CN111093644A - 葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可以促进葡萄糖消耗的新药。本发明的葡萄糖消耗促进剂包括选自由以下构成的组中的至少一种：2‑氨基‑1‑环己基乙醇、1‑氨基‑2‑丙醇、1,3‑双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷、N‑环己基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、吗啉、丙胺、三乙醇胺、三乙胺和三羟甲基氨基甲烷。

Description

葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂
技术领域
本发明涉及一种葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂。
背景技术
糖尿病是一种胰岛素不能充分发挥作用、使得血液中的葡萄糖浓度(血糖水平)持续升高的疾病。众所周知，长期的糖尿病会由于高浓度的葡萄糖而导致血管损伤，从而导致诸如心脏病、失明、肾衰竭和脚截肢等并发症。
作为治疗糖尿病的方法，例如，已知一种在1型糖尿病的情况下通过注射胰岛素从体外补充胰岛素来控制血糖水平的方法，以及一种在2型糖尿病的情况下除了饮食疗法和运动疗法之外，通过药物疗法如口服降血糖药和注射胰岛素来控制血糖水平的方法(专利文献1)。然而，需要可以控制葡萄糖浓度的新方法。
引文清单
专利文献
专利文献
专利文献1：JP 2015-205925 A
发明内容
技术问题
因此，本发明的目标是提供一种能够促进葡萄糖消耗的新药。
问题的解决方案
为了实现上述目的，本发明提供了一种葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂，其各自包括：选自由以下构成的组中的至少一种：2-氨基-1-环己基乙醇、1-氨基-2-丙醇、1,3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷、N-环己基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、吗啉、丙胺、三乙醇胺、三乙胺和三羟甲基氨基甲烷。
本发明还提供了用于治疗糖尿病的药物组合物，包括：根据本发明的葡萄糖消耗促进剂或糖酵解促进剂。
本发明还提供了一种促进葡萄糖消耗的方法，包括以下步骤：施用根据本发明的葡萄糖消耗促进剂或药物组合物。
本发明还提供了一种促进糖酵解的方法，包括以下步骤：施用根据本发明的糖酵解促进剂或药物组合物。
发明的有益效果
根据本发明，可以提供一种可以促进葡萄糖消耗的新药。
附图说明
[图1]图1是分别示出实施例1中添加了药物的成纤维细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。
[图2]图2是分别示出实施例1中添加了比较例的药物的成纤维细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。
[图3]图3是分别示出实施例2中添加了药物的成纤维细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。
[图4]图4是示出实施例3中添加了药物的成纤维细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。
[图5]图5是示出实施例4中添加了药物的成纤维细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。
[图6]图6是示出实施例5中添加了药物的肝癌细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。
[图7]图7是分别示出实施例6中添加了药物的成纤维细胞和肝癌细胞的乳酸浓度的相对值的图。
[图8]图8是示出实施例7中施用了药物的小鼠的血糖水平的图。
[图9]图9是分别示出实施例7中施用了药物的小鼠的AUC的计算值的图。
[图10]图10是示出实施例8中施用了药物的各细胞的培养液中的乳酸浓度的图。
[图11]图11是示出实施例9中施用了药物的各细胞的培养液中的乳酸浓度的图。
具体实施方式
本发明的葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂包括作为主要成分的例如选自由以下构成的组中的至少一种：2-氨基-1-环己基乙醇、1-氨基-2-丙醇、1,3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷、N-环己基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、吗啉、丙胺、三乙醇胺、三乙胺和三羟甲基氨基甲烷。
本发明的葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂还包括例如口服添加剂。
除非另有说明，否则本说明书中使用的术语可以本领域中通常使用的含义使用。
下面详细描述本发明。
(葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂)
如上所述，本发明的葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂的特征在于，它们包含选自由以下化学式(1)表示的化合物、其互变异构体和立体异构体以及其盐构成的组中的至少一种(以下也称为“本发明的药物”)。在本发明的葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂中，其他构成和条件并没有特别限制。
Figure BDA0002307100970000041
在化学式(1)中，R1是氢原子或羟基。另外，如下所述，R1和R6可以一起形成环结构。
在化学式(1)中，R2是包括氢原子、直链或带支链的烷基、芳基、环烷基或杂环的取代基。直链或带支链的烷基的碳数没有特别限制，并且可以为例如1至40个、1至32个、1至24个、1至18个、1至12个、1至6个、或1至2个(在不饱和烃基的情况下为2个或更多个)。烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基。这同样适用于衍生自烷基的基团(羟烷基)。芳基包括例如单环芳烃基和多环芳烃基。单环芳烃基可以是例如苯基。多环芳烃基的实例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基和9-菲基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。对含有杂环的取代基中的杂环中构成环的原子数没有特别限制，并且为例如3、4、5、6、7、8、9或10个。含有杂环的取代基中的杂原子为例如选自由O、S、N和NH构成的组中的至少一种。具体地，含有杂环的取代基可以是例如由以下化学式(R2)表示的基团。在以下化学式(R2)中，构成环的原子可以是CH代替N，O代替S，或S代替O。
Figure BDA0002307100970000051
当取代基等具有异构体时，除非另有说明，否则可以使用任何异构体。
与包括烷基、芳基、环烷基和杂环的取代基的碳原子键合的一个或多个氢原子可以被另一取代基取代。这种取代基没有特别限制，并且其实例包括羧基、卤素、卤代烷基(例如，CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、硝基、亚硝基、氰基、烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、烯基(例如，乙烯基)、炔基(例如，乙炔基)、环烷基(例如，环丙基、金刚烷基)、环烷基烷基(例如，环己基甲基、金刚烷基甲基)、环烯基(例如，环丙烯基)、芳基(例如，苯基、萘基)、芳基烷基(例如，苄基、苯乙基)、杂芳基(例如，吡啶基、呋喃基)、杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基)、杂环基(例如哌啶基)、杂环基烷基(例如，吗啉基甲基)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、全氟烷基(例如，CF3)、卤代烷氧基(例如，OCF3)、酰基、烯基氧基(例如，乙烯基氧基、芳氧基)、芳氧基(例如，苯氧基)、烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、芳基烷氧基(例如，苄氧基)、氨基[烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、酰基氨基(例如，乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳基烷基氨基(例如，苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基]、烷基氨基烷基(例如，二乙基氨基甲基)、氨磺酰基和氧代。
在化学式(1)中，R3、R4和R5各自为氢原子、直链或带支链的烷基、或直链或带支链的羟烷基。例如，直链或带支链的烷基和直链或带支链的羟烷基如上所述。R3、R4和R5可以彼此相同或不同。另外，如下所述，R5和R6可以一起形成环结构。与烷基和羟烷基的碳原子键合的一个或多个氢原子可以被另一取代基取代。这样的取代基的实例如上所述。
在化学式(1)中，R6是包括氢原子、直链或带支链的烷基、直链或带支链的羟烷基、环烷基、或杂原子的取代基，并且可以是或可以不是直链或带支链的，并且可以包含或不包含环结构。例如，直链或带支链的烷基、直链或带支链的羟烷基、以及环烷基如上所述。含有杂原子的取代基的碳数没有特别限制，并且可以为例如1至40个、1至32个、1至24个、1至18个、1至12个、1至6个、或1至2个。含有杂原子的取代基中的杂原子为例如选自由O、S、N和NH构成的组中的至少一种。含有杂环的取代基的具体实例包括由以下化学式(R6-1)和(R6-2)表示的基团。在以下化学式(R6-1)和(R6-2)中，m、n、o、p、q、r和s为正整数，没有特别限制，并且为例如1至10个、1至5个、或1至3个。含有杂环的取代基的具体实例包括由以下化学式(R6-1-2)和(R6-2-2)表示的基团。与烷基、羟烷基、环烷基和含有杂原子的取代基的碳原子键合的一个或多个氢原子可以被另一取代基取代。这样的取代基的实例如上所述。
Figure BDA0002307100970000061
Figure BDA0002307100970000071
在化学式(1)中，R1和R6可以一起形成环结构。环结构的碳数没有特别限制，例如可以为1至40个、1至32个、1至24个、1至18个、1至12个、或1至6个。例如，环结构可以具有或可以不具有杂原子。例如，杂原子如上所述。具体地，环结构可以是例如由以下化学式(R1R6)表示的结构。例如，在以下化学式(R1R6)中，R2、R3、R4和R5如上所述。与环结构的碳原子键合的一个或多个氢原子可以被另一取代基取代。这样的取代基的实例如上所述。
Figure BDA0002307100970000072
在化学式(1)中，R5和R6可以一起形成环结构。环结构的碳数没有特别限制，例如可以为1至40个、1至32个、1至24个、1至18个、1至12个、或1至6个。例如，环结构可以具有或可以不具有杂原子。例如，杂原子如上所述。具体地，环结构可以是例如由以下化学式(R5R6)表示的结构。例如，在以下化学式(R5R6)中，R1、R2、R3和R4如上所述。在以下化学式(R5R6)中，t是正整数，并且没有特别限制，例如可以是1至10个、1至5个、1至3个、或2个。具体地，环结构可以是例如由以下化学式(R5R6-2)表示的结构。例如，在以下化学式(R5R6-2)中，R1、R2、R3和R4如上所述。与环结构的碳原子键合的一个或多个氢原子可以被另一取代基取代。这样的取代基的实例如上所述。
Figure BDA0002307100970000081
化学式(1)表示的化合物的具体实例包括2-氨基-1-环己基乙醇、2-氨基乙醇、1-氨基-2-丙醇、2-氨基-1-苯基乙醇、1,3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷、N-环己基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、HEPES钠盐、酒石酸美托洛尔、吗啉、章鱼胺、丙胺、三乙醇胺、三乙胺、马来酸噻吗洛尔和三羟甲基氨基甲烷。
下表1显示了由化学式(1)中的R1、R2、R3、R4、R5和R6组合的本发明药物的结构。在表1中，“R6-1-2”和“R6-2-2”分别表示由化学式(R6-1-2)和化学式(R6-2-2)表示的基团。“(R5R6-2)”指化学式(1)中的R5和R6一起形成由化学式(R5R6-2)表示的环结构。另外，“(R1R6)”指化学式(1)中的R1和R6一起形成由化学式(R1R6)表示的环结构。
Figure BDA0002307100970000091
Figure BDA0002307100970000101
上述每种药物是已知药物。本发明的发明人已经发现，尽管机理尚不清楚，但是由化学式(1)表示的化合物的这些药物促进了葡萄糖的消耗和糖酵解，从而完成了本发明。
在本发明中，“葡萄糖消耗”可以是例如促进葡萄糖浓度的降低或抑制葡萄糖浓度的增加。例如可以通过以下实施例中描述的方法来测量“葡萄糖消耗”。“葡萄糖消耗”可以是例如通过细胞的葡萄糖消耗。在这种情况下，“葡萄糖消耗”也可以被称为例如“葡萄糖向细胞内的摄入”。因此，本发明的葡萄糖消耗促进剂也可以称为例如葡萄糖向细胞内的摄入促进剂。已知例如通过存在于细胞膜中的葡萄糖转运蛋白摄取葡萄糖。因此，本发明的葡萄糖消耗促进剂也可以被称为例如经由葡萄糖转运蛋白的信号级联的活化剂。然而，本发明不限于此。
在本发明中，“糖酵解”是例如从葡萄糖开始的代谢系统。糖酵解的代谢物可以是例如乳酸。因此，例如，如下所述，通过测量乳酸的浓度，可以检测对糖酵解的促进。糖酵解也称为例如无氧糖酵解。
如上所述，根据本发明的葡萄糖消耗促进剂，可以促进葡萄糖消耗。如上所述，根据本发明的糖酵解促进剂，可以促进糖酵解。因此，本发明的葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂可以用作例如用于治疗由体内的葡萄糖浓度引起的疾病的药物组合物。该疾病可以是例如糖尿病。在本发明中，“治疗”包括例如预防疾病、改善疾病和改善疾病预后的含义，并且可以是这些中的任意一种。
例如，根据本发明的葡萄糖消耗促进剂，能够促进葡萄糖的消耗和促进糖酵解，而不抑制由葡萄糖消耗产生的乳酸的代谢。
本发明的葡萄糖消耗促进剂可以包含例如仅一种类型的本发明的药物或两种或多种类型的它们的组合作为有效成分，对所含药物的类型数没有特别限制。本发明的葡萄糖消耗促进剂包括例如作为主要成分的本发明的药物。
本发明的葡萄糖消耗促进剂可以例如在体内或体外使用。本发明的葡萄糖消耗促进剂可以例如用作研究试剂，或者如上所述地用作药物。
待施用的受试者没有特别限制。当在体内使用本发明的葡萄糖消耗促进剂时，待施用的受试者没有特别限制，并且是例如人类或人类以外的非人类动物。非人类哺乳动物的实例包括例如小鼠、大鼠、兔、狗、绵羊、马、猫、山羊、猴子和豚鼠的非人类动物。当在体外使用本发明的葡萄糖消耗促进剂时，待施用的受试者的实例包括细胞、组织和器官。细胞可以是例如从活体收集的细胞、培养的细胞等。对细胞没有特别限制，其实例包括成纤维细胞、肝细胞和脂肪细胞。
对本发明的葡萄糖消耗促进剂的使用条件(以下也称为“施用条件”)没有特别限制，例如，可以根据待施用的受试者的类型等来适当地确定施用形式、施用时间、剂量等。当在体内使用本发明的葡萄糖消耗促进剂时，施用形式的实例包括口服施用、腹膜内施用和皮下施用。
本发明的葡萄糖消耗促进剂的剂型没有特别限制，例如可以根据施用形式来适当地确定。在口服施用的情况下，剂型的实例包括胶囊剂、提取物(エキス剤)、酏剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、细颗粒剂、粉剂、醑剂、片剂、糖浆剂、浸剂(浸剤)和汤剂、酊剂、芳香剂(芳香水剤)、柠檬水(リモナーデ剤)、和流提取物(流エキス剤)。
本发明的葡萄糖消耗促进剂可以根据需要包含例如添加剂。当本发明的葡萄糖消耗促进剂用作药物时，添加剂优选为药学上可接受的添加剂。添加剂的实例包括赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂、助悬剂、乳化剂、调味剂、溶解助剂、着色剂和增粘剂。添加剂可以是例如口服添加剂。口服添加剂的实例包括防龋剂、肠道调节剂和矫味剂。在本发明中，添加剂的混合量没有特别限制，仅要求不阻碍葡萄糖消耗促进剂的功能即可。
施用本发明的葡萄糖消耗促进剂的条件没有特别限制，例如，可以根据待施用的受试者的类型、性别、年龄、场所等适当地确定施用时间、施用周期、剂量等。
作为具体实例，当将本发明的葡萄糖消耗促进剂口服施用于人时，每天的总剂量为例如100至5000mg或500至2500mg。每天的施用次数为例如1至5次或2至3次。
(药物组合物)
根据本发明的用于治疗糖尿病的药物组合物的特征在于，其包括如上所述的本发明的葡萄糖消耗促进剂或糖酵解促进剂。本发明的药物组合物的特征在于，其包括本发明的葡萄糖消耗促进剂或糖酵解促进剂，并且其他构成和条件没有特别限制。关于本发明的药物组合物，可以参考关于本发明的葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂的描述。根据本发明的药物组合物可以治疗例如糖尿病。
(促进葡萄糖消耗的方法和促进糖酵解的方法)
本发明的促进葡萄糖消耗的方法的特征在于，其包括将本发明的葡萄糖消耗促进剂施用至待施用的受试者的步骤。另外，本发明的促进糖酵解的方法的特征在于，其包括将本发明的糖酵解促进剂施用至待施用的受试者的步骤。本发明的特征在于包括施用本发明的葡萄糖消耗促进剂或糖酵解促进剂的步骤，并且其他步骤和条件没有特别限制。本发明的葡萄糖消耗促进剂或糖酵解促进剂如上所述。施用本发明的葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂的条件没有特别限制，例如，与说明书中关于本发明的葡萄糖消耗促进剂描述的那些相同。
(药物的用途)
本发明是本发明药物用于促进葡萄糖消耗和糖酵解的用途，以及该药物用于治疗糖尿病的用途。本发明是该药物在生产葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂中的用途，以及该药物在生产用于治疗糖尿病的药物组合物中的用途。关于本发明，例如，可以参考关于本发明的葡萄糖消耗促进剂和糖酵解促进剂、药物组合物、促进葡萄糖消耗的方法和促进糖酵解的方法的描述。
实施例
本发明的实施例如下所述。然而，本发明不受以下实施例限制。商业上可用的试剂是根据其方案使用的，除非另有规定。
实施例1
本实施例检测到本发明的药物对成纤维细胞具有葡萄糖消耗促进作用。
作为药物，使用了2-氨基-1-环己基乙醇(Matrix Biochemicals公司制造)、2-氨基乙醇(东京化成工业社制造)、1-氨基-2-丙醇(和光纯药社制造)、2-氨基-1-苯基乙醇(东京化成工业社制造)、1,3-双[三(羟甲基)-甲基氨基]丙烷(东京化成工业社制造)，N-环己基乙醇胺(东京化成工业社制造)、二乙醇胺(和光纯药社制造)、二乙胺(和光纯药社制造)、二丙胺(东京化成工业社制造)、HEPES钠盐(MP Biomedicals公司制造)、酒石酸美托洛尔(东京化成工业社制造)、吗啉(和光纯药社制造)、章鱼胺(MP Biomedicals公司制造)、丙胺(东京化成工业社制造)、三乙胺(和光纯药社制造)、马来酸噻吗洛尔(和光纯药社制造)和三(羟甲基)氨基甲烷(和光纯药社制造)。将每种药物溶解在蒸馏水中以制备样品。
然后将大鼠源性成纤维细胞(Py-3Y1-S2，继代培养菌株)接种到24孔微孔板中，以达到2×105细胞/ml/孔的密度，并培养成单层。在培养中，将DMEM(日水制药社制造)用作培养基。向该培养液中添加样品，使得每种药物的终浓度为0.5mg/ml，并进一步培养12至24小时。作为药物的对照，除了将未添加药物的蒸馏水代替样品添加至培养液中之外，以相同的方式进行培养。
在添加药物之后，立即在培养开始之后和培养完成之后测量每种培养液的葡萄糖浓度。使用葡萄糖测定试剂盒(Waco公司制造)测量葡萄糖浓度。然后，将培养结束后的葡萄糖浓度除以培养开始后的葡萄糖浓度(5.6mmol/L)，算出葡萄糖消耗。此外，将对照中的葡萄糖消耗设定为参考值100，并且计算每个样品中的葡萄糖消耗的相对值。
结果在图1(A)中示出。图1(A)是示出添加了浓度均为0.5mg/ml的上述药物的成纤维细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。在图1(A)中，纵轴表示葡萄糖消耗的相对值，横轴表示药物。如图1(A)所示，在每个样品中，每种药物的添加均导致葡萄糖消耗的相对值为100或更大，并且葡萄糖消耗增加。其中，与对照相比，2-氨基-1-环己基乙醇、2-氨基乙醇、1-氨基-2-丙醇、2-氨基-1-苯基乙醇、N-环己基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、HEPES钠盐、酒石酸美托洛尔、吗啉、丙胺、三乙胺、马来酸噻吗洛尔和三(羟甲基)氨基甲烷的添加显著增加了葡萄糖消耗(t检验：p<0.05或p<0.1，在图1(A)中由“**”或“*”表示)，这显示出较强的葡萄糖消耗促进作用。
此外，除了2-氨基-1-环己基乙醇、2-氨基乙醇、1-氨基-2-丙醇、2-氨基-1-苯基乙醇、1,3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷、N-环己基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、HEPES钠盐、酒石酸美托洛尔、吗啉、丙胺、三乙醇胺(东京化成工业社制造)、三乙胺、马来酸噻吗洛尔和三(羟甲基)氨基甲烷被用作药物，并且每种药物的终浓度为1mg/ml之外，还在相同的条件下研究了葡萄糖消耗促进作用。
结果在图1(B)中示出。图1(B)是示出添加了浓度均为1mg/ml的上述药物的成纤维细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。在图1(B)中，纵轴表示葡萄糖消耗的相对值，横轴表示药物。如图1(B)所示，在每个样品中，每种药物的添加导致葡萄糖消耗的相对值为100或更大，并且葡萄糖消耗增加。其中，与对照相比，2-氨基-1-环己基乙醇、2-氨基乙醇、2-氨基-1-苯基乙醇、1,3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷、N-环己基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、HEPES钠盐、酒石酸美托洛尔、吗啉、丙胺、三乙胺、马来酸噻吗洛尔和三(羟甲基)氨基甲烷的添加显著增加了葡萄糖消耗(t检验：p<0.05或p<0.1，在图1(B)中由“**”或“*”表示)，这显示出较强的葡萄糖消耗促进作用。
接下来，作为比较例，在与上述相同的条件下检测了葡萄糖消耗促进作用，不同之处在于使用了三甲基甘氨酸和三羟甲基丙烷，它们是不具有化学式(1)表示的结构的药物。
结果在图2中示出。图2是分别示出添加了上述比较例的药物的成纤维细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。图2(A)示出了其中比较例的每种药物具有0.5mg/ml的浓度的情况的结果，并且图1(B)示出了其中比较例的每种药物具有1mg/ml的浓度的情况的结果。在图2中，纵轴表示葡萄糖消耗的相对值，横轴表示药物。如图2所示，添加浓度为0.5mg/ml或1mg/ml的比较例的每种药物导致相对葡萄糖消耗值小于100，并且在任何样品中葡萄糖消耗均没有增加。
在图1至图2所示的结果可以得到本发明的药物由于具有化学式(1)所示的结构而显示出葡萄糖消耗促进作用。
实施例2
本实施例检测了本发明的药物以剂量依赖的方式对成纤维细胞具有葡萄糖消耗促进作用。
制备2-氨基-1-环己基乙醇和2-氨基-1-苯基乙醇的样品，其在实施例1中均表现出强的葡萄糖消耗促进作用。在与实施例1相同的条件下培养成纤维细胞。向该培养液中加入样品，以使每种药物的终浓度为0.1mg/ml、0.25mg/ml和0.5mg/ml。以与实施例1相同的方式计算每个样品中葡萄糖消耗的相对值。
结果在图3中示出。图3是分别示出添加了上述药物的成纤维细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。图3(A)示出了添加2-氨基-1-环己基乙醇的结果，图3(B)示出了添加2-氨基-1-苯基乙醇的结果。在图3中，纵轴表示葡萄糖消耗的相对值，横轴表示每种药物的浓度。如图3A所示，向成纤维细胞中添加0.1、0.25和0.5mg/ml的2-氨基-1-环己基乙醇以剂量依赖的方式增加了葡萄糖消耗，分别高达约120、约130和约150。与对照相比，葡萄糖浓度在任何浓度下均显著增加(t-检验：p＜0.05，在图3中用“**”表示)，这显示出强的葡萄糖消耗促进作用。此外，如图3(B)所示，添加0.1、0.25和0.5mg/ml的2-氨基-1-苯基乙醇以剂量依赖的方式增加了葡萄糖消耗，分别高达约130、约140和约160。葡萄糖浓度较对照明显升高，表现出较强的葡萄糖消耗促进作用。
如图3的每幅图所示，所有施用的药物均表现出以剂量依赖方式的葡萄糖消耗促进作用。此外，研究发现，即使在低剂量时，葡萄糖消耗促进作用也能有效地实现。
实施例3
本实施例检测到本发明的药物对其中葡萄糖消耗被抑制的成纤维细胞具有葡萄糖消耗促进作用。
首先，以与实施例1相同的方式制备链脲霉素(STZ)、四氧嘧啶和烟酰胺的样品。培养成纤维细胞。向该培养液中加入样品，使得每种药物的终浓度为1mg/ml。链脲霉素、四氧嘧啶和烟酰胺是众所周知的当施用于机体时会产生糖尿病症状的药物。以与实施例1相同的方式计算葡萄糖消耗的相对值。
接下来，以相同方式制备链脲霉素、四氧嘧啶和烟酰胺加上2-氨基-1-苯基乙醇(2-A-1-P)的样品。2-A-1-P的浓度为1mg/ml。以相同的方式计算葡萄糖消耗的相对值。
结果在图4中示出。图4是示出添加了上述药物的成纤维细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。在图4中，纵轴表示葡萄糖消耗的相对值，横轴表示药物。如图4所示，加入1mg/ml的链脲霉素、四氧嘧啶和烟酰胺导致葡萄糖消耗的相对值分别为约90、约70和约85，减少了葡萄糖消耗。另一方面，除了链脲霉素、四氧嘧啶和烟酰胺之外，还添加2-A-1-P导致葡萄糖消耗的相对值为100以上，恢复了葡萄糖消耗。这表明2-氨基-1-苯基乙醇显示出对其中葡萄糖消耗被抑制的成纤维细胞的葡萄糖消耗促进作用。
实施例4
本实施例检测到本发明的药物对其中葡萄糖消耗被促进的成纤维细胞具有进一步葡萄糖消耗促进作用。
首先，用与实施例1相同的方法制备了钒、V2O5和伴刀豆球蛋白A(ConA)的样品。培养成纤维细胞。向该培养液中添加样品，使得钒的终浓度为1.0mg/ml，ConA的终浓度为100μg/ml。钒、V2O5和伴刀豆球蛋白A是已知的在对成纤维细胞施用后表现出类胰岛素作用的药物。以与实施例1相同的方式计算每个样品中葡萄糖消耗的相对值。
接下来，以相同方式制备钒、V2O5和伴刀豆球蛋白A加上2-氨基-1-苯基乙醇(2-A-1-P)的样品。2-A-1-P的浓度为0.5mg/ml。以相同的方式计算葡萄糖消耗的相对值。
结果在图5中示出。图5是示出添加了上述药物的成纤维细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。在图5中，纵轴表示葡萄糖消耗的相对值，横轴表示药物。如图5所示，添加钒、V2O5和伴刀豆球蛋白A导致葡萄糖消耗的相对值分别为约110、约115和约120，增加了葡萄糖消耗。另一方面，除了钒、V2O5和伴刀豆球蛋白A之外，还添加2-A-1-P导致葡萄糖消耗的相对值分别为约145、约140和约150，并且进一步增加了葡萄糖消耗。这表明2-氨基-1-苯基乙醇还对其中钒、V2O5和伴刀豆球蛋白A促进了葡萄糖消耗的成纤维细胞表现出葡萄糖消耗促进作用。
实施例5
本实施例检测到本发明的药物对肝癌细胞具有葡萄糖消耗促进作用。
首先，以与实施例1相同的方式制备2-氨基-1-环己基乙醇和2-氨基-1-苯基乙醇的样品。用大鼠源性肝癌细胞(Ry121B，继代培养系)代替大鼠源性成纤维细胞(Py-3Yl-S2，继代培养菌株)，在与实施例1相同的条件下培养大鼠源性肝癌细胞。向该培养液中加入样品，使得每种药物的终浓度为1mg/ml。作为对照，除了将未添加药物的蒸馏水代替样品添加至培养液中之外，以相同的方式进行培养。以与实施例1相同的方式计算每个样品中葡萄糖消耗的相对值。
结果在图6中示出。图6是示出添加了上述药物的肝癌细胞的葡萄糖消耗的相对值的图。在图6中，纵轴表示葡萄糖消耗的相对值，横轴表示药物。
如图6所示，还在肝癌细胞中，加入2-氨基-1-环己基乙醇和2-氨基-1-苯基乙醇后，葡萄糖消耗的相对值分别为约145和约140，与对照相比，葡萄糖消耗显著增加。
图6中的结果示出了本发明的药物显示出对肝癌细胞也具有葡萄糖消耗促进作用。
实施例6
本实施例检测了本发明的药物的葡萄糖消耗促进作用促进了细胞的糖酵解。
首先，以与实施例1相同的方式制备2-氨基-1-环己基乙醇和2-氨基-1-苯基乙醇的样品。在与实施例1和实施例5相同的条件下培养成纤维细胞和肝癌细胞。向这些培养液中加入样品，使得每种药物的终浓度为1mg/ml。作为对照，除了将未添加药物的蒸馏水代替样品添加至培养液中之外，以相同的方式进行培养。
加入药物后，稀释培养液，使得培养液与蒸馏水的重量比为1:19，并测量稀释的培养液的乳酸浓度。乳酸浓度使用乳酸测定试剂盒(商品名：Lactate Assay Kit-WST，同仁化学社制造)进行测定。将对照中的乳酸浓度设为参考值100，并且计算每个样品中乳酸浓度的相对值。
结果在图7中示出。图7是分别示出添加了药物的细胞中的乳酸浓度的相对值的图。图7(A)示出了成纤维细胞的结果，图7(B)示出了肝癌细胞的结果。在图7中，纵轴表示乳酸浓度的相对值，横轴表示药物。
如图7(A)所示，在成纤维细胞中，添加2-氨基-1-环己基乙醇和2-氨基-1-苯基乙醇分别使乳酸浓度增加至约145和约185。如图7(B)所示，在肝癌细胞中，添加2-氨基-1-环己基乙醇和2-氨基-1-苯基乙醇分别使乳酸浓度增加至约140和约135。
图7的结果表明，本发明的药物增加了成纤维细胞和肝癌细胞中的乳酸浓度，并表现出葡萄糖消耗促进作用。
实施例7
本实施例检测了本发明的药物降低了小鼠的血糖水平。
2-氨基-1-苯基乙醇作为药物使用。首先，将葡萄糖(关东化学株式会社制造)溶解在注射用水中以达到200mg/ml的浓度，从而制备葡萄糖溶液。接下来，将药物溶解在注射用水中，然后向其中添加葡萄糖溶液，使得药物和葡萄糖的最终浓度分别为2.5mg/ml和100mg/ml，从而制备了样品。作为药物的对照，除了将未添加药物的100mg/ml葡萄糖溶液代替样品添加至培养液中之外，以相同的方式进行培养。
从日本SLC，Inc.购买了6周龄ICR品系的雄性小鼠，进行了大约1周的初步饲养，以检查性能状况无异常。初步饲养的条件如下：将每4只小鼠放在聚碳酸酯笼中，室温为23℃±3℃，照明时间为12小时/天。自由摄入饮食(小鼠和大鼠食物，日本农产工业株式会社制造的产品)和饮用水(自来水)。
初步饲养后，使小鼠禁食约21小时，然后测量体重和血糖水平。将小鼠分为两组，即测试组和对照组，以保证各组间血糖水平无变化。每组动物的数量为8只。表2示出分组时小鼠的体重(g)。
[表2]
Figure BDA0002307100970000211
分组后，使用胃探头分别向测试组和对照组的小鼠口服施用单剂量的样品和对照，剂量体积为20ml/kg。即，分别以50mg/kg和2000mg/kg的剂量给测试组小鼠施用药物和葡萄糖，并且以2000mg/kg的剂量给对照组的小鼠施用葡萄糖。以施用时间为0分钟，在30分钟、60分钟、90分钟和120分钟时测量血糖水平。使用ACCU-CHEK Aviva(Roche DiagnosticsK.K.)测量血糖水平，将注射针头插入尾部尖端采集血液，对采集的血液进行血糖水平测量。
对于0分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟时的血糖水平，通过t检验比较测试组与对照组。显著性水平为5％和1％。
结果在表3和图8中示出。表3示出了在施用后的预定时间处个体的血糖水平的测量值(mg/dL)，并且图8是各自示出在施用后的预定时间处测试组和对照组中的血糖水平的平均值的图。在图8中，纵轴表示血糖水平(mg/dL)，横轴表示施用后时间(分钟)。在图8(A)中，基于在对照组和测试组中的所有个体(No.1至No.8)获得的血糖水平来计算平均值。另一方面，如表3所示，与测试组中其他7个个体(No.1至No.7)的计算值相比，测试组中的一个个体(No.8)在施用葡萄糖后的血糖水平显示异常值。因此，在图8(B)中，排除了显示异常值的测试组中的一个个体(No.8)的数据，并且基于在测试组中其他七个个体(No.1至No.7)获得的血糖水平计算平均值。
[表3]
Figure BDA0002307100970000221
如图8所示，与对照组相比，测试组在施用后30、60、90和120分钟倾向于具有较低的血糖水平。具体来说，在施用后30分钟，与对照组相比，测试组的血糖水平显著降低(P<0.05，P<0.01)。
另外，针对所测量的血糖水平计算曲线下面积(AUC)。通过计算图(纵轴上为测量值和横轴上为时间)中由测量曲线和平行于时间轴并穿过施用时的测量值的直线所包围的面积来计算AUC。然后，以与血糖水平比较的相同方式对AUC进行t检验，比较测试组和对照组。
结果在表4和图9中示出。表4示出了个体中AUC的计算值(mg/dL·h)，图9是各自示出测试组和对照组中AUC的平均值的图。在图9中，纵轴表示AUC(mg/dL·h)，横轴表示对照组和测试组。在图9(A)中，基于对照组和测试组的所有个体(No.1至No.8)获得的AUC的计算值来计算平均值。另一方面，如表4所示，测试组中一个个体(No.8)的AUC的计算值(258)与测试组中其他七个个体(No.1至No.7)的计算值相比显示出异常值。因此，在图9(B)中，排除了显示异常值的测试组中的一个个体(No.8)的数据，并且基于针对在测试组中其他七个个体(No.1至No.7)获得的AUC的计算值来计算平均值。
[表4]
Figure BDA0002307100970000231
如图9(A)所示，与对照组相比，测试组中的AUC值倾向于较低。如图9(B)所示，与对照组相比，测试组中的AUC值显著降低(P<0.05)。
图8至9中所示的结果表明：本发明的药物降低了小鼠的血糖水平。
实施例8
本实施例检测到本发明的药物即使在长期培养后也显示出对乳糖合成的促进作用。
首先，以与实施例1相同的方式制备2-氨基-1-环己基乙醇(2-氨基-1-环己基EOH)的样品。除了大鼠源性成纤维细胞(Py-3Y1-S2，继代培养系)，还使用人源性食管癌细胞(TE-13，继代培养系)、非洲绿猴源性肾上皮细胞(VERO，继代培养系)和人源性肝癌细胞(HepG2，继代培养系)，并在与实施例1相同的条件下培养。向这些培养液中加入样品，以使药物的终浓度为0.5mg/ml。此后，将培养液进一步培养24至48小时。对于每个细胞，将添加样品后的培养时间设为相同条件。作为对照1，除了将未添加药物的蒸馏水代替样品添加至培养液中之外，以相同的方式进行培养。作为对照2，以与实施例1相同的方式制备双胍的样品，并且除了添加双胍的样品代替样品之外，以与实施例1相同的方式进行培养。然后，以与实施例6相同的方式测量每个样品中的乳酸浓度。使用这四种类型的细胞，总共进行了五次实验(对于Py-3Y1-S2、TE-13和HepG2各为一次，对于VERO为两次)。
结果在图10中示出。图10是示出添加了药物的各细胞的培养液中的乳酸浓度的图。图中所示的值代表了五个实验的结果的平均值。在图10中，纵轴表示培养液中的乳酸浓度(mmol/L)，横轴表示药物。如图10所示，当添加0.5mg/ml的2-氨基-1-环己基乙醇后进行24至48小时培养时，乳酸浓度为9.35mmol/L，乳酸浓度相比对照1(对照)增加(P<0.05)。同样在对照2(双胍)中，双胍的添加增加了乳酸浓度(P<0.01)。这表明2-氨基-1-环己基乙醇即使在长期培养后也增加了乳酸浓度，并表现出糖酵解促进作用。
看起来在培养24至48小时后，培养液中的大多数葡萄糖变为乳酸。例如，由于从一分子的葡萄糖合成了两分子的乳酸，因此如果培养开始后随即的所有葡萄糖(5.6mmol/L)均变为乳酸，则培养液中的乳酸浓度变为11.2mmol/L。如图10所示，当添加每个样品后进行24至48小时的培养时，培养液中的乳酸浓度为约8至10mmol/L。例如，这表明通过在添加每个样品后培养24至48小时，消耗了约70至90％的葡萄糖并将其变为乳酸。这也表明2-氨基-1-环己基乙醇即使在例如低浓度的葡萄糖存在下也表现出葡萄糖消耗促进作用。然而，本发明并非限制于此。
实施例9
本实施例检测到本发明的药物不会抑制乳糖代谢。
首先，以与实施例1相同的方式制备2-氨基-1-环己基乙醇(2-氨基-1-环己基EOH)和2-氨基-1-苯基乙醇(2-氨基-1-苯基EOH)的样品。如在实施例8中使用了四种类型的细胞，每种细胞都在与实施例1相同的条件下培养。向这些培养液中加入样品，使得药物的终浓度为0.5mg/ml。此后，相比实施例8，培养时间延长至2至3天(48至72小时)。作为对照1，除了将未添加药物的蒸馏水代替样品添加至培养液中之外，以相同的方式进行培养。作为对照2，除了将以与实施例1的相同方式制备的双胍样品代替样品添加至培养液中之外，以对照2的相同方式进行培养。然后，以与实施例6相同的方式测量每个样品中的乳酸浓度。四种细胞中的每种用于总共四个实验。
结果在图11中示出。图11是示出添加了药物的各细胞的乳酸浓度的图。图中所示的值代表了四个实验的结果的平均值。在图11中，纵轴表示培养液中的乳酸浓度，横轴表示药物。如图11所示，当添加0.5mg/ml的2-氨基-1-环己基乙醇和2-氨基-1-苯基乙醇后进行2至3天的培养时，乳酸浓度与对照1(对照)相同。另一方面，在对照2(双胍)中，当添加双胍后进行2至3天培养时，乳酸浓度是对照1的约3.5倍(P<0.05)。已知在培养液中作为糖酵解代谢产物产生的乳酸随后被代谢。因此，由于乳酸的代谢程度与对照1相同，因此检测到2-氨基-1-环己基乙醇和2-氨基-1-苯基乙醇不抑制乳酸的代谢。相反，检测到双胍抑制乳酸代谢。
尽管以上已经参考示意性的实施方案和实施例描述了本发明，但是本发明决不限于此。在不脱离本发明的范围的情况下，可以对本发明的配置和细节进行对于本领域技术人员而言显而易见的各种改变和变化。
本申请要求于2018年7月31日提交的日本专利申请第2018-143056号、于2018年9月27日提交的日本专利申请第2018-181302号和PCT/JP2019/003915的优先权。该日本专利申请和国际专利申请的全部内容在此通过引用并入本文。
工业适用性
如上所述，根据本发明，可以通过包括选自由化学式(1)表示的化合物、其互变异构体和立体异构体及其盐构成的组中的至少一种来促进葡萄糖消耗。由于这种药物可以通过这种方式促进葡萄糖消耗，例如，这种药物可以用作糖尿病的治疗剂。因此，本发明在医学等领域极为有用。

Claims (10)

1.一种葡萄糖消耗促进剂，其包括：
选自由以下构成的组中的至少一种：2-氨基-1-环己基乙醇、1-氨基-2-丙醇、1,3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷、N-环己基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、吗啉、丙胺、三乙醇胺、三乙胺和三羟甲基氨基甲烷。
2.根据权利要求1所述的葡萄糖消耗促进剂，其包括：
作为主要成分的选自由以下构成的组中的至少一种：2-氨基-1-环己基乙醇、1-氨基-2-丙醇、1,3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷、N-环己基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、吗啉、丙胺、三乙醇胺、三乙胺和三羟甲基氨基甲烷。
3.根据权利要求1或2所述的葡萄糖消耗促进剂，其还包括：
口服添加剂。
4.一种药物组合物，其用于治疗糖尿病，包括：
根据权利要求1到3中的任何一项所述的葡萄糖消耗促进剂。
5.一种促进葡萄糖消耗的方法，包括以下步骤:
施用根据权利要求1到3中的任何一项所述的葡萄糖消耗促进剂或根据权利要求4所述的药物组合物。
6.一种糖酵解促进剂，包括：
选自由以下构成的组中的至少一种：2-氨基-1-环己基乙醇、1-氨基-2-丙醇、1,3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷、N-环己基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、吗啉、丙胺、三乙醇胺、三乙胺和三羟甲基氨基甲烷。
7.根据权利要求6所述的糖酵解促进剂，其包括：
作为主要成分的选自由以下构成的组中的至少一种：2-氨基-1-环己基乙醇、1-氨基-2-丙醇、1,3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷、N-环己基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、吗啉、丙胺、三乙醇胺、三乙胺和三羟甲基氨基甲烷。
8.根据权利要求6或7所述的糖酵解促进剂，其还包括：
口服添加剂。
9.一种药物组合物，其用于治疗糖尿病，包括：
根据权利要求6到8中的任何一项所述的糖酵解促进剂。
10.一种促进糖酵解的方法，包括以下步骤:
施用根据权利要求6到8中的任何一项所述的糖酵解促进剂或根据权利要求9所述的药物组合物。
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