JPH10338678A - アゾール誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】下記式（Ｉ） 〔式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは単結合、酸素
原子又は硫黄原子、Ｚは二価の環、Ｒ¹は炭化水素基、
複素環基又はアミノ基、ｎは１または２、Ｒ²はシアノ
基、アシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、
エステル化されていてもよいカルボキシル基、ビニル
基、エチニル基、アミジノ基又はハロゲノメチル基、Ｒ
³は水素原子又は炭素原子を介する基を示す〕で表わさ
れるアゾール誘導体又はその塩、その製造法及び該誘導
体を含有する医薬。 【効果】上記化合物は、優れたｉＮＯＳ誘導細胞からの
ＮＯ産生抑制作用、ＩＬ−６活性阻害作用などを有して
おり、ＮＯに起因する疾患、例えば、動脈硬化症、心筋
炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハイマー病、多発性
硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、胃
潰瘍、十二指腸潰瘍などの疾患に対する予防・治療剤な
どの医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一酸化窒素合成酵
素誘導細胞からの一酸化窒素産生抑制作用または（およ
び）インターロイキン６活性阻害作用を有し、心疾患、
自己免疫疾患、炎症疾患、肉芽腫を伴う疾患などの予防
・治療薬として有用なアゾール誘導体、その製造法およ
び該誘導体を含有する医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】一酸化窒素（以下、ＮＯと略記する）
は、哺乳動物の生体内で生理的な活性、例えば、脈管系
では血管拡張因子として〔ファーマコロジカル・レビュ
ー（Pharmacol. Rev.）第43巻、109-142頁（1991）〕、
白血球系では殺腫瘍細胞殺菌作用を示す因子として〔カ
レント・オピニオン・イムノロジー（Curr. Opin. Immu
nol.）第3巻、65-70頁（1991）〕、神経系では神経伝達
因子として〔ニューロン（Neuron）第8巻、3-11頁（199
2）〕等、種々の役割を担っていると考えられている。
ＮＯは、ＮＯ合成酵素（以下、ＮＯＳと略す）によりＬ
−アルギニンから生成される。現在のところ、遺伝子的
に神経型ＮＯＳ、血管内皮型ＮＯＳ、誘導型（inducibl
e）ＮＯＳ（以下、ｉＮＯＳと略記する）の３種のアイ
ソフォームの存在が明らかにされており〔セル（Cell）
第70巻、705-707頁（1992）〕、その産生様式から後者
のｉＮＯＳに対比して前二者は構成型（constitutive）
ＮＯＳ（以下、ｃＮＯＳと略記する）とも呼称される。
ｃＮＯＳは、血管内皮細胞内、神経細胞内に存在し、カ
ルシウム・カルモジュリン依存性で各種レセプター刺激
により活性化されて少量のＮＯを産生し、上述の生理的
調節作用を担っているといわれている。一方、ｉＮＯＳ
は各種サイトカインや細菌性リポ多糖類（ＬＰＳ）など
により、マクロファージ、好中球などで誘導され、大量
のＮＯを持続的に産生するため、上述の生理的な活性の
みならず産生局所で細胞および組織に傷害的に作用する
ことが指摘されている〔イムノロジー・トゥデイ（Immu
nol. Today）第13巻、157-160頁（1992）〕。

【０００３】ｉＮＯＳを発現する細胞・組織としては、
上記細胞の他、肝細胞、クッパー細胞、グリア細胞、血
管平滑筋細胞、血管内皮細胞、心筋内膜、心筋細胞、メ
サンギウム細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、膵臓β細胞、破
骨細胞などが知られており〔ファセブ・ジャーナル（FA
SEB J.）第6巻、3051-3064頁（1992）、アーチ・サーグ
（Arch Surg.）第128巻、396-401頁（1993）、ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. C
hem.）第44巻、27580-27588頁（1994）、ジャーナル・
オブ・セルラー・バイオケミストリー（J. Cell. Bioch
em.）第57巻、399-408頁（1995）〕、これら細胞・組織
で過剰産生されたＮＯが多くの疾患や病態に関与するこ
とが想定される。したがって、ｉＮＯＳ誘導細胞からの
ＮＯ産生を抑制する物質は、例えば、動脈硬化症、心筋
炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハイマー病、多発性
硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、胃
潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、糖尿病、糸球体腎
炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、移植片拒絶反応または疼痛
など、種々の疾患の予防薬・治療薬として有効であるこ
とが考えられる。このような観点から、これまでにｉＮ
ＯＳを阻害する化合物としてＬ−アルギニン類縁体〔フ
ァーマコロジカル・レビュー（Pharmacol. Rev.）第43
巻、109-142頁（1991）〕、アミノグアニジン〔ブリテ
ッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br. J.
Pharmacol.）第110巻、963-968頁（1993）〕、Ｓ−エ
チルイソチオウレア〔ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー（J. Biol.Chem.）第43巻、26669-266
76頁（1994）〕などが報告されている。しかしながら、
これらの化合物は、活性としてあまり強くないか、ある
いはｉＮＯＳのみならず生理活性を担うｃＮＯＳをも阻
害するなどの問題があった。

【０００４】インターロイキン６（以下、ＩＬ−６と略
記する）は、Ｂ細胞刺激因子としてクローニングされた
２６ｋＤの糖蛋白であり、Ｔリンパ球やＢリンパ球、単
球、繊維芽細胞、皮膚ケラチノサイト、血管内皮細胞、
腎メサンギウム細胞、脳アストロサイト、骨芽細胞で産
生される。生理活性は免疫系、造血系、脳神経系、炎症
系、内分泌系など多義にわたり、１）抗体産生誘導因
子、２）ハイブリドーマ・形質細胞腫・骨髄腫増殖因
子、３）Ｔリンパ球増殖因子およびキラーＴリンパ球分
化因子、４）造血幹細胞分化因子、５）巨核球分化因子
および血小板増加因子、６）神経細胞刺激因子、７）肝
細胞刺激因子、８）破骨細胞増殖因子、９）腎メサンギ
ウム細胞増殖因子、１０）副腎皮質ホルモンＡＣＴＨ産
生因子などの活性を示す〔ザ・サイトカイン・ハンドブ
ック第２版（The Cytokine Handbook)、アカデミック・
プレス社、USA、145-168頁（1994年）〕。最近、ＩＬ−
６は、心筋症、心肥大、心筋梗塞、狭心症など心疾患、
慢性関節リウマチ、全身性エリスマトーデス、全身性強
皮症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、シ
ェーグレン症候群、ペーチェット病、キャッスルマン病
および自己免疫性溶血性貧血など各種自己免疫疾患、メ
サンギウム増殖性腎炎、ＩｇＡ腎炎、ループス腎炎、骨
粗鬆症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、胸膜
炎、潰瘍性大腸炎、アテローム硬化症、活動性慢性肝
炎、アルコール性肝硬変症、痛風、および各種脳炎など
炎症疾患、多発性骨髄腫、心房内粘膜腫、腎癌、肺腺
癌、悪性中皮腫、卵巣癌および癌悪液質など肉芽腫を伴
う疾患との関係が明らかになってきた。

【０００５】実際、慢性関節リウマチでは患者滑膜液中
に高濃度のＩＬ−６が認められ、滑膜組織はＩＬ−６ｍ
ＲＮＡを発現していた。これら患者に抗ＩＬ−６抗体を
投与すると症状の改善が認められた〔ザ・ジャーナル・
オブ・リウマトロジー（TheJournal of Rheumatolog
y）、第20巻、259-261頁（1993年）〕。糸球体腎炎では
ＩＬ−６トランスジェニックマウスで高度の蛋白尿を伴
うメサンギウム増殖性腎炎が認められ、抗ＩＬ−６抗体
を投与すると症状の改善が認められた〔日本臨床、第50
巻、2840-2841頁（1992年）〕。また、ＩｇＡ腎炎をは
じめとするヒト増殖性糸球体腎炎において組織障害が進
行性であるほど尿中ＩＬ−６が高値であり臨床マーカー
として用いられている。エステロゲン産生が減少した閉
経後骨粗鬆症ではＩＬ−６は破骨細胞増殖因子として働
き強力な骨吸収活性を発揮する。卵巣摘出マウスでは破
骨細胞は増殖し抗ＩＬ−６抗体はこれを抑制した〔サイ
エンス（Science）、第257巻、88-91頁（1992年）〕。
ＩＬ−６遺伝子欠損マウスでは卵巣摘出後も骨破壊は起
こらなかった。これらの報告はＩＬ−６が上記疾患に関
与していることを示すものであり、ＩＬ−６の生理活性
を阻害することで症状を改善することができることが示
されている。ＩＬ−６の生理活性の阻害方法にはＩＬ−
６産生阻害とＩＬ−６活性阻害が考えられるが、前者で
は従来から産生阻害物質である４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン誘導体が報告されてきた〔特開平２−４９７
７８号公報〕。それに比し、後者ではその探索系が未開
拓の分野であり今までになく独特であるため、報告は投
与に不利な抗体やペプチドなどの高分子がほとんどであ
る〔ザ・ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジ
ー（The European Journal of Immunology）、第18
巻、951-956頁（1988年）〕。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】これまで心疾患、自己
免疫疾患、炎症疾患、肉芽腫を伴う疾患を治療する薬剤
が使用されてきているが、その効果や安全性の面などで
まだ十分とは言えず、これらの点につき、さらに改良さ
れた心疾患、自己免疫疾患、炎症疾患、肉芽腫を伴う疾
患の予防・治療薬の開発が望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、５位にスル
フィニル基またはスルホニル基を介して結合する基を有
するアゾール誘導体が、予想外にも優れたｉＮＯＳ誘導
細胞からのＮＯ産生抑制作用または（および）ＩＬ−６
活性阻害作用を有し、心疾患、自己免疫疾患、炎症疾
患、肉芽腫を伴う疾患などに有効であることを見いだ
し、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至っ
た。

【０００８】すなわち、本発明は、（１）式

【化８】

【０００９】〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を、
Ｙは単結合、酸素原子または硫黄原子を、Ｚは置換され
ていてもよい二価の環を、Ｒ¹は置換されていてもよい
炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換
されていてもよいアミノ基を、ｎは１または２を、Ｒ²
はシアノ基、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボ
キシル基、置換されていてもよいビニル基、置換されて
いてもよいエチニル基、置換されていてもよいアミジノ
基または置換されていてもよいハロゲノメチル基を、Ｒ
³は水素原子または炭素原子を介する基を示す〕で表わ
されるアゾール誘導体またはその塩、（２）Ｚがフェニ
レン、チオフェンジイル、チアジアゾールジイル、フラ
ンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、チア
ゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾール
ジイル、ピリジンジイルまたはピラジンジイルで、Ｒ¹
がＣ_1-19炭化水素基、Ｃ_1-19炭化水素基で置換されてい
てもよいアミノ基、または窒素原子に結合手を有する５
ないし６員の含窒素非芳香族複素環基で、Ｒ²がシアノ
基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換さ
れていてもよいチオカルバモイル基で、Ｒ³がＣ_1-19炭
化水素基である第（１）項記載のアゾール誘導体、
（３）Ｘが酸素原子で、Ｙが単結合または硫黄原子で、
Ｚがフェニレン、チオフェンジイルまたは１，３，４−
チアジアゾール−２，５−ジイルで、Ｒ¹がＣ_1-6アルキ
ル基で、Ｒ²がシアノ基で、Ｒ³がＣ_1-6アルキル基であ
る第（１）項記載のアゾール誘導体、

【００１０】（４）（ｉ）式

【化９】

【００１１】〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義
を示す〕で表わされる化合物を酸化反応に付し、式

【化１０】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
わされる化合物を製造するか、

【００１２】（ii）式

【化１１】 〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＸは第（１）項記載と同意義
を、Ｒ¹'は低級アルキル基またはフェニル基を、ｎ¹は
０、１または２を示す〕で表わされる化合物と式 Ｒ¹−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｚ−ＹＭ 〔式中、Ｒ¹、ＹおよびＺは第（１）項記載と同意義
を、Ｍは金属を示す〕で表わされる化合物とを反応さ
せ、式

【００１３】

【化１２】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
わされる化合物を製造するか、または、

【００１４】（iii）式

【化１３】 〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＸは第（１）項記載と同意義
を、Ｒ'は低級アルキル基またはフェニル基を示す〕で
表わされる化合物と式 Ｒ¹−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｚ−Ｗ 〔式中、Ｒ¹、ｎおよびＺは第（１）項記載と同意義
を、Ｗは脱離基を示す〕で表わされる化合物とを反応さ
せ、式

【００１５】

【化１４】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
わされる化合物を製造する第（１）項記載のアゾール誘
導体またはその塩の製造法、

【００１６】（５）第（１）項記載のアゾール誘導体ま
たはその塩を含有してなる医薬、（６）心疾患、自己免
疫疾患、炎症疾患または肉芽腫を伴う疾患に対する予防
・治療剤である第（５）項記載の医薬、（７）動脈硬化
症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハイマー
病、多発性硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、変形性
関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、糖尿
病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、移植片拒絶反
応または疼痛に対する予防・治療剤である（５）項記載
の医薬、（８）心筋症、心肥大、心筋梗塞、狭心症、慢
性関節リウマチ、全身性エリスマトーデス、全身性強皮
症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、シェ
ーグレン症候群、ペーチェット病、キャッスルマン病、
自己免疫性溶血性貧血、メサンギウム増殖性腎炎、Ｉｇ
Ａ腎炎、ループス腎炎、骨粗鬆症、アミロイドーシス、
気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、胸膜炎、潰瘍性
大腸炎、アテローム硬化症、活動性慢性肝炎、アルコー
ル性肝硬変症、痛風、脳炎、多発性骨髄腫、心房内粘膜
腫、腎癌、肺腺癌、悪性中皮腫、卵巣癌または癌悪液質
の予防・治療剤である第（５）項記載の医薬、（９）第
（１）項記載のアゾール誘導体またはその塩を含有して
なる一酸化窒素産生抑制剤、および（１０）第（１）項
記載のアゾール誘導体またはその塩を含有してなるイン
ターロイキン６活性阻害剤を提供する。

【００１７】本発明の化合物の骨格となるアゾール環は
次式で示される。

【化１５】

【００１８】Ｚで示される置換されていてもよい二価の
環としては、例えば、二価の炭化水素環または二価の複
素環などが用いられる。該炭化水素環としては、炭素数
６ないし１４の炭化水素環（Ｃ_6-14炭化水素環）などが
用いられ、具体的には、ベンゼン環、ナフタレン環など
の炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素環が好ましい。
該複素環としては、例えば、炭素原子以外に酸素原子、
硫黄原子および窒素原子などから成る群から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員複素環
（芳香族複素環または非芳香族複素環のいずれであって
もよい）、または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子お
よび窒素原子などから成る群から選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を含有する５ないし８員複素環と炭化水素
環（例えば、６ないし８員の炭化水素環）および（また
は）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
などから成る群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子
を含有する５ないし８員複素環とが縮合して形成する縮
合環などが用いられる。該複素環としては、具体的に
は、例えば、チオフェン，フラン，ピロール，ピリジ
ン，ピリミジン，オキサゾール，チアゾール，ピラゾー
ル，イミダゾール，イソキサゾール，イソチアゾール，
オキサジアゾール（例、１,２,４−オキサジアゾール，
１,３,４−オキサジアゾール），チアジアゾール（例、
１,２,４−チアジアゾール，１,３,４−チアジアゾー
ル，１,２,３−チアジアゾール，１,２,５−チアジアゾ
ール），トリアゾール（例、１,２,３−トリアゾール，
１,２,４−トリアゾール），１Ｈ−または２Ｈ−テトラ
ゾール，Ｎ−オキシド−ピリジン，Ｎ−オキシド−ピリ
ミジン，ピリダジン，ピラジン，Ｎ−オキシド−ピリダ
ジン，ベンゾフラン，ベンゾチアゾール，ベンズオキサ
ゾール，トリアジン，オキソトリアジン，テトラゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジン，トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピ
リダジン，オキソイミダジン，ジオキソトリアジン，ピ
ロリジン，ピペリジン，ピラン，チオピラン，オキサジ
ン（例、１,４−オキサジン），モルホリン，チオモル
ホリン，チアジン（例、１,４−チアジン，１,３−チア
ジン），ピペラジン，ベンズイミダゾール，キノリン，
イソキノリン，シンノリン，フタラジン，キナゾリン，
キノキサリン，インドリン，インドリジン，キノリジ
ン，ナフチリジン（例、１,８−ナフチリジン），プリ
ン，プテリジン，ジベンゾフラン，カルバゾリン，アク
リジン，フェナントリジン，フェナジン，フェノチアジ
ン，フェノキサジン、チエノピリミジンなどが用いられ
る。

【００１９】上記の炭化水素環または複素環は１ないし
３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基として
は、例えば、Ｃ_1-12アルキル基（例えば、メチル，エチ
ル，プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチ
ル，オクチル，ノニル，デシルなど、好ましくはＣ_1-6
アルキル、さらに好ましくはＣ_1-4アルキル）、Ｃ_3-8シ
クロアルキル（例えば、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル
など、好ましくはＣ_3-6シクロアルキル）、ハロゲン原
子（例えば、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）、シア
ノ基、アシル化されていてもよいヒドロキシル基（例え
ば、Ｃ_1-12アルカノイル、Ｃ_6-14アリール−カルボニ
ル、Ｃ_7-13アラルキル−カルボニルなどでアシル化され
ていてもよいヒドロキシル基、具体的には、例えば、Ｃ
_1-12アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシなど）、
Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオ
キシなど）、Ｃ_7-13アラルキル−カルボニルオキシ
（例、ベンジルカルボニルオキシなど）など）、Ｃ_1-12
アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，ブトキシなど、好ましくはＣ_1-6アルコキシ）、Ｃ
_6-14アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ，ナフ
チルオキシなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-12アルコキシ
−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボ
ニルなど、好ましくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル）、ニトロ基、１または２個のＣ_1-12アルキル（好ま
しくは、Ｃ_1-6アルキル）で置換されていてもよいカル
バモイル基（例えば、ブチルカルバモイルなど）、Ｃ
_1-12アルカノイル基（例えば、ホルミル，アセチル，プ
ロピオニル，ブチリルなど、好ましくはＣ_1-6アルカノ
イル）、Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル，ナフチ
ルなど）、Ｃ_6-14アリール−カルボニル（例えば、ベン
ゾイル，ナフトイルなど）、Ｃ_7-13アラルキル−カルボ
ニル（例えば、ベンジルカルボニルなどのフェニル−Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル，ナフチルメチルカルボニル
などのナフチル−Ｃ_1-2アルキル−カルボニルなど）、
複素環基〔例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子
もしくは硫黄原子などから選ばれる１ないし４個のヘテ
ロ原子を含む３ないし８員の複素環基、または炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子などから選
ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む３ないし８員の
複素環と６ないし８員の炭化水素環および（または）炭
素原子以外に窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子など
から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む３ないし
８員の複素環とが縮合して形成する縮合環基など、具体
的には、例えば、フリル（２−、３−），チエニル（２
−、３−），ピリジル（２−、３−、４−），チアゾリ
ル，イミダゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンズイミダゾ
リル、オキサゾリル（２−、４−、５−）など〕、置換
されていてもよいアミノ基（例えば、１または２個のＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_6-14アリール基（例、フェニル，ナ
フチルなど）、Ｃ_7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ
_1-6アルキル，ナフチル−Ｃ_1-6アルキルなど）などで置
換されていてもよいアミノ基など）、Ｃ_1-12アルキルチ
オ、Ｃ_1-12アルキルスルフィニル、Ｃ_1-12アルキルスル
ホニル、Ｃ_6-14アリールチオ（例、フェニルチオ，ナフ
チルチオなど）、Ｃ_6-14アリールスルフィニル（例、フ
ェニルスルフィニル，ナフチルスルフィニルなど）、Ｃ
_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル，ナ
フチルスルホニルなど）などが用いられる。

【００２０】上記置換基のうち、Ｃ_6-14アリール基や、
Ｃ_6-14アリールカルボニル基、Ｃ_6-14アリールチオ、Ｃ
_6-14アリールスルフィニルまたはＣ_6-14アリールスルホ
ニルのＣ_6-14アリールは、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例
メチル，エチル，プロピル，ブチルなど、好ましくはＣ
_1-4アルキル）、Ｃ_3-8シクロアルキル（例、シクロペン
チル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ_3-6シクロア
ルキル）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル，ナフチルな
ど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど、好ましくはＣ_1-4アルコキシ）、カルボキシル、Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブト
キシカルボニルなど、好ましくはＣ_1-4アルコキシ−カ
ルボニル）、ニトロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ_1-6ア
ルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，
ブチリルなど、好ましくはＣ_1-4アルカノイル）などの
１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
上記置換基のうち、複素環基は、例えば、Ｃ_1-6アルキ
ル（例、メチル，エチル，プロピル，ブチルなど、好ま
しくはＣ_1-4アルキル）、Ｃ_3-8シクロアルキル（例、シ
クロペンチル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ_3-6
シクロアルキル）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル，ナ
フチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アル
コキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキ
シなど、Ｃ_1-4アルコキシ）、カルボキシル、Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボ
ニルなど、好ましくはＣ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル）、ニトロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルカノ
イル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリ
ルなど、好ましくはＣ_1-4アルカノイル）などの１ない
し３個の置換基でさらに置換されていてもよい

【００２１】Ｚで示される置換されていてもよい二価の
環は、これらの環上の炭素原子およびヘテロ原子（例、
窒素原子、硫黄原子）から選ばれる２つの原子に結合手
を有するものである。Ｚで示される二価の環の具体例と
しては、例えば、

【化１６】 で示されるフェニレン、チオフェンジイル、チアジアゾ
ールジイル、フランジイル、ピロールジイル、イミダゾ
ールジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、
オキサジアゾールジイル、ピリジンジイルまたはピラジ
ンジイルなどが挙げられ、なかでも、式

【００２２】

【化１７】 で示されるフェニレン、チオフェンジイルまたは１，
３，４−チアジアゾール−２，５−ジイルなどが好適で
ある。

【００２３】Ｒ¹で示される炭化水素基としては、例え
ば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、アリール基、アラルキル基、架橋式炭化水
素基などが用いられる。なかでも、Ｃ_1-24の炭化水素基
などが好ましく、特に、Ｃ_1-19炭化水素基などが好まし
い。アルキル基としては、例えば、炭素数１〜２４の直
鎖もしくは分枝状のアルキル基（Ｃ_1-24アルキル基）が
好ましく、具体例としては、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−
ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソアミル，te
rt−アミル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，ｎ−ヘプチ
ル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル，ｎ−ウン
デシル，ｎ−ドデシル，ｎ−トリデシル，ｎ−テトラデ
シル，ｎ−ペンタデシル，ｎ−ヘキサデシル，ｎ−ヘプ
タデシル，ｎ−オクタデシル，ｎ−エイコシル，ｎ−ド
コシル，ｎ−テトラコシルなどが用いられる。ここでア
ルキル基としては、炭素数１〜１９の直鎖もしくは分枝
状のアルキル基（Ｃ_1-19アルキル基）が好ましく、なか
でも炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝状のアルキル基
（Ｃ_1-12アルキル基）が好ましく、特に炭素数１〜６の
直鎖もしくは分枝状のアルキル基（Ｃ_1-6アルキル基）
などが好ましい。

【００２４】アルケニル基としては、例えば、炭素数２
〜２４の直鎖もしくは分枝状のアルケニル基（Ｃ_2-24ア
ルケニル基）が好ましく、具体例としては、ビニル，プ
ロペニル（１−、２−），ブテニル（１−、２−、３
−），ペンテニル，オクテニル，ブタジエニル（１，３
−）などが用いられる。ここでアルケニル基としては、
例えば、炭素数２〜１９の直鎖もしくは分枝状のアルケ
ニル基（Ｃ_2-19アルケニル基）が好ましく、なかでも炭
素数２〜１２の直鎖もしくは分枝状のアルケニル基（Ｃ
_2-12アルケニル基）が好ましく、特に炭素数２〜６の直
鎖もしくは分枝状のアルケニル基（Ｃ_2-6アルケニル
基）などが好ましい。アルキニル基としては、例えば、
炭素数２〜２４の直鎖もしくは分枝状のアルキニル基
（Ｃ_2-24アルキニル基）が好ましく、具体例としては、
エチニル，プロピニル（１−、２−），ブチニル（１
−、２−、３−），ペンチニル，オクチニル，デシニル
などが用いられる。ここでアルキニル基としては、例え
ば、炭素数２〜１９の直鎖もしくは分枝状のアルキニル
基（Ｃ_2-19アルキニル基）が好ましく、なかでも炭素数
２〜１２の直鎖もしくは分枝状のアルキニル基（Ｃ_2-12
アルキニル基）が好ましく、特に炭素数２〜６の直鎖も
しくは分枝状のアルキニル基（Ｃ_2-6アルキニル基）な
どがより好ましい。

【００２５】シクロアルキル基としては、例えば、炭素
数３〜１０のもの（Ｃ_3-10シクロアルキル基）が好まし
く、具体例としては、シクロプロピル，シクロブチル，
シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シ
クロオクチルが用いられる。ここでシクロアルキルとし
ては、例えば、炭素数３〜８のもの（Ｃ_3-8シクロアル
キル基）が好ましく、なかでも炭素数３〜６のもの（Ｃ
_3-6シクロアルキル基）がより好ましい。アリール基と
しては、例えば、単環式または縮合多環式基などが用い
られ、炭素数６〜１８のもの（Ｃ_6-18アリール基）など
が好ましく、その例としては、例えばフェニル，ビフェ
ニリル，ナフチル，アントリル，フェナントリル，アセ
ナフチレニルなどが挙げられる。ここでアリール基とし
ては、例えば、フェニル，ナフチルなどの炭素数６〜１
４のもの（Ｃ_6-14アリール基）が好ましく、炭素数６〜
１２のもの（Ｃ_6-12アリール基）がさらに好ましい。

【００２６】アラルキル基としては、１〜３環性の芳香
族炭化水素基で置換されたアルキル基などが用いられ、
なかでも炭素数６〜１８のアリール基で置換された炭素
数１〜２４のアルキル基（Ｃ_6-18アリール−Ｃ_1-24アル
キル基）などが好ましい。このようなアラルキル基の具
体例としては、ベンジル，ビフェニリルメチル，２−フ
ェニルエチル，１−フェニルエチル，３−フェニルプロ
ピル，４−フェニルブチル，１−ナフチルメチル，２−
ナフチルメチルなどが挙げられる。これらアラルキル基
のなかでも、例えば、Ｃ_7-19アラルキル基（例、フェニ
ル−Ｃ_1-6アルキル，ナフチル−Ｃ_1-6アルキルなど）な
どが好ましく、特にＣ_7-13アラルキル基（例、フェニル
−Ｃ_1-6アルキル，ナフチル−Ｃ_1-3アルキルなど）など
が好ましい。架橋式炭化水素基としては、例えば炭素数
４〜１９の架橋式炭化水素基（Ｃ_4-19架橋式炭化水素
基）などが好ましく、なかでも炭素数４〜１２の架橋式
炭化水素基（Ｃ_4-12架橋式炭化水素基）がさらに好まし
い。このような架橋式炭化水素基の具体例としては、１
−アダマンチル、２−アダマンチル、２−ノルボルナニ
ル、５−ノルボルネン−２−イルなどが挙げられる。上
記したＲ¹で示される炭化水素基のなかでも、アルキル
基などが好ましく、特に、Ｃ_1-12アルキル基（好ましく
は、Ｃ_1-6アルキル基）などが好適である。

【００２７】Ｒ¹で示される複素環基としては、例え
ば、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
などから成る群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子
を含有する５ないし８員複素環基（芳香族複素環または
非芳香族複素環のいずれであってもよい）、または炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子などから
成る群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有す
る５ないし８員複素環と炭化水素環（例えば、６ないし
８員の炭化水素環）および（または）炭素原子以外に酸
素原子、硫黄原子および窒素原子などから成る群から選
ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８
員複素環とが縮合して形成する縮合環基などが用いられ
る。該複素環基としては、具体的には、例えば、チエニ
ル（例、２−または３−チエニル），フリル（例、２−
または３−フリル），ピロリル（例、２−または３−ピ
ロリル），ピリジル（例、２−，３−または４−ピリジ
ル），ピリミジル（例、２−，４−または５−ピリミジ
ニル），オキサゾリル（例、２−，４−または５−オキ
サゾリル），チアゾリル（例、２−，４−または５−チ
アゾリル），ピラゾリル（例、３−，４−または５−ピ
ラゾリル），イミダゾリル（例、２−，４−または５−
イミダゾリル），イソキサゾリル（例、３−，４−また
は５−イソキサゾリル），イソチアゾリル（例、３−，
４−または５−イソチアゾリル），オキサジアゾリル
〔例、３−または５−(１,２,４−オキサジアゾリル)，
１,３,４−オキサジアゾリル〕，チアジアゾリル〔例、
３−または５−(１,２,４−チアジアゾリル)，１,３,４
−チアジアゾリル，４−または５−（１,２,３−チアジ
アゾリル），１,２,５−チアジアゾリル〕，トリアゾリ
ル（例、１,２,３−トリアゾリル，１,２,４−トリアゾ
リル），テトラゾリル（例、１Ｈ−または２Ｈ−テトラ
ゾリル），Ｎ−オキシド−ピリジル（例、Ｎ−オキシド
−２−，３−または４−ピリジル），Ｎ−オキシド−ピ
リミジル（例、Ｎ−オキシド−２−，４−または５−ピ
リミジニル），ピリダジニル（例、３−または４−ピリ
ダジニル），ピラジニル，Ｎ−オキシド−ピリダジニル
（例、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル），
ベンゾフリル，ベンゾチアゾリル，ベンズオキサゾリ
ル，トリアジニル，オキソトリアジニル，テトラゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，トリアゾロ〔１,５−ｂ〕
ピリダジニル，オキソイミダジニル，ジオキソトリアジ
ニル，ピラニル，チオピラニル，オキサジニル（例、
１,４−オキサジニル），チアニジル（例、１,４−チア
ジニル，１,３−チアジニル），ベンズイミダゾリル，
キノリル，イソキノリル，シンノリニル，フタラジニ
ル，キナゾリニル，キノキサリニル，インドリジニル，
キノリジニル，ナフチリジニル（例、１,８−ナフチリ
ジニル），プリニル，プテリジニル，ジベンゾフラニ
ル，カルバゾリル，アクリジニル，フェナントリジニ
ル，フェナジニル，フェノチアジニル，フェノキサジニ
ル，チエノピリミジニル，フタルイミド，インドリルな
どの５ないし８員の芳香族複素環基や、例えば、ピロリ
ジニル，ピペリジニル，モルホリニル，チオモルホリニ
ル，ピペラジニル，ヘキサメチレンイミノ，ヘプタメチ
レンイミノなどの５ないし８員の非芳香族複素環基など
が用いられる。該複素環基としては、例えば、炭素原子
以外に窒素原子または酸素原子を含有していてもよい５
ないし６員の複素環基などが好ましく、具体的には、１
−ピロリジル，ピペリジノ（例、１−ピペリジル），１
−ピペラジニル，ヘキサメチレンイミノ，ヘプタメチレ
ンイミノ，モルホリノ（例、４−モルホリニル），ピリ
ジル（例、２−，３−または４−ピリジル），チエニル
（例、２−または３−チエニル）などが用いられる。特
に、ピペリジノ，モルホリノなどの窒素原子に結合手を
有する５ないし６員の含窒素非芳香族複素環基などが好
適である。

【００２８】上記のＲ¹で示される炭化水素基または複
素環基は１ないし３個の置換基で置換されていてもよ
く、該置換基としては、例えば、Ｃ_1-12アルキル基（例
えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル，
ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなど、
好ましくはＣ_1-6アルキル、さらに好ましくはＣ_1-4アル
キル）、Ｃ_3-8シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
シクロヘプチルなど、好ましくはＣ_3-6シクロアルキ
ル）、ハロゲン原子（例えば、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素など）、シアノ基、アシル化されていてもよいヒド
ロキシル基（例えば、Ｃ_1-12アルカノイル、Ｃ_6-14アリ
ール−カルボニル（例、ベンゾイル，ナフトイルな
ど）、Ｃ_7-13アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカ
ルボニルなどのフェニル−Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル，ナフチル−Ｃ_1-2アルキル−カルボニルなど）など
でアシル化されていてもよいヒドロキシル基、具体的に
は、例えば、Ｃ_1-12アルカノイルオキシ（例、アセチル
オキシなど）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ
（例、ベンゾイルオキシなど）、Ｃ_7-13アラルキル−カ
ルボニルオキシ（例、ベンジルカルボニルオキシなどの
フェニル−Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ）な
ど）、Ｃ_1-12アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ブトキシなど、好ましくはＣ_1-6アル
コキシ）、Ｃ_6-14アリールオキシ基（例えば、フェニル
オキシ，ナフチルオキシなど）、カルボキシル基、Ｃ
_1-12アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，
ブトキシカルボニルなど、好ましくはＣ_1-6アルコキシ
−カルボニル）、ニトロ基、１または２個のＣ_1-12アル
キル（好ましくは、Ｃ_1-6アルキル）で置換されていて
もよいカルバモイル基（例えば、ブチルカルバモイルな
ど）、Ｃ_1-12アルカノイル基（例えば、ホルミル，アセ
チル，プロピオニル，ブチリルなど、好ましくはＣ_1-6
アルカノイル）、Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニ
ル，ナフチルなど）、Ｃ_6-14アリール−カルボニル（例
えば、ベンゾイル，ナフトイルなど）、Ｃ_7-13アラルキ
ル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなどのフ
ェニル−Ｃ_1-6アルキル−カルボニル，ナフチルメチル
カルボニルなどのナフチル−Ｃ_1-2アルキル−カルボニ
ルなど）、複素環基〔例えば、炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ない
し４個のヘテロ原子を含む３ないし８員の複素環基、ま
たは炭素原子以外に窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原
子などから選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む３
ないし８員の複素環と６ないし８員の炭化水素環および
（または）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子もしくは
硫黄原子などから選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を
含む３ないし８員の複素環とが縮合して形成する縮合環
基など、具体的には、例えば、フリル（２−、３−），
チエニル（２−、３−），ピリジル（２−、３−、４
−），チアゾリル，イミダゾリル，ベンゾチアゾリル，
ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル（２−、４−、５
−）など〕、置換されていてもよいアミノ基（例えば、
１ないし２個のＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-14アリール基
（例、フェニル，ナフチルなど）、Ｃ_7-19アラルキル基
（例、フェニル−Ｃ_1-6アルキル，ナフチル−Ｃ_1-6アル
キルなど）などで置換されていてもよいアミノ基な
ど）、Ｃ_1-12アルキルチオ、Ｃ_1-12アルキルスルフィニ
ル、Ｃ_1-12アルキルスルホニル、Ｃ_6-14アリールチオ
（例、フェニルチオ，ナフチルチオなど）、Ｃ_6-14アリ
ールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル，ナフチ
ルスルフィニルなど）、Ｃ_6-14アリールスルホニル
（例、フェニルスルホニル，ナフチルスルホニルなど）
などが用いられる。

【００２９】上記置換基のうち、Ｃ_1-12アルキル基、Ｃ
_3-8シクロアルキルおよび、Ｃ_1-12アルキルチオ、Ｃ
_1-12アルキルスルフィニルまたはＣ_1-12アルキルスルホ
ニルのアルキル基は、例えば、Ｃ_3-8シクロアルキル
（例、シクロペンチル，シクロヘキシルなど、好ましく
はＣ_3-6シクロアルキル基）、Ｃ_6-14アリール（例え
ば、フェニル，ナフチルなど）、ハロゲン原子（例、フ
ッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）、シアノ、ヒドロキシ
ル、Ｃ_1-12アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロ
ポキシ，ブトキシなど、好ましくはＣ_1-6アルコキ
シ）、カルボキシル、Ｃ_1-12アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど、好ましく
はＣ_1-6アルコキシ−カルボニル）、ニトロ、アミノ、
カルバモイル、Ｃ_1-12アルカノイル（例、ホルミル，ア
セチル，プロピオニル，ブチリルなど、好ましくはＣ
_1-6アルカノイル）などの１ないし３個の置換基でさら
に置換されていてもよい。上記置換基のうち、Ｃ_6-14ア
リール基や、Ｃ_6-14アリールカルボニル基、Ｃ_6-14アリ
ールチオ、Ｃ_6-14アリールスルフィニルまたはＣ_6-14ア
リールスルホニルのＣ_6-14アリールは、例えば、Ｃ_1-6
アルキル（例メチル，エチル，プロピル，ブチルなど、
好ましくはＣ_1-4アルキル）、Ｃ_3-8シクロアルキル
（例、シクロペンチル，シクロヘキシルなど、好ましく
はＣ_3-6シクロアルキル）、Ｃ_6-14アリール（例えば、
フェニル，ナフチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素など）、シアノ、ヒドロキシ
ル、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロ
ポキシ，ブトキシなど、好ましくはＣ_1-4アルコキ
シ）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど、好ましく
はＣ_1-4アルコキシ−カルボニル）、ニトロ、アミノ、
カルバモイル、Ｃ_1-6アルカノイル（例、ホルミル，ア
セチル，プロピオニル，ブチリルなど、好ましくはＣ
_1-4アルカノイル）などの１ないし３個の置換基でさら
に置換されていてもよい。上記置換基のうち、複素環基
は、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，プ
ロピル，ブチルなど、好ましくはＣ_1-4アルキル）、Ｃ
_3-8シクロアルキル（例、シクロペンチル，シクロヘキ
シルなど、好ましくはＣ_3-6シクロアルキル）、Ｃ_6-14
アリール（例えば、フェニル，ナフチルなど）、ハロゲ
ン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）、シア
ノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，ブトキシなど、Ｃ_1-4アルコキ
シ）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど、好ましく
はＣ_1-4アルコキシ−カルボニル）、ニトロ、アミノ、
カルバモイル、Ｃ_1-6アルカノイル（例、ホルミル，ア
セチル，プロピオニル，ブチリルなど、好ましくはＣ
_1-4アルカノイル）などの１ない３個の置換基でさらに
置換されていてもよい

【００３０】Ｒ¹で表わされる置換されていてもよいア
ミノ基としては、例えば、式−ＮＲ⁴R⁵、−ＮＲ^a−ＣＯ
−Ｒ^b、−ＮＲ^a−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ^a−ＣＳ−Ｎ
Ｒ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ^a−ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＮＲ^a−ＣＯ−ＯＲ
^b（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ同一また
は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素
基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ⁴と
Ｒ⁵は隣接する窒素原子とともに複素環を形成してもよ
い）で表わされる基などが用いられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^a
またはＲ^bで示される置換されていてもよい炭化水素基
としては、前記したＲ¹で示される置換されていてもよ
い炭化水素基と同様のものが用いられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ
^aまたはＲ^bで示される炭化水素基としては、アルキル
基、アリール基などが好ましい。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^aまたは
Ｒ^bで示される置換されていてもよい複素環基として
は、前記したＲ¹で示される置換されていてもよい複素
環基と同様のものが用いられる。

【００３１】Ｒ²で示される置換されていてもよいアシ
ル基としては、例えば、式−ＣＯ−Ｒ⁶（Ｒ⁶は水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
いてもよい複素環基を示す）で表わされる基などが用い
られる。Ｒ²で示される置換されていてもよいカルバモ
イル基としては、例えば、式−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷お
よびＲ⁸は同一または異なって、水素原子、置換されて
いてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素
環基を示す）で表わされる基などが用いられる。Ｒ²で
示される置換されていてもよいチオカルバモイル基とし
ては、例えば、式−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（Ｒ⁹および
Ｒ¹⁰は同一または異なって、水素原子、置換されていて
もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を示す）で表わされる基などが用いられる。Ｒ²で示さ
れるエステル化されていてもよいカルボキシル基として
は、例えば、−ＣＯＯＲ¹¹（Ｒ¹¹は水素原子、置換され
ていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複
素環基を示す）で表わされる基などが用いられる。Ｒ²
で示される置換されていてもよいビニル基としては、例
えば、−ＣＲ¹²＝ＣＲ¹³Ｒ¹⁴（Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は
同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換
されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ
い複素環基を示す）で表わされる基などが用いられる。
Ｒ²で示される置換されていてもよいエチニル基として
は、例えば、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素原子、ハロゲ
ン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ
れていてもよい複素環基を示す）で表わされる基などが
用いられる。Ｒ²で示される置換されていてもよいアミ
ジノ基としては、例えば、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ
¹⁶（Ｒ¹⁶は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
または置換されていてもよい複素環基を示す）で表わさ
れる基などが用いられる。Ｒ²で示される置換されてい
てもよいハロゲノメチル基としては、例えば、−ＣＸ¹
Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸（Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は同一もしくは異なって、水
素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ
れていてもよい複素環基を、Ｘ¹はハロゲン原子を示
す）で表わされるモノハロゲノメチル基、−ＣＸ²Ｘ³Ｒ
¹⁹（Ｒ¹⁹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
または置換されていてもよい複素環基を、Ｘ²およびＸ³
はそれぞれハロゲン原子を示す）で表わされるジハロゲ
ノメチル基や−ＣＸ⁴Ｘ⁵Ｘ⁶（Ｘ⁴、Ｘ⁵およびＸ⁶はそれ
ぞれハロゲン原子を示す）で表わされるトリハロゲノメ
チル基などが用いられる。

【００３２】Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸またはＲ¹⁹で示さ
れる置換されていてもよい炭化水素基としては、前記し
たＲ¹で示される置換されていてもよい炭化水素基と同
様のものが用いられる。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ
¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸または
Ｒ¹⁹で示される炭化水素基としては、アルキル基、アラ
ルキル基などが好ましく、なかでもＣ_1-6アルキル基、
Ｃ_7-19アラルキル基などが好ましい。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ
¹⁷、Ｒ¹⁸またはＲ¹⁹で示される置換されていてもよい複
素環基としては、前記したＲ¹で示される置換されてい
てもよい複素環基と同様のものが用いられる。Ｒ¹²、Ｒ
¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵およびＸ⁶で
示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などが用いられる。上記したＲ²のな
かでも、シアノ基などが好ましい。

【００３３】Ｒ³で示される炭素原子を介する基として
は、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換さ
れていてもよい複素環基（該複素環基は、環上の炭素原
子を介してアゾール環の２位と結合する）、−ＣＮ、−
ＣＯＯＲ^c、−ＣＯ−Ｒ^c、−ＣＯ−ＮＲ^dＲ^e、−ＣＳ−
ＮＲ^dＲ^e、−ＣＯ−ＳＲ^c、−ＣＳ−ＳＲ^c、−ＣＯ−Ｎ
Ｒ^d−ＣＯ−Ｒ^e、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ^dＲ^eなどが用いら
れる。上記のＲ^c、Ｒ^dおよびＲ^eは、同一または異なっ
て水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置
換されていてもよい複素環基を示す。また、置換基の部
分構造として−ＮＲ^dＲ^eを有する場合は、Ｒ^dとＲ^eは隣
接する窒素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ³で示
される炭素原子を介する基における「置換されていても
よい炭化水素基」、およびＲ^c、Ｒ^dならびにＲ^eで示さ
れる「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前
記したＲ¹で示される置換されていてもよい炭化水素基
と同様のものなどが用いられる。Ｒ³で示される炭素原
子を介する基における「置換されていてもよい複素環
基」としては、前記したＲ³で示される置換されていて
もよい複素環基と同様のものなどが用いられる。Ｒ^dと
Ｒ^eが隣接する窒素原子とともに形成する複素環として
は、１個の窒素原子および炭素原子以外に、窒素原子、
酸素原子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ないし４
個のヘテロ原子を含む３ないし８員の複素環、または１
個の窒素原子および炭素原子以外に、窒素原子、酸素原
子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ないし４個のヘ
テロ原子を含む３ないし８員の複素環と６ないし８員の
炭化水素環および（または）炭素原子以外に、窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ない
し４個のヘテロ原子を含む３ないし８員の複素環とが縮
合して形成する縮合環などが用いられる。具体的には、
１−ピロリジル，１−イミダゾリル，ピペリジノ（例、
１−ピペリジル），１−ピペラジニル，３−オキサゾリ
ジニル，ヘキサメチレンイミノ，ヘプタメチレンイミ
ノ，モルホリノ（例、４−モルホリニル），１−インド
リニル，フタルイミド，チオモルホリノ（例、４−チオ
モルホリニル）などが用いられ、なかでも、ピペリジ
ノ，モルホリノなどの５ないし６員の非芳香族複素環な
どが好適である。

【００３４】Ｒ^dとＲ^eが隣接する窒素原子とともに形成
する複素環は１ないし３個の置換基を有していてもよ
い。該置換基としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル（例、
メチル，エチル，プロピル，ブチルなど）、Ｃ_3-8シク
ロアルキル（例、シクロペンチル，シクロヘキシルな
ど、好ましくはＣ_1-6シクロアルキル基）、ハロゲン原
子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）、シアノ、
ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ，エト
キシ，プロポキシ，ブトキシなど）、カルボキシル、Ｃ
_1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブト
キシカルボニルなど）、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ_1-4ア
ルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ_1-4アルカノイル
（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルな
ど）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル，ナフチルな
ど）、ピリジル（例、２−ピリジルなど）などの５ない
し８員の複素環基などが用いられる。そして、該置換基
としての該Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_3-8シクロアルキル
は、例えば、Ｃ_3-8シクロアルキル（例、シクロペンチ
ル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ_3-6シクロアル
キル）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル，ナフチルな
ど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど）、カルボキシル、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど）、ニト
ロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ_1-4アルカノイル（例、
ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルなど）な
どの１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよ
い。また、該置換基としての該Ｃ_6-14アリールは、例え
ば、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，
ブチルなど）、Ｃ_3-8シクロアルキル（例、シクロペン
チル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ_3-6シクロア
ルキル）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル，ナフチルな
ど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど）、カルボキシル、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど）、ニト
ロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ_1-4アルカノイル（例、
ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルなど）な
どの１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよ
い。上記したＲ³で示される炭素原子を介する基として
は、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換さ
れていてもよい複素環基などが好ましい。ｎとしては、
１または２のいずれでも好ましいが、特に２が好まし
い。

【００３５】上記式において、Ｘとしては、酸素原子が
好ましい。Ｙとしては、単結合または硫黄原子が好まし
い。Ｚとしては、二価のＣ_6-14炭化水素環または炭素原
子以外に窒素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５ないし６員の芳香族複素
環などが好ましく、具体的には、フェニレン、チオフェ
ンジイル、チアジアゾールジイル（例、１，３，４−チ
アジアゾール−２，５−ジイル）、フランジイル、ピロ
ールジイル、イミダゾールジイル、チアゾールジイル、
オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、ピリジ
ンジイル、ピラジンジイルなどが好ましい。なかでも、
フェニレン、チオフェンジイル、１，３，４−チアジア
ゾール−２，５−ジイルなどが好適である。Ｒ¹として
は、Ｃ_1-6アルキル基などが好ましい。Ｒ²としては、シ
アノ基が好ましい。Ｒ³としては、Ｃ_1-6アルキル基など
が好ましい。

【００３６】本発明のアゾール誘導体としては、例え
ば、次の化合物Ａ〜Ｂなどが好ましく用いられる。 〔化合物Ａ〕Ｚがフェニレン、チオフェンジイル、チア
ジアゾールジイル、フランジイル、ピロールジイル、イ
ミダゾールジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジ
イル、オキサジアゾールジイル、ピリジンジイルまたは
ピラジンジイルを、Ｒ¹がＣ_1-19炭化水素基（例えば、
Ｃ_1-12アルキル基など）、Ｃ_1-19炭化水素基（例えば、
Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-14アリール基（例、フェニル，
ナフチルなど）、Ｃ_7-19アラルキル基（例、フェニル−
Ｃ_1-6アルキル，ナフチル−Ｃ_1-6アルキルなど）など）
で置換されていてもよいアミノ基、または窒素原子に結
合手を有する５ないし６員の含窒素非芳香族複素環基
（例えば、ピペリジノ、モルホリノなど）を、Ｒ²がシ
アノ基、置換されていてもよいカルバモイル基または置
換されていてもよいチオカルバモイル基を、Ｒ³がＣ
_1-19炭化水素基（例えば、Ｃ_1-12アルキル基など）を示
す。 〔化合物Ｂ〕Ｘが酸素原子を、Ｙが単結合または硫黄原
子を、Ｚがフェニレン、チオフェンジイルまたは１，
３，４−チアジアゾール−２，５−ジイルを、Ｒ¹がＣ
_1-6アルキル基を、Ｒ²がシアノ基を、Ｒ³がＣ_1-6アルキ
ル基を示す。

【００３７】本発明の化合物において、その置換基に酸
性基（例、カルボキシル基、フェノール性水酸基、スル
ホ基等）あるいは塩基性基（例、アミノ基等）を有する
場合は、適当な塩基あるいは酸と塩を形成することがで
きるが、これらの塩も本発明の化合物に含まれる。塩の
種類としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例
えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、
有機酸との塩、塩基性あるいは酸性アミノ酸との塩など
が用いられる。無機塩基との塩としては、例えばアルカ
リ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカ
リ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）
あるいはアンモニウム塩などが用いられる。有機塩基と
の塩としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミンなどとの塩が用
いられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸、硝酸などとの塩が用いられる。有機酸との
塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などと
の塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例
えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用
いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。本発
明の化合物は水和物であってもよく、また非水和物であ
ってもよい。また、本発明の化合物中に不斉原子が存在
することもあるが、その場合、各々の異性体およびそれ
らの混合物も本発明に包含されるものである。

【００３８】

【発明の実施の形態】本発明の化合物（Ｉ）は、例え
ば、以下の（１）〜（４）の方法で製造することができ
る。 （１）

【化１８】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｎは前記と
同意義を示す。〕

【００３９】本法はアゾール誘導体（II）を酸化して本
発明の化合物（I）を製造する方法である。より詳しく
は、誘導体（II）を溶媒に溶解したのち、酸化剤を反応
させて化合物（Ｉ）を製造する方法である。酸化剤とし
ては、例えば、メタクロロ過安息香酸，過酸化水素，過
酢酸，ｔ−ブチルヒドロペルオキシド，ペルオキシ硫酸
カリウム，過マンガン酸カリウム，過ホウ素酸ナトリウ
ム，過ヨウ素酸ナトリウム，次亜塩素酸ナトリウム，ハ
ロゲンなどが用いられる。酸化剤の量は、化合物（II）
１モルに対して通常１〜３モル程度である。特に、ｎ＝
１の時は通常１〜１.５モル程度、好ましくは１〜１.２
モル程度を、ｎ＝２の時は通常２〜３モル程度、好まし
くは２〜２.５モル程度使用する。反応溶媒としては、
酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジク
ロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素，１，２−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，ト
ルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン，
ヘキサン，石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類、メタ
ノール，エタノール，ｉ−プロパノール，ｔ−ブタノー
ルなどのアルコール類、酢酸，トリフルオロ酢酸などの
カルボン酸類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。本酸
化反応では、触媒として、例えば、五酸化バナジウム，
ベンゼンセレニン酸，酸化ルテニウム，酸化オスミウム
などを用いてもよい。該反応は、冷却下、室温下または
加熱下に行なうが、室温から加熱下で行なうのが普通で
ある。反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１
〜１０時間である。反応後は公知の手段、例えば、溶媒
抽出，蒸留，カラムクロマトグラフィー，再結晶などに
よって目的物を高純度で反応溶液から単離・精製でき
る。

【００４０】（２）

【化１９】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｎは上記と
同意義を、Ｒ¹'は低級アルキル基またはフェニル基を、
ｎ¹は０，１または２を、Ｍは金属を示す。〕

【００４１】上記式中、Ｍで示される金属としては、例
えば、リチウム，ナトリウム，カリウム，マグネシウ
ム，亜鉛などが用いられる。Ｒ¹'で示される低級アルキ
ル基としては、例えば、メチル，エチル，プロピルなど
のＣ_1-6アルキル基などが用いられる。本法は、化合物
（III）に化合物（IV）を反応させて、本発明の化合物
（Ｉ）を製造する方法である。反応溶媒としては、酸化
剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロ
メタン，クロロホルム，四塩化炭素，１，２−ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，トルエ
ン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン，ヘキ
サン，石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類、メタノー
ル，エタノール，ｉ−プロパノール，ｔ−ブタノールな
どのアルコール類、酢酸，トリフルオロ酢酸などのカル
ボン酸類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水また
はこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却
下、室温下または加熱下に行なうが、室温から加熱下で
行なうのが普通である。反応時間は通常約１〜２０時
間、好ましくは約１〜１０時間である。反応後は公知の
手段、例えば、溶媒抽出，蒸留，カラムクロマトグラフ
ィー，再結晶などによって目的物を高純度で反応溶液か
ら単離・精製できる。

【００４２】（３）

【化２０】 〔式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、ｎ¹およびＲ¹'は
上記と同意義を、Ｒ'は低級アルキル基またはフェニル
基を、Ｑは脱離基を示す。〕

【００４３】上記式中、Ｒ'で示される低級アルキル基
としては、例えば、メチル，エチル，ブチルなどのＣ
_1-6アルキル基などが用いられる。Ｑで示される脱離基
としては、塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン原子やト
リフルオロメチルスルホニルオキシなどが用いられる。
本法は、本発明の化合物（Ｉ）のうちＹが単結合である
化合物（Ｖ）を製造する方法である。より詳しくは、化
合物（III）を（Ｒ'）₃ＳｎＨとを反応させて中間体
（Ｖ）とし、次いで、遷移金属触媒を用いて、化合物
（VI）とカップリングさせて、化合物（VII）を製造す
る方法である。化合物（III）から化合物（Ｖ）への工
程における反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタ
ン，クロロホルム，四塩化炭素，１，２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン，ヘキサ
ン，石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類、メタノー
ル，エタノール，ｉ−プロパノール，ｔ−ブタノールな
どのアルコール類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，１，２−ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒な
どが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱
下に行なうが、室温から加熱下で行なうのが普通であ
る。反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜
１０時間である。このとき、２，２'−アゾイソブチロ
ニトリル、ジベンゾイルパーオキシドなどのラジカル開
始剤を添加してもよい。反応後は公知の手段、例えば、
溶媒抽出，蒸留，カラムクロマトグラフィー，再結晶な
どによって目的物を高純度で反応溶液から単離・精製で
きる。

【００４４】化合物（Ｖ）と化合物（VI）とカップリン
グ反応工程に用いられる遷移金属触媒としては、パラジ
ウム、ニッケルなどが用いられ、その使用量は、化合物
（Ｖ）１モルに対して通常０．０１〜０．１モル程度で
ある。このとき、トリフェニルホスフィン，トリブチル
ホスフィンなどの配位子を添加してもよい。反応溶媒と
しては、例えば、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩
化炭素，１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素類，ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭
化水素類、ペンタン，ヘキサン，石油エーテルなどの脂
肪族炭化水素類、メタノール，エタノール，ｉ−プロパ
ノール，ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジメトキ
シエタン，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン，１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル
類、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、トリエチレン、水またはこれら
の混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温
下または加熱下に行なうが、室温から加熱下で行なうの
が普通である。反応時間は通常約１〜２０時間、好まし
くは約１〜１０時間である。反応後は公知の手段、例え
ば、溶媒抽出，蒸留，カラムクロマトグラフィー，再結
晶などによって目的物を高純度で反応溶液から単離・精
製できる。製造法（１）の原料化合物（II）は、製造法
（２）と同様の方法〔化合物（IV）において、ｎ＝０の
ものを使用する〕、または製造法（３）と同様の方法
〔化合物（VI）において、ｎ＝０のものを使用する〕に
より製造できる。以上のようにして、本発明のアゾール
誘導体（Ｉ）を製造することができる。

【００４５】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優
れたｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生抑制作用、ＩＬ−
６活性阻害作用などを有し、かつ毒性が低く、ヒトおよ
び哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウ
サギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル、チンパ
ンジーなど）に対する安全なＮＯ産生抑制剤またはＩＬ
−６活性阻害剤として使用することができる。また、本
発明の化合物（Ｉ）は、ＮＯに起因する疾患（例えば、
動脈硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハ
イマー病、多発性硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、
変形性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、
糖尿病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、移植片拒
絶反応または疼痛）に対する予防・治療薬などの医薬と
して、さらには、ＩＬ−６に起因する疾患（例えば、心
筋症，心肥大，心筋梗塞，狭心症などの心疾患、慢性関
節リウマチ，全身性エリスマトーデス，全身性強皮症，
リウマチ熱，多発性筋炎，結節性動脈周囲炎，シェーグ
レン症候群，ペーチェット病，キャッスルマン病もしく
は自己免疫性溶血性貧血などの各種自己免疫疾患、メサ
ンギウム増殖性腎炎，ＩｇＡ腎炎，ループス腎炎，骨粗
鬆症，アミロイドーシス，気管支喘息，アトピー性皮膚
炎，乾癬，胸膜炎，潰瘍性大腸炎，アテローム硬化症，
活動性慢性肝炎，アルコール性肝硬変症，通風もしくは
各種脳炎などの炎症疾患、または多発性骨髄腫，心房内
粘膜腫，腎癌，肺腺癌，悪性中皮腫，卵巣癌もしくは癌
悪液質などの肉芽腫を伴う疾患）に対する予防・治療剤
などの医薬として、ヒトおよび哺乳動物（例えば、マウ
ス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、
ブタ、ヒツジ、サル、チンパンジーなど）に対して安全
に使用することができる。

【００４６】本発明の化合物（Ｉ）を医薬として用いる
場合には、それ自体あるいは適宜の薬理的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合し、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、粉剤などに成型して経口的に、例えば注
射剤に成型して非経口的に投与される。上記経口製剤、
例えば錠剤を製造する際には、結合剤（例、ヒドロキシ
プロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース，マクロゴールなど）、崩壊剤（例、デンプン，カ
ルボキシメチルセルロールカルシウムなど）、賦形剤
（例、乳糖，デンプンなど）、滑沢剤（例、ステアリン
酸マグネシウム，タルクなど）などを適宜配合すること
ができる。また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造す
る際には、水性溶剤（例、蒸留水）、水溶性溶剤（例、
生理的食塩水，リンゲル液など）、等張化剤（例、ブド
ウ糖，Ｄ−ソルビトール，Ｄ−マンニトール，塩化ナト
リウムなど）、安定剤（例、ヒト血清アルブミンな
ど）、防腐剤（例、ベンジルアルコール，クロロブタノ
ール，パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸
プロピル，フェノールなど）、緩衝剤（例、リン酸塩緩
衝液，酢酸ナトリウム緩衝液など）、無痛化剤（例、塩
化ベンザルコニウム，塩酸プロカインなど）などを適宜
配合することができる。本発明の化合物（Ｉ）の一日投
与量は、対象疾患、対象のヒトまたは哺乳動物、症状な
どにより異なるが、例えば、心疾患の治療目的で経口投
与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当た
り約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは約１〜５０ｍｇ
を１〜３回に分けて投与することができる。静注などの
非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動
物１ｋｇ体重当たり約０.１〜１０ｍｇ、さらに好まし
くは約０.１〜５ｍｇを一日一回投与することができ
る。

【００４７】

【実施例】以下に、本発明を参考例、実施例および試験
例でより詳しく説明するが、これらは本発明を限定する
ものではない。

【００４８】

【参考例１】２−メチル−５−(４−メチルチオフェニ
ルチオ）−４−オキサゾールカルボニトリル

【化２１】

【００４９】２−メチル−５−メチルスルホニル−４−
オキサゾールカルボニトリル １.４９ｇをメタノール
４５mlに溶解し、４−（メチルチオ）チオフェノール
１.５６ｇおよびｔ−ブトキシカリウム １.１２ｇを加
え室温で１時間撹拌した。この反応液を濃縮し、得られ
た残渣に酢酸エチルと水を加えた。酢酸エチル層を乾
燥、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，展開溶媒：クロロホルム／ｎ−ヘキサン＝３／１）
にて精製し、目的画分を減圧下乾固し、標記化合物０.
８４ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.46(s,3H), 2.48(s,3H), 7.21(d,J
=8.6Hz,2H), 7.43(d,J=8.6Hz,2H). 元素分析値（％）：C₁₂H₁₀N₂OS₂として 計算値 : Ｃ，54.94 ; Ｈ，3.84 ; Ｎ，10.68 実測値 : Ｃ，54.96 ; Ｈ，3.86 ; Ｎ，10.69 同様の方法で参考例２の化合物を製造した。

【００５０】

【参考例３】２−メチル−５−（４−メチルチオフェニ
ル）−４−オキサゾールカルボニトリル

【化２２】

【００５１】アルゴン雰囲気下、削り状のマグネシウム
０.１９ｇと少量のヨウ素および１,２−ジブロモエタ
ンを乾燥テトラヒドロフラン ２ml中で混合して激しく
撹拌し、マグネシウムを活性化させた後、４−ブロモチ
オアニソール １.６８ｇのテトラヒドロフラン溶液 １
３mlを滴下した。この反応液を−３０℃に冷却した２−
メチル−５−メチルスルホニル−４−オキサゾールカル
ボニトリル ０.３０ｇのテトラヒドロフラン溶液 ２ml
に、アルゴン雰囲気下、１時間かけて添加し同温度で３
０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えた後、室温に戻し、酢酸エチルを加えて食塩水で
洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝１／３０／２
０）により精製し、次いで酢酸エチル／ｎ−ヘキサンか
ら再結晶して、標記化合物 ０.１６ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.54(s,3H), 2.55(s,3H), 7.25-7.4
5(m,2H), 7.75-7.90(m,2H). 元素分析値（％）：C₁₂H₁₀N₂OSとして 計算値 : Ｃ，62.59 ; Ｈ，4.38 ; Ｎ，12.16 実測値 : Ｃ，62.47 ; Ｈ，4.38 ; Ｎ，１２．０８

【００５２】

【参考例４】２−メチル−５−トリブチルスタニル−４
−オキサゾールカルボニトリル

【化２３】

【００５３】２−メチル−５−メチルスルホニル−４−
オキサゾールカルボニトリル １.０ｇをベンゼン ５０
mlに溶解し、これに水素化トリブチルすず ３.２４ｇを
加え、減圧下脱気し、次いでアルゴン雰囲気にした。こ
の溶液に２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル） ０.
１８ｇを加えて２時間加熱還流した。反応液を１０％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥、濃縮
した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／ジクロ
ロメタン＝１／２５／１０）により精製し、標記化合物
１.１７ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91(t,J=7.1Hz,9H), 1.15-1.45(m,
12H), 1.45-1.65(m,6H),2.51(s,3H).

【００５４】

【参考例５】２−メチル−５−（２−メチルチオフェニ
ル）−４−オキサゾールカルボニトリル

【化２４】

【００５５】参考例４で製造した２−メチル−５−トリ
ブチルスタニル−４−オキサゾールカルボニトリル ０.
４０ｇと２−ブロモチオアニソール ０.２０ｇとをベン
ゼン２５mlに溶解し、減圧下脱気し、次いでアルゴン雰
囲気とし、これにテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０） ０.０５６ｇを加えて、１５時間
加熱還流した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を
乾燥、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン／ジクロロメタン＝１／３０／２５）により精製し、
次いで酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標記
化合物 ０.１６ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.51(s,3H), 2.57(s,3H), 7.20-7.6
0(m,4H). 元素分析値（％）：C₁₂H₁₀N₂OSとして 計算値 : Ｃ，62.59 ; Ｈ，4.38 ; Ｎ，12.16 実測値 : Ｃ，62.59 ; Ｈ，4.30 ; Ｎ，12.17 同様にして、参考例６，７を製造した。

【００５６】

【実施例１】２−メチル−５−（４−メチルスルフィニ
ルフェニルチオ）−４−オキサゾールカルボニトリル

【化２５】

【００５７】参考例１で製造した２−メチル−５−（４
−メチルチオフェニルチオ）−４−オキサゾールカルボ
ニトリル ０.２６ｇをクロロホルムに溶解し、冷却下ｍ
−クロロ過安息香酸 ０.２４ｇを加え室温で１時間撹拌
した。この反応液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で
１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。
有機層を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル，展開溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝３０／１）にて精製した。目的画分を乾固するこ
とにより、標記化合物 ０.１３ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.51(s,3H), 2.73(s,3H), 7.57(d,J
=8.6Hz,2H), 7.65(d,J=8.6Hz,2H). 元素分析値（％）：C₁₂H₁₀N₂O₂S₂として 計算値 : Ｃ，51.78 ; Ｈ，3.62 ; Ｎ，10.06 実測値 : Ｃ，51.57 ; Ｈ，3.59 ; Ｎ，10.12 同様にして、実施例３，５，９，１１，１３を製造し
た。

【００５８】

【実施例２】２−メチル−５−（４−メチルスルホニル
フェニルチオ）−４−オキサゾールカルボニトリル

【化２６】

【００５９】実施例１で製造した２−メチル−５−（４
−メチルスルフィニルフェニルチオ）−４−オキサゾー
ルカルボニトリル ０.８３ｇをクロロホルムに溶解し、
冷却下ｍ−クロロ過安息香酸 ０.５１ｇを加え室温で１
時間撹拌した後、実施例１と同様の方法で単離、精製
し、標記化合物 ０.７４ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.54(s,3H), 3.06(s,3H), 7.52(d,J
=8.6Hz,2H), 7.93(d,J=8.6Hz,2H). 元素分析値（％）：C₁₂H₁₀N₂O₃S₂として 計算値 : Ｃ，48.97 ; Ｈ，3.42 ; Ｎ，9.52 実測値 : Ｃ，48.95 ; Ｈ，3.46 ; Ｎ，9.66

【００６０】

【実施例４】２−メチル−５−（５−メチルスルホニル
−２−〔１,３,４〕チアジアゾールチオ）−４−オキサ
ゾールカルボニトリル

【化２７】

【００６１】参考例２で製造した２−メチル−５−（５
−メチルチオ−２−〔１,３,４〕チアジアゾールチオ）
−４−オキサゾールカルボニトリル ０.７５ｇをクロロ
ホルム ５０mlに溶解した。室温下でｍ−クロロ過安息
香酸 １.２ｇを徐々に加え、さらに室温下で１２時間撹
拌した。反応液を１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液で
２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。
有機層を乾燥、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，展開溶媒：ジクロロメタン／ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル）にて精製した。さらにジエチルエ
ーテルにて洗浄を行い、減圧下で乾燥することにより、
標記化合物 ０.７８ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.62(s,3H), 3.46(s,3H). 元素分析値（％）：C₈H₆N₄O₃S₃として 計算値 : Ｃ，31.78 ; Ｈ，2.00 ; Ｎ，18.53 実測値 : Ｃ，31.39 ; Ｈ，2.01 ; Ｎ，17.40 同様の方法で実施例６，１０，１２，１４の化合物を製
造した。

【００６２】

【実施例７】２−メチル−５−（３−メチルスルフィニ
ルフェニル）−４−オキサゾールカルボニトリル

【化２８】

【００６３】参考例４で製造した２−メチル−５−トリ
ブチルスタニル−４−オキサゾールカルボニトリル ０.
１０ｇと３−ブロモチオアニソール ０.０５０ｇおよび
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０） ０.０１４ｇとから、参考例５と同様の方法で２
−メチル−５−（３−メチルチオフェニル）−４−オキ
サゾールカルボニトリル ０.０３６ｇを製造した。次い
でこれとｍ−クロロ過安息香酸 ０.０２９ｇとから、実
施例１と同様の方法で、標記化合物 ０.０２７ｇを得
た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.59(s,3H), 2.79(s,3H), 7.60-7.8
0(m,2H), 8.05-8.20(m,2H). 元素分析値（％）：C₁₂H₁₀N₂O₂Sとして 計算値 : Ｃ，58.52 ; Ｈ，4.09 ; Ｎ，11.37 実測値 : Ｃ，58.27 ; Ｈ，4.20 ; Ｎ，11.30

【００６４】

【実施例８】２−メチル−５−（３−メチルスルホニル
フェニル）−４−オキサゾールカルボニトリル

【化２９】

【００６５】２−メチル−５−メチルスルホニル−４−
オキサゾールカルボニトリル ０.５０ｇと３−ブロモチ
オアニソール １.１１ｇおよびマグネシウム ０.１３ｇ
とから参考例３と同様の方法で、２−メチル−５−（３
−メチルチオフェニル）−４−オキサゾールカルボニト
リル ０.０５３ｇを製造した。次いでこれとｍ−クロロ
過安息香酸 ０.０９６ｇとから、実施例４と同様の方法
で、標記化合物 ０.０３６ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.61(s,3H), 3.12(s,3H), 7.70-8.4
5(m,4H). 元素分析値（％）：C₁₂H₁₀N₂O₃Sとして 計算値 : Ｃ，54.95 ; Ｈ，3.84 ; Ｎ，10.68 実測値 : Ｃ，54.84 ; Ｈ，3.86 ; Ｎ，10.74

【００６６】上記の参考例および実施例で得られる化合
物を〔表１〕に示した。ＩＲスペクトルは液膜またはＫ
Ｂｒ錠剤法により測定した。表中のＰｈはフェニル基を
示す。

【化３０】

【００６７】

【表１】

【００６８】

【試験例１】ＮＯ産生に対する抑制効果 ｉＮＯＳ誘導細胞としてマウスマクロファージ系細胞株
ＲＡＷ２６４.７を用い、ＮＯ産生に対する被検化合物
の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭとなるよう
にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０.１ｍＭと
なるようにＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。さ
らに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭ程度
になるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前
日、細胞が５×１０⁵個／ｍｌになるよう非働化牛胎児
血清１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０培地で調製し、９６
穴プレートへ１穴に細胞が１×１０⁵個／０.２ｍｌにな
るよう蒔いた。３７℃、５％ＣＯ₂／９５％ａｉｒで一
晩培養した後、調製した被検化合物を加え、大腸菌由来
リポ多糖類（以下、ＬＰＳと略記する）とマウス・イン
ターフェロンガンマを、それぞれ終濃度で５ｎｇ／ｍ
ｌ、１Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さらに一晩培養
後、培養上清中の亜硝酸イオン（ＮＯの安定代謝物）濃
度を測定し、ＮＯ産生の指標とした。亜硝酸イオン濃度
は培養上清５０μｌに２０μｇ／ｍｌ ２,３−ジアミノ
ナフタレン（ＤＡＮ）を２５μｌ添加し、４５０ｎｍ
（励起波長３６５ｎｍ）の蛍光を測定することにより定
量した。その結果を〔表２〕に示す。ＩＣ₅₀は５０％の
ＮＯ産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。

【００６９】

【表２】 〔表２〕から、本発明のアゾール誘導体が、ＲＡＷ２６
４.７細胞からのＮＯ産生を強く阻害し、優れたＮＯ産
生阻害作用を有することが分かった。

【００７０】

【試験例２】血中窒素酸化物濃度上昇に対する効果 感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生
体内でＮＯが産生されると、すぐに亜硝酸、硝酸へと代
謝され、血中の窒素酸化物濃度（ＮＯｘ）が上昇する。
そこで実験動物を用いて血中ＮＯｘ濃度上昇に対する被
検化合物の作用を検討した。雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス
（６週齢）を１週間の予備飼育の後、１群６−８匹に群
分けした。被検群には被検化合物（実施例化合物３、１
３および１４）を０.５％メチルセルロース水溶液に懸
濁し、３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。対照群には溶
媒を同様に投与した。その３０分後、ＬＰＳ（３０ｍｇ
／ｋｇ）を被検群および対照群に腹腔内投与し、ＬＰＳ
投与後６時間後に採血し、血清中の硝酸イオン＋亜硝酸
イオン濃度を測定した。硝酸イオンはｎｉｔｒａｔｅ
ｒｅｄｕｃｔａｓｅで亜硝酸イオンに変換し、総亜硝酸
イオン濃度として前記のＤＡＮを用いた蛍光法により定
量した。その結果を〔表３〕に示す。＊印は対照群に対
して有意差のあることを示す（ｐ＜０．００５；Studen
t t-test）

【００７１】

【表３】 〔表３〕から、本発明のアゾール誘導体が生体内におい
ても優れたＮＯ産生抑制作用を有することがわかった。

【００７２】

【試験例３】ＩＬ−６活性に対する阻害作用 被検化合物は濃度が１０ｍＭとなるようにＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶かし、０.１ｍＭとなるようにＲ
ＰＭＩ-１６４０培地により希釈した。さらに最終濃度
が２０μＭから２倍希釈で０.１６μＭまでになるよう
培地で調製し培養液中に添加した。ＩＬ−６依存性細胞
株ＭＨ６０を用い、ＩＬ−６依存性増殖に対する被検化
合物の阻害率を測定した。実験前日、細胞が１×１０⁵
個／ｍＬになるよう非働化牛胎児血清１０％添加ＲＰＭ
Ｉ-１６４０培地で調製し、培養フラスコ内で３７℃、
５％ＣＯ₂／９５％airで培養した。実験開始日、この培
養細胞を９６穴プレートへ１穴に細胞が１×１０⁴個／
０.１ｍＬになるよう蒔いた。次に、調製した被検化合
物を加え、ＩＬ−６を最終濃度０.２５ｎｇ／ｍＬにな
るように添加し培養した。２日間培養後、リン酸緩衝生
理食塩水（ＰＢＳ）で５ｍｇ／ｍＬに溶解したジメチル
・チアゾリル・ジフェニル・テトラゾリウム・ブロマイ
ド（ＭＴＴ）を１穴当たり０.０２ｍＬ加え、更に３時
間培養した。その後、１０％ドデシル硫酸ナトリウム／
０.０１規定塩酸溶液を１穴当たり０.１ｍＬ加え、３７
℃で終夜保温後、マルチスキャンで５６０ｎｍの吸光度
を測定し、細胞生存率を測定した。結果、被検化合物は
細胞株ＭＨ６０の増殖を効果的に阻害した。その結果を
〔表４〕に示す。ＩＣ₅₀は５０％の増殖阻害を示す被検
体濃度を示す。

【００７３】

【表４】 〔表４〕から、本発明のアゾール誘導体が、優れたＩＬ
−６活性阻害作用を有することが分かった。

【００７４】

【試験例４】急性期蛋白産生に対する抑制作用 生体は感染や組織損傷、悪性腫瘍、免疫異常などにより
急性期蛋白を産生しこれらの異常に対処するが、ＩＬ−
６はこの蛋白の産生誘導に最も重要な因子であることが
知られている。そして、慢性炎症性疾患に続発するアミ
ロイドーシスでは急性期蛋白である血清アミロイドＡ蛋
白が線維化し細胞外間質に沈着して臓器障害を引き起こ
すことが知られている。そこで、実験動物を用いて血清
アミロイドＡ蛋白の産生に対する被検化合物の作用を検
討した。雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（６週齢）を１週間
の予備飼育の後、１群５匹に群分けした。被検群には被
検化合物を５％アラビアゴム水溶液に懸濁し、経口にて
単回投与した。対照群には溶媒のみを同様に投与した。
その１時間後、菌体成分であるＬＰＳ０.２５ｍｇを被
検群および対照群に腹腔内投与した。菌体成分投与７時
間後に採血し、血清アミロイドＡ蛋白濃度をサンドイッ
チＥＬＩＳＡ法で定量した。その結果を〔表５〕に示
す。＊印は対照群に対して有意差のあることを示す（ｐ
＜０.０１；Student t-test）。

【００７５】

【表５】 〔表５〕から、本発明のアゾール誘導体が、優れた急性
期蛋白産生に対する抑制作用を有することが分かった。

【００７６】

【発明の効果】本発明のアゾール誘導体またはその塩
は、優れたｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生抑制作用、
ＩＬ−６活性阻害作用などを有しており、ＮＯに起因す
る疾患（例、動脈硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障
害、アルツハイマー病、多発性硬化症、敗血症、慢性関
節リウマチ、変形性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰
瘍性大腸炎、糖尿病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝
炎、移植片拒絶反応または疼痛などの疾患）に対する予
防・治療剤などの医薬として、さらには、ＩＬ−６に起
因する疾患（例、心筋症，心肥大，心筋梗塞，狭心症な
どの心疾患、慢性関節リウマチ，全身性エリスマトーデ
ス，全身性強皮症，リウマチ熱，多発性筋炎，結節性動
脈周囲炎，シェーグレン症候群，ペーチェット病，キャ
ッスルマン病もしくは自己免疫性溶血性貧血などの各種
自己免疫疾患、メサンギウム増殖性腎炎，ＩｇＡ腎炎，
ループス腎炎，骨粗鬆症，アミロイドーシス，気管支喘
息，アトピー性皮膚炎，乾癬，胸膜炎，潰瘍性大腸炎，
アテローム硬化症，活動性慢性肝炎，アルコール性肝硬
変症，痛風もしくは各種脳炎などの炎症疾患、または多
発性骨髄腫，心房内粘膜腫，腎癌，肺腺癌，悪性中皮
腫，卵巣癌もしくは癌悪液質などの肉芽腫を伴う疾患）
に対する予防・治療剤などの医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＥ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＢＪ ＡＢＪ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＭ ＡＤＭ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＴ ＡＤＴ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ 31/425 ＡＢＮ 31/425 ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 263/32 Ｃ０７Ｄ 263/32 263/34 263/34 263/42 263/42 277/26 277/26 277/34 277/34 277/36 277/36 413/04 ３３３ 413/04 ３３３ 417/04 ２６３ 417/04 ２６３ 417/12 ２６３ 417/12 ２６３ (72)発明者 野崎 幸正 大阪府池田市室町11番23号 (72)発明者 市森 有三 大阪府堺市浜寺元町５丁725番地 (72)発明者 伊井 雅幸 大阪府箕面市箕面６丁目５番71号ハイツフ ジ305

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を、Ｙは単結合、
   酸素原子または硫黄原子を、Ｚは置換されていてもよい
   二価の環を、Ｒ¹は置換されていてもよい炭化水素基、
   置換されていてもよい複素環基または置換されていても
   よいアミノ基を、ｎは１または２を、Ｒ²はシアノ基、
   置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい
   カルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイ
   ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置
   換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいエ
   チニル基、置換されていてもよいアミジノ基または置換
   されていてもよいハロゲノメチル基を、Ｒ³は水素原子
   または炭素原子を介する基を示す〕で表わされるアゾー
   ル誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】Ｚがフェニレン、チオフェンジイル、チア
   ジアゾールジイル、フランジイル、ピロールジイル、イ
   ミダゾールジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジ
   イル、オキサジアゾールジイル、ピリジンジイルまたは
   ピラジンジイルで、Ｒ¹がＣ_1-19炭化水素基、Ｃ_1-19炭
   化水素基で置換されていてもよいアミノ基または窒素原
   子に結合手を有する５ないし６員の含窒素非芳香族複素
   環基で、Ｒ²がシアノ基、置換されていてもよいカルバ
   モイル基または置換されていてもよいチオカルバモイル
   基で、Ｒ³がＣ_1-19炭化水素基である請求項１記載のア
   ゾール誘導体。
3. 【請求項３】Ｘが酸素原子で、Ｙが単結合または硫黄原
   子で、Ｚがフェニレン、チオフェンジイルまたは１，
   ３，４−チアジアゾール−２，５−ジイルで、Ｒ¹がＣ
   _1-6アルキル基で、Ｒ²がシアノ基で、Ｒ³がＣ_1-6アルキ
   ル基である請求項１記載のアゾール誘導体。
4. 【請求項４】（１）式 【化２】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表わ
   される化合物を酸化反応に付し、式 【化３】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表わ
   される化合物を製造するか、（２）式 【化４】 〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＸは請求項１記載と同意義を、
   Ｒ¹'は低級アルキル基またはフェニル基を、ｎ¹は０、
   １または２を示す〕で表わされる化合物と式 Ｒ¹−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｚ−ＹＭ 〔式中、Ｒ¹、ＹおよびＺは請求項１記載と同意義を、
   Ｍは金属を示す〕で表わされる化合物とを反応させ、式 【化５】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表わ
   される化合物を製造するか、または、（３）式 【化６】 〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＸは請求項１記載と同意義を、
   Ｒ'は低級アルキル基またはフェニル基を示す〕で表わ
   される化合物と式 Ｒ¹−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｚ−Ｗ 〔式中、Ｒ¹、ｎおよびＺは請求項１記載と同意義を、
   Ｗは脱離基を示す〕で表わされる化合物とを反応させ、
   式 【化７】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表わ
   される化合物を製造する請求項１記載のアゾール誘導体
   またはその塩の製造法。
5. 【請求項５】請求項１記載のアゾール誘導体またはその
   塩を含有してなる医薬。
6. 【請求項６】心疾患、自己免疫疾患、炎症疾患または肉
   芽腫を伴う疾患に対する予防・治療剤である請求項５記
   載の医薬。
7. 【請求項７】動脈硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障
   害、アルツハイマー病、多発性硬化症、敗血症、慢性関
   節リウマチ、変形性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰
   瘍性大腸炎、糖尿病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝
   炎、移植片拒絶反応または疼痛に対する予防・治療剤で
   ある請求項５記載の医薬。
8. 【請求項８】心筋症、心肥大、心筋梗塞、狭心症、慢性
   関節リウマチ、全身性エリスマトーデス、全身性強皮
   症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、シェ
   ーグレン症候群、ペーチェット病、キャッスルマン病、
   自己免疫性溶血性貧血、メサンギウム増殖性腎炎、Ｉｇ
   Ａ腎炎、ループス腎炎、骨粗鬆症、アミロイドーシス、
   気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、胸膜炎、潰瘍性
   大腸炎、アテローム硬化症、活動性慢性肝炎、アルコー
   ル性肝硬変症、痛風、脳炎、多発性骨髄腫、心房内粘膜
   腫、腎癌、肺腺癌、悪性中皮腫、卵巣癌または癌悪液質
   の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。
9. 【請求項９】請求項１記載のアゾール誘導体またはその
   塩を含有してなる一酸化窒素産生抑制剤。
10. 【請求項１０】請求項１記載のアゾール誘導体またはそ
    の塩を含有してなるインターロイキン６活性阻害剤。