JP2023528274A - 置換ピラゾリル化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書で提供されるのは、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を阻害するのに有用な化合物、組成物及び方法、ならびにＬＤＨ活性に関連する疾患もしくは障害の１つ以上の症状の治療、予防及び改善、または高シュウ酸尿症を含むシュウ酸塩の蓄積に対して有用な化合物、組成物及び方法である。
Description
本明細書で提供されるのは、ラクターゼデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を阻害するため、ならびに腎臓及び尿路における原発性高シュウ酸尿症及び結石形成を含む高シュウ酸尿症の１つ以上の症状の治療、予防及び改善のために有用な化合物、組成物及び方法である。
高シュウ酸尿症は、個体における上昇したシュウ酸塩の濃度を特徴とし、通常、上昇した尿中シュウ酸塩排泄として現れる。シュウ酸塩は、カルシウムなどのカチオンと複合体を形成して、非常に不溶性のシュウ酸カルシウム結晶を生成することができるジカルボン酸である。シュウ酸カルシウム結晶の沈着は、腎機能に影響を及ぼし、尿路（尿路結石症）、腎臓（腎臓結石症）全体にわたる結石の形成、及び徐々に増加した腎臓内のカルシウムレベル（腎石灰症）をもたらし得る（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ－ＰＨ疾患データベース）。全体的な影響は、腎臓損傷、腎臓結石、尿路感染症、慢性腎臓疾患、及び場合によっては末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）である。さらに、高シュウ酸尿症は、糸球体機能の低下と合わせると、全身性シュウ酸症を引き起こす可能性があり、それにより、シュウ酸塩の沈着は、骨、網膜、中枢神経組織及び血管系の内壁を含む全身で起こる（Ｂｈａｓｉｎ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１５，４２（２），２３５－２４４）。
高シュウ酸尿症は、臨床病因に基づいて、原発性高シュウ酸尿症及び二次性高シュウ酸尿症に細分化される。原発性高シュウ酸尿症（ＰＨ）は、酵素活性の欠損による代謝の遺伝的エラーであり、３つのサブタイプにさらに分割される（Ｈａｒａｍｂａｔ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１１：８６４５８０）。原発性高シュウ酸尿症Ｉ型（ＰＨ１）は、肝臓特異的ペルオキシソーム酵素であるアラニン－グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＧＴ、遺伝子名はＡＧＸＴである）の欠損によって引き起こされる常染色体劣性疾患である。これは、ＰＨ１の最も重篤な形態であり、診断されたＰＨ症例のおよそ８０％を占める。ＰＨ１は、小児期または青年期に発症することが多く、この障害は、再発腎臓結石を特徴とする。腎不全は、ＰＨ１患者のおよそ２０～５０％において観察される。ＡＧＴ酵素は、グリオキシル酸塩のグリシンへの解毒を担い、グリオキシル酸塩のシュウ酸塩への乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）媒介変換と競合する。したがって、ＡＧＴ機能の喪失は、増加したシュウ酸塩の産生をもたらす。欧州におけるＰＨ１の推定有病率は、１００万人当たり１～３症例であり、欧州、米国及び日本の登録では、小児末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の約１％を占めている（Ｈａｒａｍｂａｔ ２０１１）。ＰＨ１には１５０を超えるＡＧＸＴ変異が同定されており、この遺伝的多様性は、ＰＨ１患者の異種の臨床症状及び疾患重症度を説明することができる。したがって、ＰＨ１診断の確立には頻繁に遅延があり、発生率が過小評価されている可能性がある（ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｏｅｖｅｎ，Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１２，２７（１０），３８５５－３８６２）。ＰＨ１の診断は、ＡＧＸＴ遺伝子における確認された変異、または肝臓生検標本における低減したＡＧＴ活性のいずれかによって行われる（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２００９，３０，９１０－９１７）。
原発性高シュウ酸尿症ＩＩ型（ＰＨ２）は、グリオキシル酸レダクターゼ／ヒドロキシピルビン酸レダクターゼ（ＧＲＨＰＲ）遺伝子の欠損によって引き起こされる。この酵素をコードする遺伝子は、グリオキシル酸塩のグリシンへの変換を担い、変異は通常、ＧＲＨＰＲ機能の喪失をもたらす。ＰＨ２は、一般に、ＥＳＲＤのリスクが低いＰＨ１よりも軽度の臨床経過を有すると考えられているが、これらの患者では腎石症及び頻繁な腎臓結石が一般的である（Ｄｈｏｎｄｕｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１８，１８，２５３－２５７）。これらの患者では、慢性ならびに末期の腎不全が生じる可能性がある（Ｋｅｍｐｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９９７，１５６（７），５０９－５１２）。
原発性高シュウ酸尿症ＩＩＩ型（ＰＨ３）は、肝臓特異的ミトコンドリア酵素４－ヒドロキシ－２－オキソグルタル酸アルドラーゼをコードする、ＨＯＧＡ１遺伝子における変異によって引き起こされる（Ｂｅｌｏｓｔｏｔｓｋｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２０１０，８７（３），３９２－３９９）。この酵素がシュウ酸塩の産生に果たす正確な役割は完全には理解されていないが、現在の仮説は、ＨＯＧＡ１、４－ヒドロキシ－２－オキソグルタル酸塩（ＨＯＧ）の基質が、ＧＲＨＰＲを阻害可能であるということである（Ｒｅｉｄｅｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．２０１２，１８２２（１０），１５４４－１５５２）。ＰＨ３患者のＥＳＲＤの症例は、ＰＨ１患者よりも著しく少ないが、この疾患集団では腎臓結石の発生が多いままであり、患者及び入院の負担が大きい。例えば、ＰＨ３を有する個体のおよそ５０～６５％が５歳以前に結石を示し（Ｍｏｎｉｃｏ，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１１，６，２２８９－２２９５）、青年期及び成人期に腎臓結石の発生が少ない個体もあるが、全ての個体がそうであるわけではない。ＰＨ１と同様に、ＰＨ３キャリア頻度比は１：１８５であることも指摘されている。遺伝的有病率は１：１３６，０００であり、臨床診断に基づいて当初考えられていたよりもＰＨ３の方が一般的である（Ｈｏｐｐ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１５，２６，２５５９－２５７０）。
ＰＨ患者における増加した尿中シュウ酸塩濃度は、増加した疾患重症度及び末期腎疾患への進行と相関する（Ｚｈａｏ，ＣＪＡＳＮ，２０１６，１１（１），１１９－１２６）。臨床的には、０．４５ｍｍｏｌ／日未満の尿中シュウ酸塩濃度が正常範囲であると考えられる。尿中シュウ酸塩濃度＞２．４ｍｍｏｌ／日の患者は、ＥＳＲＤを発症するリスクが著しく高い（ハザード比＝３．４）。診断及びフォローアップの両方で尿中シュウ酸塩排泄が高いことは、ＰＨ患者における不良な腎転帰と関連付けられている。平均して、ＰＨ１患者は、より高い尿中シュウ酸塩濃度を有し（２９７患者の平均は、２．０ｍｍｏｌ／日である）、３０年の経過観察後の腎生存率が、ＰＨ２及びＰＨ３患者の９２％及び９５％と比較して、わずか２７％であったことは驚くことではなく、尿中シュウ酸塩濃度はより低いが、依然として正常範囲をはるかに上回っていた。さらに、上昇した２４時間尿中シュウ酸塩排泄はまた、慢性腎臓病（ＣＫＤ）病期２～４の個体において、ＣＫＤの進行及びＥＳＲＤのリスクが高くなることと関連付けられている（Ｗａｉｋａｒ，ＪＡＭＡ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９）。これらの所見は、腎生存の予測因子としての尿シュウ酸排泄の重要性、及び尿シュウ酸濃度を低下させる潜在的な治療価値を確認する。
二次性高シュウ酸尿症は、遺伝的要因によって引き起こされない他の全ての高シュウ酸尿症の総称である。腸性高シュウ酸尿症では、駆動因子は、食事でのシュウ酸塩、またはグリコール酸塩などのシュウ酸前駆体の吸収の増加と考えられている。これらの患者は、典型的には、肥満手術合併症、短腸症候群またはクローン病などのシュウ酸塩の吸収不良をもたらす、慢性基礎胃腸障害を有する。炎症性腸疾患を有する患者、回腸切除及び現代の肥満手術を行った患者では、腸性高シュウ酸尿症は５～２４％の割合で発生し、したがって、重要な未だ対処されていない医療ニーズを表す（Ｅｓｋｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１６，４４，８５－９１）。糖尿病及び肥満は、いずれも独立して、上昇した尿中シュウ酸塩排泄、及び増加した腎臓結石のリスクと関連付けられるが、これらの個体における高シュウ酸尿症が、増加した食事吸収によって引き起こされるか、またはシュウ酸塩の内因性合成によって引き起こされるかは依然として不明である（Ｅｆｅ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．２０１９において検討されている）。腸内性でない他の全ての二次性高シュウ酸尿症は、特発性と定義され、高シュウ酸尿症をもたらす病因が確認されていないことを意味する。
現在、高シュウ酸尿症患者に一般に有効な承認された治療法はない。増加したシュウ酸塩排泄の臨床的証拠の直後に、患者は通常、液体摂取を増加させることを勧められる（推奨値は１日当たり＞２Ｌ／ｍ２である）。シュウ酸塩の摂食源を低減し、ＧＩ管内の遊離シュウ酸塩複合体へのカルシウム補給を増加させ、シュウ酸塩の吸収を低減するように食事を変更することも一般的であるが、ＰＨ患者における価値は限られている。ピリドキシン（ビタミンＢ６）は、ＡＧＴの補助因子であり、ＰＨ１患者における尿中シュウ酸塩をおよそ３０％低下させるのに有益であるが、大部分の患者には無効であることが見出されている（Ｗａｔｔｓ，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．Ｌｏｎｄ．１９８５，６９，８７－９０）。
二重肝臓及び腎臓移植は、ＰＨ１患者における高シュウ酸尿症を完全に逆転させる唯一の有効な手段である。肝臓－腎臓移植のタイミングは、通常、患者の慢性腎疾患の病期及びＥＳＲＤまでの時間で決定される（Ｃｏｃｈａｔ，Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１２，２７，１７２９－１７３６）。肝臓－腎臓移植は、顕著な全身性シュウ酸症が発生する前に、予防的に計画する必要がある。従来の透析は、高シュウ酸尿症患者から血漿シュウ酸塩濃度を除去するのには有効ではないが、病期５のＣＫＤ患者に移植待機中に利用されることが多い。これらの患者では、高い有効性の透析が推奨されており、疾患の進行を適度に遅らせることができるが、ＥＳＲＤを防止しない（Ｅｌｌｉｓ，Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００１，１６，３４８－３５４）。
シュウ酸塩の内因性合成を低減する努力は、高シュウ酸尿症の治療において有効であろう。乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨＡ）は、グリオキシル酸塩のシュウ酸塩への酸化を触媒し、シュウ酸塩合成における最終ステップである（Ｌｌｕｉｓ，Ｂｉｏｃｈｉｍ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１９７７，３３３－３４２）。したがって、ＬＤＨＡの阻害は、グリオキシル酸塩からシュウ酸塩への酸化的変換を低減し、高シュウ酸尿性疾患の治療のための有望なアプローチを表す。実際、ｓｉＲＮＡ治療後のＬＤＨＡ発現のノックダウンは、げっ歯類ＰＨ１モデル（Ｌａｉ，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１８，２６（８）：１９８３－１９９５）及びネドシラン（ＰＨＹＯＸ：Ａ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＤＣＲ－ＰＨＸＣ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｙｐｅｒｏｘａｌｕｒｉａ Ｔｙｐｅｓ １ ａｎｄ ２，ＯＨＦ ２０１９）による早期臨床研究において尿中シュウ酸塩を低減することが示されている。
肝臓標的ＬＤＨ阻害は、良好に忍容されると予想される。ＬＤＨＡに機能喪失変異を有するヒトが報告されており、運動誘発性横紋筋融解症を有しているが（Ｍｉｙａｊｉｍａ，Ｍｕｓｃｌｅ＆Ｎｅｒｖｅ．１９９５，１８：８７４－８７８）、ＬＤＨＡに対する肝臓標的ｓｉＲＮＡは、マウスでは運動性ミオパチーを引き起こさず（Ｌａｉ，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１８，２６（８）：１９８３－１９９５）、またネドシランによる治療は、臨床試験において良好に忍容されている（ＰＨＹＯＸ：Ａ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＤＣＲ－ＰＨＸＣ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｙｐｅｒｏｘａｌｕｒｉａ Ｔｙｐｅｓ １ ａｎｄ ２，ＯＨＦ ２０１９）。さらに、ＬＤＨＢ機能喪失変異を有するヒトは、報告されている表現型を有しない（Ｔａｎｉｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９７７，２９：４１９－４３０）。
いくつかのＬＤＨ阻害剤は、腫瘍溶解剤として文献に記載されている（Ｇｒａｎｃｈｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，１５９９－１６１２、Ｗａｒｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３２８５－３３０６、Ｋｏｈｌｍａｎｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，１０２３－１０４０、Ｆａｕｂｅｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２０，５５３３－５５３９、Ｐｕｒｋｅｙ，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，７，８９６－９０１、Ｒａｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，９１８４－９２０４）。これらの阻害剤の大部分は、適度なＬＤＨ阻害、不良な細胞浸透及び不良な薬物動態特性に悩まされており、治療法としてのそれらの適用は困難である。さらに、高シュウ酸塩の治療のための有効な薬剤の特定の要件は、腫瘍学に必要なものと著しく異なる。ほとんどの腫瘍学的薬剤は、全身組織分布プロファイルを有し、化合物が全身のがん細胞を阻害できることを確実にする。加えて、腫瘍学的適応のために、化合物は、高程度の細胞毒性を示す必要がある。対照的に、高シュウ酸尿症では、肝細胞における活性が向上し、細胞毒性がほとんどまたはまったくない肝臓標的組織分布プロファイルが望まれる。
ＬＤＨタンパク質を阻害することができる肝臓標的小分子治療薬の新規のクラスが、シュウ酸塩合成の量を減少させることが有益であるような原発性高シュウ酸尿症及び二次性高シュウ酸尿症などの疾患の治療に利用される必要性が残っている。
ＬＤＨタンパク質を阻害することができる肝臓標的小分子治療薬の新規のクラスが、シュウ酸塩合成の量を減少させることが有益であるような原発性高シュウ酸尿症及び二次性高シュウ酸尿症などの疾患の治療に利用される必要性が残っている。
Ｂｈａｓｉｎ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１５，４２（２），２３５－２４４
Ｈａｒａｍｂａｔ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１１：８６４５８０
ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｏｅｖｅｎ，Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１２，２７（１０），３８５５－３８６２
Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２００９，３０，９１０－９１７
Ｄｈｏｎｄｕｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１８，１８，２５３－２５７
Ｋｅｍｐｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９９７，１５６（７），５０９－５１２
Ｂｅｌｏｓｔｏｔｓｋｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２０１０，８７（３），３９２－３９９
Ｒｅｉｄｅｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．２０１２，１８２２（１０），１５４４－１５５２
Ｍｏｎｉｃｏ，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１１，６，２２８９－２２９５
Ｈｏｐｐ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１５，２６，２５５９－２５７０
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。ある特定の実施形態において、化合物は、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）酵素の阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＬＤＨ阻害剤としての化合物は、シュウ酸塩の内因性産生を低下させることを含む、シュウ酸塩レベルを低減することと関連付けられる治療的利益を付与するであろう。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ｄは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであるが、
（ｉ）Ｒ３ｂがフルオロであり、Ｒ３ａがメトキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、または（ｉｉ）Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ａがイソプロピルオキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、または（ｉｉｉ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが全て水素である場合、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方がフルオロまたはクロロであることを条件とし、かつＲ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｂがフルオロであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、Ｒ１０がシクロプロピルメチルではないことを条件とする。
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ｄは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであるが、
（ｉ）Ｒ３ｂがフルオロであり、Ｒ３ａがメトキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、または（ｉｉ）Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ａがイソプロピルオキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、または（ｉｉｉ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが全て水素である場合、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方がフルオロまたはクロロであることを条件とし、かつＲ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｂがフルオロであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、Ｒ１０がシクロプロピルメチルではないことを条件とする。
また、治療有効濃度の、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のうちの１つ以上を含有し、任意選択で少なくとも１つの薬学的担体を含む、適切な経路及び手段による投与のために製剤化された薬学的組成物も提供される。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、シュウ酸塩レベルを低下させることを必要とする対象において、シュウ酸塩レベルを低下させるために有効な量を送達する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、腎臓結石形成を低減することを必要とする対象において、腎臓結石形成を低減するために有効な量を送達する。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害を治療する方法であり、かかる疾患または障害を有する対象に、治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に開示される薬学的組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態において、疾患または障害は、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）または腎臓結石疾患である。さらにある特定の実施形態において、疾患または障害は、原発性高シュウ酸尿症、特発性高シュウ酸尿症または特発性シュウ酸塩腎臓結石疾患である。さらにある特定の実施形態において、疾患または障害は、ＡＧＸＴ、ＧＲＨＰＲもしくはＨＯＧＡ１変異、またはそれらの変異の組み合わせと関連付けられる。
また、本明細書では、本明細書に記載される疾患及び障害の治療のための他の薬剤と組み合わせて、本明細書で提供される１つ以上の化合物または組成物を使用する併用療法も提供される。
本明細書に記載される主題のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明及び図面を参照することによって明らかになるであろう。
Ａ．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、特に明記しない限り、参照によりそれら全体が組み込まれる。本明細書における用語の複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、本節における定義が優先される。「対象」という用語は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、及びヒトなどの哺乳類を含む動物を指し、新生児、乳幼児、若年、青年、成人または老年患者を含む。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、特に明記しない限り、参照によりそれら全体が組み込まれる。本明細書における用語の複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、本節における定義が優先される。「対象」という用語は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、及びヒトなどの哺乳類を含む動物を指し、新生児、乳幼児、若年、青年、成人または老年患者を含む。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖であってもよく、示される数の炭素原子を含有するか、またはそうでなければ１～１０個、１～８個、１～６個、または１～４個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合されている、飽和炭化水素鎖ラジカルを指す。ある特定の実施形態において、炭化水素鎖は、任意選択で重水素化される。例えば、Ｃ１～３アルキルは、基がその中に１～３個（以内）の炭素原子を有していてもよいことを示す。いくつかの実施形態において、アルキルは、１～３個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素ラジカルを表す、Ｃ１～３アルキルである。Ｃ１～３アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「シクロアルキル」という用語は、示される数の環炭素原子を有するか、またはそうでなければ３～１０個の炭素原子を有し、完全に飽和または部分的に不飽和である、単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素ラジカルを指す。多環式シクロアルキルは、縮合系、架橋系またはスピロ環系であってもよい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、ならびにシクロブチレン、シクロペンテン及びシクロヘキセンなどの部分的に不飽和な炭化水素環が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、単環式Ｃ３～４シクロアルキルである。Ｃ３～４シクロアルキルの例は、シクロプロピル及びシクロブチルである。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられたアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態において、２個以上の水素原子（例えば、２、３、４、５または６）が、ハロゲンによって置き換えられる。これらの実施形態において、水素原子は各々、同じハロゲン（例えば、フルオロ）によって置き換えられ得るか、または水素原子は、異なるハロゲン（例えば、フルオロ及びクロロ）の組み合わせによって置き換えられ得る。「ハロアルキル」はまた、全ての水素がハロゲン（本明細書ではペルハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキルと称されることもある）によって置き換えられたアルキル部分も含む。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「アルコキシ」という用語は、式－Ｏ－（アルキル）の基を指す。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得る。Ｃ１～Ｃ３アルコキシという用語は、式－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）の基を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「アリール」という用語は、各環において最大６員の任意の安定な単環式または二環式炭素環ラジカルを意味することが意図され、少なくとも１つの環は、芳香族である。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、またはビフェニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルで置換されたアルキルラジカルを指し、これらの「アルキル」及び「シクロアルキル」という用語の各々は本明細書で定義される通りである。Ｃ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルという用語は、Ｃ３～４シクロアルキルで置換されたＣ１～３アルキルラジカルを指し、これらの「Ｃ１～３アルキル」及び「Ｃ３～４シクロアルキル」という用語の各々は本明細書で定義される通りである。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個、または１～３個のヘテロ原子からなる、安定な芳香族５、６もしくは７員の単環式または安定な９もしくは１０員の二環式縮合環系を表し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化され得る。二環式基である「ヘテロアリール」の場合、第２の環は、ヘテロ原子を含む必要はなく、ベンゼン環に縮合してもよい。したがって、二環式「ヘテロアリール」は、例えば、炭素原子、及びベンゼン環に縮合された、直上で定義されるような１～４個もしくは１～３個のヘテロ原子からなる安定な５員もしくは６員の単環式芳香族環、または上で定義されるような第２の単環式「ヘテロアリール」、もしくは「ヘテロシクリル」、「シクロアルキル」もしくは「シクロアルケニル」を含む。ヘテロアリール基の例としては、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサゾール、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアジアゾール、イソインドール、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、例えばイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン及びそれらのＮ－オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「水和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合される水の化学量論的または非化学量論的な量をさらに含む、本明細書で提供される化合物またはその塩を指す。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「インビボ」という用語は、生体または生体系で生じるプロセスまたは事象を指す。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「シュウ酸カルシウム結石」という用語は、腎臓、膀胱または尿路に結石またはプラークとして存在するシュウ酸カルシウム塩を含む、結晶性物質を指す。
「高シュウ酸尿症」という用語は、尿または血漿中の上昇したシュウ酸塩レベル、または腎臓結石の存在を特徴とする病態を指す。ある特定の実施形態において、高シュウ酸尿症は、１日当たり約０．５ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２超、１日当たり約０．７ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２超、約０．８ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２超、１日当たり約１．０ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２超、１日当たり約１．２ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２または１日当たり約２ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２超の尿中シュウ酸塩排泄率を特徴とする。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、１日当たり約０．４５ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２未満である、通常の尿中排泄よりも高いシュウ酸塩排泄率を有することを意味する。ある特定の実施形態において、尿中シュウ酸塩排泄率は、通常よりも約２倍高い。ある特定の実施形態において、尿中シュウ酸塩排泄率は、通常よりも約４倍高い。さらにある特定の実施形態において、高シュウ酸尿症は、年齢の参照範囲よりも大きい尿中シュウ酸塩／クレアチニン比を特徴とする。ある特定の実施形態において、高シュウ酸尿症は、年齢の参照範囲よりも大きいグリコール酸塩／クレアチニン比を特徴とする。高シュウ酸尿症には、原発性高シュウ酸尿症及び続発性高シュウ酸尿症の両方が含まれる。
「原発性高シュウ酸尿症」は、シュウ酸塩の過剰産生及び／または体内のシュウ酸塩のレベルを調節する１つ以上の酵素の欠陥産生もしくは機能を特徴とする病態を指す。ある特定の実施形態において、原発性高シュウ酸尿症は、アラニン：グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＧＴ）の発現の欠損、またはＡＧＴをコードする遺伝子であるＡＧＸＴの変異と関連付けられ、１型原発性高シュウ酸尿症またはＰＨ１として分類され得る。ある特定の実施形態において、原発性高シュウ酸尿症は、グリオキシル酸レダクターゼ（ＧＲ）の発現の欠損、またはＧＲ（ＧＲＰＨＲ）をコードする遺伝子の変異と関連付けられ、これらは、２型原発性高シュウ酸尿症またはＰＨ２として分類され得る。さらに他の実施形態において、原発性高シュウ酸尿症は、４－ヒドロキシ－２－オキソグルタル酸アルドラーゼ（ＨＯＧＡ）の発現の欠損、またはＨＯＧＡをコードする遺伝子（ＨＯＧＡ１）の変異と関連付けられ、これらは３型原発性高シュウ酸尿症またはＰＨ３として分類され得る。
「二次性高シュウ酸尿症」は、上昇した尿もしくは血漿中のシュウ酸塩レベル、または腎臓結石の存在を特徴とする病態を指す。二次性高シュウ酸尿症には、例えば、増加した食事シュウ酸塩の摂取及び腸管吸収、シュウ酸塩前駆体の過剰な摂取、ならびに腸内微生物叢の変化によって引き起こされる腸性高シュウ酸尿症が含まれる。二次性高シュウ酸尿症には、原因不明の特発性高シュウ酸尿症も含まれる。
本明細書で使用される場合、及び別途示されない限り、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子と本明細書で提供される化合物との会合から形成される溶媒和物を指す。「溶媒和物」という用語は、水和物（例えば、一水和物、脱水物、三水和物など）を含む。
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一般に、疾患、障害もしくは病態を有するか、または疾患もしくは障害の症状もしくは病態を有するか、または疾患もしくは障害に対する素因を有する患者に、疾患、障害もしくは病態、またはそれらの１つ以上の症状、あるいは疾患、障害もしくは病態、またはその再発に対する素因を治療、治癒、緩和、改変、軽減、改善する、進行を減速する、発症を遅延させる、リスクを低減する、改善、または影響を及ぼすことを目的として、１つ以上の薬学的物質、特に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を投与することを指す。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、有益なまたは所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。有効量は、典型的には、疾患状態の進行を緩和、改善、安定化、逆転、減速もしくは遅延させるか、または疾患、障害もしくは病態を治療するのに十分である。
本明細書の説明では、化学名と化学構造との間に矛盾がある場合、化学構造が優先される。
Ｂ．化合物
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ｄは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであるが、
化合物が、
から選択されないことを条件とする。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）を有する化合物、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ｄは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであるが、
化合物が、
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ｄは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであるが、
（ｉ）Ｒ３ｂがフルオロであり、Ｒ３ａがメトキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、または（ｉｉ）Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ａがイソプロピルオキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、または（ｉｉｉ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが全て水素である場合、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方がフルオロまたはクロロであることを条件とし、かつＲ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｂがフルオロであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、Ｒ１０がシクロプロピルメチルではないことを条件とする。
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ｄは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであるが、
（ｉ）Ｒ３ｂがフルオロであり、Ｒ３ａがメトキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、または（ｉｉ）Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ａがイソプロピルオキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、または（ｉｉｉ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが全て水素である場合、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方がフルオロまたはクロロであることを条件とし、かつＲ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｂがフルオロであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、Ｒ１０がシクロプロピルメチルではないことを条件とする。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、置換基Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ１０、Ｘ１及びＸ２は、（ｉ）Ｒ３ｂがフルオロである場合、Ｒ３ａがメトキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、各々水素であるか、または（ｉｉ）Ｒ３ｂが水素である場合、Ｒ３ａが、イソプロピルオキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、各々水素であるか、または（ｉｉｉ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、全て水素である場合、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方がフルオロまたはクロロであるように選択されるが、Ｒ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｂがフルオロであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、Ｒ１０が、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～４シクロアルキルであることを条件とする。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ｄは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルである。
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ｄは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルである。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、Ｒ３ｂは、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ｄは、水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。
ある特定の実施形態において、本発明で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、Ｒ３ｂは、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ｂは、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄのうちの１つは、フルオロ、クロロまたはシアノであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄのうちの残りは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄのうちの１つは、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄのうちの残りは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３アルコキシであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの他方は、フルオロまたは水素であり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、フルオロ、クロロ、シアノまたはイソプロピルオキシであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの他方は、フルオロまたは水素であり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、フルオロ、クロロまたはシアノであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの他方は、フルオロまたは水素であり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、（ｉ）Ｒ３ａは、フルオロもしくはシアノであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であるか、または（ｉｉ）Ｒ３ａは、水素、クロロもしくはＣ１～３アルコキシであり、Ｒ３ｂは、フルオロもしくはシアノであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、（ｉ）Ｒ３ａは、フルオロもしくはシアノであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であるか、または（ｉｉ）Ｒ３ａは、水素、クロロ、メトキシもしくはイソプロピルオキシであり、Ｒ３ｂは、フルオロもしくはシアノであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、（ｉ）Ｒ３ａは、フルオロもしくはシアノであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であるか、または（ｉｉ）Ｒ３ａは、水素、クロロ、メトキシもしくはイソプロピルオキシであり、Ｒ３ｂは、フルオロもしくはシアノであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、Ｘ１は、フルオロもしくはクロロであり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、（ｉ）Ｒ３ａは、フルオロもしくはシアノであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であるか、または（ｉｉ）Ｒ３ａは、水素もしくはクロロであり、Ｒ３ｂは、フルオロもしくはシアノであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、フルオロまたはシアノであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの他方は、水素、メトキシまたはイソプロピルオキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。
ある特定の実施形態において、本発明で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ｂは、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３ハロアルキルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、各々水素であり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）を有する式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｃは、水素またはフルオロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであるが、Ｒ３ａがメトキシであり、Ｒ３ｃが水素である場合、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方が、フルオロまたはクロロであることを条件とし、かつＲ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｃが水素である場合、Ｒ１０が、シクロプロピルメチルではないこと条件とする。
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｃは、水素またはフルオロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであるが、Ｒ３ａがメトキシであり、Ｒ３ｃが水素である場合、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方が、フルオロまたはクロロであることを条件とし、かつＲ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｃが水素である場合、Ｒ１０が、シクロプロピルメチルではないこと条件とする。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、置換基Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ１０、Ｘ１及びＸ２は、Ｒ３ａがメトキシであり、Ｒ３ｃが水素である場合、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方が、フルオロまたはクロロであるように選択されるが、Ｒ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｃが水素である場合、Ｒ１０がＣ１～３アルキルまたはＣ３～４シクロアルキルであることを条件とする。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３アルコキシであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはイソプロピルオキシであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）について記載される通りである。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ３ａは、水素、フルオロまたはクロロであり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｘ２は、水素である。さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ３ａは、水素またはフルオロであり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｘ２は、水素である。さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ３ａは、水素またはフルオロであり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであり、Ｘ１は、フルオロであり、Ｘ２は、水素である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはジフルオロメトキシであり、残りの変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）または（Ｉａ）について記載される通りである。ある特定の実施形態において、本発明で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはジフルオロメトキシであり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｘ２は、水素である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはイソプロピルオキシであり、残りの変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）または（Ｉａ）について記載される通りである。
さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）について記載される通りである。さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）について記載される通りである。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｃ）を有する式を有する式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｘ２は、水素である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、Ｓであり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｘ２は、水素である。さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであり、Ｘ１は、フルオロであり、Ｘ２は、水素である。さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、Ｓであり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであり、Ｘ１は、フルオロであり、Ｘ２は、水素である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルである。
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルである。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ｃは、フルオロまたはクロロである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ｃは、フルオロまたはクロロであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｘ２は、水素である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｃは、ともにフルオロである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｃは、ともにフルオロであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｘ２は、水素である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＸ１は、フルオロであり、Ｘ２は、水素である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ｃは、水素である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ３ｃは、フルオロまたはクロロである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ３ｃは、フルオロまたはクロロであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｘ２は、水素である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩａ）を有する式（ＩＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキルまたはＣ１～３ハロアルコキシである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３またはトリフルオロメトキシである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、エトキシまたはトリフルオロメトキシである。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロまたはクロロである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１は、フルオロまたはクロロである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロまたはクロロであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｘ２は、水素である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３ａは、フルオロまたはクロロであり、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｘ２は、水素である。
さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物であり、式中、Ｙは、Ｓであり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）について本明細書の他の箇所で記載される通りである。
さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物であり、式中、Ｒ１０は、Ｃ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）について記載される通りである。
さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物であり、式中、Ｒ１０は、シクロプロピルメチルであり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）について記載される通りである。
さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物であり、式中、Ｘ１は、フルオロまたはクロロであり、他の変数は、本明細書の他の箇所で式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）について記載される通りである。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物であり、この化合物は、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－４－（４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（２－シクロプロピルエチル）－３－（４－フルオロフェニル）－４－（４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－イソプロポキシフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）オキサゾール－４－カルボン酸、
２－（４－（３－クロロ－４－スルファモイルベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（３－シアノフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（４－クロロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（３－クロロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３，５－ジフルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、及び
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－４－（４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（２－シクロプロピルエチル）－３－（４－フルオロフェニル）－４－（４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－イソプロポキシフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）オキサゾール－４－カルボン酸、
２－（４－（３－クロロ－４－スルファモイルベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（３－シアノフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（４－クロロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（３－クロロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（３－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３，５－ジフルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、及び
２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される化合物の薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）及び毒性プロファイルを改善するための、本明細書に開示される化合物の同位体的に濃縮された類似体、例えば、重水素化類似体である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物である。
様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが、本明細書で企図される。本明細書を通して、その基及び置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために当業者によって選択される。
本開示の化合物は、該当する場合、化合物自体、ならびにそれらの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物を含む。本開示の目的のための塩は、好ましくは、本開示による化合物の薬学的に許容される塩である。例えば、本開示による化合物の単離または精製のために、それ自体は薬学的用途に好適でないが、使用され得る塩もまた含まれる。塩は、例えば、本明細書に記載される化合物上で、アニオンと正に荷電した置換基（例えば、アミノ）との間に形成することができる。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及び酢酸塩が挙げられる。同様に、塩は、本明細書に記載される化合物上で、カチオンと負荷電置換基（例えば、カルボキシレート）との間でも形成され得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容されるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムを有する酸性部分を有する式（Ｉ）の化合物によって形成される塩基付加塩を含むが、これらに限定されない酸または塩基付加塩を指す。
好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９、及び“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ．Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（ｅｄｓ．）Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２［ＩＳＢＮ ３－９０６３９０－２６－８］に見出すことができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示の文脈における溶媒和物は、溶媒分子との化学量論的配位によって固体または液体状態で複合体を形成する、本開示による化合物の形態として指定される。水和物は、溶媒和物の特定の形態であり、その中で配位が水とともに行われる。溶媒和物の形成は、“Ｓｏｌｖｅｎｔｓ ａｎｄ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”；Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｃ．ａｎｄ Ｗｅｌｔｏｎ Ｔ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２０１１［ＩＳＢＮ：９７８－３－５２７－３２４７３－６］により詳細に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩形態で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離酸形態で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離酸形態で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物の形態で存在する。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、水和物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩形態の溶媒和物として存在する。
本開示はまた、放射性であるか否かにかかわらず、本開示による化合物の全ての好適な同位体バリアントを包含する。本開示による化合物の同位体バリアントは、本開示による化合物内の少なくとも１個の原子が同じ原子番号の別の原子と交換されているが、通常または主に自然界に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する化合物を意味すると理解される。本開示による化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のもの、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉである。本開示による化合物の特定の同位体バリアント、特に１つ以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、体内における作用機序または活性化合物分布の検査に有益であり得る。３Ｈ、１４Ｃ及び／または１８Ｆ同位体で標識された化合物は、この目的に好適である。さらに、同位体、例えば重水素の組み込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果として、例えば、体内の半減期の延長または必要な活性用量の低減など、特定の治療的利益をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の水素原子は、重水素原子で置き換えられてもよい。ある特定の実施形態において、「重水素化」は、化学基に適用され、かつ別途示されない限り、その天然存在量よりも実質的に大きい量で重水素で同位体的に濃縮された化学基を指す。本開示による化合物の同位体バリアントは、例えば、以下に記載される方法及び実施例において、特定の試薬及び／またはその中の出発化合物の対応する同位体修飾を使用することによって、種々の方法によって調製され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、肝臓標的組織分布プロファイルを促進し、他の組織（例えば、血漿、筋肉、脾臓、精巣）での曝露を最小限に抑えながら、肝臓での曝露を最大化する物理化学的特性を有する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、例えば、ＰＯ投与の４時間後またはＰＯ投与の２４時間後に、肝臓における薬物曝露が他の組織（例えば、血漿、筋肉）よりも大きいことにより明らかであるように、げっ歯類における肝臓標的組織分布プロファイルを実証した。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、肝臓で発現される受容体のＯＡＴＰサブファミリーによる取り込みを促進する物理化学的特性を有する。ＯＡＴＰサブファミリーメンバーのＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３及びＯＡＴＰ２Ｂ１は、主にヒト肝細胞上に発現されるトランスポーターであり、それらは、血液から肝臓への基質の取り込みを媒介する。したがって、ＯＡＴＰ基質は、全身及び末梢組織と比較して肝臓においてより高い曝露を有すると予想される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＯＡＴＰの基質である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴＰ２Ｂ１、またはそれらの組み合わせの基質である。さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、膜輸送体を欠くオフターゲット組織への化合物の受動拡散を最小限に抑え、それによって肝臓選択性を促進する物理化学的特性を有する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、それらの受動拡散電位を最小限に抑え、肝臓標的化を促進し、肝臓外の組織への曝露を低減する範囲に収まるオクタノール－水分配係数（ＸｌｏｇＰ）を有する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、約４～約６．５の計算されたオクタノール－水分配係数（ＸｌｏｇＰ）を有する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、約４～約６のＸｌｏｇＰを有する。さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、約４～約５．５のＸｌｏｇＰを有する。さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、約４～約５のＸｌｏｇＰを有する。さらにある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、約４．５～約５のＸｌｏｇＰを有する。
Ｃ．製剤
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、活性成分（複数可）、及び担体を構成する不活性成分（複数可）、ならびに成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から直接的もしくは間接的に生じる、または成分のうちの１つ以上の解離から生じる、または成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から生じる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物、または薬学的に許容される塩、または溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を混和することによって作製される任意の組成物を包含する。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、活性成分（複数可）、及び担体を構成する不活性成分（複数可）、ならびに成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から直接的もしくは間接的に生じる、または成分のうちの１つ以上の解離から生じる、または成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から生じる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物、または薬学的に許容される塩、または溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を混和することによって作製される任意の組成物を包含する。
「薬学的に許容される担体」という用語は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩もしくはプロドラッグと一緒に、患者に投与され得、その薬理学的活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたときに無毒である、担体またはアジュバントを指す。
投与される量は、化合物製剤、投与経路等に依存し、一般に経験的に決定され、標的、ホスト、及び投与経路等に応じて必ず変動が生じる。一般に、調製物の単位用量における活性化合物の量は、特定の用途に応じて、約１ミリグラム（ｍｇ）～約１００ｍｇ、または約１ｍｇ～約１０００ｍｇで変動または調整してもよい。便宜上、１日当たりの総投与量は、１日中に分割して投与してもよい。
経口投与のための本発明の薬学的組成物の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。かかる固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤もしくは伸長剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの滑沢剤、と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体薬学的組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、及び顆粒の本発明の薬学的組成物の固体剤形は、腸溶性コーティング及び他の薬学的コーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で不透明化剤を含有してもよく、またそれらが活性成分（複数可）のみを、または選好的に腸管のある特定の部分において、任意選択で遅延した様式で放出する製剤でもあり得る。使用され得る埋め込み薬学的組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
活性化合物は、適切であれば、上述の賦形剤のうちの１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。
経口投与のための本発明の薬学的組成物の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実粉、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
本発明の化合物の懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
注射用の本開示の薬学的組成物は、薬学的に許容される滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳剤、ならびに使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合に必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
不活性希釈剤の他に、これらの薬学的組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントも含有し得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって確保することができる。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましい場合もある。注射用剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらされ得る。化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム、及び微小球などの徐放性または標的化送達系に組み込むことができる。かかる製剤は、化合物のより効果的な分布を提供し得る。
注射用製剤である薬学的組成物は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体薬学的組成物の形態での滅菌剤の組み込みにより滅菌され得る。
本開示の化合物または薬学的組成物の局所投与のための剤形としては、粉末、パッチ、スプレー、軟膏及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または推進剤と混合される。
本明細書に記載される化合物及び組成物は、例えば、４～１２０時間毎に、約０．０１ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）～約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲の投与量で、経口、非経口（例えば、皮下、皮内、静脈内もしくは筋肉内）、局所、直腸、経鼻、舌下または口腔内に、あるいは特定の薬物、剤形、及び／または投与経路の要件に応じて、投与され得る。他の投与経路としては、腸投与、動脈内投与、腹腔内投与及びくも膜下腔内投与が挙げられる。動物及びヒトの投与量の相互関係（体表面１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．５０，２１９－２４４（１９６６）によって記載されている。体表面積は、患者の身長及び体重からおよそ決定されてもよい。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，５３７（１９７０）を参照されたい。ある特定の実施形態において、組成物は、経口投与によってまたは注射によって投与される。本明細書における方法は、所望のまたは記載された効果を達成するための、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的には、本開示の薬学的組成物は、約１～約６回／日または代替的に、連続注入として投与される。かかる投与は、長期または急性期療法として使用され得る。
上記に列挙した用量よりも低い用量または高い用量が必要とされる場合がある。任意の特定の患者に対する特定の投与量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物併用、疾患、病態または症状の重症度及び経過、患者の疾患に対する傾向、ならびに治療医の判断を含む、様々な要因に依存する。
剤形は、約０．００１ｍｇ～約２，０００ｍｇ（約０．００１ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２５０ｍｇを含む）の式（Ｉ）の化合物、または本明細書の任意の場所で定義されるその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を含む。剤形は、薬学的に許容される担体及び／または追加の治療剤をさらに含み得る。
適切な投与量レベルは、任意の好適な方法によって決定され得る。好ましくは、活性物質は、局所投与のために１日当たり１～４回の頻度で、または薬物送達系を使用する場合、より少ない頻度で投与される。それにもかかわらず、本開示の薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベル及び投与の時間経過は、患者に対して忍容できないほど毒性であることなく、特定の患者、組成物及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変化し得る。ある特定の場合において、投与量は、特に、患者の年齢、性別、体重、食事及び全身の健康状態、投与経路、活性成分に対する個々の応答、調製物の性質、及び投与が行われる時間または間隔に応じて、記載される量から逸脱し得る。したがって、場合によっては、前述の最小量未満で管理することが満足できる場合もあれば、他の場合には、記載の上限を超える場合もある。より多くの量を投与する場合、これらを１日に分散させた複数の個々の用量に分割することが推奨され得る。
Ｄ．化合物の活性の評価
標準的な生理学的、薬理学的及び生化学的手順が、化合物を試験し、ＬＤＨ阻害剤としての生物学的活性を有するものを同定するために利用可能である。
標準的な生理学的、薬理学的及び生化学的手順が、化合物を試験し、ＬＤＨ阻害剤としての生物学的活性を有するものを同定するために利用可能である。
生化学アッセイとしては、精製された組換えヒト乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨＡ）を試験化合物、基質ピルビン酸及び補酵素ＮＡＤＨ＋とともにインキュベートし、ピルビン酸塩から乳酸塩への変換時のＮＡＤの形成によってその酵素活性を測定する、組換えヒトＬＤＨ酵素アッセイが挙げられる。
ＬＤＨ阻害剤はまた、初代マウス肝細胞からなるエクスビボアッセイにおいて評価され得る。単離後、生存する野生型マウス肝細胞を、ピルビン酸の存在下で試験化合物とともにインキュベートする。次いで、細胞によるピルビン酸塩から乳酸塩への変換を測定することによって、ＬＤＨ酵素活性を調節するための化合物の効力を評価する。
遺伝子操作されたアラニン－グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ欠損マウス、例えば、ノックアウトＡＧＴ－／－は、原発性高シュウ酸尿症モデルとしても役立ち得る。さらに、ＡＧＴ肝臓発現のサイレンシングは、野生型ラット及びマウスの両方における持続的な肝臓標的化ＲＮＡ干渉を介して行うことができる。いくつかの特定の場合では、モデルは、エチレングリコールまたはグリコール酸ナトリウムへの慢性的な曝露を通じたグリコール酸代謝経路の飽和も必要とし得る。全ての場合において、試験化合物の有効性は、尿中シュウ酸塩またはグリコール酸塩負荷［主要エンドポイント］を低減するためのそれらの効力によって評価され、これは、シュウ酸塩／クレアチニン比、または２４時間にわたって排泄されるシュウ酸塩の総量のいずれかとして表される。腎臓の構造的完全性の組織学的評価、シュウ酸カルシウム結晶の沈着の存在、及び腎機能評価（例えば、推算糸球体濾過率またはｅＧＦＲ）を含む、追加のエンドポイントを考慮することができる。
Ｅ．使用方法
ＬＤＨ阻害剤は、シュウ酸塩の増加から生じる疾患、またはシュウ酸塩の減少が有益であり得る疾患に有効であることが証明され得る。一例は、原発性高シュウ酸尿症であり、これは、例えば、その前駆体であるグリオキシル酸塩の過剰産生または蓄積に起因する、シュウ酸塩の過剰産生から生じる疾患である。したがって、本明細書で提供されるのは、上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害の治療または予防方法を提供する。上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害には、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）または腎臓結石疾患が含まれる。ある特定の実施形態において、高シュウ酸尿症は、クローン病、ヒルシュスプリング病、嚢胞性線維症及び慢性胆道または膵臓病態などの様々な消化器疾患または腸疾患と関連付けられる。ある特定の実施形態において、高シュウ酸尿症は、肥満手術及び回腸切除と関連付けられる。ある特定の実施形態において、慢性腎疾患は、糖尿病、高血圧、急性腎損傷の以前のエピソード（複数可）、心血管疾患または脂質異常症と関連付けられる。ある特定の実施形態において、腎臓結石疾患は、特発性腎臓結石疾患、または副甲状腺機能亢進症もしくはカルシウム代謝の他の障害と関連付けられる腎臓結石疾患である。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、糖尿病、肥満症または代謝症候群（ＭＳ）と関連付けられる。本明細書で提供される化合物及び組成物を使用して、原発性高シュウ酸尿症及びサブタイプＰＨ１、ＰＨ２及びＰＨ３を含む高シュウ酸尿症、ならびに腸性高シュウ酸尿症及び特発性高シュウ酸尿症を含む二次性高シュウ酸尿症を治療または予防することもできる。本明細書で提供される化合物及び組成物を使用して、例えば、腎臓、尿路または膀胱におけるシュウ酸カルシウム結石形成を治療するか、腎臓外の他の組織及び臓器におけるシュウ酸カルシウム沈着（全身性シュウ酸症）を治療するか、または腎臓損傷もしくは慢性腎臓病（ＣＫＤ）もしくは末期腎臓病（ＥＳＲＤ）の発症を予防もしくは遅延させることができる。
ＬＤＨ阻害剤は、シュウ酸塩の増加から生じる疾患、またはシュウ酸塩の減少が有益であり得る疾患に有効であることが証明され得る。一例は、原発性高シュウ酸尿症であり、これは、例えば、その前駆体であるグリオキシル酸塩の過剰産生または蓄積に起因する、シュウ酸塩の過剰産生から生じる疾患である。したがって、本明細書で提供されるのは、上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害の治療または予防方法を提供する。上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害には、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）または腎臓結石疾患が含まれる。ある特定の実施形態において、高シュウ酸尿症は、クローン病、ヒルシュスプリング病、嚢胞性線維症及び慢性胆道または膵臓病態などの様々な消化器疾患または腸疾患と関連付けられる。ある特定の実施形態において、高シュウ酸尿症は、肥満手術及び回腸切除と関連付けられる。ある特定の実施形態において、慢性腎疾患は、糖尿病、高血圧、急性腎損傷の以前のエピソード（複数可）、心血管疾患または脂質異常症と関連付けられる。ある特定の実施形態において、腎臓結石疾患は、特発性腎臓結石疾患、または副甲状腺機能亢進症もしくはカルシウム代謝の他の障害と関連付けられる腎臓結石疾患である。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、糖尿病、肥満症または代謝症候群（ＭＳ）と関連付けられる。本明細書で提供される化合物及び組成物を使用して、原発性高シュウ酸尿症及びサブタイプＰＨ１、ＰＨ２及びＰＨ３を含む高シュウ酸尿症、ならびに腸性高シュウ酸尿症及び特発性高シュウ酸尿症を含む二次性高シュウ酸尿症を治療または予防することもできる。本明細書で提供される化合物及び組成物を使用して、例えば、腎臓、尿路または膀胱におけるシュウ酸カルシウム結石形成を治療するか、腎臓外の他の組織及び臓器におけるシュウ酸カルシウム沈着（全身性シュウ酸症）を治療するか、または腎臓損傷もしくは慢性腎臓病（ＣＫＤ）もしくは末期腎臓病（ＥＳＲＤ）の発症を予防もしくは遅延させることができる。
ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、１日当たり約０．５ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２超、１日当たり約０．７ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２超、１日当たり約０．８ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２超、１日当たり約１．０ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２超、１日当たり約１．２ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２または１日当たり約２ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２超の尿中シュウ酸塩排泄率を有することを意味する。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、正常な尿中シュウ酸塩排泄率を超える尿中シュウ酸塩排泄率を有することを意味する。ある特定の実施形態において、正常なシュウ酸塩尿排泄は、１日当たり約０．４５ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２未満、１日当たり約０．４６ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２未満、または１日当たり約０．５ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２未満である。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、約４０ｍｇ／日を超える尿中シュウ酸塩排泄率を有することを意味する。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、約４５ｍｇ／日を超える尿中シュウ酸塩排泄率を有することを意味する。ある特定の実施形態において、尿中シュウ酸塩排泄率は、通常よりも約２倍高い。ある特定の実施形態において、尿中シュウ酸塩排泄率は、通常よりも約４倍高い。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、約１μｍｏｌ／Ｌ～約３μｍｏｌ／Ｌの正常な血漿シュウ酸塩レベルよりも高い血漿シュウ酸塩レベルを有することを意味する。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、約１０μｍｏｌ／Ｌ以上の血漿シュウ酸塩レベルを有することを意味する。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、約２０μｍｏｌ／Ｌ以上の血漿シュウ酸塩レベルを有することを意味する。
原発性高シュウ酸尿症を治療する方法は、例えば、本明細書で提供される化合物または組成物のいずれかを投与する前に、診断試験を使用して、ＡＧＸＴ、ＧＲＨＰＲ、ＨＯＧＡ１遺伝子内の変異の存在を検出するか、またはＡＧＸＴ、ＧＲＨＰＲ、ＨＯＧＡ１遺伝子の発現レベルもしくは活性を検出するために、ＰＨ１、ＰＨ２またはＰＨ３の基礎となる遺伝子変異を有する患者を選択するステップを含み得る。高シュウ酸尿症患者は、本明細書で提供される化合物または組成物を投与する前に、腎臓結石生検、シュウ酸塩、カルシウム、クエン酸塩、ナトリウム、マグネシウム、尿酸塩、尿ｐＨ及び尿量の尿中レベルの測定、または任意のそのような測定の組み合わせによって診断されてもよい。
薬剤の有効性は、患者において、血漿または尿中シュウ酸塩の低減によって、例えば、数日、数週間、数ヶ月または数年の間に測定され得る。血漿及び尿中シュウ酸塩の両方は、生体媒質（尿または血漿）中のシュウ酸塩の濃度もしくはｍｇ、シュウ酸塩のモル、またはシュウ酸塩の濃度を含む、いくつかの方法で患者において測定することができる。さらに、シュウ酸塩は、クレアチニンなどの他のタンパク質に対して正規化するか、または２４時間にわたって評価し、及びまたは年齢、体重もしくは体表面積に基づいて正規化することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害を治療する方法であり、かかる疾患または障害を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、上昇した尿中シュウ酸塩レベルである。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルは、上昇した血漿シュウ酸塩レベルである。ある特定の実施形態において、疾患または障害は、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）または腎臓結石疾患である。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害は、高シュウ酸尿症である。ある特定の実施形態において、高シュウ酸尿症は、原発性高シュウ酸尿症または二次性高シュウ酸尿症である。ある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害は、原発性高シュウ酸尿症、特発性高シュウ酸尿症または特発性シュウ酸塩腎臓結石疾患である。さらにある特定の実施形態において、原発性高シュウ酸尿症は、原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ－１）、原発性高シュウ酸尿症２型（ＰＨ－２）または原発性高シュウ酸尿症３型（ＰＨ－３）である。さらにある特定の実施形態において、上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害は、ＡＧＸＴ、ＧＲＨＰＲもしくはＨＯＧＡ１変異、またはそれらの変異の組み合わせと関連付けられる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、高シュウ酸尿症を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を、かかる疾患もしくは障害を有する対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、本発明で提供されるのは、高シュウ酸尿症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、末期腎臓病（ＥＳＲＤ）または腎臓結石疾患を治療する方法であり、かかる疾患もしくは障害を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本発明で提供されるのは、原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ－１）、原発性高シュウ酸尿症２型（ＰＨ－２）または原発性高シュウ酸尿症３型（ＰＨ－３）を治療する方法であって、かかる疾患もしくは障害を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、ＡＧＸＴ、ＧＲＨＰＲもしくはＨＯＧＡ１変異と関連付けられる疾患もしくは障害、またはそれらの変異の組み合わせを治療する方法であり、かかる疾患もしくは障害を有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、シュウ酸塩レベルを低下させることを必要とする対象において、シュウ酸塩レベルを低下させる方法であり、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、腎臓結石形成を治療することを必要とする対象において、腎臓結石形成を治療する方法であり、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害を治療する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、高シュウ酸尿症を治療する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）または腎臓結石疾患を治療する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物である。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物は、上述の病態、疾患及び障害を治療するために、様々な併用療法で使用され得る。したがって、本明細書では、本明細書に記載される病態、疾患及び障害の治療のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物の、追加の薬剤との併用も企図される。本明細書で提供される化合物または組成物との併用投与のために利用され得る追加の薬剤としては、例えば、ＧＯ発現を標的とするＲＮＡｉ治療薬（例えば、ルマシラン（ＡＬＮ－ＧＯ１）、ＧＯを標的とするＡｌｎｙｌａｍのＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡコンジュゲート）、ＬＤＨＡを標的とするＲＮＡｉ治療薬（例えば、ネドシラン、ＬＤＨＡを標的とするＤｉｃｅｒｎａのＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡコンジュゲート）、シュウ酸塩合成経路における他の阻害剤（例えば、弱ＬＤＨ阻害剤のスチリペントール）、またはシュウ酸デカルボキシラーゼ（例えば、レロキサリアーゼ、旧ＡＬＬＮ－１７７）などの外因性シュウ酸塩を低減することができる薬剤、またはシュウ酸塩分解細菌、オキサロバクターホルミゲネス（例えば、Ｏｘａｂａｃｔ（登録商標））が挙げられる。本明細書で提供される化合物または組成物は、水の摂取増加またはシュウ酸塩豊富な食物の回避などの食事改善と併せて投与されてもよい。本明細書で提供される組成物の化合物は、ビタミンＢ６（ピリドキシン）と併用投与されてもよい。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される疾患または障害を治療する方法であり、それを必要とする対象に、治療有効量の第２の治療剤を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態において、第２の治療剤は、グリオキシル酸塩またはシュウ酸塩を低下させる治療薬である。ある特定の実施形態において、グリオキシル酸塩またはシュウ酸塩を低下させる治療薬は、ＲＮＡｉ治療薬である。さらにある特定の実施形態において、グリオキシル酸塩またはシュウ酸塩を低下させる治療薬は、ルマシラン、ネドシラン、レロキサリアーゼ、スチリペントール、オキサロバクターホルミゲネスまたはビタミンＢ６である。
Ｆ．化合物の調製
合成に使用される出発物質は、既知の文献手順に従って合成されたか、または限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、ＶＷＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商業的供給源から入手された。核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、適切な重水素化溶媒を用いてＢｒｕｋｅｒ Ａｃｕｉｔｙ ３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ分光計を使用して実施した。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）の単位で表される。ＬＣＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、ＱＤＡ ＭＳ検出器、Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８ ＢＥＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラムを使用して、０．６ｍＬ／分の流量で３．５分間にわたって９５：５～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出するか、またはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ、３．０×５０ｍｍカラムを使用して、１．５ｍＬ／分の流量で３．０分間にわたって９５：５～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出することにより、実施した。ＭＳ検出器は、１００～１２００ダルトンの範囲の正モードイオン及び負モードイオンの両方で走査するように設定した。化合物の調製のための一般方法は、本明細書で提供される構造に見出される様々な部分の導入のための適切な試薬及び条件を使用して修正され得る。
合成に使用される出発物質は、既知の文献手順に従って合成されたか、または限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、ＶＷＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商業的供給源から入手された。核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、適切な重水素化溶媒を用いてＢｒｕｋｅｒ Ａｃｕｉｔｙ ３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ分光計を使用して実施した。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）の単位で表される。ＬＣＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、ＱＤＡ ＭＳ検出器、Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８ ＢＥＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラムを使用して、０．６ｍＬ／分の流量で３．５分間にわたって９５：５～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出するか、またはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ、３．０×５０ｍｍカラムを使用して、１．５ｍＬ／分の流量で３．０分間にわたって９５：５～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出することにより、実施した。ＭＳ検出器は、１００～１２００ダルトンの範囲の正モードイオン及び負モードイオンの両方で走査するように設定した。化合物の調製のための一般方法は、本明細書で提供される構造に見出される様々な部分の導入のための適切な試薬及び条件を使用して修正され得る。
本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されているが、かかる実施形態が単なる例として提供されることは、当業者には明らかであろう。多数の変形、変更、及び置換が、ここで本開示から逸脱することなく当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本開示の実施形態の様々な代替物が、本開示を実施する際に用いられ得る。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法及び構造及びそれらの等価物は、それによって包含されることが意図される。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’ｓ Ａｕｔｈｏｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ａｔ ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｓ．ａｃｓ．ｏｒｇ／ｕｓｅｒｉｍａｇｅｓ／ＣｏｎｔｅｎｔＥｄｉｔｏｒ／１２１８７１７８６４８１９／ｊｏｃｅａｈ＿ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ．ｐｄｆに定義される標準的な略語及び頭字語が、本明細書で使用される。本明細書で使用される他の略語及び頭字語は、以下の通りである。
一般合成スキーム
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の一般合成スキームに概説されるように調製され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の一般合成スキームに概説されるように調製され得る。
方法Ａ：ＳＮＡｒ反応
ピラゾール中間体Ａ－１を、ＳＮＡｒ反応を介してハロゲン化またはメチルスルホニル－ヘテロアリールカルボキシレートＡ－２と反応させ、所望のＮアリール化生成物を得る。次いで、これに続いてエステル加水分解を行い、対応するカルボン酸標的Ａ－３を得る。
方法Ｂ：Ｂｒ－ピラゾールのホウ素化及び鈴木カップリング
ブロモ－ピラゾール中間体Ｂ－１は、Ｐｄ触媒及びピナコールボロン酸エステル源としてＢ２ｐｉｎ２またはＨＢｐｉｎの存在下で宮浦ホウ素化反応を行い、所望のホウ素化ピラゾール生成物Ｂ－２をもたらすことができる。場合によっては、ホウ素化されたピラゾールは、ワンポットで４－ブロモメチル－ベンゼンスルホンアミドＢ－３との連続的な鈴木カップリング反応を行うことができる。それ以外の場合、４－ブロモメチル－ベンゼンスルホンアミドＢ－３と鈴木カップリングする前に、ホウ素化されたピラゾールＢ－２を単離した。カップリング生成物をエステル鹸化条件下で加水分解し、最終的なカルボン酸生成物Ｂ－４を得ることができる。
方法Ｃ：トリフル酸ピラゾールの鈴木カップリング
トリフリルピラゾール中間体Ｃ－１は、Ｐｄ触媒カップリング反応を介して様々なアリールボロン酸またはボロン酸エステル（Ｃ－２）と反応させ、２－アリールピラゾールへの直接アクセスを提供する。このステップに続いてエステル加水分解を行い、対応するカルボン酸標的Ｃ－３を得る。
Ｇ．実施例
中間体の調製
中間体Ａ：エチル２－（３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
ステップ１：エチル２－ヒドラジニルチアゾール－４－カルボキシレート臭化水素酸塩の調製
ＥｔＯＨ（０．３Ｍ）中のＮ－（カルバモチオイルアミノ）アセトアミド（１．０当量）の撹拌溶液に、２３℃で、エチル３－ブロモ－２－オキソプロパノエート（１．０当量）を添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、還流するように２時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１／６、ｖ／ｖ）でトリチュレートすることにより精製して、表題生成物を黄色の固体として得た（収率４９％）。
中間体の調製
中間体Ａ：エチル２－（３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
ＥｔＯＨ（０．３Ｍ）中のＮ－（カルバモチオイルアミノ）アセトアミド（１．０当量）の撹拌溶液に、２３℃で、エチル３－ブロモ－２－オキソプロパノエート（１．０当量）を添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、還流するように２時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１／６、ｖ／ｖ）でトリチュレートすることにより精製して、表題生成物を黄色の固体として得た（収率４９％）。
ステップ２：１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－２－シクロプロピルエタン－１－オンの調製
２３℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）中のベンゾトリアゾール（４．０当量）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１．０当量）を滴加した。得られた混合物を、この温度で３０分間撹拌した。この混合物に、シクロプロピル酢酸（１．０当量）を滴加した。混合物をさらに６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題生成物を赤色の油状物（収率６３％、ＬＣＭＳによる純度７２％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
２３℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）中のベンゾトリアゾール（４．０当量）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１．０当量）を滴加した。得られた混合物を、この温度で３０分間撹拌した。この混合物に、シクロプロピル酢酸（１．０当量）を滴加した。混合物をさらに６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題生成物を赤色の油状物（収率６３％、ＬＣＭＳによる純度７２％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ３：１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピルブタン－１，３－ジオンの調製
２３℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）中の１－（１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－シクロプロピルエタノン（１．０当量）の撹拌混合物に、臭化マグネシウムエチルエーテラート（２．５当量）及び１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）エタノン（１．０当量）を添加した。得られた混合物を、この温度で１０分間撹拌した。この混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）を滴加した。得られた混合物をさらに２時間撹拌した。ｐＨが約１になるまで、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３体積）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～５％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を黄色の固体として得た（収率５１％）。
２３℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）中の１－（１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－シクロプロピルエタノン（１．０当量）の撹拌混合物に、臭化マグネシウムエチルエーテラート（２．５当量）及び１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）エタノン（１．０当量）を添加した。得られた混合物を、この温度で１０分間撹拌した。この混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）を滴加した。得られた混合物をさらに２時間撹拌した。ｐＨが約１になるまで、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３体積）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～５％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を黄色の固体として得た（収率５１％）。
ステップ４：４－（２－（３－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－４－シクロプロピル－３－オキソブチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
ＤＭＳＯ（１．１Ｍ）中の１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピルブタン－１，３－ジオン（１．０当量）、４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）及びヨウ化カリウム（１．０当量）の混合物を、２３℃で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、１ＭのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～３０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を黄色の固体として得た（収率６４％）。
ＤＭＳＯ（１．１Ｍ）中の１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピルブタン－１，３－ジオン（１．０当量）、４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）及びヨウ化カリウム（１．０当量）の混合物を、２３℃で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、１ＭのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～３０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を黄色の固体として得た（収率６４％）。
ステップ５：エチル２－（３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
２３℃のＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中の４－［２－（３－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－４－シクロプロピル－３－オキソブチル］－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の撹拌溶液に、ピロリジン（０．３当量）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．５当量）を添加した。得られた混合物を、この温度で３０分間撹拌した。この混合物に、エチル２－ヒドラジニル－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート二臭化水素酸塩（１．２当量）を添加した。反応物を、窒素下８０℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、９５：５～１５：８５のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として溶出する、Ｃ１８上の逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を淡黄色の固体として得た（収率１５％）。
２３℃のＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中の４－［２－（３－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－４－シクロプロピル－３－オキソブチル］－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の撹拌溶液に、ピロリジン（０．３当量）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．５当量）を添加した。得られた混合物を、この温度で３０分間撹拌した。この混合物に、エチル２－ヒドラジニル－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート二臭化水素酸塩（１．２当量）を添加した。反応物を、窒素下８０℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、９５：５～１５：８５のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として溶出する、Ｃ１８上の逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を淡黄色の固体として得た（収率１５％）。
中間体Ｂ：エチル２－（３－（３－ブロモフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
３－ブロモアセトフェノンを出発物質として、上記中間体Ａと同様の方法で中間体Ｂを調製した。
中間体Ｃ：４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
ステップ１：４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの調製
ＭｅＣＮ（０．４Ｍ）中の２－フルオロ－４－メチル－ベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量）の脱気溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１当量）、２，２’－アゾ－ビス（２－メチルプロピオニトリル）（０．１当量）を添加し、混合物を油浴中で８０℃に８時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択した画分を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：９、ＵＶ）によって監視した。ヘキサン中７％ＥｔＯＡｃを中心に溶出する主要ピークからの所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た（収率５３％）。
ＭｅＣＮ（０．４Ｍ）中の２－フルオロ－４－メチル－ベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量）の脱気溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１当量）、２，２’－アゾ－ビス（２－メチルプロピオニトリル）（０．１当量）を添加し、混合物を油浴中で８０℃に８時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択した画分を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：９、ＵＶ）によって監視した。ヘキサン中７％ＥｔＯＡｃを中心に溶出する主要ピークからの所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た（収率５３％）。
ステップ２：４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
窒素下、ドライアイス／アセトン浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）中の４－（ブロモメチル－２－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量）の溶液に、Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．０当量）を添加した。冷却したら、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）を１０分間にわたって少量ずつ添加し、混合物をドライアイス／アセトン浴中で３０分間撹拌した。この後、冷却浴を塩／湿式氷浴（－１０℃）と交換し、２時間撹拌を続けた。この混合物を氷（１体積）、水（１体積）でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×１体積）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（０．２５体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得た。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（０．１体積）に溶解し、シリカゲルプレカートリッジに適用し、ＣＨ２Ｃｌ２中０～２０％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（収率７３％）。
窒素下、ドライアイス／アセトン浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）中の４－（ブロモメチル－２－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量）の溶液に、Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．０当量）を添加した。冷却したら、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）を１０分間にわたって少量ずつ添加し、混合物をドライアイス／アセトン浴中で３０分間撹拌した。この後、冷却浴を塩／湿式氷浴（－１０℃）と交換し、２時間撹拌を続けた。この混合物を氷（１体積）、水（１体積）でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×１体積）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（０．２５体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得た。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（０．１体積）に溶解し、シリカゲルプレカートリッジに適用し、ＣＨ２Ｃｌ２中０～２０％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（収率７３％）。
中間体Ｄ：エチル２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
ステップ１：エチル２－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－４－シクロプロピル－３－オキソブタノエートの調製
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のエチル４－シクロプロピル－３－オキソブタノエート（１．２当量）、４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃ、１．０当量）及び臭化リチウム（０．４当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を添加した。混合物を、還流で６時間撹拌した。この混合物を２３℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．６体積）、水（０．６体積）及びＥｔＯＡｃ（２×１体積）の間で分配した。合わせた抽出物を、真空下で濃縮する前に、ブライン（０．３体積）で洗浄した。この油状物を、ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た（収率７７％）。
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のエチル４－シクロプロピル－３－オキソブタノエート（１．２当量）、４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃ、１．０当量）及び臭化リチウム（０．４当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を添加した。混合物を、還流で６時間撹拌した。この混合物を２３℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．６体積）、水（０．６体積）及びＥｔＯＡｃ（２×１体積）の間で分配した。合わせた抽出物を、真空下で濃縮する前に、ブライン（０．３体積）で洗浄した。この油状物を、ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た（収率７７％）。
ステップ２：４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
エタノール（０．２２Ｍ）中のエチル２－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－４－シクロプロピル－３－オキソブタノエート（１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．０当量）を添加した。混合物を、７０℃に２．５時間加熱した。この溶液を２３℃に冷却し、白色の固体を得た。この固体を濾過し、ヘキサン（０．２体積）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（収率８６％）。
エタノール（０．２２Ｍ）中のエチル２－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－４－シクロプロピル－３－オキソブタノエート（１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．０当量）を添加した。混合物を、７０℃に２．５時間加熱した。この溶液を２３℃に冷却し、白色の固体を得た。この固体を濾過し、ヘキサン（０．２体積）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（収率８６％）。
ステップ３：４－（（１－アセチル－５－（シクロプロピルメチル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
ピリジン（０．２３Ｍ）中の４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の溶液に、無水酢酸（０．９８当量）を添加し、混合物を９０℃に４８時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５体積）及びＥｔＯＡｃ（２×１．５体積）の間で分配した。合わせた抽出物をブライン（０．５体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、赤色の油状物を得た。この油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０～３０％ＥｔＯＡｃ＋１％ＭｅＯＨの勾配、続いて１００％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中９％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（収率６３％）。ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するピークからの画分を合わせて、酢酸異性体を得（収率１７％）、１００％ＥｔＯＡｃで溶出するピークからの画分を合わせて、回収された出発化合物（回収された出発物質１３％）を得た。
ピリジン（０．２３Ｍ）中の４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の溶液に、無水酢酸（０．９８当量）を添加し、混合物を９０℃に４８時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５体積）及びＥｔＯＡｃ（２×１．５体積）の間で分配した。合わせた抽出物をブライン（０．５体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、赤色の油状物を得た。この油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０～３０％ＥｔＯＡｃ＋１％ＭｅＯＨの勾配、続いて１００％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中９％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（収率６３％）。ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するピークからの画分を合わせて、酢酸異性体を得（収率１７％）、１００％ＥｔＯＡｃで溶出するピークからの画分を合わせて、回収された出発化合物（回収された出発物質１３％）を得た。
ステップ４：４－（（１－アセチル－５－（シクロプロピルメチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の４－（（１－アセチル－５－（シクロプロピルメチル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の溶液を、氷浴中で冷却した。固体炭酸セシウム（２．０当量）を添加し、続いて２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．５当量）を添加した。この混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次いで２３℃で１時間撹拌した。得られた混合物を破砕した氷（０．５体積）でクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５体積）及び水（０．５体積）で希釈し、エーテル（２×１．５体積）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出する（精製の終了時に１００％ＥｔＯＡｃに増加）、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄金色の油状物として得た（収率９３％）。
ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の４－（（１－アセチル－５－（シクロプロピルメチル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の溶液を、氷浴中で冷却した。固体炭酸セシウム（２．０当量）を添加し、続いて２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．５当量）を添加した。この混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次いで２３℃で１時間撹拌した。得られた混合物を破砕した氷（０．５体積）でクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５体積）及び水（０．５体積）で希釈し、エーテル（２×１．５体積）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出する（精製の終了時に１００％ＥｔＯＡｃに増加）、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄金色の油状物として得た（収率９３％）。
ステップ５：４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ）（０．２７Ｍ）中の４－（（１－アセチル－５－（シクロプロピルメチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の溶液に、添加漏斗を介して、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．２５当量）を滴加した。混合物を２３℃で３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１．１当量）を、添加漏斗を介して滴加した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１体積）でさらに処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２体積）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を真空下で乾燥させて、表題化合物を黄金色の粘着性油状物として得た（収率９５％）。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ）（０．２７Ｍ）中の４－（（１－アセチル－５－（シクロプロピルメチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の溶液に、添加漏斗を介して、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．２５当量）を滴加した。混合物を２３℃で３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１．１当量）を、添加漏斗を介して滴加した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１体積）でさらに処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２体積）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を真空下で乾燥させて、表題化合物を黄金色の粘着性油状物として得た（収率９５％）。
ステップ６：エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
窒素下、氷浴中で冷却したＤＭＦ（０．１８Ｍ）中の４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（１．２当量）を少量ずつ添加した。混合物をこの温度で５分間撹拌した。この後、エチル２－フルオロチアゾール－４－カルボキシレート（１．１当量）を添加した。得られた混合物を氷浴中で１５分間撹拌し、次いで２３℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が残っていることを示した。反応混合物を氷浴中で再冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（０．１５当量）を添加し、混合物を氷浴中で１５分間撹拌し、次いで２３℃で２０分間撹拌しながら温めた。この混合物をジエチルエーテル（２×２体積）と水（１体積）との間、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１体積）に分配した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。粗油状物を、シリカゲルカラムを通して、ヘキサン中５～４０％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出した後、精製の終了時に１００％ＥｔＯＡｃに増加させて、精製した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出する初期ピーク及びヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを中心とする大きな広いピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を粘着性固体として得た（収率８０％）。
窒素下、氷浴中で冷却したＤＭＦ（０．１８Ｍ）中の４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（１．２当量）を少量ずつ添加した。混合物をこの温度で５分間撹拌した。この後、エチル２－フルオロチアゾール－４－カルボキシレート（１．１当量）を添加した。得られた混合物を氷浴中で１５分間撹拌し、次いで２３℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が残っていることを示した。反応混合物を氷浴中で再冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（０．１５当量）を添加し、混合物を氷浴中で１５分間撹拌し、次いで２３℃で２０分間撹拌しながら温めた。この混合物をジエチルエーテル（２×２体積）と水（１体積）との間、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１体積）に分配した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。粗油状物を、シリカゲルカラムを通して、ヘキサン中５～４０％ＥｔＯＡｃを勾配として溶出した後、精製の終了時に１００％ＥｔＯＡｃに増加させて、精製した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出する初期ピーク及びヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを中心とする大きな広いピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を粘着性固体として得た（収率８０％）。
ステップ７：エチル２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
２３℃、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４２Ｍ）中のエチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、トリエチルシラン（５．０当量）及びトリフルオロ酢酸（７８当量）を添加し、混合物を２３℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、白色固体を得た。粗固体をＣＨ２Ｃｌ２（３．５体積）に懸濁し、２３℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２体積）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（収率６２％）。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカカートリッジを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、追加の表題化合物を白色の固体として得た（収率３３％）。合わせた全体収率は、９５％であった。
２３℃、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４２Ｍ）中のエチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、トリエチルシラン（５．０当量）及びトリフルオロ酢酸（７８当量）を添加し、混合物を２３℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、白色固体を得た。粗固体をＣＨ２Ｃｌ２（３．５体積）に懸濁し、２３℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２体積）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（収率６２％）。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカカートリッジを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、追加の表題化合物を白色の固体として得た（収率３３％）。合わせた全体収率は、９５％であった。
ステップ８：エチル２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中のエチル２－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を添加した。全ての固体が溶解するまで、混合物を２３℃で１５分間撹拌した。この溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３当量）を５分間にわたってゆっくりと添加した。この混合物をドライアイス／アセトン浴中で１５分間撹拌した後、濡れた氷浴中で温め、この温度でさらに３０分間撹拌した。得られた溶液を砕いた氷（１体積）上に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４体積）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２体積）で抽出した。合わせた有機層を水（０．５体積）で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５～１００％ＥｔＯＡｃ＋１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中５５％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（収率７４％）。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中のエチル２－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を添加した。全ての固体が溶解するまで、混合物を２３℃で１５分間撹拌した。この溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３当量）を５分間にわたってゆっくりと添加した。この混合物をドライアイス／アセトン浴中で１５分間撹拌した後、濡れた氷浴中で温め、この温度でさらに３０分間撹拌した。得られた溶液を砕いた氷（１体積）上に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４体積）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２体積）で抽出した。合わせた有機層を水（０．５体積）で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５～１００％ＥｔＯＡｃ＋１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中５５％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（収率７４％）。
中間体Ｅ：エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
ステップ１：エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、窒素下で、エチル２－（３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ａ、１．０当量）、４－メトキシベンジルクロリド（２．５当量）及びＤＭＦ（０．１６Ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、２．５当量）を、冷却した混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌冷却し、次いで２３℃で２時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５体積）と水（４体積）との間で分配し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗油状物をシリカゲルプレカートリッジに直接装填し、シリカゲルカラムを通したカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製した。ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を真空下で濃縮して、表題化合物を油状物として得た（収率７６％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、窒素下で、エチル２－（３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ａ、１．０当量）、４－メトキシベンジルクロリド（２．５当量）及びＤＭＦ（０．１６Ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、２．５当量）を、冷却した混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌冷却し、次いで２３℃で２時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５体積）と水（４体積）との間で分配し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗油状物をシリカゲルプレカートリッジに直接装填し、シリカゲルカラムを通したカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製した。ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を真空下で濃縮して、表題化合物を油状物として得た（収率７６％）。
ステップ２：エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
ジオキサン（０．２Ｍ）中のエチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）の脱気した混合物に、酢酸カリウム（４．０当量）を添加した。混合物を１００℃に４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４体積）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を固体として得た（収率７６％）。
ジオキサン（０．２Ｍ）中のエチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）の脱気した混合物に、酢酸カリウム（４．０当量）を添加した。混合物を１００℃に４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４体積）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を固体として得た（収率７６％）。
ステップ３：エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
メタノール（０．０７Ｍ）及びＤＭＦ（０．０７Ｍ）中のエチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）の懸濁液に、尿素－過酸化水素付加物（２．０当量）を添加した。混合物を２３℃で２１時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。この溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２体積）、水（２体積）及びＥｔＯＡｃ（２×１０体積）の間で分配した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、粗油状物を得た。この粗製物を、ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルカラムを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を透明な粘性油状物として得た（収率９５％）。
メタノール（０．０７Ｍ）及びＤＭＦ（０．０７Ｍ）中のエチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）の懸濁液に、尿素－過酸化水素付加物（２．０当量）を添加した。混合物を２３℃で２１時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。この溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２体積）、水（２体積）及びＥｔＯＡｃ（２×１０体積）の間で分配した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、粗油状物を得た。この粗製物を、ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルカラムを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を透明な粘性油状物として得た（収率９５％）。
中間体Ｆ：４－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）ブタン－１，３－ジオンの調製
ステップ１：１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－２－シクロプロピルエタン－１－オンの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｎ２下で、ベンゾトリアゾール（４．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）を添加した。得られた透明溶液を氷浴中で０℃に冷却し、塩化チオニル（１．０当量）を、冷却した溶液に１０分間にわたって滴加した。得られた淡黄色の溶液を温め、２３℃で１時間撹拌し、次いで氷浴中で０℃に冷却した。シクロプロピル酢酸（１．０当量）を一度に添加し、得られた白色懸濁液を２３℃で１６時間、一晩撹拌した。得られた白色懸濁液を、真空下、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗上のＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５体積）で洗浄した。透明な濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルプレカートリッジ上に装填し、真空下で乾燥させた。混合物を、９５：５～５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、透明な油状物を得、静置するとゆっくりと結晶化した（収率８１％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｎ２下で、ベンゾトリアゾール（４．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）を添加した。得られた透明溶液を氷浴中で０℃に冷却し、塩化チオニル（１．０当量）を、冷却した溶液に１０分間にわたって滴加した。得られた淡黄色の溶液を温め、２３℃で１時間撹拌し、次いで氷浴中で０℃に冷却した。シクロプロピル酢酸（１．０当量）を一度に添加し、得られた白色懸濁液を２３℃で１６時間、一晩撹拌した。得られた白色懸濁液を、真空下、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗上のＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５体積）で洗浄した。透明な濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルプレカートリッジ上に装填し、真空下で乾燥させた。混合物を、９５：５～５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、透明な油状物を得、静置するとゆっくりと結晶化した（収率８１％）。
ステップ２：４－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）ブタン－１，３－ジオンの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、１－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－シクロプロピル－エタノン（１．２当量）、４’－フルオロアセトフェノン（１．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。撹拌した後、臭化マグネシウムエチルエーテラート（２．５当量）を一度に添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）を、追加の漏斗を介して滴加した。添加すると、固体が溶解し始め、反応混合物は黄色に変色した。添加が完了すると、氷浴を除去した。反応物を室温に温め、さらに３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液をｐＨ約２まで添加してゆっくりとクエンチした。得られた水性混合物を分液漏斗に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３体積）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗反応混合物をシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、カラムクロマトグラフィーによって、０：１００～８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として３０分間にわたって溶出して精製した。所望の生成物を９０：１０～８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、黄色の油状物（収率６４％）を得た。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、１－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－シクロプロピル－エタノン（１．２当量）、４’－フルオロアセトフェノン（１．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。撹拌した後、臭化マグネシウムエチルエーテラート（２．５当量）を一度に添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）を、追加の漏斗を介して滴加した。添加すると、固体が溶解し始め、反応混合物は黄色に変色した。添加が完了すると、氷浴を除去した。反応物を室温に温め、さらに３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液をｐＨ約２まで添加してゆっくりとクエンチした。得られた水性混合物を分液漏斗に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３体積）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗反応混合物をシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、カラムクロマトグラフィーによって、０：１００～８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として３０分間にわたって溶出して精製した。所望の生成物を９０：１０～８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、黄色の油状物（収率６４％）を得た。
中間体Ｇ：４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
ステップ１：４－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロベンゾイル）－３－オキソブチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）ブタン－１，３－ジオン（中間体Ｆ、１．０当量）及びＤＭＳＯ（０．４Ｍ）を添加した。溶液を、炭酸セシウム（１．５当量）及びヨウ化カリウム（１．０当量）で処理した。得られた懸濁液を２３℃で３０分間撹拌した。この後、４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（１．１当量）を添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによる反応の完了時に、反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、続いて水層ｐＨが約２になるまで、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、分液漏斗に分配した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、乾燥させた。９５：５～１０：９０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として３０分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を得た（収率７７％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）ブタン－１，３－ジオン（中間体Ｆ、１．０当量）及びＤＭＳＯ（０．４Ｍ）を添加した。溶液を、炭酸セシウム（１．５当量）及びヨウ化カリウム（１．０当量）で処理した。得られた懸濁液を２３℃で３０分間撹拌した。この後、４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（１．１当量）を添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによる反応の完了時に、反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、続いて水層ｐＨが約２になるまで、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、分液漏斗に分配した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、乾燥させた。９５：５～１０：９０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として３０分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を得た（収率７７％）。
ステップ２：４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４－［４－シクロプロピル－２－（４－フルオロベンゾイル）－３－オキソ－ブチル］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）及びＥｔＯＨ（０．３Ｍ）を添加した。液体ヒドラジン一水和物（６．０当量）をフラスコに添加し、溶液を油浴中で７０℃に２時間加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物をシリカゲルプレカートリッジに装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分（７５％～１００％ＥｔＯＡｃ）を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率７６％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４－［４－シクロプロピル－２－（４－フルオロベンゾイル）－３－オキソ－ブチル］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）及びＥｔＯＨ（０．３Ｍ）を添加した。液体ヒドラジン一水和物（６．０当量）をフラスコに添加し、溶液を油浴中で７０℃に２時間加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物をシリカゲルプレカートリッジに装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分（７５％～１００％ＥｔＯＡｃ）を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率７６％）。
中間体Ｈ：エチル２－（メチルスルホニル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
ステップ１：エチル２－（メチルスルファニル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－クロロ－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＤＭＦ（０．９Ｍ）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びメタンチオール酸ナトリウム（１．２当量）を添加した。得られた混合物を２３℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。得られた混合物を、水（１０体積）を含む分液漏斗に注ぎ、水層を酢酸エチル（３×２体積）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物を濃黄色の固体として得た（収率６８％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－クロロ－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＤＭＦ（０．９Ｍ）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びメタンチオール酸ナトリウム（１．２当量）を添加した。得られた混合物を２３℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。得られた混合物を、水（１０体積）を含む分液漏斗に注ぎ、水層を酢酸エチル（３×２体積）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物を濃黄色の固体として得た（収率６８％）。
ステップ２：エチル２－（メチルスルホニル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－（メチルスルファニル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．９Ｍ）を添加した。混合物を氷水浴中で０℃に冷却した。固体ｍ－ＣＰＢＡ（２．５当量）を１５分間にわたってゆっくりと添加した。得られた溶液を２３℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３体積）で希釈し、ブライン（３×１体積）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を白色の固体として得た（収率６６％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－（メチルスルファニル）－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．９Ｍ）を添加した。混合物を氷水浴中で０℃に冷却した。固体ｍ－ＣＰＢＡ（２．５当量）を１５分間にわたってゆっくりと添加した。得られた溶液を２３℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３体積）で希釈し、ブライン（３×１体積）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を白色の固体として得た（収率６６％）。
実施例の調製
実施例１：２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
ステップ１：エチル２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｎ２下で、４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体Ｇ、１．０当量）及びＤＭＦ（０．２５Ｍ）を添加した。混合物を固体のナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（２．０当量）で処理し、氷浴中で０℃に冷却した。固体エチル２－フルオロチアゾール－４－カルボキシレート（１．５当量）を添加し、混合物を２時間にわたって撹拌しながら２３℃に温めた。この後にＬＣＭＳ分析は、主要な異性体としての生成物形成を示し、位置異性体比は、３：７であった。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２体積）でクエンチし、水を含有する分液漏斗に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４体積）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を、９５：５～１０：９０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率５５％）。
実施例１：２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｎ２下で、４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体Ｇ、１．０当量）及びＤＭＦ（０．２５Ｍ）を添加した。混合物を固体のナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（２．０当量）で処理し、氷浴中で０℃に冷却した。固体エチル２－フルオロチアゾール－４－カルボキシレート（１．５当量）を添加し、混合物を２時間にわたって撹拌しながら２３℃に温めた。この後にＬＣＭＳ分析は、主要な異性体としての生成物形成を示し、位置異性体比は、３：７であった。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２体積）でクエンチし、水を含有する分液漏斗に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４体積）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を、９５：５～１０：９０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率５５％）。
ステップ２：２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－［５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－４－［（３－フルオロ－４－スルファモイル－フェニル）メチル］ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ、０．２Ｍ）を添加した。固体の大部分が溶解するまで、混合物を２３℃で撹拌した。１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）を添加した。反応物を２３℃で２時間撹拌し、混合物を濃ギ酸の滴加でクエンチした。９０：１０～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として溶出する、Ｃ１８カラムを使用した逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ １３．１６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１７－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２７（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５３０．５６。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－［５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－４－［（３－フルオロ－４－スルファモイル－フェニル）メチル］ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ、０．２Ｍ）を添加した。固体の大部分が溶解するまで、混合物を２３℃で撹拌した。１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）を添加した。反応物を２３℃で２時間撹拌し、混合物を濃ギ酸の滴加でクエンチした。９０：１０～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として溶出する、Ｃ１８カラムを使用した逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ １３．１６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１７－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２７（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５３０．５６。
実施例２：２－（３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
ステップ１：エチル２－（３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
１，４－ジオキサン（０．１１Ｍ）中のエチル２－［５－（シクロプロピルメチル）－４－［（３－フルオロ－４－スルファモイル－フェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ｄ、１．０当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．１当量）及び（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（２．０当量）の混合物に、水（０．００１Ｍ）及びリン酸カリウム（３．０当量）を添加した。この混合物をＮ２下で脱気し、９０℃に１時間加熱した。この混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１体積）及び水（２．５体積）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５体積）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１．５体積）で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた黄色の油状物をシリカゲルプレカートリッジに装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分（７５％～１００％ＥｔＯＡｃ）を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率７５％）。
１，４－ジオキサン（０．１１Ｍ）中のエチル２－［５－（シクロプロピルメチル）－４－［（３－フルオロ－４－スルファモイル－フェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ｄ、１．０当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．１当量）及び（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（２．０当量）の混合物に、水（０．００１Ｍ）及びリン酸カリウム（３．０当量）を添加した。この混合物をＮ２下で脱気し、９０℃に１時間加熱した。この混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１体積）及び水（２．５体積）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５体積）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１．５体積）で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた黄色の油状物をシリカゲルプレカートリッジに装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分（７５％～１００％ＥｔＯＡｃ）を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率７５％）。
ステップ２：２－（３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
丸底フラスコに、エチル２－（３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＨＦ（０．０６Ｍ）、ＭｅＯＨ（０．０６Ｍ）及び１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．０当量）を添加した。反応物を２３℃で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示す。９０：１０～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として溶出する、Ｃ１８カラムを使用した逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．１７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５５５．０８
丸底フラスコに、エチル２－（３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＨＦ（０．０６Ｍ）、ＭｅＯＨ（０．０６Ｍ）及び１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．０当量）を添加した。反応物を２３℃で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示す。９０：１０～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として溶出する、Ｃ１８カラムを使用した逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．１７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５５５．０８
実施例３：２－（４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
ステップ１：４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾールの調製
丸底フラスコに、３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．０当量）及びＭｅＣＮ（０．３Ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．５当量）を添加した。反応物を２３℃で１８時間、一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、全ての出発物質が臭素化生成物に変換されたことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２体積）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２体積）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２体積）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の粗油状物を得、これをシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として１７分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を黄色の固体として得た（収率９６％）。
丸底フラスコに、３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．０当量）及びＭｅＣＮ（０．３Ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．５当量）を添加した。反応物を２３℃で１８時間、一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、全ての出発物質が臭素化生成物に変換されたことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２体積）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２体積）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２体積）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の粗油状物を得、これをシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として１７分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を黄色の固体として得た（収率９６％）。
ステップ２：エチル２－（４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
丸底フラスコに、４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．０当量）、エチル－２－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート（１．５当量）、炭酸カリウム（３．０当量）及びＤＭＦ（０．３Ｍ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間、一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過して、炭酸カリウム固体の大部分を除去した。濾液をシリカゲルプレカートリッジに直接装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２０分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を黄色の固体として得た（収率４３％）。
丸底フラスコに、４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．０当量）、エチル－２－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート（１．５当量）、炭酸カリウム（３．０当量）及びＤＭＦ（０．３Ｍ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間、一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過して、炭酸カリウム固体の大部分を除去した。濾液をシリカゲルプレカートリッジに直接装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２０分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を黄色の固体として得た（収率４３％）。
ステップ３：エチル２－（４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた反応バイアルに、Ｂ２ｐｉｎ２（１．５当量）、エチル２－（４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）、酢酸カリウム（２．０当量）及び１，４－ジオキサン（０．３Ｍ）を添加した。混合物を窒素で１０分間パージし、次いで１００℃に１８時間加熱した。ＬＣＭＳによりホウ素化が完了したら、混合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）、エチル２－［４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、２．０当量）で処理した。反応物を窒素で１０分間パージし、次いで８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過し、シリカゲルプレカートリッジに直接装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２０分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を黄色の固体として得た（収率２３％）。
磁気撹拌棒を備えた反応バイアルに、Ｂ２ｐｉｎ２（１．５当量）、エチル２－（４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）、酢酸カリウム（２．０当量）及び１，４－ジオキサン（０．３Ｍ）を添加した。混合物を窒素で１０分間パージし、次いで１００℃に１８時間加熱した。ＬＣＭＳによりホウ素化が完了したら、混合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）、エチル２－［４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、２．０当量）で処理した。反応物を窒素で１０分間パージし、次いで８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過し、シリカゲルプレカートリッジに直接装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２０分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を黄色の固体として得た（収率２３％）。
ステップ４：２－（４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－（４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ、０．３Ｍ）を添加した。固体の大部分が溶解するまで、混合物を２３℃で１０分間撹拌した。１ＭのＬｉＯＨ水溶液（３．０当量）を添加し、透明な溶液を得た。反応物を２３℃で１時間撹拌した。この時点でＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の完全な変換を示す。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化した。９０：１０～０：１００の水：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として２５分間にわたって溶出する、逆相分取ＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、５μｍカラム）により精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、一晩凍結乾燥して、表題生成物を白色の粉末として得た（収率８３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：４９０．５０
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－（４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ、０．３Ｍ）を添加した。固体の大部分が溶解するまで、混合物を２３℃で１０分間撹拌した。１ＭのＬｉＯＨ水溶液（３．０当量）を添加し、透明な溶液を得た。反応物を２３℃で１時間撹拌した。この時点でＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の完全な変換を示す。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化した。９０：１０～０：１００の水：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として２５分間にわたって溶出する、逆相分取ＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、５μｍカラム）により精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、一晩凍結乾燥して、表題生成物を白色の粉末として得た（収率８３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：４９０．５０
実施例４：２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
ステップ１：１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）プロパン－１－オンの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ベンゾトリアゾール（１．０当量）、トリエチルアミン（２当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５４Ｍ）を添加した。得られた溶液を氷浴中で０℃に冷却した。塩化プロパノイル（１当量）を、冷却しながら３０分間にわたって慎重に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（５体積）を添加し、有機層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物をシリカゲルプレカートリッジに装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率７９％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ベンゾトリアゾール（１．０当量）、トリエチルアミン（２当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５４Ｍ）を添加した。得られた溶液を氷浴中で０℃に冷却した。塩化プロパノイル（１当量）を、冷却しながら３０分間にわたって慎重に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（５体積）を添加し、有機層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物をシリカゲルプレカートリッジに装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率７９％）。
ステップ２：１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ペンタン－１，３－ジオンの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）プロパン－１－オン（１．５当量）、１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。撹拌しながら、臭化マグネシウムジエチルエーテラート（２．５当量）を一度に添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）を、追加の漏斗を介して滴加した。添加すると、固体が溶解し始め、反応混合物は黄色に変色した。添加を完了すると、氷浴を除去し、反応物を２３℃に温め、この温度で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（５～１０体積）をｐＨ約２まで添加してゆっくりとクエンチした。得られた水性混合物を分液漏斗に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×４体積）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗反応混合物をシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、カラムクロマトグラフィーによって、０：１００～８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として３０分間にわたって溶出して精製した。所望の生成物を９０：１０～８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、黄色の油状物（収率７１％）を得た。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）プロパン－１－オン（１．５当量）、１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。撹拌しながら、臭化マグネシウムジエチルエーテラート（２．５当量）を一度に添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）を、追加の漏斗を介して滴加した。添加すると、固体が溶解し始め、反応混合物は黄色に変色した。添加を完了すると、氷浴を除去し、反応物を２３℃に温め、この温度で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（５～１０体積）をｐＨ約２まで添加してゆっくりとクエンチした。得られた水性混合物を分液漏斗に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×４体積）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗反応混合物をシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、カラムクロマトグラフィーによって、０：１００～８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として３０分間にわたって溶出して精製した。所望の生成物を９０：１０～８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、黄色の油状物（収率７１％）を得た。
ステップ３：４－（２－（３－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－３－オキソペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ペンタン－１，３－ジオン（５．０当量）及びＤＭＳＯ（０．１４Ｍ）を添加した。溶液を炭酸セシウム（１．２当量）で処理し、得られた懸濁液を２３℃で３０分間撹拌した。このとき、４－（ブロモメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃと同じ方法で調製、１．０当量）を添加した。混合物を２３℃で３時間撹拌し、反応の完了時に、混合物をＥｔＯＡｃ（５体積）で処理し、続いて１ＭのＨＣｌ水溶液（５体積）を添加し、水層が酸性であることを確実にした（ｐＨ約２）。混合物を１０分間撹拌し、分液漏斗に分配した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、乾燥させた。９５：５～１０：９０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として３０分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を得た（収率３８％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ペンタン－１，３－ジオン（５．０当量）及びＤＭＳＯ（０．１４Ｍ）を添加した。溶液を炭酸セシウム（１．２当量）で処理し、得られた懸濁液を２３℃で３０分間撹拌した。このとき、４－（ブロモメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃと同じ方法で調製、１．０当量）を添加した。混合物を２３℃で３時間撹拌し、反応の完了時に、混合物をＥｔＯＡｃ（５体積）で処理し、続いて１ＭのＨＣｌ水溶液（５体積）を添加し、水層が酸性であることを確実にした（ｐＨ約２）。混合物を１０分間撹拌し、分液漏斗に分配した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、乾燥させた。９５：５～１０：９０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として３０分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を得た（収率３８％）。
ステップ４：４－（（３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４－（２－（３－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－３－オキソペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）及びＥｔＯＨ（０．３Ｍ）を添加した。濃縮したヒドラジン一水和物（６．０当量）をフラスコに添加し、溶液を油浴中で７０℃に２時間加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物をシリカゲルプレカートリッジに装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中７５％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出した、所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率７６％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４－（２－（３－ブロモ－４－フルオロベンゾイル）－３－オキソペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）及びＥｔＯＨ（０．３Ｍ）を添加した。濃縮したヒドラジン一水和物（６．０当量）をフラスコに添加し、溶液を油浴中で７０℃に２時間加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物をシリカゲルプレカートリッジに装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中７５％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出した、所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率７６％）。
ステップ５：エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）ベンジル）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４－（（３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）及びＤＭＦ（０．０７Ｍ）を添加した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．５当量）を添加し、１０分間撹拌した後、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却した。エチル２－フルオロチアゾール－４－カルボキシレート（１．２当量）を添加し、反応混合物を２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（４体積）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５体積）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた黄色の油状物をプレカートリッジに装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中７５％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出した、所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率６２％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４－（（３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）及びＤＭＦ（０．０７Ｍ）を添加した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．５当量）を添加し、１０分間撹拌した後、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却した。エチル２－フルオロチアゾール－４－カルボキシレート（１．２当量）を添加し、反応混合物を２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（４体積）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５体積）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた黄色の油状物をプレカートリッジに装填し、乾燥させた。混合物を、８０：２０～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中７５％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出した、所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率６２％）。
ステップ６：エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）ベンジル）－５－エチル－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）ベンジル）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．０２Ｍ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％の装填）を添加した。反応物に、バルーンを介して水素を充填し、２３℃で６時間撹拌した。粗混合物を空気でパージし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、スラリーに濃縮した。９０：１０～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として溶出する、Ｃ１８カラムを使用した逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（収率６６％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）ベンジル）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．０２Ｍ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％の装填）を添加した。反応物に、バルーンを介して水素を充填し、２３℃で６時間撹拌した。粗混合物を空気でパージし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、スラリーに濃縮した。９０：１０～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として溶出する、Ｃ１８カラムを使用した逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（収率６６％）。
ステップ７：２－（５－エチル－３－（４－フルオロフェニル）－４－（４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
丸底フラスコに、エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）ベンジル）－５－エチル－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及びＴＦＡ（１００当量）を添加した。反応物を２３℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体粗製物に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１０当量）、ＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）及びＴＨＦ（０．０４Ｍ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。９０：１０～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として溶出する、Ｃ１８カラムを使用した逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（収率１５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：４８６．０８
丸底フラスコに、エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）ベンジル）－５－エチル－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及びＴＦＡ（１００当量）を添加した。反応物を２３℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体粗製物に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１０当量）、ＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）及びＴＨＦ（０．０４Ｍ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。９０：１０～０：１００のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として溶出する、Ｃ１８カラムを使用した逆相カラムクロマトグラフィーによる精製。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（収率１５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：４８６．０８
第１ステップでプロピオン酸を対応するアルキルカルボン酸で置き換えることにより、実施例４と同様の方法で以下の化合物を調製した。
実施例７：２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－イソプロポキシフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
ステップ１：エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ｅ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（２．３当量）、イソプロパノール（３．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．０６Ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０当量）を添加した。反応物を氷浴中で５分間撹拌し、次いで２３℃に３０分間温めた。この混合物を、ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって直接精製した。ヘキサン中２５～３０％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た（収率７５％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ｅ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（２．３当量）、イソプロパノール（３．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．０６Ｍ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０当量）を添加した。反応物を氷浴中で５分間撹拌し、次いで２３℃に３０分間温めた。この混合物を、ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって直接精製した。ヘキサン中２５～３０％ＥｔＯＡｃで溶出した主要ピークからの画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た（収率７５％）。
ステップ２：２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ、０．０２Ｍ）中のエチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（８．０当量）を添加し、混合物を４０℃に１６時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮して、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。次いで、残渣をギ酸（８．０当量）で酸性化した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０体積）と水（５体積）との間で分配した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、表題化合物を得た（収率９９％）。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ、０．０２Ｍ）中のエチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（８．０当量）を添加し、混合物を４０℃に１６時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮して、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。次いで、残渣をギ酸（８．０当量）で酸性化した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０体積）と水（５体積）との間で分配した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、表題化合物を得た（収率９９％）。
ステップ３：２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－イソプロポキシフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３Ｍ）中の２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸（１．０当量）の溶液に、トリエチルシラン（６．０当量）及びトリフルオロ酢酸（５０当量）を添加した。得られた溶液を２３℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を、０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有する水中１０～１００％ＣＨ３ＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。７５％ＣＨ３ＣＮで溶出する主要ピークからの画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題生成物を白色の固体として得た（収率６７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５６６．１
ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３Ｍ）中の２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３－フルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロ－３－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸（１．０当量）の溶液に、トリエチルシラン（６．０当量）及びトリフルオロ酢酸（５０当量）を添加した。得られた溶液を２３℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を、０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有する水中１０～１００％ＣＨ３ＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。７５％ＣＨ３ＣＮで溶出する主要ピークからの画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題生成物を白色の固体として得た（収率６７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５６６．１
実施例８：２－（３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
ステップ１：エチル２－［３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－［（３－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－［３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－［（３－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ａ、１．０当量）、ＤＭＦ（０．２５Ｍ）、ＦｅＣｌ３（０．３当量）及びＣｕＣｌ（５．０当量）を添加した。得られた混合物を油浴中で１１０℃に１６時間加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。反応混合物を２３℃に冷却し、得られた混合物を、水（５体積）を含む分液漏斗に注ぎ、水層を酢酸エチル（３×５体積）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（収率８２％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－［３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－［（３－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ａ、１．０当量）、ＤＭＦ（０．２５Ｍ）、ＦｅＣｌ３（０．３当量）及びＣｕＣｌ（５．０当量）を添加した。得られた混合物を油浴中で１１０℃に１６時間加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。反応混合物を２３℃に冷却し、得られた混合物を、水（５体積）を含む分液漏斗に注ぎ、水層を酢酸エチル（３×５体積）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（収率８２％）。
ステップ２：２－（３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－［（３－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）及びＨ２Ｏ（０．１Ｍ）を添加した。固体ＮａＯＨ（５．０当量）をフラスコに添加し、得られた溶液を２３℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約５に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×２体積）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水中５５％～６５％ＭｅＯＨ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を勾配として溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラムを通した分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題生成物を白色の固体として得た（収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０－１．１（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．１５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５６５．０１
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－［３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－［（３－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）及びＨ２Ｏ（０．１Ｍ）を添加した。固体ＮａＯＨ（５．０当量）をフラスコに添加し、得られた溶液を２３℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約５に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×２体積）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水中５５％～６５％ＭｅＯＨ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を勾配として溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラムを通した分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題生成物を白色の固体として得た（収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０－１．１（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．１５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５６５．０１
実施例９：２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）オキサゾール－４－カルボン酸の調製
ステップ１：エチル２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｎ２下で、４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体Ｇ、１．０当量）、エチル２－クロロオキサゾール－４－カルボキシレート（１．５当量）及びＤＭＦ（０．１Ｍ）を添加した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（２．０当量）を添加した。混合物を３０分間にわたって２３℃に温め、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３体積）でクエンチし、残渣をＣｌ相分離カートリッジに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２体積）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、Ｃ１８プレカートリッジ上に装填し、乾燥させた。９５：５～２０：８０のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを勾配として２５分間にわたって溶出する、Ｃ１８カラムを通した逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を得た（収率３４％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｎ２下で、４－（（５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体Ｇ、１．０当量）、エチル２－クロロオキサゾール－４－カルボキシレート（１．５当量）及びＤＭＦ（０．１Ｍ）を添加した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（２．０当量）を添加した。混合物を３０分間にわたって２３℃に温め、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３体積）でクエンチし、残渣をＣｌ相分離カートリッジに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２体積）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、Ｃ１８プレカートリッジ上に装填し、乾燥させた。９５：５～２０：８０のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを勾配として２５分間にわたって溶出する、Ｃ１８カラムを通した逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を得た（収率３４％）。
ステップ２：２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－ピラゾール－１－イル）オキサゾール－４－カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｎ２下で、エチル２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ、０．２Ｍ）を添加した。溶液を１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）で処理し、混合物を２３℃で１８時間、一晩撹拌した。ｐＨが４になるまで、混合物を濃ギ酸で滴下クエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８プレカートリッジ上に装填し、乾燥させた。９０：１０～１０：９０のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを勾配として２５分間にわたって溶出する、Ｃ１８カラムを通した逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１１－０．０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５１４．１
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｎ２下で、エチル２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ、０．２Ｍ）を添加した。溶液を１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５当量）で処理し、混合物を２３℃で１８時間、一晩撹拌した。ｐＨが４になるまで、混合物を濃ギ酸で滴下クエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８プレカートリッジ上に装填し、乾燥させた。９０：１０～１０：９０のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを勾配として２５分間にわたって溶出する、Ｃ１８カラムを通した逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１１－０．０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５１４．１
実施例１０：２－（４－（３－クロロ－４－スルファモイルベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
ステップ１：２－クロロ－４－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロベンゾイル）－３－オキソブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）ブタン－１，３－ジオン（中間体Ｆ、１．０当量）、４－（ブロモメチル）－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃと同じ方法で調製、０．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．５当量）及びＤＭＳＯ（０．９Ｍ）を入れた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析による確認で反応が完了したとき、反応混合物を水（４体積）の添加によってクエンチし、分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３体積）で抽出した。有機層をブライン（２体積）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル／酢酸エチル（３：２）で溶出した。表題化合物を黄色の油状物として得た（収率２３％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）ブタン－１，３－ジオン（中間体Ｆ、１．０当量）、４－（ブロモメチル）－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃと同じ方法で調製、０．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．５当量）及びＤＭＳＯ（０．９Ｍ）を入れた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析による確認で反応が完了したとき、反応混合物を水（４体積）の添加によってクエンチし、分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３体積）で抽出した。有機層をブライン（２体積）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル／酢酸エチル（３：２）で溶出した。表題化合物を黄色の油状物として得た（収率２３％）。
ステップ２：２－クロロ－４－［［３－（シクロプロピルメチル）－５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミドの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、２－クロロ－４－［４－シクロプロピル－２－（４－フルオロベンゾイル）－３－オキソブチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）、ヒドラジン一水和物（８．０当量）及びＥｔＯＨ（０．１１Ｍ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で７０℃に１時間加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（収率５０％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、２－クロロ－４－［４－シクロプロピル－２－（４－フルオロベンゾイル）－３－オキソブチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）、ヒドラジン一水和物（８．０当量）及びＥｔＯＨ（０．１１Ｍ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で７０℃に１時間加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の消費及び生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（収率５０％）。
ステップ３：エチル２－［４－［（４－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］－３－クロロフェニル）メチル］－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、２－クロロ－４－［［３－（シクロプロピルメチル）－５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）、エチル２－メタンスルホニル－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ｈ、５．０当量）、ＤＭＳＯ（０．０３Ｍ）及びＫ２ＣＯ３（３．０当量）。得られた溶液を、油浴中１２０℃に１２時間加熱した。ＬＣＭＳ分析による確認で反応が完了したとき、反応混合物を２３℃に冷却し、水（２体積）の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２体積）で抽出し、有機画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに適用し、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥させて、所望の化合物を白色の固体として得た（収率８８％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、２－クロロ－４－［［３－（シクロプロピルメチル）－５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）、エチル２－メタンスルホニル－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ｈ、５．０当量）、ＤＭＳＯ（０．０３Ｍ）及びＫ２ＣＯ３（３．０当量）。得られた溶液を、油浴中１２０℃に１２時間加熱した。ＬＣＭＳ分析による確認で反応が完了したとき、反応混合物を２３℃に冷却し、水（２体積）の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２体積）で抽出し、有機画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに適用し、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥させて、所望の化合物を白色の固体として得た（収率８８％）。
ステップ４：エチル２－（４－（３－クロロ－４－スルファモイルベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌を備えた丸底フラスコに、エチル２－［４－［（４－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］－３－クロロフェニル）メチル］－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＦＡ（０．１２Ｍ）及びトリエチルシラン（０．０３Ｍ）を添加した。得られた混合物を２３℃で４時間撹拌した。反応物を、出発物質の消費について監視し、完了したら、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム上に適用し、カラムを石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（収率８４％）。
磁気撹拌を備えた丸底フラスコに、エチル２－［４－［（４－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］－３－クロロフェニル）メチル］－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＦＡ（０．１２Ｍ）及びトリエチルシラン（０．０３Ｍ）を添加した。得られた混合物を２３℃で４時間撹拌した。反応物を、出発物質の消費について監視し、完了したら、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム上に適用し、カラムを石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（収率８４％）。
ステップ５：２－［４－［（３－クロロ－４－スルファモイルフェニル）メチル］－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸の調製
磁気撹拌を備えた丸底フラスコに、エチル２－（４－（３－クロロ－４－スルファモイルベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）、Ｈ２Ｏ（０．０９Ｍ）及び固体ＮａＯＨ（５．０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃に４時間加熱した。ＬＣＭＳ分析による確認で反応が完了したとき、反応混合物を室温に冷却し、水（２体積）の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２体積）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｃ１８カラムを通した分取ＨＰＬＣにより、９０：１０～５０：５０の水：ＭｅＣＮを勾配として１０分間にわたって溶出して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を白色の固体として得た（収率１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．００（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５４６．０６
磁気撹拌を備えた丸底フラスコに、エチル２－（４－（３－クロロ－４－スルファモイルベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）、Ｈ２Ｏ（０．０９Ｍ）及び固体ＮａＯＨ（５．０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃に４時間加熱した。ＬＣＭＳ分析による確認で反応が完了したとき、反応混合物を室温に冷却し、水（２体積）の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２体積）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｃ１８カラムを通した分取ＨＰＬＣにより、９０：１０～５０：５０の水：ＭｅＣＮを勾配として１０分間にわたって溶出して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を白色の固体として得た（収率１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．００（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５４６．０６
実施例１１：２－（３－（３－シアノフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
ステップ１：エチル２－（３－（３－シアノフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
反応バイアルに、エチル２－（３－（３－ブロモフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ｂ、１．０当量）、シアン化亜鉛（２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２当量）、及びＤＭＦ（０．２Ｍ）を添加した。混合物を１００℃に２時間加熱した。この後のＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。混合物をシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、真空下で乾燥させた。混合物を、９５：５～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、透明の油状物（収率４５％）を得た。
反応バイアルに、エチル２－（３－（３－ブロモフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ｂ、１．０当量）、シアン化亜鉛（２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２当量）、及びＤＭＦ（０．２Ｍ）を添加した。混合物を１００℃に２時間加熱した。この後のＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。混合物をシリカゲルプレカートリッジ上に装填し、真空下で乾燥させた。混合物を、９５：５～０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃを勾配として２５分間にわたって溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、透明の油状物（収率４５％）を得た。
ステップ２：２－（３－（３－シアノフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－（３－（３－シアノフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ、０．２Ｍ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌し、その後ＬＣＭＳは、加水分解の完了を示した。反応物をギ酸でクエンチしてｐＨ約２にした。混合物を濃縮し、９０：１０～０：１００の水：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として２５分にわたって溶出する、Ｃ１８カラム上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、一晩凍結乾燥して、表題生成物を白色の粉末として得た（収率８９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５３７．５８
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－（３－（３－シアノフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ、０．２Ｍ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３当量）を添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌し、その後ＬＣＭＳは、加水分解の完了を示した。反応物をギ酸でクエンチしてｐＨ約２にした。混合物を濃縮し、９０：１０～０：１００の水：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を勾配として２５分にわたって溶出する、Ｃ１８カラム上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、全てのピークを収集した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、一晩凍結乾燥して、表題生成物を白色の粉末として得た（収率８９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５３７．５８
実施例１２：２－（５－（シクロプロピルメチル）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
１，４－ジオキサン（０．０５Ｍ）中のエチル２－［５－（シクロプロピルメチル）－４－［（３－フルオロ－４－スルファモイル－フェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ｄ）（１．０当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．１当量）及び３，４－ジフルオロフェニルボロン酸（２．０当量）の混合物に、無水リン酸カリウム（３．０当量）を添加した。この混合物を窒素で１０分間脱気した後、９０℃に２時間加熱した。この混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１体積）及び水（２．５体積）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５体積）で抽出した。合わせた抽出物を水（１．５体積）で洗浄し、真空下で濃縮した。この残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ）（１体積）に溶解した。１ＭのＬｉＯＨ水溶液（６．０当量）を添加し、混合物を２３℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって示される加水分解が完了すると、混合物をギ酸（１５当量）で酸性化した。反応混合物をＣ１８プレカートリッジに直接装填し、乾燥させた。この物質を、０．１％ ＨＣＯ２Ｈを含有する１０～１００％ＣＨ３ＣＮ／水の勾配で溶出する、Ｃ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。８３％ＣＨ３ＣＮで溶出する主要ピークからの純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題生成物を白色の固体として得た（収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ １３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１５－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２８（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．１７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５４８．１
以下の実施例を、３，４－ジフルオロフェニルボロン酸を必要なボロン酸またはボロン酸エステルと置き換えることにより、実施例１２と同様に調製した。さらに、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３を、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２を含む他の金属触媒系と置き換えることができる。
実施例２７：２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３，５－ジフルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸
ステップ１：４－（ブロモメチル）－２，６－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、２，６－ジフルオロ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量）、ＮＢＳ（１．１当量）、ＡＩＢＮ（０．１当量）及びＭｅＣＮ（０．２Ｍ）を入れた。得られた懸濁液を－１０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の変換を示し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、９０：１０～５０：５０の水：ＭｅＣＮで溶出する、Ｃ１８カラムを通した分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を黄褐色の油状物として得た（収率５５％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、２，６－ジフルオロ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量）、ＮＢＳ（１．１当量）、ＡＩＢＮ（０．１当量）及びＭｅＣＮ（０．２Ｍ）を入れた。得られた懸濁液を－１０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の変換を示し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、９０：１０～５０：５０の水：ＭｅＣＮで溶出する、Ｃ１８カラムを通した分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を黄褐色の油状物として得た（収率５５％）。
ステップ２：４－（ブロモメチル）－２，６－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミン（１．０当量）、４－（ブロモメチル）－２，６－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．６当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（０．１６Ｍ）を入れた。得られた懸濁液を－１０℃で４時間撹拌した。反応物を水（２体積）でクエンチし、分液漏斗に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２体積）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に装填し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。この生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率２７％）。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミン（１．０当量）、４－（ブロモメチル）－２，６－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．６当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（０．１６Ｍ）を入れた。得られた懸濁液を－１０℃で４時間撹拌した。反応物を水（２体積）でクエンチし、分液漏斗に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２体積）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に装填し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。この生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させ、表題生成物を白色の固体として得た（収率２７％）。
ステップ３：エチル２－（４－（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－３，５－ジフルオロベンジル）－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備え、窒素の不活性雰囲気でパージして維持した丸底フラスコに、４－（ブロモメチル）－２，６－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）、エチル２－［５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（実施例３の合成のためのホウ素化ステップ３で記載したものと同じ方法で調製、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）、ジオキサン（０．１５Ｍ）及びＨ２Ｏ（０．０３Ｍ）を添加した。得られた混合物を４０℃に４時間加熱した。出発物質の消費について反応を監視し、完了したら、反応混合物を冷却し、水（２体積）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（４×２体積）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題生成物を黄緑色の固体として得た（収率３２％）。
磁気撹拌棒を備え、窒素の不活性雰囲気でパージして維持した丸底フラスコに、４－（ブロモメチル）－２，６－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）、エチル２－［５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（実施例３の合成のためのホウ素化ステップ３で記載したものと同じ方法で調製、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）、ジオキサン（０．１５Ｍ）及びＨ２Ｏ（０．０３Ｍ）を添加した。得られた混合物を４０℃に４時間加熱した。出発物質の消費について反応を監視し、完了したら、反応混合物を冷却し、水（２体積）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（４×２体積）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題生成物を黄緑色の固体として得た（収率３２％）。
ステップ４：エチル２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３，５－ジフルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－［４－［（４－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］－３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＦＡ（０．０１Ｍ）及びトリエチルシラン（０．０５Ｍ）を入れた。得られた混合物を４０℃に２時間加熱した。出発物質の消費について反応を監視し、完了したら、冷却した反応混合物を水（２体積）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２体積）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－［４－［（４－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］－３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－５－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、ＴＦＡ（０．０１Ｍ）及びトリエチルシラン（０．０５Ｍ）を入れた。得られた混合物を４０℃に２時間加熱した。出発物質の消費について反応を監視し、完了したら、冷却した反応混合物を水（２体積）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２体積）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
ステップ５：２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３，５－ジフルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－［５－（シクロプロピルメチル）－４－［（３，５－ジフルオロ－４－スルファモイルフェニル）メチル］－３－（４－フルオロフェニル）ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、固体ＬｉＯＨ（８．０当量）、ＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）及びＨ２Ｏ（０．０４Ｍ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、２７：８２～５７：４３のＭｅＣＮ：水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）を勾配として７分間にわたって溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラムを通した分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題生成物を白色の固体として得た（収率９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５４８．５６
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、エチル２－［５－（シクロプロピルメチル）－４－［（３，５－ジフルオロ－４－スルファモイルフェニル）メチル］－３－（４－フルオロフェニル）ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（１．０当量）、固体ＬｉＯＨ（８．０当量）、ＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）及びＨ２Ｏ（０．０４Ｍ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、２７：８２～５７：４３のＭｅＣＮ：水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）を勾配として７分間にわたって溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラムを通した分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題生成物を白色の固体として得た（収率９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５４８．５６
実施例２８：２－（５－（シクロプロピルメチル）－４－（３－フルオロ－４－スルファモイルベンジル）－３－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の調製
１，４－ジオキサン（０．０６Ｍ）中のエチル２－［５－（シクロプロピルメチル）－４－［（３－フルオロ－４－スルファモイル－フェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボキシレート（中間体Ｄ、１．０当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．１当量）及び３，４，５－トリフルオロフェニルボロン酸（２．０当量）の混合物に、無水リン酸カリウム（３．０当量）を添加した。この混合物を窒素で１０分間脱気した後、９０℃に２時間加熱した。この混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１体積）及び水（２．５体積）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５体積）で抽出した。合わせた抽出物を水（１．５体積）で洗浄し、真空下で濃縮した。この残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ）（１体積）に溶解した。１ＭのＬｉＯＨ水溶液（６．０当量）を添加し、混合物を２３℃で１６時間撹拌した。この混合物を、ＬＣＭＳ分析によって示される加水分解の完了時に、ギ酸（１５当量）で酸性化した。反応混合物をＣ１８プレカートリッジに直接装填し、乾燥させた。この物質を、０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有する１０～１００％ＣＨ３ＣＮ／水の勾配で溶出する、Ｃ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。８３％ＣＨ３ＣＮで溶出する主要ピークからの純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題生成物を白色の固体として得た（収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ １３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２８（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．１７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＷ：５６６．０７
実施例２９：ヒトＬＤＨＡ酵素アッセイ
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、黒色壁、透明底の非結合９６ウェルプレート中の５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５及び１００ｍＭのＮａＣｌからなるアッセイ緩衝液中で、ヒト組換えＣ末端Ｈｉｓタグ付きＬＤＨＡ（０．０７０μｇ／ｍＬ）とともに室温で１０分間プレインキュベートした。アッセイ緩衝液中に１００μＭのピルビン酸塩及び１００μＭのＮＡＤＨを含有する等体積の基質溶液を各ウェルに添加した（最終濃度０．０３５μｇ／ｍＬの酵素、５０μＭのピルビン酸塩、５０μＭのＮＡＤＨ及び１％のＤＭＳＯ）。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）シフトアッセイについては、基質添加前に、２０％ＨＳＡを含有するアッセイ緩衝液（最終濃度１０％ＨＳＡ）中の酵素とともに、化合物をプレインキュベートした。キネティックモードでプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）上で１５分間、３４０ｎｍで反応を監視した。反応速度は、吸光度対時間をプロットすることによって決定した。
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、黒色壁、透明底の非結合９６ウェルプレート中の５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５及び１００ｍＭのＮａＣｌからなるアッセイ緩衝液中で、ヒト組換えＣ末端Ｈｉｓタグ付きＬＤＨＡ（０．０７０μｇ／ｍＬ）とともに室温で１０分間プレインキュベートした。アッセイ緩衝液中に１００μＭのピルビン酸塩及び１００μＭのＮＡＤＨを含有する等体積の基質溶液を各ウェルに添加した（最終濃度０．０３５μｇ／ｍＬの酵素、５０μＭのピルビン酸塩、５０μＭのＮＡＤＨ及び１％のＤＭＳＯ）。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）シフトアッセイについては、基質添加前に、２０％ＨＳＡを含有するアッセイ緩衝液（最終濃度１０％ＨＳＡ）中の酵素とともに、化合物をプレインキュベートした。キネティックモードでプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）上で１５分間、３４０ｎｍで反応を監視した。反応速度は、吸光度対時間をプロットすることによって決定した。
表２は、効力に従って分類された、以下に記載される化合物に対するＬＤＨＡ酵素阻害を示す。ＩＣ５０＜１ｎＭ＝＋＋＋、１～１０ｎＭのＩＣ５０＝＋＋、１０ｎＭ～１００ｎＭのＩＣ５０＝＋。
実施例３０：初代マウス肝細胞アッセイ
新鮮な初代マウス肝細胞からなるエクスビボアッセイで化合物を評価した。麻酔したマウスへのハンクス平衡塩溶液及びコラゲナーゼの順次灌流を伴う２段階のコラゲナーゼ灌流技法を使用して、肝細胞を野生型マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＬａｂｓからのＣ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌ）から単離した。単離後、生存野生型肝細胞（０．１Ｍ細胞／ウェル）を、ピルビン酸塩の存在下で試験化合物とともにインキュベートし、化合物の効力を、質量分析に接続された液体クロマトグラフィーを使用して、細胞によって生成された乳酸塩を測定することにより評価した。クロマトグラフィー分離を、１ｍＬ／分の流量で、ＸＤＢ－Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、カタログ番号９２７９７５－９０２）上で達成した。移動相Ａは、水中０．１％のギ酸からなり、移動相Ｂは、アセトニトリルからなった。勾配プログラムを、５％Ｂから開始して１分間保持し、次いで１分間にわたって５％から９５％Ｂに急激に増加させた。９５％Ｂで１分間保持した後、プログラムを５％Ｂに戻した。次の注入の前に、カラムを５％Ｂで１．５分間平衡化した。質量分析計を、エレクトロスプレーイオン化を伴う負のモードで操作した。衝突エネルギー（ＣＥ）とともに、以下の遷移を使用した：乳酸塩の場合、８９→４３（ＣＥ：－１６Ｖ）及び１３Ｃ３－乳酸塩（内部標準）の場合、９２→４５（ＣＥ：－１６Ｖ）。
新鮮な初代マウス肝細胞からなるエクスビボアッセイで化合物を評価した。麻酔したマウスへのハンクス平衡塩溶液及びコラゲナーゼの順次灌流を伴う２段階のコラゲナーゼ灌流技法を使用して、肝細胞を野生型マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＬａｂｓからのＣ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌ）から単離した。単離後、生存野生型肝細胞（０．１Ｍ細胞／ウェル）を、ピルビン酸塩の存在下で試験化合物とともにインキュベートし、化合物の効力を、質量分析に接続された液体クロマトグラフィーを使用して、細胞によって生成された乳酸塩を測定することにより評価した。クロマトグラフィー分離を、１ｍＬ／分の流量で、ＸＤＢ－Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、カタログ番号９２７９７５－９０２）上で達成した。移動相Ａは、水中０．１％のギ酸からなり、移動相Ｂは、アセトニトリルからなった。勾配プログラムを、５％Ｂから開始して１分間保持し、次いで１分間にわたって５％から９５％Ｂに急激に増加させた。９５％Ｂで１分間保持した後、プログラムを５％Ｂに戻した。次の注入の前に、カラムを５％Ｂで１．５分間平衡化した。質量分析計を、エレクトロスプレーイオン化を伴う負のモードで操作した。衝突エネルギー（ＣＥ）とともに、以下の遷移を使用した：乳酸塩の場合、８９→４３（ＣＥ：－１６Ｖ）及び１３Ｃ３－乳酸塩（内部標準）の場合、９２→４５（ＣＥ：－１６Ｖ）。
表３は、以下に記載される化合物についての初代マウス肝細胞アッセイにおける乳酸塩産生の阻害を示す。ＩＣ５０＜１００ｎＭ＝＋＋＋、１００～２５０ｎＭのＩＣ５０＝＋＋、２５０ｎＭ～１０００ｎＭのＩＣ５０＝＋。
実施例３１：ＰＨ１ ＡＧＸＴノックダウンマウスモデル
ＬＤＨ阻害剤のインビボでの有効性を評価するために、ＡＧＸＴ遺伝子の肝臓ノックダウンを有するマウスモデルを開発した。このモデルは、０．４ｍｇ／ｋｇ ｓｉＲＮＡをｃ５７ｂｌ／６雄マウス（８～１２週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）に全身投与することによって生成した。ＡＧＸＴ ｓｉＲＮＡを、脂質ナノ粒子（ＷＯ２０１６／２０５４１０に記載されているようなＸＬ－１０（ＫＬ－５２）ＬＮＰ）中にカプセル化し、その配列は、５’－ＡｃＡＡｃｕＧＧＡＧＧＧＡｃＡｕｃＧｕｄＴｓｄＴ－３’（修飾センス鎖配列、Ｎ：ＲＮＡ残基、ｄＮ：ＤＮＡ残基、ｎ：２’－Ｏ－メチル残基、ｓ：ホスホロチオエート残基）及び５’－ＡＣＧＡＵＧＵＣＣＣＵＣｃＡＧＵＵＧＵｄＴｓｄＴ－３’（修飾アンチセンス鎖配列、残基修飾については上記の注釈を参照されたい）であった。ＡＧＸＴ ｓｉＲＮＡの投与は、０日目及び７日目に静脈内的に行い、実験研究を通して肝臓ＡＧＸＴ発現の９０％超のノックダウンを維持した。ＡＧＸＴ－ＫＤモデルは、ＡＧＸＴ－ヌルマウスと同様の程度で、投与後７日以内に尿シュウ酸排泄の強い上昇を提示した（Ｓａｌｉｄｏ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００６，１０３（４８），１８２４９－１８２５４）。ＬＤＨ阻害剤による処置の開始前に、尿中のシュウ酸塩及びクレアチニンレベルを評価し、動物を処置群に割り当てた。
ＬＤＨ阻害剤のインビボでの有効性を評価するために、ＡＧＸＴ遺伝子の肝臓ノックダウンを有するマウスモデルを開発した。このモデルは、０．４ｍｇ／ｋｇ ｓｉＲＮＡをｃ５７ｂｌ／６雄マウス（８～１２週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）に全身投与することによって生成した。ＡＧＸＴ ｓｉＲＮＡを、脂質ナノ粒子（ＷＯ２０１６／２０５４１０に記載されているようなＸＬ－１０（ＫＬ－５２）ＬＮＰ）中にカプセル化し、その配列は、５’－ＡｃＡＡｃｕＧＧＡＧＧＧＡｃＡｕｃＧｕｄＴｓｄＴ－３’（修飾センス鎖配列、Ｎ：ＲＮＡ残基、ｄＮ：ＤＮＡ残基、ｎ：２’－Ｏ－メチル残基、ｓ：ホスホロチオエート残基）及び５’－ＡＣＧＡＵＧＵＣＣＣＵＣｃＡＧＵＵＧＵｄＴｓｄＴ－３’（修飾アンチセンス鎖配列、残基修飾については上記の注釈を参照されたい）であった。ＡＧＸＴ ｓｉＲＮＡの投与は、０日目及び７日目に静脈内的に行い、実験研究を通して肝臓ＡＧＸＴ発現の９０％超のノックダウンを維持した。ＡＧＸＴ－ＫＤモデルは、ＡＧＸＴ－ヌルマウスと同様の程度で、投与後７日以内に尿シュウ酸排泄の強い上昇を提示した（Ｓａｌｉｄｏ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００６，１０３（４８），１８２４９－１８２５４）。ＬＤＨ阻害剤による処置の開始前に、尿中のシュウ酸塩及びクレアチニンレベルを評価し、動物を処置群に割り当てた。
本明細書に開示されるある特定の選択化合物を、最初のＡＧＸＴ－ｓｉＲＮＡ投与から８日後に開始して、５連続日にわたって５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ（ＰＯ）で経口投与した。経口処置が完了したら、マウスを代謝ケージに入れ、２４時間にわたって尿を収集した。尿収集の完了後に屠殺を実施し、血漿／選択された臓器を回収し、薬物濃度について分析した。
尿中シュウ酸塩及びクレアチニンを、市販のキットを製造業者のプロトコルに従って使用して定量化した（Ｔｒｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，カタログ番号５９１、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，カタログ番号ＫＧＥ００５）。シュウ酸塩の結果は、尿希釈度を考慮してクレアチニンに正規化した。試験した式（Ｉ）の化合物は、表４及び図１に示されるように、５日目に尿中シュウ酸塩（クレアチニンについて正規化）を１７％～５５％の低減の範囲で低減することが見出された。
実施例３２：肝臓標的組織分布プロファイル研究
試験化合物の血漿及び肝臓（標的臓器）濃度を、試験化合物の単回経口（ＰＯ）投与後にラットにおいて決定した。雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（６～８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）を一晩絶食させ、単回用量の試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、０．５％メチルセルロース中の懸濁液として）をＰＯ強制によって投与した。次いで、試験化合物の投与後４時間及び２４時間でラットを屠殺し、血漿及び肝臓組織試料を収集した。肝臓組織試料を、ビーズミルホモジナイザーを使用して、５体積の水：アセトニトリル（５０／５０、ｖ／ｖ）混合物中で均質化した。血漿及び肝臓ホモジネート試料を、アセトニトリルを使用してタンパク質沈殿によって処理し、試験化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＳｃｉＥｘ ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄ ５５００＋及びＥｘｉｏｎ ＵＰＬＣ）によって決定した。
試験化合物の血漿及び肝臓（標的臓器）濃度を、試験化合物の単回経口（ＰＯ）投与後にラットにおいて決定した。雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（６～８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）を一晩絶食させ、単回用量の試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、０．５％メチルセルロース中の懸濁液として）をＰＯ強制によって投与した。次いで、試験化合物の投与後４時間及び２４時間でラットを屠殺し、血漿及び肝臓組織試料を収集した。肝臓組織試料を、ビーズミルホモジナイザーを使用して、５体積の水：アセトニトリル（５０／５０、ｖ／ｖ）混合物中で均質化した。血漿及び肝臓ホモジネート試料を、アセトニトリルを使用してタンパク質沈殿によって処理し、試験化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＳｃｉＥｘ ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄ ５５００＋及びＥｘｉｏｎ ＵＰＬＣ）によって決定した。
様々な化合物の４時間及び２４時間の時点での肝臓及び血漿曝露を以下の表５に記載する。測定された化合物濃度は、以下の通りである：＋＋＋＋＞１０μＭ、１０μＭ≧＋＋＋＞５μＭ、５μＭ≧＋＋＞１μＭ、１μＭ≧＋＞０．２５μＭ、及び０．２５μＭ≧－。
ＸｌｏｇＰ値もまた、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ Ｌｔｄ．によるＶｏｒｔｅｘ ｖ２０１８．０９．７６５６１．６４－ｓを使用して、表４中の化合物について計算した。表５中の化合物のＸｌｏｇＰ分布を図２に示す。
実施例３２：ラット忍容性評価
本明細書で提供される化合物の潜在的な忍容性プロファイルを評価するために、ラットにおける７日間の社内用量規定毒性（ＤＬＴ）試験を実施した。評価された主要変数は、体重変化、ＣＢＣパラメータ（赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン及び網赤血球を含む）、ならびに血清生化学（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン及びクレアチンキナーゼ）であった。
本明細書で提供される化合物の潜在的な忍容性プロファイルを評価するために、ラットにおける７日間の社内用量規定毒性（ＤＬＴ）試験を実施した。評価された主要変数は、体重変化、ＣＢＣパラメータ（赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン及び網赤血球を含む）、ならびに血清生化学（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン及びクレアチンキナーゼ）であった。
８週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を毎日計量し、試験化合物を７連続日にわたって経口ＱＤで投与した。７回目の投与の２４時間後に動物を屠殺した。
研究終了時に、脾臓重量を記録し、肝臓、筋肉、睾丸、脾臓及び腎臓の一部を収集して、それらの臓器における薬物レベルを評価した。血液を収集し、以下のように分割した：１）生化学のための血清試料、２）ＣＢＣ＋手動の網赤血球カウント（Ｋ３ＥＤＴＡ）、３）ＣＢＣ＋自動網赤血球カウント（Ｋ３ＥＤＴＡ）、及び４）全身の薬物レベル評価のための血漿試料。
式（Ｉ）の化合物を、７５、１２５及び３００ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤの用量で試験し、６５及び１００ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤで投与したＷＯ２０１６／１０９５５９において化合物ＩＤ４０８として開示されている参照ＬＤＨ阻害剤と比較した。表６に示されるように、７日後の体重、脾臓重量、ＣＢＣパラメータ及び血清生化学の測定値は、参照ＬＤＨ阻害剤と比較して、３つ全ての用量において正常範囲であることが見出され、本式（Ｉ）の化合物の３００ｍｇ／ｋｇの７日間、ＱＤ用量がラットにおいて良好に忍容され、ＬＤＨ参照阻害剤に対してより広い治療濃度域を提供することを示した（＞４０倍）。
研究終了時（最終ＰＯ投与から２４時間後）に収集した肝臓、筋肉、精巣、脾臓、腎臓及び血漿中の式（Ｉ）の化合物の薬物濃度の分析は、参照ＬＤＨ阻害剤について見出されたよりも高い肝臓対非肝臓組織比を示し、これは、本化合物が参照化合物と比較して肝臓曝露を大幅に改善したことを示唆する。参照ＬＨＤ阻害剤は、約２：１の肝臓対筋肉比を示し、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約２０：１超、約２５：１超、約５０：１超、約８０：１超、または約１００：１超の肝臓対筋肉比を示す。参照ＬＤＨ阻害剤は、６：１の肝臓対精巣比を示し、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約２０：１超、約２５：１超、約５０：１超、約８０：１超、または約１００：１超の肝臓対精巣比を示す。
上述の実施形態は、単なる例示であることを意図しており、当業者は、特定の化合物、材料及び手順の多数の等価物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができるであろう。全てのかかる等価物は、特許請求される主題の範囲内であるとみなされ、添付の特許請求の範囲によって包含される。変更は当業者には明らかとなるため、特許請求される主題は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図される。
Claims (43)
- 式（Ｉ）の化合物、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３ハロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ｄは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであり、
ただし、（ｉ）Ｒ３ｂがフルオロであり、Ｒ３ａがメトキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、または（ｉｉ）Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ａがイソプロピルオキシであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、または（ｉｉｉ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが全て水素である場合、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方はフルオロまたはクロロであることを条件とし、かつＲ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｂがフルオロであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが各々水素である場合、Ｒ１０はシクロプロピルメチルではないことを条件とする）。 - Ｒ３ａが、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、Ｒ３ｂが、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ｃが、水素、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ｄが、水素である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ３ａが、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、Ｒ３ｂが、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、各々水素である、請求項１または２に記載の化合物。
- Ｒ３ｂが、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、各々水素である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄのうちの１つが、フルオロ、クロロまたはシアノであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ３ｄのうちの残りが、各々水素である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方が、フルオロ、クロロ、シアノまたはＣ１～３アルコキシであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの他方が、フルオロまたは水素であり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、各々水素である、請求項１に記載の化合物。
- （ｉ）Ｒ３ａが、フルオロまたはシアノであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、各々水素であるか、または（ｉｉ）Ｒ３ａが、水素、クロロまたはＣ１～３アルコキシであり、Ｒ３ｂが、フルオロまたはシアノであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄが、各々水素である、請求項１に記載の化合物。
- 式（Ｉａ）を有する、請求項１または２に記載の化合物、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｃは、水素またはフルオロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルであり、
ただし、Ｒ３ａがメトキシであり、Ｒ３ｃが水素である場合、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方はフルオロまたはクロロであることを条件とし、かつＲ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｃが水素である場合、Ｒ１０はシクロプロピルメチルではないことを条件とする）。 - 式（Ｉｂ）を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、
- 式（Ｉｃ）を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、
- Ｒ３ａが、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシである、請求項１～９いずれか１項に記載の化合物。
- Ｙが、Ｓである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ１０が、Ｃ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ１０が、シクロプロピルメチルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｘ１が、フルオロまたはクロロである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
-
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式（ＩＩ）の化合物、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｘ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３ａは、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシまたはＣ１～３ハロアルコキシであり、
Ｒ３ｃは、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキルＣ１～３アルキルである）。 - Ｒ３ａが、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３ｃが、フルオロまたはクロロである、請求項１７に記載の化合物。
- 式（ＩＩａ）を有する、請求項１７または１８に記載の化合物、
- Ｒ３ａが、フルオロまたはクロロである、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｘ１が、フルオロまたはクロロである、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｘ１が、フルオロまたはクロロであり、Ｘ２が、水素である、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記化合物が、薬学的に許容される塩の形態で存在する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記化合物が、溶媒和物の形態で存在する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記溶媒和物が、水和物である、請求項２４に記載の化合物。
- 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害を治療する方法であって、かかる疾患または障害を有する対象に、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２６に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記上昇したシュウ酸塩レベルが、上昇した尿中シュウ酸塩レベルである、請求項２７に記載の方法。
- 前記上昇したシュウ酸塩レベルが、上昇した血漿中シュウ酸塩レベルである、請求項２７に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）または腎臓結石疾患である、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記高シュウ酸尿症が、原発性高シュウ酸尿症または二次性高シュウ酸尿症である、請求項３０に記載の方法。
- 前記原発性高シュウ酸尿症が、原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ－１）、原発性高シュウ酸尿症２型（ＰＨ－２）または原発性高シュウ酸尿症３型（ＰＨ－３）である、請求項３１に記載の方法。
- 前記疾患または障害を有する前記対象が、ＡＧＸＴ、ＧＲＨＰＲもしくはＨＯＧＡ１変異、またはそれらの変異の組み合わせを有する、請求項２７～３２のいずれか１項に記載の方法。
- シュウ酸塩レベルを低下させることを必要とする対象において、シュウ酸塩レベルを低下させる方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２６に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 腎臓結石形成を治療することを必要とする対象において、腎臓結石形成を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２６に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記対象に、治療有効量の第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２７～３５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記第２の治療剤が、グリオキシル酸塩またはシュウ酸塩を低下させる治療薬である、請求項３６に記載の方法。
- 前記グリオキシル酸塩またはシュウ酸塩を低下させる治療薬が、ＲＮＡｉ治療薬である、請求項３７に記載の方法。
- 前記グリオキシル酸塩またはシュウ酸塩を低下させる治療薬が、ルマシラン、ネドシラン、レロキサリアーゼ、スチリペントール、オキサロバクターホルミゲネスまたはビタミンＢ６である、請求項３７に記載の方法。
- 上昇したシュウ酸塩レベルと関連付けられる疾患または障害を治療する際に使用するための、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２６に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）または腎臓結石疾患である、請求項４０に記載の使用のための、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記高シュウ酸尿症が、原発性高シュウ酸尿症または二次性高シュウ酸尿症である、請求項４１に記載の使用のための、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記疾患または障害が、ＡＧＸＴ、ＧＲＨＰＲもしくはＨＯＧＡ１の変異、またはそれらの変異の組み合わせと関連付けられている、請求項４０に記載の使用のための、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
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