JP5992458B2 - 新規ピリダジノンおよびピリドン化合物 - Google Patents
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Description
RNH2+O2+H2O → RCHO+H2O2+NH3
XはCHまたはN;
R1はR11で任意に置換されたフェニル、
ここで、R11は、ハロゲン、ハロC1〜3−アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群より選択される;
R2は、Hまたはトリアゾリル;
(i)X3は、OまたはS、かつ
R3は、H、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニルおよびフェニルからなる群より選択され、該フェニルは、任意にR31で1回以上置換されており、各R31は、独立して、ハロゲン、ハロC1〜3−アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群より選択される;または
(ii)X3はNR3’、かつ
R3およびR3’は、それらが結合する窒素と共に、5または6員の飽和複素環、−N3またはトリアゾールを形成し、該トリアゾールは任意にR32で置換されており、R32は、フェニル、C1〜6−アルキルおよび−CO2(C1〜3−アルキル)からなる群より選択される;または
R3’は、HまたはC1〜3−アルキル、かつ
R3は、H;C1〜6−アルキル;C2〜6−アルケニル;C2〜6−アルキニル;C3〜6−シクロアルキル−C1〜6−アルキル;C1〜6−シクロアルキル、シアノ−C1〜6−アルキル、アミノ−C1〜6−アルキル、ベンジル、ピリジル、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5または6員の飽和複素環であって、該NはC1〜6−アルキルで任意に置換されている;R33R33’N−C1〜6アルキルエニル;および任意にR34で1〜3回置換されているフェニルからなる群より選択され、
ここで、
R33およびR33’は両方C1〜3−アルキルであるか、またはR33およびR33’は、それらが結合する窒素と共に、任意にはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子をさらに1つ含む5または6員の飽和複素環を形成する;
各R34は、独立して、NR35R35’、ヒドロキシおよびC1〜6アルコキシからなる群より選択されるか、または隣り合った2つのR34が、それらが結合する炭素と共に、N、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員融合複素環を形成し;
ここで、R35およびR35’は両方HまたはC1〜6−アルキルであるか、またはR35およびR35’は、それらが結合する窒素と共に、任意には環原子としてO、S、N、またはNR36をさらに含む5または6員の飽和複素環を形成し、ここでR36はH、C1〜6−アルキルまたはベンゾイルである;
R4は、−CN;−C(=O)X4R41;R42で任意に置換されているフェニル;およびN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ任意にはR43で1回以上置換されている5または6員の不飽和複素環からなる群より選択される;
ここで、
X4は、O、SまたはNH;および
R41は、H、C1〜6−アルキル、R44R44’N−C1〜6アルキルエニルおよび−NHR45からなる群より選択され、
式中、R44およびR44’は両方HまたはC1〜6−アルキルであるか、またはR44およびR44’は、それらが結合する窒素と共に、5または6員の飽和複素環を形成し;および
R45は、Hまたはイミノ−C1〜6−アルキル;または
X4およびR41は共に−N=CR46R47をとり、ここで
R46は、Hまたはメチル、および
R47は、ジ(C1〜3−アルキル)アミノ;
R42は、ハロゲン、ハロ−C1〜3−アルキルおよびC1〜6−アルコキシからなる群より選択され;
各R43は、独立して、−OH、−SHおよびメチルからなる群より選択される)
を有するピリダジノンおよび/またはピリドン化合物、およびそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
XはCHまたはN;
R1はR11で任意に置換されたフェニル、
ここで、R11は、ハロゲン、ハロC1〜3−アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群より選択される;
R2は、Hまたはトリアゾリル;
(i)X3は、OまたはS、かつ
R3は、H、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、およびフェニルからなる群より選択され、該フェニルは、任意にR31で1回以上置換されており、各R31は、独立して、ハロゲン、ハロC1〜3−アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群より選択される;または
(ii)X3はNR3’、かつ
R3およびR3’は、それらが結合する窒素と共に、5または6員の飽和複素環、−N3またはトリアゾールを形成し、該トリアゾールは任意にR32で置換されており、R32は、フェニル、C1〜6−アルキル、および−CO2(C1〜3−アルキル)からなる群より選択される;または
R3’は、HまたはC1〜3−アルキル、および
R3は、H;C1〜6−アルキル;C2〜6−アルケニル;C2〜6−アルキニル;C3〜6−シクロアルキル−C1〜6−アルキル;C1〜6−シクロアルキル、シアノ−C1〜6−アルキル、アミノ−C1〜6−アルキル、ベンジル、ピリジル、N、O、およびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5または6員の飽和複素環であって、該NはC1〜6−アルキルで任意に置換されている;R33R33’N−C1〜6アルキルエニル;および任意にR34で1〜3回置換されているフェニルからなる群より選択され、
ここで、
R33およびR33’は両方C1〜3−アルキルであるか、またはR33およびR33’は、それらが結合する窒素と共に、任意にはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子をさらに1つ含む5または6員の飽和複素環を形成する;
各R34は、独立して、NR35R35’、ヒドロキシおよびC1〜6アルコキシからなる群より選択されるか、または隣り合った2つのR34が、それらが結合する炭素と共に、N、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員融合複素環を形成し;
ここで、R35およびR35’は両方HまたはC1〜6−アルキルであるか、またはR35およびR35’は、それらが結合する窒素と共に、任意には環原子としてO、S、N、またはNR36をさらに含む5または6員の飽和複素環を形成し、ここでR36はH、C1〜6−アルキルまたはベンゾイルである;
R4は、−CN;−C(=O)X4R41;R42で任意に置換されているフェニル;およびN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ任意にはR43で1回以上置換されている5または6員の不飽和複素環からなる群より選択される;
ここで、
X4は、O、SまたはNH;かつ
R41は、H、C1〜6−アルキル、R44R44’N−C1〜6アルキルエニルおよび−NHR45からなる群より選択され、
ここで、R44およびR44’は両方HまたはC1〜6−アルキルであるか、またはR44およびR44’は、それらが結合する窒素と共に、5または6員の飽和複素環を形成し;および
R45は、Hまたはイミノ−C1〜6−アルキル;または
X4およびR41は共に−N=CR46R47をとり、ここで
R46は、Hまたはメチル、および
R47は、ジ(C1〜3−アルキル)アミノ;
R42は、ハロゲン、ハロ−C1〜3−アルキルおよびC1〜6−アルコキシからなる群より選択され;
各R43は、独立して、−OH、−SHおよびメチルからなる群より選択される)
の新規ピリダジノンおよび/またはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物(ただし、5−フェノキシ−2−フェニル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オンを除く)が提供される。
の化合物である。
2−(4−クロロフェニル)−5−フェノキシ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
5−イソプロピルアミノ−2−フェニル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
5−シクロヘキシルアミノ−2−フェニル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
4−イソプロピルアミノ−1−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−ピリジン−2(1H)−オン;
2−(4−クロロフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
2−(4−クロロフェニル)−5−[(3,4−メチレンジオキシフェニル)アミノ]−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
2−(4−クロロフェニル)−5−[(N−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[4−(4−ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
1−(4−クロロフェニル)−4−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−ピリジン−2(1H)−オン
およびそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物である。
X、R1およびX3およびR3が前記に定義したものであり、R2がH、およびR4が任意に置換されたフェニルまたは5〜6員複素環である式(I)または(I’)の化合物は、式(IIb)
の化合物と反応させることにより製造してもよい。
XがNであり、R1が前記に定義したものであり、R2がH、X3がO、R3がH、およびR4が前記に定義された−C(=O)X4R41である式(I)または(I’)の化合物は、式(IV)
の化合物を式(IIIc)
の化合物と反応させ、そして得られた化合物を加熱して、X4がOおよびR41がアルキルである式(I)の第1の化合物を得、そして必要に応じて、得られた化合物を酸と反応させてX4がOおよびR41がHである式(I)または(I’)の第2の化合物を得、さらに必要に応じて、該第2の化合物を式(V)
の化合物と反応させてX4がNHおよびR41が前記に定義したものである式(I’)の第3の化合物を得るか、または前記第2の化合物を式(VI)
の化合物と反応させてX4がOまたはSおよびR41が請求項1に定義したものである式(I)または(I’)の第4の化合物を得ることにより製造してもよい。
X、R1、R2およびR4が前記に定義したものであり、R3がX3R31、N3またはNR32R33である式(I)または(I’)の化合物は、式(IId)
の化合物をPOCl3と反応させ、かくして得られた化合物をNaN3とまたは式(IIId)
の化合物と反応させて、X3およびR3が一緒にN3であるか、またはそれぞれX3がOまたはSおよびR3が前記に定義したものである式(I)または(I’)の第1の化合物を得、そして必要に応じて、X3およびR3が一緒にアルコキシである後者の第1の化合物を式(VIId)
の化合物と反応させて、X3がNR3’である式(I)または(I’)の第2の化合物を得ることにより製造してもよい。
XがCH、R1が前記に定義したものであり、R2がH、X3R3がOHおよびR4は前記に定義された−C(=O)X4R41である式(I)または(I’)の化合物は、式(IV)
の化合物を式(IIIe)
の化合物と反応させ、得られた化合物を酸で処理し、X4がOおよびR41がHである式(I)または(I’)の第1の化合物を得、そして必要に応じて、該第1の化合物を式(VI)
の化合物と反応させて、X4がOまたはSおよびR41が前記に定義したものである式(I)または(I’)の第2の化合物を得、そしてさらに必要に応じて、X4がOおよびR41がアルキルである式(I)の該第2の化合物を式(V)
の化合物と反応させて、X4がNHおよびR41が前記に定義したものである式(I)の第3の化合物を得ることにより製造してもよい。
VAP−1 SSAO活性のインビトロ阻害
VAP−1 SSAO活性は、本質的にモノアミンオキシダーゼおよび関連酵素について説明されているように結合比色分析法を用いて測定した(Holt, A., et al., Anal. Biochem. 244:384-392(1997))。チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において発現された組換えヒトVAP−1 SSAOは、活性測定に対するVAP−1 SSAOの源として使用した。天然のCHO細胞は、ごくわずかなSSAO活性を有する。これらの細胞およびそれらの培養物は、すでに説明されている(Smith, D.J., et al., J.Exp. Med. 188:17-27(1998))。約3.6×108細胞を25mlの溶菌バッファー(150mM NaCl、10mM Tris−ベース pH7.2、1.5mM MgCl2、1% NP40)に懸濁し、振とうテーブル上、4℃で一晩インキュベートすることにより、細胞ライセートを調製した。ライセートを、室温、18000g、5分間の遠心分離により精製し、上清を分析に直接使用した。VAP−1 SSAOアッセイは、96ウェルマイクロタイタープレートにおいてつぎのように行った。各ウェルに、必要な場合、所定量の阻害剤を加えた。阻害剤の量は、各アッセイで変化させたが、通常、1nMおよび50μMの間の最終濃度とした。対照には阻害剤を加えなかった。阻害剤は、水に入れ総容量20μlとした。その後、つぎの試薬を加えた。全反応容量200μlに0.2Mのリン酸カリウムバッファー pH7.6、1mMのバニリン酸、500μMの4−アミノアンチピリンおよび8U/mlの西洋ワサビペルオキシダーゼを含む50μlの新しく調製された発色溶液、および1時間につき0.6A490の変化を生じるVAP−1 SSAOを含む量のCHO細胞ライセート。これは、アッセイの直線的応答範囲内であった。プレートを37℃で30分間インキュベートし、バックグラウンド吸光度を490nmでワラックビクター(Wallac Victor)IIマルチラベルカウンターを用いて測定した。酵素反応を開始させるために、10mMのベンジルアミン(最終濃度=1mM)20μlを添加し、プレートを37℃で1時間インキュベートした。VAP−1 SSAO活性を反映する吸光度の増加は、490nmで測定された。阻害は、バックグラウンド吸収を補正した後、対照と比較した%阻害として表し、IC50値をGraphPad Prismを用いて計算した。
ラットMAOは、1gの肝臓サンプルを数回14mlKCl−EDTA−溶液中ですすぎ、すべての血液を取り除くことによりラットの肝臓から調製した。その後、1gの肝臓サンプルを4mlの氷冷リン酸カリウムバッファー(0.1M、pH7.4)中で、Ultra−Turraxホモジナイザー(設定11000rpm、4×10s)により均質化した。500g、4℃で10分間遠心分離後、上清を注意深く吸引し、12300g、4℃で15分間遠心分離した。上清を排除し、沈降したミトコンドリアを4mlの新しいリン酸バッファーに再懸濁し、先のように遠心分離した。ミトコンドリアを4mlのリン酸バッファーに懸濁し、Ultra−Turraxホモジナイザー(設定11000rpm、2×10s)で均質化した。ミトコンドリアの調製品を等分し、−70℃で保管した。全MAO活性を、SSAO酵素をMAO酵素に置き換えた以外はVAP−1 SSAOについてしたのと同様にして測定した。各ウェルに、所定量の阻害剤を必要に応じて添加した。阻害剤の量は、各アッセイで変化させたが、通常、10nMおよび800μMの間の最終濃度とした。対照には阻害剤を加えなかった。阻害剤は、水に入れ総容量20μlとした。その後、つぎの試薬を加えた。全反応容量200μlに0.2Mのリン酸カリウムバッファー pH7.6、50μlの新しく調製された発色溶液(前述)および50μlのMAO調製物(または必要な量のMAO)。プレートを37℃で30分間インキュベートし、バックグラウンド吸光度を490nmでワラックビクター(Wallac Victor)IIマルチラベルカウンターを用いて測定した。酵素反応を開始させるために、20μlの5mMチラミン(最終濃度0.5mM)を添加し、プレートを37℃で1時間インキュベートした。MAO活性を反映する吸光度の増加は、490nmで測定した。阻害は、バックグラウンド吸光度に対する補正の後、対照と比較した%阻害として示し、IC50値をGraphPad Prismを用いて計算した。0.5μMのクロルジリンおよびパルジリン(それぞれ、MAO−Aおよび−Bの阻害剤)を、MAO阻害の陽性対照としていくつかのウェルに添加した。
すべての動物実験は、ヒトVAP−1/SSAOを発現するトランスジェニックマウスにおいて行われる。そのようなマウスは、たとえば、遺伝子標的化技術を用いて、胚性幹細胞において相同組換えし、その胚性幹細胞を未分化胚芽細胞へ注入してキメラマウスを作製し、繁殖およびhAOC3トランスジーンを含むマウスの選択によりホモ接合hAOC3トランスジェニックノックアウトマウスが誘導されるヒトAOC3(hAOC3)ノックインマウス(本来のマウスAOC3遺伝子機能が、マウスAOC3遺伝子をヒトAOC3遺伝子で置き換えることにより排除されている)を所望の遺伝子型を有するマウスと交配し、そして所望のバックグラウンド上の遺伝子にhAOC3ノックインを含む子孫を選択することにより作製できる。
この試験は、本発明のSSAO阻害剤のインビボでの活性を決定するために行った。この目的を達成するために、マウスTIE−1プロモーターのもとに内皮組織において全長ヒトVAP−1を発現するトランスジェニックmTIEhVAP1マウスの尿における、天然のSSAO基質であるメチルアミンの排出を測定した。mTIEhVAP1マウスは、StolenらによりCirculation Research 2004; 95:50-57において説明されているように作製した。
糖尿病は、進行性腎線維症を伴う糖尿病性ニューロパシー(DN)を引き起こし、最終的には機能的な腎臓質量の減少をもたらす。SSAO阻害剤の腎線維症に対する効果を評価するために、糖尿病性腎疾患のためのよく確立されたDb/db糖尿病マウスモデルを用いる。
実施例1に記載されるように得られたトランスジェニックmTIEhVAP1マウスに、手術5日前および手術7日後に、ビヒクルまたは試験物質を腹腔内に投与する。阻害剤およびビヒクルは、SSAOを阻害するのに適切な量を一日おきに注射した。すべての動物は、通常の実験室の食事と水を自由に与えられる。
新生内膜および中膜の肥厚化は、アテローム性動脈硬化症の発症における初期および必須段階であり、また再狭窄の不可欠な要素である。それは、血管壁の新生内膜および中膜における線維性変化を伴う。本研究は、本来のマウスAOC3遺伝子の代わりにヒトAOC3遺伝子を含有し、適切な西洋型の食事を与えられたApoE3ライデンマウス(前述のように作製されたhAOC3ノックインマウス)の大腿動脈におけるカフ誘導新生内膜肥厚化(カフ誘導狭窄)に対する試験物質(低分子SSAO阻害剤)の全身送達(毎日のip注射による)の効果を評価することにより、線維性疾患におけるSSAO遮断の役割を評価する。
メチオニンコリン欠損(MCD)食のマウスは、6〜8週間で炎症を伴う重度の脂肪症(脂肪肝)を発症し、その後線維症を発症する。これは、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)として受け入れられているモデルであり、したがって、肝炎および線維症などのNASHの特徴(コラーゲンおよび結合組織含量)の減少に対する試験物質の効果を調べるために使用することができる。
マウスコラーゲン誘導関節炎(CIA)は、自己免疫性関節炎の基本的な機序の研究のため、および潜在的な抗関節炎薬の有効性の評価において、よく使用されるモデルである。
再発寛解型実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)は、多発性硬化症(MS)の一般的なモデルである。完全フロイントアジュバント(CFA)において、ミエリンプロテオリピドタンパク質ペプチド139−151(PLP139−151)での免疫によりSJL/Jマウスに誘導する。SJL/Jマウスは、さらにヒトVAP−1を遺伝子導入される。そのようなマウスは、ヒトAOC3(hAOC3)ノックインマウス(本来のマウスAOC3遺伝子がヒトAOC3遺伝子で置き換えられている)を、SJL/Jマウスと掛け合わせ、SJL/JバックグラウンドにhAOC3ノックイン遺伝子を有するhAOC3 SJL/J子孫を選択することにより作製できる。
たとえばYuら、2006, Am. J. Pathol. 168:718-726に記載されているように、リポ多糖(LPS)誘導急性肺炎症モデルおよび結果として生じる気管支肺胞洗浄(BAL)細胞計数を、本発明のSSAO阻害剤の治療活性を証明するために使用する。
以下の例は、式(I)または(I’)の化合物の製造を説明する。
5,6−ジブロモ−2−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Meier, K.; Ringier, B.H.; Druey, J. Helv. Chim. Acta 1954, 37, 523)(6.01g、18.2mmol)およびナトリウムフェノラート(3.25g、19.1mmol)を、乾燥MeCN(280mL)に溶解し、溶液を室温で0.5時間攪拌した。蒸発後、粗生成物をCHCl3(400mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(200mL)で抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=4:1)により精製し、表題の化合物(5.05g、81%)を得た。
6−ブロモ−5−フェノキシ−2−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(207mg、0.60mmol)、Pd(PPh3)4(35mg、0.03mmol)および脱気したDME(9ml)の攪拌混合物に、3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(137mg、0.72mmol)を、その後にNaHCO3(102mg、1.2mmol)のH2O(2.1mL)溶液を添加した。反応混合物を、Ar雰囲気下、80℃で12時間、激しく攪拌しながら加熱した。その後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製し、所望の化合物を白色の結晶性固体(210mg、86%)として得た。Mp 146-148℃, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.18(s, 1H, H-4), 7.15-7.20(m, 2H), 7.32-7.43(m, 2H), 7.47-7.53(m, 4H), 7.60(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.62-7.67(m, 2H), 7.72(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.11(d, 1H, J=8,1 Hz), 8.16(s, 1H)ppm.
メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシレート(Schober, B.D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 169)(2.00g、8.1mmol)を25%のNH3メタノール溶液(25mL)に溶解し、混合物を室温で3日間維持した。その後、生成した固体をろ別して、Et2Oで洗浄し、乾燥して黄白色の固体(1.60g、85%)を得た。
4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシアミド(500mg、2.16mmol)に、POCl3を添加し(5mL)、混合物を80℃で3時間攪拌した。混合物を氷冷した水(50ml)に注ぎ、EtOAc(2×15mL)で抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=3:1)により精製し、白色固体(190mg、38%)を得た。
4−クロロ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボニトリル(120mg、0.52mmol)のDMF(5mL)溶液に、NaN3(101mg、1.55mmol)を添加し、混合物を20℃で2時間攪拌した。その後、混合物をH2O(25mL)に注ぎ、生成した沈殿をろ過により回収し、白色固体(101mg、82%)を得た。
4−アジド−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボニトリル(300mg、1.26mmol)のMeCN(5mL)溶液に、1−ペンチン(86mg、1.26mmol)およびCuI(50mg)を添加し、その後、混合物を還流下で攪拌した。4時間後、混合物を真空下で蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製し、帯黄白色の固体(312mg、81%)を得た。Mp 192-195℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97(t, 3H, J=7.2 Hz, CH3), 1.67-1.76(m, 2H, CH2), 2.70-2.78(t, 3H, J=7.2 Hz, CH2), 7.52-7.64(m, 5H, C6H5), 7.69(s, 1H, H-5), 8.67(s, 1H, CH-トリアゾール)ppm.
メチル4−クロロ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシレート(Schober, B.D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 471)(8.06g、30.4mmol)、ナトリウムフェノラート三水和物(5.18g、30.4mmol)およびDMF(150mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水(200mL)およびEtOAc(200mL)の間に分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を冷3%NaOH(2×100mL)および冷水(2×100mL)で連続的に洗浄し、その後、乾燥(Na2SO4)し、真空下で蒸発させた。Et2O(50mL)を固体の残渣に添加し、ベージュ色の結晶性生成物(7.05g、72%)をろ別し、Et2O(50mL)で洗浄した。
メチル6−オキソ−4−フェノキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシレート(10.00g、31mmol)のMeOH(100mL)溶液に、冷25%メタノールアンモニア溶液(200mL)を添加した。混合物を室温で45分間攪拌し、その後、アンモニアを真空下、室温で除去した。その後、溶媒を真空下40〜50℃で蒸発させ、固体の残渣をEtOAc(50mL)に溶解した。Et2O(150mL)を溶液に加えると、ベージュ色の結晶性生成物の沈殿が生じた。結晶(7.25g、76%)をろ別し、Et2O(30mL)で洗浄した。
6−オキソ−4−フェノキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシアミド(1.45g、4.7mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.50g、21mmol)を90℃で15分間攪拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、Et2O(30mL)を添加し、結晶性生成物をろ取し、Et2O(2×20mL)で洗浄し、ベージュ色の結晶(1.44g、84%)を得た。Mp 175-176℃, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.22(s, 3H, NCH3), 3.24(s, 3H, NCH3), 6.13(s, 1H, H-5), 7.18-7.24(m, 2H, C6H5), 7.29-7.36(m, 1H, C6H5), 7.37-7.43(m, 1H, C6H5), 7.45-7.52(m, 4H, C6H5), 7.60-7.66(m, 2H, C6H5), 8.71(s, 1H, N=CH)ppm.
6−オキソ−4−フェノキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシアミド(実施例6参照)(0.60g、1.95mmol)、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(1.80g、13.5mmol)およびトルエン(5mL)の混合物を50℃で45分間攪拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、Et2O(30mL)を添加し、結晶性の生成物をろ取し、Et2O(2×20mL)で洗浄し、ベージュ色の結晶(0.58g、79%)を得た。
ヒドラジン水和物(82mg、1.6mmol)、氷酢酸(2.3g)およびN,N−ジメチル−N’−[(6−オキソ−4−フェノキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)カルボニル]アセトアミジン(557mg、1.5mmol)を90℃で1.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、Et2O(20mL)を加え、沈殿した固体をろ別し、Et2O(2×20mL)で洗浄した。粗生成物を、EtOAcおよびn−ヘキサンの混合物から再結晶させ、表題の化合物をベージュ色の結晶(395mg、77%)として得た。Mp 245-247℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41(s, 3H, CH3), 5.88(s, 1H, H-5), 7.26-7.60(m, 10H, 2×C6H5)ppm.
ヒドラジン水和物(246mg、4.9mmol)、AcOH(6.5mL)およびN,N−ジメチル−N’−[(6−オキソ−4−フェノキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)カルボニル]ホルムアミジン(実施例6参照)(1628mg、4.5mmol)の混合物を、90℃で1.5時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、Et2O(30mL)を加え、沈殿した固体をろ別し、Et2O(2×25mL)で洗浄し、所望の化合物をベージュ色の結晶性生成物(1240mg、83%)として得た。
5−フェノキシ−2−フェニル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン(100mg、0.3mmol)およびベンジルアミン(200mg、1.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、200℃で30分間攪拌した。油状の混合物を室温まで冷却し、Et2O(20mL)で処理して結晶化した。固体生成物をろ別し、Et2O(2×20mL)で洗浄し、EtOAc(100mL)に溶解した。溶液を5%AcOH水溶液(3×30mL)および水(3×30mL)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。粗生成物をiPr2OおよびEtOAcの混合物から再結晶させ、表題の化合物を白色結晶性物質(78mg、75%)として得た。Mp 192-193℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.54(d, 2H, J=5.6 Hz, CH2), 5.80(s, 1H, H-5), 7.28-7.72(m, 10H, 2×C6H5), 8.24(br s, 1H), 8.86(br s, 1H), 14.70(br s, 1H)ppm.
メチル4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシレート(Schober, B.D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 471)(20.00g、0.067mol)、p−アニシジン(16.66g、0.135mol)およびEtOH(200mL)の混合物を、16時間還流し、その後室温に冷却した。沈殿をろ別し、冷EtOH(50mL)で洗浄した。粗生成物をEtOHから再結晶させ、ベージュ色の結晶(23.5g、91%)を得た。
メチル1−(4−クロロフェニル)−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシレート(20.0g、0.052mol)、ヒドラジン水和物(5.40g、0.108mol)およびEtOH(200mL)の混合物を、16時間還流し、その後室温に冷却した。沈殿をろ別し、冷EtOH(30mL)で洗浄し、乾燥してベージュ色の結晶(18.2g、91%)を得た。
1−(4−クロロフェニル)−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボヒドラジド(10.0g、0.026mol)、酢酸ホルムアミジン(3.64g、0.035mol)およびn−PrOH(150mL)の混合物を1時間還流した。その後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、最初にEtOAc、次にCHCl3およびMeOH(4:1)の混合物を溶離液として用いて、中性のAl2O3のカラムクロマトグラフィーにより精製した。要求された画分を蒸発させ、残渣をTHFおよびMeOHの混合物から再結晶させ、ベージュ色の結晶(5.9g、58%)を得た。Mp 251-252℃, 1H NMR(DMSO-d6) δ 3.80(s, 1H, H-Me), 5.87(s, 1H, H-4), 6.95-7.84(m, 8H, 2×C6H4), 8.49(br s, 1H, Ar-NH), 9.99(br s, 1H, 1,2,4-トリアゾール-H), 14.80(br s, 1H, 1,2,4-トリアゾール)ppm.
4−クロロ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシレート(Schober, B.D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 471)(1.32g、5mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液に、チオフェノール(0.55g、5mmol)およびK2CO3(2.07g、15mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、その後、氷冷水(40mL)中に注いだ。沈殿した粗生成物をろ別し、EtOAcおよびMeOHの混合物から再結晶し、淡黄色の結晶性物質(1.31g、78%)を得た。
25mLの加圧反応バイアルにおいて、メチル6−オキソ−1−フェニル−4−フェニルスルファニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシレート(338mg、1mmol)および25%メタノールアンモニア溶液(10mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体の残渣をEtOHから再結晶させ、淡黄色の結晶性物質(249mg、77%)を得た。
6−オキソ−1−フェニル−4−フェニルスルファニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシアミド(193mg、0.6mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1mL)の混合物を、120℃で1時間攪拌し、その後真空下で蒸発させた。残渣をEt2O(10mL)での処理により結晶化し、所望の生成物を白色結晶性物質(196mg、88%)として得た。
ヒドラジン水和物(30mg、0.6mmol)のAcOH(1mL)溶液に、N,N−ジメチル−N’−[(6−オキソ−1−フェニル−4−フェニルスルファニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)カルボニル]ホルムアミジン(189mg、0.5mmol)を加えた。反応混合物を90℃で1時間攪拌し、真空下で蒸発させた。油状の残渣をEt2O(10mL)での処理により結晶化した。固体をEtOHから再結晶させ、白色の結晶性生成物(120mg、70%)を得た。Mp 245-250℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.92(s, 1H, H-4), 7.43-7.70(m, 10H, 2×C6H5), 8.78(s, 1H, 1,2,4-トリアゾール)ppm.
メチル6−オキソ−1−フェニル−4−フェニルスルファニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシレート(実施例11参照)(0.51g、1.5mmol)、EtOH(20mL)およびヒドラジン水和物(0.15g、3mmol)の混合物を、6時間還流した。生成物は、冷却することにより白色結晶性物質として沈殿した(0.39g、73%)。
酢酸ホルムアミジン(156mg、1.5mmol)、NaOEt(102mg、1.5mmol)、EtOH(20mL)および6−オキソ−4−フェニルスルファニル−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボヒドラジド(310mg、1mmol)を室温で10時間攪拌した。表題の化合物は、白色結晶性物質(277mg、76%)として沈殿し、これをろ別し、冷EtOHで洗浄した。Mp 236-238℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.84(s, 1H, H-6), 6.15(s, 1H, NH), 7.05(s, 1H, NH), 7.41-7.78(m, 11H, 2×C6H5, NH)ppm.
ジメチル3−オキソ−2−[(フェニルアミノ)メチレン]グルタレート(Wolfbeis, O.S. Chem. Ber. 1981, 114, 3471)(10.0g、36mmol)を2MのNaOH(180mL)に溶解した。溶液をろ過し、氷冷下、激しく攪拌しながら濃塩酸を添加することにより酸性化した。生成物をろ取し、冷水(2×100mL)で洗浄し、表題の化合物をベージュ色の固体として得た(8.10g、97%)。
4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(8.00g、34.6mmol)、MeOH(300mL)および濃H2SO4(3mL)の混合物を、20時間還流した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAc(200mL)および氷冷水(50mL)に溶解した。有機相を分離し、氷冷水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物をMeOHから再結晶させ、表題の化合物をベージュ色の結晶性物質(4.10g、48%)として得た。
メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(4.00g、16.3mmol)およびPOCl3(12mL)の混合物を3時間還流した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAc(200mL)および氷冷水(50mL)に溶解した。有機相を分離し、氷冷水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、ベージュ色の固体として所望の生成物を得た(1.18g、27%)。
メチル4−クロロ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(6.10g、23.1mmol)、ナトリウムフェノラート三水和物(5.12g、30.1mmol)およびDMF(50mL)の混合物を、120℃で4時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した場合、水(250mL)を加えて分離したベージュの固体(3.5g、47%)をろ別し、冷水(3×50mL)で洗浄した。
メチル6−オキソ−4−フェノキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(4.00g、12.4mmol)のMeOH(40mL)溶液に、25%メタノールアンモニア溶液(100mL)を加え、混合物を室温に15時間置いた。その後、溶媒を蒸発させ、固体の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、表題の化合物を淡ベージュの固体として得た(3.40g、89%)。
6−オキソ−4−フェノキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシアミド(195mg、0.64mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(270mg、2.3mmol)の混合物を、120℃で90分間攪拌した。その後、混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をEt2O(15mL)での処理により結晶化した。固体の生成物をろ取し、Et2O(2×10mL)で洗浄し、表題の化合物をベージュ色の結晶として得た(190mg、82%)。
ヒドラジン水和物(29mg、0.58mmol)、氷酢酸(1.05g)およびN,N−ジメチル−N’−[(6−オキソ−4−フェノキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)カルボニル]ホルムアミジン(190mg、0.53mmol)の混合物を90℃で1.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をEt2O(15mL)での処理により結晶化した。この固体生成物をろ取し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、表題の化合物を白色固体として得た(75mg、43%)。Mp 275-276℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.41(s, 1H, H-3), 7.28-7.60(m, 10H, 2×C6H5), 8.20(s, 1H, N-CH), 8.23(s, 1H, N-CH)ppm.
Claims (21)
- 一般式(I’)
XはCHまたはN;
R1はR11で任意に置換されたフェニル、
ここで、R11は、ハロゲン、ハロC1〜3−アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群より選択される;
R2は、Hまたはトリアゾリル;
(i)X3は、OまたはS、かつ
R3は、H、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、およびフェニルからなる群より選択され、該フェニルは、任意にR31で一回以上置換されており、各R31は、独立して、ハロゲン、ハロC1〜3−アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群より選択される;または
(ii)X3はNR3’、かつ
R3およびR3’は、それらが結合する窒素と共に、5または6員の飽和複素環、−N3またはトリアゾールを形成し、該トリアゾールは任意にR32で置換されており、R32は、フェニル、C1〜6−アルキル、および−CO2(C1〜3−アルキル)からなる群より選択される;または
R3’は、HまたはC1〜3−アルキル、および
R3は、H;C1〜6−アルキル;C2〜6−アルケニル;C2〜6−アルキニル;C3〜6−シクロアルキル−C1〜6−アルキル;C 3〜6−シクロアルキル、シアノ−C1〜6−アルキル、アミノ−C1〜6−アルキル、ベンジル、ピリジル、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5または6員の飽和複素環であって、該NはC1〜6−アルキルで任意に置換されている;R33R33’N−C1〜6アルキルエニル;および任意にR34で1〜3回置換されているフェニルからなる群より選択され、
ここで、
R33およびR33’は両方C1〜3−アルキルであるか、またはR33およびR33’は、それらが結合する窒素と共に、任意にはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子をさらに1つ含む5または6員の飽和複素環を形成する;
各R34は、独立して、NR35R35’、ヒドロキシおよびC1〜6アルコキシからなる群より選択されるか、または隣り合った2つのR34が、それらが結合する炭素と共に、N、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員融合複素環を形成し;
ここで、R35およびR35’は両方HまたはC1〜6−アルキルであるか、またはR35およびR35’は、それらが結合する窒素と共に、任意には環原子としてO、S、N、またはNR36をさらに含む5または6員の飽和複素環を形成し、ここでR36はH、C1〜6−アルキルまたはベンゾイルである;
R4は、−CN;−C(=O)X4R41;R42で任意に置換されているフェニル;およびN、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ任意にはR43で1回以上置換されている5または6員の不飽和複素環からなる群より選択される;
ここで、
X4はNH;および
R41は、H、C1〜6−アルキル、R44R44’N−C1〜6アルキルエニルおよび−NHR45からなる群より選択され、
ここで、R44およびR44’は両方HまたはC1〜6−アルキルであるか、またはR44およびR44’は、それらが結合する窒素と共に、5または6員の飽和複素環を形成し;そして
R45は、Hまたはイミノ−C1〜6−アルキル;または
X4およびR41は共に−N=CR46R47をとり、ここで
R46は、Hまたはメチル、および
R47は、ジ(C1〜3−アルキル)アミノ;
R42は、ハロゲン、ハロ−C1〜3−アルキルおよびC1〜6−アルコキシからなる群より選択され;
各R43は、独立して、−OH、−SHおよびメチルからなる群より選択される)
のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物であって、
式中、XがNであり、R 2 がHであり、X 3 R 3 がOHである場合には、R 4 は−C(=O)NH 2 以外であり、
5−フェノキシ−2−フェニル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン;
5−メトキシ−6−(5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フェニルピリダジン−3(2H)−オン;
5−メトキシ−6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フェニルピリダジン−3(2H)−オン;
4−メトキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボニトリル;
4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボヒドラジド;
4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキサミド;および
4,6−ジオキソ−1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−カルボニトリル
を除く。 - XがNである請求項1記載のピリダジノン化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
- XがCHである請求項1記載のピリドン化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
- R2が水素である請求項1〜3のいずれか1項に記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
- R1が非置換フェニルである請求項1〜4のいずれか1項に記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
- X3がOでありかつR3と共に、メトキシ、エトキシおよびフェノキシからなる群より選択される基を形成し、該フェノキシは任意にR31で置換される請求項1〜5のいずれか1項に記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
- X3がNR3’である請求項1〜5のいずれか1項に記載のピリダジノンまたはピリドン化合物。
- NR3’がR3と共に、N−メチルピペラジニル、ピロリジニルおよび任意に置換された1,2,3−トリアゾリルからなる群より選択される基を形成する請求項7記載のピリダジノンまたはピリドン化合物。
- R3’がHでありかつR3がH、C1〜6−アルキル、C3〜9−シクロアルキル、ベンジル、R33R33’N−C1〜6アルキルエニル、ピロリジニルおよびN−メチルピペリジニルからなる群より選択される請求項8記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
- R3’がHでありかつR3が任意に置換されたフェニルである請求項8記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
- R34がジメチルアミノ、メトキシピペリジニル、N−メチルピペラジニル、N−ベンゾイルピペラジニルおよびモルホリニルからなる群より選択される請求項10記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
- R4が1,2,3−トリアゾリルまたは1,2,4−トリアゾリルである請求項1〜11のいずれか1項に記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
- 化合物が、つぎの化合物:
2−(4−クロロフェニル)−5−フェノキシ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
5−イソプロピルアミノ−2−フェニル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
5−シクロヘキシルアミノ−2−フェニル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
4−イソプロピルアミノ−1−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−ピリジン−2(1H)−オン;
2−(4−クロロフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
2−(4−クロロフェニル)−5−[(3,4−メチレンジオキシフェニル)アミノ]−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
2−(4−クロロフェニル)−5−[(N−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[4−(4−ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
1−(4−クロロフェニル)−4−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−ピリジン−2(1H)−オン
から選択される請求項1記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I’)のピリダジノンおよび/またはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物の、インビトロ試験法におけるSSAO/VAP−1の阻害剤としての使用。
- 1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤および/または他の活性成分と組み合わせて、1つ以上の請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I’)のピリダジノンおよび/またはピリドン化合物の有効量を含む医薬組成物。
- SSAO/VAP−1関連疾患の治療または予防のための医薬の製造のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I’)のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物の使用。
- 疾患が、炎症、炎症に起因する疾患、または炎症を引き起こす疾患、または免疫性疾患、自己免疫性疾患、または線維症である請求項16記載の使用。
- 請求項1に記載の式(I’)のピリダジノンまたはピリドン化合物であり、XがN、R1が請求項1において定義したものであり、R2がH、X3R3がOH、およびR4が請求項1に定義された−C(=O)X4R41である化合物の製造方法であって、式(IV)
の化合物を式(IIIc)
の化合物と反応させ、そして得られた化合物を加熱して、X4がOでかつR41がアルキルである式(I’)の第1の化合物を得、そして得られた化合物を酸と反応させてX4がOおよびR41がHである式(I’)の第2の化合物を得、そして該第2の化合物を式(V)
の化合物と反応させて、X4がNHおよびR41が請求項1に定義したものである式(I’)の第3の化合物を得ること含む方法。 - 請求項1に記載の一般式(I’)のピリダジノンまたはピリドン化合物であり、X、R1、R2およびR4が請求項1において定義したものであり、X3がS、OまたはNR3’、およびR3は請求項1において定義したものであるか、または、X3とR3が共にN3を形成する化合物の製造方法であって、式(IId)
の化合物を、POCl3と反応させ、そして得られた化合物を、NaN3と、
または式(IIId)
の化合物と、反応させてX 3 R3がN3 、またはX3がOまたはSおよびR 3 が請求項1において定義したものである式(I’)の第1の化合物をそれぞれ得、そして必要に応じて、X3R3がアルコキシである該第1の化合物を式(VIId)の化合物
の化合物と反応させて、X3がNR3’およびR3が請求項1において定義したものである式(I’)の第2の化合物を得ることを含む方法。 - 請求項1に記載の一般式(I’)のピリダジノンまたはピリドン化合物であり、XがCH、R1が請求項1において定義したものであり、R2がH、X3R3がOH、およびR4が請求項1に定義された−C(=O)X4R41である化合物の製造方法であって、式(IV)
の化合物を、式(IIIe)
の化合物およびR''がアルキルである式CH(OR'') 3 の化合物と反応させ、そして得られた化合物を酸で処理し、X4がOおよびR41がHである式(I’)の第1の化合物を得、そして該第1の化合物を式(VI)
の化合物と反応させて、X4がOおよびR41がアルキルである式(I’)の第2の化合物を得
、そしてX4がOおよびR41がアルキルである式(I’)の該第2の化合物を、式(V)
の化合物と反応させて、X4がNHおよびR41が請求項1に定義したものである式(I’)の第3の化合物を得ること含む方法。
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