HUT75873A - Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents for treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus - Google Patents

Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents for treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus Download PDF

Info

Publication number
HUT75873A
HUT75873A HU9600674A HU9600674A HUT75873A HU T75873 A HUT75873 A HU T75873A HU 9600674 A HU9600674 A HU 9600674A HU 9600674 A HU9600674 A HU 9600674A HU T75873 A HUT75873 A HU T75873A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
substituted
insulin
Prior art date
Application number
HU9600674A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600674D0 (en
Inventor
Tammy Antonucci
Dean Lockwood
Rebecca Norris
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22401599&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT75873(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HU9600674D0 publication Critical patent/HU9600674D0/hu
Publication of HUT75873A publication Critical patent/HUT75873A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya
A találmány számos olyan vegyületre vonatkozik, amelyek bizonyos kóros állapotok kezelésére alkalmasak, annak következtében, hogy megelőzik vagy késleltetik a nem-inzulinfüggő cukorbetegség (NIDDM) kialakulását. Közelebbről a találmány tárgya olyan kezelési eljárás, melynek során egy beteget ismert tiazolidindion-származékkal és rokon antihiperglikémiás szerekkel kezelünk. Az előzőekben említett kóros állapot például a többcisztás petefészek, a terhességi cukorbetegség, amelyek az NIDDM kifejlődésében növekvő kockázattal járnak. A kezeléssel megelőzzük vagy késleltetjük az NIDDM kialakulását vagy az ebből képződő szövődményeket.
A találmány háttere
A cukorbetegség világszerte egyike a legelterjedtebb krónikus betegségeknek jelentős személyi és pénzügyi költségekkel a betegek, családjaik, sőt a társadalom számára is. A diabétesz különböző típusai léteznek eltérő kóroktannal és kórfejlődéssel. A diabétesz mellitus például a szénhidrát anyagcsere rendellenessége, amely hiperglikémiával és glikózúriával jár és az inzulinnak a nem megfelelő termelődéséből és hasznosításából következik.
A NIDDM vagy másként Π-es típusú cukorbetegség, diabetes mellitus formájában jelentkezik túlnyomórészt olyan felnőttekben, akikben a megfelelő inzulintermelés alkalmas a hasznosulásra, mégis hiány észlelhető a perifériás szövetekben a glükóznak az inzulin által közvetített hasznosításában és metabolizmusában. Nyilvánvaló, hogy az NIDDM-et három fő metabolikus abnormalitás jellemzi: rezisztencia az inzulinnal közvetített glükóz eltávolítására, a tápanyaggal stimulált inzulin elválasztás csökkenése és glükóz túltermelés a máj által. Kimutatták, hogy sokaknál, akiknek a cukorbetegségre genetikus hajlamuk van, az inzulint és/vagy inzulin receptort és/vagy inzulin-közvetített szignál transzdukciós faktor(oka)t kódoló gén(ek)ben mutáció történik, ezáltal hatástalan inzulint és/vagy inzulin-közvetített hatást eredményez, melynek következtében csökken a glükóz hasznosulása vagy metabolizmusa.
Publikációk bizonyítják, hogy az inzulin elválasztás gyakran túl korán megnövekszik, valószínűleg az inzulin rezisztencia kompenzációjaként. Azoknak az embereknek, akikben az NIDDM ténylegesen kifejlődik, nyilvánvalóan B-sejtjeik hiányoznak, vagyis azok a sejtek, amelyek elegendő inzulin- elválasztást tartanak fenn az inzulin rezisztencia kompenzációjára. A B-sejtek hiányáért felelős mechanizmusokat nem határozták meg, de kapcsolódhatnak a perifériás inzulin rezisztencia által a B-sejteken előforduló krónikus terheléshez és/vagy a hiperglikémiának a B-sejt funkciót károsító hatásához. A B-sejt hiánya „pre-diabetikus személyekben független, öröklött fogyatékosságként is előfordulhat.
Az NIDDM gyakran fejlődik ki bizonyos populációs kockázatból, egy ilyen populáció például a többcisztás petefészek szindrómás (PCOS) egyedek populációja. A PCOS a fogamzóképes, korú nők legáltalánosabb endokrin rendellenessége. Ezt a szindrómát hiperandrogenizmus és megzavart gonadotropin elválasztást termelő oligo- vagy anovuláció jellemzi. A lég4 újabban elterjedt megállapítások szerint a 18-44 éves nők 5-10 %-ának (1990. évi népszámlálások alapján mintegy 5 millió nő) kifejlett hiperandrogenizmusa, krónikus anovulációja és többcisztás petefészke van. Annak ellenére, hogy eredeti leírása óta több mint 50 év telt el, a szindróma etiológiája tisztázatlan maradt. A biokémiai profil, a petefészek morfológia és a klinikai sajátosságok nemspecifikusak; következésképpen a diagnózis a rendellenességek kizárásának egyike marad, így például androgén-elválasztó tumorok, Cushing féle szindróma és későn támadó veleszületett mellékvese hiperplázia.
A PCOS alapos inzulin rezisztenciával jár, ami valódi hiperinzulinémiában végződik. Inzulin rezisztenciájuk eredményeként a PCOS-es nőkben megnövekszik az NIDDM kifejlődésének a kockázata. A túlzott szőrnövekedés, pattanás és a kopaszság, amelyek rendszerint megtalálhatók a PCOS-es nőknél, a hiperandrogenizmus klinikai megnyilvánulási menstruációs zavarok és meddőség az eredménye a rendellenes gonadotrópia elválasztáshoz kapcsolódó petefészek betegségnek. Az androgén felesleg, valószínűleg az androgének esztrogénné való végleges átalakulásával szintén fontos szerepet játszik a PCOS-ben a gonadotropin felszabadulás megszakításával.
Két fő hipotézis van a PCOS és az inzulin rezisztencia közötti kapcsolatra: 1.) az androgének inzulin rezisztenciát okoznak, vagy 2.) a hiperinzulinémia hiperandrogenizmust okoz. Az első hipotézis alátámasztására szintetikus androgénkezelés nőkben növelheti az inzulinszintet. Azonban a PCOS-ben lévő nők acanthosis nigricans-szal (amely az inzulin rezisz5 tencia jele) petefészkének eltávolítása lecsökkenti a tesztoszteron szintet, de nem változtatja meg az inzulin rezisztenciát. Továbbá a hosszan ható GnRH agonista kezelés PCOS-es nőkben lecsökkenti a plazma tesztoszteron és androszténdion szinteket a normál női szintre, de nem változtatja meg a glükóz toleranciát, az inzulin szinteket vagy inzulin működést. így bár bizonyos szintetikus androgéneknek lehetséges módosító hatásuk az inzulin érzékenységre, a természetes androgének nem okoznak PCOS-en alapuló inzulin rezisztenciát.
Van azonban néhány nyilvánvaló szempont, ami azt az alternatív hipotézist támasztja alá, hogy a hiperinzulinémia okozza a hiperandrogenizmust. Először a változatos etiológiájú, az inzulin receptor mutációktól az autoimmuninzulin rezisztenciáig terjedő, legnagyobb fokú inzulin rezisztencia a petefészekben lévő hiperandrogenizmushoz kapcsolódik. Másodszor az inzulin közvetlenül stimulálhatja in vitro és PCOS-es nőkben in vivő a petefészki androgén elválasztást. Végül diazoxiddal 10 napon át csökkenő inzulin szintek PCOS-es nőkben a tesztoszteron szintek jelentős csökkenését eredményezik. Az inzulin nem változtatja meg a gonadotropin felszabadulást, azonban hatása közvetlenül a petefészekben jelenik meg. Az inzulinnak ezeket a hatásait nem figyelték meg normál peteérésű nőkben, így azt feltételezték, hogy az ilyen inzulinhatások megnyilvánulásához többcisztás petefészki változások szükségesek.
PCOS-ben az inzulin rezisztencia másodlagos az inzulin receptor által közvetített szignál transzdukáció kifejezett csökkenéséhez képest és egy enyhe de szignifikáns csökkenéshez a GLVT4-tartalmú adipocitában. Számos PCOS-es nőben az inzulin receptor jelzésben a csökkenés az inzulin receptor foszforilezésben lévő belső rendellenességek eredménye. Az inzulin rezisztencia jelentősége a PCOS-ben hasonló annak az NIDDM-ben és az elhízottságban lévő jelentőségéhez. Az inzulin rezisztencia sejtmechanizmusai a PCOS-ben eltérőnek tűnnek más közönséges inzulin rezisztens állapotoktól. Az adipocita glükóz felvételre vonatkozó inzulin dózis-hatásgörbe jobbra tolódása sokkal szembetűnőbb PCOS-ben, mint az elhízottságban. Továbbá az adipocita inzulin érzékenységben és fogékonyságban a csökkenés szignifikáns kapcsolatban van a hiperinzulinémiával, glikémiával és/vagy elhízottsággal az NIDDM-es vagy elhízott egyedekben, jóllehet PCOS-ben az inzulin rezisztencia független ezektől a paraméterektől. Végül az inzulin receptor autofoszforilezésben nincs állandó abnormalitás, amelyet az NIDDM-ben és az elhízottságban azonosítottak.
Az NIDDM szintén a terhességi cukorbeteg (GDM) egyedek lakossági kockázati tényezőjéből fejlődik ki. A terhesség általában az inzulinnal közvetített glükóz felszabadulásához kapcsolódó súlyosbodó rezisztenciával jár. Tulajdonképpen az inzulin érzékenység alacsonyabb a késői terhesség alatt, mint majdnem minden más fiziológiai állapotban. Az inzulin rezisztenciáról leírták, hogy ezt nagymértékben a keringő hormonok hatása közvetíti, ilyen hormonok a placentális laktogén, a progeszteron és a kortizol, ezek mindegyikének a mennyisége a terhesség alatt fokozódik. Az inzulin rezisztenciával szemben, mivel a hasnyálmirigy B-sejt glükóz érzékenysége általában közel háromszorosára nő a késői terhességgel, a reakció az, hogy ez szolgál a cirkuláló glükóz szinteken az inzulin rezisztencia hatásának minimalizálására. Közvetkezésképpen a terhesség a B-sejteknek egy ún. „stressz - teszt képességet biztosít, hogy kompenzálják az inzulin rezisztenciát.
Az inzulin működésre és a terhesség alatti B-sejt funkcióra vonatkozó tanulmányok azt jelzik, hogy a harmadik trimeszter alatt, az enyhén mérsékelt GDM-es nőknek az inzulin rezisztenciája azonos fokú, mint a nem cukorbeteg terhes nőké. A második trimeszter alatti és a terhesség utáni vizsgálatok azt mutatják, hogy a GDM-es nők valamennyire inzulin rezisztensek azokkal a nőkkel összehasonlítva, akik a terhesség alatt fenntartották a normál glükóz toleranciát. Mindent egybevetve, a rendelkezésre álló adatok azt jelzik, hogy azoknak a nőknek a hasnyálmirigy B-sejtjei, akiknél GDM alakult ki, az inzulin rezisztencia két típusát mutathatják: 1.) enyhe-mérsékelt, alapvető és talán genetikai eredetű inzulin rezisztencia, amely akkor jelentkezik, amikor a nők nem terhesek; 2.) feltűnő fiziológiai (valószínűleg hormonálisán közvetített) inzulin rezisztencia, amely minden nőnél megjelenik a terhesség alatt. Az adatok azt mutatják, hogy a fő jellemző, ami a GDM-es nőt megkülönbözteti a 3. trimeszter alatti normál terhes nőtől - amikor minden nő inzulin rezisztens - a hasnyálmirigy B-sejt működése.
A legtöbb nő GDM-et fejleszt ki, mert hasnyálmirigy B-sejtjei képtelenek fenntartani a megnövekedett inzulin elválasztást az inzulin rezisztencia ellenében. Ez a hiányosság nagyon hasonló a B-sejtek hiányához, amelyet NIDDM-es betegek
- 8 tanulmányozása során figyeltek meg, és ez az a tény, amely megmagyarázza, hogy a GDM-es nőknek miért olyan magas az NIDDM-re a kockázati tényezőjük: a GDM-es nők azok, akiknek B-sejtjei dekompenzálódnak, amikor súlyos vagy krónikus inzulin rezisztenciával kerülnek szembe.
Más populációkról úgy gondolták, hogy az NIDDM kialakulására kockázati tényezőjük van az X szindrómájú személyeknek; a hiperinzulinémiás személyeknek; az olyan inzlin rezisztenciájú személyeknek, akik hiperinzulinémiások és csökkent az érzékenységük az exogén inzulinra; azoknak a személyeknek, akiknek a normálistól eltérő inzulinja és/vagy nyilvánvaló glükózrendellenessége van, amelyek együttjárnak a keringő glükokortikoidok, növekedési hormonok, katekolaminok, glukagon, porratiroid hormon feleslegével és további, inzulin rezisztenciát okozó körülménnyel.
Az NIDDM kezelésének hiánya halálozást eredményezhet a kardiovaszkuláris betegség és más diabetikus szövődmény következtében. Ilyen szövődményekként említjük meg a retinopátiát, a nefropátiát (vesebántalmat), valamint perifériás nefropátiát. NIDDM sok éven át tartó kezelése magába foglal egy csökkenő vércukorszintet célzó programot, diétával és gyakorlatokkal kombináva. Alternatív módon az NIDDM kezelés orális hipoglikémiás szerek alkalmazását is magába foglalja, ilyen szerek lehetnek például a szül fonál-karbamidok egyedül vagy inzulin injekciókkal kombinációban.
Az utóbbi időben az alfa-glükozidáz inhibitorokról, így például a carboy-okról kimutatták, hogy hatékonyak az étkezés után mgemelkedett vércukor csökkenoésében (Lefevre és mtsa, • :: · ·. .
··· ·· ..· ·..· ·
Drugs 1992; uu: 29-38) . Európában és Kanadában más kezeléseket alkalmaznak, elsődlegesen az elhízottsági cukorbetegségekben, így metformint, biguanidot.
Bármely szükséges esetben van kezelési módszer a PCOS-es és GDM-es kockázati tényezőjű populációknál, abból a célból, hogy megelőzzük vagy késleltessük az NIDDM támadását, ezáltal előidézve a szimptómák enyhülését, az életminőség javulását, az akut és hosszúlejáratú szövődmények megelőzését, az elhalálozás csökkenését és kezeljük az NIDDM-es kockázati tényezőjű populációk kísérő betegségeit. A találmány tárgya a PCOS-es és GDM-es kockázati tényezőjű populáció kezelésére olyan módszer, amelyben a leírt vegyületeket alkalmazzuk az NIDDM támadásának megelőzésére vagy késleltetésére.
A találmány szerinti vegyületek és a vegyületek előállítási módszerei ismertek és ezek közül számosat leírtak, az 1993. június 29-én megadott 5,223,522 számú, az 1992. július 12-én megadott 5,132,317 számú, az 1992. június 9-én megadott 5,120,754 számú, az 1991. október 29-én megadott 5,061,717 számú, az 1990. január 30-án megadott 4,897,405 számú, az 1989. október 10-én megadott 4,873,255 számú, az 1987. augusztus 18-án megadott 4,687,777 számú, az 1986. február 25-én megadott 4,572,912 számú és az 1981. szeptember 1-én megadott 4,287,200 számú US szabadalmi leírások. Ezekben a megadott szabadalmakban leírt vegyületek terápiás szerként alkalmasak cukorbetegség, hiperglikémia, hiperkoleszterolemia és hiperlipidémia kezelésére. Ezekből a szabadalmakból meríthető kitanítást az előzőekben tárgyaltuk.
Az NDDM megelőzését illetően megtalálható annak az elv10 nek a leírása, mely szerint a kezelés során szulfonil-karbamidot alkalmaztak, ezt az elvet azonban a tudományos társadalom nem nagyon fogadja el, mivel a szülfonil-karbamiddal való hosszadalmas kezelés a hasnyálmirigy béta-sejtek elpusztításával csökkentheti az inzulin elválasztást. Sőt, a szulfonil-karbamídok klinikailag súlyos hipoglikémiát okozhatnak.
A biguanid, így a metformin alkalmazásának elvét ugyancsak leírták.
A fent említett referenciában nincs olyan leírás, amelyben javasolják a bejelentésben meghatározott vegyületek alkalmazását PCOS-es és GDM-es kockázati tényezőjű populációk kezelésében, abból a célból, hogy megelőzzék vagy elhalasszák az NDDM-ből következő szövődményeket.
A találmány összegezése
A találmány egyik megvalósítása szerint eljárást ismertetünk PCOS kezelésére abból a célból, hogy megelőzzük vagy elhalasszuk az NIDDM támadását. A következő képletű vegyületekkel való kezelések révén bekövetkezett javulás az inzulin érzékenységben csökkenti a kötött inzulin szinteket; ezáltal csökkentett androgén termelést és PCOS-es nőkben csökkentett biológiai felhasználhatóságot eredményezve. A csökkenő androgén szintek javítják a PCOS-es nőkben rendszerint megtalálható androgén felesleg és a peteérés hiányának klinikai tüneteit.
A találmány egy másik megvalósítása szerint eljárást ismertetünk GDM kezelésére. A következő képletű vegyületekkel való kezeléssel az egész test inzulin érzékenységében bekö• «
- 11 vetkezett javulás csökkenti a B-sejt bomlás arányát és elhalasztja vagy megelőzi a GDM-es nőkben az NIDDM kifejlődését . A vegyületek szintén alkalmazhatók terhességi cukorbeteg nőknél az NIDDM elhalasztására vagy megelőzésére valamint az NIDDM hosszantartó szövődményeire. A fentemlített hatású szerekként alkalmazott, következő képletű vegyületek alkalmasak az egyedek kezelésére, hogy megelőzzük vagy késleltessük az NIDDM támadását.
A találmány egy további megvalósítása PCOS-től vagy GDM-től eltérő olyan populációs állapotok kezelési eljárása, amelyek kockázati tényezők az NIDDM kialakulásában. Úgy vélték, hogy az NIDDM kialakulásában más populációk kockázati tényezőjüek az X szindrómás személyek; a hiperinzulinémiás személyek; a iperinzulinémiával és az exogén inzulinra való nem reagálással jellemzett inzulin rezisztenciájú személyek; normálistól eltérő inzulinú és/vagy feleslegben keringő glukokortikoidokkal, növekedési hormonnal, katekolaminokkal, glukagonnal, paratiroid hormonnal és más inzulin rezisztens állapotokkal együttjáró glükóz zavarokat jelző leletű személyek. A fenti populációk kezelése a következő képletű vegyületekkel megelőzi vagy késlelteti az NIDDM támadását.
A találmány olyan vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználására vonatkozik, amelyek (I) általános képletében:
R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alifás acilcsoport, aliciklusos acilcsoport, aromás acilcsoport, heterociklusos acilcsoport, aralifás acilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karboni1-csoport vagy aralkil -oxi -karbonil -csoport ;
R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy R4 és R5 együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent;
n értéke 1, 2 vagy 3;
W jelentése metilén-, karbonilcsoport vagy >CH-OR6 képletű csoport, amelyben R4 jelentése az R3 meghatározásánál megadott csoportok bármelyike, es lehet R jelentésével azonos vagy attól eltérő; és
Y és Z jelentése azonosan vagy eltérően oxigénatom vagy iminocsoport.
A találmány olyan vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználására is vonatkozik, amelyek (II) általános képletében
R44 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, alkoxi-, cikloalkil-, fenil-alkil-, fenil-, aromás acilcsoport, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely a nitrogén, oxigén és kén heteroatomok közül egyet vagy kettőt tartalmaz, vagy -NR43R44 képletű csoport, amelyben
R43 és R44 jelentése azonosan vagy eltérően rövidszénláncű alkilcsoport vagy R43 és R44 képezhet egy öto vagy hattagú gyűrűt, melynek az alkilénlánca megszakítva lehet egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatom• · * * » * > „ J F * · « ··· ·» · · .
η n
R jelentese vegyertekkötés vagy rövidszénlancu alkiléncsoport ;
L1 és L2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncő alkilcsoport vagy L1 és Ld együtt képezhet egy alkiléncsoportot.
A találmány olyan vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználására is vonatkozik, amelyek (III) általános képletében jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, etinil-, vinil-, ciano-, nitro-, metil-tio-, trifluor-metil-csoport vagy halogénnel szubsztituált benzil-oxi-csoport; és értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.
A találmány olyan vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható kationos sóik és, amennyiben a vegyület bázikus nitrogént tartalmaz, akkor gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználására is vonatkozik, amelyek (IV) általános képletében a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kötést jelent,
V jelentése kénatom, -CH=CH-, -N=CH-, vagy -CH=N- képletű csoport;
jelentése metilén-, hidroxi-metilén-, karbonil-, vini\ 17 léncsoport vagy ZC=NOR kepletu csoport; jelentése oxigén-, kénatom-, -CH-N-, -N=CH- vagy képletű csoport;
jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil , fenil-, naftil-, piridil-, furil-, ^NRn tienilcsoport vagy fluor-, klór-, brómatommal, 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal azonosan vagy eltérően mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport;
Z jelentese hidrogénatom vagy 1-3 szenatomos alkilcsoport;
R17 és R7® egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és n értéke 1, 2 vagy 3.
A találmány olyan vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható kationos sóik és amennyiben a vegyületben A vagy B nitrogénatomot jelent akkor gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik felhasználására is vonatkozik, amelyek (V) általános képletében a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést j elént;
A és B egymástól függetlenül nitrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha A vagy B jelentése nitrogénatom, akkor a másik metincsoportot j elént;
X7 jelentése kénatom, szulfinil-, szulfonil-, métáién-, hidroxi-metilén- vagy karbonilcsoport;
n2 értéke 0 vagy 1;
Y2 jelentése CHR2® vagy NR21 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha n2 értéke 1, és Y2 jelenq η η tése NR , akkor X szulfonil- vagy karbonilcsoportot jelent;
Z3 jelentése 'jCHR22, -CH9-CHQ-, -CH=CH-, -CH-CH-, -OCH-,-, \/ o
-DCH2-, -SOCH2- vagy -SO2CH2- képletű csoport;
rAL r20, r21 <gs p22 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és
X2 és X2 egymástól függetlenül hidrogén-, bróm-, klór-, fluoratomot, metil-, trifluor-metil-, fenil-, benzil-, hidroxil-, metoxi-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoportot j elent.
A találmány olyan vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználására is vonatkozik, amelyek (VI) általános képletében
R22 ' jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport.
A találmány olyan vegyületek, tautomer alakjaik és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik és/vagy gyógyászatilag alkalmazható szolvátjaik felhasználására is vonatkozik, amelyek (VII) általános képletében jelentése alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, vagy aralkilcsoport, amelyben az alkilén- vagy az arilrész lehet szuosztituált vagy szubsztituálatlan; jelentése feniléncsoport, amely adott esetben legfeljebb három szubsztituenst hordoz;
jelentése hidrogénatom, alkil-, acil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy aralkilcsoport, amelyben az alkil- vagy az arilrész lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan; vagy A2 R24-gyel együtt egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan kettő- vagy három-szénato24 mos polimetiléncsoportot képez, melynek az esetleges szubsztituensei alkil- vagy arilcsoportok lehetnek vagy a szomszédos szénatomok azzal a metilénszénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, képezhetnek egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan feniléncsoportot is;
R2® és R2® mindegyike hidrogénatomot jelent, vagy a kettő együtt vegyértékkötést képez; oxigén- vagy kénatomct jelent és n2 értéke 2, 3, 4, 5, vagy 6.
A találmány olyan vegyületek, tautomer alakjaik és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik és/vagy gyógyászatilag alkalmazható szolvátjaik felhasználására is vonatkozik, amelyek (VIII) általános képletében
R27 és R2® jelentése egymástól függetlenül alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy aralkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituált az aril- vagy alkilrészben, vagy R27 és R2® együtt egy kötőcsoportot jelent, amely kötőcsoport áll egy adott esetben szubsztituált metiléncsoportból és vagy egy adott esetben szubsztituált további metiléncsoportból vagy egy oxigén- vagy egy kénatomból, az említett metiléncsoportok esetleges szubsztituensei az alkil-, aril- vagy aralkilcsoportok közül választhatók, vagy a szomszédos metiléncsoportok szubsztitutensei együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan feniléncsoportot képeznek;
r29 és R2® mindegyike hidrogénatomot jelent, vagy R2^ és R2 ® együtt vegyértékkötést képez;
A4 jelentése feniléncsoport, amely adott esetben legfeljebb három szubsztituenst nordoz; oxigén- vagy kénatomot jelent; és n3 értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 .
A találmány olyan vegyületek, tautomer alakjaik és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik és/vagy gyógyászatilag alkalmazható szolvátjaik felhasználására is vonatkozik, amelyek (IX) általános képletében
A5 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aromás heterociklusos csoport;
Ajelentése feniléncsoport, amely adott esetben legfeljebb 4 szubsztituenst hordoz;
X^ jelentése oxigén-, kénatom vagy NR32 képletű csoport,
-Ί «Λ , amelyben RJZ jelentése hidrogénatom, alkrl-, acil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy aralkilcsoport, amelyben az arilrész lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan;
Y3 oxigén- vagy kénatomot jelent;
R33 jelentése alkil-, aralkil- vagy arilcsoport; és n3 értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6.
Az alkalmas aromás heterociklusos csoportok lehetnek szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok, egyedüli vagy fuzionált gyűrűjű aromás heterociklusos csoportokból állhatnak, amely csoportok gyűrűnként legfeljebb négy heteroatomot tartalmaznak az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül.
Az előnyös aromás heterociklusos csoportok azok a szubsztituált vagy szubsztituálatlan egy-gyűrűs aromás heterociklusos csoportok, amelyek 4-7 gyűrűatomot, előnyösen 5 vagy gyűrűatomot tartalmaznak.
Az aromás heterociklusos csoportok elsősorban 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmaznak, különösen egyet vagy kettőt az oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül.
Abban az esetben, ha AJ 5-tagú aromás heterociklusos csoportot jelent, akkor ez elsősorban tiazolil- vagy oxazolil-, különösen oxazolilcsoport.
Abban az esetben, ha A5 6-tagú aromás heterociklusos csoportot jelent, akkor ez elsősorban piridil- vagy pirimidilcsoport.
R31 alkalmas jelentése alkilcsoport, elsősorban 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport.
A3 előnyösen olyan (a) , (b) vagy (c) általános képletű csoportot jelent, amelyekben R33 és R34 egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatΟ ο O A lan arilcsoportot jelent, vagy abban az esetben, ha R es R szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, akkor ezek a kapcsolódó szénatomokkal együtt egy benzolgyűrűt képezhetnek, amelynek minden egyes szénatomja szubsztituált vagy szubsztituálatlan ’-l lehet; és az (a) képletben X oxigén- vagy kenatomot jelent.
R33 és R34 együttes jelentésének egyik jelentős változata a (d) általános képletű csoport, amelyben R35 és R36 egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil- vagy alkoxicsoportot jelent.
A találmány olyan vegyületek, tautomer alakjaik és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik és/vagy gyógyászatilag alkalmazható szolvátjaik felhasználására is vonatkozik, amelyek (X) általános képletében
A7 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport ;
A8 jelentése feniléncsoport, amely adott esetben legfeljebb négy szubsztituenst hordoz;
X8 jelentése oxigén-, kénatom, vagy NR87 képletű csoport, amelyben R3^ jelentése hidrogénatom, alkil-, acil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy aralkilcsoport, amelyben az arilrész lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan;
Y4 oxigén- vagy kénatomot jelent;
R37 jelentése hidrogénatom;
R38 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil- vagy arilcsoport, vagy R37 R38-val együtt vegyértékkötést képez; és n3 értéke 2, 3, 4 , 5 vagy 6.
A találmány tárgya továbbá egy gyógyszerkészítmény felhasználása az előző (I)-(X) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségének a beteg szervezetébe való bejuttatására egy gyógyászatilag alkalmas vivőanyaggal együtt dózisegység formájában az előzőekben említett kezelési eljárásokban.
Az előnyös megvalósítási módok részletes leírása A találmány szerinti kezelési eljárásokban alkalmazott
- [4 - (kromanalkoxi) -benzil] -tiazolidin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik (la), (lb) és (Ic) általános képletekkel ábrázolhatok, amelyekben R4, R2 , R3, R4 , R5, R8 , η, Y és Z jelentése az előzőekben meghatározott.
A találmány szerinti vegyületekben, ahol R vagy R alkilcsoportot jelent, ez lehet egyenes vagy elágazó szénláncű
1-5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen primer vagy szekunder alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, ί-butil-, pentil- vagy i-pentilcsoport.
Azokban a vegyületekben, ahol R3 vagy vagy alifás acilcsoportot jelent, ez előnyösen 1-6 szénatomos és tartalmazhat egy vagy több szén-szén kettős- vagy hármaskötést. Az ilyen csoportok példáiként említjük meg a formil-, acetil-, propionil-, butioril-, ί-butiril-, pivaloil-, hexanoil-, akriloil-, metakriloil- és krotonilcsoportot.
Azokban a vegyületekben, ahol R3 vagy R^ aliciklusos acilcsoportot jelent, ez előnyösen ciklopentánkarbonil-, ciklohexánkarbonil- vagy ciklopentánkarbonil-csoport.
Azokban a vegyületekben, ahol R3 vagy R^ aromás acilcsoportot jelent, ennek aromás része hordozhat adott esetben egy vagy több szubsztituenst, (pl. nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-, alkil-, hidroxilcsoport, vagy halogénatom szubsztituenseket); az aromás acilcsoportok példáiként említjük meg a benzoil-, p-nitro-benzoil-, m-fluor-benzoil-, o-klór-benzoi1-, p-amino-benzoil-, m-(dimetil-amino)-benzoil-, o-metoxi-benzoil-, 3,4-diklór-benzoil-, 3,5-di(t-bút11)-4-hidroxi-benzoil- és 1-naftoil- csoportokat.
Azokban a vegyületekben, amelyekben R3 vagy R^ heterociklusos acilcsoportot jelent, ennek heterociklusos részében egy vagy több, előnyösen egy oxigén, kén vagy nitrogén heteroatom van és 4-7 gyűrűatomot tartalmaz; az ilyen heterociklusos acilcsoportok példáiként említjük meg a 2furoil-, 3-tienoil-, 3-piridinkarbonil- (nikotinoil) és 4-piridinkarbonil-csoportokat.
Azokban a vegyületekben, amelyekben R3 vagy R^ aralifás csoportot jelent, ennek alifás részében adott esetben lehet egy vagy több szén-szén kettős vagy hármaskötés és arilréaze adott esetben hordozhat egy vagy több szubsztituenst (pl. nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-, alkil-, hidroxilcsoport, vagy halogénatom szubsztituenseket); az ilyen aralifás acilcsoportok példáiként említjük meg a fenil-, acetil-, p-klór-fenil-acetil-, fenil-propionil- és cinnamoilcsoportokat.
Azokban a vegyületekben, amelyekben R3 vagy (1-6 szénatomos alkoxi) -karbonil-csoportot jelent, ennek alkilrésze lehet bármelyike azoknak az alkilcsoportoknak, amelyeket R4 és R2 értelmezésénél adtunk meg, de előnyösen metil- vagy etilcsoport, így az R3 vagy R6-tal jelölt alkoxi-karbonil-csoport előnyösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport.
-Ί zp Z |
Azokban a vegyületekben, amelyekben R , R° vagy R° aralkil-oxi-karboné1-csoportot jelent, ennek aralkilrésze lehet bármelyike azoknak, amelyeket R , R° vagy R° aralifás acilcsoport jelentésénél megadtunk, de előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport.
Azokban a vegyületekben, amelyekben R4 és R5 alkilcsoportot jelent, ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek, és lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Előnyösen 1-5 szénatomot tartalmaznak, és ezek példáiként említjük meg a metil-, etil-, propil-, i-propil-, butil-, ί-butil-, t-butil-, pentil- és izopentilcsoportokat.
Azokban a vegyületekben, amelyekben R4 és R5 alkoxicso22 portot jelent, ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek, és lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak. Példaként említjük meg a metoxi-, etoxi-, propoxi-, i-propoxi- és butoxicsoportokat. Amennyiben R4 és R5 együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent, akkor ez előnyösen metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai az alábbiak:
(1) Azok a vegyületek, amelyekben R3 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alifás acil-, aromás acil- vagy heterociklusos acilcsoportot jelent.
(2) Azok a vegyületek, amelyekben Y oxigénatomot jelent;
R1 és R3 azonosan vagy eltérően hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent; R jelentese hidrogénatom, 1-6 szénatomos alifás acil-, aromás acil- vagy piridinkarbonil-csoport; és R4 és R3 azonosan vagy eltérően hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoportot j elent.
(3) Azok a fenti, (2) -ben meghatározott vegyületek, amelyekben R , R és R azonosan vagy eltérően hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent; n értéke 1 vagy 2 és W jelentése metilénvagy karbonilesöpört.
(4) Azok a fenti, (3)-bán meghatározott vegyületek, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alifás acil-, benzoil- vagy nikotinoil-csoport.
(5) Azok a fenti, (4)-ben meghatározott vegyületek, amelyekben R1 és R4 azonosan vagy eltérően 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent; R2 és R5 azonosan vagy eltérően hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás acilcsoport.
(6) Azok a vegyületek, amelyekben W jelentése metilénvagy karbonilcsoport, Y és Z oxigénatomot jelent; n értéke 1 vagy 2; R4 és R4 azonosan vagy eltérően 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; R2 és R5 azonosan vagy eltérően hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás acilcsoport.
(7) Azok a fenti (6)-bán meghatározott vegyületek, amelyekben n értéke 1.
(8) Azok a fenti (6)- vagy (7)-ben meghatározott vegyületek, amelyekben W metiléncsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknél a képletben:
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösebben metil- vagy i-butil-csoport, legelőnyösebben metilcsoport ;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, metil- vagy izopropilcsoport, előnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alifás acil-, aromás acil- vagy piridinkarbonil-csoport, előnyösen hidrogénatom, acetil-, butiról-, benzoil- vagy nitotinoilcsoport, előnyösebben hidrogénatom vagy acetil-, butiril- vagy benzoilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom vagy acetilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, i-propil-, t-butil- vagy metoxicsoport, előnyösebben metil- vagy t-bútil-csoport, legelőnyösebben metilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen hidrogénatom, metilvagy metoxicsoport, előnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport és legelőnyösebben metilcsoport;
n értéke 1 vagy 2, előnyösen 1;
Y jelentése oxigénatom;
Z jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, legelőnyösebben oxigénatom és
W jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, előnyösen metiléncsoport.
A (II) általános képletben az 1-3 szubsztituens lehet az alábbiak bármelyike: nitro-, aino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-, alkil-, hidroxilcsoport vagy halogénatom, az Ί 1 aromás acilcsoport lehet benzoil- vagy naftoilcsoport. Az R alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú és 1-10 szénatomos, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, i-butil-, t-butil-, η-pentil-, i-pentil-, η-hexil-, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil-, és n-decil-csoport; az R11 cikloalkilcsoport lehet 3-7 szénatomos, így ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport; és az R11 fenil-alkil-cső25 port lehet 7-11 szénatomos, így benzil- vagy fenetilcsoport. Az R24 heterociklusos csoportok példáiként megemlíthetjük az 5- vagy 6-tagú csoportokat, amelyek mindegyike egy vagy két heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül, ilyen például a piridil-, tienil-, furil-, tiazolilcsoport, stb. Abban az esetben, ha R11 -NR22R14 képletű csoportot jelent és ebben R22 és R24 rövidszénláncú alkilcsoport, akkor ezek mindegyike 1-4 szénatomos, ilyen például a metil-, etil-, η-propil-, ί-propil-, n-butilcsoport. Abban az esetben, ha R42 és R24 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú heterociklusokat képez, például az (1) vegyület szerint; ez a heterociklusos csoport tartalmazhat egy további heteroatomot a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül, ezek példáiként említjük meg a piperidino-, morfolino-, pirrolidino- és piperazino- csoportot.
Az R22 rövidszénláncú alkiléncsoport tartalmazhat 1-3 szénatomot és így lehet például metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoport. Abban az esetben, ha R22 kötést jelent a (II) általános képletben akkor ez a vegyület egyszerűbben a (Ha) általános képlettel is ábrázolható. Ez esetben mindkét oldali szomszédos szénatomok közvetlenül kapcsolódnak egymáshoz. Amennyiben L·2 és L2 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, akkor ezek lehetnek 1-3 szénatomosak, így például metil·-, vagy etilcsoport. Az alkiléncsoportot képező L2 és Lt (CH
2' n képletű csoporttá kapcsolódnak össze, ahol n2 értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6. Az előzőekben említett cikloalkil-, fenil-alkil-, fenil- és a (2) képlet szerinti heterociklusos csoportok a megfelelő gyűrűkön bármely helyzetben hordozhatnak 1-3 szubsz• ·« ·
tituenst.
Az ilyen szubsztituensek példáiként megemlíthetők a rövidszénláncű alkilcsoportok (pl. metil-, etilcsoport, stb.), a rövidszénláncű alkoxicsoportok (pl. metoxi-, etoxi- és hidroxilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek körébe tartoznak azok is, amelyekben az -O-(CH2)n-O- általános képletű alkílén-dioxi-csoport van, ebben n értéke 1, 2 vagy 3, ilyen csoport például a metilén-dioxi-csoport, ez az alkilén-dioxi-csoport a gyűrűn két szomszédos szénatomhoz kapcsolódik egy további gyűrűt képezve.
Az előnyös (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben R22 és R2^ egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, etinil-, vinil-, trifluor-metil, ciano- vagy nitrocsoportot jelent; n2 értéke 1 vagy 2.
Az előnyös (IV) általános képletű vegyületek azok, amelyekben a szaggatott vonal nem jelent vegyértékkötést, elsősorban azok, amelyekben D karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoportot jelent. Előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben V jelentése kénatom vagy -CH=CH- vagy -CH=N- képletű csoport és n értéke 2, és elsősorban azok a vegyületek, amelyekben X oxigénatomot és Y1 nítrogénatomot vagy X kénatomot és Y1 nitrogénatomot vagy X kénatomot és Y1 metincsoportot vagy X -CH=N- képletű csoportot és Y2 metincsoportot jelent. A legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben X oxigén- vagy kénatomot és Y1 nitrogénatomot jelent, így oxazol-4-il-, oxazol-5-il-, tiazol-4-il- vagy tiazol-5-il-csoportot képezve; legelsősorban a 2 - [(2-1íenil) , (2-furil), fenil-, vagy «*·
2Ί szubsztituált fenil]-5-metil-4-oxazolil-csoport.
Az előnyös (V) általános képletű vegyületek azok, amelyekben :
a) a szaggatott vonal nem jelent kötést, A és B egyaránt metincsoportot jelent, X1 jelentése karbonilcsoport, n értéke 0, R hidrogénatomot jelent, ZJ jelentése etilén- vagy viniléncsoport és X2 hidrogénatomot jelent, elsősorban ha X jelentése hidrogénatom, 2-metoxi-, 4 -(benzil-oxi) - vagy 4-fenil- csoport;
b) A és B egyaránt metincsoportot jelent, X1 jelentése kénatom vagy szulfonilcsoport, n értéké 0, R hidrogénatomot jelent, Z jelentése etilencsoport es X2 hidrogénatomot jelent, elsősorban ha X2 jelentése hidrogénatom vagy 4-es helyzetű klóratom.
Előnyösek azok a (VI) általános képletű vegyületek, amelyeknél a képletben R22 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, halogén-fenil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-fenil-csoport. Ebben a csoportban különösen 9 9 előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél a képletben R jelentése fenil·-, metil-feni1-, fluor-fenil-, klór-fenil- vagy ciklohexilcsoport.
A (VII)-(X) általános képletű vegyületek értelmezésében az π arilcsoport fenil- ts na ft ί I csoportot, elsősorban fenilcsoportot jelent, amelyek adott esetben legfeljebb ötszörösen, előnyösen legfeljebb háromszorosan vannak szubsztituálva a szubsztituensek alábbi csoportjából választhatóan: halogénatomok, alkil-, fenil-, alkoxi-, halogén-alkil-, hidr28 oxil-, amino-, nitro-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-alkil-, alkil-karbonil-oxi- vagy alkil-karbonil-csoportok.
A „halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomra, előnyösen klóratomra vonatkozik.
Az „alkilcsoport és „alkoxicsoport kifejezések olyan csoportokra vonatkoznak, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak és legfeljebb 12 szénatomot tartalmaznak.
Az alkalmas alkilcsoportok 1-12 szénatomosak, különösen 1-6 szénatomosak, például metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil- vagy t-bútilcsoport.
Bármely alkilcsoport alkalmas szubsztituensei azok, amelyeket a fentiekben az „arilcsoport kifejezéssel kapcsolatban megadtunk.
Bármelyik heterociklusos csoport, amely legfeljebb négyszeresen van szubsztituálva, alkalmas szubsztituensei a következő csoportból választhatók: alkil-, alkoxi-, arilcsoportok és halogénatomok, vagy bármely két szubsztituens, amely szomszédos szénatomokon van együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, arilcsoportot képezhetnek, előnyösen benzolgyűrűt, és amelyekben az arilcsoportnak azok a szénatomjai, amelyek az említett két szubsztituenst képviselik, önmagukban lehetnek szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok.
A találmány szerinti vegyületek egyes példáit az alábbiakban soroljuk fel:
í + )- 5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-2-il) -metoxi] -fenil] -metil] -2,4-tiazolidin-dión;
• ·
4- (2-naftil-metil)-1,2,3,5-oxatiadiazol- 2-oxid;
5- [4- [2- [N- (benzoxazol-2-i1)-N-metil-amino] -etoxi] -benzil] -5-metil-tiazolidin-2,4-dión;
5- [4- [2- [2,4-dioxo-5-fenil-tiazolidin-3-il) -etoxi] -benzil] -tiazolidin-2,4-dión;
5-[4-[2-[N-metil-N-(fenoxi-karbonil)-amino]-etoxi]-benzil] -1iazolidin-2,4-dión;
5- [4- (2-fenoxi-etoxi) -benzil] -tiazolidin-2,4-dión;
5-[4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propionil]-benzil]-tiazolidin-2,4-dión;
5- [4- [2- (4-klór-fenil) -etil-szülfonil] -benzil] -tiazolidin-2,4-dion; és
5- [4- [3- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -propionil] -benzil] -tiazolidin-2,4-dión.
Az iiNIDDM szövődményei kifejezés szív- és érrendszeri szövődményekre vagy hiperglikémiával kapcsolatos anyagcsereés keringési zavarokra vonatkozik, ilyenek például az inzulin rezisztencia, hiperinzulinémia és/vagy hiperproinzulinémia, késleltetett inzulin felszabadulás, diszlipidémia, retinopátia, perifériás neuropátia, nefropátia és magas vérnyomás.
Az (I)-(X) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sókat képezhetnek.
Az (I)-(X) általános képletű vegyületek képezhetnek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós és/vagy bázikus sókat.
Ezek a sók mind a találmány körébe tartoznak.
Az (I)-(X) általános képletű vegyültek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói nemtoxikus szervetlen savakból származnak, ilyenek például a sósav, salétromsav, foszforsav, • ·· <«· «
·· • * • a · kénsav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, fluórhidrogénsav, foszforsav és hasonlók, ezek a sók származhatnak nemtoxikus szerves savakból is, ilyenek például az alifás mono- és dikarbonsavak, fenilszubsztituált alkánkarbonsavak, hidroxi-alkánkarbonsavak, alkán-dikarbonsavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak és hasonlók. Az ilyen sók példájaként említjük meg a szulfátot, piroszulfátot, hidrogén-szulfátot, szulfitot, hidrogén-szülfltot, nitrátot, foszfátot, monohidrogén- foszfátot , dihidrogén-foszfátot, metafoszfátot, pirofoszfátot, kloridot, bromidot, jodidot, acetátot, trifluor-acetátot, propionátot, kaprilátot, izobutirátot, oxalátot, malonátot, szukcinátot, szuberátot, szebacátot, fumarátot, maleátot, mandelátot, benzoátot, klór-benzoátot, metil-benzoátot, dinitro-benzoátot, ftalátot, benzolszulfonátot, toluolszulfonátot, fenil-acetátot, citrátot, laktátot, tartarátot, metánszulfonatot és hasonlókat. Szintén figyelembevehetők az aminosavak sói is, így az anginát, glükonát, galakturonát, N-metil-glükamin (ld. például Berge S. M., és mtsa, „Pharmaceutical Salz. Journal of Pharmaceutical Science
1977; 66 :1-19) .
Az említett bázikus vegyületek savaddíciós sóit a szabad bázis alaknak a kívánt sav elegendő mennyiségével való érintkeztetésével állítjuk elő, a sót hagyományos módon kinyerve. A szabad bázis alak regenerálható a só alak egy bázissal való érintkeztetésével és a szabad bázis hagyományos módon való kinyerésével. A szabad bázis alak megfelelő só formájától bizonyos fizikai tulajdonságában különbözik, így poláris oldószerben való oldhatóságában, de egyébként a sók ··2 2 - ··· ·· ·· ·· * ekvivalensek a megfelelő sók szabad bázisaival a találmány szerinti célok szempontjából.
A gyógyászatilag alkalmazható bázisaddíciós sókat fémekkel vagy aminokkal képezzük, így alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel vagy szerves aminokkal.
A kationként alkalmazott fémek példáiként említjük meg a nátriumot, káliumot, magnéziumot, kalciumot és hasonlókat. A megfelelő aminok példái az N,N'-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, diciklohexilamin, etilén-diamin, N-metil-glukamin, és prokain (ld. például Berge S.M., és metsa, ,, Pharmaceutical Salz Journal of Pharmaceutical Science 1977; 66: 1-19).
Az említett savas vegyületek bázisaddíciós sóit a szabad savas alaknak a kívánt bázis elegendő mennyiségével való érintkeztetésével állítjuk elő, a sót hagyományos módon kinyerve. A szabad savas alak regenerálható a sóformának egy savval való érintkeztetésével és a szabad sav hagyományos módon való izolálásával. A szabad savas alak különbözik a megfelelő só formájától bizonyos fizikai tulajdonságokban, így például poláros oldószerben való oldhatóságban, de egyébként a sók ekvivalensek a megfelelő savas alakjukkal a találmány szerinti célok szempontjából.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek létezhetnek szolvatálatlan és szolvatált formában is, ez utóbbakba tartoznak pl. a hidratált formák. Általában a szolvatált formák, beleértve a hidratált formákat ekvivalensek a szolvatált formákkal, és szintén a találmány körbe tartoznak.
Bizonyos találmány szerinti vegyületeknek van egy vagy több királis centruma és mindegyik centrum különféle konfigurációban létezhet. A vegyületek ezért sztereoizomereket képezhetnek. Jóllehet ezek a vegyületek a molekuláris képletekben korlátozott számban jelennek meg, mégis a találmány tárgykörébe tartozik - mind az egyedi izolált izomerek, mind a keverékek, beleértve a racemátokat - használata is. Azokban az esetekben, ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket használunk a vegyületek előállítása során, akkor az egyedi izomereket közvetlenül előállíthatjuk; másrészről ha az izomerek keverékét állítjuk elő, akkor az egyedi izomereket hagyományos rezolválási módszerekkel nyerhetjük ki, vagy a keverékeket rezolválás nélkül használjuk fel a kezelésre.
Az (I)-(X) általános képletű vegyületek tiazolidinrésze létezhet tautomer izomerek formájában is. Az (I)-(X) általános képlettel ábrázolt összes tautomer a találmány tárgykörébe tartozik.
A találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítmények előállítására a gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagok lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. A szilárd halmazállapotú készítmények a porok, tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák, kúpok és diszpergálható granulátumok. A szilárd vivőanyag lehet egy vagy több olyan anyag, amely higítóanyagként, ízesítőszerként, kötőanyagként, tartósítószerként, tabletta szétesést segítő szerként vagy kapszuláló szerként is működnek.
A porokban a vivőanyag olyan finomeloszlású szilárd anyag, amely a finomeloszlású hatóanyaggal keveréket alkot.
A tablettákban a hatóanyag olyan vivőanyaggal van elkeverve, amelynek a megfelelő arányban alkalmazva megvan a szükséges kötőtulajdonsága és összesajtolva a kívánt alakú és méretű.
A tabletták és porok előnyösen öt- vagy tíztől körülbelül hetven százalékig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas vivőanyag a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú gyanta, kakaóvaj és hasonlók. Az „előállítás kifejezés magába foglalja az aktív vegyületeknek egy kapszulázó anyaggal, mint vivőanyaggal való formulázását egy kapszulává, amelyben az aktív komponens más vivőanyagokkal vagy vivőanyag nélkül van a kapszulában, és az azt körülvevő kapszulázó vivőanyaggal van kapcsolatban. Hasonló módon az ostyák és szögletes tabletták is idetartoznak. A szilárd adagolási formákban alkalmazható tabletták, porok, kapszulák, pirulák, ostyák és szögletes tabletták is alkalmasak orális bej uttatásra.
Kúpok előállítására egy alacsony olvadáspontú viaszt, így zsírsavgliceridek keverékét vagy kakaóvajat, először megolvasztunk és a hatóanyagot ebben homogénen diszpergáljuk keveréssel. A megolvadt homogén keveréket ezután hagyományos méretű öntőformákba öntjük, hagyjuk kihűlni és ezáltal megszilárdulni .
A folyékony halmazál lapotil készítmények Közé tartoznak az oldatok, szuszpenziók és emulziók, például vizet vagy vizet és propilénglikolt tartalmazó oldások. A parenterális injekcióra • ·
- 34 alkalmas folyékony készítményeket vizes polietilénglikol oldatban formulázhat3uk.
Az orális felhasználásra alkalmas vizes oldatok előállíthatok a hatóanyagnak vízben és alkalmas színező-, ízesítő-, stabilizáló- és sűrítőanyagoknak az oldásával.
Az orális felhasználásra alkalmas vizes szuszpenziók előállíthatok a finomeloszlású hatóanyag diszpergálásával vízben egy viszkózus anyaggal, így természetes vagy szintetikus gumikkal, gyantákkal, metil-cellulózzel, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, és más jól ismert szuszpendálószerekkel.
A szilárd formájú készítmények szükség szerint, röviddel felhasználásuk előtt átalakíthatók orális alkalmazás céljára folyékony formájú készítményekké. Ilyen folyékony formájú készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ezek a készítmények tartalmazhatnak a hatóanyagon kívül színező-, ízesítő-, stabilizáló, pufferoló mesterséges vagy természetes édesítő, diszpergáló, sűrítő, szolubizáló szereket és hasonlókat .
A gyógyszerkészítmények előnyösen dózisegység formájúak. Az ilyen formájú készítményben egy egységnyi adagban eloszlatva van a hatóanyag megfelelő mennyisége. A dózisegység forma lehet egy csomagolt készítmény, amelyben ez a csomag tartalmazza a készítmény diszkrét mennyiségeit, így csomagolt tablettákat, kapszulákat és porokat fiolákban vagy ampullákban. A dózisegység alak lehet kapszula, tabletta, ostya, vagy szögletes tabletta önmagában, vagy ezek bármelyikéből megfelelő számú, csomagolt formában.
A dózisegység elkészítése során a hatóanyag mennyisége változtatható vagy beállítható 0,1 mg-tól 100 mg-ig, előnyösen 0,5 mg - 100 mg-ig, elsősorban az alkalmazástól és a hatóanyag hatásától függően. A készítmény kívánt esetben más kompatibilis hatóanyagokat is tartalmazhat.
A gyógyászati felhasználás során a megnövekedett kockázati tényezőjű populáció, így azok, amelyekben a meggyengült a glükóz tolerancia kezelésében, az NIDDM kialakulásának és az ebből következő szövődmények megelőzésére vagy késleltetésére, a találmány szerinti gyógyászati eljárásokban alkalmazott vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal együtt juttatjuk be a szervezetbe naponta kezdeti dózisként kb. 0,01 mg/kg-tól kb. 20 mg/kg-ig terjedő mennyiségben. A napi dózis előnyösen kb. 0,01 mg/kg-tól kb. 10 mg/kg-ig. A dózisok azonban változtathatók a beteg kívánalmaitól, a kezelt beteg állapotának súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően. A speciális helyzetekre a szűkebb értelemben vett dózis meghatározása a technika állásába tartozik. Általában a kezelést kisebb dózisokkal kezdik, amely kevesebb, mint a vegyület optimális dózisa. Ezt követően a dózist kis mennyiségekkel növelik az adott körülmények között az optimális hatás eléréséig.
Alkalmas módon a teljes napi dózis felosztható és a nap folyamán részletekben bejuttatható a szervezetbe, ha így kívánatos.
A következő, nem korlátozó jellegű példákkal mutatjuk be a találmány szerinti vegyületek előállítására előnyös eljárásokat .
Az (I)-(X) általános képletű vegyületek értékes szerek az egyedek glükóz-toleranciájának visszakozásának és ezáltal az NIDDM kialakulásának megelőzésében és késleltetésében. Az elvégzett tesztek azt mutatják, hogy az (I)-(X) általános képletű vegyületek az ismertetett hatásúak. Az (I)-(X) általános képletű vegyületekkel elvégzett teszteket a következőkben mutatjuk be.
1. példa
Troglitazon (( + )- 5- [[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopirán-2-il) -metoxi] -fenil] -metil] -tiazolidin-2,4-dion) hatását vizsgáltuk PCOS-es nőkben inzulin rezisztenciára és androgén szintekre. Mivel a hiperandrogenizmus krónikus anovuláció és hirszutizmus eredménye, a csökkenő androgén szintek hirszutizmust okozhatnak, sőt viszszaállítják PCOS-es nőkben a normális ovulációs menstruációs funkciót. A vizsgálat speciális célja az volt, hogy meghatározzuk a megemelkedett inzulinérzékenység és a csökkent inzulin szintek hatását, amelyek PCOS-es nőkben a cirkuláló androgén és gonadotropin szinteken másodlagosak a troglitazon kezelésére.
I. Kezelt betegek
A. Általános kiválasztási szempontok
Összesen 30 nőt tanulmányoztunk. Mindegyik kitűnő egészségi állapotban volt, 18-45 éves kora között és kiegyensúlyozott pajzsmirigy működésű. Szív, légzőszervi, máj vagy vese diszfunkcióra utaló kórtünet nem volt. A vizsgálat megkezdése előtt legalább egy hónappal semmiféle gyógyszert nem szedtek, amely a reproduktív hormonszinteket vagy a szénhidrátmetabolizmust befolyásolná, kivéve az orális fogamzásgátló-szereket, amelyek szedését a vizsgálat kezdete előtt három hónappal abbahagyták. Az elhízást testsúly indexszel jellemeztük, BMI : súly (kg)/hr2 (m) > 27 kg/m2, a nem elhízott páciensek testsúly indexe BMI < 25 kg/m2.
B. Kiválasztási szempontok PCOS számára
A PCOS diagnózishoz biokémiailag dokumentált hiperandrogenizmus (tesztoszteron, biológiailag alkalmazható tesztoszteron és/vagy androszténdion két standard deviáció vagy több fenti kontroll módszer szérum szintje) krónikus anovuláció szükséges (6-nál nem kevesebb menzesz évenként vagy méhen belüli vérzéses elváltozás) és policisztás petefészkek vannak a vaginális petefészek ultrahangon. Ezek a legkevésbé vitatott kritériumok a PCOS diagnózisokra. Az LH:FSH arány és a túlzott szőrnövekedés nem alkalmazható mint kiválasztási kritérium. Az androgén kiválasztó tumorokat, Cushing-féle szindrómát és késői támadású veleszületett mellékvese hiperpláziát minden nőben alkalmas tesztekkel zárjuk ki.
A hiperprolaktinémiás nőket a hiperprolaktilémia inzulin érzékenységre való lehetséges hatása miatt zárjuk ki.
C. Kizárási kritériumok
1. Terhesség
2. Társult belgyógyászati betegségek
3. Máj- vagy vese-rendellenesség
4. Hemoglibin < 11 gm/dl « * « ·
5. Testtömeg < 50 kg
II. Vizsgálati jegyzőkönyv
A. Az alanyok előkészítése az összes vizsgálatra
Minden tesztet plazma progeszteron szintekkel dokumentált anovulációs periódusban végeztünk PCOS-es nőkben. A vizsgálati alanyok 55 % szénhidrátot, 30 % zsírt, 15 % proteint tartalmazó táplálékot fogyasztottak három napon keresztül a vizsgálatokat megelőzően és a vizsgálatokat a poszt - abszorpciós állapotban végeztük 10-12 órás koplalás után.
B. Jegyzőkönyv
1. 1. vizit - 1. nap
Teljes kortörténet és fizikai vizsgálat lefolyik, a vért levesszük teljes sejtszámlálásra, elektrolitokra, tioridfunkcióra, (tiroid profil TSH szinttel) vesekémiára és májfunkcióra. Vérkép tesztoszteronra (T), biológiailag elérhető T (uT), LH, FSH, dehidro-epiandroszteron-szulfát (DHEAS), androszténdion (A), szex-hormon kötő globulin (SHBG), ösztron (E-jJ , ösztradiol (E2 ) , inzulin és C-peptid szint eredményt készítünk.
Egy 75 g-os cukorterhelést vittünk be reggel 10-12 órás böjtölés után, majd 2 órán keresztül minden 30 percben inzulin és glükóz szintet mértünk. Minden PCOS-es nő növekvő inzulin szintet mutatott és a WHO kritériumok szerint romló glükóz toleranciát. Egyetlen páciens sem jelzett azonban diabétesz mellituszt.
WHO diagnosztikai kritériumok
Szérum glükóz
(mg/dl) (mmol/1) Normál IGT Diabétesz
éhezve < 140 (<7,8) < 140 (<7,8) >140 (> 7,8)
2 óra < 140 (<7,8) 140-199 (7,8-11, ,1) >200 (>11,1)
2. 1. vizit - 2. nap
Gyakori mintavételű intravénás glükóz tolerancia tesztet (FSIGT) végeztünk. Alap vérmintákat vettünk -15, -10, -5 és -1 percekben. A 0. percben 300 mg/kg glükózt injektáltunk intravénásán nagy adagban, majd 20 percenként 500 mg tolbutamidot inj ektáltunk.
Vérmintákat vettünk a 2 . • , 3 . , 4 . , 5. , 8. , 10. , 12 . , 14 . , 16 . ,
19. , 22 . , 23 . , 24 . , 25, . , 2 7., 30 ., 40., 50., 60., 70. , 90 . ,
100 . percekben és ezt követően 240 percen át 20 percenként
glükóz és inzulin szintet mértünk.
3. Troglitazon terápia
A troglitazont az 1. vizit után, a 2. napon indítottuk, amikor a terhességi vizelet vizsgálat dokumentálva negatív volt. A troglitazont kettős vakpróbával randomizált kísérletben két, 200 mg/nap és 400 mg/nap dózisban adtuk be. Az egyéneket véletlenszerűen jelöltük ki a troglitazon kétféle napi dózisának egyikére. Minden nő két tablettát kapott: vagy két
- 40 200 mg-os vagy egy 200 mg-os és egy placebo tablettát. Mindkét kezelt csoportban 15 egyén volt. A troglitazont napi egy dózisban a reggelivel adtuk be.
2. és 3. vizit
Az egyéneket havonta rendeltük vissza. Minden 10 percben
3-szor vettünk vért és a plazma T, pT, A, DHEAS, SHBG, E2, E-j_, LH és FSH szintjét mértük. Inzulin és glükóz szintet alapállapotban és 2 órával a 75 g-os glükóz után mértük.
4. vizit
Az 1. vizitnél leírt vizsgálatot ismételtük meg. Az egyéneket felszólítottuk a felhasználatlan készletek, üres üvegek visszahozatalára minden vizit alkalmával a teljesítés bizonyítékául. A páciensek dózisaira és a teljesítésre vonatkozó részleteket esettanulmány formájában írtuk le.
III. Statisztikai analízis
Minden egyed saját kontrolljaként szolgált és az oldatokat páros t-teszttel analizáltuk.
Az alap hormon szintek kezelésében lévő különbségeket és az inzulin hatás paramétereit a két dózis csoport között párositatlan t-tesztekkel hasonlítottuk össze. Az eltérések analízisének ismételt méréseit végeztük el, hogy meghatározzuk a változásokat a vizsgálati idő alatt. Az adatokat logaritmikusán transzformáltuk, ha szükséges volt a variánsok homogenitásának elérésére. Ez egy kísérleti vizsgálat és 15 PCOSes nőt vizsgáltunk a troglitazon két dózis szintjén.
IV. Humán egyedek
A. Rizikófaktorok
1. Vérvétel
Minden egyed teljes vérképpel rendelkezett, a hemoglobin szint > 11 mg/dl volt. Egyetlen alanytól sem vettünk 500 ml-nél nagyobb mennyiségű vért 24 órán belül és 1000 ml-nél nagyobb mennyiséget a 12 hetes periódusban.
2. FSIGT
A teszt során a hipoglikémiának kis rizikója van, ezért e vizsgálatot azonnal be kell fejezni 50 % dextróz adagolásával, ha hipoglikémia kifejlődés bármilyen jele vagy tünete látszik. Kis rizikója van tolbutamid allergiának; egyetlen alanynak se adjuk a szert ha szulfa-drogokkal vagy szulfonil-karbamidokkal szembeni allergiás tünet jelentkezik.
3. Troglitazon
A troglitazon fő mellékhatása hányinger, perifériás ödéma, abnormális mán funkció. Egyéb elváltozási tünetek légzési zavarok, fejfájás, szomjúság, emésztési zavarok, álmatlanság, szédülés, inkoordináció, szórakozottság, kimerültség, bőrviszketés, bőrkiütés, változások a vérképben, változások a szérum lipidekben, akut veseelégtelenség és a száj kiszáradása. További tünetek, amelyeket leírtak és amelyek a traglitazonnal összefüggnek, nem ismertek, beleértve a szívdobogásérzést, meleg és hidegérzetet, a testrészek felpüffedését (megduzzadását), a bőrerupciót, hűlést és hipergliké42 miát .
. Kizáró kritériumok
Azokat az egyedeket kizárjuk, amelyek esetében a kezők közül egy vagy több tünet kifejlődik: HB < 11 követ gm/dl, testsúly < 50 kg, abnormális máj- vagy vesekémia, magas vérnyomás, terhesség, számottevő betegségek vagy túlzott vérzés.
EKG Terhességi Kémia3 Hormonok43 OGTT FSIGT Idő ra a
'0 x
a a a rd O a a
-H ra
N i—I
Ή i—I
Eh '05
l i 1 •
a 1 a 1 1 * · · • ’
0 1 0 1 1
a 1 a 1 1
Π5 1 05 1 a a a i
1—1 1 I—1 1 05 05 05 i
1- 1 1-1 1 0 £ £ i
'05 1 '05 1 '0 '0 Ό i 1
a 1 a a a a i ω
(ΰ 1 05 1 ω
1- 1 1-1 1 ο
n5 1 1 CÖ 1-1 CN ro 1 1 >
1 1 ι—1
05
1 >
1 Ό a
X 1 •Η <D
1 ο a
1 a £
1 £ -rH
1 £ N
1 UH ra
1 ’ΓΟ 1
1 a a
1 ε -Η
X X X X 1 a
1 V. a
1 ι—1 ra
1 (0 a
1 a 1
1 a u
1 1 0
1 1 dJ
1 •Η £
1 ι-Η Ή
1 0 1—1
1 X £
X X X 1 X i dJ IN
1 1 a 1-1 £
1 ra cö -H
1 r—1 ι—1
1 0) ι—1
1 - H —1
1 1 UH ω
1 1 ι—1 0
1 05 X
X X 1 [fi a CN
1 [fi w
1 1 -H
1 1 N a
1 1 1 '0 -Η -d
1 £ X
1 1 Ö) • H
1 1 05 £ a
1 1 -H ra
1 1 1 a IN -
1 1 1 1-1 ro Ü
X X X 1 ( a ra m
1 -H a a
1 1 υ CO
1 1 £ ra
1 1 ω ra -
1 1 1 X dd co
1 1 ο £
1 UH - rH w
X 1 X I a IN m
1 1 -rH ra Q
1 1 1 1 1 1 a a
1 1 1 - co a
1 a H co
1 1 a
1 1 1 a •k
1 1 1 X ι—1
X 1 X X 1 X 1 a 05 a
1 1 1 1 > > a
1 1 a
1 1 1 ra Ή
1 1 1 ra ra H
1 1 1 •ΓΟ a a
1 1 1 1 r-H £
a 1 a 1 1 a i ra £ -
fö 1 CÖ 1 rö i a UH
£ 1 1 0 1 1 1 d i 1
rH 1 1 1 CN 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i—1 1 1
( 1 ( ( 1 o
1 1 1 1 £
4-) 1 4J 1 4-d [ 4-) 1 d-> 1 05 O
• H 1 H 1 • H 1 • H 1 • Η i Ή t
N 1 N 1 N 1 N 1 N I ε X
-H 1 • H 1 - H 1 • 1—1 1 -Η i a 0
> 1 1 > 1 1 > 1 1 > 1 1 > ' 1 a a
rH 1 1 1-1 1 1 CN 1 1 ΓΟ 1 1 1 05 a
. példa
A tiazolidindionokról kimutatták, hogy az inzulin-rezisztens, nemdiabéteszes és diabéteszes állatokon, valamint NIDDM-es emberi szervezeteidben emelik az inzulin érzékenységet. Néhány tiazolidindiont az USA-ban vizsgáltak, beleértve a proglitizon tanulmányozását is fruktózzal táplált patkányokon és elhízott rézus majmokon. A szerek javítják az inzulin érzékenységet a vázizomzat és a máj részeiben, nagyobb részt az NIDDM-ben lévő inzulin rezisztenciát. A megnövekedett inzulin érzékenység - amely a kezels előtti szintet 40-100 %-kal is meghaladhatja - kialakulásáért a hasnyálmirigy B-sejtek tűnnek felelősnek, az inzulin kiválasztás alulszabályozásában. Ennek során a hiperinzulinémia lecsökken és a hipoglikémia sem kockázati tényező. A lehetséges farmakológiai beavatkozások közül a tiazolidindionok alkalmasak a vizsgálatokra az NIDDM megelőzésében embereken, akik inzulin rezisztensek és szervezetükben B-sejt dekompenzáció és diabétesz alakulhat ki. Következésképpen azoknak a tiazolidindionoknak a hatását javasolják megvizsgálni, amelyek NIDDM-es embereken az inzulin érzékenységet növelik, az inzulin érzékenység és NIDDM arányában a magas kockázatzi tényezőjű legújabb GDM-es betegeken. Különösen javasolt megvizsgálni a troglitazon hatását, amely az embernél emeli az inzulin által szabályozott glükóz eloszlást. Amennyiben a hipotézis korrekt és nem ragaszkodunk az elmélethez, a troglitazon fenntartja az inzulin hatását azon a szinten, amely összehasonlítható a B-sejt működéssel néhány és talán több betegen, megelőzve vagy késleltetve ezáltal az NIDDM kifejlődését. Annak bizonyítása, hogy a tro45 glitazonnal történő kezelés lecsökkenti a GDM-es betegekben az NIDDM arányát, fontos klinikai és biológiai jelentőséggel bír. A klinikai jelentősége abban áll, hogy a GDM-es betegek kezelésével megakadályozható vagy késleltethető a kóros diabétesz és annak később kialakuló szövődményei. A szer kiválasztása, mely javítja az inzulin hatást, nemcsak azoknak a diabetikus szövődményeknek a kockázatát csökketni, amelyek a krónikus metabolitikus dekompenzációval állnak világos kapcsolatban (pl. retinopátia, nefropátia és neuropátia), hanem a kardiovaszkuláris szövődmények kockázatát is csökkenti, mint például a magas vérnyomás és ateroszklerózis, amely összefügg az inzulin-rezisztenciával és hiperinzulinémiával. A troglitazonnal való kezelés alatt a lecsökkent arányú diabétesz biológiai jelentősége függ bizonyos mértékben az inzulin működés közben a gyógyszer hatásától.
Annak a feltételezésnek az ellenőrzésére, hogy a beavatkozások a teljes test inzulin érzékenységét javítják, csökkentjük a B-sejt dekompenzáció arányát és késleltetjük vagy megelőzzük az NIDDM kialakulását, egy véletlenszerű, dupla-vakpróbás, placebo-kontrollált roglitazon kísérletet végeztünk.
A kísérletet NIDDM-re magas kockázati tényezőjű egyedekkel végeztük, mint amilyenek a GDM-es nők.
Az NIDDM gyakorisági aránya kortól függ elsősorban, a 24-64 éves spanyol nők esetében 8-11 %-ot írtak le, ez az arány 2-3-szor akkora, mint az USÁ-ban lévő nemspanyol fehér nőké, a teszteket spanyol nők között végeztük.
I. A vizsgálati terv áttekintése
Hipotézis:
A troglitazon megnöveli az inzulin érzékenységet és késlelteti vagy megelőzi az NDDM-et GDM-es latin nőknek, akiknek nagyon magas a kockázati tényezőjük NIDDM-re.
Páciensek:
230 GDM-es spanyol nő, 6-12 héttel a szülés utáni glükóz tolerancia teszttel, ami azt jelenti, hogy 3-5 héten belül ezeknél az NIDDM kifejlődésére nagyon magas a kockázati tényezőjük, (azaz teljes glükóz > 16,3 gm-min/dl).
Élj árások:
1. Teljes testérzékenység mérése (minimális S-[_ minta) alapállapotban.
2. Gyógyszer vagy placebo randomizálása (dupla-vakpróba minta)
3. Az inzulin érzékenység mérése a kezelést követő 4. és 24. hónapban.
4. Az NIDDM kifejlődésének követése:
a) Glükóz megkötés négyhónapos intervallumokban
b) Orális glükóz tolerancia teszt évente
c) 36 hónapos követés módszere
Analí z is:
1. A csoportok (gyógyszeres és placebo) között az NIDDM arányok összegző összehasonlítása táblázatos módszerrel .
a) kezelési céllal
b) gyógyászati hatással
2. 4-hónapos változások összehasonlítása a csoportok között S^-ben két csoportos t-teszt alkalmazásával; az S^-ben a csoportok közötti változásokra megismételt ANOVA méréseket használtunk.
3. Az NIDDM arány bármely csökkenésével kapcsolatos tényezők analízisére a csoportokon belül és azok között Cox-féle arányos kockázatú regresszió analízist alkalmaztunk.
II. Beavatkozási próba: alanykiválasztás és nyilvántartásba vétel
A. Besorolási és kizáró kritériumok
Besorolás: 18-45 éves kor, új GDN Nemzeti Diabétesz
Adatcsoport kritériumokkal, Diabetes, 2 9: 1039-1057 (1979), egy-gyermekes terhesség, mexikói-amerikai vagy közép-amerikai (önbevállású népcsoport); mindkét szőlő és a nagyszülők 3/4-e mexikói vagy közép-amerikai örökségű, 60 percen belüli bentlakás LAC Medical Centerben, a szülés után 6-12 héttel az OGTT glükóz > 16,3 gm-min/dl. Kizárás: négy éven belüli terhességi tervezés, krónikus gyógyszeres kezelést igénylő belgyógyászati betegségek, amely kezelések módosítják a glükóz toleranciát vagy eleve kizárják 3-4 éven át az utókezelést (pl. rosszindulatú betegség, HÍV-fertőzés), tiltott gyógyszer visszaélés, tájékoztató beleegyezés adására való képtelenség.
III .
A.
Speciális eljárások:
OGTT
1. Élj árás: az ülő pacienseknek van egy állandóan behelyezett antekubitális vénás katétere, amelyet egy 10-12 órás éhezés után reggel helyezünk be. Legalább 30 perc múlva 75 g dextrózt adunk be orálisan 5 perc alatt. Vért veszünk -10, 30, 60, 90 és 120 percenként a dextróz beadásának megkezdésétől.
2. Kiértékelés: az OGTT plazma glükóz koncentrációkat Nemzeti Diabétesz Adatcsoport kritériumoknak megfelelően értékeltük ki.
3. Kockázati tényezők: az intravénás kórtünetűekre korlátozottak (fájdalom, fertőzés, helyi horzsolások, vérzések) dextróz adagolás alatti hányingert, és érvágás (15 ml vér).
IVGTT
1. Élj árás: egy éjszakát követő koplalás után kísérleti személyeket ágynyugalomba helyezzük kétoldali antekubiális vénás katétert helyezünk be. Legalább 30 perc múlva egy alap-vérmintát veszünk és 300 mg/testsúly kg dextrózt adagolunk intravénásán, 1 percen át. 3 mg/kg tolbutamidot adunk be intravénás injekcióban a dextróz injekció után 20 perccel. Plazma mintákat veszünk a glükóz injekció után 2, 4,
8, 14, 19, 22, 30, 40, 50, 70, 100 és 180 perccel és vizsgáljuk glükózra és inzulinra.
2. Analízis: az inzulin érzékenységet az IVGTT alatt es glükóz és inzulin minták komputer analízisével számítottuk ki .
3. Kockázati tényezők: hipoglikémia, amely a tolbutamid injekciót követő potenciális szövődmény. Azonban a tolbutamidot akkor juttatjuk be a szervezetbe, amikor a plazma glükóz magas, ilyen esetben a hipoglikémia rendkívüli. Spanyol nőkban 3 mg/kg tolbutamid dózist alkalmazva 50 IVGTT felett soha nem figyeltük meg. Mindazonáltal megfigyeltük a pácienseket a hipoglikémiás tünetekre és leállítottuk a vizsgálatot, ha hipoglikémiás tünetek (< 60 mg/dl) jelentkeztek. Az intravénás kórtünetek és az érvágás (teljes = 39 ml) kockázati tényezője minimális. A 33 %-nál kisebb hematokrit értékű személyeket nem vizsgáltuk IVGTT-vel.
C. Testmorfometria
1. Élj árások: a testyúlyt standard hídmérlegen mértük (az alanyok könnyen öltözöttek voltak, cipők nélkül). A magasságot szatométerrel mértük. A derék-kerületet a mellkas és a csípőcsont közötti minimális kerülettel mértük meg. A csípőkerületet a fenék hátsó kidomborodásának maximális adatával mértük.
2. Kiértékelés: a testtömeg indexet az alábbi módon számoltuk: [tömeg kg-ban] [magasság m-ben] és az elhízottság mértékének a helyettesítésére használtuk. A derék-kerületet és a csípőkerület arányát a zsíreloszlás mértékeként vettük figyelembe. Mindegyik mértéket az NIDDM-et előrejelző ismérvként és az NIDDM-es kockázatúak kezelésének bármely hatására vizsgáltuk.
3. Kockázati tényezők: nincs
D. Vérnyomás: a vérnyomást ülő pácienseken háromszor (5 percenként) mértük aeriod szfigmomanométerrel. Az első és negyedik korotkoff hangokat használtuk föl a szisztolés és diasztolés vérnyomás meghatározására. Az eljárással kapcsolatosan nincs kockázati tényező.
E. Vizsgálatok:
1. Inzulin: az inzulint plazmában mértük csontszén kicsapásos radioimmun-vizsgálattal humán inzulin standardot, tengerimalac anti-porcin inzulin antitesteket és Novo-Nordrskből beszerzett tirozin A-19 jódinzulint alkalmazva.
Minőségi ellenőrzést folyamatosan végeztünk.
RIA-nak van 12 %-os változásnál 7+3 gU/ml és 7 %osnál 32+6 gU/ml közbülső koefficiense a 12 hónapon át -70 C°-on tárolt összegyűjtött plazma-mintára alapítva .
2. Glükóz: a glükózt glükóz-oxidázzal (Beckman Glükóz analizáló II) mértük kétszeri méréssel.
Találmányunk más, speciális formában is megvalósítható szellemétől vagy lényeges jellemzőitől való eltérés nélkül. A leírt megvalósítási módokat minden szempontból csak bemutató és nem korlátozó jellegűnek tekintjük. Következésképpen a találmány tárgykörét a mellékelt igénypontok jobban kifejezik az előző leírásnál. Az igénypontokkal egyenértékű értelmező seken és mértékeken belüli minden változás a találmány tárgy körébe tartozik.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzésére vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy az ettől szenvedő betegnek egységnyi adagban egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, a képletben
    R4 és R3 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alifás acilcsoport, aliciklusos acilcsoport, aromás acilcsoport, heterociklusos acilcsoport, aralifás acilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy aralkil -oxi-karbonil-csoport;
    R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy R4 és R3 együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent;
    értéke 1, 2 vagy 3;
    jelentése metilén-, karbonilcsoport vagy ^CH-OR® képletű csoport, amelyben R° jelentése z
    az
    Rmeghatározásánál megadott csoportok bármelyike, és lehet R3 jelentésével azonos vagy attól eltérő; és
    Y és Z jelentése azonosan vagy eltérően oxigénatom vagy imininocsoprt.
  2. 2. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzésére vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét gyógyászatilag alkalmas kötő-, hígítóvagy vivőanyaggal együtt adagoljuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, amelynek (I) általános képletében Y és Z oxigénatomot j elent.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, amelynek (I) általános képletében W metiléncsoportot jelent.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, hogy a betegnek olyan vegyület terápiásán adjuk, amelynek (I) általános képletében n
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, hogy a betegnek olyan vegyület terápiásán adjuk, amelynek (I) általános képletében jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és j elent.
    azzal j ellemezve, hatásos mennyiségét értéke 1 . azzal j ellemezve, hatásos mennyiségét R1, R2, R4 és R5
    R2 hidrogénatomot
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, amelynek (I) általános képletében Z és Y oxigénatomot jelent, n értéke 1 és W jelentése metiléncsoport.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek adott, terápiásán hatásos mennyiségű (I) ál- 54 talános képletű vegyület (+) - 5 - [[4 -(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopIrán-2 -11)-metoxi] -fenil]-metil] - 2,4-1iazolidindion.
  9. 9. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzésére vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy az ettől szenvedő betegnek egységnyi adagban egy (II) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, a képletben R44 jelentése szubsztituált vagy szubsztituáltlan alkil-, alkoxi-, cikloalkil-, fenil-alkil-, fenil-, aromás acilcsoport; 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely a nitrogén, oxigén és kén heteroatomok közül egyet vagy kettőt tartalmaz; vagy -NR43R44 képletű csoport, amelyben R43 és R44 jelentése azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkilcsoport vagy R43 és R44 képezhet egy öt- vagy hattagú gyűrűt, melynek az alkilénlánca megszakítva lehet egy nitrogén- vagy kénatommal;
    R12 jelentése vegyértékkötés vagy rövidszénláncú alkiléncsoport ;
    L1 és L2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy L4 és L2 együtt képezhet egy alkiléncsoportot.
  10. 10. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzésére vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét gyógyászatilag alkalmas kötő-, hígító» ·
    - 55 vagy vivőanyaggal együtt adagoljuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek adott, terápiásán hatásos mennyiségű (II) általános képletű vegyület pioglitazon.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek adott, terápiásán hatásos mennyiségű (II) általános képletű vegyület ciglitazon.
  13. 13. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzése vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy az ettől szenvedő betegnek egységnyi adagban egy (III) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, a képletben
    R15 és jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, etinil-, vinii-, ciano-, nitro-, metil-tio-, trifluor-metil-csoport vagy halogénnel szubsztituált benzil-oxi-csoport és n1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.
  14. 14. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzése vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy az ettől szenvedő betegnek egységnyi adagban egy (IV) általános képletű vegyület, gyógyászatilag alkalmazható kationos sója, és amennyiben a vegyület bázikus nitrogént tartalmaz, akkor gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sója terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, a képletben a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kötést jelent, V jelentése kénatom, -CH=CH-, -N=CH-, vagy -CH=N- képletű csoport,
    D jelentése metilén-, hidroxi-metilén-, karbonil-, vinilén\ 17 csoport vagy XC=NOR kepletu csoport;
    ' \ 1 fi
    X jelentese oxigén-, kenatom-, -CH=N-, -N=CH- vagy y NR képletű csoport,
    Y4 jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
    Z3 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, piridil-, furil-, tienilcsoport vagy fluor-, klór-, brómatommal, 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal azonosan vagy eltérően mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport;
    Z1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; R17 és R48 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és n értéke 1, 2 vagy 3.
  15. 15. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzésére vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy az ettől szenvedő betegnek egységnyi adagban egy (V) általános képletű vegyület, gyógyászatilag alkalmazható kationos sója, és amennyiben a vegyületben A vagy B nitrogénatomot jelent, akkor gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sója terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, a képletben a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kötést jelent, A és B egymástól függetlenül nitrogénatomot vagy metincsopor57 ha A vagy B metincsoportot tót jelent, azzal a megkötéssel, hogy jelentése nitrogénatom, akkor a másik j elent;
    X1 jelentése kénatom, szuliinil-, szulfonil-, metilén-, hidroxi-metilén-, vagy karbonilcsoport;
    n2 értéke 0 vagy 1;
    Y2 jelentése ^CHR23 vagy ^NR22 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha n2 értéke 1, és Y2 jelentése NR21, akkor X1 szulfonil- vagy karbonilcsoportot jelent;
    Z3 jelentése ^CHR22, -CH9-CH9-, -CH=CH-, -CH-CH-, -0CH9-, \ / o
    -SCH2-, -SOCH2- vagy -SO2CH2- képletű csoport;
    R3^, r20, p21 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és
    X2 és X3 egymástól függetlenül hidrogén-, bróm-, klór-, fluoratomot, metil-, trifluor-metil-, fenil-, benzil-, hidroxil-, metoxi-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoportot jelent.
  16. 16. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzése vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy az ettől szenvedő betegnek egységnyi adagban egy (VI) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, a képletben R23 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-me• » * ·
    - 58 til-csoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport.
  17. 17. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzése vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy az ettől szenvedő betegnek egységnyi adagban egy (VII) általános képletű vegyület, tautomer formája és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sója és/vagy gyógyászatilag alkalmazható szolvátja terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, a képletben
    A2 jelentése alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, vagy aralkilcsoport, amelyben az alkilén- vagy az arilrész lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan;
    A2 jelentése feniléncsoport, amely adott esetben legfeljebb három szubsztituenst hordoz;
    R24 jelentése hidrogénatom, alkil-, acil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, vagy aralkilcsoport, amelyben az alkil-, vagy az arilrész lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan; vagy A2 R24-vel együtt egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan kettő- vagy három-szénatomos polimetiléncsoportot képez, melynek az esetleges szubsztituensei alkil- vagy arilcsoportok lehetnek, vagy a szomszédos szénatomok azzal a metilénszénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, képezhetnek egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan feniléncsoportot is;
    R22 és R22 mindegyike hidrogénatomot jelent, vagy a kettő együtt vegyértékkötést képez;
    X4 oxigén- vagy kénatomot jelent és ··· ·· ·· n3 értéke 2, 3 , 4 , 5 vagy 6.
  18. 18. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzése vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy az ettől szenvedő betegnek egységnyi adagban egy (VIII) általános képletű vegyület tautomer formájú és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sója és/vagy gyógyászatilag alkalmazható szolvátja terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, a képletben
    R33 és R33 jelentése egymástól függetlenül alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, vagy aralkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituált az aril- vagy alkilrészben vagy R és R együtt egy kötocsoportot jelent, amely kötőcsoport áll egy adott esetben szubsztituált metiléncsoportból és/vagy egy adott esetben szubsztituált további metiléncsoportból vagy egy oxigénvagy egy kénatomból, az említett metiléncsoportok esetleges szubsztituensei az alkil-, aril- vagy aralkilcsoportok közül választhatók, vagy a szomszédos metiléncsoportok szubsztituensei együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan feniléncsoportot képeznek;
    R3 3 és R33 mindegyike hidrogénatomot jelent, vagy R33 és R33 együtt vegyértékkötést képez;
    A4 jelentése feniléncsoport, amely adott esetben legfeljebb három szubsztituenst hordoz;
    X3 oxigén- vagy kénatomot jelent; és n3 értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6.
    ··· · ** ** ·>·»« • · · • ·· · • · · · · ·· ·< «
    - 60
  19. 19. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzése vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy az ettől szenvedő betegnek egységnyi adagban egy (IX) általános képletű vegyület, tautomer formája és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sója és/vagy gyógyászatilag alkalmazható szolvátja terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, a képletben
    A5 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aromás heterociklusos csoport;
    A^ jelentése feniléncsoport, amely adott esetben legfeljebb négy szubsztituenst hordoz;
    X6 jelentése oxigén-, kénatom- vagy NR22 képletű csoport, amelyben R22 jelentése hidrogénatom, alkil-, acil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy aralkilcsoport, amelyben az arilrész lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan;
    Y2 oxigén- vagy kénatomot jelent;
    R21 jelentése alkil-, aralkil-, vagy arilcsoport; és n2 értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6.
  20. 20. Eljárás többcisztás petefészek szindróma vagy terhességi cukorbetegség kezelésére neminzulin-függő cukorbetegség kialakulásának megelőzése vagy késleltetése céljából, azzal jellemezve, hogy az ettől szenvedő betegnek egységnyi adagban egy (X) általános képletű vegyület, tautomer formája és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sója és/vagy gyógyászatilag alkalmazható szolvátja terápiásán hatásos mennyiségét adjuk, a képletben • ο *·»· jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport ;
    jelentése feniléncsoport, amely adott esetben legfeljebb négy szubsztituenst hordoz;
    jelentése oxigén-, kénatom vagy NR33 képletű csoport, amelyben R33 jelentése hidrogénatom, alkil-, acil-.
    R37 r3 8
    R37 r3 8 szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy aralkilcsoport, amelyben az arilrész lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan;
    oxigén- vagy kénatomot jelent;
    jelentése hidrogénatom;
    jelentése hidrogénatom, alkil-, arakil-, vagy arilcsoport, vagy R37 R38-val együtt vegyértékkötést képez; és értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6.
HU9600674A 1993-09-15 1994-09-09 Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents for treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus HUT75873A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12225193A 1993-09-15 1993-09-15
US08/292,585 US5457109A (en) 1993-09-15 1994-08-23 Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9600674D0 HU9600674D0 (en) 1996-05-28
HUT75873A true HUT75873A (en) 1997-05-28

Family

ID=22401599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600674A HUT75873A (en) 1993-09-15 1994-09-09 Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents for treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5478852C1 (hu)
EP (2) EP0719143B1 (hu)
JP (1) JPH09502722A (hu)
KR (2) KR960704546A (hu)
CN (1) CN1106195C (hu)
AT (2) ATE198045T1 (hu)
AU (1) AU678291B2 (hu)
CA (1) CA2168751A1 (hu)
CZ (3) CZ72296A3 (hu)
DE (3) DE69426421T2 (hu)
DK (2) DK0719143T3 (hu)
ES (2) ES2154685T3 (hu)
GR (1) GR3035430T3 (hu)
HK (1) HK1085134A1 (hu)
HU (1) HUT75873A (hu)
NO (1) NO961052D0 (hu)
NZ (2) NZ273806A (hu)
PT (3) PT719143E (hu)
RU (1) RU2281094C2 (hu)
SG (1) SG67900A1 (hu)
SK (1) SK35196A3 (hu)
WO (1) WO1995007697A2 (hu)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
US20020049240A1 (en) * 1994-12-19 2002-04-25 Beecham Group P.1.C. Novel compounds
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046202A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
KR0164665B1 (ko) * 1993-12-27 1999-01-15 미즈노 시게루 이소옥사졸리딘디온 유도체 및 그의 용도
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
US5965589A (en) * 1994-08-10 1999-10-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5939442A (en) * 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
US6413994B1 (en) 1999-02-22 2002-07-02 The Salk Institute For Biological Studies Modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
JPH11510508A (ja) * 1995-08-10 1999-09-14 ワーナー−ランバート・コンパニー インシュリン非依存性真性糖尿病患者に投与される外来インシュリンの量を減らす方法
JPH09323930A (ja) * 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889032A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9611947D0 (en) * 1996-06-07 1996-08-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
CZ298812B6 (cs) 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
AU4050797A (en) * 1996-08-02 1998-02-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
EP0974348B1 (en) * 1996-11-08 2008-07-02 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Visceral fat lowering agent
AU2809797A (en) * 1997-01-15 1998-08-07 Centre National De La Recherche Scientifique Centre De Recherche Sur L'endocrinologie Moleculaire Et Le Developpement Respiration uncoupling protein
US5814647A (en) * 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
WO1998039967A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 The General Hospital Corporation A method for treating or preventing alzheimer's disease
AU6576398A (en) * 1997-03-24 1998-10-20 Galderma Research & Development, S.N.C. Retinoid related molecules for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus
US6420518B1 (en) 1997-04-04 2002-07-16 Genetech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6121416A (en) 1997-04-04 2000-09-19 Genentech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6313113B1 (en) 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU754479B2 (en) * 1997-05-15 2002-11-14 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AP1600A (en) 1997-06-18 2006-04-28 Smithkline Beecham Plc Combination of a thiazolidinedione and a sulphonylurea for treating diabetes
GB9721692D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US20020006939A1 (en) * 1997-10-13 2002-01-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
GB9721693D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9812770A (pt) 1997-10-27 2000-12-12 Reddy Research Foundation Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos
DE69834508T2 (de) * 1997-11-19 2006-11-23 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Apoptoseinhibitoren
EA200000709A1 (ru) 1997-12-23 2000-12-25 Эли Лилли Энд Компани Бета-липотропин и его применения
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
AU4005299A (en) * 1998-05-19 1999-12-06 Regents Of The University Of California, The Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
CA2348910A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Kirk L. Ives Use of thiazolidinediones derivatives for preventing uterine contractions in premature labour or lactation
EP1813273A1 (en) * 1998-11-12 2007-08-01 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AR023699A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
WO2000030628A2 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6326396B1 (en) 1998-11-20 2001-12-04 Alteon, Inc. Glucose and lipid lowering compounds
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
ATE284415T1 (de) 1999-01-06 2004-12-15 Genentech Inc Mutierte variante des insulin-ähnlichen wachstumsfaktor-i (igf-i)
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
PL351686A1 (en) * 1999-04-23 2003-06-02 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU765005B2 (en) * 1999-04-23 2003-09-04 Smithkline Beecham Plc Polymorph of 5-(4-(2- (N-methyl-N-( 2-pyridyl)amino) ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt
US6506724B1 (en) * 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US20040266834A1 (en) * 1999-10-14 2004-12-30 Copland John A. Thiazolidinediones alone or in cabination with other therapeutic agents for cancer therapy
US6965033B2 (en) * 1999-12-22 2005-11-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidate phosphonate prodrugs
WO2001062237A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Orentreich Foundation For The Advancement Of Science, Inc. Compositions for the treatment of alopecia and other disorders of the pilosebaceous apparatus
US6464959B1 (en) * 2000-05-01 2002-10-15 Aeropharm Technology Incorporated Non-aqueous aerosol suspension comprising troglitazone, a fluid propellant, and an amino acid stabilizer
DE60133271T2 (de) 2000-05-16 2009-04-23 Genentech, Inc., South San Francisco Behandlung von knorpelerkrankungen
SE0002189D0 (sv) 2000-06-09 2000-06-09 Metcon Medicin Ab New method and assay
AU2001274722A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-17 Metcon Medicin Ab Insulin regulated substance (irs-2) induced by pioglitazone, assay and use thereof
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
WO2002051441A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
GB0108863D0 (en) * 2001-04-10 2001-05-30 Leuven K U Res & Dev Combinational therapy
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
AU2003217820A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-16 The Penn State Research Foundation Periocular drug delivery for diabetic retinopathy
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2003105809A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US20040033954A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-19 Sleeman Mark W. Therapeutic method for combined use of modified CNTF and thiadolidinedione
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
EP1732513A2 (en) * 2003-12-31 2006-12-20 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
US20050163842A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Rosiglitazone and metformin formulations
CN100344618C (zh) * 2004-05-24 2007-10-24 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物
US20070225259A1 (en) * 2004-08-18 2007-09-27 Qun Dang Novel Thiazole Inhibitors of Fructose 1,6-Bishosphatase
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
JP4974057B2 (ja) * 2005-01-31 2012-07-11 味の素株式会社 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物
WO2008147454A1 (en) * 2006-11-16 2008-12-04 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion dna replication
US8114847B2 (en) 2005-03-16 2012-02-14 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion DNA replication
US20080207711A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Rong Li Method for treating an ID2-related disorder
ES2344183B1 (es) * 2009-02-18 2011-06-10 Italfarmaco, S.A. Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal.
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
US9988680B2 (en) 2011-09-01 2018-06-05 Case Western Reserve University Non-natural nucleosides as theranostic agents
US9192766B2 (en) 2011-12-02 2015-11-24 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Renal neuromodulation methods and devices for treatment of polycystic kidney disease
US9750568B2 (en) * 2012-03-08 2017-09-05 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Ovarian neuromodulation and associated systems and methods
US20140178456A1 (en) * 2012-08-30 2014-06-26 Udaya Sankar Devanaboyina Methods and compositions for treating type 2 diabetes and related conditions
JP6453224B2 (ja) 2012-11-05 2019-01-16 コミッサリア ア レネルジ アトミック エ オー エネルジス アルテルナティヴスＣｏｍｍｉｓｓａｒｉａｔ Ａ Ｌ‘Ｅｎｅｒｇｉｅ Ａｔｏｍｉｑｕｅ Ｅｔ Ａｕｘ Ｅｎｅｒｇｉｅｓ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ インビボで血液がんの幹細胞を排除するため、および血液がんの再発を防ぐための、チロシンキナーゼ阻害剤のような抗がん剤と、好ましくはチアゾリジンジオンであるｓｔａｔ５アンタゴニストとの組み合わせ
US9821173B2 (en) 2013-02-08 2017-11-21 Case Western Reserve University Anti-cancer agents and methods of use
US10034868B2 (en) 2014-11-04 2018-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
WO2016188766A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Sulfateq B.V. Compound for the prophylaxis or treatment of organ damage
GB201518979D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Univ Leuven Kath Treatment of hepatic steatosis related oligo-ovulation
CN115536653A (zh) * 2022-09-30 2022-12-30 五邑大学 一种色酮噻唑二酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5396392A (en) * 1977-02-01 1978-08-23 Kakenyaku Kako Kk Active substance for increasing secretion of insulin
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5260445A (en) * 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5232925A (en) * 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5194443A (en) * 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5120754A (en) * 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
MX15171A (es) * 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
US4897405A (en) * 1989-04-21 1990-01-30 American Home Products Corporation Novel naphthalenylalkyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
AU651571B2 (en) * 1990-02-09 1994-07-28 Pharmacia & Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
JPH0469383A (ja) * 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1993000343A1 (en) * 1991-06-25 1993-01-07 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1994001433A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Japan Tobacco Inc. Novel thiazolidinedione compound and use thereof
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
PT719140E (pt) 2008-01-17
DK1637138T3 (da) 2011-05-23
CN1131391A (zh) 1996-09-18
DE69435039D1 (de) 2007-12-13
EP0719143B1 (en) 2000-12-13
ATE489952T1 (de) 2010-12-15
CN1106195C (zh) 2003-04-23
CZ282296A3 (cs) 1998-01-14
KR960704546A (ko) 1996-10-09
CA2168751A1 (en) 1995-03-23
DE69435039T2 (de) 2008-08-14
JPH09502722A (ja) 1997-03-18
ES2356316T3 (es) 2011-04-06
DK0719143T3 (da) 2001-03-05
CZ283207B6 (cs) 1998-01-14
DE69435328D1 (de) 2011-01-13
US5478852A (en) 1995-12-26
US5478852C1 (en) 2001-03-13
HU9600674D0 (en) 1996-05-28
GR3035430T3 (en) 2001-05-31
CZ72296A3 (en) 1996-10-16
DE69426421D1 (de) 2001-01-18
WO1995007697A3 (en) 1995-05-11
NO961052L (no) 1996-03-14
HK1085134A1 (en) 2006-08-18
EP1637138A3 (en) 2006-06-28
KR960704544A (ko) 1996-10-09
EP1637138B1 (en) 2010-12-01
AU7724994A (en) 1995-04-03
SK35196A3 (en) 1997-12-10
DE69426421T2 (de) 2001-04-19
US5602133A (en) 1997-02-11
WO1995007697A2 (en) 1995-03-23
US5457109A (en) 1995-10-10
EP0719143A1 (en) 1996-07-03
NZ336689A (en) 2000-11-24
ATE198045T1 (de) 2000-12-15
AU678291B2 (en) 1997-05-22
PT719143E (pt) 2001-03-30
SG67900A1 (en) 1999-10-19
RU2281094C2 (ru) 2006-08-10
CZ283208B6 (cs) 1998-01-14
ES2154685T3 (es) 2001-04-16
CZ282396A3 (cs) 1998-01-14
NO961052D0 (no) 1996-03-14
PT1637138E (pt) 2011-02-22
NZ273806A (en) 1999-08-30
EP1637138A2 (en) 2006-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75873A (en) Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents for treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5972944A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of anovulation, hyperandrogenism and hirsutism
EP0914158B2 (en) Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin ii antagonistic activity and a compound which increases the insulin-sensitivity
NO314065B1 (no) Farmasöytisk sammensetning omfattende en insulinsensitivitetsenhancer og etbiguanid ved behandling av diabetes
CZ79396A3 (en) The use of thiazolidine derivatives for preparing a threapeutical preparation for treating deteriorated glucose tolerance in order to prevent or delay insulin-independent diabetes mellitus coming
US5708012A (en) Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
JP2000514807A (ja) レプチン耐性の新規な治療
AU731690B2 (en) Use of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl) 2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
US6046202A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance
JP2000500490A (ja) 糖尿病治療用の４−ヒドロキシクマリン−３−カルボキシアミド
AU754479B2 (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
JPH11510508A (ja) インシュリン非依存性真性糖尿病患者に投与される外来インシュリンの量を減らす方法
MXPA99008704A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
MXPA99008411A (en) Use of 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
NZ522885A (en) Use of rosiglitazone in the treatment of polycystic ovary syndrome ( PCOS ) and gestational diabetes ( GDM )
AU750615B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
MXPA97009958A (en) A method to reduce the amount of exogenous insulin administered to a patient with diabetes melitus dependent of insul
JPWO2007069669A1 (ja) アディポネクチン産生を増強する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees