WO2007105823A1 - アルツハイマー病の予防・治療剤 - Google Patents

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WO2007105823A1
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alzheimer
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Yasumasa Ohyagi
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Kyushu University, National University Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a preventive / therapeutic agent for Arno and Imah's disease comprising apomorphine hydrochloride as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for Arnotnoima disease, which contains apomorphine hydrochloride as an active ingredient, by suppressing intracellular accumulation of amyloid j8 and Z or P53-dependent cell death.
  • Alzheimer's disease is increasing steadily (1.6 to 1.8 million as of 2005), and it is a serious problem especially in Japan where the birthrate and aging population are increasing.
  • research on Alzheimer's disease has been advanced vigorously, and a radical drug that can suppress neuronal cell death, which forms the core of the pathogenesis of the disease, has not yet been developed!
  • amyloid cascade hypothesis has been proposed as a mechanism of the onset of Alzheimer's disease.
  • amyloid ⁇ protein precursor (hereinafter sometimes referred to as ⁇ ) is cleaved by 13-secretase and ⁇ -secretase to produce amyloid
  • 8 protein (hereinafter sometimes referred to as ⁇ ).
  • the amyloid ⁇ protein aggregates and deposits, causing cranial nerve cell destruction and cranial nerve loss.
  • Amyloid j8 protein precursor is a glycoprotein that is the creator of j8 amyloid protein, which is the main criminal of Alzheimer's disease, but its function is still unknown.
  • 8 protein is a major peptide of the “senile plaque” that is characteristically found in the patient's brain.
  • the molecular weight is about 4 kDa, and Aj84, Aj842, and A ⁇ 43, depending on the number of amino acids.
  • Amyloid protein is the main culprit of the onset of Arnno-Ima disease. Monomer has low cytotoxicity and is strongly toxic when it aggregates into oligomers.
  • Alzheimer's disease When cerebral nerve cells are destroyed or cranial nerves are lost due to aggregation of amyloid ⁇ protein, the formation of amyloid plaques and neurofibrillary tangles triggers brain cell death, and acetylcholinergic neurons and other neurons Cell loss, followed by Alzheimer's disease.
  • Drugs that have been approved as effective for central symptoms of Alzheimer's disease such as cognitive impairment and memory impairment have traditionally been thought to be caused by acetylcholinergic neuropathy in the brain of Alzheimer's disease patients.
  • the drug is mainly a drug that increases the amount of acetylcholine in the brain, that is, a cholinesterase inhibitor, and in Japan it is only “Aricept (donepezil hydrochloride)” (Eisai), which is an acetylcholinesterase inhibitor.
  • ALICEBUTO increased 23% year on year to ⁇ 35.1 billion
  • overseas sales increased 15% to ⁇ 162.9 billion.
  • Alisebuto has become a fundamental treatment for Alzheimer's disease, with only limited suppression of symptoms. Based on an estimate that 47% of patients are actually receiving treatment, the market for anti-dementia drugs is expected to continue expanding, and drug research and development is currently proceeding at a rapid pace. Yes.
  • Non-patent document 1 Non-patent document 2
  • Non-patent document 3 Non-patent document 4
  • a ⁇ -related Death Inducing Protein (AB-DIP) has been identified as a chaperone molecule that transports A ⁇ from the cytoplasm to the nucleus (Non-patent Document 5). Increased function of this molecule induces cellular apoptosis, which is strongly dependent on A
  • Alzheimer's disease If it is deeply involved in neuronal loss in the brain of Alzheimer's disease, which is said to have an increase of 90% or more in the intracellular A ⁇ 42 ⁇ 53-dependent apoptosis, it is extremely important to inhibit the pathway. is there. As a strategy, it seems reasonable to promote the degradation of cytoplasmic accumulation ⁇
  • the proteasome is a huge multi-component complex composed of about 2 million molecular weights and a total of about 50 subunits, and is the largest and most complex enzyme in biochemical history.
  • Proteasomes are localized in the nucleus and cytoplasm and selectively degrade intracellular proteins.
  • Major targets are many proteins involved in the cell cycle, proliferation, and apoptosis, and most of the short-lived proteins are degraded by the ubiquitin-proteasome pathway.
  • This ubiquitin-proteasome pathway is deeply involved in the control of diverse biological phenomena such as substance metabolism, cell cycle, apoptosis, positive and negative signaling, protein quality control, stress and immune response.
  • Non-Patent Document 7 Although the relationship between apomorphine hydrochloride and Alzheimer's disease has not been known so far, certain apomorphine analogs promote oligomerization of amyloid 13 protein and suppress its fibrillization.
  • Non-Patent Document 7 this report relates only to the mechanism of action in the extracellular amyloid cascade hypothesis.
  • apomorphine and analog glycosides and orthoester glycoside derivatives are used for the treatment of Alzheimer's disease and disorders including memory loss and Z or dementia.
  • the report is intended exclusively for the treatment of erectile dysfunction, and it describes any mechanism of action and pharmacological effects on Alzheimer's disease.
  • Patent Document 1 Japanese Translation of Special Publication 2005—526790
  • Patent Document 2 WO03Z080074
  • Non-patent literature l Lustbader, JW et al., Science Vol. 304, No. 5669, p.448-452, 2004
  • Non-patent literature 2 Yan, SD & Stern, DM, Int. J. Exp. PathoL, Vol .86, No.3, p.161-171, 2005
  • Non-Patent Document 3 Takahashi, R.H. et al., Am. J.Pathol., Vol.161, No.5, p.1869-1879, 2002
  • Non-patent literature 4 Borghi, R. et al "J. Alzheimer Dis., Vol. 4, No.l, p.31-37, 2002
  • Non-patent literature 5 Lakshmana, MK et al" FASEB J., Vol. 19, No.lO, p.1362- 1364, 200
  • Non-Patent Document 6 Lopez Salon, M. et al., J. Neurosci. Res., Vol. 62, No. 2, p. 302-310, 20 00
  • Non-Patent Document 7 The Journal of Biological Chemistry, Vol.277, No.45, p.42881-42890, 2002
  • An object of the present invention is to provide a novel preventive / therapeutic agent for Alzheimer's disease based on a new mechanism of action for Alzheimer's disease that has not been shown to be completely cured.
  • the present inventor firstly, when staining the Alzheimer's brain with an A ⁇ antibody, if it is noted, moths accumulate in neurons as well, in addition to classic senile plaques. In addition, we found that there are two patterns of A
  • the present inventor apart from the aggregation and deposition of extracellular amyloid j8 protein, which has been mainly targeted as the pathogenesis of Alzheimer's disease, amyloid j8 protein in cells, particularly in the nucleus, We found for the first time that the increase in calorie and the increase in the p53 cascade play a crucial role in the development of Alzheimer's disease, and we conducted intensive research to find an effective drug for suppressing the onset of Alzheimer's disease through this intracellular accumulation mechanism. As a result, it was surprisingly found that apomorphine hydrochloride acts on the intracellular accumulation mechanism to effectively suppress neuronal cell death in Alzheimer's disease, and has completed the present invention.
  • apomorphine hydrochloride which is an active ingredient of the preventive / therapeutic agent for Alzheimer's disease of the present invention, acts on the intracellular proteanome to activate its function, resulting in intracellular A
  • the present invention relates to the prevention and cure of Arno and Imah's disease, which contain apomorphine hydrochloride as an active ingredient. It relates to medical treatment. More specifically, the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease containing apomorphine hydrochloride as an active ingredient by inhibiting intracellular accumulation amyloid j8 and Z or P53-dependent cell death.
  • the preventive / therapeutic agent for arupno-Ima's disease containing apomorphine hydrochloride as an active ingredient is more effective than the inhibition of the aggregation and deposition of extracellular amyloid j8 protein, which has been considered to be conventional.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of investigating the effect of apomorphine hydrochloride on the degradation of intracellular accumulation A
  • FIG. 2 shows that the addition of apomorphine hydrochloride degrades cytoplasmic A
  • FIG. 3 shows the cell death inhibitory effect of apomorphine hydrochloride on cell death induced by hydrogen peroxide.
  • FIG. 4 shows the cell death inhibitory effect of apomorphine hydrochloride on cell death induced by hydrogen peroxide.
  • Panel A shows changes in p53 levels due to addition of apomorphine hydrochloride
  • Panel B shows changes in cell viability due to addition of apomorphine hydrochloride.
  • Fig. 5 is a graph showing the results of investigating the effect of apomorphine hydrochloride on the degradation of intracellular accumulation A
  • Fig. 6 shows the proteasome activity of apomorphine hydrochloride alone in SH-SY5Y cells. It shows that the decrease in proteasome activity that occurs when oxidative stress is increased can be recovered by increasing apomorphine hydrochloride.
  • Fig. 7 shows that the inhibitory effect of apomorphine hydrochloride on the oxidative stress of SH-SY5Y cells is observed in primary cultured neurons of mouse embryonic force (native neurons unlike cancerous cells). Indicates that this is also recognized.
  • FIG. 8 shows the results of immunostaining of primary cultured neurons of mouse fetal power with an antibody against beta-tubulin, a skeletal protein of nerve axons.
  • apomorphine hydrochloride which is an active ingredient of the preventive / therapeutic agent for Arno-i-maima disease of the present invention
  • commercially available products (Euplima, Takeda Z Abbott) can be used.
  • the dosage of the prophylactic 'therapeutic agent for Alzheimer's disease of the present invention may be a therapeutically effective amount, and varies depending on the severity of the subject's disease state, sex, age, weight, etc., and is ultimately at the discretion of the doctor.
  • the force determined by is usually in the range of about O.lmg to about 2mg, more preferably about 0.3mg to about 1.5mg, most preferably about 0.5mg to about lmg per day.
  • the method for administering the prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease according to the present invention is not particularly limited, and general methods can be applied.
  • oral administration, intraperitoneal injection, intratracheal injection, intrabronchial injection and Examples include direct intrabronchial instillation, subcutaneous injection, transdermal transport, intraarterial injection, intravenous injection, and nasal administration.
  • BBB blood-brain barrier
  • the preventive agent for Alzheimer's disease of the present invention can be prepared by a method known in the art depending on the administration route and dosage form.
  • dosage forms such as capsules and solutions can be used as prophylactic / therapeutic agents for oral administration.
  • the prophylactic / therapeutic agent according to the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, preservative and the like depending on the respective dosage form.
  • Example 1 Following the same procedure as in (1) and (2), the degradation action of intracellular accumulation ⁇
  • Example 2 According to the same procedure as in (1) and (2), changes in proteasome activity due to APO supplementation in SH-SY5Y cells were examined.
  • the proteasome activity was measured by calculating the relative specific activity by using 20S Proteasome Assay Kit (BostonBiochem) and measuring the fluorescence generated by the degradation of the specific substrate (Sue-LLVY-AMC). Comparison between the two groups was tested by Student t-test. As a result, APO alone increased proteasome activity in SH-SY5Y cells, and the ability to reduce proteasome activity SAPO, which occurs when oxidative stress is applied, was recovered. (Figure 6).
  • mice primary cultured neurons were immunostained with an antibody against beta-tubulin, which is a skeletal protein of nerve axon, and the neurite network was observed (Fig. 8).
  • beta-tubulin which is a skeletal protein of nerve axon
  • the preventive and therapeutic agent for Arnotnoima disease containing apomorphine hydrochloride as an active ingredient accumulates in nerve cells compared to the inhibition of the aggregation and deposition of extracellular amyloid j8 protein, which has been considered to be conventional.
  • the protective action of the -Euron network as seen in primary cultured neurons, has the effect of preventing or preventing the onset of dementia symptoms in Alzheimer's disease. Therefore, compared with the inhibitor of aggregation of extracellular amyloid j8 protein, a more radical treatment and prevention can be achieved by suppressing a large amount of neuronal cell death and neuronal network destruction in Arno and Imah disease.

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Abstract

　細胞内凝集機構によるアルツハイマー病の発症抑制に有効な薬剤を提供する。細胞内蓄積アミロイドβおよび／またはp53依存性の細胞死を抑制することによる、塩酸アポモルフィンを有効成分として含むアルツハイマー病の予防・治療剤。本発明のアルツハイマー病の予防・治療剤は、細胞内でのアミロイドβタンパク質の凝集・沈着の抑制、および細胞内プロテアソームの活性化に基づくため、アルツハイマー病の根治的な治療が可能となる。

Description

明 細 書
アルツハイマー病の予防 ·治療剤
技術分野
[0001] 本願発明は、塩酸アポモルフインを有効成分として含むアルッノ、イマ一病の予防' 治療剤に関する。さらに詳しくは、細胞内蓄積アミロイド j8および Zまたは P53依存性 の細胞死を抑制することによる、塩酸アポモルフインを有効成分として含むアルッノヽ イマ一病の予防 ·治療剤に関する。
背景技術
[0002] アルツハイマー病は、その患者数は増加の一途を迪り（2005年現在 160〜180万人 )、とりわけ少子高齢ィ匕が進む我が国において深刻な問題となっている。これに対応 すべくアルツハイマー病をめぐる研究は精力的に進められて 、る力 病態成立の中 核をなす神経細胞死の抑止を可能とする根治薬は未だ開発されて!、な 、。
[0003] アルツハイマー病の発症のメカニズムとしてアミロイドカスケード仮説が提唱されて いる。同仮説によれば、アミロイド βタンパク質前駆体 (以下、 ΑΡΡと称することがある )が、 13ーセクレターゼおよび γ—セクレターゼにより切断されてアミロイド |8タンパク 質 (以下、 Α と称することがある）を生成し、このアミロイド βタンパク質が凝集 ·沈着 して脳神経細胞破壊、脳神経の脱落を引き起こすとされている。アミロイド j8タンパク 質前駆体はアルツハイマー病の主犯とされる j8アミロイドタンパク質の生みの親とな る糖タンパク質であるが、その機能は未だ不明である。一方、アミロイド |8タンパク質 は患者の脳に特徴的に見られる染み「老人班」の主成分のペプチドであり、分子量 は約 4kDa、アミノ酸の数により A j8 40、 A j8 42および A β 43の 3種が知られて!/、る。ァ ミロイド タンパク質はアルッノヽイマ一病発症の主犯である力 単量体では細胞毒性 は低ぐ凝集してオリゴマーになったときに強い毒性を発揮することがわ力つている。 アミロイド βタンパク質の凝集により脳神経細胞破壊、脳神経の脱落が引き起こされ ると、アミロイド班の形成、神経原線維変化が引き金になって脳細胞が細胞死を起こ し、アセチルコリン作動性神経細胞等の神経細胞の脱落、ついでアルツハイマー病 発症となる。 [0004] 認知障害、記憶障害などアルツハイマー病の中心的な症状に有効として認可され ている医薬は、従来よりアルツハイマー病患者の脳内でアセチルコリン作動性神経 の障害が病態の原因であるとの考え方力も脳内のアセチルコリン量を増カロさせる薬 剤、すなわちコリンエステラーゼ阻害剤が中心であり、国内ではアセチルコリンエステ ラーゼ阻害剤である「ァリセプト (塩酸ドネぺジル)」（エーザィ）のみである。 2005年 3月 期のァリセブトの売上げは国内では前期比 23%増の 351億円、海外を含めると前期 比 15%増の 1629億円となっている。しかしながら、ァリセブトは症状悪ィ匕を限定的に 抑えるだけでアルツハイマー病の根本的治療薬にはなって 、な 、。実際に治療を受 けている患者は 47%であるという推計からも、今後とも痴呆治療薬の市場は拡大を続 けることが見込まれており、薬剤の研究開発は現在急ピッチで進められている。
[0005] 現在、多くの研究者や企業が想定している治療戦略として、細胞外でのアミロイド j8タンパク質、特に A |8 42の神経毒性により神経変性が進むとの認識から、これを防 ぐためのアミロイド βを産生する β— γーセクレターゼの阻害剤、細胞外でアミロイ ド βタンパク質を分解するネプリライシン (理研)の活性化剤、アミロイド βタンパク質 重合阻害剤、特にワクチン治療が治療薬として注目されている。ワクチン治療では、 アミロイド タンパク質をワクチンとして投与し、それに対する抗体を体内で産生させ 、抗体が老人斑を除去し、さらに分泌されたアミロイド |8タンパク質の凝集 ·沈着を抑 制することにより神経細胞の脱落を防止しょうとするものである。し力しながら、脳炎な どの重篤な副作用があり、また実際の神経変性を抑制するものではないため、これら 治療薬は 、ずれもアルッノ、イマ一病の根治を可能とするものではな 、。
[0006] 最近、神経細胞内蓄積アミロイド β <Λ β 42)の毒性が提唱されており、いくつかの 論文では、そのメカニズムとして、小胞体、ミトコンドリアやシナプスでの影響が提唱さ れている (非特許文献 1、非特許文献 2、非特許文献 3、非特許文献 4)。しかしながら 、核での作用や直接的にアポトーシスにつながる報告はこれまでになされていない。
[0007] この神経細胞内におけるアミロイド β (Α β 42)の蓄積は、脳の加齢に伴う過剰の酸 ィ匕ストレス (過酸ィ匕水素等）により引き起こされ、この段階では-ユーロンは死なないま でも、アポトーシスに至る危険性が高まっている。この神経細胞内蓄積アミロイド j8 (A β 42)がさらに核へ移行されると ρ53発現増加を介して細胞死が促進されることになる [0008] 最近、 A βを細胞質から核へ移送するシャペロン分子として A β -related Death Ind ucing Protein (AB-DIP)が同定された（非特許文献 5)。この分子の機能が亢進すると 細胞のアポトーシスが誘導され、それは A |8依存性であることがわ力つている。従って 、ミトコンドリア、小胞体やシナプスの傷害だけでなぐ A |8の核移行によって直接 p53 依存性アポトーシスに至る経路が重要と考えられる。
[0009] このような細胞内 A β 42Ζρ53依存性アポトーシスの亢進力 90%以上にも及ぶとさ れるアルツハイマー病脳での神経細胞脱落に深く関わるとすると、その経路を抑止 することは極めて重要である。その戦略としては、プロテアソーム機能を活性ィ匕するこ とで細胞質内蓄積 Α |8 42や ρ53分解を促進することが合理的と考えられる。その理由 として、 1)細胞質内蓄積 Α β 42はアポトーシスでなくてもミトコンドリアやシナプス傷害 をきたす可能性があること、 2)加齢により、あるいはアルッノ、イマ一病で神経細胞の プロテアソーム機能低下が報告されて 、ること (非特許文献 6)、 3)プロテアソームは A j8 42と ρ53の両方の分解を促進するので効率が良いこと、さらに、 4)神経細胞内の 異常蛋白蓄積はアルツハイマー病だけでなぐパーキンソン病や脊髄小脳変性症で も想定されており、広く神経変性機序の抑制も期待できること、などが挙げられる。
[0010] プロテアソームは、分子量約 200万、総数約 50個のサブユニットから構成された巨 大な多成分複合体であり、生化学史上最も巨大で複雑な酵素である。プロテアソー ムは核と細胞質に局在しており、細胞内タンパク質を選択的に分解している。主たる 標的は、細胞周期、増殖、アポトーシスに関与する多くのタンパク質であり、短命のタ ンパク質の大部分がュビキチン Ζプロテアソーム経路によって分解される。このュビ キチン Ζプロテアソーム経路は、物質代謝、細胞周期、アポトーシス、正負の信号伝 達、タンパク質の品質管理、ストレスおよび免疫応答などの多様な生命現象の制御 に深く関与しており、これまでに認識されてきたタンパク質の生合成による制御とは別 の新たな生体反応制御系として注目されているものである。この制御系の破綻が様 々な病態の発症原因となることは十分に予想されることであり、それゆえ、この制御系 を正負に調節できる薬剤の研究は、現在克服が困難な様々な難治疾患に対する有 効な治療法開発に資する可能性が期待される。 [0011] 塩酸アポモルフインは 1869年に初めて催吐剤として使用されて以来、 20世紀前半 には統合失調症患者の鎮静剤として、またアルコール中毒患者や麻薬中毒患者の 行動改善薬として使用されてきた。我が国においても日本薬局方初版 (1886年発令） 力 第七改正日本薬局方第 2部の改正時（1966年)までの間、日本薬局方あるいは 国民医薬品集中に記載されており、高用量（常用量は 5mg皮下投与、極量は 20mg皮 下投与)で催吐剤、低用量 (水剤、 0.5〜lmg/回)で去痰剤として臨床使用されてきて いる。 1967年にはドパミン作動薬としての効果が認められ、抗パーキンソン病薬として 臨床で使用されるようになり、欧州では現在パーキンソン病の治療薬 (皮下注射； 1.5 〜10mg/回、 2〜8回/日）等として臨床で使用されている。
[0012] 塩酸アポモルフインとアルツハイマー病との関連性はこれまで知られていないが、あ る種のアポモルフインアナログがアミロイド 13タンパク質のオリゴマー化を促進し、その アミロイド線維化 (fibrillization)を抑制するとの報告がある（非特許文献 7)。しかしな がら、この報告は、あくまで細胞外アミロイドカスケード仮説における作用機序に関す るものである。また、アポモルフインおよび類縁体の配糖体およびオルトエステル配糖 体誘導体をアルツハイマー病ならびに記憶喪失および Zまたは痴呆を含む障害の 治療 '改善に用いるとの報告もあるが (特許文献 1、 2)、同報告は専ら勃起機能障害 の治療を目的としたものであり、アルツハイマー病に対するその作用機序や薬理効 果につ 、ても何ら記載されて 、な 、。
[0013] 特許文献 1 :特表 2005— 526790号公報
特許文献 2： WO03Z080074号公報
非特許文献 l : Lustbader, J.W. et al., Science Vol.304, No.5669, p.448-452, 2004 非特許文献 2 :Yan, S.D. & Stern, D.M., Int.J.Exp.PathoL, Vol.86, No.3, p.161-171, 2005
非特許文献 3 :Takahashi, R. H. et al., Am. J.Pathol., Vol.161, No.5, p.1869- 1879, 2002
非特許文献 4: Borghi, R. et al" J.Alzheimer Dis., Vol.4, No.l, p.31-37, 2002 非特許文献 5 : Lakshmana, M.K. et al" FASEB J., Vol.19, No.lO, p.1362- 1364, 200 非特許文献 6 : Lopez Salon, M. et al., J.Neurosci.Res., Vol.62, No.2, p.302- 310, 20 00
非特許文献 7 : The Journal of Biological Chemistry, Vol.277, No.45, p.42881-42890, 2002
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0014] 本発明は、これまで根治の可能性が示されていないアルツハイマー病に対して、新 たな作用機序に基づくアルツハイマー病の新規予防'治療剤を提供することを目的と する。
課題を解決するための手段
[0015] 上記課題を解決するため、本発明者はまず、 A β抗体でアルツハイマー脳を染色 して観察したときに、古典的な老人斑以外に、注意すると神経細胞内にも Α が蓄積 していることを認め、さらに神経細胞内の A |8 42蓄積に細胞質の蓄積と核の蓄積との 2種類のパターンがあることを見出した。つぎに、早期より細胞質蓄積が生じ、その一 部が核に移行する結果、その細胞は短期で死に陥り、老人斑が形成されることを見 出した。かかる知見に基づき、本発明者は、アルツハイマー病の発症機構としてこれ まで主として対象とされていた細胞外でのアミロイド j8タンパク質の凝集 ·沈着とは別 に、細胞内、とりわけ核でのアミロイド j8タンパク質の増カロ、 p53カスケードの亢進がァ ルツハイマー病の発症に重大な役割を果たしていることを初めて見出し、この細胞内 蓄積機構によるアルツハイマー病の発症抑制に有効な薬剤を見出すべく鋭意研究 した。その結果、驚くべきことに、塩酸アポモルフインが細胞内蓄積機構に作用してァ ルツハイマー病における神経細胞死を有効に抑制することを見出し、本発明を完成 するに至った。とりわけ、本発明のアルツハイマー病の予防'治療薬の有効成分であ る塩酸アポモルフインは、細胞内のプロテアノームに作用してその機能を活性ィ匕し、 その結果、細胞内 A |8および p53タンパク質の両者の分解を促進することにより、神 経細胞のアポトーシスを抑制するとともにミトコンドリア Zシナプス障害をも抑制して、 アルツハイマー病を有効に予防'治療すると考えられる。
[0016] 本発明は、塩酸アポモルフインを有効成分として含むアルッノ、イマ一病の予防'治 療剤に関する。さらに詳細には、本発明は、細胞内蓄積アミロイド j8および Zまたは P 53依存性の細胞死を抑制することによる、塩酸アポモルフインを有効成分として含む アルツハイマー病の予防 ·治療剤に関する。
発明の効果
[0017] 本発明による塩酸アポモルフインを有効成分として含むアルッノヽイマ一病の予防' 治療剤は、従来力も考えられている細胞外のアミロイド j8タンパク質の凝集 '沈着の 抑制に比べて、神経細胞内に蓄積するアミロイド j8タンパク質と p53タンパク質を低下 させる。細胞内のアミロイド j8タンパク質の凝集'蓄積はアルツハイマー病における大 量の神経細胞死を直接引き起こすと考えられていることから、本発明のアルッノヽイマ 一病の予防 '治療剤は力かるアミロイド βタンパク質の分解機構を促進することで、顕 著な神経細胞死抑制効果を有している。従って、細胞外アミロイド j8タンパク質の凝 集阻害薬に比べて、アルッノヽイマ一病における大量の神経細胞死を抑止することで
、より根治的な治療や予防が可能となる。
図面の簡単な説明
[0018] [図 1]図 1は、細胞質内アミロイド β蓄積モデルにおいて細胞内蓄積 A |8 40の分解に 対する塩酸アポモルフインの作用を調べた結果を免疫反応の定量評価により示すグ ラフである。
[0019] [図 2]図 2は、塩酸アポモルフインの添カ卩により細胞培養における細胞質内 A |8 40が 経時的に分解されることを示す。
[0020] [図 3]図 3は、過酸化水素によって誘導される細胞死に対する塩酸アポモルフインの 細胞死抑制作用を示す。
[0021] [図 4]図 4は、過酸化水素によって誘導される細胞死に対する塩酸アポモルフインの 細胞死抑制作用を示す。パネル Aは塩酸アポモルフイン添加による p53レベルの変 ィ匕、パネル Bは塩酸アポモルフイン添カ卩による細胞生存率の変化を示す。
[0022] [図 5]図 5は、細胞質内アミロイド β蓄積モデルにおいて細胞内蓄積 A |8 42の分解に 対する塩酸アポモルフインの作用を調べた結果を免疫反応の定量評価により示すグ ラフである。
[0023] [図 6]図 6は、 SH-SY5Y細胞において塩酸アポモルフイン単独でプロテアソーム活性 を増加させること、および酸化ストレスをカ卩えた際に起こるプロテアソーム活性の低下 が塩酸アポモルフインをカ卩えることで回復することを示す。
[0024] [図 7]図 7は、 SH-SY5Y細胞の酸化ストレスにおける塩酸アポモルフインのアポトーシ ス抑止効果が、マウス胎児力 の初代培養神経細胞 (癌化した細胞と違って nativeな 神経細胞）においても同様に認められることを示す。
[0025] [図 8]図 8は、マウス胎児力 の初代培養神経細胞を、神経軸索の骨格蛋白である be ta-tubulinに対する抗体で免疫染色した結果を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 本発明のアルッノヽイマ一病の予防'治療剤の有効成分である塩酸アポモルフインと しては、巿販のもの（ユープリマ、武田 Zアボット）を用いることができる。
[0027] 本発明のアルツハイマー病の予防'治療剤の投与量は治療上有効量であればよく 、被験者の病態の重篤度、性別、年齢、体重等によって変わり、最終的には医師の 裁量によって決定される力 通常、 1日当たり約 O.lmg〜約 2mg、より好ましくは約 0. 3mg〜約 1.5mg、最も好ましくは約 0.5mg〜約 lmgの範囲である。
[0028] 本発明によるアルツハイマー病の予防 ·治療剤の投与方法は、特段の制約はなく 一般的な方法が適用され得るが、たとえば、経口投与、腹腔内注入、気管内注入、 気管支内注入および直接的な気管支内滴注、皮下注入、経皮輸送、動脈内注入、 静脈内注入、経鼻投与等が例示される。ただし、血液脳関門（BBB)が希薄な部分を 通過することから直接脳内に移行しやす 、形態として点鼻薬が好まし 、。
[0029] 本発明のアルツハイマー病の予防 '治療剤は、その投与経路および剤型に応じて 、当技術分野において公知の方法により調製することができる。例えば、経口投与の ための予防 '治療剤としては、カプセル剤、溶液剤等の剤型が使用可能である。従つ て、本発明による予防'治療剤は、それぞれの剤型に応じて、医薬上許容される担体 、希釈剤、保存剤等を含んでいてよい。
[0030] 以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実 施例に限定されるものではない。
実施例 1
[0031] (細胞内蓄積 A β 40分解における塩酸アポモルフインの影響） (1)細胞質内アミロイド 13蓄積モデルの確立
細胞内プロテアノームの活性ィ匕に基づく細胞内でのアミロイド j8タンパク質の凝集' 沈着を抑制する化合物を検討するため、細胞内蓄積 A の分解作用をアツセィする システムを構築した。培養細胞として神経芽細胞腫 (neuroblastoma)細胞（SH- SY5Y ； ATCC)を用い、人為的に細胞内に A j8 40を蓄積させた。ここで A j8 42でなく A j8 40 を採用したのは、 A |8 40の方が A |8 42よりも水溶性が高く取り扱いやすいためであつ た。 Α 40分解作用が高いと Α 42分解作用も同様に強いと考えられた。細胞質内 にアミロイド を導入するには高張外液 Mux法を用いた。その方法を簡単に説明す ると、 Influx™ Pinocytic Cell-loading Reagent (Molecular Probe社）を用い、 SH— SY5Y (1 X 106細胞）を A β 40 (約 200 μ g ; ANASPEC社）に高張液 10分 Z低張液 2分で静置 して暴露することにより、 A β 40をピノサイト一シス (pinocytosis)現象により細胞内に 取り込ませ、細胞質内にびまん性にペプチドを充満させた。 A |8 40を細胞内に蓄積さ せた後、 A |8の経時的分解を観察した。 MG132 (和光純薬)を人為的にプロテアソー ム活性を阻害するための活性阻害剤として DMSOに溶解して用い、塩酸アポモルフィ ン（以下、 APOともいう）（シグマアルドリッチ）は水に溶解して、これら試薬を A |8 40蓄 積の 2時間前に培養液に加えてその作用を検討した。
[0032] (2)定量的評価
A |8 40処理の 0分後および 30分後に細胞を回収し、免疫プロットした。免疫プロット は一般に使われている方法で、 2%SDSで細胞より可溶性タンパク質を抽出し、 Tris/T ricineゲル SDS- PAGE後、 PVDF membraneにトランスブロットし（Semi- dry法）、抗 A j8 抗体 (4G8、 Signet Pathology Systems社)で検出した。定量的評価をアミロイド j8の免 疫反応の定量評価により行った。定量評価は、写真を phtoshopで取り込み、 NIH Ima geでバンド密度を測定することで行った。その結果、 APO添カ卩により 30分後の分解が 促進すること、 MG132添加で分解が阻害されるものの、 APOをカ卩えることでまた分解 が回復することがわ力つた（図 1A、 B)。それゆえ、細胞内蓄積 A |8はプロテアソーム によって分解され、 APOはそのプロセスを促進すると考えられた。
[0033] (3)細胞培養における細胞質内 A β 40の経時的変化
Α β 40を上記（1)と同様にしてピノサイト一シス現象により細胞内に取り込ませ、 10 μ Mの APOを 2時間前に培養液にカ卩えた後、上記（2)と同様にして免疫プロットし、 細胞質内 A |8 40の経時的変化を観察した。その結果を図 2に示す。図 2の上段は、 A β 40を緑色蛍光 (Alexa- Fluor488)により蛍光標識 (AlexaFluor™タンパク質標識キッ ト； Molecular Probe社)したものを共焦点レーザー顕微鏡 (ォリンパス）で観察したもの である。図 2の結果から明らかなように、 APOの添カ卩により細胞質内の A |8 40が経時 的に分解されることが確認された。
実施例 2
[0034] (過酸ィ匕水素誘導性アポトーシスにおける APOの保護効果）
( 1) APO添カ卩による細胞生存促進作用
過酸ィヒ水素によって誘導される細胞死に対する塩酸アポモルフインの細胞死抑制 作用を調べた。過酸化水素処理は、通常の SH-SY5Y細胞の培地（10%血清含有）に 適量（0mM、 lmM、および 3mMの過酸化水素）添カ卩し、 24時間後の細胞生存を検 討することにより行った。残存細胞の状態がよくわ力るように、メタノール Zアセトン (5 0%/50%)で 10分間固定後、抗 APP-C末抗体 (シグマアルドリッチ社)で免疫染色 (ュ 二バーサルキット、 DAKO社)を行った。その結果、過酸ィ匕水素によって細胞死が誘 導された（図 3上段）。つぎに、 0mM、 lmM、および 3mMの過酸化水素とともに 10 Mの APOで処理した。その結果、 APOで処理した場合には残存細胞数や形態的な 面から、 APO添加による明らかな細胞生存促進が認められた（図 3下段)。
[0035] (2) APO添加による p53レベルと細胞生存率の変化
さらに、過酸ィ匕水素添加による細胞傷害における p53レベルと細胞生存率を調べる ため、 p53のウェスタンブロット分析および Cell Titer- Blueアツセィキット（プロメガ社） を用いた生存率アツセィを行った。過酸化水素処理は、上記と同様、通常の SH- SY5 Y細胞の培地（10%血清含有）に適量（0mM、 lmM、および 3mMの過酸化水素）添 加することにより行った。 24時間後、過酸化水素添加による p53レベルの上昇が APO 添カロにより抑制された（図 4A)。また、細胞生存率も APO添カ卩により回復し、過酸ィ匕 水素によって誘導される細胞死に対し APOが細胞死抑制作用を示すことが確認され た。特に、 10 Mの APOの添加で著しい生存率改善効果が認められた（図 4B、 pく 0.0 001)。 実施例 3
[0036] (細胞内蓄積 A β 42分解における塩酸アポモルフインの影響）
実施例 1 (1)および（2)と同様の手順に従い、細胞内蓄積 Α |8の分解作用を Α β 42 につ 、てアツセィした。ただし、 Α β 42の場合は、 Α β 42処理の 0分後および 90分後 に細胞を回収し、免疫プロットした。その結果、 Α |8 40と同様、 Α |8 42添カ卩により 90分 後の分解が促進すること、 MG132添加で分解が阻害されるものの、 A |8 42をカ卩えるこ とでまた分解が回復することがわ力つた（図 5A、 B、 C)。
実施例 4
[0037] (APO添カ卩によるプロテアソーム活性の変化）
実施例 2 ( 1 )および（ 2)と同様の手順に従い、 SH- SY5Y細胞における APO添カ卩によ るプロテアソーム活性の変化を調べた。プロテアソーム活性の測定は、 20S Proteaso me Assay Kit (BostonBiochem)を用い、特異基質（Sue- LLVY- AMC)の分解により生 ずる蛍光を測定することで相対比活性を算出することにより行った。二群間比較は、 S tudent t-testにより検定した。その結果、 SH-SY5Y細胞において APO単独でプロテア ソーム活性が増加すること、および酸化ストレスをカ卩えた際に起こるプロテアソーム活 性の低下力 SAPOをカ卩えることで回復することがわ力つた（図 6)。
実施例 5
[0038] (マウス初代培養神経細胞における APOの保護効果）
初代培養神経細胞を胎生 15日マウス脳より採取し、 0.03%トリプシン処理で細胞を分 離し、 Neurobasa卜 A+B27無血清培地（Gibco)で培養した。 1週間程度の培養で安定 した後、薬剤を添加し細胞生存率を測定した。その結果、 SH-SY5Y細胞の酸化ストレ スにおける APOのアポトーシス抑止効果力 マウス胎児力 の初代培養神経細胞 (癌 化した細胞と違って nativeな神経細胞）においても同様に認められることがわ力つた（ 図 7)。その際、 APOの効果は lOuMでピークであり、その後は低下した（図 7)。
[0039] さらに、上記マウス初代培養神経細胞を、神経軸索の骨格蛋白である beta-tubulin に対する抗体で免疫染色し、神経突起のネットワークを観察した（図 8)。その結果、 A POを加えることで、明らかに細胞生存だけでなぐネットワークの保護'維持効果があ ることがわ力つた。この作用は、アルッノヽイマ一の大脳皮質では-ユーロンネットヮー クが広汎に破壊されることを考えると、その有効性を強く示唆するものと 、える。 産業上の利用可能性
本発明による塩酸アポモルフインを有効成分として含むアルッノヽイマ一病の予防' 治療剤は、従来力も考えられている細胞外のアミロイド j8タンパク質の凝集 '沈着の 抑制に比べて、神経細胞内に蓄積するアミロイド j8タンパク質と p53タンパク質を低下 させる。細胞内のアミロイド j8タンパク質の凝集'蓄積はアルツハイマー病における大 量の神経細胞死を直接引き起こすと考えられていることから、本発明のアルッノヽイマ 一病の予防 '治療剤は力かるアミロイド βタンパク質の分解機構を促進することで、顕 著な神経細胞死抑制効果を有している。さらに、初代培養神経細胞で見られるような 、著明な-ユーロンネットワークの保護作用は、アルツハイマー病における痴呆症状 の発症の予防または進行を抑制する効果を有しているといえる。従って、細胞外アミ ロイド j8タンパク質の凝集阻害薬に比べて、アルッノ、イマ一病における大量の神経 細胞死やニューロンネットワークの破壊を抑止することで、より根治的な治療や予防 が可能となる。

Claims

請求の範囲
塩酸アポモルフインを有効成分として含むアルッノヽイマ一病の予防'治療剤。 細胞内蓄積アミロイド βおよび Ζまたは ρ53依存性の細胞死を抑制することによる、 請求項 1に記載のアルツハイマー病の予防 ·治療剤。
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