CN101600683B - 治疗性化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及表现出抗纤维化活性的取代的肉桂酰基邻氨基苯甲酸化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、以及其代谢物，前提是所述化合物不是曲尼司特。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗医学病症的化合物。本发明还涉及所述化合物用于治疗医学病症(特别是与组织纤维化相关的病症)的用途。
背景技术
曲尼司特(n-[3，4-二甲氧基肉桂酰基]邻氨基苯甲酸)是一种在日本用于治疗纤维化皮肤病症(如瘢痕疙瘩[8]和硬皮病[9])的抗纤维化剂。虽然还未完全了解曲尼司特精确的作用机制和方式，但其抑制ERK磷酸化(TGF-β信号通路中的一种主要中间体)的能力[20]可能是其抗纤维化作用的基础，已知曲尼司特的作用包括抑制多种细胞类型内的TGF-β诱导的细胞外基质产生[10，11，14，16]。利用糖尿病性心脏病的实验模型还已经表明曲尼司特减少心脏成纤维细胞中TGF-β诱导的胶原的合成[15]。
纤维化是一种常见的对可导致器官功能障碍的各种组织损伤的响应。以此病理性纤维化为特征的疾病包括肝硬化、肺间质纤维化、肾小球肾炎、心力衰竭(缺血性和非缺血性的)、糖尿病性肾病、硬皮病、手术或装置插入后瘢痕组织增生、进行性肾病、肾小球肾炎、高血压、由于缺血性心脏病引起的心力衰竭、心脏瓣膜病或高血压性心脏病和肥厚性瘢痕。此外，病理性基质的精细加工还在纤维增生性肿瘤的发展和转移中发挥着作用。
糖尿病患者发生心力衰竭的风险增加2至5倍[1]。除了缺血性心脏病以外，糖尿病中的心力衰竭也与心肌病相关，而与冠状动脉疾病无关[2]。所谓的“糖尿病性心肌病”的组织学特征在于伴有心肌弹性降低、收缩性受损和明显的心脏功能障碍的心肌纤维化[3-6]。因此，有人建议将减少细胞外基质的病理性积聚的策略作为治疗和预防糖尿病和非糖尿病状态中心力衰竭的可能疗法[7]。
当前对于慢性心力衰竭的治疗集中在对通常响应于形成中的功能异常而产生的神经激素活化的调节上。然而，尽管常联用这样的治疗，但在大多数患者中心脏功能障碍仍持续发展。考虑到病理性纤维化在不利 的心脏重构(cardiac remodelling)中的重要性，已有人提出了抗纤维化剂的可能作用[16]。在超过十年的时间中所进行的研究一贯表明了prosclerotic生长因子、转化生长因子-β(TGF-β)在器官纤维化和功能障碍中具有重要作用[17]，使得阻断其表达和作用代表了重要的治疗目标。
还表明了曲尼司特可减少变态性疾病(例如变态性鼻炎和支气管哮喘等)中的炎症[42]。
此外，还显示了曲尼司特具有抗增殖活性[43，44]。
然而，近来已表明[19]，在某些患者中遗传因素(尤其是吉尔伯特综合征UGT1A1变体)给予了对曲尼司特诱导的高胆红素血症的易感性。这种高胆红素血症可能与曲尼司特本身或以下曲尼司特代谢物的体内形成有关：
提供具有潜在的抗纤维化、抗炎和抗增殖或抗肿瘤活性的其它化合物用于治疗或预防与纤维化疾病(以炎症和肿瘤疾病(良性和恶性的)为特征)相关的疾病、以及作为曲尼司特的替代物/佐剂可能是有用的。
本发明的一个目的是克服或者至少减轻一个或多个与现有技术相关的难点和/或缺陷。
发明内容
在第一方面，本发明提供了式1化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐或其代谢物：
式1
其中基团R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2和X3以及整数m和n被选择成可使得所述化合物表现出抗纤维化活性，并且其中T是单键或双键，前提是所述化合物不是曲尼司特。
优选地，R1和R2可相同或不同，其选自H、NHR6、NR6R7、OR8、卤素、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、稠合的C5至C20芳基或烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
R3选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
R4选自H、OH、OR6、NR6或NR6R7；
R5选自H、NHR6、NR6R7、OR8、卤素、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、稠合的C5至C20芳基或烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
X1和X2可相同或不同，其选自键、C、O、N和S；
X3是C或N；
T是单键或双键；
m是整数0或1；
n是0至4的整数；
R6和R7可相同或不同，其选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
R8选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
或其衍生物、其类似物、其可药用盐及其代谢物；
其中X3是N，n是0。
在一个优选的方面，本发明提供了式2化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐及其代谢物：
式2
其中R1和R2可相同或不同，其选自C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
X1和X2可相同或不同，其选自键、O、N和S；
T是单键或双键；
R3选自H、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R4选自H、OH、OR6、NHR6或NR6R7；
R5选自H、NHR6、NR6R7、OR8、卤素、C3至C10烯基、C3至C10 炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R6和R7可相同或不同，其选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
R8选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；以及
n是0至4的整数；
前提是当X1和X2二者均是O或键并且R1或R2中之一是C1至C4烷基时，则R1或R2中另一个是C4至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10炔基、或者含有杂环或稠合环的链；以及
前提是所述化合物不是曲尼司特。
出乎意料地发现，上述式1或式2的化合物可表现出抗纤维化活性，并且在某些情况下，可表现出显著增强的抗纤维化活性。
优选的化合物是其中X1和X2二者均是O的那些化合物。
更优选地，那些化合物是以下的这些化合物，其中：
X1和X2二者均是O；
R1或R2是甲基；
R3是H；
R4是OH或NHR6；
R5优选为H或卤素，例如Br、I、Cl或F，更优选Br；
R1或R2是炔基、含有三唑的链、环戊基、环己基、环戊基甲基或环己基甲基；以及
R6是H。
在一个优选的形式中，所述化合物可选自其中R1或R2是甲基的那些化合物。
优选地，R1和R2中之一是甲基，R1和R2中另一个是C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10炔基、或者含有三唑的链。优选地，所述三唑是1，4-二取代的1，2，3-三唑。
在R1或R2是炔基的情况下，优选地，所述炔基是C5至C8末端炔基或非末端炔基，最优选为炔丙基。
具体实施方式
本文中所用的术语“烷基”包括直链和支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文中所用的术语“芳基”指稠合的、未稠合的或连接的取代或未取代的芳环，可包含一个或多个杂原子。
本文中所用的术语“稠合环”指通过一个或多个原子连接在一起的两个或多个环。该术语包括取代或未取代的稠合环。
本发明优选的化合物是式3的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐及其代谢物：
式3
其中，R9或R10可相同或不同，其选自H、C1至C10烷基、C3至C8末端炔基或非末端炔基、或者环戊基、环己基、环己基甲基或环戊基甲基；
前提是当R1或R2中之一是C1至C4烷基时，R1或R2中另一个是C4至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10炔基、或者含有杂环或稠合环的链，或任何这些基团都可任选地被取代；以及
前提是所述化合物不是曲尼司特。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式3的化合物，其中R9或R10中之一包括C3至C8炔基，R9或R10中另一个为甲基。所述炔基可以是末端炔基或非末端炔基。
在另一个实施方案中，所述化合物是式4或式5或其衍生物、其类似物、其可药用盐及其代谢物：
式4 或
式5
其中p是1至10的整数，优选为1至6的整数；R选自H和C1至C10烷基。
在又一个实施方案中，所述化合物是式6或式7或其衍生物、其类似物、其可药用盐及其代谢物：
式6 或
式7
其中G是环戊环、环己环或1，4-二取代的1，2，3-三唑；以及
q是0至10的整数，优选为0至6的整数。
本发明的化合物可选自以下化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐及其代谢物中的一个或多个：
优选的化合物包括以下的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐及其代谢物：
以及
在一个特别优选的实施方案中，所述化合物具有下式：
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗与纤维化有关的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含式1化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐或其代谢物以及可药用稀释剂、载体或赋形剂：
式1
其中基团R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2和X3以及整数m和n被选择成可使得所述化合物表现出抗纤维化活性，并且其中T是单键或双键；
前提是所述化合物不是曲尼司特。
在又一方面，本发明提供了一种用于治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述的式1化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与纤维化相关的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含式2化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐及其代谢物以及可药用稀释剂、载体或赋形剂：
式2
其中R1和R2可相同或不同，其选自C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
X1和X2相同或不同，其选自键、O、N和S；
T是单键或双键；
R3选自H、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R4选自H、OH、OR6、NHR6或NR6R7；
R5选自H、NHR6、NR6R7、OR8、卤素、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R6和R7可相同或不同，其选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
R8选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；以及
n是0至4的整数；
前提是当X1和X2二者均是O或键并且R1或R2中之一是C1至C4烷基时，则R1或R2中另一个是C4至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10炔基、或者含有杂环或稠合环的链；并且
前提是所述化合物不是曲尼司特。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述式3化合物。
所述可药用稀释剂、载体或赋形剂可选自本领域中已知的任何合适的载体或赋形剂。
所述药物组合物可以配制到任何合适的形式中，包括但不限于用于口服、注射、经直肠、胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内或其它递送方式的制剂。所述药物组合物可以配制到任何合适的形式中，包括但不限于片剂、胶囊、囊片(caplet)、注射剂、安瓿装形式、小瓶装形式、即用 型(ready-to-use)溶液、冻干物、栓剂、大丸剂(bolus)或植入形式。
这些组合物的配制对于本领域技术人员而言是众所周知的。合适的可药用载体和/或稀释剂包括全部的常用溶剂、分散介质、填充剂、固体载体、水性溶液、衣料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。这些介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域中众所周知的，并且在Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，MackPublishing Company，Pennsylvania，USA中以举例方式作了描述。
除了与本文中所述的树状聚合物的末端基团不相容的任何常规介质或试剂以外，本发明涉及常规介质或试剂在本发明药物组合物中的用途。还可以将补充的活性成分掺入所述组合物中。
将组合物配制成单位剂型对于施用的便利性和剂量的均匀性而言特别有利。本文中所有的术语“单位剂型”指适合作为单位剂量用于待治疗的人对象的物理上离散的单位；每一单位含有为产生所期望的治疗作用而计算的预定量的活性成分以及所必需的药物载体和/或稀释剂。本发明的该新型剂量单位形式的规格说明通过以下方面来规定并直接取决于以下方面：(a)活性成分的独特性质和待达到的具体治疗效果，以及(b)配制这样活性成分用于特定治疗的现有技术的固有局限性。
在本发明的又一方面，提供了有效量的上述化合物在人或非人动物患者的预防性或治疗性处理中的用途或者其在制备用于治疗人或非人动物患者的药物中的用途。
在本发明的另一方面，提供了一种用于治疗哺乳动物(包括人)患者中的疾病指征或生理缺陷的方法，所述方法包括给需要此治疗的患者施用预防或治疗有效量的上述药物组合物。
可以使用多种施用途径。当然，所选的具体方式取决于所处理的具体病症和产生疗效所需的剂量。一般而言，可利用医疗上可接受的任何施用方式来实施本发明的方法，所述医疗上可接受的任何施用方式意指产生本发明活性成分的治疗水平而不引起临床上不可接受的不良作用的任何方式。这些施用方式包括但不限于口服、经直肠、局部、经鼻、吸入、经皮或胃肠外(例如皮下、肌肉内和静脉内)、眼内和玻璃体内 (即进入眼玻璃体内)途径。用于口服施用的制剂包括但不限于离散的单位如胶囊、片剂、锭剂等。其它途径包括但不限于鞘内直接施用到脊髓液中，例如通过本领域普通技术人员众所周知的各种导管和气球血管成形术装置直接介入以及实质内注射进靶区域内。
所述组合物可便利地存在于单位剂型中并且可通过药学领域中众所周知的任何方法来制备。这些方法包括但不限于将活性化合物与载体(其构成一种或多种附加成分)相混合。一般而言，通过将所述活性化合物与液体载体、微细固体载体或者与它们二者均匀而紧密地混合，然后(如果需要的话)使产品成形而制备所述组合物。
适于口服施用的本发明组合物可作为离散单位的形式而存在，例如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，其各自含有在脂质体中或者作为在水性液体或非水性液体(如糖浆、酏剂或乳液)中混悬液的预定量的活性成分。
适于胃肠外施用的组合物便利地包含活性成分的无菌水性制剂，其优选与接受者的血液等渗。可根据已知方法利用合适的分散剂或润湿剂以及混悬剂来配制该水性制剂。所述无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如作为在聚乙二醇中的溶液。其中可使用的可接受的载体和溶剂有水、等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油也常用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，也可见脂肪酸(如油酸)用于注射制剂中。
还可将本发明的化合物配制成用于在设计成鼻内或通过吸入而施用化合物的系统中施用，例如作为含有活性成分的微细分散的气雾剂。
其它递送系统可包括持续释放递送系统。优选的持续释放递送系统是可提供从持续释放的微丸剂或胶囊中释放本发明化合物的那些。有多种类型的持续释放递送系统可供利用。这些系统包括但不限于：(a)溶蚀系统，其中活性成分容纳于基质中，以及(b)扩散系统，其中活性成分以可控速率通过聚合物渗透。此外，还可以使用基于泵的金属构件递送系统，一些这样的系统适于植入。
本发明的化合物以预防或治疗有效量施用。预防或治疗有效量意指 至少部分实现所期望作用、或延缓所治疗具体病症的发作、抑制其发展、或者完全终止其发作或发展所必需的量。当然，该量取决于所治疗的具体病症、病症的严重程度和个体患者的参数(包括年龄、身体状况、体型(size)、体重)和同步治疗。这些因素是本领域普通技术人员众所周知的，并且仅通过常规实验就可确定。通常优选使用最大剂量，即根据合理的医学判断的最高安全剂量。然而，本领域普通技术人员应当理解，出于医学原因、心理原因或实际上任何其它原因可以施用较低剂量或可耐受剂量。
通常，所述化合物的日剂量可以是约0.01mg/kg/天至1000mg/kg/天。起初可以施用小剂量(0.01-1mg/kg/天)，然后将剂量增加至高达约1000mg/kg/天。在患者对这些剂量的响应不充分的情况下，甚至可以在患者耐受性允许的程度下施用更高的剂量(或者通过不同的更局部化的递送途径施用有效的更高剂量)。可以预计每日多剂量以达到化合物的合适的全身水平。
在另一个优选实施方案中，可药用载体或赋形剂可选自以下的一种或多种：无菌水性盐溶液、混悬液和乳液，包括盐水和缓冲介质，林格葡萄糖液(Ringer′s dextrose)、葡萄糖和氯化钠、以及乳酸盐林格溶液(lactated Ringer’s solution)。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(比如基于林格葡萄糖液等的那些)等。对于通过非静脉内途径施用而言，所述载体可以是凝固血浆的形式，优选所述患者的凝固血浆。或者，所述载体可以是不合血浆的生理相容性的生物可降解固体或半固体，如凝胶、混悬液或水溶性胶冻。阿拉伯胶、甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸钠和黄蓍胶混悬液或凝胶可适于用作实施本发明的载体，例如羧甲基纤维素钠2.5％、黄蓍胶1.25％和瓜耳胶0.5％。
在另一方面，本发明提供了一种治疗与纤维化相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要此治疗的动物(包括人)施用包含式1化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐或其代谢物的药物组合物：
式1
其中基团R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2和X3以及整数m和n被选择成可使得所述化合物表现出抗纤维化活性，并且其中T是单键或双键；
前提是所述化合物不是曲尼司特。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗以炎症和/或良性或恶性瘤性疾病为特征的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要此治疗的动物(包括人)施用包含式1化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐或其代谢物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：
式1
其中基团R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2和X3以及整数m和n被选择成可使得所述化合物表现出抗纤维化活性，并且其中T是单键或双键；
前提是所述化合物不是曲尼司特。
在一个优选实施方案中，本发明提供了一种治疗与纤维化相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要此治疗的动物(包括人)施用包含式2化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐或其代谢物以及可 药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：
式2
其中
R1和R2可相同或不同，其选自C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
X1和X2可相同或不同，其选自键、O、N和S；
T是单键或双键；
R3选自H、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R4选自H、OH、OR6、NHR6或NR6R7；
R5选自H、NHR6、NR6R7、OR8、卤素、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R6和R7可相同或不同，其选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
R8选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
n是0至4的整数；
前提是当X1和X2二者均是O或键并且R1或R2中之一是C1至C4烷基时，则R1或R2中另一个是C4至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10炔基、或者含有杂环或稠合环的链；并且
前提是所述化合物不是曲尼司特。
所述与纤维化相关的疾病或病症选自纤维化皮肤病，比如瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕和硬皮病；肺病，比如肺纤维化；心脏病，比如由于缺血性心脏病导致的心力衰竭、心脏瓣膜病和高血压性心脏病、糖尿病性心肌病和高血压；以及肾病，比如由于肾小球肾炎和糖尿病性肾病以及肝硬化而导致的进行性肾病。在一个优选实施方案中，所述疾病或病症是糖尿病性心脏病或糖尿病性肾病。在另一个优选实施方案中，所述疾病或病症是糖尿病性心肌病。
本文中所用的术语“肾病”指对象中至少一个肾脏的肾功能受损的病症。所述肾病可以由肾脏或其它器官(例如胰)的对肾脏履行生物学功能的能力造成不利影响的原发性病变(例如对肾小球或肾小管的损伤)而导致。人的肾病可以是疾病的直接或间接影响。作为对肾脏的间接影响的结果或后果的肾病的实例是作为糖尿病或系统性红斑狼疮的后果的肾病。肾病可以是对肾脏的肾皮质或肾髓质中的肾小球、肾小管或间质组织的任何改变、损伤或创伤的结果或后果。
本文中所用的术语“肾病”指随时间(例如天、周、月、年)而导致肾功能丧失的进行性肾病。
所述肾病可包括但不限于进行性肾小球肾病，包括但不限于糖尿病性肾病(例如作为I型或II型糖尿病或系统性红斑狼疮的后果)、原发性肾小球肾炎(例如膜性肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性增生性肾小球肾炎、弥漫性增生性肾小球肾炎、膜性局灶性节段性肾小球硬化)或继发性肾小球肾炎(例如糖尿病性肾病、缺血性肾病)。
本文中所用的术语“肾功能”指肾的生理特性，如保留蛋白质从而防止蛋白尿的能力。可利用本领域已知的方法评价肾功能，比如测定肾小球滤过率(例如肌酐清除率)、尿蛋白排泄、血尿素氮、以及血清或血浆肌酐中的一项或多项。
可由本文中所述的组合物和方法治疗的进行性肾病包括可最终导致晚期肾病的任何肾病。可由本发明的组合物和方法治疗的进行性肾病可以例如与肾脏(例如肾小球、肾小管)中内源性铁沉积相关。
糖尿病性心肌病指对象中心脏病变和/或功能障碍中的任何一种或多种，其为对象中I型糖尿病或II型糖尿病的并发症。所述糖尿病可以是全身性或非全身性的。以糖尿病性心肌病为特征的心脏病变包括肌细胞肥大、肌细胞纤维化、以及在某些情况下的左心室肥大。虽然糖尿病并发症和冠状动脉并发症二者可能存在与同一对象中，但所预期的病变独立于冠状动脉疾病并发症而发生。舒张功能障碍(比如在早期舒张期充盈中的损伤、等容舒张的延长以及心房充盈增加)也是糖尿病性心肌病的特征，并且可利用以下方法来确定：多普勒方法比如多普勒二维超声心动图检测(例如Redford MM et al.，“Burden of systolic and diastolicdysfunction in the community”.JAMA(2003)289：194-203)或者用于早期或轻度功能障碍的放射性核素成像以及用于更严重功能障碍的标准超声心动图检测。
心脏纤维化指形成纤维性组织，包括心脏的衬里(lining)和肌肉中的细胞成分和细胞外成分。如果纤维组织以足够量存在，则其将会导致心脏的一个或多个区域的收缩性和/或舒张性的降低，从而导致心输出量的功能性不足。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗以炎症和/或良性或恶性瘤性疾病为特征的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要此治疗的动物(包括人)施用包含式2化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐或其代谢物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物：
式2
其中
R1和R2可相同或不同，其选自C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
X1和X2可相同或不同，其选自键、O、N和S；
T是单键或双键；
R3选自H、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R4选自H、OH、OR6、NHR6或NR6R7；
R5选自H、NHR6、NR6R7、OR8、卤素、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R6和R7可相同或不同，其选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
R8选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；以及
n是0至4的整数；
前提是当X1和X2二者均是O或键并且R1或R2中之一是C1至C4烷基时，则R1或R2中另一个是C4至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10炔基、或者含有杂环或稠合环的链；并且
前提是所述化合物不是曲尼司特。
所述以炎症为特征的疾病或病症可选自变态性鼻炎、支气管哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、I型和II型糖尿病、系统性红斑狼疮、红斑、移植排斥以及炎性肠病。
所述良性或恶性瘤性疾病可以是本领域技术人员已知的任何这样的疾病。
本文中所用的术语“良性或恶性瘤性疾病”指由异常或不可控的细胞分裂所引起的任何生长或肿瘤。
在另一个方面，本发明提供了一种制备式2化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐及其代谢物的方法：
式2
其中
R1和R2可相同或不同，其选自C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
X1和X2可相同或不同，其选自键、O、N和S；
R3选自H、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R4选自H、OH、OR6、NHR6或NR6R7；
R5选自H、NHR6、NR6R7、OR8、卤素、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R6和R7可相同或不同，其选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
R8选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；以及
n是0至4的整数；
所述方法包括根据方案1的下述步骤：
通过哌啶催化的羧基乙酰氨基苯甲酸与苯甲醛衍生物之间的Knoevenagel缩合提供作为哌啶鎓盐的取代的肉桂酰基邻氨基苯甲酸盐，以及将所述哌啶鎓盐转化为相应的游离酸：
方案1。
在另一方面，本发明提供了一种制备式2化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐及其代谢物的方法：
式2
其中
R1和R2可相同或不同，其选自C1至C10烷基、C3至C10环烷基、 C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
X1和X2可相同或不同，其选自键、O、N和S；
R3选自H、C3至C10烯基、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R4选自H、OH、OR6、NHR6或NR6R7；
R5选自H、NHR6、NR6R7、OR8、卤素、C3至C10炔基、以及含有杂环或稠合环的链；任何这些基团都可任选地被取代；
R6和R7可相同或不同，其选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；任何这些基团都可任选地被取代；
R8选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10炔基、芳基、C5至C20烷芳基、以及含有杂环或稠合环的烃链；以及
n是0至4的整数；
所述方法包括根据方案2的下述步骤：
将取代的肉桂酸转化为相应的酰氯或酰溴以及与氨基苯甲酰胺或苯胺缩合：
方案2
其中R11选自H、羧酸、酯或酰胺。
在又一个方面，本发明提供了一种制备式8或式9化合物的方法：
式8 式9
其中R12是C3至C10末端炔基或非末端炔基；
所述方法包括以下步骤：
(i)用卤化炔或磺酸炔基酯在碱存在下对香草醛或异香草醛进行炔基化；以及
(ii)使(i)的产物与2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸反应。
下面示意说明本方法的一个实施方案，其包括以下步骤：
(i)用炔丙基卤化物或磺酸炔丙酯在碱存在下对香草醛或异香草醛进行炔基化；以及
(ii)使(i)的产物与2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸反应。
在另一方面，本发明提供了一种制备式6或式7化合物的方法：
式6 式7
其中G是1，4-二取代的1，2，3-三唑环；以及
q是0至10的整数，优选1至6的整数；
所述方法包括以下步骤：
使叠氮化物与式4或式5的化合物在铜催化剂的存在下反应：
式4 式5
其中R是H，p是1至10的整数。
所述铜催化剂可以是本领域技术人员已知的任何合适类型，包括但不限于在还原剂(比如抗坏血酸钠、三羧乙基膦)存在下的硫酸铜(II)(或其它铜(II)盐)、溴化铜(I)、碘化铜(I)(或其它铜(I)盐)、铜(II)/铜(0)对、铜粉、纳米级铜颗粒、碳载铜颗粒等，它们中的任一种可在配体(比如三(苄基三唑基甲基)胺、亚铜试剂或其它结合金属的配体)的存在下使用。
附图说明
图1和图2：FT011和曲尼司特对转化生长因子β诱导的体外培养的大鼠肾小球系膜细胞中3H-脯氨酸掺入的作用(化合物浓度以μM表 示)。数值表示为平均值±标准误差(sem)。#p＜0.05相对于生长于对照培养基中的细胞；*p＜0.05相对于TGF-β处理的细胞。
图3：利用血小板源生长因子(PDGF)刺激肾小球系膜细胞来刺激脯氨酸形成(基质合成)。
图4：显示对新生的心脏成纤维细胞中TGF-β刺激的纤维化的抑制(以脯氨酸形成表示)。
图5：显示对新生的心脏成纤维细胞中血管紧张素-II刺激的纤维化的抑制(以脯氨酸形成表示)。
图6：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-曲尼司特相对于FT011(SEM)。
图7：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT017(SEM)。
图8：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT019(SEM)。
图9：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT023(SEM)。
图10：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT026(SEM)。
图11：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT039(SEM)。
图12：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT040(SEM)。
图13：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT016(SEM)。
图14：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT018(SEM)。
图15：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT027(SEM)。
图16：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT029(SEM)。
图17：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT033(SEM)。
图18：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT034。
图19：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT035(SEM)。
图20：对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的抑制-FT036(SEM)。
图21：Sprague Dawley大鼠中FT011的血浆水平。
图22：尿中FT011的水平。
图23：在处理和未处理的心肌梗塞(MI)组中心肌梗塞面积的比较。
图24：NIZ(非梗塞区)中胶原基质的定量，以在大鼠心脏的Masson三色染色切片上被染成蓝色的面积比例表示。*P＜0.01相对于假手术(sham)组；#P＜0.05相对于未处理的MI大鼠。
图25：来自假手术大鼠和利用FT011处理的MI大鼠的代表性Masson三色染色切片。在假手术大鼠(A)和利用FT011处理的假手术大鼠(B)中，间质中存在极少的胶原(蓝染)；而在MI后的大鼠(C)的NIZ中观察到广泛的心肌间质纤维化。利用FT011处理MI大鼠(D)与NIZ中的间质纤维化程度的显著降低相关。放大倍数为350倍。
图26：假手术大鼠、利用FT011处理的假手术大鼠、MI大鼠以及利用FT011处理的MI大鼠的心脏中I型胶原(A)和III型胶原(B)免疫染色的定量。数值表示为平均值±标准误差(SEM)。*P＜0.05相对于假手术大鼠；#P＜0.05相对于MI大鼠。放大倍数为350倍。
图27：假手术大鼠(A、E)、利用FT011处理的假手术大鼠(B、F)、MI大鼠(C、G)以及利用FT011处理的MI大鼠(D、H)中I型胶原(A-D)和III型胶原(E-H)的代表性免疫组化切片。在假手术大鼠中，有I型胶原或III型胶原的免疫染色的最小迹象，而MI大鼠与胶原免疫染色的显著增加相关。利用FT011的处理与I型和III型胶原免疫染色的减少相关。
图28：假手术组、假手术+FT011组、MI组以及MI+FT011(NIZ)组中大鼠心脏的ED-1阳性巨噬细胞的定量。数值表示为平均值±标准误差(SEM)。*p＜0.05相比于假手术组；#p＜0.05相比于MI组。
图29：假手术大鼠、利用FT011处理的假手术大鼠、MI大鼠以及利用FT011处理的MI大鼠的ED-1阳性巨噬细胞。在假手术和假手 术+FT011(A-B)中，仅偶见巨噬细胞；而MI(C)则与NIZ处巨噬细胞(褐色)的增加相关。利用FT011对MI大鼠的处理与巨噬细胞数的减少相关。放大倍数为350倍。
图30：假手术(A)、利用FT011处理的假手术(B)、MI(C)以及利用FT011处理的MI(D)的收缩和舒张功能的代表性PV环分析。
图31：利用和未利用FT011处理的对照和糖尿病Ren-2大鼠中的白蛋白排泄速率。*p＜0.01相比于对照组；#p＜0.05相比于糖尿病组。图的说明：蓝色-链脲菌素(STZ)处理后4周，红色-STZ处理后8周，黄色-STZ处理后12周，绿色-STZ处理后16周。
图32：利用和未利用FT011处理的对照和糖尿病大鼠中的肾小球硬化指数(上图)和肾小管间质纤维化(下图)。数值表示为平均值±标准误差(SEM)。*p＜0.01相比于对照； 
相比于未处理的糖尿病大鼠肾。
图33：对照大鼠、糖尿病大鼠和利用FT011处理的糖尿病大鼠的过碘酸-Schiff(PAS)染色切片的代表性显微照片。在对照大鼠(A)和利用FT011处理的对照大鼠(B)中，没有肾小球硬化；而在糖尿病大鼠(C)与肾小球硬化的显著增加相关。利用FT011对糖尿病大鼠的处理(D)与肾小球硬化程度的减小相关。放大倍数为350倍。
图34：对照大鼠、糖尿病大鼠和利用FT011处理的糖尿病大鼠中显示肾小管间质纤维化的代表性三色染色切片。在对照大鼠和利用FT011处理的对照大鼠(A、B)中，存在最小的皮质肾小管纤维化，而在糖尿病大鼠(C)则与间质纤维化(蓝色)的显著降低相关。利用FT011对糖尿病大鼠的处理与肾小管硬化的减小(D)相关。放大倍数为350倍。
实施例
实施例1
合成化学的一般描述
使用两种常规方法用于各种取代肉桂酰基邻氨基苯甲酸盐的合 成。在第一种方法中，经以下合成步骤通过羧基乙酰氨基苯甲酸和其苯甲醛衍生物之间的哌啶催化的Knoevenagel缩合提供作为哌啶鎓盐的取代的肉桂酰基邻氨基苯甲酸盐，然后通过酸化和重结晶产生作为游离酸的肉桂酰基邻氨基苯甲酸，得到N-肉桂酰基-4-氨基苯甲酸。
在第二种方法中，将取代的肉桂酸转变为相应的酰氯并与2-氨基苯甲酰胺或苯胺缩合。
上述反应所需要的苯甲醛前体可商业购得，或通过前体酚性苯甲醛与各种卤代烷或甲苯磺酸烷基酯(依次源自相应的醇)的烷基化而合成。烷基化通常利用碳酸钾作为碱在丙酮中进行。羧基乙酰氨基苯甲酸是通过各种邻氨基苯甲酸衍生物与米氏酸(Meldrum’s acid)的缩合制得的。2-氨基苯甲酰胺是通过伯胺与靛红酸酐的反应而合成的。曲尼司特 内烯的饱和化是通过在钯碳催化剂的存在下利用氢还原而进行的。肉桂酸是通过苯甲醛与丙二酸的Knoevenagel缩合而制得的。三唑取代的衍生物的制备是利用铜(I)催化的叠氮化物与末端炔之间的缩合反应进行的，并且仅得到1，4-区域异构体(regioisomer)。
实验
利用配有电喷雾离子源的Finnigan组合型线性四极杆离子阱-傅立叶变换(LTQ-FT)质谱仪(Thermo Electron，San Jose，CA)获得高分辨质谱(HRMS)。在Unity 400、Innova 400和Innova 500仪器(Melbourne，Australia)上获得质子核磁共振(1H NMR)谱和质子去偶碳核磁共振(13C NMR)谱，对1H而言在400MHz和500MHz下操作，对13C而言在100MHz和125MHz下操作。所有的信号参考溶剂峰(CDCl3：对1H而言为7.26ppm，对13C而言为77.0ppm；DMSO-d6：对1H而言为2.49ppm，对13C而言为39.5ppm)。利用配有硒化锌/钻石的通用ATR采样附件的PerkinElmer Spectrum One FT-IR光谱仪获得红外(IR)光谱。利用Reichert-Jung热台装置获取熔点并进行校正。在2mm厚的硅胶GF254(Merck)上进行分析性薄层色谱(TLC)。利用20％w/w的磷钼酸在乙醇中的溶液、20％w/w的高锰酸钾在水中的溶液使化合物显色，或者在紫外(365nm)下显色。根据Still等人的方法利用Merck Silica Gel 60进行快速色谱[20]。汽油指沸点为40至60℃的级分。所有其它试剂未经处理而使用。
步骤1
将邻氨基苯甲酸(1.1当量)加入到米氏酸(1.0当量)在甲苯中的溶液中。反应烧瓶配有Dean-Stark装置，将混悬液加热回流3小时。将混悬液冷却，通过过滤收集沉淀，以甲苯洗涤并干燥。
步骤2
将哌啶(1.1当量)加入到醛(1.1当量)和二酸(1.0当量)在甲苯中的混悬液中。反应烧瓶配有Dean-Stark装置，加热回流4小时，冷却至室温并搅拌1小时。过滤所得混悬液，以甲苯洗涤滤饼，得到哌啶鎓盐。将所述哌啶鎓盐溶于40℃的MeOH(5mL/g)和水(2mL/g)中。
酸化溶液，通过过滤收集所得的沉淀。
步骤3
将炔丙基溴(1.1至1.5当量)加入到苯酚(1.0当量)和碳酸钾(2.0当量)在丙酮中的混悬液中。将混悬液加热回流16小时，然后过滤混悬液，利用丙酮冲洗滤饼。减压下浓缩滤液，向残留物中加入水，以EtOAc萃取水相。利用水、盐水洗涤有机萃取物，干燥并浓缩。
步骤4
在0℃下将4-甲基苯磺酰氯(1.5当量)加入到乙醇(1.0当量)和吡啶(2.0当量)在CH2Cl2中的冷却溶液中。将溶液在0℃下搅拌1小时，温热至室温并搅拌4小时。加水，以乙醚萃取水相。以1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤有机萃取物并干燥。减压下除去溶剂，通过快速色谱纯化粗产物，得到苯磺酸甲酯。将所述苯磺酸甲酯(1.5当量)加入到苯酚(1.0当量)、碳酸钾(3.0当量)和碘化钠(0.1当量)在乙腈中的混悬液中。将所述混悬液加热回流16小时，过滤，以乙腈冲洗滤饼。减压下浓缩滤液。向残留物中加入水，以EtOAc萃取水相，以水、盐水洗涤，干燥并浓缩。
2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸
根据步骤1处理在甲苯(1.50L)中的邻氨基苯甲酸(181g，1.32mol)和米氏酸(200g，1.39mol)。得到无色固体的2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(263g，89％)，mp 171-173℃，文献值[21]178-180℃；
δH(500MHz，DMSO-d6)3.45(br s，2H，CH2)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.59(td，J4，5＝J5，6＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H5)，7.97(dd，J3，4＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H3)，8.44(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.27(s，1H，NH)，12.83(br s，1H，CO2H)，13.57(br s，1H，CO2H)；δC(125MHz，DMSO-d6)45.0，117.0，120.3，123.1，131.2，134.1，140.4，164.9，169.1，169.3.
(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特)(1)
将哌啶(0.96mL，9.7mmol)加入到3，4-二甲氧基苯甲醛(1.6g，9.7mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(1.9g，8.6mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特)(2.1g，74％)，mp 208-209℃，文献值[22]206℃；
δH(500MHz，DMSO-d6)3.79(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，6.79(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，6.99(d，J5’，6’＝8.5Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝7.9Hz，1H，H4)，7.25(d，J5’，6’＝8.5Hz，1H，H6’)，7.38(s，1H，H2’)，7.56(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝7.9Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝7.9Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝7.9Hz，1H，H6)，11.30(s，1H，NH)，13.61(br s，1H，CO2H).
(E)-2-[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]苯甲酸(2)
将哌啶(0.42mL，4.2mmol)加入到苯甲醛(0.43mL，4.2mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.83g，3.7mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化，得到浅黄色结晶 固体的(E)-2-[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]苯甲酸(0.95g，96％)，mp188-189℃，文献值[23]196-197℃；
δH(500MHz，DMSO-d6)6.88(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.18(t，J3，4＝J4，5＝8.0，1H，H4)，7.41-7.45(m，3H，H3’，H4’，H5’)，7.62(td，J4，5＝J5，6＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H5)，7.62(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.72-7.74(m，2H，H2’，H6’)，8.00(dd，J3，4＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H3)，8.59(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.32(s，1H，NH).
(E)-2-[[3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(3)
将哌啶(0.42mL，4.2mmol)加入到4-甲氧基苯甲醛(0.51mL，4.2mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.83g，3.7mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化，得到浅黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.95g，86％)，mp 194-195℃，文献值[24]195-198℃；
δH(500MHz，DMSO-d6)3.80(s，3H，OCH3)，6.72(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，6.98(d，J2’，3’＝J5’，6’＝9.0Hz，2H，H3’，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz；1H，H4)，7.57(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.68(d，J2’，3’＝J5’，6’＝9.0Hz，2H，H2’，H6’)，7.99(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.60(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.28(s，1H，NH).
(E)-2-[[3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(4)
将哌啶(0.35mL，3.54mmol)加入到3-甲氧基苯甲醛(0.43mL，3.5mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.70g，3.1mmol)在甲苯(5.0mL) 中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.71g，76％)，mp 183-184℃，文献值[24]183-185℃；δH(500MHz，DMSO-d6)3.80(s，3H，OCH3)，6.91(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，6.98(dd，J4，5’＝8.0，J2’，4’＝2.0Hz，1H，H4’)，7.18(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.23-7.36(m，3H，H2’，H5’，H6’)，7.59(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.62(td，J4，5＝J5，6＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H5)，7.99(dd，J3，4＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H3)，8.58(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.31(s，1H，NH).
(E)-2-[[3-(3，4-二羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(5)
将哌啶(0.39mL，4.0mmol)加入到3，4-二羟基苯甲醛(0.55g，4.0mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.74g，3.3mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化，得到褐色结晶固体的(E)-2-[[3-(3，4-二羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.82g，83％)，mp 204-206℃，文献值[24]204-206℃；
δH(500MHz，DMSO-d6)6.50(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，6.77(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.00(dd，J5’，6’＝8.0，J2’，6’＝2.0Hz，1H，H6’)，7.08(d，J2’，6’＝2.0Hz，1H，H2’)，7.14(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.44(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(td，J4，5＝J5，6＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H5)，8.00(dd，J3，4＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H3)，8.58(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，9.11(s，1H，OH)，9.52(s，1H，OH)，11.25(s，1H，NH).
(E)-2-[[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(6)
将哌啶(0.50mL，5.1mmol)加入到4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(0.77g，5.1mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(1.0g，4.5mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(1.1g，78％)，mp 207.5-208.5℃，文献值[25]230-233℃；
δH(500MHz，DMSO-d6)3.83(s，3H，OCH3)，6.71(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，6.80(d，J5’，6’＝8.5Hz，1H，H5’)，7.13(dd，J5’，6’＝8.5，J2’，6’＝1.5Hz，1H，H6’)，7.15(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.34(d，J2’，6’＝1.5Hz，1H，H2’)，7.52(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(td，J4，5＝J5，6＝8.0，J3，5＝2.0Hz，1H，H5)，8.00(dd，J3，4＝8.0，J3，5＝2.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，9.57(s，1H，OH)，11.27(s，1H，NH)，13.61(br s，1H，CO2H).
(E)-2-[[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(7)
将哌啶(0.25ml，2.5mmol)加入到3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.39g，2.5mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.50g，2.2mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.53g，76％)，mp 215-216℃，文献值[25]219-222℃；
δH(500MHz，DMSO-d6)3.81(s，3H，OCH3)，6.59(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，6.80(d，J5’，6’＝8.5Hz，1H，H5’)，7.10-7.13(m，2H，H2’，H6’)，7.15(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.47(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(td，J4，5＝J5，8＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H5)，7.99(dd，J3，4＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H3)，8.58(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.25(s，1H，NH)，13.56(br s，1H，CO2H).
3-(2-羧基乙酰氨基)-2-萘甲酸
将3-氨基萘甲酸(0.60g，2.6mmol)加入到米氏酸(0.46g，3.2mmol)在甲苯(5.0mL)中的溶液中并根据步骤1进行处理，得到了褐色固体的3-(2-羧基乙酰氨基)-2-萘甲酸(0.71g，81％)；mp 225-227℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.50(br s，2H，CH2)，7.49(t，J6，7＝J7，8＝8.0Hz，1H，H7)，7.61(t，J5，6＝J6，7＝8.0Hz，1H，H6)，7.88(d，J7，8＝8.0Hz，1H，H8)，8.02(d，J5，6＝8.0Hz，H5)，8.67(s，1H，H4)，8.88(s，1H，H1)，11.31(s，1H，NH)；δC(100MHz，DMSO-d6)44.9，117.1，117.9，125.7，127.2，128.3，129.0，129.2，133.0，135.4，135.6，164.7，169.0，169.2；vmax 1134，1195，1245，1369，1552，1661，1697，3099cm-1.
(E)-3-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-2-萘甲酸(8)
将哌啶(0.23mL，2.3mmol)加入到3，4-二甲氧基苯甲醛(0.38g，2.3mmol)和3-(2-羧基乙酰氨基)-2-萘甲酸(0.56g，2.0mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化，得到黄色结晶固体的(E)-3-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-2-萘甲酸(0.51g，66％)，mp 212-213℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.80(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.99(d，J5’，6’＝8.2Hz，1H，H5’)，7.25(dd，J5’，6’＝8.2，J2’，6’＝2.0Hz，1H，H6’)，7.38(d，J2’，6’＝2.0Hz，1H，H2’)，7.49(t，J6，7＝J7，8＝8.0Hz，1H，H7)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.62(t，J5，6＝J6，7＝8.0Hz，1H，H6)，7.89(d，J7，8＝8.0Hz，1H，H8)，8.03(d，J5，6＝8.0Hz，H5)，8.71(s，1H，H1)，9.05(s，1H，H4)，11.30(s，1H，NH)；δC (100MHz，DMSO-d6)55.6，55.7，110.4，111.6，117.1，117.6，120.1，122.6，125.6，127.1，127.3，128.2，129.1，129.3，133.1，135.5，136.3，141.4，149.0，150.6，164.2，169.5；HRMS(ESI)C22H19NO5[M+H]+计算值378.1336，实测值378.1345；vmax 797，1022，1134，1233，1512，1665，1693，3048cm-1.
2-[(羧基乙酰基)氨基]-4，5-二甲氧基苯甲酸
将4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸(0.50g，2.5mmol)加入到米氏酸(0.42g，2.9mmol)在甲苯(5.0mL)中的溶液中并根据步骤1进行处理，得到褐色固体的2-[(羧基乙酰基)氨基]-4，5-二甲氧基苯甲酸(0.70g，97％)；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.43(br s，2H，CH2)，3.75(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，7.42(s，1H，H3)，8.24(s，1H，H6)，11.40(s，1H，NH).
(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-4，5-二甲氧基苯甲酸(9)
将哌啶(0.28mL，2.8mmol)加入到3，4-二甲氧基苯甲醛(0.46g，2.8mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.46g，2.5mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化，得到浅黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-4，5-二甲氧基苯甲酸(0.69g，72％)，mp 236-239℃，文献值[26]190-191℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.76(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，2×OCH3)，6.76(d，J＝15.2Hz，1H，CH＝CHCO)，6.98(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.21(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H6’)，7.36(s，1H，H2’)，7.44(s，1H，H3)，7.53(d，J＝15.2Hz，1H，CH＝CHCO)，8.45(s，1H，H6)，11.37(s，1H，NH).
2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸(10)
将钯碳(5％，50mg)加入到(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特)(0.50g，1.5mmol)在THF(9.0mL)、EtOH(1.0mL)和AcOH(1滴)中的溶液中。将混悬液在氢气氛下搅拌16小时并过滤。减压下浓缩滤液，将粗产物以EtOAc/汽油重结晶得到无色结晶固体的2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸(0.39g，77％)；mp 137℃，文献值[24]136-137.5℃；
δH(500MHz，DMSO-d6)2.68(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CO)，2.87(t，J ＝7.5Hz，2H，CH2Ar)，3.68(s，3H，OCH3)，3.70(s，3H，OCH3)，6.74(d，J5’，6’＝8.2Hz，1H，H6’)，6.82(d，J5’，6’＝8.2Hz，1H，H5’)，6.86(s，1H，H2’)，7.12(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.57(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.95(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.47(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.11(s，1H，NH)，13.57(brs，1H，CO2H).
3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯甲醛
将炔丙基溴(219mL，80％w/v，1.48mol)加入到香草醛(150g，0.986mol)和碳酸钾(408g，2.96mol)在丙酮(1.50L)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。得到黄色结晶固体的3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯甲醛(162g，86％)；mp 95℃；
δH(400MHz，CDCl3)2.56(t，J＝2.5Hz，1H，C≡CH)，3.95(s，3H，OCH3)，4.86(d，J＝2.5Hz，2H，OCH2)，7.14(d，J5，6＝6.8Hz，1H，H5)，7.44(d，J2，6＝1.4Hz，1H，H2)，7.47(dd，J5，6＝6.8，J2，6＝1.4Hz，1H，H6)，9.87(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)56.0，56.6，77.2，77.4，109.4，112.5，126.3，130.9，150.0，152.1，190.9；HRMS(ESI)C11H10O3[M+H]+计算值191.0703，实测值191.0706；vmax 1006，1130，1259，1586，1677，2119，2845，2932，3266cm-1.
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-苯甲酸(11)
将哌啶(85.0mL，85.6mmol)加入到3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯甲醛(163g，85.6mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(182g，81.5mmol)在甲苯(1.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以50％AcOH酸化。将粗产物以EtOH重结晶(35mL/g)，过滤，以冷EtOH洗涤，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-苯甲酸(222g，77％)，mp 191-193℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.59(t，J＝2.4Hz，1H，HC≡C)，3.84(s，3H，OCH3)，4.84(d，J＝2.4Hz，2H，OCH2)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.05(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.25(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H6’)，7.41(s，1H，H2’)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.31(s，1H，NH)，13.57(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)55.6，55.9，78.6，79.1，110.8，113.5，116.6，120.4，120.4，122.2，122.7，128.2，131.2，134.0，141.0，141.5，148.3，149.3，164.1，169.5；HRMS(ESI)C20H17NO5[M+H]+计算值352.1179，实测值352.1187；vmax 755，1010，1140，1253，1502，1582，1657，3278，3522cm-1.
(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯酸
将3，4-二甲氧基苯甲醛(5.0g，30mmol)和丙二酸(4.7g，45mmol)在哌啶(0.5mL)和吡啶(15mL)的混合物中的溶液加热至120℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温并用浓盐酸酸化。过滤所得沉淀，以水洗涤，得到浅褐色固体的(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯酸(5.1g，81％)；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.78(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，6.42(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO2H)，6.96(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.19(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，7.30(s，1H，H2)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO2H).
(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-苯甲酰胺(12)
利用亚硫酰氯(0.53mL，7.3mmol)和催化的DMF(1滴)处理(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯酸(0.51g，2.5mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液。将溶液加热至50℃并搅拌1小时，减压下除去溶剂，得到黄色固体的酰氯。将所述酰氯(2.5mmol)在吡啶(2.0mL)和THF(2.0mL)中的溶液加入到2-氨基苯甲酰胺((0.40g，2.9mmol)在吡啶(1.0mL)中的溶液中。将所述混悬液在室温下搅拌16小时，冷却至0℃并用1M HCl酸化。将粗产物过滤，干燥并以乙腈重结晶，得到浅红色结晶固体的(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-苯甲酰胺(0.32g，40％)；mp 184-186℃，文献值[27]193-194℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.79(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，6.72(d，J＝15.4Hz，1H，CH＝CHCO)，6.98(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.13(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.22(dd，J5’，6’＝8.0Hz，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H6’)，7.36(d，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，7.50(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.52(d，J＝15.4Hz，1H，CH＝CHCO)，7.73(s，1H，NH2)，7.80(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.30(s，1H，NH2)，8.57(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.79(s，1H，NH).
(E)-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基苯(13)
利用亚硫酰氯(0.53mL，7.3mmol)和催化的DMF(1滴)处理(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯酸(0.51g，2.5mmol)在CHCl3(5.0 mL)中的混悬液。将溶液加热回流并搅拌16小时，减压下除去溶剂，得到黄色固体的酰氯。将所述酰氯(2.5mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液加入到苯胺(0.25mL，2.7mmol)和NEt3(0.75mL，5.4mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时并以水稀释。以EtOAc萃取水相，以水、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥。将粗产物以乙腈重结晶，得到无色结晶固体的(E)-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基苯(0.23g，33％)；mp 131-133℃，文献值[28]111℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.79(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，6.69(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.01(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.04(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.17(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.21(s，1H，H2’)，7.31(t，J2，3＝J3，4＝8.0Hz，2H，H3，H5)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.68(d，J2，3＝J5，6＝8.0Hz，2H，H2，H6)，10.09(s，1H，NH).
4-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸
将4-氨基苯甲酸(0.50g，3.6mmol)加入到米氏酸(0.63g，4.4mmol)在甲苯(5.0mL)中的溶液中并根据步骤1进行处理。得到无色固体的4-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.74g，91％)；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.38(br s，2H，CH2)，7.68(t，J2，3＝J5，6＝8.0Hz，1H，H2，H6)，7.89(d，J2，3＝J5，6＝8.0，1H，H3，H5)，10.44(s，1H，NH)，12.70(br s，1H，CO2H).
(E)-4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(14)
将哌啶(0.39mL，4.0mmol)加入到3，4-二甲氧基苯甲醛(0.66g，4.0mmol)和4-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.74g，3.3mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化。将 粗产物以EtOH重结晶，得到黄色结晶固体的(E)-4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.58g，53％)；mp 258-259℃，文献值[24]267-269℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.80(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，6.72(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.01(d，J5’，6’＝8.2Hz，1H，H5’)，7.20(d，J5’，6’＝8.2Hz，1H，H6’)，7.22(s，1H，H2’)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.80(d，J2，3＝J5，6＝8.4Hz，2H，H3，H5)，7.90(d，J2，3＝J5，6＝8.4Hz，1H，H2，H6)，10.43(s，1H，NH)，12.68(br s，1H，CO2H).
2-氨基-N-炔丙基苯甲酰胺
在45℃下将炔丙基胺(1.00mL，14.6mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液滴加到靛红酸酐(1.57g，9.72mmol)在DMF(8.0mL)中的溶液中。将溶液在45℃搅拌16小时并以水和CH2Cl2稀释。将水相以CH2Cl2萃取，以水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物以EtOAc/汽油重结晶，得到无色固体的2-氨基-N-炔丙基苯甲酰胺(0.85g，51％)；mp 100-101℃，文献值[29]98-100℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.08(t，J＝2.4Hz，1H，C≡CH)，3.97(dd，J＝5.6，2.4Hz，2H，CH2)，6.45(s，2H，NH2)，6.49(t，J4，5＝J5，6＝7.8Hz，1H，H5)，6.68(d，J3，4＝7.8Hz，1H，H3)，7.13(t，J3，4＝J4，5＝7.8Hz，1H，H4)，7.46(d，J5，6＝7.8Hz，1H，H6)，6.61(t，J＝5.6Hz，1H，NH).
(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-N-炔丙基苯甲酰胺(15)
利用亚硫酰氯(0.89mL，12mmol)和催化的DMF(1滴)处理(E)-3-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯酸(0.85g，4.1mmol)在甲苯(8.5mL)中的混悬液。将溶液加热回流并搅拌16小时，减压下除去溶剂，得到黄色固体的酰氯。将所述酰氯(4.1mmol)在吡啶(6.0mL)中的溶液加入到2-氨基-N-2-丙炔基-苯甲酰胺(0.74g，4.3mmol)在吡啶(2.0mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物16小时，冷却至0℃，以1M HCl酸化。将产物过滤，干燥并以乙腈重结晶，得到无色结晶固体的(E)-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-N-炔丙基苯(1.05g，71％)；mp 174-176℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.17(t，J＝2.4Hz，1H，C≡CH)，3.79(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，4.08(dd，J＝5.6，2.4Hz，2H，CH2)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.98(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.23(dd，J5’，6’＝8.0，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H6’)，7.38(d，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，7.52(dt，J4，5＝J5，6＝8.0，J3，5＝1.2Hz，1H，H5)，7.75(dd，J3，4＝8.0，J3，5＝1.2Hz，1H，H3)，8.55(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，9.23(t，J＝5.6Hz，1H，NH)，(s，1H，NH)；δC(100MHz，DMSO-d6)28.6，55.5，55.6，73.2，80.8，110.2，111.5，119.8，120.1，120.9，122.7，122.8，127.3，128.2，132.2，139.4，141.6，149.0，150.6，164.0，168.1；HRMS(ESI)C21H20N2O4[M+Na]+计算值387.1315，实测值387.1316；vmax 1017，1265，1447，1512，1584，1600，1659，3043，3329cm-1.
5-溴-2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸
将5-溴邻氨基苯甲酸(0.30g，1.4mmol)加入到米氏酸(0.24g，1.7mmol)在甲苯(5.0mL)中的溶液中并根据步骤1进行处理。得到淡褐色固体的5-溴-2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.34mg，81％)；
δH(500MHz，DMSO-d6)3.48(s，2H，CH2)，7.78(d，J3，4＝8.4Hz，1H，H4)，8.04(s，1H，H6)，8.40(d，J3，4＝8.4Hz，1H，H3)，11.20(s，1H，NH)，12.80(br s，1H，CO2H)；δC(125MHz，DMSO-d6)44.7，114.5，119.4，122.5，133.1，136.4，139.4，164.7，167.8，168.9
(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-5-溴苯甲酸(16)
将哌啶(0.13mL，1.4mmol)加入到3，4-二甲氧基苯甲醛(0.22g，1.4mmol)和5-溴-2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.34g，1.1mmol)在甲苯(4.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化。得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-5-溴苯甲酸(0.30g，66％)；mp 210-213℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.79(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.98(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.24(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H6’)，7.36(s，1H，H2’)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.78(dd，J3，4＝8.4，J4，6＝2.0Hz，1H，H4)，8.06(d，J4，6＝2.0Hz，1H，H6)，8.62(d，J3，4＝8.4Hz，1H，H3)，11.30(s，1H，NH)，13.61(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)28.6，55.5，55.6，110.4，111.6，114.0，119.5，122.5，122.7，127.1，133.1，136.4，140.2，142.0，149.0，150.7，164.2，168.1；HRMS(ESI)C18H16BrNO5[M+Na]+计算值428.0104，实测值428.0105；vmax 1026，1247，1510，1595，1698，2515，2829，3226，3619cm-1.
4-甲氧基-3-炔丙基氧基苯甲醛
将炔丙基溴(2.90mL，80％w/v，19.7mmol)加入到香草醛(2.00g，13.1mmol)和碳酸钾(5.46g，39.4mmol)在丙酮(20mL)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。得到无色结晶固体的4-甲氧基-3-炔丙基氧基苯甲醛(2.01g，80％)；mp 66-67℃；
δH(400MHz，CDCl3)2.54(t，J＝2.4Hz，1H， C≡CH)，3.95(s，3H，OCH3)，4.81(d，J＝2.4Hz，1H，OCH2)，7.00(d，J5，6＝8.4Hz，1H，H5)，7.50-7.53(m，2H，H2，H6)，9.85(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)56.1，56.6，76.4，77.6，110.9，111.9，127.3，129.9，147.3，154.9，190.6；HRMS(ESI)C11H10O3[M+H]+计算值191.0703，实测值191.0704；vmax 1014，1130，1261，1584，1678，2119，2841，2932，3262cm-1.
(E)-2-[[3-(4-甲氧基-3-炔丙基氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(17)
将哌啶(0.70mL，7.1mmol)加入到4-甲氧基-3-炔丙基氧基苯甲醛(1.34g，7.06mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(1.50g，6.72mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。将粗产物以EtOH重结晶，过滤并以冷EtOH洗涤，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(1.50g，64％)；mp 183-185℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.58(t，J＝2.0Hz，1H，HC≡C)，3.81(s，3H，OCH3)，4.87(d，J＝2.0Hz，2H，OCH2)，6.75(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.03(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.29(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H6’)，7.44(s，1H，H2’)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.61(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.34(s，1H，NH)，13.60(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)55.6，56.1，78.4，79.2，112.0，112.6，116.6，120.0，120.3，122.7，123.5，127.0，131.1，134.0，141.1，141.5，146.6，151.0，164.1，169.5；HRMS(ESI)C20H17NO5[M+Na]+计算值374.0999，实测值374.1002；vmax 750，1029，1135，1217，1506，1582，1667，3270，3520cm-1.
3-甲氧基-4-(戊-2-炔基氧基)苯甲醛
将1-溴戊-2-炔(0.67mL，6.6mmol)加入到香草醛(0.50g，3.3mmol)和碳酸钾(1.37g，9.85mmol)在丙酮(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。得到了黄色结晶固体的3-甲氧基-4-(戊-2-炔基氧基)苯甲醛(0.60g，84％)；mp 47-50℃；
δH(400MHz，CDCl3)1.11(t，J＝7.6Hz，2H，CH2CH3)，2.20(tq，J＝7.6，2.4Hz，3H，CH2CH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.83(t，J＝2.4Hz，2H，OCH2)，7.13(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.42(s，1H，H2)，7.45(d，J5，6＝8.0Hz，H6)，9.86(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)12.5，13.4，56.0，57.3，73.1，90.7，109.2，112.3，126.4，130.5，149.9，152.5，190.9；vmax 997，1136，1263，1508，1586，1682，2230，2298，2845，2932cm-1.
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(戊-2-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(18)
将哌啶(0.22mL，2.2mmol)加入到3-甲氧基-4-(戊-2-炔基)氧基苯甲醛(0.50g，2.3mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.49g，2.2mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，用20％AcOH酸化。得到无色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(戊-2-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.50g，60％)；mp 185.5-186.5℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.05(t，J＝7.4Hz，2H，CH2CH3)，2.20(q，J＝7.4Hz，3H，CH2CH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.78(s，2H，OCH2)，6.80(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.03(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.24(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H6’)，7.39(s，1H，H2’)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.31(s，1H，NH)，13.53(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)11.7，13.5，56.6，56.4，74.7，89.3，110.7，113.3，116.6，120.2，120.3，122.2，122.7，127.9，131.1，134.0，141.0，141.5，148.5，149.2，164.1，169.5；HRMS(ESI)C22H21NO5[M+Na]+计算值402.1312，实测值402.1317；vmax 747，1001，1253，1508，1583，1661，2980，3246，3523cm-1.
4-甲氧基-3-(戊-2-炔基氧基)苯甲醛
将1-溴戊-2-炔(0.67mL，6.6mmol)加入到香草醛(0.50g，3.3mmol)和碳酸钾(1.37g，9.85mmol)在丙酮(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。得到黄色结晶固体的4-甲氧基-3-(戊-2-炔基氧基)苯甲醛(0.69g，96％)；mp 38-39℃；
δH(400MHz，CDCl3)1.10(t，J＝7.6Hz，2H，CH2CH3)，2.20(tq，J＝7.6，2.0Hz，3H，CH2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.79(t，J＝2.0Hz，2H，OCH2)，6.99(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.49(dd，J5，6＝8.0，J2，6＝2.0Hz，1H，H6)，7.54(d，J2，6＝2.0Hz，1H，H2)，9.85(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)12.5，13.5，56.1，57.3，73.4，90.5，110.7，111.8，126.9，129.9，147.6，154.8，190.8；vmax 1007，1130，1261，1508，1583，1683，2230，2290，2841，2976cm-1.
(E)-2-[[3-(4-甲氧基-3-(戊-2-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(19)
将哌啶(0.24mL，2.5mmol)加入到4-甲氧基3-(戊-2-炔基)氧基苯甲醛(0.54g，2.5mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.53g，2.4mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，利用20％AcOH酸化。得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(4-甲氧基-3-(戊-2-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.50g，60％)；mp 124-125℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.06(t，J＝7.4Hz，2H，CH2CH3)，2.23(q，J＝7.4Hz，3H，CH2CH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.81(s，2H，OCH2)，6.73(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.01(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.28(dd，J5’，6’＝8.4，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H6’)，7.42(d，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.31(s，1H，NH)，13.59(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)11.7，13.6，55.6，56.6，74.9，89.3，111.9，112.5，116.5，119.9，120.3，122.7，123.3，127.0，131.1，134.0，141.1，141.6，146.8，151.0，164.1，169.5；HRMS(ESI)C22H21NO5[M+Na]+计算值402.1312，实测值402.1317；vmax 753，1015，1257，1506，1584，1659，2920，3246，3520cm-1.
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)苯基-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(20)
将抗坏血酸钠(28mg，140μmol)、三-(苄基三唑基甲基)胺(15mg，28μmol)和硫酸铜(4.5mg，28μmol)加入到(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.50g，1.4mmol)和2-叠氮基-N-苯基乙酰胺(0.25g，1.4mmol)在DMSO(20mL)和水(5.0mL)的溶液中。将溶液在室温下搅拌16小时并以水稀释。过滤混悬液，以水洗涤滤饼并干燥。以乙腈重结晶粗产物得到无色固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.60g，80％)；mp 220～222℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.82(s，3H，OCH3)，5.21(s，2H，CH2)，5.36(s，2H，CH2)，6.80(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H，H4”)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.21-7.28(m，2H，H6’，H5’)，7.39(s，1H，H2’)，7.31(t，J2”，3”＝J3”，4”＝J4”，5”＝J5”，6”＝8.0Hz，2H，H3”，H5”)，7.56-7.63(m，4H，CH＝CHCO，H5，H2”，H6”)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.27(s，1H，C＝CHN)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，10.48(s，1H，NH)， 11.30(s，1H，NH)，13.60(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)52.2，55.6，61.4，110.5，112.9，116.6，119.2，120.1，120.4，122.6，122.8，123.8，126.6，127.6，129.0，131.2，134.1，138.5，141.1，141.7，142.2，149.1，149.4，164.2，169.5；HRMS(ESI)C28H25N5O6[M+Na]+计算值550.1697，实测值550.1691；vmax 1239，1585，1665，2605，3000，3250cm-1.
(E)-2-[[3-(4-甲氧基-3-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(21)
将抗坏血酸钠(22mg，110μmol)、三-(苄基三唑基甲基)胺(12mg，23μmol)和硫酸铜(3.6mg，22μmol)加入到(E)-2-[[3-(4-甲氧基-3-炔丙基氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.40g，1.1mmol)和2-叠氮基-N-苯基乙酰胺(0.20g，1.1mmol)在DMSO(16mL)和水(4.0mL)的溶液中。将溶液在室温下搅拌16小时并以水稀释。过滤混悬液，以水洗涤滤饼并干燥。以AcOH重结晶粗产物得到黄色固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.60g，80％)；mp 253～255℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.79(s，3H，OCH3)，5.25(s，2H，CH2)，5.37(s，2H，CH2)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.01(t，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.05(t，J3”，4”＝J4”，5”＝8.0Hz，1H，H4”)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.27-7.34(m，3H，H2’，H6’，H3”，H5”)，7.57-7.62(m，4H，CH＝CHCO，H5，H2”，H6”)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.29(s，1H，C＝CHN)，8.64(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，10.48(s，1H，NH)，11.32(s，1H，NH)，13.50(brs，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)52.2，55.5，61.6，111.8，112.0，116.5，119.2，120.0，120.3，122.7，123.1，123.8，126.5，127.2，128.9，131.2，134.0，138.4，141.1，141.7，142.4，147.7，150.8，164.2，169.5；HRMS(ESI)C28H25N5O6[M+Na]+计算值550.1697，实测值550.1702；vmax 1259，1580，1667，2599，3952，3345cm-1.
4-(丁-2-炔基氧基)-3-甲氧基苯甲醛
将1-溴丁-2-炔(0.36mL，4.0mmol)加入香草醛(0.55g，3.6mmol)和碳酸钾(1.79g，10.9mmol)在丙酮(10mL)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。得到浅黄色结晶固体的4-(丁-2-炔基氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.70g，95％)；mp 90～92℃；
δH(400MHz，CDCl3)1.84(t，J＝2.2Hz，3H，CH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.81(q，J＝2.2Hz，2H，OCH2)，7.12(d，J5，6＝8.4Hz，1H，H5)，7.42(d，J2，6＝2.0Hz，1H，H2)，7.45(dd，J5，6＝8.4，J2，6＝2.0Hz，1H，H6)，9.86(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)4.0，56.2，57.5，73.2，85.2，109.4，112.4，126.7，130.7，150.1，152.7，191.2；vmax 991，1259，1504，1586，1679，2226，2302，2833，2921cm-1.
(E)-2-{[3-(4-(丁-2-炔基氧基)-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(22)
将哌啶(0.34ml，3.4mmol)加入到4-(丁-2-炔基氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.70g，3.4mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.70g，3.4mmol)在甲苯(10mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，利用20％AcOH酸化。得到黄色结晶固体的(E)-2-{[3-(4-(丁-2-炔基氧基)-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.70g，61％)；mp194-195℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.82(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，4.77(s，2H，OCH2)，6.79(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.02(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.14(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.23(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H6’)，7.38(s，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.61(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.33(s，1H，NH)，13.59(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)3.2，55.7，56.4，74.6，83.9，110.7，113.3，116.8，120.3，120.4，122.3，122.8，127.9，131.2，134.0，141.1，141.6，148.6，149.3，164.2，169.5；HRMS(ESI)C21H19NO5[M+Na]+计算值388.1155，实测值388.1158；vmax 753，1253，1506，1584，1659，2917，3239，3516cm-1.
3-(丁-2-炔基氧基)-4-甲氧基苯甲醛
将1-溴丁-2-炔(0.37mL，4.0mmol)加入到香草醛(0.56g，3.7mmol)和碳酸钾(1.82g，11.0mmol)在丙酮(10mL)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。得到浅黄色结晶固体的3-(丁-2-炔基氧基)-4-甲氧基苯甲醛(0.72g，96％)；mp 81～83℃；
δH(400MHz，CDCl3)1.84(t，J＝2.0Hz，3H，CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.77(q，J＝2.0Hz，2H，OCH2)，6.99(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.49(dd，J5，6＝8.4，J2，6＝2.0Hz，1H，H6)，7.51(d，J2，6＝2.0Hz，1H，H2)，9.86(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)3.7，56.1，57.1，73.2，84.7，110.6，111.4，126.9，129.9，147.6，154.8，190.8；vmax 1003，1259，1506，1583，1681，2226，2297，2841，2916cm-1.
(E)-2-{[3-(3-(丁-2-炔基氧基)-4-甲氧基苯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(23)
将哌啶(0.35mL，3.5mmol)加入到4-甲氧基-3-(丁-2-炔基)氧基苯甲醛(0.72g，3.5mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.72g，3.2mmol)在甲苯(10mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。得到黄色结晶固体的(E)-2-{[3-(3-(丁-2-炔基氧基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.81g，69％)；mp170～171℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.82(t，J＝2.0Hz，3H，CH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.80(d，J＝2.0Hz，2H，OCH2)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.00(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.27(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H6’)，7.40(s，1H，H2’)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.61(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.31(s，1H，NH)，13.57(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz DMSO-d6)3.2，55.6，56.5，74.7，83.7，111.9，112.3，116.6，120.0，120.3，122.7，123.2，127.1，131.2，134.1，141.1，141.6，146.9，151.0，164.1，169.5，HRMS(ESI)C21H19NO5[M+Na]+计算值388.1155，实测值388.12158；vmax 749，1261，1512，1584，1659，2917，3239，3520cm-1.
4-环戊基氧基-3-甲氧基苯甲醛
将溴代环戊烷(7.0mL，66mmol)加入到香草醛(5.0g，33mmol)和碳酸钾(13.6g，99mmol)在EtOH(75mL)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。得到黄色油状的4-环戊基氧基-3-甲氧基苯甲醛(7.1g，98％)；
δH(400MHz，CDCl3)1.62(m，2H，CH2)，1.78-2.04(m，6H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，4.86(tt，J＝6.0，3.2Hz，1H，OCH)，6.94(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.38(d，J2，6＝2.0Hz，1H，H2)，7.41(dd，J5，6＝8.0，J2，6＝2.0Hz，1H，H6)，9.82(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)24.1，32.8，56.0，80.6，109.4，112.8，126.6，129.5，150.2，153.4，190.9；vmax 977，1260，1504，1580，1680，2869，2956cm-1.
(E)-2-{[3-(4-环戊基氧基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(26)
将哌啶(0.45mL，4.5mmol)加入到4-环戊基氧基-3-甲氧基苯甲醛(1.0g，4.5mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.92g，4.1mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到浅黄色结晶固体的(E)-2-{[3-(4-环戊基氧基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基}苯甲酸(1.06g，67％)；mp96～98℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.46(m，2H，CH2)，1.67-1.71(m，4H，CH2)，1.90(m，2H，CH2)，3.81(s，3H，OCH3)，4.82(t，J＝5.6Hz，1H，OCH)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.94(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.15(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.19(dd，J5’，6’＝8.4，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H6’)，7.35(d，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.28(s，1H，NH)，13.59(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)23.7，32.3，55.7，79.5，110.9，114.0，116.5，119.7，120.3，122.5，122.6，127.0，131.1，134.0，141.1，141.7，149.0，149.6，164.2，169.5；HRMS(ESI)C22H23NO5[M+Na]+计算值404.1468，实测值404.1468；vmax 747，1261，1506，1584，1659，2964，3524cm-1.
4-环己基氧基-3-甲氧基苯甲醛
将溴代环己烷(8.0mL，66mmol)加入到香草醛(5.0g，33mmol)、碳酸钾(13.6g，99mmol)和碘化钠(0.49g，3.3mmol)在EtOH(75mL)中的混悬液中并根据步骤3处理64小时。利用10-15％EtOAc/汽油作为 洗脱剂，通过快速色谱法将粗产物纯化，得到浅黄色油的4-环己基氧基-3-甲氧基苯甲醛(2.8g，37％)；
δH(400MHz，CDCl3)1.27-1.43(m，4H，CH2)，1.56(m，2H，CH2)，1.85(m，2H，CH2)，2.06(m，2H，CH2)，3.91(s，3H，OCH3)，4.37(tt，J＝9.4，3.6Hz，1H，OCH)，6.98(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.40(d，J2，6＝2.0Hz，1H，H2)，7.42(dd，J5，6＝8.0，J2，6＝2.0Hz，1H，H6)，9.83(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)23.9，25.4，31.6，56.0，76.9，109.8，113.2，126.5，129.7，150.5，153.0，190.8；vmax 1133，1263，1504，1581，1680，2857，2933cm-1.
(E)-2-{[3-(4-环己基氧基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(27)
将哌啶(0.45mL，4.5mmol)加入到4-环己基氧基-3-甲氧基苯甲醛(1.06g，4.54mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.92g，4.1mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的(E)-2-{[3-(4-环己基氧基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基}苯甲酸(0.98g，60％)；
mp 90-92℃；δH(400MHz，DMSO-d6)1.25-1.52(m，6H，CH2)，1.70(m，2H，CH2)，1.89(m，2H，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，4.33(m，1H，OCH)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.99(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.15(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.19(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H6’)，7.35(s，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，6＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.29(s，1H，NH)，13.56(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)23.2，25.1，31.4，55.7，79.4，111.2，114.8，116.6，119.8，120.3，122.4，122.6，127.3，131.1，134.0，141.1，141.6，148.6，150.0，164.2，169.5；HRMS(ESI)C23H25NO5[M+Na]+计算值418.1625，实测值418.1625；vmax 745，1259，1504，1588，1659，2929，3520cm-1.
4-环己基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛
将溴甲基环己烷(0.78mL，4.2mmol)加入到香草醛(0.43g，2.8mmol)和碳酸钾(1.17g，8.47mmol)在EtOH(7.0mL)中的混悬液中并根据步骤3处理64小时。得到黄色油的4-环己基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(0.65g，93％)；
δH(400MHz，CDCl3)1.05(m，2H，CH2)，1.15-1.36(m，4H，CH2)，1.73(m，2H，CH2)，1.87-1.98(m，2H，CH2，CH)，3.88(d，J＝6.0Hz，2H，OCH2)，3.92(s，3H，OCH3)，6.95(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.40(d，J2，6＝2.0Hz，1H，H2)，7.42(dd，J5，6＝8.0，J2，6＝2.0Hz，1H，H6)，9.84(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)25.6，26.4，29.8，37.3，56.1，74.5，109.3，111.4，126.8，129.8，149.9，154.4，190.9；vmax 1133，1265，1508，1586，1683，2853，2925cm-1.
(E)-2-{[3-(4-环己基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(28)
将哌啶(0.24mL，2.4mmol)加入到4-环己基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(0.59g，2.4mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.48g，2.1mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的(E)-2-{[3-(4-环己基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.45g，51％)；mp 207-210℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.03(m，2H，CH2)，1.20(m，4H，CH2)，1.63-1.82(m，5H，CH2，CH)，3.79(d，J＝6.4Hz，1H，OCH2)，3.83(s，3H，OCH3)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.96(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.18(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.21(d，J5’，6’＝8.4Hz，J2’，6’＝1.8Hz，1H，H6’)，7.36(s，J2’，6’＝1.8Hz，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.62(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.27(s，1H，NH)，13.58(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)25.2，26.0，29.2，37.0，55.8，73.3，110.7，112.6，116.6，119.7，120.3，122.6，127.1，131.1，134.0，141.0，141.6，149.1，150.2，164.2，169.4；HRMS(ESI)C23H25NO5[M+Na]+计算值432.1781，实测值432.1781；vmax 759，1142，1504，1581，1667，2925，3123cm-1.
3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛
将溴代环戊烷(1.4mL，13mmol)加入到异香草醛(1.0g，6.6mmol)和碳酸钾(2.7g，10mmol)在EtOH(15mL)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。得到黄色油的3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛(1.4g，97％)；
δH(400MHz，CDCl3)1.63(m，2H，CH2)，1.79-1.93(m，4H，CH2)，1.99(m，2H，CH2)，3.93(s，3H，OCH3)，4.85(tt，J＝6.4，3.2Hz，1H，OCH)，6.96(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.39(d，J2，6＝2.0Hz，1H，H2)，7.42(dd，J5，6＝8.0，J2，6＝2.0Hz，1H，H6)，9.84(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)24.1，32.7，56.1，80.5，110.7，112.1，126.3，130.0，148.2，155.4，191.0；vmax 1001，1132，1261，1431，1508，1584，1683，2956cm-1.
(E)-2-{[3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(29)
将哌啶(0.63mL，5.8mmol))加入到3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛(1.4g，6.4mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(1.3g，5.8mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到黄色结晶固体的(E)-2-{[3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(1.4g，67％)；mp 211-217℃；
δH(400MHz，DMSO--d6)1.57(m，2H，CH2)，1.70-1.72(m，4H，CH2)，1.91(m，2H，CH2)，3.78(s，3H，OCH3)，4.90(t，J＝5.6Hz，1H，OCH)，6.75(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.98(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.24(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H6’)，7.31(s，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.60(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.25(s，1H，NH)，13.57(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)23.6，32.2，55.6，79.5，112.0，113.6，116.7，119.9，120.4，122.2，122.7，127.2，131.1，134.0，141.0，141.6，147.1，151.5，164.2，169.4；HRMS(ESI)C22H23NO5[M+Na]+计算值404.1468，实测值404.1468；vmax 751，1254，1504，1583，1661，2948，3516cm-1.
(E)-2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-N-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(32)
将抗坏血酸钠(5.4mg，27μmol)、三-(苄基三唑基甲基)胺(2.9mg，5.5μmol)和硫酸铜(0.88mg，5.5μmol)加入到(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-N-(丙-2-炔基)苯甲酰胺(100mg，0.27mmol)和2-叠氮基-N-苯乙酰胺(48mg，0.27mmol)在DMSO(4.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌16小时并以水稀释。过滤混悬液，以水洗涤滤饼并干燥。以乙腈将粗产物重结晶，得到无色固体的(E)-2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-N-((1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(127mg，86％)；mp 189-191℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)，3.77(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.59(d，J＝6.8Hz，2H，CH2NH)，5.30(s，2H，CH2N)，6.79(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.96(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.06(t，J3”4”＝J4”5”＝8.0Hz，1H，H4”)，7.15(t，J3，4＝J4，5＝8.4Hz，1H，H4)，7.23(dd，J5’，6’＝8.4，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H6’)，7.28(t，J2”3”＝J3”4”＝J4”5”＝J5”6”＝8.0Hz，2H，H3”，H5”)，7.37(d，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，7.50-7.56(m，4H，CH＝CHCO，H5，H2”，H6”)，7.78(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.08(s，1H，C＝CH)，8.57(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，9.37(t，J＝5.6Hz，1H，CH2NH)，10.43(s，1H，NHPh)，11.40(s，1H，NH)；δC(100MHz，DMSO-d6)34.9，40.4，52.2，55.5，55.6，110.4，111.5，119.2，119.9，120.7，120.8，122.6，122.7，123.7，124.6，127.3，128.1，128.9，131.9，138.4，139.2，141.5，144.5，148.9，150.6，164.0，164.2，168.3；HRMS(ESI)C29H28N6O5[M+Na]+计算值563.2013，实测值516.2015；vmax 755，1023，1259，1516，1671，3262cm-1.
4-(己-5-炔基氧基)-3-甲氧基苯甲醛
根据步骤4处理在CH2Cl2(10mL)中的4-甲基苯磺酰氯(2.9g，15mmol)、5-己炔-1-醇(1.1mL，10mmol)和吡啶(1.6mL，20mmol)，得到无色油的4-甲基苯磺酸己-5-炔基酯(2.1g，83％)。根据步骤4利用4-甲基苯磺酸己-5-炔基酯(2.1g，8.3mmol)将香草醛(0.84g，5.6mmol)烷基化，以EtOAc/汽油将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的4-(己-5-炔基氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.80g，62％)；mp 67-68℃；
δH(400MHz，CDCl3)1.74(p，J＝7.0Hz，2H，CH2)，1.97(t，J＝2.8Hz，1H，C≡CH)，2.02(p，J＝7.0Hz，2H，CH2)，2.30(td，J＝7.0，2.8Hz，2H，CH2C≡CH)，3.92(s，3H，OCH3)，4.14(t，J＝7.0Hz，2H，OCH2)，6.97(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.41(s，1H，H2)，7.43(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，9.85(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)18.1，24.9，27.9，56.0，68.5，68.8，83.9，109.3，111.4，126.7，130.0，149.9，154.0，190.9；vmax 1029，1269，1584，1681，2956，3246cm-1.
(E)-2-[[3-(4-(己-5-炔基氧基)-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(33)
将哌啶(0.30mL，3.0mmol)加入到4-(己-5-炔基氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.70g，3.0mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.61g，2.7mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1MHCl酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(4-(己-5-炔基氧基)-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.78g，73％)；mp 148-150℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.59(p，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.81(p，J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.24(dt，J＝7.6，2.4Hz，2H，CH2CCH)，2.78(t，J＝2.4Hz，1H，CCH)，3.83(s，3H，OCH3)，4.01(t，J＝7.6Hz，2H，OCH2)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.98(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.22(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.37(s，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.27(s，1H，NH)，13.56(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)17.4，24.6，27.8，55.7，67.6，71.4，84.3，110.7，112.6，116.6，119.8，120.3，122.6，122.7，127.2，131.1，134.0，141.1，141.6，149.1，150.0，164.2，169.4；HRMS(ESI)C23H23NO5[M+H]+计算值394.1649，实测值394.1649；vmax 755，1237，1508，1609，1669，2944，3424，3567cm-1.
3-(己-5-炔基氧基)-4-甲氧基苯甲醛
根据步骤4利用4-甲基苯磺酸己-5-炔基酯(1.95g，7.73mmol)将异香草醛(0.78g，5.2mmol)烷基化。以EtOAc/汽油将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的3-(己-5-炔基氧基)-4-甲氧基苯甲醛(0.68g，57％)； mp 66-67℃；
δH(400MHz，CDCl3)1.74(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.96-2.0(m，3H，CH2，C≡CH)，2.30(td，J＝7.2，2.8Hz，2H，CH2C≡CH)，3.95(s，3H，OCH3)，4.11(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，6.97(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.40(d，J2，6＝1.6Hz，1H，H2)，7.44(dd，J5，6＝8.0Hz，J2，6＝1.6Hz，1H，H6)，9.84(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)18.1，25.0，28.0，56.2，68.4，68.7，83.9，110.3，110.6，126.7，130.1，149.0，154.9，190.9；vmax 1018，1263，1582，1679，2933，3238cm-1.
(E)-2-[[3-(3-(己-5-炔基氧基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(34)
将哌啶(0.26mL，2.6mmol)加入到3-(己-5-炔基氧基)-4-甲氧基苯甲醛(0.60g，2.6mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.52g，2.4mmol)在甲苯(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1MHCl酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到浅黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-(己-5-炔基氧基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.64g，70％)；mp 135-137℃；δH(400MHz，DMSO-d6)1.62(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.82(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.25(dt，J＝7.2，2.4Hz，2H，CH2CCH)，2.78(t，J＝2.4Hz，1H，CCH)，3.80(s，3H，OCH3)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.99(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.23(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.37(s，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.61(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.27(s，1H，NH)，13.58(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)18.1，25.3，28.5，56.3，68.4，72.1，85.0，112.3，112.5，117.3，120.5，121.0，123.3，127.9，131.8，134.7，141.7，142.3，149.0，151.5，164.8，170.1；HRMS(ESI)C23H23NO5[M+H]+计算值394.1649，实测值394.1650；vmax 753，1257，1512，1586，1675，2941，3242，3536cm-1.
3-甲氧基-4-(戊-4-炔基氧基)苯甲醛
根据步骤4处理在CH2Cl2(20mL)中的4-甲基苯磺酰氯(5.7g，30mmol)、4-戊炔-1-醇(1.8mL，20mmol)和吡啶(3.2mL，40mmol)，得到无色油的4-甲基苯磺酸戊-4-炔基酯(4.60g，97％)。根据步骤4利用4-甲基苯磺酸戊-4-炔基酯(2.3g，8.3mmol)将香草醛(0.98g，6.4mmol)烷基化，以EtOAc/汽油将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的3-甲氧基-4-(戊-4-炔基氧基)苯甲醛(1.25g，89％)；mp 91-92℃；
δH(400MHz，CDCl3)1.98(t，J＝2.8Hz，1H，C≡CH)，2.09(p，J＝7.0Hz，2H，CH2)，2.43(td，J＝7.0，2.8Hz，2H，CH2C≡CH)，3.91(s，3H，OCH3)，4.21(t，J＝7.0Hz，2H，OCH2)，6.99(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.40(s，1H，H2)，7.43(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，9.84(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)15.1，27.8，56.0，67.3，69.1，83.1，109.3，111.5，126.7，130.1，149.9，153.9，190.8；vmax 1028，1265，1583，1674，2956，3214cm-1.
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(戊-4-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨氨]苯甲酸(35)
将哌啶(0.45mL，4.6mmol)加入到3-甲氧基-4-(戊-1-炔基氧基)苯甲醛(1.0g，4.6mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.93g，4.2mmol)在甲苯(10mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1MHCl酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到浅黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(戊-4-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(1.2g，75％)；mp 166.5-167.5℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.89(p，J ＝7.6Hz，2H，CH2)，2.32(dt，J＝7.6，2.4Hz，2H，CH2CCH)，2.81(t，J＝2.4Hz，1H，CCH)，3.84(s，3H，OCH3)，4.06(t，J＝7.6Hz，2H，OCH2)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.99(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.17(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.22(dd，J5’，6’＝8.0，J2’，6’＝2.0Hz，1H，H6’)，7.37(d，J2’，6’＝2.0Hz，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.27(s，1H，NH)，13.56(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)14.5，27.7，55.7，66.7，71.7，83.6，110.7，112.7，116.6，120.0，120.3，122.6，122.7，127.4，131.1，134.0，141.1，141.6，149.2，149.8，164.1，169.4；HRMS(ESI)C22H21NO5[M+H]+计算值380.1492，实测值380.1493；vmax 755，1257，1506，1584，1657，2929，3266，3519cm-1.
4-甲氧基-3-(戊-4-炔基氧基)苯甲醛
根据步骤4利用4-甲基苯磺酸戊-4-炔基酯(2.3g，8.3mmol)将异香草醛(0.98g，6.4mmol)烷基化，以EtOAc/汽油将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的4-甲氧基-3-(戊-4-炔基氧基)苯甲醛(1.16g，83％)；mp 73-74℃；δH(400MHz，CDCl3)1.98(t，J＝2.4Hz，1H，C≡CH)，2.06(p，J＝7.0Hz，2H，CH2)，2.43(td，J＝7.0，2.4Hz，2H，CH2C≡CH)，3.94(s，3H，OCH3)，4.18(t，J＝7.0Hz，2H，OCH2)，6.97(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.43(s，1H，H2)，7.45(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，9.84(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)15.1，27.9，56.1，67.3，69.1，83.2，110.6，110.7，126.7，130.0，148.9，154.9，190.9；vmax 1025，1263，1584，1665，2849，2936，3254cm-1.
(E)-2-[[3-(4-甲氧基-3-(戊-4-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(36)
将哌啶(0.45mL，4.6mmol)加入到4-甲氧基-3-(戊-1-炔基氧基) 苯甲醛(1.0g，4.6mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.93g，4.2mmol)在甲苯(10mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1MHCl酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(4-甲氧基-3-(戊-4-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(1.2g，77％)；mp 154-156℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.91(p，J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.34(dt，J＝7.6，2.4Hz，2H，CH2CCH)，2.82(t，J＝2.4Hz，1H，CCH)，3.80(s，3H，OCH3)，4.10(t，J＝7.6Hz，2H，OCH2)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.99(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.15(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.25(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.38(s，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.26(s，1H，NH)，13.56(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)14.5，27.8，55.6，66.8，71.6，83.8，111.7，111.8，116.6，119.9，120.3，122.6，122.8，127.2，131.1，134.0，141.1，141.6，148.1，150.9，164.1，169.4；HRMS(ESI)C22H21NO5[M+H]+计算值380.1492，实测值380.1490；vmax 754，1257，1510，1584，1659，2944，3250，3512cm-1.
4-(丁-3-炔基氧基)-3-甲氧基苯甲醛
根据步骤4处理在CH2Cl2(20mL)中的4-甲基苯磺酰氯(5.7g，30mmol)、3-丁炔-1-醇(1.5mL，20mmol)和吡啶(3.2mL，40mmol)，得到无色油的4-甲基苯磺酸丁-3-炔基酯(4.15g，93％)。根据步骤4利用4-甲基苯磺酸丁-3-炔基酯(1.9g，8.5mmol)将香草醛(0.86g，5.7mmol)烷基化，以EtOAc/汽油将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的4-(丁-3-炔基氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.39g，34％)；mp 101-102℃；
δH(400MHz，CDCl3)2.07(t，J＝2.8Hz，1H，C≡CH)，2.79(td，J＝7.2，2.8Hz，2H，CH2C≡CH)，3.93(s，3H，OCH3)，4.25(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，7.00(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.42(d，J2，6＝2.0Hz，1H，H2)，7.45(dd，J5，6＝8.0，J2，6＝2.0Hz，1H，H6)，9.86(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)13.3，56.1，67.0，70.5，79.6，109.6，112.0，126.6，130.5，149.9，153.3，190.9；vmax 1021，1269，1586，1677，2940，3246cm-1.
(E)-2-[[3-(4-(丁-3-炔基氧基)-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(37)
将哌啶(0.19mL，1.9mmol)加入到3-甲氧基-4-(丁-1-炔基氧基)苯甲醛(0.39g，1.7mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.39g，1.9mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(4-(丁-3-炔基氧基)-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.48g，75％)；mp 178-180℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)2.61(dt，J＝6.8，2.4Hz，2H，CH2CCH)，2.86(t，J＝2.4Hz，1H，CCH)，3.81(s，3H，OCH3)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.98(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.13(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.20(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.36(s，1H，H2’)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.58(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.97(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.59(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.25(s，1H，NH)，13.56(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)19.6，56.4，67.2，73.2，82.0，111.5，113.6，117.3，120.8，121.0，123.2，123.3，128.4，131.8，134.7，141.7，142.2，149.8，150.1，164.8，170.1；HRMS(ESI)C21H19NO5[M+H]+计算值366.1336，实测值366.1337；vmax 755，1263，1512，1603，1689，3257，3401cm-1.
3-(丁-3-炔基氧基)-4-甲氧基苯甲醛
根据步骤4利用4-甲基苯磺酸丁-3-炔基酯(2.1g，9.4mmol)将异香草醛(0.95g，6.2mmol)烷基化。以EtOAc/汽油将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的3-(丁-3-炔基氧基)-4-甲氧基苯甲醛(0.44g，35％)；mp 63-65℃；
δH(400MHz，CDCl3)2.06(t，J＝2.8Hz，1H，C≡CH)，2.76(td，J＝7.2，2.8Hz，2H，CH2≡CH)，3.96(s，3H，OCH3)，4.22(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，6.99(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.43(d，J2，6＝1.4Hz，1H，H2)，7.45(dd，J5，6＝8.0，J2，6＝1.4Hz，1H，H6)，9.85(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)19.4，56.2，67.0，70.3，79.8，110.9，111.2，127.1，130.1，148.4，154.9，190.7；vmax 1015，1124，1231，1586，1675，2821，3305cm-1.
(E)-2-[[3-(3-(丁-3-炔基氧基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(38)
将哌啶(0.17mL，1.7mmol)加入到4-甲氧基-3-(丁-1-炔基氧基)苯甲醛(0.35g，1.7mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.35g，1.6mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-(丁-3-炔基氧基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.40g，70％)；mp 197-198℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)2.65(dt，J＝6.8，24Hz，2H，CH2CCH)，2.90(t，J＝2.4Hz，1H，CCH)，3.80(s，3H，OCH3)，4.13(t，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，6.80(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.00(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.26(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.40(s，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.99(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.61(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.27(s，1H，NH)，13.58(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)19.0，55.6，66.6，72.5，81.4，111.9，111.9，116.6，120.0，120.3，122.7，123.0，127.3，131.1，134.0，141.0，141.5，147.8，150.7，164.2，169.4；HRMS(ESI)C21H19NO5[M+H]+计算值366.1335，实测值366.1337；vmax753，1263，1512，1581，1671，2833，3250cm-1.
4-(己-3-炔基氧基)-3-甲氧基苯甲醛
根据步骤4处理在CH2Cl2(20mL)中的4-甲基苯磺酰氯(5.7g，30mmol)、3-己炔-1-醇(1.5mL，20mmol)和吡啶(3.2mL，40mmol)，得到无色油的4-甲基苯磺酸己-3-炔基酯(3.8g，75％)。根据步骤4利用4-甲基苯磺酸己-3-炔基酯(1.9g，7.5mmol)将香草醛(0.76g，5.0mmol)烷基化，以EtOAc/汽油将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的4-(己-3-炔基氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.45g，39％)；mp 80-81℃；
δH(400MHz，CDCl3)1.12(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，2.17(tq，J＝7.6，2.4Hz，2H，CH3CH2)，2.73(tt，J＝7.6，2.4Hz，2H，OCH2CH2C)，3.92(s，3H，OCH3)，4.19(t，J＝7.6Hz，2H，OCH2)，7.00(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.41(d，J2，6＝1.6Hz，1H，H2)，7.44(dd，J5，6＝8.0，J2，6＝1.6Hz，1H，H6)，9.85(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)12.4，14.0，19.5，56.0，67.6，74.3，84.0，109.5，111.8，126.6，130.3，149.9，153.5，190.8；vmax 1023，1134，1263，1586，1680，2877，2972cm-1.
(E)-2-[[3-(4-(己-3-炔基氧基)-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(39)
将哌啶(0.17mL，1.7mmol)加入到3-甲氧基-4-(己-3-炔基氧基)苯甲醛(0.40g，1.7mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.35g，1.6mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化。以EtOH将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的(E)-2-[[3-(4-(己-3-炔基氧基)-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.40g，65％)；mp 165-166℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.04(t，J＝7.6Hz，3H， CH3)，2.14(q，J＝7.6Hz，2H，CH3CH2)，2.61(t，J＝7.6Hz，1H，OCH2CH2C)，3.83(s，3H，OCH3)，4.05(t，J＝7.6Hz，2H，OCH2)，6.79(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.99(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.22(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.38(s，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.99(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.61(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.27(s，1H，NH)，13.57(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)11.7，14.0，19.2，55.7，66.9，76.1，83.0，110.9，113.0，116.6，120.1，120.3，122.5，122.6，127.6，131.1，134.0，141.0，141.5，149.1，149.5，164.1，169.4；HRMS(ESI)C23H23NO5[M+H]+计算值394.1649，实测值394.1647；vmax 755，1235，1510，1601，1669，3234，3563cm-1.
3-(己-3-炔基氧基)-4-甲氧基苯甲醛
根据步骤4利用4-甲基苯磺酸己-3-炔基酯(1.9g，7.53mmol)将异香草醛(0.76g，5.0mmol)烷基化。以EtOAc/汽油将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的3-(己-3-炔基氧基)-4-甲氧基苯甲醛(0.58g，50％)；mp 86.5～87.5℃；
δH(400MHz，CDCl3)1.13(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，2.17(tq，J＝7.6，2.4Hz，2H，CH3CH2)，2.72(tt，J＝7.6，2.4Hz，2H，OCH2CH2C)，3.95(s，3H，OCH3)，4.17(t，J＝7，6Hz，2H，OCH2)，6.98(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.44(d，J2，6＝1.6Hz，1H，H2)，7.47(dd，J5，6＝8.0，J2，6＝1.6Hz，1H，H6)，9.85(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)12.4，14.1，19.6，56.2，67.6，74.5，83.9，110.8，111.0，126.9，130.1，148.6，154.8，190.8；vmax 1019，1134，1265，1586，1683，2841，2977cm-1.
(E)-2-[[3-(3-(己-3-炔基氧基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(40)
将哌啶(0.21mL，2.2mmol)加入到4-甲氧基-3-(己-3-炔基氧基)苯甲醛(0.50g，2.2mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.44g，2.0mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以1M HCl酸化。以EtOH将粗产物重结晶，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-(己-3-炔基氧基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.58g，75％)；mp 163～165℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.05(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，2.15(q，J＝7.6Hz，2H，CH3CH2)，2.62(t，J＝7.6Hz，1H，OCH2CH2C)，3.80(s，3H，OCH3)，4.09(t，J＝7.6Hz，2H，OCH2)，6.80(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.99(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.25(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.40(s，1H，H2’)，7.55(d，J ＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.61(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.26(s，1H，NH)，13.58(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)11.8，14.0，19.3，55.6，67.0，76.2，83.0，111.9，112.0，116.6，120.0，120.3，122.6，123.0，127.3，131.1，134.0，141.0，141.6，147.9，150.8，164.2，169.4；HRMS(ESI)C23H23NO5[M+H]+计算值394.1649，实测值394.1648；vmax 755，1253，1510，1604，1657，3238，3524cm-1.
3-甲氧基-4-(辛-3-炔基氧基)苯甲醛
根据步骤4处理在CH2Cl2(20mL)中的4-甲基苯磺酰氯(5.70g，30mmol)、3-辛炔-1-醇(1.52mL，20mmol)和吡啶(3.24mL，40mmol)，得到无色油的4-甲基苯磺酸辛-3-炔基酯(5.21g，93％)。根据步骤4利用4-甲基苯磺酸辛-3-炔基酯(2.50g，8.92mmol)将香草醛(0.90g，5.94mmol)烷基化，利用10％EtOAc/汽油作为洗脱剂将粗产物通过快速色谱法进行纯化，得到无色结晶固体的3-甲氧基-4-(辛-3-炔基氧基)苯甲醛(0.25g，16％)；mp64.5-65.5℃；
δH(400MHz，CDCl3)0.86(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.32-1.44(m，4H，CH3CH2CH2)，2.12(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2O)，3.88(s，3H，OCH3)，4.15(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，6.96(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.37(s，1H，H2)，7.39(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，9.80(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)13.5，18.3，19.5，21.8，30.8，55.9，67.5，74.8，82.5，109.4，111.7，126.4，130.2，149.7，153.4，190.7；vmax 1020，1132，1262，1508，1584，1684，2931cm-1.
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(辛-3-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(41)
将哌啶(95μL，0.96mmol)加入到3-甲氧基-4-(辛-3-炔基氧基)苯甲醛(0.25g，0.96mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.20g，0.90mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(辛-3-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.30g，79％)；mp 169～170℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)0.85(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.31-1.42(m，4H，CH3CH2CH2)，2.13(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2O)，3.83(s，3H，OCH3)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.00(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.15(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.22(dd，J5’，6’＝8.0，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H6’)，7.37(d，J5’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.30(s，1H，NH)，13.55(brs，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)13.4，17.7，19.2，21.3，30.4，55.7，67.0，76.7，81.6，110.9，113.0，116.7，120.1，120.3，122.5，122.6，127.6，131.1，133.9，141.0，141.5，149.1，149.5，164.1，169.4；HRMS(ESI)C25H27NO5[M+H]+计算值421.1962，实测值421.1962；vmax 757，1143，1220，1514，1601，1652，1690，2939cm-1.
4-甲氧基-3-(辛-3-炔基氧基)苯甲醛
根据步骤2利用4-甲基苯磺酸辛-3-炔基酯(2.5g，8.9mmol)将异香草醛(0.90g，5.9mmol)烷基化。利用10％EtOAc/汽油作为洗脱剂将粗产物通过快速色谱法进行纯化而进行重结晶，得到无色结晶固体的4-甲氧基-3-(辛-3-炔基氧基)苯甲醛(0.52g，34％)；mp 42-43℃；
δH(400MHz，CDCl3)0.90(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.37-1.49(m，4H，CH3CH2CH2)，2.16(tt，J＝7.2，2.4Hz，2H，CH2)，2.72(tt，J＝7.2，2.4Hz，2H，CH2CH2O)，3.95(s，3H，OCH3)，4.17(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，6.98(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.44(d，J2，6＝2.0Hz，1H，H2)，7.47(dd，J5，6＝8.0，J2，6＝2.0Hz，1H，H6)，9.85(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)13.6，18.4，19.7，21.9，30.9，56.2，67.6，75.1，82.5，110.8，111.0，126.9，130.1，148.6，154.9，190.8；vmax 1019，1132，1262，1508，1585，1684，2932cm-1.
(E)-2-[[3-(4-甲氧基-3-(辛-3-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(42)
将哌啶(190μL，1.9mmol)加入到4-甲氧基-3-(辛-3-炔基氧基)苯甲醛(0.50g，1.9mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.39g，1.7mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的(E)-2-[[3-(4-甲氧基-3-(辛-3-炔基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.60g，82％)；mp 157～158℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)0.85(t，J＝7.2Hz，3H， CH3)，1.32-1.42(m，4H，CH3CH2CH2)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2O)，3.80(s，3H，OCH3)，4.10(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，6.80(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.00(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.25(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.40(s，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.27(s，1H，NH)，13.58(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)13.4，17.8，19.3，21.3，30.5，55.6，67.1，76.9，81.5，111.9，112.1，116.6，120.0，120.3，122.6，122.9，127.3，131.1，134.0，141.0，141.5，147.9，150.8，164.2，169.4；HRMS(ESI)C25H27NO5[M+H]+计算值421.1962，实测值421.1962；vmax 757，1131，1259，1515，1582，1671，2954，3335cm-1.
4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛
将溴苄(1.2mL，9.9mmol)加入到香草醛(1.0g，6.6mmol)和碳酸钾(2.7g，20mmol)在丙酮(10mL)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。以EtOH将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的4-苄氧基-3甲氧基苯甲醛(1.0g，64％)；mp 61～62℃；
δH(400MHz，CDCl3)3.95(s，3H，OCH3)，5.25(s，2H，OCH2)，6.99(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.32-7.45(m，7H，H2，H6，Ph)，9.84(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)56.1，70.8 109.3，112.4，126.6 127.2，128.2，128.7，130.3，136.0，150.1，153.6，190.9；vmax 988，1133，1259，1505，1583，1672cm-1.
(E)-2-[[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(43)
将哌啶(0.20mL，2.1mmol)加入到4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(0.50g，2.1mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.42g，1.9mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。 以EtOH将粗产物重结晶，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.48g，63％)；mp 197～199℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.84(s，3H，OCH3)，5.13(s，2H，OCH2)，6.97(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.07(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.22(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.31-7.46(m，6H，H2’，Ph)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.28(s，1H，NH)，13.60(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)55.7，69.8，110.7，113.1，116.6，120.0，120.3，122.5，122.7，127.5，127.8，127.9，128.4，131.1，134.0，136.8，141.1，141.6，149.3，149.6，164.2，169.5；HRMS(ESI)C24H21NO5[M-H]-计算值402.1336，实测值402.1342；vmax 697，1133，1233，1516，1599，1673，1697，3035cm-1.
3-甲氧基-4-(萘-2-基甲氧基)苯甲醛
将2-(溴甲基)萘(1.3g，5.9mmol)加入到香草醛(0.60g，3.9mmol)和碳酸钾(1.6g，12mmol)在丙酮(10mL)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。以EtOAc/汽油将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的3-甲氧基-4-(萘-2-基甲氧基)苯甲醛(0.87g，75％)；mp 107～108℃；
δH(400MHz，CDCl3)3.97(s，3H，OCH3)，5.41(s，2H，OCH2)，7.38(m，1H，萘-H)，7.44(d，J2，6＝1.6Hz，1H，H2)，7.48-7.50(m，3H，H6，萘-H)，7.55(m，1H，萘-H)，7.83-7.89(m，4H，萘-H)，9.84(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)56.3，71.3109.7，112.8，125.1126.4，126.5，126.6，126.8，128.0，128.2，128.9，130.6，133.4，133.5，133.7，150.4，153.8，191.1；vmax991，1131，1263，1505，1580，1672，2884cm-1.
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(萘-2-基甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(44)
将哌啶(0.27mL，2.7mmol)加入到3-甲氧基-4-(萘-2-基甲氧基)苯甲醛(0.80g，2.7mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.55g，2.5mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。以EtOH将粗产物重结晶，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(萘-2-基甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.74g，66％)；mp 197～200℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.86(s，3H，OCH3)，5.30(s，2H，OCH2)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.00(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.15(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.22(dd，J5’，6’＝8.0，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H6’)，7.37(d，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，7.50-7.63(m，5H，CH＝CHCO，H5，萘-H)，7.91-8.01(m，5H，H3，萘-H)，8.63(d，J5，6＝8，0Hz，1H，H6)，11.31(s，1H，NH)，13.59(brs，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)55.7，70.1，110.8，113.4，116.6，120.1，120.3，122.5，122.7，125.9，126.2，126.4，126.6，127.6，127.7，127.8，128.1，131.2，132.6，132.7，134.0，134.5，141.1，141.6，149.3，149.6，164.2，169.5；HRMS(ESI)C28H23NO5[M-H]-计算值452.1493，实测值452.1495；vmax 1135，1260，1511，1584，1668，3055cm-1.
3-甲氧基-4-(戊-3-基氧基)苯甲醛
将3-溴戊烷(1.2mL，9.9mmol)加入到香草醛(1.0g，6.6mmol)和碳酸钾(2.7g，20mmol)在EtOH(10mL)中的混悬液中并根据步 骤3进行处理。利用10％EtOAc/汽油作为洗脱剂将粗产物通过快速色谱法进行纯化，得到浅黄色油的3-甲氧基-4-(戊-3-基氧基)苯甲醛(0.69g，47％)；
δH(400MHz，CDCl3)0.96(t，J＝7.2Hz，6H，CH3)，1.73(m，4H，CH2)，3.88(s，3H，OCH3)，4.23(m，1H，OCH)，6.94(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.40(s，1H，H2)，7.41(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，9.81(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)9.6，26.1，56.0，81.9，109.8，113.1，126.5，129.7，150.5，154.0，190.7；vmax 1133，1263，1504，1582，1682，2967cm-1.
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(戊-3-基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(45)
将哌啶(220μL，2.2mmol)加入到3-甲氧基-4-(戊-3-基氧基)苯甲醛(0.50g，2.2mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.46g，2.1mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到黄色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(戊-3-基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.52g，66％)；mp 82～85℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)0.88(t，J＝7.2Hz，6H，CH3)，1.60(p，J＝7.2Hz，4H，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，4.25(t，J＝7.2Hz，1H，OCH)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.98(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.15(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.20(dd，J5’，6’＝8.0，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H6’)，7.36(d，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H， H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.28(s，1H，Nh)，13.58(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)9.3，25.5，55.7，80.1，111.2，114.5，116.6，119.8，120.3，122.5，122.6，127.1，131.1，134.0，141.1，141.6，149.6，149.9，164.2，169.5；HRMS(ESI)C22H25NO5[M-H]-计算值382.1555，实测值382.1649；vmax749，1139，1259，1505，1584，1650，2934cm-1.
(E)-2-[[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(46)
将哌啶(220μL，2.2mmol)加入到6-甲氧基-3-吡啶甲醛(0.30g，2.2mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.44g，2.1mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。以EtOH将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的(E)-2-[[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.33g，56％)；mp 209～211℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.85(s，3H，OCH3)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.85(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.13(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.58(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.98(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.14(dd，J5’，6’＝8.0，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H6’)，8.43(d，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，8.57(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.29(s，1H，NH)，13.58(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)53.5，111.0，116.7，120.3，121.4，122.8，124.2，131.1，134.0，137.3，138.0，140.9，148.4，163.7，164.4，169.4；HRMS(ESI)C16H14N2O4[M-H]-计算值297.0870，实测值297.0877；vmax749，1249，1591，1683，3246cm-1.
3-甲氧基-4-(金刚烷-2-基-2-氧代乙氧基)苯甲醛
将1-金刚烷基溴甲酮(300mg，1.19mmol)加入到香草醛(120mg， 0.791mmol)和碳酸钾(329mg，2.38mmol)在丙酮(5mL)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。以EtOAc/汽油将粗产物重结晶，得到浅黄色油的3-甲氧基-4-(金刚烷-2-基-2-氧代乙氧基)苯甲醛(0.210g，81％)；
δH(400MHz，CDCl3)1.73-1.81(m，6H，CH2)，1.93(d，J＝2.0Hz，6H，CH2)，2.09(s，3H，CH)，3.95(s，3H，OCH3)，5.05(s，2H，OCH2)，6.70(d，J5，6＝7.4Hz，1H，H5)，7.38(dd，J5，6＝7.4，J2，6＝1.6Hz，1H，H6)，7.43(d，J2，6＝1.6Hz，1H，H2)，9.85(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)27.9，36.6，38.3，45.8，56.3，69.4，109.9，112.0，126.4，130.9，150.1，153.1，190.1，207.9；vmax 1001，1133，1259，1507，1587，1680，2850，2904cm-1.
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(金刚烷-2-基-2-氧代乙氧基)苯基-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(47)
将哌啶(63μL，0.64mmol)加入到3-甲氧基-4-(金刚烷-2-基-2-氧代乙氧基)苯甲醛(0.21g，0.64mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.13g，0.58mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。以EtOH将粗产物重结晶，得到无色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(金刚烷-2-基-2-氧代乙氧基)苯基-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.17g，59％)；mp 112～114℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.66-1.72(m，6H，CH2)，1.85-1.86(m，6H，CH2)，2.00(s，3H，CH)，3.84(s，3H，OCH3)，5.12(s，2H，OCH2)，6.74(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.14-7.18(m，2H，H4，H6’)，7.37(d，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.28(s，1H，NH)，13.53(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)28.0，36.6，37.8，45.4，56.5，69.5，111.7，113.4，117.3，120.7，121.0，123.0，123.4，128.2，131.8，134.7，141.8，142.3，149.7，150.0，164.9， 170.2，209.4；HRMS(ESI)C29H31NO6[M+Na]+计算值512.2044实测值512.2045；vmax749，1143，1249，1508，1588，1687，1712，2848，2908，3380cm-1.
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(48)
将哌啶(75μl，0.75mmol)加入到3-甲氧基-4-(金刚烷-2-基-2-氧代乙氧基)苯甲醛(0.20g，0.75mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.15g，0.69mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。将水相以CH2Cl2萃取，以水、盐水洗涤，干燥并浓缩。以MeOH将粗产物重结晶，得到浅褐色固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(65mg，22％)；mp 195-201℃；
δH 400MHz，DMSO-d6)2.62(m，4H，CH2N)，2.83(t，J＝4.4Hz，4H，CH2)，3.61(t，J＝3.3Hz，4H，OCH2)，3.81(s，3H，OCH3)，4.15(t，J＝4.4Hz，2H，OCH2)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.00(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.12(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.20(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.35(s，1H，H2’)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.55(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J4，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.81(s，1H，NH)；δC(100MHz，DMSO-d6)53.4，55.7，56.6，65.7，110.7，113.0，118.0，120.0，120.3，122.4，122.5，127.6，131.2，133.3，141.1，141.3，149.2，149.6，164.1，168.7；HRMS(ESI)C23H26N2O6[M+H]+计算值427.1864实测值427.1864；vmax 764，1139，1249，1502，1583，1621，1676，2964cm-1.
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(49)
将3-溴甲基吡啶(0.30mg，1.2mmol)加入到香草醛(0.12g，0.79mmol)和碳酸钾(0.33g，2.4mmol)在丙酮(5.0mL)中的混悬液中并根据步骤3进行处理。得到褐色油的3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛(88mg，46％)。将哌啶(36μL，0.36mmol)加入到3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛(0.88mg，0.36mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(73mg，0.33mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。得到纯的褐色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(58mg，44％)；mp 245～251℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)3.84(s，3H，OCH3)，5.18(s，2H，OCH2)，6.80(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.12(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.24(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.40-7.45(m，2H，H2’，Ar-H)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.55-8.67(m，3H，H6，Ar-H)，11.32(s，1H，NH)；δC(100MHz，DMSO-d6)55.7，67.6，110.8，113.4，116.7，120.2，120.3，122.4，122.7，123.6，127.9，131.1，132.4，133.9，135.9，141.0，141.5，149.1，149.2，149.3，164.2，169.5；HRMS(ESI)C23H20N2O5[M+H]+计算值404.1445实测值404.1445；vmax 758，1257，1509，1586，1671，2931cm-1.
(E)-2-[[3-(3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(50)
将哌啶(97μL，0.99mmol)加入到3-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛(0.26g，0.99mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.20g，0.90mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH酸化。以EtOH/水将粗产物重结晶，得到橙色/褐色结晶固体的(E)-2-[[3-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.21g，54％)；mp 227～229℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)2.21(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，3.82(s，3H，OCH3)，4.94(s，2H，OCH2)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.10(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.26(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.39(s，1H，H2’)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.63(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.31(s，1H，NH)，13，62(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)10.3，11.2，56.4，60.5，111.0，111.6，114.9，117.3，121.0，123.0，123.3，128.8，131.8，134.6，141.7，142.2，149.6，150.3，160.3，164.8，168.2，170.1；HRMS(ESI)C23H22N2O6[M+Na]+计算值445.1370，实测值445.1369；vmax 1141，1256，1511，1584，1665，2940，3326cm-1.
(E)-2-[[3-(3-(二乙基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(51)
将哌啶(97μL，0.99mmol)加入到3-(二乙基氨基)甲基)-4-甲氧基苯甲醛(0.22g，0.99mmol)和2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.20g，0.90mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中并根据步骤2进行处理，以20％AcOH中和。过滤所得的沉淀，以水洗涤，得到无色结晶固体的(E)-2-[[3-(3-(二乙基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.17g，50％)；mp 202～205℃；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.14(t，J＝7.2Hz，4H，CH2CH3)，2.87(q，J＝7.2Hz，6H，CH2CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，NCH2)，6.51(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，6.98(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.03(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.34(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.57(dd，J5’，6’＝8.0，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H6’)，7.76(d，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，7.98(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.54(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，13.34(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)9.38，46.4，49.8，55.6，111.4，118.9，121.2，121.5，122.1，126.9，130.2，130.8，130.9，139.2，140.7，158.8，163.3，169.7；HRMS(ESI)C22H26N2O4[M+H]+计算值383.1965，实测值383.1964；vmax 823，1264，1366，1500，1579，1609，1674，2943，3478cm-1.
比较的结构
本发明的结构
推荐的化合物
实施例2
细胞培养研究-转化生长因子β刺激
通过测量转化生长因子β刺激后的脯氨酸掺入来检测3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯甲醛(FT011)在肾脏细胞系中的抗纤维化作用。
使用从Sprague-Dawley大鼠中分离出来的30代至40代的充分表征的克隆肾小球系膜细胞系(1097)[30]。在加湿的5％CO2气氛下于37℃下将细胞培养在含有热灭活胎牛血清(FBS)、100μ/mL青霉素和100μg/mL链霉素的Dulbecco′s Modified Eagle′s(DME)培养基(Invitrogen，Grand Island，NY)中。
为比较曲尼司特和FT011在体外对胶原产生的作用，采用了氚化脯氨酸掺入法[40]。将肾小球系膜细胞以低密度铺板于24孔培养板的DME/5％FBS中并使之贴附过夜。使亚汇合的细胞在DME/0.5％FBS和150mM L-抗坏血酸(Sigma-Aldrich)中饥饿处理过夜。然后将曲尼 司特或FT011加入到板孔中，4小时后加入0.5μCi/孔的L-[2，3，4，5-3H]-脯氨酸(Amersham)和5ng/ml的TGF-β1(R&D systems)。在刺激后48小时收获肾小球系膜细胞，以冰冷的PBS洗涤三次，与10％三氯乙酸(TCA)在冰上一起培育30分钟，然后以冰冷的10％TCA洗涤。然后将细胞溶解于750ml 1M的NaOH中。取利用500mL 1M HCl中和的500mL份的溶解细胞在10mL Instagel Plus闪烁体(Perkin-Elmer，Boston，MA)中进行闪烁计数。
图1和图2所示的数据表明，在肾脏的肾小球系膜细胞中曲尼司特和FT011均在30～100μM内显著降低脯氨酸掺入。体外脯氨酸掺入的程度与体内纤维化的程度相关联。
实施例3
血小板来源的生长因子(PDGF)可刺激基质合成。因此，将肾小球系膜细胞与PDGF一起培育将证实脯氨酸掺入，所述脯氨酸掺入是基质合成的标志并由此成为纤维化的模型。
为评价FT011对PDGF刺激的基质合成的作用，在PDGF存在下将肾小球系膜细胞(根据实施例2所述进行制备)与FT011或曲尼司特一起培育。本分析的结果见图3。如图3所示，在30和100μM的浓度下FT011抑制PDGF刺激的基质合成(通过降低的脯氨酸掺入而表明)。在30μM的浓度下，FT011在降低脯氨酸掺入方面比曲尼司特更有效。
实施例4
血管紧张素II或转化生长因子β(TGF-β)可刺激基质合成。因此，将新生的心脏成纤维细胞与血管紧张素II或TGF-β一起培育将会证实脯氨酸掺入，所述脯氨酸掺入是基质合成的标志并由此成为纤维化的模型。
通过酶消化从一日龄幼鼠中分离出新生SD大鼠的心脏成纤维细胞(NCF)。将NCF通过percoll梯度纯化并接种在含有1％抗生素/抗真菌剂(AB/AM)和10％胎牛血清(FBS)的DMEM中。然后当汇合度达到约80％时对NCF进行传代。将第二代NCF用于测试。
将NCF以25,000个细胞/孔接种在12孔板中并在37℃和5％CO2下于含有1％AB/AM和10％FBS的DMEM中培育过夜。然后以DMEM清洗细胞，然后以含有1％AB/AM、0.5％胎牛血清白蛋白(BSA)和维生素C的DMEM/F12替换所述培养基，随后在37℃和5％CO2下培育24小时。
研究了FT011对新生SD大鼠心脏成纤维细胞中TGF-β或血管紧张素II刺激的纤维化的作用。如图4所示，FT011抑制大鼠新生心脏成纤维细胞中TGF-β刺激的纤维化(通过脯氨酸掺入表示)。如图3所示，FT011抑制新生心脏成纤维细胞中血管紧张素II刺激的纤维化(通过脯氨酸掺入表示)。
实施例5
肾脏肾小球系膜细胞和新生心脏成纤维细胞中的FT化合物方法
脯氨酸掺入
在加湿的5％CO2气氛和37℃下，将充分表征的克隆的大鼠肾脏肾小球系膜细胞系[30](D Nikolic-Patterson馈赠)培养于含有FBS、100U/mL青霉素和100ug/mL链霉素的DMEM中。以低密度将细胞铺板于DMEM/10％FBS的24孔培养皿中并使之贴附过夜。使用20代至40代的细胞。使亚汇合的细胞在含有150uM L-抗坏血酸的DMEM/0.1％FBS中饥饿处理过夜，然后进行4小时的预处理(含有或不含有曲尼司特或FT化合物)，然后加入5ng/mL的rhTGF-β11(R&DSystems)和1uCi/mL的L-(2，3，4，5-3H)-脯氨酸。对照孔中含有所述化合物但不加入TGF-β1。再将细胞培育44小时，在此期间目视监测它们的外观。然后将细胞在冰冷的PBS中清洗三次，在冰冷的10％TCA中清洗两次，并在37℃下于750μL 1M的NaOH中溶解45分钟或者在4℃下过夜。取500μL份，利用500μL 1M的HCl中和，加入10mL闪烁流体(Instagel Plus-Perkin-Elmer)。在β计数器上进行计数。
将脯氨酸掺入计数归一化以考虑TGF-β1的增殖作用，对100至150μL份的剩余的溶解细胞进行BioRad蛋白测定。在测定前利用等量 的1M HCl中和样品。向用于建立标准曲线的BSA标准品中加入与存在于待测定样品中等量的1M NaOH和1M HCl。
以cpm/μg蛋白质表示脯氨酸掺入。为比较测定间结果，以TGF刺激的脯氨酸掺入的降低百分数表示所述掺入，其中TGF单独给出0％的降低，零对照给出100％的降低。
MTT检测
将肾小球系膜细胞以15000个细胞/孔铺板于96孔培养皿的DMEM/10％FBS中并使之贴附过夜。在进行4小时预处理(含有或不含有曲尼司特或FT化合物)前，使亚汇合的细胞在DMEM/0.1％FBS中饥饿处理过夜。在添加了5ng/mL的rhTGF-β1后，使细胞在加湿的5％CO2气氛下于37℃下培育44小时。向对照孔中加入所述化合物，但不加入TGF-β1。除去每个孔中的培养基并向每个孔中加入在饥饿处理培养基(starve medium)中的100μL MTT(0.5mg/mL)。再使这些板在37℃下培育4小时。然后除去培养基，以100μL异丙醇替换，并在37℃下培育20～30分钟，直到蓝色甲臜晶体已溶解。在570nm波长下测量吸收度，同时扣除690nm的背景。
以粗体表示的化合物对细胞外观和活力的影响最小
受到抑制的MTT结果表明细胞活力降低
[0631]
[0632]
肾小球系膜细胞
用于结构活性分析的衍生物(26/02/07)：(NT＝未测试)
注：受到抑制的MTT结果表明细胞活力降低
[0637]
[0638]
实施例6
方法
新生大鼠心肌细胞和成纤维细胞培养
如之前所详细描述通过酶消化从一日龄幼鼠中分离出新生SD大鼠心肌细胞(NCM)和成纤维细胞(NCF)[20，21]。将NCF接种并保持在含有1％抗生素/抗真菌剂(AB/AM)和10％胎牛血清(FBS)(JRHbiosciences，Kansas，USA)的高葡萄糖(25mmol/L)Dulbecco′s Modified Eagle′s培养基(DMEM)(Invitrogen Mount Waverley，Vic，Australia)中。使用第二代的NCF[31]。如前所述，将纯化后的NCM以1000个 细胞/mm2接种到6孔板中，然后保持在不含血清的补充胰岛素和运铁蛋白的DMEM(Invitrogen，NY，USA)中(4)。在最初3天内加入溴脱氧尿苷，向培养基中加入50mmol/L KCl以防止铺板的NCM的自发性收缩特性[32]。
新生大鼠心肌细胞肥大的测量
如前所述进行NCM肥大的研究[请提供该参考文献的细节][22]。利用化合物(浓度为1～30μM)处理后4小时，使用ANG II(10-7mol/L)来刺激肥大。在刺激60小时后，收获细胞，肥大定义为在不存在DNA含量(Burton测定法)的任何显著变化的情况下蛋白质含量(Bradford测定法)显著增加[33]。
新生大鼠心脏成纤维细胞中胶原合成和增殖以及细胞活力的测量
如前所述进行NCF胶原的合成测定[31]。简而言之，以密度为50,000个细胞/孔将NCF铺板于12孔板中并培育过夜。然后使NCF在高葡萄糖DMEM中进行血清饥饿处理24小时。然后在利用2×10-10mol/L的TGF-β1或10-7mol/L的ANG II进行刺激之前，将细胞在存在或不存在化合物(1～30μM)的情形下于新鲜DMEM/F12中预培育30分钟。
对于胶原合成而言，向每孔中加入1μCi的[3H]-脯氨酸并在收获之前再培育48小时。通过利用10％TCA在冰上沉淀30分钟而收获细胞，然后利用0.75mL 1mol/L的NaOH在4℃过夜而溶解。然后利用1mol/LHCl中和样品，利用10ml闪烁流体在β计数器上计算3H水平而测定[3H]-脯氨酸掺入。
对于增殖研究而言，在收获前2小时，利用加入到每孔中的1mCi的[3H]-胸腺嘧啶处理NCF。如前面胶原合成中所述，通过TCA沉淀法收获细胞，测定[3H]-胸腺嘧啶掺入。
结果
新生心脏成纤维细胞
实施例7
心肌梗塞或糖尿病性肾病后FT011处理
FT011是抗炎剂和抗纤维化剂
方法
动物
本动物研究是在St Vincent′s医院的动物福利和伦理委员会以及澳大利亚国家健康与医学研究基金会的的批准下进行的。所有大鼠接受大鼠的常规食物(鉴定的啮齿类食物#5002，LabDiet，USA)并且自由饮水。所有动物置于稳定环境中，该环境保持22±1℃，从早上6点钟开始12小时的光亮/黑暗循环。
试验研究(毒性评价)
将总共20只重量为200～250g的雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分到剂量为50mg/kg/天、100mg/kg/天、200mg/kg/天和400mg/kg/天的FT011(Fibrotech Therapeutics Pty Ltd，Melbourne，Australia)组或曲尼司特(Pharm Chemical，Shanghai Lansheng Corporation，中国)组中，每日管饲两次(n＝2-3只/组)。对照组动物管饲载体(1％羧甲基纤维素)。本研究进行2周。每日在经口管饲后1、4和8小时给动物采血以测量血浆浓度。还在研究结束时采集血清以评价肾功能和肝功能(血浆肌酸和尿酸盐、ALT和胆红素)。在研究结束时将大鼠单独置于代谢笼中，适应2至3小时，并在24小时内收集尿。在本研究期间，动物可持续得到自来水和标准实验室食物。生物化学试验是在StVincent′s医院病理系进行的。收获包括肺、心脏、肝、脾和肾在内的主要器官，并利用10％中性缓冲福尔马林浸没固定，然后包埋于石蜡中用于随后的光学显微镜检查。
心肌梗塞大鼠
将40只重量为200～250g的雄性SD大鼠随即分配到两组中，每组20只动物，各自进行手术。通过3％异氟烷/97％氧以1ml/100g体重的潮气量和72次呼吸/分钟的速率进行麻醉。对20只大鼠进行左前降支冠状动脉(LAD)结扎以诱导前壁心肌梗塞(MI)。简而言之，在无菌状态下于加热的台面(37℃)上进行手术以在处理过程中维持体温。利用在70％乙醇中的氯己定擦拭胸部以给该区域消毒。切开皮肤至胸骨左侧，钝性剥离下面的肌肉层。通过第四至第五肋间隙进行开胸术并利用牵开器(retractor)撑开肋骨，使得能够抵达心脏。撕开围绕心脏的围心囊并利用6-0普理灵(prolene)缝线迅速结扎LAD。左心室前壁明显发白和运动功能减退以及左心房膨胀是成功结扎的标志。除了缝线经过LAD下方的心肌层而没有结扎以外，对对照组(假手术+载体、假手术+FT011)进行由同样步骤组成的假手术操作[34]。
在手术后第2天对所有动物进行超声心动图检查并将其随机分配到假手术组和MI组中。在手术后第7天将动物再次进行随机分配(每组10只动物)以接受载体或TT011(100mg/kg，每日两次，管饲法)。每周利用非侵入式血压(NIBP)控制器和Powerlab(AD instruments，NSW，Australia)通过尾套体积描记法(tail-cuff plethysmography)测 定预热的有意识大鼠的收缩压(SBP)。在手术后第35天进行处死之前通过超声心动图和心脏导管插入评价所有动物的心脏功能[34]。糖尿病(mRen-2)27大鼠
禁食过夜后，指派40只6周龄的雌性杂交(mRen-2)27大鼠(St.Vincent′s医院动物房，Melbourne，Australia)通过尾静脉注射接受以下中之一：稀释于0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)中的55mg/kg的STZ(Sigma，St.Louis，USA)、或单独的柠檬酸盐缓冲液(非致糖尿病的)。然后将对照组和糖尿病组各自随机分配到2组(n＝10)中，接受以下任一种处理16周：FT 011(100mg/kg，每日两次，管饲法，FibrotechTherapeutics Pty Ltd，Melbourne，Australia)或不进行处理。在注射STZ或柠檬酸盐缓冲液的24小时内开始处理。每周给大鼠称重并测量其血液葡萄糖水平(Accu-check Advantage II型血液葡萄糖监测仪，RocheDiagnostics，USA)，仅血液葡萄糖＞15mmol/L的STZ处理的动物才认为是糖尿病动物。每四周利用非侵入性血压(NIBP)控制器和Powerlab(AD instruments，NSW，Australia)通过尾套体积描记法(tail-cuffplethysmography)测定预热的有意识大鼠的收缩压(SBP)。在研究结束时通过HPLC测定血红蛋白A1c(HbA1c)。糖尿病大鼠接受每日注射胰岛素(腹膜内注射2-4单位；Humulin NPH，EIi Lilly and Co.，Indianapolis，IN)以降低死亡率并促进重量增加[37，39]。
心脏功能
超声心动图
采用10MHz相控阵探头(phased array probe)，使用Vivid 7Dimension(GE Vingmed，Horten，Norway)超声心动图仪进行超声心动图，包括多普勒检查。同时获取超声心动图数据。舒张末期定义为R波的峰值，收缩末期定义为T波的终点。
通过腹膜内(i.p.)注射60mg/kg戊巴比妥钠使动物麻醉。使动物以左侧卧位接受超声心动检查。在乳突肌的水平面上使用胸骨旁短轴观进行M型超声心动图。在心舒期(d)和心缩期(s)期间获得左心室后壁(LVPW)和前壁(LVAW)的厚度，为舒张末期(LVIDd)和收 缩末期(LVIDs)的左心室固有直径。从胸骨旁短轴观来看，测量了心舒末期和心缩末期的血池横断面积(cross sectional blood pool area)。然后根据下式计算面积变化分数(FAC)：
FAC＝[(舒张末期面积-收缩末期面积)/舒张末期面积]*100
利用脉冲多普勒(样品体积2mm，置于二尖瓣叶的顶端)，使用心尖四腔观(apical 4-chamber view)评价早期和晚期透壁心舒峰值流速(E波和A波)。以200mm/s的扫描速度记录10个心动周期的所有多普勒图谱。利用3次心跳的平均值评价所有参数，根据美国超声心动图协会(American Society of Echocardiography)指南[41]进行计算。获取所有数据并由单盲观测者利用EchoPAC(GE Vingmed)离线处理进行分析。
心脏导管插入
在超声心动图之后，将动物置于温垫(37℃)上，利用规格为14的导管进行插管，并利用室内空气采用10％体重潮气量以每分钟70次呼吸进行正压通气。将动物以侧卧位固定并向右颈静脉内插管，以每小时100μL输注0.9％NaCl。在导管(SPR-838型，Millar instruments，Houston，TX)于0.9％NaCl中和37℃下温热30分钟后校准压力。然后辨别出右颈内动脉并进行颅侧结扎。将2F小型化联合导管-微压计(2Fminiaturized combined conductance catheter-micromanometer)插入到颈动脉中以获取主动脉血压，然后向前进入左心室中直到获得稳定的压力容积(PV)环。然后打开腹部并辨别出下腔静脉和门静脉。将弹性带围绕这些血管放置以使得心脏前负荷迅速降低。在通气机关闭5～10秒钟并且动物呼吸暂停的情况下获取所有的环。
然后利用压力传导性数据计算功能参数(Millar分析软件PVAN3.4)。这些参数包括舒张末压力容积关系(EDPVR)的斜率以及前负荷再充盈博功(PRSW)关系(定义为博功和末舒张期容积之间的关系，其中博功是每次心跳的压力-容积环的面积)的斜率。
肾功能
在4、8、12和16周时将大鼠单独置于代谢笼中，使之适应2～3 小时，收集24小时期间的尿。在本研究期间，动物可持续得到自来水和标准实验室食物。在代谢笼中24小时后，从24小时时的尿样中采集等量的尿样(5mL)并贮存于-70℃下，用于随后通过如前述的放射免疫测定进行白蛋白分析[36]。在处死之前，将99Tc-DTPA单次注射进尾静脉中来测量肾小球滤过率(GFR)，并且如前所述在43分钟后取血样[37]。
组织制备
将大鼠麻醉(腹膜内注射60mg/kg体重戊巴比妥(Nembutal)，Boehringer-lngelheim，Australia)。分离出肺、左心室(LV)、右心室(RV)和心房，一次性吸干并称重，然后迅速将LV进行切片，将组织新鲜冷冻、冷冻贮存于OCT中或者将组织固定在中性缓冲福尔马林中。将肾脏切下，去膜，横向切开，将一半肾迅速冷冻用于组织RNA测定，将另一半浸没在福尔马林中固定并用石蜡包埋用于随后的光学显微评价。
组织病理学和免疫组织化学
通过盲式方案(masked protocol)评价肾和心的组织病理学变化。利用苏木精和伊红(H&E)、过碘酸Schiff染色(PAS)、苦味酸天狼星红(picrosirius red)和/或改良Masson三色染色法对切片进行染色来显示胶原基质。
梗塞面积
在光学显微镜下检查心脏的苦味酸天狼星红染色切片并使之数字化，然后利用图像分析(AIS，图像分析工作站6.0版本，Ontario，Canada)进行分析。对梗塞面积进行形态学评价并计算为心内膜与心外膜周长与心内膜和心外膜的LV平均周长的比，如前所述。
肾小球硬化指数
在盲式方案中，检查大鼠的PAS染色的4μm肾切片中的150～200个肾小球。如前所述[39]对每个肾小球中硬化的程度进行0～4级的评级，0级：正常；1级：硬化面积多达25％(最小)；2级：硬化面积为25-50％(中等)；3级：硬化面积为50-75％(中等至重度)；4级：硬化面积为 75-100％(重度)。然后利用下式(4)计算肾小球硬化指数(GSI)：
其中Fi是具有给定级数(i)的大鼠中肾小球的百分数。
基质沉积的定量
为检查心脏中细胞外基质的沉积，利用苦味酸天狼星红将切片染色，然后以盲式(blinded manner)利用Lal等所述技术(Lal等，2004))的修正方法将未梗塞区域(NIZ)内的积聚的基质进行定量。简而言之，数字化捕获5片来自中左心室的随机染色的切片并然后加载到PentiumIII IBM计算机中。为使NIZ从梗塞区域和梗塞周围区域中分离出来，除去梗塞区域及其任一侧2mm区域。为评价肾脏中肾小管间质纤维化，利用改良Masson三色染色法将切片染色。简而言之，捕获5片来自每组10只大鼠的未交叠区域并利用与Fujix HC5000数码相机相连的BX50显微镜进行数字化。然后如上所述将数字图片加载到Pentium IIIIBM计算机中。选择分别用苦味酸天狼星红和三色染色法进行染色的切片上心脏中的红色区域和肾脏中的蓝色区域用作其颜色范围，然后定量该颜色范围的组织的面积比例。然后利用图像分析(AIS，图像分析工作站6.0版本，Ontario，Canada)来确定染成红色和蓝色的面积比例(基质)的计算[37，39]。
免疫组织化学
胶原亚型I和III
利用山羊和小鼠的抗I型胶原抗体(Southern BiotechnologyAssociates，Inc.Birmingham，AL 35226USA)和抗III型胶原抗体(Biogenex，San Ramon Cal 94583USA)评价心脏中的胶原亚型I和III。简而言之，将4微米的切片置于溶蜡剂(histosol)中以除去石蜡，在梯度乙醇中再水化，并浸入自来水中，然后与正常山羊血清(NGS)(以0.1mol/L PBS(pH 7.4)稀释成1∶10)一起培育20分钟。在4℃下将切片分别与一级抗体一起培育过夜(18小时)。第2天，将所述切 片以PBS充分清洗(3×5分钟)，与3％过氧化氢一起培育10分钟以阻断内源性过氧化物，然后以PBS冲洗(2×5分钟)，与生物素化的猪抗山羊或羊抗小鼠IgG抗体(DAKO，Carpinteria CA)(以PBS稀释为1∶200)一起培育。然后以PBS冲洗切片(2×5分钟)，随后将切片与抗生物素蛋白-生物素过氧化物酶复合物(Vector，Burlingame，CA)(以PBS稀释为1∶200)一起培育。在以PBS冲洗(2×5分钟)后，使用二氨基联苯胺四盐酸盐作为发色团对过氧化物酶缀合物定位1～3分钟。将切片以自来水冲洗5分钟以终止反应，然后以Mayer′s苏木精进行复染，在Scott′s自来水中进行分化，脱水，清洗并以Depex封片。将切片与1∶10的NGS而不是一抗血清一起培育，作为阴性对照。利用计算机辅助图像分析对积聚的I型胶原和III型胶原的免疫染色进行定量。简而言之，捕获来自每组10只大鼠的10个随机的未交叠视野并如上所述进行数字化。选择免疫染色切片上的褐色区域(I型胶原和III型胶原)用作其颜色范围。为校正由于收缩而导致的变化，如前报道利用计算机辅助图像分析(AIS，图像分析工作站6.0版本，Ontario，Canada)确定相对于总面积(基质+肌细胞)的免疫染色为阳性的面积(胶原/组织面积)[40]。
巨噬细胞
将4微米的心脏切片置于溶蜡剂中以除去石蜡，在梯度乙醇中水化并浸入自来水中，然后与正常山羊血清(NGS)(以0.1M PBS(pH 7.4)稀释成1∶10)一起培育20分钟。然后在4℃下将切片与特异性的一级单克隆大鼠巨噬细胞标志物(ED-1，1∶200Serotec，Raleigh NC，USA)一起培育18小时。通过在200倍光学显微镜下计数每组(n＝10每组)中每只动物的10个视野中巨噬细胞的数目(以每视野中数目表示)来评估巨噬细胞的数目[38]。
统计学
除非另外说明，数据以平均值±标准误差(sem)表示。通过两因素方差分析利用Fishers事后比较测定统计学意义。蛋白尿呈偏斜分布，在对数转换之后对其进行分析，以几何平均值×/÷耐受因子表示。在Apple Macintosh G4计算机(Apple Computer，Inc.，Cupertino，California)上利用Statview II+图形软件包(Abacus Concepts， Berkeley，California)进行分析。P值＜0.05认为有统计学意义。
结果
FT011试验研究(毒性评价)
在体内试验研究中，所有动物组的体重都没有变化(表1)。在所有剂量下，肌酐和尿酸盐、ALT和胆红素的血浆水平都与对照大鼠相似(表1)。在管饲FT011后，所测的FT011血浆水平呈剂量依赖方式增加(图1)。还测量了以FT011处理的大鼠的尿中FT011的显著水平(图2)。
表1.SD大鼠的血浆生化参数
[0699] 利用FT011处理的心肌梗塞后大鼠
动物特征
在心肌梗塞后的大鼠中，RV/体重比和肺/体重比增加。肺/体重比的增加(是继发于左心衰竭的肺水肿的标志)可通过FT011处理而显著降低(表2)。
表2.SD大鼠的动物参数
*P＜0.05与假手术组相比；#p＜0.05，与MI+载体组相比
心脏结构
在处理的MI组和未处理的MI组中，心肌梗塞面积相似(图23；P＝0.36)。与假手术大鼠相比，MI大鼠显示间质性纤维化增加，其证据在于Masson三色染色法(图24和25)以及在非梗塞区域(NIZ)中有较大量的间质性心脏纤维状胶原亚型I和III(图26和27)。MI动物还显示NIZ中巨噬细胞浸润增加(图28和29)。所有这些变化都通过FT011处理而减少，标志着MI后不利的重构作用(remodelling)减小。
超声心动图
MI后，在本研究的5周持续时间内，超声心动图证实了不利的LV重构作用的标志分别包括：心室扩张，其证据在于LVIDd和LVIDs的增加；受损的收缩功能和舒张功能，其证据在于面积变化分数(FAC)百分率降低；以及E∶A比和减速时间(deceleration time)增加(表3)。所有这些变化都通过FT011处理而显著减少(表3)。
体内压力容积环分析
利用压力容积环分析来评价收缩功能和舒张功能的负荷敏感性度 量和非负荷敏感性度量。
当与假手术组相比时，MI动物中的前负荷再充盈搏功指数(用来评价收缩功能)显著降低(p＜0.05)。利用FT011进行处理保持了MI动物中的收缩功能(P＜0.05)(表3)。
当与假手术组相比时，MI动物中的腔室顺应性(通过舒张末期压力容积关系的斜率来度量)增加，这表明舒张功能受损。利用FT011进行处理使MI动物的顺应性恢复到了与假手术组可比的水平(图30)。
利用FT011处理糖尿病(mRen-2)27大鼠
动物特征
糖尿病大鼠体重降低，均具有同样的高血糖(表4)。糖尿病大鼠蛋白尿增加，FT011显著减轻蛋白尿的增加(表11)。
表4.Ren-2大鼠的动物参数
*p＜0.01，与对照组相比
结论
上述结果表明，利用FT011进行处理可提供对于以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的潜在疗效。
应当理解，在本说明书中所公开和定义的本发明可扩展至所提及的或根据文本或附图可显而易见的两个或多个单独特征的所有可替代组合。所有这些不同组合均构成了本发明的各种可替代方面。
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Claims (22)
1.式2化合物或其可药用盐：
式2
其中R1和R2可相同或不同，其选自C1至C4烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基和C3至C10炔基；
X1和X2相同，其选自键和O；
T是双键；
R3是H；
R4是OH；
R5选自H、OR8和卤素；
R8是C1至C10烷基；
n是0至4的整数；
前提是当R1或R2中之一是C1至C4烷基时，则R1或R2中另一个是C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基或C3至C10炔基。
2.权利要求1的化合物，其中X1和X2二者均是O。
3.权利要求2的化合物，其中R1或R2是甲基。
4.权利要求3的化合物，其中R5是H或卤素。
5.权利要求2的化合物，其中R1或R2是C3至C10炔基。
6.权利要求5的化合物，其中R1或R2是C3至C8末端炔基或非末端炔基。
7.权利要求6的化合物，其中所述炔基是炔丙基。
8.权利要求2的化合物，其中R1或R2包括环戊基、环己基、环戊基甲基或环己基甲基。
9.根据权利要求1的式3化合物或其可药用盐：
式3
其中R9或R10可相同或不同，其选自C1至C4烷基、C3至C8末端炔基或非末端炔基、或者环戊基、环己基、环己基甲基或环戊基甲基；
前提是当R9或R10中之一是C1至C4烷基时，则R9或R10中另一个是C3至C8末端炔基或非末端炔基、或者环戊基、环己基、环己基甲基或环戊基甲基。
10.式4或式5的化合物或其可药用盐：
式4 式5
其中p是1至10的整数；R选自H和C1至C10烷基。
11.式6或式7的化合物或其可药用盐：
式6 式7
其中G是环戊环或环己环；以及
q是0至6的整数。
12.化合物，其选自：
13.化合物，其选自：
14.一种用于治疗与纤维化相关的疾病或病症的药物组合物，其包含式2化合物或其可药用盐与药学上可接受的载体或赋形剂：
式2
其中R1和R2可相同或不同，其选自C1至C4烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基和C3至C10炔基；
X1和X2相同，其选自键和O；
T是双键；
R3是H；
R4是OH；
R5选自H、OR8和卤素；
R8是C1至C10烷基；
n是0至4的整数；
前提是当R1或R2中之一是C1至C4烷基时，则R1或R2中另一个是C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基或C3至C10炔基。
15.权利要求14的药物组合物在制备用于治疗与纤维化相关的疾病或病症的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述疾病或病症选自皮肤纤维化疾病、肺病、心脏病和肾病。
17.权利要求16的用途，其中所述疾病或病症是糖尿病性心脏病或糖尿病性肾病。
18.权利要求14的药物组合物在制备用于治疗以炎症和/或良性或恶性瘤性疾病为特征的疾病或病症的药物中的用途。
19.一种制备式8或式9化合物的方法：
其中R12是C3至C10末端炔基或非末端炔基；
所述方法包括以下步骤：
(i)用卤化炔或磺酸炔基酯在碱存在下对香草醛或异香草醛进行炔基化；以及
(ii)使(i)的产物与2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸反应。
20.一种制备化合物
的方法，其包括以下步骤：
(i)用炔丙基卤化物或磺酸炔丙基酯在碱存在下对香草醛或异香草醛进行炔基化；以及
(ii)使(i)的产物与2-[(羧基乙酰基)氨基]苯甲酸反应。
21.化合物，其选自下述化合物：
22.下式化合物：
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