RU2626677C1 - Применение фармацевтической композиции 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой в качестве средства коррекции аллоксанового сахарного диабета - Google Patents

Применение фармацевтической композиции 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой в качестве средства коррекции аллоксанового сахарного диабета Download PDF

Info

Publication number
RU2626677C1
RU2626677C1 RU2016108584A RU2016108584A RU2626677C1 RU 2626677 C1 RU2626677 C1 RU 2626677C1 RU 2016108584 A RU2016108584 A RU 2016108584A RU 2016108584 A RU2016108584 A RU 2016108584A RU 2626677 C1 RU2626677 C1 RU 2626677C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ascorbic acid
thiadiazine
morpholino
phenyl
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2016108584A
Other languages
English (en)
Inventor
Виктор Владимирович Емельянов
Лариса Петровна Сидорова
Екатерина Андреевна Саватеева
Татьяна Сергеевна Булавинцева
Ирина Федоровна Гетте
Надежда Евгеньевна Максимова
Наталия Николаевна Мочульская
Валерий Александрович Черешнев
Олег Николаевич Чупахин
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина"
Priority to RU2016108584A priority Critical patent/RU2626677C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2626677C1 publication Critical patent/RU2626677C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и касается применения композиции 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой для коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета. Для этого экспериментальным животным (крысам) вводят 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазин в дозе 40 мг/кг внутримышечно одновременно с аскорбиновой кислотой в дозе 20 мг/кг. Это обеспечивает эффективное лечение диабета в конкретных условиях эксперимента за счет синергетического действия компонентов композиции. 1 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины, в частности - экспериментальной фармакологии (новым биологически активным соединениям).
В поиске новых противодиабетических средств важную роль играет их способность корригировать метаболические нарушения при сахарном диабете. Чрезвычайно актуален поиск соединений, обладающих множественным корригирующим действием на метаболические нарушения - гипергликемию, оксидативный стресс и неферментативное гликозилирование белков [1, 2].
Результаты экспериментальных исследований показывают высокую биологическую активность группы оригинальных синтетических соединений класса 1,3,4-тиадиазина, которые обладают отличительным свойством - способностью к раскрытию и сужению шестичленного гетерокольца 1,3,4-тиадиазина с образованием пятичленного кольца, - меркаптопиразола или тиольного производного с раскрытой цепью [3]. Они могут выступать в качестве антиоксидантов и блокаторов неферментативного гликозилирования белков [4]. В этом классе были получены новые соединения с уникальным комплексом антиоксидантного, гипотермического, гипометаболического действия [5]. Были также найдены соединения, которые влияют на гемостаз [6] и обладают противовоспалительным эффектом [6].
Наши предыдущие исследования [4] показывают способность производных 1,3,4-тиадиазина корригировать метаболические нарушения при экспериментальном аллоксановом сахарном диабете. Антиоксидатный эффект 1,3,4-тиадиазинов реализуется за счет восстанавливающей способности вероятной при трансформации, - раскрытой меркаптоформы или меркаптопиразольных производных по отношению к дегидроаскорбиновой кислоте - эндогенному продукту окисления аскорбиновой кислоты in vivo и in vitro (схема).
Figure 00000001
Из научных статей известно применение аскорбиновой кислоты для коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета у животных [7-9]. Антиоксидантый эффект аскорбиновой кислоты позволяет корригировать функцию сосудистого эндотелия, энергетический и липидный обмен, что благоприятно сказывается на развитии поражения сосудов при аллоксановом сахарном диабете.
Синергизм антиоксидантного действия 1,3,4-тиадиазинов и аскорбиновой кислоты дает основание полагать их взаимно усиливающий эффект при коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета. Для проверки данной гипотезы был проведен следующий эксперимент.
Метод и результаты исследования
Эксперименты проведены на белых крысах-самцах линии Wistar массой 200-300 г. Для исследования способности фармацевтической композиции представителя класса 1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой корригировать течение экспериментального аллоксанового сахарного диабета, моделировали его путем трехкратного внутрибрюшинного введения аллоксана в суммарной дозе 300 мг/кг массы животного.
Эксперимент in vivo проводился с 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазином, гидробромидом (соединение L-17).
Figure 00000002
Фармацевтическую композицию, содержащую соединение L-17 в дозе 40 мг/кг и аскорбиновую кислоту в дозе 20 мг/кг массы животного (2:1), вводили внутримышечно с периодичностью 3 раза в неделю в течение 4-х недель. Вещества смешивали и предварительно растворяли в воде для инъекций.
По окончании эксперимента в крови животных определяли концентрацию глюкозы и общего белка. Для характеристики активности процесса неферментативного гликозилирования белков (НГБ) у животных определяли концентрацию фруктозамина (ФА) плазмы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c) крови, концентрацию ФА в гомогенатах органов. Активность свободнорадикального окисления липидов оценивали по концентрации малонового диальдегида (МДА) плазмы крови.
Применение фармацевтической композиции L-17 с аскорбиновой кислотой позволяет улучшить результаты коррекции аллоксанового СД по важнейшим показателям нарушенного метаболизма - уровню глюкозы и гликозилированных белков крови.
Figure 00000003
Результаты эксперимента свидетельствуют, что введение аллоксана приводило к выраженной гипергликемии, накоплению гликозилированных белков в крови и органах животных. Гипергликемия и активация неферментативного гликозилирования белков вызывали состояние оксидативного стресса и накопление МДА в крови.
Соединение 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазин, гидробромид частично корректировал метаболические нарушения при развитии аллоксанового СД: отмечалось снижение гипергликемии и концентрации HbA1c в крови, а также ФА в почках и печени животных.
Введение животным фармацевтической композиции указанного состава улучшило результаты коррекции аллоксанового СД и позволило дополнительно снизить уровень гликемии на 25% и HbA1c на 15% в сравнении с результатом, полученным для соединения L-17 без аскорбиновой кислоты (см. таблицу).
Способность производных 1,3,4-тиадиазина ослаблять метаболические нарушения при развивающемся аллоксановом СД связывается, прежде всего, с защитой β-клеток островков Лангерганса от индуцированного аллоксаном оксидативного стресса, приводящего к гибели панкреатических эндокриноцитов, а также со способностью блокировать реакцию неферментативного гликозилирования белков. В качестве биохимического механизма такого влияния может рассматриваться способность 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазина трансформироваться в замещенный меркаптопиразол или тиольное производное с открытой цепью.
Таким образом, техническим результатом данного изобретения является ранее неизвестное применение для коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета фармацевтической композиции 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазина, гидробромида с аскорбиновой кислотой, которая усиливает его противодиабетическое действие. Ключевым моментом корригирующего действия композиции является снижение выраженности гипергликемии и метаболических нарушений при экспериментальном аллоксановом сахарном диабете у животных.
Список литературы
1. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. И.И. Дедова и М.В. Шестаковой. М., 2011, - 808 с.
2. Спасов А.А., Петров В.И., Чепляева Н.И., Ленская К.В. Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа // Вестник РАМН. - 2013 - №2. - С. 43-49.
3. Сидорова Л.П, Перова Н.М, Егорова Л.Г., Новикова А.П. Изучение реакционной способности 1,3,4-тиадиазинов в кислой и щелочной средах при трансформации в пиразолы // Тезисы I Всесоюзной конференции по теоретической органической химии. Волгоград, 29.09-05.10.1991 г. С. 232.
4. Емельянов В.В., Саватеева Е.А., Сидорова Л.П., Цейтлер Т.А., Булавинцева Т.С., Гетте И.Ф., Данилова И.Г., Максимова Н.Е., Мочульская Н.Н., Чупахин О.Н., Черешнев В.А. Коррекция метаболических нарушений при аллоксановом сахарном диабете производными 1,3,4-тиадиазина // Российский иммунологический журнал. - 2015. - Т. 9 (18), №2(1). - С. 487-489.
5. О.Н. Чупахин, Л.П. Сидорова, Э.А. Тарахтий, А.П. Новикова, Н.М. Перова и др., патент РФ №2152943 (2000).
6. О.Н. Чупахин, Л.П. Сидорова, Н.М. Перова и др. Патент РФ №2456284 (2012).
7. Effect of ascorbic acid on oxygen consumption, glycolysis and lipid metabolism of diabetic rat testis. Ascorbic acid and diabetes, I / A.A. Sharaf et al. // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. - 1978 Dec; 16(12). - P. 651-655.7.
8. Vitamin С improves basal metabolic rate and lipid profile in alloxan-induced diabetes mellitus in rats / D.U. Owu, A.B. Antai, K.H. Udofia, A.O. Obembe, K.O. Obasi, M.U. Eteng // J. Biosci. 2006. - V. 31, №5. - P. 575-579.
9. Ascorbic acid supplementation restores defective leukocyte-endothelial interaction in alloxan-diabetic rats / R.C. Zanardo, J.W. Costa Cruz, M.A. Oliveira, Z.B. Fortes // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2003 Jan-Feb; 19(1). - P. 60-68.

Claims (1)

  1. Применение композиции 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета.
RU2016108584A 2016-03-09 2016-03-09 Применение фармацевтической композиции 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой в качестве средства коррекции аллоксанового сахарного диабета RU2626677C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016108584A RU2626677C1 (ru) 2016-03-09 2016-03-09 Применение фармацевтической композиции 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой в качестве средства коррекции аллоксанового сахарного диабета

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016108584A RU2626677C1 (ru) 2016-03-09 2016-03-09 Применение фармацевтической композиции 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой в качестве средства коррекции аллоксанового сахарного диабета

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2626677C1 true RU2626677C1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=59632612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016108584A RU2626677C1 (ru) 2016-03-09 2016-03-09 Применение фармацевтической композиции 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой в качестве средства коррекции аллоксанового сахарного диабета

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2626677C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10150517A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
RU2411936C2 (ru) * 2009-01-11 2011-02-20 Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук. Государственное учреждение Применение 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в качестве средства, обладающего гиполипидемическим и гипергликемическим эффектом

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10150517A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
RU2411936C2 (ru) * 2009-01-11 2011-02-20 Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук. Государственное учреждение Применение 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в качестве средства, обладающего гиполипидемическим и гипергликемическим эффектом

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HASSAN AA et al."Synthesis of 1,3,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazine, 1,3,6-thiadiazepane and quinoxaline derivatives from symmetrical dithiobiureas and thioureidoethylthiourea derivatives".Molecules 2005 Aug 31;10(7):822-32, , найдено 22.12.2016 из PubMed PMID:18007352 . *
АЛИСУЛТАНОВА Н.Ж. и др. "Изменение активности сукцинатдегидрогеназы митохондрий крыс под воздействием соединений класса 1,3,4-тиадиазина в условиях in vitro". Известия Самарского научного центра РАН, 2014, т.16, no5(4), 1205-1208. ЛОГВИНОВА Ю.С. и др. "Антиагрегационное действие 2-морфолино-5-(тиенил-2)-6Н-1,3,4-тиадиазин шидробромида в экспериментах in vitro и ex vivo". Экспериментальная и клиническая фармакология, 2013, т.76, no 2, с.13-16. *
АЛИСУЛТАНОВА Н.Ж. и др. "Изменение активности сукцинатдегидрогеназы митохондрий крыс под воздействием соединений класса 1,3,4-тиадиазина в условиях in vitro". Известия Самарского научного центра РАН, 2014, т.16, no5(4), 1205-1208. ЛОГВИНОВА Ю.С. и др. "Антиагрегационное действие 2-морфолино-5-(тиенил-2)-6Н-1,3,4-тиадиазин шидробромида в экспериментах in vitro и ex vivo". Экспериментальная и клиническая фармакология, 2013, т.76, no 2, с.13-16. HASSAN AA et al."Synthesis of 1,3,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazine, 1,3,6-thiadiazepane and quinoxaline derivatives from symmetrical dithiobiureas and thioureidoethylthiourea derivatives".Molecules 2005 Aug 31;10(7):822-32, реферат, найдено 22.12.2016 из PubMed PMID:18007352 . *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Giri et al. Chronic hyperglycemia mediated physiological alteration and metabolic distortion leads to organ dysfunction, infection, cancer progression and other pathophysiological consequences: an update on glucose toxicity
Lee et al. β-cell autophagy: Mechanism and role in β-cell dysfunction
Dewanjee et al. Altered glucose metabolism in Alzheimer's disease: Role of mitochondrial dysfunction and oxidative stress
Li et al. Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-reoxygenation injury
Salman et al. The combined effect of metformin and L-cysteine on inflammation, oxidative stress and insulin resistance in streptozotocin-induced type 2 diabetes in rats
Ayaz et al. Protective effect of selenium treatment on diabetes-induced myocardial structural alterations
Kumar et al. Protective effect of aqueous suspension of dried latex of Calotropis procera against oxidative stress and renal damage in diabetic rats
WO2007105823A1 (ja) アルツハイマー病の予防・治療剤
Hu et al. Hydrogen sulfide alleviates cardiac contractile dysfunction in an Akt2-knockout murine model of insulin resistance: role of mitochondrial injury and apoptosis
Olgar et al. A sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor dapagliflozin comparison with insulin shows important effects on Zn2+-transporters in cardiomyocytes from insulin-resistant metabolic syndrome rats through inhibition of oxidative stress
Sun et al. Attenuating effect of silibinin on palmitic acid-induced apoptosis and mitochondrial dysfunction in pancreatic β-cells is mediated by estrogen receptor alpha
Patrick et al. Neuroprotective effects of the amylin analog, pramlintide, on Alzheimer’s disease are associated with oxidative stress regulation mechanisms
Ouyang et al. A natural compound jaceosidin ameliorates endoplasmic reticulum stress and insulin resistance via upregulation of SERCA2b
Xu et al. Trehalose restores functional autophagy suppressed by high glucose
KR101915016B1 (ko) 자가포식 향상물질 및 그 용도
Xi et al. High-fat diet increases amylin accumulation in the hippocampus and accelerates brain aging in hIAPP transgenic mice
Dasari et al. Canagliflozin and dapagliflozin attenuate glucolipotoxicity-induced oxidative stress and apoptosis in cardiomyocytes via inhibition of sodium-glucose cotransporter-1
Koh et al. The role of mitochondria in phytochemically mediated disease amelioration
Mirhashemi et al. Effect of two herbal polyphenol compounds on human amylin amyloid formation and destabilization
RU2626677C1 (ru) Применение фармацевтической композиции 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой в качестве средства коррекции аллоксанового сахарного диабета
Ubaid et al. Elucidating the neuroprotective role of formulated camel α-lactalbumin–oleic acid complex by curating the SIRT1 pathway in Parkinson’s Disease model
Kianifard Microscopic study of testicular tissue structure and spermatogenesis following long term dose dependent administration of monosodium glutamate in adult diabetic rats
Xiong et al. Intermittent fasting alleviates type 1 diabetes-induced cognitive dysfunction by improving the frontal cortical metabolic disorder
Mirhashemi et al. To evaluate likely antiamyloidogenic property of ferulic acid and baicalein against human islet amyloid polypeptide aggregation, in vitro study
Hsu et al. Human islet amyloid polypeptide‐induced β‐cell cytotoxicity is linked to formation of α‐sheet structure

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180310