JP2009541363A - 治療用化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は,内科疾患を治療するための化合物に関する。本発明はさらに,内科疾患,特に組織線維症に関連する病気を治療するための化合物の使用に関する。
トラニラスト(n−[3,4−ジメトキシシンナモイル]アントラニル酸)は,日本において線維性皮膚疾患,例えばケロイド[8]および強皮症[9]の治療に用いられている抗線維症剤である。詳細なメカニズムおよび作用モードは完全には明らかになっていないが,これがTGF−βシグナリング経路における主要な中間体であるERKリン酸化[20]を阻害する能力が,その抗線維性効果の基礎となっているのであろう。トラニラストの既知の作用としては,ある範囲の細胞タイプにおけるTGF−β−誘導性細胞外マトリクス産生の阻害[10,11,14,16]がある。トラニラストはまた,糖尿病性心臓疾患の実験モデルを用いて,心臓線維芽細胞におけるTGF−β−誘導性コラーゲン合成を弱めることが示されている[15]。
第1の観点においては,本発明は,式1:
ただし,化合物はトラニラストではない]
の化合物,またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩またはその代謝産物を提供する。
R3は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され;これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NR6またはNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,縮合したC5−C20アリールまたはアルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され;これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じであっても異なっていてもよく,単結合,C,O,NおよびSからなる群より選択され;
X3はCまたはNであり;
Tは一重または二重結合であり;
mは0または1の整数であり;
nは0−4の整数であり;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
ただし,X3がNであるとき,nは0であり,
またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩,およびその代謝産物である。
R1およびR2は,同じであっても異なっていてもよく,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され;これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じまたは異なり,単結合,O,NおよびSからなる群より選択され;
Tは一重または二重結合であり;
R3は,H,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NHR6またはNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され;これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
nは0−4の整数であり;
ただし,X1およびX2が両方ともOまたは単結合であり,R1またはR2の一方がC1−C4アルキルであるとき,R1またはR2の他方は,C4−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキン,または複素環または縮合環を含む鎖であり;および
化合物はトラニラストではない]
の化合物,またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を提供する。
X1およびX2はOであり;
R1またはR2はメチルであり;
R3はHであり;
R4は,OHまたはNHR6であり;
R5は,好ましくはHまたはハロゲン,例えば,Br,I,ClまたはFであり,より好ましくはBrであり;
R1またはR2は,アルキン,トリアゾール,シクロペンチル基,シクロヘキシル基,シクロペンチルメチル基またはシクロヘキシルメチル基を含む鎖であり;および
R6はHであるものである。
本明細書において用いる場合,"アルキル"との用語は,直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを含み,例えば,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル等が挙げられる。
ただし,R1またはR2の一方がC1−C4アルキルであるとき,R1またはR2の他方は,C4−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキンまたは複素環または縮合環を含む鎖であり,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
化合物はトラニラストではない]
の化合物その誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物である。
を有するか,またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物である。
qは,0−10,好ましくは0−6の整数である]
を有するか,またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩,およびその代謝産物である。
ただし,化合物はトラニラストではない]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩またはその代謝産物を,薬学的に許容しうる希釈剤,担体または賦形剤とともに含む,線維症に関連する疾病または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
R1およびR2は,同じであっても異なっていてもよく,C1−C10アルキル,C3またはC10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じまたは異なり,単結合,O,NおよびSからなる群より選択され;
Tは一重または二重結合であり;
R3は,H,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NHR6またはNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
nは0−4の整数であり;
ただし,X1およびX2は両方ともOまたは単結合であり,R1またはR2の一方がC1−C4アルキルであるとき,R1またはR2の他方は,C4−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキン,または複素環または縮合環を含む鎖であり;および
化合物はトラニラストではない]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を,薬学的に許容しうる希釈剤,担体または賦形剤とともに含む,線維症に関連する疾病または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
ただし,化合物はトラニラストではない]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩またはその代謝産物を含む医薬組成物を投与することを含む。
ただし化合物はトラニラストではない]
の化合物,またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩またはその代謝産物を,薬学的に許容しうる担体,希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物を投与することを含む。
X1およびX2は,同じまたは異なり,単結合,O,NおよびSからなる群より選択され;
Tは一重または二重結合であり;
R3は,H,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NHR6またはNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
nは0−4の整数であり;
ただし,X1およびX2が両方ともOまたは単結合であり,R1またはR2の一方がC1−C4アルキルであるとき,R1またはR2の他方は,C4−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキン,または複素環または縮合環を含む鎖であり;および
化合物はトラニラストではない]
の化合物,またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を,薬学的に許容しうる担体,希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物を投与することを含む。
R1およびR2は,同じであっても異なっていてもよく,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じまたは異なり,単結合,O,NおよびSからなる群より選択され;
Tは一重または二重結合であり;
R3は,H,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NHR6またはNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
nは0−4の整数であり;
ただし,X1およびX2が両方ともOまたは単結合であり,R1またはR2の一方がC1−C4アルキルであるとき,R1またはR2の他方は,C4−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキン,または複素環または縮合環を含む鎖であり;および
化合物はトラニラストではない]
の化合物,またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を,薬学的に許容しうる担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を投与することを含む。
R1およびR2は,同じであっても異なっていてもよく,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,aC3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じまたは異なり,単結合,O,NおよびSからなる群より選択され;
R3は,H,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NHR6またはNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C3−C10アルキン,および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され;これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され;および
nは0−4の整数である]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を製造する方法を提供し,この方法は,ピペリジンにより触媒されるカルボキシアセトアミド安息香酸とベンズアルデヒド誘導体とのクネーフェナーゲル縮合により置換アントラニル酸シンナモイルをピペリジニウム塩として用意し,そして,スキーム1:
の各工程を含む。
R1およびR2は,同じであっても異なっていてもよく,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じまたは異なり,単結合,O,NおよびSからなる群より選択され;
R3は,H,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NHR6またはNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C3−C10アルキン,および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され;これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され;および
nは0−4の整数である]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を製造する方法を提供し,この方法は,置換桂皮酸を対応する酸塩化物または酸臭化物に変換し,そして,スキーム2:
にしたがって,アミノベンズアミド,またはアニリンと縮合させる,
の各工程を含む。
の化合物を製造する方法を提供し,この方法は,
(i) バニリンまたはイソバニリンを,塩基の存在下でハロゲン化アルキニルまたはアルキニルスルホネートによりアルキル化し;そして
(ii) (i)の生成物を2−[(カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸と反応させる,
の各工程を含む。
(i) バニリンまたはイソバニリンを,塩基の存在下でハロゲン化プロパルギルまたはプロパルギルスルホネートによりアルキル化し;そして
(ii) (i)の生成物を2−[(カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸と反応させる,
の各工程を含む。
qは,0−10,好ましくは1−6の整数である]
の化合物を製造する方法を提供し,この方法は,アジドと式4または式5:
の化合物を銅触媒の存在下で反応させる工程を含む。
合成化学の一般的説明
種々の置換アントラニル酸シンナモイルを合成するために2つの一般的方法を用いた。第1の方法においては,カルボキシアセトアミド安息香酸およびそのベンズアルデヒド誘導体を,ピペリジンにより触媒されるクネーフェナーゲル縮合に供して,置換アントラニル酸シンナモイルをピペリジニウム塩として生成し,次に酸性にし,再結晶して,アントラニル酸シンナモイルを遊離酸として生成して,下記の合成によりN−シンナモイル−4−アミノ安息香酸を得る。
高分解能質量スペクトル(HRMS)は,エレクトロスプレーイオン化源を装着したFinnigan hybrid linear quadrupole iontrap−Fourier transform(LTQ−FT)質量分析機(Thermo Electron,San Jose,CA)を用いて取得した。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)およびプロトン分離炭素核磁気共鳴(13C NMR)スペクトルは,Unity400,Innova400およびInnova500装置(Melbourne,Australia)を,1Hについては400MHzおよび500MHzで,13Cについては100MHzおよび125MHzで運転して取得した。すべてのシグナルは溶媒ピークを参照とした(CDCl3:1Hについては7.26ppm,13Cについては77.0ppm;DMSO−d6:1Hについては2.49ppm,13Cについては39.5ppm)。赤外線(IR)スペクトルは,Perkin Elmer Spectrum One FT−IR分光光度計を用いて,セレン化亜鉛/ダイアモンドUniversal ATR Sampling Accessoryにより取得した。融点はReichert−Jungホットステージ装置を用いて取得し,補正した。分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は,2mm厚のシリカゲルGF254(Merck)で行った。化合物は,エタノール中20%w/wホスホモリブデン酸または水中20%w/w過マンガン酸カリウムの溶液により,UV(365nm)下で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは,Stillらの方法にしたがって[20],Merck Silica Gel60を用いて行った。ペトロールとは,40−60℃で沸騰する画分を表す。他の試薬はすべて受領したまま使用した。
アントラニル酸(1.1当量)を,トルエン中のメルドラムの酸(1.0当量)の溶液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け,懸濁液を3時間加熱還流した。懸濁液を冷却し,沈殿物を濾過により回収し,トルエンで洗浄し,乾燥した。
ピペリジン(1.1当量)を,トルエン中のアルデヒド(1.1当量)および二酸(1.0当量)の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け,4時間加熱還流し,室温に冷却し,1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し,フィルターケークをトルエンで洗浄して,ピペリジニウム塩を得た。ピペリジニウム塩をMeOH(5mL/g)および水(2mL/g)に40℃で溶解した。溶液を酸性にし,得られた沈殿物を濾過により回収した。
臭化プロパルギル(1.1−1.5当量)を,アセトン中のフェノール(1.0当量)および炭酸カリウム(2.0当量)の懸濁液に加えた。懸濁液を16時間加熱還流し,次に懸濁液を濾過し,アセトンを用いてフィルターケークをすすいだ。濾液を減圧下で濃縮し,残渣に水を加え,水性相をEtOAcで抽出した。有機抽出物を水,ブラインで洗浄し,乾燥し,濃縮した。
塩化4−メチルベンゼンスルホニル(1.5当量)を,CH2Cl2中のアルコール(1.0当量)およびピリジン(2.0当量)の冷却溶液に0℃で加えた。溶液を0℃で1時間撹拌し,室温に暖め,4時間撹拌した。水を加え,水性相をエーテルで抽出した。有機抽出物を1MHCl,飽和水性NaHCO3,水,ブラインで洗浄し,乾燥した。溶媒を減圧下で除去し,粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して,メチルベンゼンスルホネートを得た。メチルベンゼンスルホネート(1.5当量)を,アセトニトリル中のフェノール(1.0当量),炭酸カリウム(3.0当量)およびヨウ化ナトリウム(0.1当量)の懸濁液に加えた。懸濁液を16時間加熱還流し,濾過し,フィルターケークをアセトニトリルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。水を残渣に加え,水性相をEtOAcで抽出し,水,ブラインで洗浄し,乾燥し,濃縮した。
臭化プロパルギル(219mL,80%w/v,1.48mol)を,アセトン(1.50L)中のバニリン(150g,0.986mol)および炭酸カリウム(408g,2.96mol)の懸濁液に加え,方法3にしたがって処理した。3−メトキシ−4−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(162g,86%)を黄色結晶固体として得た。mp95(C;δH(400MHz,CDCl3)2.56(t,J=2.5Hz,1H,C≡CH),3.95(s,3H,OCH3),4.86(d,J=2.5Hz,2H,OCH2),7.14(d,J5,6=6.8Hz,1H,H5),7.44(d,J2,6=1.4Hz,1H,H2),7.47(dd,J5,6=6.8,J2,6=1.4Hz,1H,H6),9.87(s,1H,CHO);δC(100MHz,CDCl3)56.0,56.6,77.2,77.4,109.4,112.5,126.3,130.9,150.0,152.1,190.9;HRMS(ESI)計算値:C11H10O3[M+H]+191.0703,実測値:191.0706;νmax1006,1130,1259,1586,1677,2119,2845,2932,3266cm-1。
ピペリジン(85.0mL,85.6mmol)を,トルエン(1.0L)中の3−メトキシ−4−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(163g,85.6mmol)および2−[(カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(182g,81.5mmol)の懸濁液に加え,方法2にしたがって処理し,50%AcOHで酸性にした。粗生成物をEtOH(35mL/g)から再結晶し,濾過し,冷EtOHで洗浄して,(E)−2−[[3−(3−メトキシ−4−プロパルギルオキシフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]アミノ]安息香酸(222g,77%)を黄色結晶固体として得た。mp191−193(C;δH(400MHz,DMSO−d6)3.59(t,J=2.4Hz,1H,HC≡C),3.84(s,3H,OCH3),4.84(d,J=2.4Hz,2H,OCH2),6.81(d,J=15.6Hz,1H,CH=CHCO),7.05(d,J5',6'=8.4Hz,1H,H5’),7.16(t,J3,4=J4,5=8.0Hz,1H,H4),7.25(d,J5',6'=8.4Hz,1H,H6’),7.41(s,1H,H2’),7.56(d,J=15.6Hz,1H,CH=CHCO),7.61(t,J4,5=J5,6=8.0Hz,1H,H5),8.00(d,J3,4=8.0Hz,1H,H3),8.62(d,J5,6=8.0Hz,1H,H6),11.31(s,1H,NH),13.57(brs,1H,CO2H);δC(100MHz,DMSO−d6)55.6,55.9,78.6,79.1,110.8,113.5,116.6,120.4,120.4,122.2,122.7,128.2,131.2,134.0,141.0,141.5,148.3,149.3,164.1,169.5;HRMS(ESI)計算値:C20H17NO5[M+H]+352.1179,実測値:352.1187;νmax755,1010,1140,1253,1502,1582,1657,3278,3522cm-1。
細胞培養実験−トランスフォーミング成長因子−β刺激
トランスフォーミング成長因子−β刺激後のプロリン取り込みを測定することにより,腎臓細胞株における3−メトキシ−4−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(FT011)の抗線維性効果を調べた。スプラグ−ドーリーラットから単離されたよく特徴づけられたクローン化メサンギウム細胞株(1097)[30]を30−40継代で用いた。細胞は,熱不活性化ウシ胎児血清(FBS),100u/mLのペニシリンおよび100ug/mLのストレプトマイシンを加えたダルベッコ改変イーグル(DME)培地(Invitrogen,Grand Island,NY)で,湿潤化5%CO2雰囲気で37℃で培養した。
マトリクス合成は血小板由来成長因子(PDGF)により刺激することができる。したがって,PDGFとともにインキュベーションしたメサンギウム細胞はプロリン取り込みを示し,これはマトリクス合成の指標であり,したがって,線維症のモデルである。
マトリクス合成は,アンジオテンシンIIまたはトランスフォーミング成長因子ベータ(TGF−β)のいずれによっても刺激することができる。したがって,アンジオテンシンIIまたはTGF−βとともにインキュベーションした新生児心臓線維芽細胞はプロリン取り込みを示し,これはマトリクス合成の指標であり,したがって線維症のモデルである。
腎臓メサンギウム細胞,および新生児心臓線維芽細胞におけるFT化合物
方法論
プロリン取り込み:
よく特徴付けされたクローン化ラットメサンギウム細胞株[30](D Nikolic−Pattersonより供与)をFBS,100U/mLのペニシリン,および100ug/mLのストレプトマイシンを補充したDMEMで湿潤5%CO2雰囲気で37℃で培養した。細胞を24ウエル培養皿にDMEM/10%FBS中で低密度で播種し,一晩接着させた。細胞は継代20−40で用いた。サブコンフルエントの細胞を150uMのL−アスコルビン酸を含むDMEM/0.1%FBSで一晩飢餓処理した後,トラニラストまたはFT化合物とともにまたはなしで4時間前処理し,5ng/mLのrhTGF−β11(R&DSystems)および1μCi/mLのL−(2,3,4,5−3H)−プロリンを加えた。対照ウエルには,化合物を加えたが,TGF−β1は加えなかった。細胞をさらに44時間インキュベーションし,その間にその外観を肉眼でモニターした。次に細胞を氷冷PBSで3回,氷冷10%TCAで2回洗浄し,750uLの1MNaOH中で37℃で45分間または4℃で一晩可溶化した。500uLのアリコートを500uLの1MHClで中和し,10mLのシンチレーション液(Instagel Plus−Perkin−Elmer)を加えた。ベータカウンターで計数した。
メサンギウム細胞を,ウエルあたり15000細胞で96ウエル培養皿にDMEM/10%FBSで播種し,一晩接着させた。サブコンフルエントの細胞を一晩DMEM/0.1%FBSで飢餓処理し,トラニラストまたはFT化合物とともにまたはなしで4時間前処理した。5ng/mLのrhTGF−β1を加えた後,細胞を湿潤5%CO2雰囲気下で37℃で44時間インキュベーションした。対照ウエルには,havethe化合物を加えたがTGF−β1は加えなかった。各ウエルから培地を除去し,飢餓培地中の100uLのMTT(0.5mg/mL)を各ウエルに加えた。プレートをさらに4時間37℃でインキュベーションした。次に培地を除去し,100μLのイソプロパノールで置き換え,青いホルマザンの結晶が溶解するまで37℃で20−30分間インキュベーションした。波長570nmで吸光度を測定し,690nmのバックグラウンドを差し引いた。
MTT抑制の結果は,細胞生存率の低下を示す。
構造活性分析のための誘導体(26/02/07):(NT=試験せず)
N.B抑制MTTの結果は,細胞生存率の低下を示す。
方法
新生児ラット心筋細胞および線維芽細胞の培養
新生児SDラット心筋細胞(NCMs)および線維芽細胞(NCFs)は,先に詳細に記載されるようにして[20,21],1日齢の仔イヌから酵素消化により単離した。NCFは,1%抗生物質/抗真菌剤(AB/AM)および10%ウシ胎児血清(FBS)(JRH biosciences,Kansas,USA)の存在下で高グルコース(25mmol/L)ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Invitrogen Mount Waverley,Vic,Australia)に播種し,維持した。NCFは継代2で用いた[31]。精製したNCMを6ウエルプレートに播種し(1000細胞/mm2),次に,先に記載されるようにして(4),インスリンおよびトランスフェリンを補充した無血清DMEM(Invitrogen,NY,USA)で維持した。最初の3日間はブロモデオキシウリジンを含めた。50mmol/LのKClを培地に加えて,播種したNCMsに特徴的な自然収縮を防止した[32]。
NCM肥大実験は先に記載されたようにして行った[22]。化合物(1−30μMの種々の濃度)で処理した4時間後,ANGII(10-7mol/L)を用いて肥大を刺激した。刺激の60時間後,細胞を回収した。肥大は,DNA含量(バートンアッセイ)の有意な変化なしでの蛋白質含量(ブラッドフォードアッセイ)の有意な増加として定義した[33]。
NCFsコラーゲン合成アッセイは先に記載されたようにして行った[31]。簡単には,NCFs12ウエルプレートに50,000細胞/ウエルの密度で播種し,一晩インキュベーションした。次にNCFsを高グルコースDMEM中で24時間血清飢餓とした。次に細胞を新鮮なDMEM/F12中で化合物(1−30μM)の存在または非存在下で30分間プレインキュベーションした後,2x10-10mol/LのTGF−β1または10-7mol/LのANGIIで刺激した。
新生児心臓線維芽細胞
心筋梗塞または糖尿病性ネフロパシー後のFT011治療
FT011は抗炎症剤および抗線維症剤である
方法
動物
動物実験は,the Animal Welfare and Ethics Committee,St Vincent’s Hospitalおよびthe National Health and Medical ResearchF oundation of Australiaの認可を得て行った。すべてのラットには通常ラット飼料(Certified Rodent Diet#5002,LabDiet,USA)および飲料水を随意摂取させた。すべての動物は,22±1℃に維持した安定な環境で,午前6時に始まる12時間の明暗サイクルで飼育した。
合計で20匹の体重200−250gのオススプラグドーリー(SD)ラットを無作為に分けて,FT011(Fibrotech Therapeutics PtyLtd,Melbourne,Australia)またはトラニラスト(PharmChemical,Shanghai Lansheng Corporation,China)のいずれかを,50mg,100mg,200mgおよび400mg/kg/dayの容量で,1日に2回強制経口投与した(1群につきn=2−3)。対照群の動物には,ベヒクル(1%カルボキシメチルセルロース)を強制経口投与した。実験は2週間行った。動物は毎日強制経口投与の1,4,および8時間後に採血して血漿濃度を測定した。血清も回収して,実験の最後に腎臓および肝臓機能を評価した(血漿クレアチンおよび尿酸,ALTおよびビリルビン)。
40匹の体重200−250gの雄SDラットを無作為に20匹ずつの2群に分け,それぞれに手術を行った。麻酔は,1回換気量1ml/100g体重の3%イソフルラン/97%酸素で,72呼吸/分の速度で行った。20匹のラットでは,左前下行枝(LAD)を結紮して前壁心筋梗塞(MI)を誘発した。簡単には,手術は,無菌状態で,加温テーブル(37℃)上で処理の経過中に体温を維持しながら実施した。胸を70%エタノール中のクロロヘキシジンでふいて,その領域を消毒した。皮膚を胸骨の左まで切開し,基礎をなす筋肉層を鈍的に切開した。第4から第5肋間隙で開胸し,開創鉤を用いて肋骨を開いたままにして,心臓にアクセスできるようにした。心臓断裂を囲む心膜嚢を開き,6−0プロレーン縫合糸を用いてLADをただちに結紮した。左心室の前壁の明白なブランチングおよび運動低下,および左房の膨張は,結紮の成功を示す。対照群(シャム+ベヒクル,シャム+FT011)には,同じ手順から構成されるがLADの心筋を通るよう縫合して結紮しない疑似手術を実施した[34]。
46週齢の雌ヘテロ接合体(mRen−2)27ラット(St.Vincent’sHospital Animal House,Melbourne,Australia)を,0.1Mクエン酸バッファ(pH4.5)で希釈した55mg/kgのSTZ(Sigma,St.Louis,USA)またはクエン酸バッファのみ(非糖尿病性)の投与に割り当て,一晩絶食後に尾静脈注射した。次に,対照および糖尿病群をそれぞれ無作為に2群(n=10)に分け,FT011(100mg/kg,1日2回,強制経口投与,Fibrotech Therapeutics PtyLtd,Melbourne,Australia)による処置,または処置なしのいずれかで16週間試験した。処置は,STZまたはクエン酸バッファ注射の24時間後に開始した。各週に,ラットを秤量し,その血中グルコースレベルを測定した(Accu−check Advantage II Blood Glucose Monitor,Roche Diagnostics,USA)。血糖値が15mmol/Lより高いSTZ処置動物のみを糖尿病性とした。4週間ごとに,予熱した意識のあるラットにおいて,非侵襲的血圧(NIBP)コントローラおよびPowerlab(AD instruments,NSW,Australia)を用いてテールカフプレチスモグラフィにより収縮期血圧(SBP)を測定した。実験の最後に,HPLCによりヘモグロビンA1c(HbA1c)を測定した。糖尿病性ラットには,インスリン(2−4ユニット,腹腔内;Humulin NPH,EliLilly and Co.,Indianapolis,IN)を毎日注射して,死亡率を低下させ,体重増加を促進した[37,39]。
心エコー検査
ドップラー検査を含む心エコー検査は,Vivid7 Dimension(GEVingmed,Horten,Norway)心エコー検査装置を用いて,10MHzフェーズドアレイプローブで行った。同時に心電図データを取得した。拡張末期はR波のピークとして定義し,収縮末期はT波の終点として定義した。
FAC=[(拡張末期面積−収縮末期面積)/拡張末期面積]x100。
心エコー検査後,動物を保温パッド(37℃)上に置き,14ゲージのカテーテルを挿管し,室内空気を用いて,体重の10%の1回換気量で1分間に70呼吸で正圧で人工呼吸した。動物を臥位で固定し,右頸静脈に挿管して0.9%NaClを1時間100μL注入した。カテーテル(Model SPR−838 Millar instruments,Houston,TX)を0.9%NaCl中で37℃で30分間暖めた後に圧力を測定した。次に右内頸動脈を識別し,頭側で結紮した.2Fの小型の複合型コンダクタンスカテーテル−微圧計を頸動脈に挿入して,大動脈血圧を取得し,次に安定な圧容積(PV)ループが得られるまで左心室に進めた。次に開腹して下大静脈および門脈を識別した。これらの血管のまわりにゴムバンドを巻いて,心臓前負荷を急速に低下できるようにした。すべてのループは,人工呼吸器のスイッチを5−10秒間切って動物を無呼吸として取得した。
ラットは個別に代謝ケージで4,812および16週間飼育し,2−3時間馴化し,24時間かけて尿を回収した。動物はこの間,水道水および標準的な実験室用飼料にアクセス自由とした。代謝ケージで24時間後,24時間尿サンプルから尿のアリコート(5mL)を回収し,−70℃で保存した後,先に記載されるようにして[36],ラジオイムノアッセイによりアルブミンを分析した。犠牲死の前に,先に記載されるようにして[37],尾静脈に99Tc−DTPAを1回注入し,43分後に血液をサンプリングすることにより,糸球体濾過量(GFR)を測定した。
ラットを麻酔し(ネンブタール60mg/kg体重,i.p.Boehringer−Ingelheim,Australia),肺,左心室(LV),右心室(RV)および心房を分離し,1回吸い取り乾燥し,秤量し,次にただちにLVの切片を作成し,組織を新鮮凍結してOCT中に凍結保存するか,または中性緩衝化ホルマリン中で固定した。腎臓を切り出し,被膜を剥離し,横にスライスし,腎臓の半分は組織RNAアッセイ用に急速凍結し,残りの半分はホルマリンに浸漬して固定し,パラフィンに包埋して,次に光学顕微鏡で観察した。
腎臓および心臓の組織病理学的変化をマスクプロトコルにより調べた。切片をヘマトキシリンおよびエオシン(H&E),過ヨウ素酸シッフ染色(PAS),ピクロシリウスレッド,および/またはマッソン改変トリクロームのいずれかで染色して,コラーゲン性マトリクスを調べた。
心臓のピクロシリウスレッド染色スライドを光学顕微鏡下で調べ,デジタル化し,次に画像分析(AIS,Analytical imaging station version 6.0,Ontario,Canada)により分析した。梗塞サイズは形態学的に調べ,先に記載されているようにして,心内膜および心外膜のLV平均外周に対する心内膜と心外膜の外周の比率として計算した。
PASで染色した4μmの腎臓切片中で,ラットからの150から200個の糸球体をマスクプロトコルにより調べた。各糸球体における硬化の程度は,先に記載されているようにして[39],主観的に0−4の段階でグレード付けした:グレード0,正常;グレード1,25%までの硬化面積(最小);グレード2,硬化面積25−50%(中度);グレード3,硬化面積50−75%(中度から重度)およびグレード4,硬化面積75−100%(重度)。次に,式(4)を用いて糸球体硬化症指標(GSI)を計算した:
心臓における細胞外マトリクス沈着を調べるために,切片をピクロシリウスレッドで染色し,次に,Lalら(Lal et al.,2004)により記載された手法を改変して用いて,非梗塞ゾーン(NIZ)におけるマトリクスの蓄積を盲検方式で定量した。簡単には,左中部心室からの無作為に選んだ5個の染色切片をデジタルで取得し,次にPentium(商標登録)III IBMコンピュータに読み込んだ。梗塞および梗塞周辺ゾーンからNIZを単離するために,梗塞およびその両側の2mmのゾーンを除いた。腎臓における尿細管間質性線維症を測定するためには,切片を改変マッソントリクロームで染色した。簡単には,1群あたり10匹のラットから無作為に選んだ5個の重複しない視野を取得し,FujixHC5000デジタルカメラに備え付けたBX50顕微鏡を用いてデジタル化した。次に,上述のようにしてデジタル画像をPentium(商標登録) III IBMコンピュータに取り込んだ。それぞれピクロシリウスレッドおよびトリクロームで染色された切片の心臓中の赤色の領域および腎臓中の青色の領域を,その色範囲について選択し,この範囲の色を有する組織の比例域を定量した。次に,赤色および青色に染色された比例域(マトリクス)を画像分析(AIS,Analytical imaging Station Version 6.0,Ontario,Canada)を用いて計算した[37,39]。
コラーゲンサブタイプIおよびIII
コラーゲンサブタイプIおよびIIIは,ヤギおよびマウス抗コラーゲンI(Southern Biotechnology Associates,Inc.Birmingham,AL35226USA)およびIII抗体(Biogenex,SanRamonCal,94583USA)を用いて,心臓において評価した。簡単には,4ミクロンの切片をヒストゾル中に入れてパラフィンワックスを除去し,段階的エタノールで再水和させ,水道水に浸漬した後,0.1mol/LPBS(pH7.4)で1:10に希釈した正常ヤギ血清(NGS)とともに20分間インキュベーションした。切片は,それぞれの一次抗体とともに4℃で一晩(18時間)インキュベーションした。翌日,切片をPBS(3x5分間の交換)でよく洗浄し,3%過酸化水素とともに10分間インキュベーションして,内因性の過酸化物をブロックし,次にPBS(2x5min)ですすぎ,PBSで1:200に希釈したビオチン化ブタ抗ヤギまたはヤギ抗マウスIgG抗体(DAKO,Carpinteria,CA)のいずれかとともにインキュベーションした。次に切片をPBS(2x5min)ですすぎ,PBSで1:200に希釈したアビジン−ビオチンペルオキシダーゼ複合体(Vector,Burlingame,CA)とともにインキュベーションした。PBS(2x5min)ですすいだ後,ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリドを発色団として1−3分間用いてペルオキシダーゼ複合体の位置を特定した。切片を水道水で5分間すすいで反応を停止し,次にMayerヘマトキシリンで対比染色し,Scott水道水中で区別し,脱水し,清浄にし,Depexでマウントした。切片を一次抗血清のかわりに1:10NGSとともにインキュベーションして,陰性対照とした。コラーゲンIおよびIIIの免疫染色の蓄積はコンピュータ支援画像分析を用いて定量した。簡単には,1群あたり10匹のラットからの10の無作為に選んだ非重複視野を記録し,上述のようにしてデジタル化した。免疫染色切片上の褐色の領域(コラーゲンIおよびIII)その色範囲について選択した。収縮により変動を補正するために,コンピュータ支援画像分析(AIS,Analytical imaging Station Version6.0,Ontario,Canada)を用いて,先に報告されるようにして[40],総面積(マトリクス+筋細胞)に対する陽性の免疫染色の面積(コラーゲン/組織面積)を求めた。
4ミクロンの心臓切片をヒストゾル中に入れて,パラフィンワックスを除去し,段階的エタノールで水和し,水道水に浸漬した後,0.1MPBS(pH7.4)で1:10に希釈した正常ヤギ血清(NGS)とともに20分間インキュベーションした。次に切片を特異的一次モノクローナルラットマクロファージマーカー(ED−1,1:200 Serotec,Raleigh NC,USA)とともに4℃で18時間インキュベーションした。マクロファージの数は,各群からの動物1匹につき(1群あたりn=10)10視野で,光学顕微鏡下でx200倍でマクロファージの数を数えることにより測定し,視野あたりの数として表した[38]。
データは特に記載しない限り平均+semで表す。統計学的有意性は,フィッシャーのpost−hoc比較を用いて二元ANOVAにより決定した。アルブミン尿症は非対照的に分布しており,対数変換の後に分析して,幾何学的平均x/÷許容因子で表した。分析はStatview Il+Graphics package(Abacus Concepts,Berkeley,California)を用いて,Apple Macintosh G4コンピュータ(Apple Computer,Inc.,Cupertino,California)で行った。<0.05のp値を統計学的に有意とした。
FT011の予備実験(毒性評価)
インビボ予備実験において,すべての動物群において体重の変化は認められなかった(表1)。クレアチニンおよび尿酸,ALTおよびビリルビンの血漿レベルは,すべての投与量について対照ラットと類似していた(表1)。FT011を強制経口投与した後,血漿中で測定されたFT011のレベルは用量依存的様式で増加した(図1)。FT011で処置したラットの尿においても有意なレベルのFT011が測定された(図2)。
動物の特徴
心筋梗塞後のラットでは,RVおよび肺:体重比が増加した。肺:体重比の増加は,左室不全に起因する肺水腫のマーカーであり,これはFT011処置により有意に低下した(表2)。
心筋梗塞サイズは,処置および未処置MI群で同様であった(図23;P=0.36)。シャムラットと比較すると,MIラットは,マッソントリクローム染色により示されるように間質性線維症の増加を示し(図24および25),非梗塞ゾーン中の間質性筋原線維コラーゲン性サブタイプIおよびIIIの量が多かった(NIZ,図26および27)。心筋梗塞動物はまた,NIZ中のマクロファージの浸潤の増加の証拠を示した(図28および29)。これらの変化はすべてFT011処置により軽減し,このことはMI後の有害なリモデリングが減少したことを示す。
MIの後,5週間の実験期間にわたり,心エコー検査は下記のような有害なLVリモデリングの顕著な特徴を示した:LVIDdおよびLVIDsの増加により示される心室拡張;それぞれ,左室内径面積変化率(FAC)のパーセンテージの低下およびE:A比および減速時間の増加により示される,収縮期および拡張期機能の障害(表3)。これらの変化はすべてFT011処置により有意に軽減した(表3)。
圧容積ループ分析を用いて,負荷感受性および負荷非感受性収縮期および拡張期機能の程度を測定した。収縮期機能を評価するために用いた前負荷動員一回仕事量は,心筋梗塞動物においてシャムと比較して有意に低下していた(p<0.05)。FT011で処置すると心筋梗塞動物において収縮期機能は保持された(P<0.05)(表3)。
動物の特徴
糖尿病性ラットは体重が減少し,すべて同程度に高血糖性であった;表4).糖尿病性ラットは蛋白尿症が増加し,FT011は有意に蛋白尿症の上昇を軽減した(図11)。
上述の結果は,FT011を用いる治療が炎症および/または良性ないし悪性新生物疾病により特徴づけられる疾病または状態に有効である可能性を示唆する。
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Claims (31)
- 式1:
ただし,化合物はトラニラストではない]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩,およびその代謝産物。 - 式中,R1およびR2は,同じであっても異なっていてもよく,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,縮合したC5−C20アリールまたはアルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R3は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NR6およびNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,縮合したC5−C20アリールまたはアルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じであっても異なっていてもよく,単結合,C,O,NおよびSからなる群より選択され;
X3はCまたはNであり;
Tは一重または二重結合であり;
mは0または1の整数であり;
nは0−4の整数であり;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X3がNであるとき,nは0である,
請求項1記載の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩,またはその代謝産物。 - 式2:
R1およびR2は,同じであっても異なっていてもよく,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じまたは異なり,単結合,O,NおよびSからなる群より選択され;
Tは一重または二重結合であり;
R3は,H,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NHR6およびNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
nは0−4の整数であり;
ただし,X1およびX2が両方ともOまたは単結合であり,R1またはR2の一方がC1−C4アルキルであるとき,R1またはR2の他方は,C4−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキン,または複素環または縮合環を含む鎖であり;および
化合物はトラニラストではない]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物。 - X1およびX2はOである,請求項3記載の化合物。
- R1またはR2はメチルである,請求項4記載の化合物。
- R3はHである,請求項5記載の化合物。
- R4はOHまたはNHR6である,請求項6記載の化合物。
- R5はHまたはハロゲンである,請求項7記載の化合物。
- R1またはR2は,アルキンまたはトリアゾールを含む鎖である,請求項4記載の化合物。
- R1またはR2は,C3−C8の末端または非末端アルキンである,請求項9記載の化合物。
- アルキンはプロパルギルである,請求項10記載の化合物。
- R1またはR2は,1,4−二置換1,2,3−トリアゾールを含む鎖である,請求項9記載の化合物。
- R1またはR2は,シクロペンチル,シクロヘキシル,シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を含む,請求項4記載の化合物。
- 式3:
ただし,R1またはR2の一方がC1−C4アルキルであるとき,R1またはR2の他方は,C4−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキンまたは複素環または縮合環を含む鎖であり,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
化合物はトラニラストではない]
の化合物,またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩,およびその代謝産物。 - 式4または式5:
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩,およびその代謝産物。 - 式6または式7:
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩,およびその代謝産物。 - 以下:
- 以下:
- 線維症に関連する疾病または状態を治療するための医薬組成物であって,式1:
ただし,化合物はトラニラストではない]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩,およびその代謝産物を,薬学的に許容しうる担体,希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物。 - 線維症と関連する疾病または状態を治療するための医薬組成物であって,式2:
R1およびR2は,同じであっても異なっていてもよく,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じまたは異なり,単結合,O,NおよびSからなる群より選択され;
Tは一重または二重結合であり;
R3は,H,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NHR6またはNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
nは0−4の整数であり;
ただし,X1およびX2が両方ともOまたは単結合であり,R1またはR2がC1−C4アルキルであるとき,R1またはR2の他方は,C4−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキン,または複素環または縮合環を含む鎖であり;および
化合物はトラニラストではない]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を,薬学的に許容しうる担体,希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物。 - 炎症または良性もしくは悪性新生物疾病により特徴づけられる疾病または状態を治療するための医薬組成物であって,式1:
ただし,化合物はトラニラストではない]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩,およびその代謝産物を,薬学的に許容しうる担体,希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物。 - 炎症または良性もしくは悪性新生物疾病により特徴づけられる疾病または状態を治療するための医薬組成物であって,式2:
R1およびR2は,同じであっても異なっていてもよく,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じまたは異なり,単結合,O,NおよびSからなる群より選択され;
Tは一重または二重結合であり;
R3は,H,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NHR6またはNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
nは0−4の整数であり;
ただし,X1およびX2が両方ともOまたは単結合であり,R1またはR2の一方がC1−C4アルキルであるとき,R1またはR2の他方は,C4−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキン,または複素環または縮合環を含む鎖であり;および
化合物はトラニラストではない]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を,薬学的に許容しうる担体,希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物。 - 線維症に関連する疾病または状態を治療する方法であって,そのような治療を必要とする動物,例えばヒトに,請求項20記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 疾病または状態は,線維性皮膚疾患,肺疾病,心臓疾患および腎臓疾患からなる群より選択される,請求項23記載の方法。
- 疾病または状態は,糖尿病性心臓疾患または糖尿病性腎臓疾患である,請求項24記載の方法。
- 炎症および/または良性もしくは悪性新生物疾病により特徴づけられる疾病または状態を治療する方法であって,そのような治療を必要とする動物,例えばヒトに,請求項22記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 式2:
R1およびR2は,同じであっても異なっていてもよく,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じまたは異なり,単結合,O,NおよびSからなる群より選択され;
Tは一重または二重結合であり;
R3は,H,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NHR6またはNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C3−C10アルキン,および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
nは0−4の整数であり;
ただし,X1およびX2が両方ともOまたは単結合であり,R1またはR2の一方がC1−C4アルキルであるとき,R1またはR2の他方は,C4−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキン,または複素環または縮合環を含む鎖であり;および
化合物はトラニラストではない]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を製造する方法であって,
ピペリジンにより触媒されるカルボキシアセトアミド安息香酸とベンズアルデヒド誘導体とのクネーフェナーゲル縮合により,置換アントラニル酸シンナモイルをピペリジニウム塩として用意し,そしてスキーム1:
の各工程を含む方法。 - 式2:
R1およびR2は,同じであっても異なっていてもよく,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
X1およびX2は,同じまたは異なり,単結合,O,NおよびSからなる群より選択され;
Tは一重または二重結合であり;
R3は,H,C3−C10アルケン,C3−C10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R4は,H,OH,OR6,NHR6またはNR6R7からなる群より選択され;
R5は,H,NHR6,NR6R7,OR8,ハロゲン,C3−C10アルキン,および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R6およびR7は,同じであっても異なっていてもよく,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;
R8は,H,C1−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルケン,C3−C10アルキン,アリール,C5−C20アルカリール,および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され,これらはいずれも任意に置換されていてもよく;および
nは0−4の整数であり;
ただし,X1およびX2が両方ともOまたは単結合であり,R1またはR2の一方がC1−C4アルキルであるとき,R1またはR2の他方は,C4−C10アルキル,C3−C10シクロアルキル,C3−C10シクロアルキルメチル,C3−C10アルキン,または複素環または縮合環を含む鎖であり;および
化合物はトラニラストではない]
の化合物またはその誘導体,その類似体,その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を製造する方法であって,
置換桂皮酸を対応する酸塩化物または酸臭化物に変換し,そしてスキーム2:
にしたがって,アミノベンズアミドまたはアニリンと縮合させる,
の各工程を含む方法。 - 式8または式9:
の化合物を製造する方法であって,
(i) バニリンまたはイソバニリンを塩基の存在下でハロゲン化アルキニルまたはアルキニルスルホネートによりアルキニル化し;そして
(ii) (i)の生成物を2−[(カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸と反応させる,
の各工程を含む方法。 - 次式:
(i) バニリンまたはイソバニリンを塩基の存在下でハロゲン化プロパルギルまたはプロパルギルスルホネートによりアルキニル化し;そして
(ii) (i)の生成物を2−[カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸と反応させる,
の各工程を含む方法。 - 式6または式7:
の化合物を製造する方法であって,
アジドと式4または式5:
の化合物とを銅触媒の存在下で反応させることを含む方法。
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