ja) * 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
US5889032A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
GB9611947D0 (en) * 1996-06-07 1996-08-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
KR100579765B1 (ko) * 1996-07-01 2006-12-28 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 신규헤테로고리형화합물의제조방법,이를함유하는약제조성물및당뇨병및이와관련된질병의치료에있어서그의용도
AU4050797A (en) * 1996-08-02 1998-02-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
ATE399545T1 (de) * 1996-11-08 2008-07-15 Nippon Chemiphar Co Mittel zur verringerung der eigeweidefette
HUP0301101A3 (en) * 1996-12-31 2009-03-30 Reddy S Res Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
AU2809797A (en) * 1997-01-15 1998-08-07 Centre National De La Recherche Scientifique Centre De Recherche Sur L'endocrinologie Moleculaire Et Le Developpement Respiration uncoupling protein
US5814647A (en) * 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
EP1006794B1 (en) * 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
KR20010005678A (ko) * 1997-03-24 2001-01-15 빌로 쟝 빠스깔 비인슐린의존성 당뇨병 치료용 레티노이드계 분자
US6420518B1 (en) 1997-04-04 2002-07-16 Genetech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6121416A (en) 1997-04-04 2000-09-19 Genentech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6313113B1 (en) * 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU754479B2 (en) * 1997-05-15 2002-11-14 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20010013840A (ko) 1997-06-18 2001-02-26 피터 기딩스 티아졸리딘디온 및 술포닐우레아를 사용한 당뇨병의 치료
WO1999005161A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
US20020006939A1 (en) * 1997-10-13 2002-01-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
GB9721693D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9721692D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0101110A3 (en) 1997-10-27 2002-06-28 Reddys Lab Ltd Dr Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1047423B1 (en) * 1997-11-19 2006-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel apoptosis inhibitors
IL136514A0 (en) 1997-12-23 2001-06-14 Lilly Co Eli Beta-lipotropin and uses thereof
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
WO1999059586A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
EP1087963B1 (en) 1998-06-19 2004-08-25 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
AU1330800A (en) * 1998-10-29 2000-05-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of thiazolidinediones derivatives for preventing uterine contractions in premature labour or lactation
CA2351058A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
AR023700A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
AU1740900A (en) * 1998-11-20 2000-06-13 Genentech Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6326396B1 (en) 1998-11-20 2001-12-04 Alteon, Inc. Glucose and lipid lowering compounds
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
CZ300543B6 (cs) * 1998-12-01 2009-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Farmaceutický prípravek a zpusob jeho prípravy
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
ATE284415T1 (de) 1999-01-06 2004-12-15 Genentech Inc Mutierte variante des insulin-ähnlichen wachstumsfaktor-i (igf-i)
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
PL351684A1 (en) * 1999-04-23 2003-06-02 Smithkline Beecham Plc Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt
KR100744359B1 (ko) * 1999-04-23 2007-07-30 스미스클라인비이참피이엘시이 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도
US6506724B1 (en) * 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US20040266834A1 (en) * 1999-10-14 2004-12-30 Copland John A. Thiazolidinediones alone or in cabination with other therapeutic agents for cancer therapy
US6965033B2 (en) * 1999-12-22 2005-11-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidate phosphonate prodrugs
DE60127827T2 (de) * 2000-02-23 2007-12-27 Orentreich Foundation For The Advancement Of Science, Inc. Verwendung von einem insulin-sensibilisator in der behandlung von alopecia
US6464959B1 (en) * 2000-05-01 2002-10-15 Aeropharm Technology Incorporated Non-aqueous aerosol suspension comprising troglitazone, a fluid propellant, and an amino acid stabilizer
ATE389416T1 (de) 2000-05-16 2008-04-15 Genentech Inc Behandlung von knorpelerkrankungen
AU2001274722A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-17 Metcon Medicin Ab Insulin regulated substance (irs-2) induced by pioglitazone, assay and use thereof
SE0002189D0 (sv) 2000-06-09 2000-06-09 Metcon Medicin Ab New method and assay
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
DE60123665T2 (de) * 2000-12-26 2007-08-16 Sankyo Co., Ltd. Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
GB0108863D0 (en) * 2001-04-10 2001-05-30 Leuven K U Res & Dev Combinational therapy
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7247702B2 (en) * 2002-02-28 2007-07-24 The Penn State Research Foundation Periocular drug delivery for diabetic retinopathy
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
PL376577A1 (pl) 2002-06-17 2006-01-09 Themis Laboratories Private Limited Wielowarstwowe tabletki zawierające tiazolidinedion i biguanidy oraz metody ich wytwarzania
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US20040033954A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-19 Sleeman Mark W. Therapeutic method for combined use of modified CNTF and thiadolidinedione
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) * 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
WO2005065654A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
WO2005065663A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations
CN100344618C (zh) 2004-05-24 2007-10-24 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物
RU2007102288A (ru) * 2004-08-18 2008-09-27 Мебабазис Терапеутикс, Инк. (Us) Новые тиазольные ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
KR20070102694A (ko) * 2005-01-31 2007-10-19 아지노모토 가부시키가이샤 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물
US8114847B2 (en) 2005-03-16 2012-02-14 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion DNA replication
WO2008147454A1 (en) * 2006-11-16 2008-12-04 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion dna replication
US20080207711A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Rong Li Method for treating an ID2-related disorder
ES2344183B1 (es) * 2009-02-18 2011-06-10 Italfarmaco, S.A. Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal.
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
EP2825546B1 (en) 2011-09-01 2017-07-12 Case Western Reserve University Non-natural nucleosides as theranostic agents
US9192766B2 (en) 2011-12-02 2015-11-24 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Renal neuromodulation methods and devices for treatment of polycystic kidney disease
AU2013230781B2 (en) 2012-03-08 2015-12-03 Medtronic Af Luxembourg S.A.R.L. Ovarian neuromodulation and associated systems and methods
US20140178456A1 (en) * 2012-08-30 2014-06-26 Udaya Sankar Devanaboyina Methods and compositions for treating type 2 diabetes and related conditions
ES2668310T3 (es) 2012-11-05 2018-05-17 Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives Combinación de un agente anticanceroso tal como un inhibidor de la tirosina cinasa y un antagonista STAT5, preferiblemente una tiazolidindiona, para eliminar las células madre de cáncer hematológico in vivo y para prevenir la recidiva de cáncer hematológico
US9821173B2 (en) 2013-02-08 2017-11-21 Case Western Reserve University Anti-cancer agents and methods of use
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
PT3297625T (pt) 2015-05-22 2022-09-27 Sulfateq Bv Composto para a profilaxia ou tratamento de nefropatia diabética ou doença renal diabética
GB201518979D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Univ Leuven Kath Treatment of hepatic steatosis related oligo-ovulation
CN115536653B (zh) * 2022-09-30 2024-08-13 五邑大学 一种色酮噻唑二酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5396392A (en) * 1977-02-01 1978-08-23 Kakenyaku Kako Kk Active substance for increasing secretion of insulin
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
HU210339B (en) * 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group P.L.C., Brentford Substituierte Thiazolidindionderivate
US5260445A (en) * 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
US5232925A (en) * 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5194443A (en) * 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5120754A (en) * 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US4897405A (en) * 1989-04-21 1990-01-30 American Home Products Corporation Novel naphthalenylalkyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
CA2071629C (en) * 1990-02-09 1997-12-30 Jerry R. Colca Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
JPH0469383A (ja) * 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
ES2092112T3 (es) * 1991-06-25 1996-11-16 Pfizer Agentes hipoglicemicos de tiazolidindiona.
CA2118706A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Saizo Shibata Novel thiazolidinedione compounds and use thereof
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
CN1106195C (zh) 2003-04-23
EP0719143B1 (en) 2000-12-13
SG67900A1 (en) 1999-10-19
US5478852A (en) 1995-12-26
CZ72296A3 (en) 1996-10-16
ES2154685T3 (es) 2001-04-16
CA2168751A1 (en) 1995-03-23
RU2281094C2 (ru) 2006-08-10
DK1637138T3 (da) 2011-05-23
DE69426421T2 (de) 2001-04-19
NZ273806A (en) 1999-08-30
DE69435039T2 (de) 2008-08-14
SK35196A3 (en) 1997-12-10
WO1995007697A3 (en) 1995-05-11
CZ282396A3 (cs) 1998-01-14
EP1637138B1 (en) 2010-12-01
HUT75873A (en) 1997-05-28
JPH09502722A (ja) 1997-03-18
PT719143E (pt) 2001-03-30
ATE198045T1 (de) 2000-12-15
KR960704544A (ko) 1996-10-09
US5478852C1 (en) 2001-03-13
EP1637138A3 (en) 2006-06-28
GR3035430T3 (en) 2001-05-31
HK1085134A1 (en) 2006-08-18
EP0719143A1 (en) 1996-07-03
ATE489952T1 (de) 2010-12-15
EP1637138A2 (en) 2006-03-22
CZ283208B6 (cs) 1998-01-14
NO961052L (no) 1996-03-14
WO1995007697A2 (en) 1995-03-23
DE69426421D1 (de) 2001-01-18
AU678291B2 (en) 1997-05-22
AU7724994A (en) 1995-04-03
US5602133A (en) 1997-02-11
CN1131391A (zh) 1996-09-18
DE69435039D1 (de) 2007-12-13
DK0719143T3 (da) 2001-03-05
US5457109A (en) 1995-10-10
NZ336689A (en) 2000-11-24
CZ282296A3 (cs) 1998-01-14
KR960704546A (ko) 1996-10-09
DE69435328D1 (de) 2011-01-13
HU9600674D0 (en) 1996-05-28
PT719140E (pt) 2008-01-17
NO961052D0 (no) 1996-03-14
PT1637138E (pt) 2011-02-22
ES2356316T3 (es) 2011-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283207B6 (cs) Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy
CZ283339B6 (cs) Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy pro zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulinu
US6046222A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5708012A (en) Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
AU731690B2 (en) Use of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl) 2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
AU750615B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
AU749416B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
AU754479B2 (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
HK1085134B (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm
HK1092369A (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm
HK1011925B (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140914