MXPA06013924A - Acidos tiazolaceticos sustituidos como ligandos crth2. - Google Patents

Acidos tiazolaceticos sustituidos como ligandos crth2.

Info

Publication number
MXPA06013924A
MXPA06013924A MXPA06013924A MXPA06013924A MXPA06013924A MX PA06013924 A MXPA06013924 A MX PA06013924A MX PA06013924 A MXPA06013924 A MX PA06013924A MX PA06013924 A MXPA06013924 A MX PA06013924A MX PA06013924 A MXPA06013924 A MX PA06013924A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
alkyl
hydrogen
compound according
ring
Prior art date
Application number
MXPA06013924A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marie Receveur
Trond Ulven
Thomas Frimurer
Oystein Rist
Evi Kostenis
Thomas Hogberg
Marie Grimstrup
Original Assignee
7Tm Pharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0412198A external-priority patent/GB0412198D0/en
Priority claimed from GB0414194A external-priority patent/GB0414194D0/en
Priority claimed from GB0424016A external-priority patent/GB0424016D0/en
Application filed by 7Tm Pharma As filed Critical 7Tm Pharma As
Publication of MXPA06013924A publication Critical patent/MXPA06013924A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Se describen compuestos de la formula (1) que son utiles para el tratamiento de enfermedades que respondan a la modulacion de la actividad del receptor de CRTH2, tales como asma, rinitis, sindrome alergico de las vias aereas y rinobronquitis alergica: (ver formula) en donde X1 es -S-, -O-, -N=N-, -NR7-, -CR7=CR8--, -CR7=N-, en donde R7 y R8 son independientemente hidrogeno o alquilo de C1-C3 A es un grupo carboxilo -COOH, o un bioisostero de carboxilo; los anillos AR2 y AR3 representan cada uno independientemente un anillo fenilo o heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros, o un sistema de anillo biciclico que consiste en un anillo carbociclico o heterociclico de 5 o 6 miembros que es benzo-fusionado o fusionado a un anillo heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros, el anillo o sistema de anillo siendo sustituido opcionalmente; el anillo B es como se definio para Ar2 y Ar3, o un anillo de N-pirrolidinilo, N-piperidinilo o N-azepinilo; s es 0 o 1; L1, L2 y L4 radicales enlazadores como los definidos en la descripcion; Q1 y Q2 representan sustituyentes como los definidos en la descripcion.

Description

ÁCIDOS TIAZOLACETICOS SUSTITUIDOS COMO IGANDOS CRTH2 Campo de la invención La invención se refiere a una clase de compuestos que son ligandos del receptor CRTH2 (siglas en inglés de: molécula homologa del Receptor Quimioatractor expresada en células T auxiliares tipo 2), y a su uso en el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de actividad del receptor CRTH2 , principalmente a enfermedades que tienen un componente inflamatorio significativo. La invención se refiere también a miembros nuevos de esa clase de ligandos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención El ligando natural del receptor acoplado a proteína G CRTH2 es prostaglandina D2. Como su nombre lo indica, CRTH2 es expresado en células T auxiliares tipo 2 (células TH2 ) pero se sabe también que es expresado en células eosinófilas y basófilas. La activación celular como resultado de la unión de PGD2 al receptor CRTH2 da como resultado una compleja respuesta biológica, incluyendo la liberación de mediadores inflamatorios. Niveles elevados de PGD2 están por lo tanto asociados con muchas enfermedades que tienen un fuerte componente inflamatorio, tales como asma, rinitis y alergias. El bloqueo de la unión de PGD2 al REF.: 178052 receptor CRTH2 es por lo tanto una estrategia terapéutica útil para el tratamiento de estas enfermedades. Se conocen algunos ligandos de molécula pequeña de CRTH2, que actúan aparentemente como antagonistas de PGD2 , por ejemplo como los propuestos en las siguientes publicaciones de patente: WO 03/097042, WO 03/097598, WO 03/066046, WO 03/066047, WO 03/101961, WO 03/101981, GB 2388540, WO 04/089885 y WO 05/018529. Los NSAIDs (fármacos anti-inflamatorios no esteroides) constituyen otra clase de agentes antiinflamatorios. Un NSAID es ácido 4- (4-clorofenil ) -2-fenil tiazol-5-acético (fentiazac) . Algunos otros compuestos tiazol han sido investigados como agentes anti-inflamatorios (véase poe ejemplo Nagatomi et al., Arzneimittel-Forschung (1984), 34(5), 599-603; Bonina et al., Fármaco, Edizione Scientifica (1987), 42(12,905-13; Gieldanowski et al., Archivum Im unologiae et Therapie Experimentalis, 1978, 26, 921-929; Brown et al., J. Med. Chem. 1974, Vol. 17, No. 11 1177-1181; Atti arad et al., Asían J. Chem. 2004, 16(1), 179-182; publicaciones de patente japonesas internacionales WO 9727190, WO 2003103657.
Breve descripción de la invención Las estructuras de los compuestos antagonistas de PGD2 mencionadas en las publicaciones anteriores tienen un sistema de anillo nuclear bicílico o tricíclico relacionado con el núcleo de indol de indometacina, un agente antiinflamatorio conocido, que ahora se sabe se une a CRTH2. La presente invención surge de la identificación de una clase de compuestos que tienen un núcleo monocíclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros tal como un anillo de tiazol, cuyas porciones sustituyentes son orientadas por el núcleo monocíclico, para interactuar con y unirse a CRTH2. La clase de compuestos con los cuales está relacionada esta invención son entonces capaces de modular la actividad de CRTH2 , y son útiles en el tratamiento de enfermedades que se benefician de esta modulación por ejemplo asma, alergia y rinitis.
Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del mismo: L3-—/-AArr334--H1 en donde Xi es -S-, -O-, -N=N-, -NR7-, -CR7=CR8-, -CR7=N-, en donde R7 y Rs son independientemente hidrógeno o alguilo de C?-C3 ; A es un grupo carboxilo -COOH, o un bioisóstero de carboxilo; los anillos AR2 y Ar3 representan cada uno independientemente un anillo fenilo o heterarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que es benzo-fusionado o fusionado a un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, el anillo o sistema de anillo siendo sustituido opcionalmente; el anillo B es como se definió para Ar2 y Ar3, o un anillo de N-pirrolidinilo, N-piperidinilo o N-azepinilo; s es 0 ó 1 ; Ll representa un radical divalente de la fórmula - (Alk1)m- y L2 y L4 representa cada uno independientemente un radical divalente de la fórmula - (Alk1)m- (Z)n- (Alk2)p- en donde m, n y p son independientemente 0 ó 1, Alk1 y Alk2 son independientemente radicales alquileno de C?-C3 o alquenileno de C2-C3 de cadena recta o ramificada sustituidos opcionalmente que pueden contener un enlace -O-, -S- o -NR- compatible, en donde R es hidrógeno o alquilo de C?-C3, y Z es -0-; -S-; -C(=0)-; -S02-; -SO-; -NR- , -NRS02-, -C(=0)NR-, -NRCONH-, NRC(=NR)NH-, o =N-NR- , en donde R es hidrógeno o alquilo de C?-C3, o un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico divalente de 5 ó 6 miembros; L3 representa un radical divalente de la fórmula -(Alk3)m- (Z)n- (Alk2)p- en donde m, n, p, Alk2 y Z son como se definió en relación a L2 y L4, y Alk3 es un radical alquileno de C?-C2 o alquenileno de C?-C2 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente que puede contener un enlace -0-, -S- o -NR- compatible, en donde R es hidrógeno o alquilo de C?-C3, y Qi representa hidrógeno o alquilo de Ci-Cß; Q2 representa (i) alquilo de Ci-Cß, alcoxi de C?-C6, hidroxi, hidroxialquilo de C?-C6, nitrilo (-CN) , fenilo, fenoxi, heteroarilo o heteroariloxi monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, -C0NRARB, -RBC0RA, -NRBS02RA o -NRAC0NRARB, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de Cj.-C , o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para aformar un anillo amino cíclico, y cuando Q es fenilo, fenoxi o heteroarilo o heteroariloxi monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, el anillo fenilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por cualquiera de alguilo de C?-C6, alcoxi de Ci-Ce, hidroxi, hidroxialquilo de Ci-Ce, alquiltio de C?-C3, halo, alquilo de C?-C3 completa o parcialmente fluorado, alcoxi de C?-C3 o alquiltio de C?-C3, trifluorometiltio, nitro, nitrilo (-CN), -COORA, -CORA, -OCORA, -S02RA, -CONRARB, -S02NRARB, -NRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBS02RA O -NRACONRARB, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico, o (ii) hidrógeno, pero sólo cuando, en L3 , Z represente un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico divalente de 5 ó 6 miembros; o Qi y Q2 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C6 o un anillo heterocíclico no aromático monocíclico con 4-6 átomos de anillo; y en donde la longitud total de L2 y L3 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 10 átomos de carbono . En una definición más limitada de los compuestos (I), (i) la longitud de cada uno de L2 , L3 y L4 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 5 átomos y (ii) la longitud total de L2 , L3 y L4 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 7 átomos y (iii) ninguno de Ll, L2 , L3 y L4 incluye más de dos sustituyentes R que no sean hidrógeno. Los compuestos con los cuales la invención está relacionada se definen mediante referencia a la fórmula (I) como un resultado de estudios hacia la elucidación del sitio de unión a ligando de CRTH2. Estos estudios llevaron a la conclusión general de que un farmacóforo general que comprende una porción cargada negativamente, representado por ALl-, y dos porciones aromáticas y/o hidrofóbicas, representado por H(B)sL4Ar2L2 y ya sea el anillo que contiene Xi o el anillo que contiene Xi junto con el fragmento H(Ar3)L3C (Qi) (Q2) -, orientado en un triángulo aproximado, podría formar una disposición para su interacción con el sitio de unión a receptor. Se concluyó que los grupos de sustituyentes ALl-, H(B) sL4Ar2L2- deben estar en átomos de anillo adyacentes del anillo que contiene Xi. Los enlazadores Ll, L2, L3 y L4 proporcionan cierta flexibilidad a la molécula para facilitar una unión óptima. Las restricciones en las longitudes de, y las sustituciones en, los enlazadores L2 , L3 y L4 son para poder restringir el tamaño molecular total y complejidad de estructuras para usarse de acuerdo con la invención. para evitar dudas, la longitud total de L2 y L3 es, para los propósitos de esta descripción y reivindicaciones, la suma n2+n3, en donde n2 es el número de átomos conectados en la cadena de átomos más corta de átomo terminal a átomo terminal del enlazador L2 , y n3 es el número de átomos conectados en la cadena de átomos más corta de átomo terminal a átomo terminal del enlazador L2. De preferencia, los compuestos con los cuales está relacionada la invención deben tener un peso molecular de no más de 600. Los sustituyentes opcionales en cualguier elemento de los compuestos (I) se permiten como en la definición de los compuestos (I) . Estos sustituyentes pueden modular propiedades farmacocinéticas y de solubilidad, así como recoger interacciones de unión adicionales con el receptor. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto como el definido y descrito en la presente en la preparación de una composición para el tratamiento de enfermedades que respondan a una modulación de la actividad del receptor de CRTH2. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que sufra de una enfermedad que responda a una modulación de la actividad del receptor de CRTH2, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto (I) como el definido y descrito en la presente, efectiva para reducir la enfermedad. En particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con niveles elevados de prostaglandina D2 (PGD2) o uno o más metabolitos activos de la misma. Ejemplos de estas enfermedades incluyen asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías aéreas, rinobronquitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), poliposis nasal, sarcoidosis, pulmón del granjero, pulmón fibroide, fibrosis cística, tos crónica, conjuntivitis, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, complejo de demencia por SIDA, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal , demencia de cuerpos de Lewy, demencia vascular, síndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuropatía desmielinizadora crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatía, esclerosis múltiple, encefalomielitis, panencefalitis, degeneración cerebelar y encefalomielitis, trauma del SNC, migraña, embolia, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Beh?et, bursitis, síndrome del túnel carpiano, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, dermatomiositis, Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, dolor miofacial, osteoartritis (OA) , osteonecrosis, artritis psoriásica, síndrome de Reíter (artritis reactiva), sarcoidosis, escleroderma, Síndrome de Sjogren, enfermedad de tejidos blandos, enfermedad de Still, tendinitis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, miositis (polimiositis, dermatomiositis), gota, aterosclerosis, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico (LES), diabetes tipo I, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, insuficiencia renal aguda y crónica, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, sepsis, choque séptico, lesión de reperfusión isquémica en el corazón, rechazo de aloinjertos después de trasplantes y enfermedad de injerto contra huésped.
Sin embargo, los compuestos de la invención son principalmente valiosos para el tratamiento de asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías aéreas y rinobronquitis alérgica. Según se usa en la presente, el término "alquilo de Ca-Cb" en donde a y b son enteros, se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono. Así, cuando 1 es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo . Según se usa en la presente, el término "radical alquileno de Ca-Cb divalente" en donde a y b son enteros, se refiere a una cadena hidrocarburo saturada que tiene de a a b átomos de carbono y dos valencias no satisfechas. Según se usa en la presente, el término "alquenilo de Ca-Cb" en donde a y b son enteros, se refiere a una porción alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace ya sea de estereoquímica E o Z cuando sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo. Según se usa en la presente, el término "radical alquenileno de Ca-Cb divalente" significa una cadena hidrocarburo saturada que tiene de a a b átomos de carbono, al menos un doble enlace, y dos valencias no satisfechas. Según se usa en la presente, el término "alquinilo de Ca-Cb" en donde a y b son enteros, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen de dos a seis átomos de carbono y que tienen además un triple enlace. Este término incluiría, por ejemplo, etinilo, 1- y 2-propinilo, 1-, 2- y 3-butinilo, 1-, 2-, 3- y 4-pentinilo, 1-, 2-, 3-, 4- y 5-hexinilo, 3-metil-l-butinilo, l-metil-2-pentinilo . Según se usa en la presente, el término "alquinileno de Ca-Cb divalente" en donde a y b son enteros, se refiere a una cadena hidrocarburo divalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace, y dos valencias no satisfechas. Según se usa en la presente, el término "carbocíclico" se refiere a un radical mono-, bi- o tricíclico que tiene hasta 16 átomos de anillo, todos los cuales son carbono, e incluye arilo y cicloalquilo. Según se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado monocíclico que tiene de 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Según se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un radical aromático carbocíclico mono-, bi- o tricíclico, e incluye radicales que tienen dos anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos los cuales están enlazados directamente por un enlace covalente. Ejemplos ilustrativos de estos radicales son fenilo, bifenilo y naftilo. Según se usa en la presente, el término no calificado "heteroarilo" se refiere a un radical aromático mono-, bi- o trocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y 0, e incluye radicales que tienen dos de estos anillos monocíclicos, o uno de estos anillos monocíclicos y un anillo arilo monocíclico, los cuales están enlazados directamente por un enlace covalente. Ejemplos ilustrativos de estos radicales son tienilo, benztienilo, furilo, benzfurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benztriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo. Según se usa en la presente, el término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye "heteroarilo" como el definido arriba, y además significa un radical aromático mono-, bi- o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y 0, y a grupos que consisten en un radical no aromático monocíclico que contiene uno o más de estos heteroátomos el cual es enlazado covalentemente a otro de estos radicales o a un radical carbocíclico monocíclico. Ejemplos ilustrativos de estos radicales son grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzfuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimido. El término "bioisósteros de carboxilo" es un término familiar para los químicos medicinales (véase por ejemplo "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", por Richard B. Silverman, pub. Academic Press, 1992), y se refiere a un grupo que tiene características de ácido-base similares a las de un grupo carboxilo. Los bioisósteros de carboxilo bien conocidos incluyen -S02NHR o -P(=0) (OH) (OR) en donde R es, por ejemplo, hidrógeno, metilo o etilo, -S02OH, -P(=0) (OH) (NH2) , -C(=0)NHCN y grupos de las fórmulas : A menos que se especifique lo contrario en el contexto en el cual ocurre, el término "sustituido" aplicado a cualquier porción en la presente significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales puede ser independientemente, por ejemplo, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de C?-C6, hidroxi, hidroxialquilo de Ci-Ce, mercapto, mercaptoalquilo de Ci-Cß, alquiltio de C?-C6, halo (incluyendo fluoro, bromo y cloro) , alquilo de C?-C3 completa o parcialmente fluorado, alcoxi de C?-C3 o alquiltio de C?-C3 tal como trifluorometilo, trifluorometoxi y trifluorometiltio, nitro, nitrilo (-CN) , oxo, fenilo, fenoxi, heteroarilo o heteroariloxi monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, -COORA, -C0RA, -OCORA, -S02RA, -CONRARB, -S02NRARB, -NRARB, -OCONRARB, NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBS02RA o -NRACONRARB, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 o, en caso de que RA y RB estén unidos al mismo átomo de nitrógeno, RA y RB tomados junto con ese nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico. Cuando el sustituyente es fenilo, fenoxi o heteroarilo o heteroariloxi monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, el anillo fenilo o heteroarilo de los mismos puede a su vez ser sustituido por cualquiera de los sustituyentes anteriores excepto fenilo, fenoxi, heteroarilo y heteroariloxi. Un "sustituyente opcional" puede ser uno de los grupos sustituyentes anteriores . Según se usa en la presente, el término "sal" incluye sales básicas de adición, acidas de adición y cuaternarias . Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo, hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metal alcalinotérreo, por ejemplo, hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas, por ejemplo, N-metil-D-glucamina, colina tris (Hidroximetil) aminometano, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y similares. Los compuestos (I) que son básicos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo, con ácidos hidrohálicos tales como ácidos clorhídrico y bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, por ejemplo, con ácidos, acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metansulfónico, p-toluensulfónico, benzoico, bencensulfónico, glutámico, láctico y mandélico y similares. Los compuestos con los cuales está relacionada la invención pueden existir en una o más formas estereoisoméricas, debido a la presencia de átomos asimétricos o restricciones rotacionales, pueden existir como un número de estereoisómeros con estereoquímica R o S en cada centro quiral o como atropisómeros con estereoquímica R o S en cada eje quiral. La invención incluye todos estos enantiómeros y diastereómeros y mezclas de los mismos . El uso de profármacos, tales como esteres, de los compuestos (I) con los cuales está relacionada la invención, también es parte de la invención. Para usarse de acuerdo con la invención, las siguientes características estructurales se prefieren actualmente, en cualquier combinación compatible, en los compuestos (I) : Qi es hidrógeno y Q2 es fenilo o heteroarilo monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, sustituido opcionalmente por cualquiera de alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, hidroxi, hidroxialquilo de Ci-Ce, alquiltio de C?-C3, halo, alcjuilo de C?-C3 completa o parcialmente fluorado, alcoxi de C?-C3 o alcruiltio de C?-C3, trifluorometiltio, nitro, nitrilo (-CN) , -COORA, -CORA, -OCORA, -S02RA, -C0NRARB, -S02NRARB, -NRARB, -NRBC0RA, -NRBC00RA, -NRBS02RA o -NRAC0NRARB, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alguilo de Ci-Cß, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico, o Qi es hidrógeno, y Q2 es fenilo, sustituido opcionalmente por cualcruiera de fluoro, cloro, bromo, al?p-iilo de C?~C3, trifluorometilo, alcoxi de C?-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alcjuilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02- , (alquilo de C1-C3) 2NS02- , - CONRARB y NRBC0RA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico. L3 es -CH2-, -0-, -S-, -S02-, -NHC(=0)-, -CH=CH-, - NRn- o -NRnCH2-, en donde Rn es hidrógeno o alquilo de C1-C3; o L3 representa un radical divalente de la fórmula - (Alk3)m- (Z)n- (Alk2)p- en donde m es 0, n es 1, y Z es un radical fenileno sustituido opcionalmente por uno o más de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C?-C3, trifluorometilo, alcoxi de C?-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02-, (alquilo de C?-C3) 2NS02- , -C0NRARB y NRBC0RA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico. En estos casos, Z puede ser, por ejemplo, un radical 1, 2-fenileno sustituido opcionalmente por uno o más de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C1-C3, trifluorometilo, alcoxi de C1-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02- , (alguilo de C?-C3) 2NS02- , -C0NRARB y NRBC0RA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alguilo de C?-C6, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico. En particular, Qi puede ser hidrógeno, Xi puede ser -S-, y A puede ser un grupo carboxilo -COOH; Ll es un enlace, -CRnR?2-, *-CH2CRuR?2-, *-OCRuR?2-, *-SCRnRi2-, *- RnRi2- o -NRu-, en donde Rn y Ri2 son independientemente hidrógeno o alguilo de C?-C3, el enlace marcado con un asterisco siendo aquél conectado al anillo que contiene X1. Por ejemplo Ll puede ser -CH2- o -CH(CH3)-. Ar3 es fenilo, tienilo, naftilo o 2-, 3- o 4-piridilo, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente, por ejemplo por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C?-C3, trifluorometilo, alcoxi de C?-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02- , (alquilo de C?-C3) 2NS02- , - C0NRARB y NRBC0RA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico; L2 es un enlace y Ar2 es un anillo fenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo o piridilo sustituido opcionalmente, los sustituyentes opcionales siendo seleccionados de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C?-C3, trifluorometilo, alcoxi de Ci- C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02- , (alquilo de Cx-C3) 2NS02-, -C0NRARB y NRBCORA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß, o R? y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico; s es 0. Una subclase preferida de los compuestos con los cuales está relacionada la invención consiste en compuestos de la fórmula (IA) , y sales, hidratos y solvatos del mismo: en donde Ai es hidrógeno o metilo, Xi, Qi, Ar3 y L3 son como se definió y describió arriba, y R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o uno o más sustituyentes opcionales. En esta subclase, se prefiere actualmente que Ai sea hidrógeno, Qi sea hidrógeno, Xi sea -S-, Ar3 sea fenilo sustituido opcionalmente, L3 sea un enlace, -0-, -S- o -NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo de C?-C3. En esta subclase se prefieren particularmente los compuestos (IA) en donde Ai es hidrógeno, Qi es hidrógeno, Xi es -S-, Ar3 es fenilo sustituido opcionalmente y L3 es un enlace. En esta subclase, los sustituyentes opcionales R4 y R5 y los sustituyentes opcionales en Ar3 se seleccionan de preferencia independientemente de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C?-C3, trifluorometilo, alcoxi de C1-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02-, (alquilo de C1-C3) 2NS02- , -C0NRARB y NRBC0RA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alguilo de C?-C6, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico. Una subclase preferida de los compuestos con los cuales la invención está relacionada consiste en los compuestos de la fórmula (IB), y sales, hidratos y solvatos de los mismos: en donde Ai es hidrógeno o metilo, X2 es un enlace, -CH2-, -0-, -S- o -NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo de C1-C3 y Xi y Ar3 son como se define en la reivindicación 1, y R y R5 representan independientemente hidrógeno o uno o más sustituyentes opcionales. En esta subclase, se prefiere actualmente que Ai sea hidrógeno, Xi sea -S-, Ar3 sea fenilo sustituido opcionalmente, X2 sea -CH2- o un enlace. En esta subclase, los sustituyentes opcionales R4 y R5 y los sustituyentes opcionales en Ar3 se seleccionan independientemente de fluoro, cloro, bromo, alguilo de C?-C3, trifluorometilo, alcoxi de C?-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02-, (alquilo de C1-C3) 2NS02-, -C0NRARB y NRBCORA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico. Ejemplos específicos de compuestos con los cuales la invención está relacionada incluyen: ácido [2-benzhidril-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2-benzhidril-4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5- il] -acético, ácido [2- [1- (4-cloro-fenil) -2-fenil-etil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido {4- (4-cloro-fenil) -2- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -tiazol-5-il}-acético, ácido [2- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -4- (4-fluorofenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido {4- (4-fluoro-fenil) -2- [ (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -tiazol-5-il}-acético, ácido {4- (4-cloro-fenil) -2- [ (4-metoxi-fenil) -fenilmetil] -tiazol-5-il} -acético, ácido [2- [ (3 , 4-difluoro-fenil) -fenil-metil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2- [bis- (4-metoxi-fenil) -metil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2-benzhidril-4- (3-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-4-(3,4-difluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2-benzhidril-4- (3 , 4-difluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -4- (3-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, y sales, hidratos y solvatos de los mismos. La invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (II) o (IIA) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Composiciones Como se mencionó arriba, los compuestos con los cuales la invención está relacionada son capaces de modular la actividad de CRTH2 , y son útiles en el tratamiento de enfermedades que se beneficien de esta modulación. Ejemplos de estas enfermedades se mencionaron arriba, e incluyen asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías aéreas y rinobronquitis alérgica. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, hora de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que se esté tratando. Los niveles de dosis óptimos y la frecuencia de dosificación serán determinados mediante pruebas clínicas, como se requiere en la técnica farmacéutica. Los compuestos con los cuales la invención está relacionada pueden prepararse para administración mediante cualquier ruta acorde con sus propiedades farmacéuticas . Las composiciones oralmente administrables pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, preparaciones líquidas o en gel, tales como soluciones o suspensiones parenterales orales, tópicas o estériles. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis única, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenos por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de tableteo, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes por ejemplo almidón de papa, o agentes humectantes aceptables tales como laurilsufato de sodio. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones orales líquidas pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles) , por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales. Para aplicación tópica a la piel, el fármaco puede hacerse como una crema, loción o ungüento. Las formulaciones en crema o ungüento que pueden usarse para el fármaco son las formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo como las descritas en libros de texto de farmacéuticos estándares tales como la farmacopea británica. Para aplicación tópica al ojo, el fármaco puede hacerse en una solución o suspensión en un vehículo acuoso o no acuoso estéril adecuado. Aditivos, por ejemplo reguladores de pH tales como metabisulfito de sodio o edetato de sodio; conservadores incluyendo agentes bactericidas y funguicidas tales como acetato o nitrato fenilmercúrico, cloruro de benzalconio o clorhexidina, y agentes espesantes tales como hipromelosa también pueden incluirse. El fármaco también puede formularse para inhalación, por ejemplo como un rocío nasal, o polvo seco o inhaladores de aerosol . El ingrediente activo también puede ser administrado parenteralmente en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y concentración usados, el fármaco puede ya sea ser suspendido o disuelto en el vehículo, adecuadamente, adyuvantes tales como un anestésico local, conservador y agentes reguladores de pH pueden ser disueltos en el vehículo . Los compuestos con los cuales la invención está relacionada pueden ser administrados solos, o como parte de una terapia de combinación con otros fármacos usados para el tratamiento de enfermedades con un gran componente inflamatorio. En el caso de asma, rinitis y síndrome alérgico de las vías aéreas, estos fármacos incluyen corticosteroides, beta-agonistas inhalados de larga acción, beta agonistas, cromolin, nedocromil, teofilina, antagonistas del receptor de leucotrienos, antihistamínicos y anticolinérgicos (por ejemplo, ipratropio) , y se administran comúnmente como rocíos nasales, polvo seco o inhaladores de aerosol . En el caso de artritis y enfermedades inflamatorias relacionadas otros fármacos conocidos incluyen glucocorticosteroides, NSAIDs (Fármacos Anti-inflamatorios No Esteroides - inhibidores de la síntesis de prostaglandina convencionales, inhibidores de COX-2, salicilatos) y DMARDs (fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad tales como metotrexato, sulfasalazina, oro, ciclosporina) .
Rutas sintéticas Existen muchas estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos (I) con los cuales la presente invención está relacionada, pero todos se basan en química conocida, la cual es conocida por el químico orgánico sintético. Así, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden ser sintetizados de acuerdo con procedimientos descritos en literatura estándar y son bien conocidos por alguien capacitado en la técnica. Las fuentes de literatura típicas son " Advanced organic chemistry", 4ta edición (Wiley) , J. March, "Comprehensive Organic Tranf ormation" , 2d edición (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" , 2da edición (Pergamon), A.R. Katritzky), artículos de revista tales como los encontrados en "Synthesis ", "Acc . Chem . Res . " , "Chem . Rev. " o fuentes de literature primarias identificadas por búsquedas en línea de literatura estándares o de fuentes secundarias tales como "Chemical Abstráete " o "Beilstein " . En la siguiente descripción de rutas sintéticas, el anillo "Ar1" es el anillo mostrado en la fórmula (I) que contiene Xi . El enlazador L2 puede ser formado al unir dos fragmentos adecuadamente funcionalizados y, si se requiere, adecuadamente protegidos, que contienen La2 y Lb2 como porciones reactivas como se detalla abajo. La2 y Lb2 se definen como cualquier porción que pueda reaccionar por ejemplo mediante una sustitución nucleofílica, adición a varios enlaces o reacción de cristalización para formar un enlazador L2 dado, como en: Por ejemplo, el enlazador -L2- que es - (Alk1^- (Z)n- (Alk2)p- puede ser formado al hacer reaccionar un "grupo saliente" HBL4Ar2-Alk1 con un derivado nucleofílico H-Z- en donde Z podría ser 0, S o NR y Alk1 podría ser un grupo alquilo. Las reacciones también pueden hacerse al invertir la funcionalización de La2 y Lb2 para hacer la conexión entre Z y Alk2. Los enlazadores que tienen z siendo SO o S02 pueden ser obtenidos mediante oxidaciones de los derivados - (Alk1)m-S- (Alk2)p- correspondientes durante condiciones adecuadas . Ejemplos representativos adicionales, -L2- siendo - Alk^Z- (Alk2)p- en donde Z es NH(CO) o NHS02 pueden ser formados al hacer reaccionar HBL4Ar2- (Alk1) -NH2 con un derivado acilante "grupo saliente"-CO- (LIA) 3Ar3H o "grupo salíente"-S02- (Alk2)p-Ar1(LlA)L3Ar3H, respectivamente. Como alternativa, la conversión puede hacerse directamente con los ácidos HO-CO- (LIA) L3Ar3H y HO-S02- (Alk2)p-Ar1 (LlA)L3Ar3H, respectivamente, usando reactivos de acoplamiento adecuados tales como dicliclohexilcarbodiimida (DCC), y promotores tales como 1-hidroxibenzotriazol . De manera análoga, -L2- siendo -Alk^Z- (Alk)p- en donde Z es NH(CO)NH puede formarse al hacer reaccionar HBL4Ar2- (Alk1) -NH2 con un derivado de isocianato OCN- (Alk^p-Ar1 (LlA)L3Ar3H usando catalizadores de ácido o base adecuados. Las reacciones también pueden hacerse al invertir la funcionalización de La2 y Lb2 para proporcionar los "retro-enlaces" en el caso de NH(CO) o NHS02. Análogamente, las conexiones pueden hacerse entre Z y Alk2. Asimismo, L2 siendo - (Alk1)m-Z- (Alk2)p- en donde Z es un sistema heterocíclico de 5 miembros ejemplificado por puede hacerse de acuerdo con procedimientos de ciclización estándares usando solventes, catalizadores y temperaturas adecuados. Por ejemplo, la formación de 1, 2 , 4-triazol puede hacerse con La2 siendo acilhidrazida y Lb2 siendo amida o tioamida o la orientación inversa de La2 y Lb2. 1,2,4-Oxadiazol puede formarse a partir de La2 siendo amidoxima y Lb2 siendo éster carboxílico o la orientación inversa de La2 y Lb2. 1, 3 , 4-Oxadiazol puede ser formado a partir de La2 siendo acilhidrazida y Lb2 siendo éster carboxílico o la orientación inversa de La2 y Lb2. El tiazol puede hacerse a partir de La2 siendo tioamida y Lb2 siendo una a-halocetona o la orientación inversa de La2 y Lb2. De una manera análoga, los compuestos de la fórmula (I) pueden hacerse al formar los enlazadores L3 o L4, de acuerdo con los procedimientos descritos para L2 , como se ilustra abajo. Así, La y Lb se definen como cualguier porción que pueda reaccionar mediante por ejemplo una sustitución nucleofílica, adición a varios enlaces o reacción de ciclización para formar un enlazador L dado como se ejemplifica abajo.
La porción Ar1 también puede ser el andamiaj e central que se use para conectar las partes Ll, L2 y L3 de una forma escalonada. Esto puede hacerse por medio de sustituciones aromáticas del núcleo de Ar1 para unir Ll, L2 y/o L3 , los cuales pueden ser después funcionalizados más para dar los compuestos de la fórmula I finales. Más aún, la porción Xi-azol de cinco miembros también puede ser ensamblada por medio de reacciones convencionales de ciclización de anillos con reactivos que contengan las unidades Ll, L2 y L3 que comprendan ya sea los apéndices completos como se ejemplifica abajo en donde Lg es un grupo saliente tal como halógeno, H- -B---L4- Ar* - o en formas que puedan ser funcionalizadas más en las estructuras de la fórmula (I) finales como las descritas anteriormente. A continuación se da una ilustración de esto: Por ejemplo, 1, 2 , 4-triazoles pueden hacerse a partir de acilhidrazinas y amidas o tioamidas; 1,2,4-oxadiazoles a partir de amidoximas y esteres carboxílicos; 1, 3 , 4-oxadiazoles a partir de acilhidrazidas y esteres carboxílicos; tiazoles a partir de tioamidas y a-halocetonas ; pirazinas, pirimidinas y piridinas por medio de varias reacciones de condensación y cicloadición. Los bloques de construcción usados en las reacciones están ya sea disponibles comercialmente o se hacen de acuerdo con procedimientos estándares bien conocidos por alguien capacitado en la técnica como se describe en "Advanced organic chemistry" , 4ta edición (Wiley), J. March, "Comprehensive Organic Tranf ormation " , 2d edición (Wiley) , R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2d edición (Pergamon) , A.R. Katritzky u otras fuentes de literatura adecuadas .
Los ejemplos de la presente describen estrategias específicas para la síntesis de compuestos (I) en donde XI es S. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos con los cuales conciernen a esta invención. Algunos compuestos fueron sintetizados, y algunos fueren adquiridos de fuentes comerciales. En los ejemplos: Comentarios generales: Se obtuvo el espectro RNM en un instrumento Bruker Avance AMX 300 MHz. Para algunos compuestos sólo se reportaron características seleccionadas de señales 1H RNM. LC/MS se llevó a cabo en un instrumento AGilent serie 1100. Los métodos LC/MS son como sigue: AnlOpd: Columna: XTerra MS C18; Flujo: 1.0 mL/min; Gradiente: 0-5 min: 15-100% MeCN en agua, 5-7%2 min: 100% MeCN; Modificador: 5 mM de formiato de amonio; Modo MS-ionización: API-ES (pos.). Anl0n8: Columna: XTerra MS C18; Flujo: 1.0 mL/min; Gradiente: 0-5 min: 15-100% MeCN en agua, 5-7V2 min: 100% MeCN; Modificador: 5 mM de formiato de amonio; Modo MS-ionización: API-ES (neg.).
ESQUEMA DE REACCIÓN GENERAL I ESQUEMA DE REACCIÓN PARA INTERMEDIARIOS DE NITRILO lntermediario-1 Ácido 4- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-butírico Procedimiento Representativo la (RPla) : Se disolvió anhídrido succínico (1.0 g, 10 mmoles) en 4-fluorobenceno (3.75 ml, 40 mmol) y se enfrió a -9 °C bajo nitrógeno. Se añadió AICI3 (2.67 g; 20 mmol), y se mantuvo la temperatura entre -9 y 0 °C durante 4% horas. La reacción se dejó calendar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 4 M HCl acuoso (10 ml) a 0 °C, y el precipitado se filtró y se lavó con agua. El material sólido se recristalizó a partir de tolueno para dar 1.40 g (71 %) de un sólido incoloro: LC/MS (anl0n8) : Tr. 0.26 min, m/z 195 [M - H] , 413 [2M-2H+Na] ; XH RNM (CDCI3) : d 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.31 (t, J" = 6.5 Hz , 2H) , 7.16 (m, 3H) , 8.03 ( , 2H) . En una forma análoga, se hicieron los siguientes compuestos: lntermediario-2 Ácido 4- (2, 5-dimetoxi-fenil) -4-oxo-butírico. LC/MS (anl0n8) : Tr. 0.50 min, m/z 237 [M-H], 497 [2M-2H+Na] ; XH RNM (DMSO-de) : d 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 6.3 Hz , 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 7.12-7.14 (m, 3H) . 13C RJM/APT (DMSO-de) : 6 29.1 (CH2), 39.2 (CH2) , 56.4 (CH3) , 57.2 (CH3) , 114.5 (CH) , 115.0 (CH) , 120.4 (CH) , 128.5 (C) , 153.8 (C) , 174.7 (CO) , 200.2 (CO) . lntermediario-3 Ácido 4-oxo-4- (4-fenoxi-fenil) -butírico. 1H RNM (DMSO-d6) : d 2.57 (t, J = 6.22, 2H) , 3.21 (t, J = 6.22, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 7.13 ( , 2H) , 7.25 (m, 1 H) , 7.47 (m, 2H) , 8.01 ( , 2H) , 12.13 (br s, 1 H (COON) ) . ajC? j., lntermediario-4 Ácido 4- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -4-oxo-butírico. XH RNM (DMSO-de) : d 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.60 (dd. J = 2.9, 8.9 Hz, 1 H) y 12.11 (br s, 1 H) . lntermedíario-5 Ácido 4- (3-fluoro-fenil) -4-oxo-butírico -Procedimiento Representativo lb (RPlb) : En un matraz secado con llama bajo nitrógeno, se disolvió anhídrido succínico (471 mg, 4.7 mmol) en THE seco (5 mL) . La mezcla se enfrió a -78 °C. Se añadió lentamente bromuro de 3-fluorofenil-magnesio en THF (1 N, 5 mL, 5 mmol) .
La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h, después se dejó elevar a temperatura ambiente. La mezcla se transfirió en 1 N HCl (ac.) después se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre Si02 para dar 350 mg (38%) del compuesto del título: XH RNM (CDCI3) : d 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 7.30 (m, 1 H) , 7.47 (td, " = 8.1, 5.7, 1 H) , 7.68 (m, 1 H) , 7.79 (m, 1 H) Los siguientes compuestos se prepararon mediante procedimiento análogo: lntermediario-6 Ácido 4- (3, 4-dif luoro-fenil) -4-oxo-butírico. XH RNM (CDCI3) : d 2.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 7.60 (m, 1 H) , 7.87 (m, 1 H) , 8.02 (m, 1 H) , 12.17 (br s, 1 H) . lntermediar.o-7 Ácido 4-0x0-4- (4-trifluorometil-fenil) -butírico. Se disolvió 4-yodobenzotrifluoruro (500 uL, 3.4 mmol) en éter dietílico (5 ml-) en un matraz secado con llama bajo nitrógeno. Se añadió magnesio (83 mg, 3.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se disolvió anhídrido succínico en THF (5 mL) en un matraz secado con llama bajo nitrógeno después se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente el reactivo Grignard recién hecho. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se transfirió en NHCI (ac.) después se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgS0 ) después se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre Si02 para dar 250 mg (30%) : -"? RNM (CDCI3) : d 2.86 (t, " = 6.4 Hz, 2H) , 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H) . lntermediar.o-8 Ácido 3-bromo-4- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-butírico Procedimiento Representativo 2 (PR2) : Se suspendió ácido 4- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-butírico (1.20 g, 6.12 mmol) en éter (10 mL) a temperatura ambiente. Se añadió mediante goteo bromuro (0.34 ml, 6.73 mmoles) . Después de 4 horas, la reacción se concentró y el residuo se recristalizó de éter/heptano para dar 1.26 g (75 %) de cristales anaranjado pálido. 1H RNM (CDCI3) : d 3.16 (dd, J = 2.2, 6.9 Hz, 1 H) , 3.56 (dd, J = 3.5, 6.9 Hz , 1 H) , 5.41 (dd, J = 2.2, 3.5 Hz, 1 H) , 7.19 ( , 2H) , 8.08 (m, 2H) ; 13C RNM/APT (CDCI3) : 6 190-9,175.6,168.3, 164.9, 132.3, 132.1, 116.6, 116.3, 38.8, 38.3.
En una forma análoga, se hicieron los siguientes compuestos : lntermediario-9 Ácido 3-bromo-4- (4-cloro-fenil) -4-oxo-butírico. XH RNM (CDCI3, 300 MHz) : d 3.18 (dd, J = 5.7, 17.5 Hz , 1 H) , 3.52 (dd, J = 8.5, 17.5 Hz, 1 H) , 5.43 (dd, J = 5.8, 8.5 Hz, 1 H) , 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H) . lntermediar.o-10 Ácido 3-bromo-4-oxo-4-fenil-butírico. LC/MS (anlOpd) : Tr . 2.69 min, m/z 257/259 [M+H] , 279/281 [M+Na]; XH RNM (CDCI3) : d 3.17 (dd, J = 5.7, 17.6 Hz, 1 H) , 3.56 (dd, J = 8.7, 17.6 Hz, 1 H) , 5.46 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 1 H) , 7.52 ( , 2H) , 7.64 (m, 1 H) , 8.05 (m, 2 H) . lntermediario-11 Ácido 3-bromo-4- (4 -metoxi -fenil) -4-oxo-butírico. XH RNM (CDCI3) : d 3.17 (dd, J = 5.7, 17.7 Hz, 1 H) , 3.55 (dd, J = 9.0, 17.7 Hz, 1 H) , 3.91 (s, 3H) , 5.40 (dd, J = 5.5, 8.9 Hz, 1 H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . F? V?OH lntermediario-12 ^ * ° Ácido 3-bromo-4- (3-fluoro-fenil) -4-oxo-butírico. 1H RNM (CDCI3) : d 3.18 (m, 1H) , 3.54 (m, 1 H) , 5.39 (m, 1 H) , 7.34 (m, 1 H) , 7.50 (m, 1 H) , 7.83 ( , 2H) y 10.11 (br s, 1 H) . lntermediar.o-13 -^ Br ° Ácido 3-bromo-4-(3#4-difluoro- fenil) -4-oxo- butírico. XH RNM (CDCI3) : d 3.16 (dd, J = 17.7, 5.3 Hz, 1 H) , 3.55 (dd, -T = 17.7, 9.0 Hz, 1 H) , 5.32 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1 H) , 7.31 (m, 1 H) , 7.85 ( , 2H) . lntermediario-14 Ácido 3-bromo-4-oxo-4- (4-trifluorometil-fenil) -butírico. H RNM (CDCI3) : d 3.19 (dd, J = 17.7, 5.5 Hz, 1 H) , 3.59 (dd, J = 17.5, 9.0 Hz, 1 H) , 5.44 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, - 2.8 Hz) y 8.16 (d, J = 3.0 Hz) . lntermediario-15 3- (4-Cloro-fenil) -2-fenil-propionitrilo Procedimiento Representativo 3 (RP3) : Se llevó a cabo la reacción bajo N2 en artículos de vidrio secados con llama. Se añadió lentamente cianuro de bencilo (1.2 mL, 10 mmol) (durante un periodo de 40 min) a una solución de LDA (10 mmol) en THE (10 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C, y luego se añadió lentamente (durante un periodo de 16 min) a una solución de bromuro de 4-clorobencilo en THF (10 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C y se dejó durante la noche que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió NH4CI ac . y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró, y el residuo se recristalizó a partir de heptano para dar 1.26 g (53%) de un polvo café claro. 1H RNM (CDCI3) : d 3.16 (m, 2H) y 4.01 (t, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.32 (m, 7H) .
En una forma análoga, se hicieron los siguientes compuestos : lntermediario-16 2,3-Difenil-propionitrilo. XH RNM (CDCI3) : 8 3.19 (m, 2H) y 4.02 (t, J= 7.9 Hz, 1 H) . lntermediario-17 2-(4-Cloro-fenil)-3-fenil-propionitrilo. XH RNM (CDCI3) : 8 3.16 (m, 2H) y 4.14 (t, J" = 7.2 Hz , 1 H) . lntermediario-18 (4-Cloro-fenil) -fenil-acetonitrilo - Procedimiento Representativo 4 (RP4) : La reacción se llevó a cabo bajo N2 y artículos de vidrio secados con llama. Se disolvió cianuro de 4-clorobencilo (1 mL; 7.8 mmol) en benceno (10 mL) y se calentó a reflujo. Se añadió bromuro (442 µL; 8.6 mmoles) durante 30 min. La mezcla se agitó 20 min a reflujo, después se enfrió a aproximadamente 0°C y se añadió durante 30 min a una mezcla bajo reflujo de cloruro de aluminio (1 g; 7.8 mmol) en benceno (10 mL) . La mezcla se agitó l h a reflujo luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se transfirió en hielo y HCl conc. (50 mL) luego se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío para dar aceite café. El producto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre Si02 para dar 523 mg (28%) aceite amarillo. XH RNM (CDCI3) : d 5.14 (s, 1 H) y 7.36 (m, 9H) . APT (CDCI3) : d 42.42 (CH) .
En una forma análoga, se hicieron los siguientes compuestos lntermediar.o-19 (4-Fluoro-fenil) -fenil-acetonitrilo . H RNM (CDCI3 ) : d 5 . 15 ( s , 1H) , 7 . 08 (m, 2H) , 7 . 36 (m, 7H) . lntermediario-20 (3 ,4-Difluoro-fenil) -fenil-acetonitrilo. XH RNM (CDCI3, 300 MHz): d 5.12 (s, 1 H) , 7.15 (m, 3H) , 7.41 (m, 5H) lntermediar¡o-21 Bis- (4-fluoro-fenil) -acetonitrilo. Se disolvió 4, 4 ' -difluorobenzhidrol (1 g, 4.54 mmoles) en TFA (10 mL) . Se le añadió cianuro de potasio (620 mg, 9.53 mmoles) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se le añadió lentamente ácido sulfúrico (conc., 3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5h luego se enfrió rápidamente con H20 y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre SÍO2 para dar 450 mg (43%) del compuesto del título: 1H RNM (CDCI3) : d 5.14 (s, 1 H) , 7.09 (m, 4H) y 7.32 (m, 4H).13C RNM (APT, CDCI3) : d 41.53 (CH) . lntermed¡a??o-22 Bis- (4-metoxi-fenil) -acetonitrilo. Se disolvió 4, 4 ' -dimetoxibenzhidrol (5 g, 20 mmol) en CH2CI2 seco (50 mL) después se enfrió a 0 °C. Se le añadió lentamente cloruro de tionilo (1.5 mL, 20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4h. La mezcla se concentró al vacío. El producto se disolvió en CH2CI2 seco (10 mL) y se añadió a una mezcla de cianuro de potasio (2.6 g, 40 mmol) y 18-corona-6 (500 mg) disuelta en CH2CI2 seco (20 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se transfirió en agua después se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se recristalizó de acetato de etilo para dar 2.54 g (50%) del compuesto del título: XH RNM (CDCI3) : d 3.82 (s, 6H) , 5.07 (s, 1H) , 6.90 (m, 4H) , 7.25 (m, 4H) . lntermediario-23 (4-Metoxi-fenil) -fenil-acetonitrilo. Se disolvió (4-metoxifenil) acetonitrilo (5 mL, 37 mmol) en benceno seco (10 L) en un matraz secado con llama bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo y se añadió en pequeñas porciones bromuro (1.9 mL, 37 mmol) durante 2 h. La mezcla se agitó a reflujo durante 30 min, después se le añadió a la mezcla en reflujo de AICI3 (4.9 g, 37 mmol) en benceno (30 mL) durante 80 min. La mezcla se agitó a reflujo durante 1 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se transfirió en 1 N HCl y hielo después se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre SÍO2 para dar 1.3 g (16%) del compuesto del título: 1H RNM (CDCI3) : d 3.82 (s, 3H) , 5.12 (s, 1 H) , 6.90 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.37 (m, 5H) . lntermediario-24 2- (4-Cloro-fenil) -3-fenil- iopropionamida Procedimiento Representativo 5 (RP5) : 2- (4-Cloro-fenil) -3-fenil-propionitrilo (200 mg, 0.8 mmol) se disolvió en piridina (5 mL) y trietilamina (1 L) . La mezcla se saturó con sulfuro de hidrógeno y se agitó bajo una atmósfera de sulfuro de hidrogeno a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar 250 mg del producto crudo, que se usó directamente en la siguiente etapa. XH RNM (DMS0-d6) : d 3.17 (dd, J = 8.1, 13.8 Hz, 1 H) , 3.75 (dd, J = 7.0, 13.8 Hz, 1 H) , 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) y 7.20 (m, 9H) .
En una forma análoga, se hicieron los siguientes compuestos : lntermediario-25 H* vN£ 2-Fenil- tiobutiramida. LC/MS (anlOpd) : Tr. 2.9 min, m/z 180 [M + l] .1!! RNM (CDCI3) : d 0.93 (t, 3H) ; 2.01 (m, 1 H) ; 2.41 (m, 1 H); 3.75 (dd, 1 H) ; 6.75 (br s, 1 H) ; 7.36 (m, 5H) ; 7.58 (br s, 1 H) . lntermediario-26 2-(4-Cloro-fenil)-2-fenil-tioacetamida. XH RNM (CDCI3) : S 5.59 (s, 1 H) . lntermediario-27 3- (4-Cloro-fenil) -2-fenil-tiopropionamida.1H RNM (DMSO-de) : d 3.14 (m, 1 H) , 3.77 (dd, J = 6.6, 13.9 Hz , 1 H) , 4.00 (t, J = 7.73 Hz, 1 H) . lntermediario-28 2,2-Bis-(4-fluoro-fenil) -tioacetamida. XH RNM (CDCI3) : d 5.57 (s, 1H) , 6.76 (br s, 1 H (NH) ) , 7.08 (m, 4H) y 7.23 (m, 4H) y 7.68 (br s, 1 H (NH) ) . lntermediario-29 2 2-Bis- (4-metoxi-fenil) -tioacetamida. LC/MS (anl0p8) : Tr. 2.96 min, m/z 28d [M + H] ; XH RNM (CDCI3): d .dl (s, 6H) , 5.54 (s, 1 H) , 6. d3 (bs, 1 H (NH) ) , 6.90 ( , H) , 7.18 (m, 4H) , 7.73 (br s, 1 H (NH) ) . lntermediario-30 2-(4-Metoxi-fenil)-2-fenil-tioacetamida. ^? RNM (CDCI3) : d 3.82 (s, 3H) , 5.59 (s, 1 H) , 6.83 (bs, 1 H (NH) ) , .90 (m, 2H) , 7.18 ( , 2H) , 7.35 (m, 5H) , 7.76 (bs, 1 H (NH) ) . lntermediario-31 2-(4-Fluoro-fenil)-2-fenil-tioacetamida.1H RNM (CDCI3) : d 5.61 (s, 1 H) , 6.d4 (br s, 1 H (NH) ) , 7.06 (m, H) , 7.26 (m, 2H) , 7.37 (m, 5H) , 7.d6 (br s,l H (NH) ) . lntermediario-32 2- (3, 4-Difluoro-fenil) -2-fenil-tioacetamida.1!-! RNM (CDCI3) : d 5.56 (s, 1 H) , 6.81 (br s, 1 H (NH) ) , 7.04 (m, 1 H) , 7.14 (m, 2H) , 7.25 ( , 2H) , 7.38 (m, 3H) , 7.92 (br s,lH (NH)) . Ácido [2-benzhidril-4- (4-cloro-fenil) -tiazol-5-il] -acético - Procedimiento Representativo 6 (RP6) : Se disolvieron ácido 3-bromo-4- (4-clorofenil) -4-oxo-butírico (119 mg, 0.4 mmol) y 2 , 2-difenil-tioacetamida (91 mg, 0.4 mmol) en DMF (1 mL) y se calentaron a 100 °C durante 10 minutos en un horno de microondas . La mezcla de reacción se vertió en agua a 0 °C. El material precipitado se filtró y se recristalizó de CH2CI2 para dar 77 mg (54%) polvo amarillo: XH RNM (DMS0-d6) : d 3.91 (s, 2H) , 5.96 (s, 1 H) , 7.37 (m, 1 OH), 7.52 (d, J = 8.48 Hz, 2H) , 7.60 (d, " = 8.67 Hz, 2H) , 12.82 (br s, 1 H (COOH) ) .
En una forma análoga, se hicieron los siguientes compuestos: Ácido [2-benzhidril-4- (2, 5 -dime toxi -fenil) -tiazol-5-il] -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr . 3.18 min, ?r¡/z446 [M + 1] ; XH RNM (DMSO-de) : d 3.59 (s, 2H) , 5.92 (s, 1 H) , 6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 6.96 (dd, J = 8.9 y 3.0 Hz) , 7.04 (d, J = 8.5 Hz) , 7.227.45 (m, 10H) . Ácido [2-benzhidril-4- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -tiazol-5-il] -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr . 3.70 min, tn/z450 [M + 1]; XH RNM (DMSO-de) : d 3.60 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 5.93 (s, 1 H) , 7.14 (d, J = Hz, 1 H) , 7.28 (m, 3H) , 7.36 (m, dH) , 7.44 (m, 1 H) . Ácido [2-benzhidril-4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il]-acético. LC/MS (anlOpd) : Tr. 2.93 min, m/z 404 [M + 1] ; H RNM (CDCI3) : d 3.d5 (s, 2H) , 5.88 (s, 1 H) , 7.12 (m, 2H) , 7.25-7.38 (m, 10H) , 7.58 (m, 2H) . Ácido [4- (4-Cloro-fenil) -2- (1, 2-difenil-etil) -tiazol-5-il] -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr . 4.74 min, m/z 434 [M + 11; XH RNM (DMSO-de): d 3.32 (m, 1H) , 3.61 (m, 1 H) , 3.d5 (s, 2H (CH2) ) , 4.75 (m, 1 H (CH) ) .
Acido [4- (4-Cloro-fenil) -2- (1-fenil-propil) -tiazol-5-il] -acético: LC/MS (anlOpd): Tr. 3.1 min, m/z 372 [M+l].
Acido [2- [1- (4-Cloro-fenil) -2-fenil-etil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético. H RNM (DMS0-d6) : d 3.32 (m, 1 H) , 3.61 (m, 1 H) , 3.64 (s, 2H (CH2) ) , 4.d0 (m, 1 H (CH)) . Ácido {4- (4-cloro-fenil) -2- [ (4-cloro-fenil) -fenilmetil] -tiazol-5-il}-acético. XH RNM (DMS0-d6): d 3.91 (s, 2H) , 6.01 (s, 1 H) , 7.37 (m, 9H) , 7.50 (d, J= 8.10 Hz, 2H) , 7.60 (d, " = 8.29 Hz, 2H) .
Acido {4- (4-cloro-fenil) -2- [1- (4-cloro-fenil) -2-fenil-etil]-tiazol-5-il} -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr. 5.17 min, ÍT?/Z469 [M+l]; X RNM (DMSO-d6) : d 3.32 (m, 1 H) , 3.61 (dd, J = 6.90 y 13.94, 1 H) , 3.86 (s, 2H (CH2) ) y 4.61 (t, J = 7.90, 1 H (CH) ) .
Acido [2- t (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -4- (4-fluorofenil) -tiazol-5-il] -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr. 5.04 min, m/z438 [M + 1]; XH RNM (DMSO-d6) : d 3.83 (s, 2H) , 5.86 (s, 1 H) 7.11 (m, 2H) , 7.20-7.40 (m, 9H) , 7.55 (m, 2H) Ácido (2-benzhidril-4-fenil-tiazol-5-il) -acético.
LC/MS (anlOpd) : Tr . 3.95 min, m/z 3d6 [M + H] ; lH RNM (CDCI3) : d 3.85 (s, 2H) , 6.01 (s, 1 H) , 7.22-7.48 (m, 12H) y 7.60 (m, 2H) . Ácido [2-benzhidril-4- (4-metoxi-fenil) -tiazol-5-il]-acético. LC/MS (anlOpd) : Tr. 3.52 min, m/z 416 [M + H] ; XH RNM (CDCI3) : d 3.d4 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 5.86 (s, 1 H) , 6.97 (m, 2H) , 7.26-7.37 (m, 1 OH) y 7.54 (m, 2H) . Ácido {4-(4-cloro-fenil)-2- [ (4-fluoro-fenil) -fenilmetil] -tiazol-5-il} -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr. 0.9d min, m/z438 [M + H] ; XH RNM (DMSO-d6) : d 3.91 (s, 2H) , 6.00 (s, 1 H) , 7.19 ( , 2H) , 7.29 (m, 1 H) , 7.36-7.43 (m, 6H) , 7.54 (m, 2H) 7.59 (m, 2H) , 12.87 (br s, 1 H) Ácido [2- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -4- (4-fluorofenil) -tiazol-5-il] -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr . 4. dl min, m/z440 [M + H] ; XH RNM (DMSO-d6): d 3.89 (s, 2H) , 6.03 (s, 1 H) , 7.19 (m, 4H) , 7.30 ( , 2H) , 7.41 (m, 4H) , 7.62 (m, 2H) . Ácido {4- (4-fluoro-fenil) -2- [ (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -tiazol-5-il} -acético. LC/MS (anlOpd): Tr . 3.45 min, m/z434 [M + H] ; XH RNM (CDCI3): d 3.81 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 5.81 (s, 1 H) , 6.89 (m, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.28-7.36 (m, 5H) , 7.58 (m, 2H) . 13C-APT (CDCI3): d 32.79 (CH2), 54.62, 55.65 (CH3/CH) . Ácido {4- (4-cloro-fenil) -2- [ (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -tiazol-5-il) -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr. 3.71 min, m/z 450 [M + H] ; XH RNM (CDCI3) : d 3.81 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 5.84 (s, 1 H) , 6.87 (m, 2H) , 7.21 ( , 2H) , 7.24-7.36 (m, 5H) , 7.41 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) . 13C-APT (CDCI3) : d 32.83 (CH2) , 54.57, 55.66 (CH3 / CH) . Ácido (4- (4 -cloro- fenil) -2- [ (3, 4-dif luoro-fenil) -fenil-metil] -tiazol-5-il} -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr . 3.98 min, m/z456 [M + H] ; XH RJflM (CDCI3) : d 3.89 (s, 2H) , 5.79 (s, 1 H) , 7.04 (m, 1 H) , 7.15 (m, 2H) , 7.25-7.40 (m, 5H) , 7.44 (m, 2H) , 7.53 ( , 2H) . 13C-APT (CDCI3) : d 32.60 (CH2) , 54.54 (CH) . Ácido [2- [ (3, 4-difluoro-fenil) -fenil-metil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético LC/MS (anlOpd): Tr . 3.76 min, m/z 440 [M + H] ; H RNM (CDCI3): d 3.88 (s, 2H) , 5.83 (s, 1 H) , 7.03 (m, 1 H) , 7.14 (m, 4H) , 7.28-7.44 (m, 5H) , 7.58 (m, 2H) . 13C-APT (CDCI3) : d 32.65 (CH2) , 54.46 (CH) . Ácido {4- (4-fluoro-fenil) -2- [fenil- (4-trifluorometil-benzoilamino) -metil] -tiazol-5-il} -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr. 2.86 min, m/z 515 [M + H] ; XH RNM (DMSO-de): d 3.90 (s, 2H) , 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 7.30 (m, 2H) , 7.36-7.45 (m, 3H) , 7.54-7.65 ( , 4H) , 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 9.87 (m, 1 H (NH) ) y 12.82 (s, 1 H (OH) ) .
Acido [2- [bis- (4-metoxi-fenil) -metil] -4- (4-fluorofenil) -tiazol-5-il] -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr . 2.17 min, m/z 464 [M + H] ; XH RNM (CDCI3): d 3.81 (s, 6H) , 3.63 (s, 2H) , 5.77 (s, 1 H) , 6.89 (m, 4H) , 7.11 (m, 2H) , 7.22 (m, 4H) , 7.56 ( , 2H) .
Acido [2-benzhidril-4- (4-fenoxi-fenil) -tiazol-5- il]-acético. LC/MS (anlOpd) : Tr . 4.04 min, m/z478 [M+ H] ; XH RNM (CDCI3) : d 3.88 (s, 2H) , 5.87 (s, 1H) , 7.07 (m, 4H) , 7.14 (m, 1 H) , 7.25-7.41 (m, 12H) , 7.58 (m, 2H) . Ácido {4- (4-fluoro-fenil) -2- [ (4-hidroxi-fenil) -fenil-metil] -tiazol-5-il}-acético. XH RNM (CDCI3): d 3.77 (s, 2H) , 5.82 (s, 1H) , 6.70 ( , 2H) , 7.02-7.15 (m, 5H) , 7.26-7.30 (m, 4H) , 7.53 (m, 2H) . , Ácido [2-benzhidril-4- (3-fluoro-fenil) -tiazol-5-il]-acético. LC/MS (anlOpd) : Tr. 2.69 min, m/z404 [M + H] ; XH RNM (CDCI3) : d 3.8d (s, 2H) , 5.90 (s, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 7.26-7.41 (m, 13H) . Ácido [2-benzhidril-4- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -acético. LC/MS (anlOpd) : Tr. 3.09 min, m/z 55 [M + H] ; XH RNM (CDCI3): d 3.91 (s, 2H) , 5.91 (s, 1 H) , 7.34 (m, 1 OH) , 7.72 (m, 4H) . Ácido [2- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -4- (3, 4-difluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético. LC/MS (anl0p8) : Tr. 3.18 min, m/z45d [M + H] ; XH RNM (CDCI3) : d 3.86 (s, 2H) , 5.81 (s, 1 H) , 7.04 (m, 4H) , 7.18-7.36 (m, 6H) , 7.46 (m, 1 H) . Ácido [2-benzhidril-4- (3, 4-difluoro-fenil) -tiazol- 5-il] -acético. LC/MS (anl0p8): Tr . 2.88 min, m/z422 [M + H] ; XH RNM (CDCI3) : d 3.8d (s, 2H) , 5.81 (s, 1H) , 7.20 (m, 1 H) , 7.26-7.37 (m, 9H) , 7.48 (m, 1 H) . Ácido [2- [Bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -4- (3-fluoro-fenil)-tiazol-5-il] -acético. LC/MS (anl0p8) : Tr. 3.08 min, m/z440 [M + H] ; ? RNM (CDCI3): d 3.92 (s, 2H) , 5.82 (s, 1 H) , 7.04 (m, 4H) , 7.24-7.29 ( , 6H) y 7.37 (m, 2H) Síntesis de intermediarios de nitrilo Procedimiento Representativo 7 (RP7): A una solución enfriada (5 °C) de ter-butóxido de potasio (2.1 mmol) en DMF seco (0.6mí) se le añadió una mezcla de benzonitrilo (1 mmol) y la 2-cloro-piridina (1.1 mmol) en DMF seco (0.4mL). Después de agitación O/N a temperatura ambiente, se añadieron NH4CI ac . y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado, el cual se precipitó después de tratamiento con Et20. Ácido [4-(4-cloro-fenil)-2-(fenil-piridin-2-il-metil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto título se preparó de ácido 3-bromo-4- (4-cloro-fenil) -4-oxo-butírico y 2-fenil-2-piridin-2-il-tioacetamida de conformidad con RP6 y RP7 : LC/MS (anlOpd) Tr . 3.00 min, p¡/z422 [M + H]+; 1H RNM (CDCI3) : d 3.86 (s, 2H) , 6.2 (s, 1 H) , 7.2-8.0 ( , 12H) , 8.7 (d, 1 H) . Ácido {4- (4-cloro-fenil) -2- [ (3-cloro-piridin-2-il) -fenil-metil] -tiazol-5-il} -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4- (4-cloro-fenil) -4-oxo-butírico y 2- (3-cloro-piridin-2-il) -2-fenil-tioacetamida de conformidad con RP6 y RP7 : LC/MS (anlOpd) Tr . 3.54 min, m/z 454.5 [M + H]+; XH RNM (CDCI3): 8 3.83 (s, 2H) , 6.66 (s, 1 H) , 7.2-7.3 (m, 1 H) , 7.3-7.4 (m, 5H) , 7.5 (d, 4H) , 7.7 (dd, 1 H) , 8.6 (dd, 1 H) . Ácido {4- (4-fluoro-fenil) -2- [ (4-metoxi-fenil) -piridin-2-il-metil] -tiazol-5-il}-acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4- (4-fluorofenil) -4-oxo-butírico y 2- (4-metoxi-fenil) -2-piridin-2-il-tioacetamida de conformidad con RP6 y RP7 : LC/MS (anlOpd) Tr. 2.20 min, m/z 434 [M + H]+. Ácido {4- (4-cloro-fenil) -2- [ (4-metoxi-fenil ) -piridin-2-il-metil] -tiazol-5-il}-acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4- (4-cloro-fenil) -4-oxo-butírico y 2- (4-metoxi-fenil) -2-piridin-2-il-tioacetamida de conformidad con RP6 y RP7 : LC/MS (anlOpd) Tr. 2.37 min, m/z 450.5 [M + H] + ; XH RNM (CDCI3) : d 3.75 (s, 3H) , 3.7d (s, 2H) 6.0 (s, 1 H) , 6.9 (d, 2H) , 7.2 (t, 1 H) , 7.3 (m, 4H) , 7.4 (d, 1 H) , 7.5 (d, 2H) , 7.6 (dt, 1 H) , 8.1 (d, 1 H) . Ácido [4- (4-cloro-fenil) -2- (ciclohexil-fenil-metil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4- (4-cloro-fenil) -4-oxo-butírico y 2-ciclohexil-2-fenil-tioacetamida de conformidad con RP6: LC/MS (anlOpd) Tr. 3.20 min, m/z 425.4 [M + H]+. Ácido (2- [ (ciclobutancarbonil-amino) -fenil-metil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4- (4-fluorofenil) -4-oxo-butírico y 2-ciclobutil-2-fenil-tioacetamida de conformidad con RP6 : LC/MS (anlOpd): Tr . 2.01 min, m/z 425 [M + H] ; XH RNM (CDCI3): d 1.92 (m, 2H) , 2.19 (m, 2H) , 3.13 (p, J = 8.4 Hz, 1 H) , 3.81(s, 2H) , 6.49 (d, J = 7.5, 1 H (NH)),7.13 (m, 3H) , 7.36 (m, 4H) y 7.54 (m, 2H) . Ácido [2-bifenil-2-ilmetil-4- (4-cloro-fenil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4- (4-cloro-fenil) -4-oxo-butírico y 2-bifenil-2-il-tioacetamida de conformidad con RP6 : LC/MS (anlOpd) Tr. 4.94 min, m/z 419.4 [M + H]+; XH RNM (CDCI3): d 3.83 (s, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 7.3-7.5 ( , 13H) . Ácido [4- (4-cloro-fenil) -2- (2-fenoxi-bencil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4- (4-cloro-fenil) -4-oxo-butírico y 2- (2-fenoxi-fenil) -tioacetamida de conformidad con RP6 : LC/MS (anlOpd) Tr. 3.60 min, JT¡/Z435.4 [M + H] ; XH RNM (CDCI3) : d 3.82 (s, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 6.9 (d, 1H) , 7.0 (d, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 7.2-7.3 (m, 3H) , 7.4 (t, 3H) , 7.5 (d, 2H) . Ácido [2-bifenil-2-ilmetil-4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-butírico y 2-bifenil-2-il-tioacetamida de conformidad con RP6 : LC/MS (anl0p8) Tr . 2.60 min, /p/z403 [M + H] +; XH RNM (CDCI3) : d 3.7d (s, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 7.1 (t, 2H) , 7.3-7.5 (m, 11H) .
Procedimiento Representativo (RP8) Una mezcla de Pd(PPh3) (-50mg) , K2C03 (2 mmol), ácido [2- (2-bromo-bencil) - tiazol-5-il] -acético (1 mmol) y el ácido fenilborónico correspondiente (1.3 mmol) en DME/H20/EtOH (7/3/2, 20 L) se calentó a 150 °C durante 10 minutos en un microondas. Después de enfriar, se le añadió agua, ácido acético y EtOAc. Los materiales sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetonitrilo caliente y las partículas sólidas se filtraron. El material filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente, hasta que el compuesto deseado se precipitó. En algunas condiciones, el material crudo se purificó mediante cromatografía. lntermediario-33 Ácido [2- (2-bromo-bencil) -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-butírico y 2- (2-bromo-fenil) -tioacetamida de conformidad con RPd : LC/MS (anlOpd) Tr. 2.22 min, m/z 405.4 [M + H]+; XH RNM (CDCI3): d 3.85 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 7.1 (m, 3H) , 7.3 (t, 1H) , 7.4 (d, 1 H) , 7.5-7.6 (m, 3H) . Ácido [4- (4-fIuoro-fenil) -2- (3 • -metoxi-bifenil-2-ilmetil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido [2- (2-bromo-bencil) -4- (4-fluorofenil) -tiazol-5-il] -acético y ácido 3-metoxifenilborónico de conformidad con RPd : LC/MS (anlOpd) Tr . 2.65 min, m/z 433 [M + H] ; XH RNM (CDC13): d 3.76 (s, 3H) , 3.81(s, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 6.8-6.9 (m, 2H) , 7.1 (t, 1 H) , 7.3-7.5 (m, 7H) , 7.7 (m, 2H) . Ácido [2- (4 • -ciano-bifenil-2-ilmetil) -4- (4-fluorofenil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido [2- (2-bromo-bencil) -4- (4-fluorofenil) -tiazol-5-il] -acético y ácido 4-cianofenil borónico de conformidad con RPd : LC/MS (anlOpd) Tr. 2.47 min, m/z 428 [M + H]+; XH RNM (CDC13): d 3.84 (s, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 7.1 (t, 2H) , 7.3-7.5 (m, dH) , 7.7 (d, 2H) . Ácido [2- (3 • -acetilamino-bifenil-2-ilmetil) -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido [2- (2-bromo-bencil) -4- (4-fluoro-fenil) tiazol-5-il] -acético y ácido 3-acetamidobenceno borónico de conformidad con RPd: LC/MS (anlOpd) Tr . 2.18 min, ?i/z460 [M + H]+; XH RNM (CDCI3): d 1.98 (s, 3H) , 3.78 (s, 2H) , 4.3 (s, 2H) , 7.0-7.1 (m, 4H) , 7.2-7.4 (m, 2H) , 7.4 ( , 4H) , 7.6 (m, 2H) . Ácido [4- (4-fIuoro-fenil)-2-(4 ' -metoxi-bifenil-2-ilmetil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido [2- (2-bromo-bencil) -4- (4-fluorofenil) -tiazol-5-il] -acético y ácido 4-metoxifenil borónico de conformidad con RPd : LC/MS (anlOpd) Tr. 2.60 min, m/z 433 [M+ H]+; RNM (CDCI3): d 3.d2 (s, 2H) , 3.84(s, 3H) , 4.37 (s, 2H) , 6.9 (d, 2H) , 7.1 (t, 2H) , 7.2-7.3 ( , 5H) , 7.4 (m, 1 H) , 7.5 (m, 2H) . Ácido [4- (4-fluoro-fenil) -2- (2 • -metoxi-bifenil-2-ilmetil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido [2- (2-bromo-bencil) -4- (4-fluorofenil) tiazol-5-il] -acético y ácido 2-metoxifenil borónico de conformidad con RPd: LC/MS (anlOpd) Tr. 2.55 min, ra/z433 [M + H]+; XH RNM (CDC13): d 3.71 (s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 4.3 (s, 2H) , 6.9-7.0 (m, 2H) , 7.1 (m, 3H) , 7.2-7.4 (m, 4H) , 7.4-7.5 ( , 3H) . Ácido [2- (2-benzo[l,3]dioxol-5-il-bencil) -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido [2- (2-bromo-bencil) -4- (4-fluorofenil) -tiazol-5-il] -acético y ácido 3 , 4-metilendioxobencen borónico de conformidad con RPd : LC/MS (anlOpd) Tr. 3.35 min, m/z447 [M + H]+; XH RNM (CDCI3): d 3.78 (s, 2H) , 4.34 (s, 2H) 5.96 (s, 2H) , 6.7 ( , 3H) , 7.1 (t, 2H) , 7.2-7.3 (m, 3H) , 7.3 (d, 1 H) , 7.5 (t, 2H) . Ácido [2- (3 ' -ciano-bifenil-2-ilmetil) -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido [2- (2-bromo-bencil) -4- (4-fluorofenil) -tiazol-5-il] -acético y ácido 3-cianofenil borónico de conformidad con RPd: LC/MS (anlOpd) Tr. 3.157 min, m/z 28 [M + H]+; 1H RNM (CDCI3): d 3.55 (s, 2H) , 3.9 (s, 2H) , 6.8 (m, 2H) , 7.0 (m, 4H) , 7.2-7.4 (m, 6H) . Ácido [4- (4-fluoro-fenil)-2- (3 • -trifluorometoxi-bifenil-2-ilmetil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido [2- (2-bromo-bencil ) -4- (4-fluoro-fenil ) -tiazol-5-il] -acético y ácido 3-trifluorometoxifenil borónico de conformidad con RPB: LC/MS (anl0p8) Tr. 3.91 min, m/z 487 [M + H]+; ?H RNM (CDCI3) : d 3.78 (s, 2H) , 4.3 (s, 2H) , 7.1 (t, 2H) , 7.3 (m, 1 H) , 7.3 (t, 2H) ,7.4-7.5 (m, 7H) . Ácido [2- [ (l-acetil-piperidin-4-il) -fenil-metil] -4-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4- (4-cloro-fenil) -4-oxo-butírico y amida 2- (l-acetil-piperidin-4-il) -2-fenil-tioacetamida de ácido l-acetil-4-fenil-piperidin-4-carbotioico de conformidad con RP6 : LC/MS (anlOpd) Tr. 2.32 min, m/z 454.5 [M + H)+. Ácido [4- (4-cloro-fenil) -2- (4-fenil-piperidin-4-il) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título, aislado como su sal HCl, se preparó al hacer reaccionar ácido [2-[(l-acetil-piperidin-4-il) -fenil-metil] -4- (4-cloro-fenil) -tiazol-5-il] -acético con 4N HCl ac. a 95°C durante 18 horas, seguido por la evaporación del solvente: LC/MS (anlOpd) Tr. 2.07 min, m/z 412.4 [M + H]+. Ácido [4- (4-cloro-fenil) -2- (1-fenil-ciclopropil) -tiazol-5-il] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4- (4-cloro-fenil) -4-oxo-butírico y amida de ácido 1-fenil-ciclopropancarbotioico de conformidad con RP6: LC/MS (anlOpd) Tr . 3.57 min, m/z 369.8 [M + H]+.
Esquema de reacción general para análogos de imidazol lntermediario-34 F X CÍ Ov. Éster metílico de ácido 3-bromo-4- (4-fluorofenil) - 4-oxo-butxrico. Se disolvió ácido 3-bromo-4- (4-fluorofenil) -4-oxobutírico (15 mmol) en metanol (60 ml) y se le añadió cloruro de tionilo (17 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 80 °C durante 2 h se evaporó el solvente. El residuo se quitó con éter dietílico. El producto se usó directamente en la siguiente etapa: XH RNM (CDCI3) : d 3.00 (m, 1 H) , 3.33 (m, 1 H) , 3.67 (s, 3H) , 5.44 (t, 1 H) , 7.15 (t, 2H) , 8.06 (t, 2H) . lntermediario-35 2, 2-Difenilacetamidina. Se preparó a partir de difenilacetonitrilo de conformidad con R. A. Moss, W. Ma, D. C. Merrer, y S. Xue (Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6761-8764): LC/MS (anlOpd) : Tr. 1.57 min, m/z 211 [M+H]+. Ácido [2-benz idril-5- (4-fluoro-fenil) -3H-imidazol-4-il] -acético. Se calentó a reflujo una suspensión de 2,2-difenilacetamidina (10 mmol) y carbonato de potasio (3d mmol) en THF/H20 (150 mL/50 mL) . Se añadió lentamente éster metílico de ácido 3-bromo-4- (4-fluorofenil) -4-oxo-butírico (10 mmol) en THF (50 mL) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h, y después se concentró. El residuo se disolvió en agua (10 L) y se extrajo con CH2CI2 (10 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para producir éster metílico de ácido [2-benzhidril-5- (4-fluoro-fenil) -3H- imidazol-4-il] -acético: LC/MS (anlOpd) : Tr. 3.64 min, m/z 401 [M+H]+. El éster metílico en THF se añadió exceso de LiOH"H20 en agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se añadió HCl al 3% hasta pH <1, y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró para dar el producto que se sometió a hidrólisis con LiOH en agua/THF.: LC/MS (anlOnd) : Tr. 1.43 min, m/z 387 [M - H] J Ensayos Biológicos Materiales y Métodos Generación/origen de las construcciones de ADNc .
La secuencia de codificación del receptor de CRTH2 humano (no. de registro en genbank NM_004778) fue amplificada en PCR a partir de una biblioteca de ADNc de hipocampo humano e insertada en el vector de expresión pcDNA3.1(+) (invitrogen) por medio de 5' Hind/// y 3' EcoR/ . Para generar una proteína de fusión de CRTH2- luciferasa de Renilla (CRTH2-Rluc) , la secuencia de codificación de CRTH2 sin un codón de PARO codon y Rluc fueron amplificadas, fusionadas en cuadro por PCR y subclonadas en el vector de expresión pcDNA3.1 (+) Zeo (invitrogen). ß-arrestina2 (ß-arr2) humana marcada N-terminalmente con GFP2 (ßarr2-GFP2) y luciferasa de Renilla fueron compradas de BioSignal Packard Inc, (Montreal, Canadá) . La identidad de secuencia de la construcción se verificó mediante digestiones con endonucleasas de restricción y secuenciando en ambas direcciones en un ABI Prism (Applied Biosystems, Foster City, CA) .
ID de secuencia de CRTH2 (secuencia de proteínas) : SANAT KPLCPILEQMSR QSHSNTSIRYIDHAAVLLHGLAS LG VEN GVILFVVGCRMRQTVVTT VLHLALSDLLASASLPFFTYF AVGHS ELG TTFCKLHSSIFF N FASGFLLSAISLDRCLQWRPV AQNHRTVAAAHK VCLVLWA AVLNTVPYFVFRDTISRLDGRIMCYYNVLLLNPGPDRDATCN SRQAALAVSKFLLAFLVPLAIIASSHAAVSLR QHRGRRRPGRFVRLVAA WAAFALC GPYHVFSLLEARAHANPGLRPLVWRGLPFVTSLAFFNSVAN PVLYVLTCPDMLRKLRRSLRTVLESVLVDDSELGGAGSSRRRRTSSTARS ASPLALCSRPEEPRGPARL G LLGSCAASPQTGPLNRALSSTSS ID de secuencia de CRTH2 (secuencia de nucleótidos) : atgtcggc caacgccaca ctgaagccac tctgccccat cctggagcag atgagccgtc tccagagcca cagcaacacc agcatccgct acatcgacca cgcggccgtg ctgctgcacg ggctggcctc gctgctgggc ctggtggaga atggagtcat cctcttcgtg gtgggctgcc gcatgcgcca gaccgtggtc accacctggg tgctgcacct ggcgctgtcc gacctgttgg cctctgcttc cctgcccttc ttcacctact tcttggccgt gggccactcg tgggagctgg gcaccacctt ctgcaaactg cactcctcca tcttctttct caacatgttc gccagcggct tcctgctcag cgccatcagc ctggaccgct gcctgcaggt ggtgcggccg gtgtgggcgc agaaccaccg caccgtggcc gcggcgcaca aagtctgcct ggtgctttgg gcactagcgg tgctcaacac ggtgccctat ttcgtgttcc gggacaccat ctcgcggctg gacgggcgca ttatgtgcta ctacaatgtg ctgctcctga acccggggcc tgaccgcgat gccacgtgca actcgcgcca ggcggccctg gccgtcagca agttcctgct ggccttcctg gtgccgctgg cgatcatcgc ctcgagccac gcggccgtga gcctgcggtt gcagcaccgc ggccgccggc ggccaggccg cttcgtgcgc ctggtggcag ccgtcgtggc cgccttcgcg ctctgctggg ggccctacca cgtgttcagc ctgctggagg cgcgggcgca cgcaaacccg gggctgcggc cgctcgtgtg gcgcgggctg cccttcgtca ccagcctggc cttcttcaac agcgtggcca acccggtgct ctacgtgctc acctgccccg acatgctgcg caagctgcgg cgctcgctgc gcacggtgct ggagagcgtg ctggtggacg acagcgagct gggtggcgcg ggaagcagcc gccgccgccg cacctcctcc accgcccgct cggcctcccc tttagctctc tgcagccgcc cggaggaacc gcggggcccc gcgcgtctcc tcggctggct gctgggcagc tgcgcagcgt ccccgcagac gggccccctg aaccgggcgc tgagcagcac ctcgagttag Cultivo y transfección de células. Células COS-7 se cultivaron en medio Eagle 's modificado por Dulbecco (DMEM) 1885 complementado con 10% de suero de bovino fetal, 100 unidades/ml de penicilina, 1000 µg/ml de estreptomicina y se mantuvieron a 37°C en una atmósfera de 10% C02. Las células HEK293 se mantuvieron en medio Esencial Mínimo (MEM) complementado con 10% (v/v) de suero de becerro fetal inactivado con calor (HIFCS) , 2mM de Glutamax™-I, 1% de aminoácidos no esenciales (NEAA) , 1% de piruvato de sodio y 10 µg/ml de gentamicina. Para los experimentos de unión, las células COS7 fueron transfectadas transitoriamente con el receptor de CRTH2 usando un método de coprecipitación de fosfato de calcio-ADN con la adición de cloroquina (como se describe por Holst et al., 2001). Para llevar a cabo los ensayos de Transferencia de Energía por Resonancia de Bioluminiscencia (cuyas siglas en inglés son BRET) funcionales, se generó un clon de célula HEK293 que expresaba ßarr2-GFP2 y CRTH2-Rluc (CRTH2-células HEK293).
Ensayo de unión. Veinticuatro horas después de la transfección, las células COS-7 fueron sembradas en placas de 96 pocilios a una densidad de 30,000 células/pocilio. Experimentos de unión por competencia en células enteras se llevaron a cabo después alrededor de 18-24 horas más tarde usando 0.1 nM de [3H]PGD2 (NEN, 172 Ci/ moles) en un regulador de pH de unión que consistía en HBSS (GIBCO) y 10 mM de HEPES . Los ligandos competentes fueron diluidos en DMSO que se mantuvo constante a 1% (v/v) del volumen de incubación final. La unión total y no específica fue determinada en ausencia y presencia de 10 µm de PGD2. Reacciones de unión se llevaron a cabo rutinariamente durante 3 horas a 4°C y concluyeron con 2 lavados (100 µl cada uno) con regulador de pH de unión helado. La radioactividad se determinó mediante conteo por centelleo líquido en un TOPCOUNTER (Packard) después de incubación nocturna en Microscint 20. Las células HEK293 estables se sembraron a una densidad de 30,000 células/pocilio 18-24 h antes del ensayo de unión que se llevó a cabo esencialmente como se describió arriba para las células COS7. Las determinaciones se hicieron por duplicado.
Ensayo BRET. Se llevaron a cabo ensayos BRET funcionales en células HEK293 que expresaban establemente CRTH2-Rluc y GFP2-ß-arr2 humanos. Antes de uso en el ensayo BRET, las células fueron desprendidas y resuspendidas en D-PBS con 1000 mg/L de L-Glucosa a una densidad de 2xl06 células/mL. DeepBlueC™ se diluyó a 50 µM en D-PBS con 1000 mg/L de L-Glucosa (sensible a la luz) . Cien µL de suspensión de células se transfirieron a pocilios en una microplaca de 96 pocilios (OptiPlate blanca) y se colocaron en el instrumento Mithras LB 940 (BERTHOLD TECHNOLOGIES, Bad ildbad, Alemania) . Doce microlitros por pocilio de agonista se inyectaron después por inyector 1, y 10 µL/pocillo de DeepBlueC™ fueron inyectados simultáneamente por el inyector 2. Cinco segundos después de las inyecciones, la luz emitida desde el pocilio se midió secuencialmente a 400 nm y 515 nm, y la señal BRET (relación BRET) se calculó por la relación de la fluorescencia emitida por GFP2-ß-arr2 (515 nm) sobre la luz emitida por el receptor-Rluc (400 nm) . Los antagonistas fueron añadidos antes de poner las microplacas en el Mithras LB 940 y se les dejó incubar durante 15 minutos antes de la adición de agonista y DeepBlueC™. Los compuestos fueron disueltos en DMSO y la concentración final de DMSO se mantuvo constante a 1% en el ensayo.
Ensayo de cambio de forma de eosinófilos humanos.
Se tomaron muestras de sangre de voluntarios saludables de acuerdo con un protocolo aprobado por el Comité' de Ética de la Universidad de Graz y se procesaron como se describió anteriormente (Bohm et al., 2004). Preparaciones de leucocitos polimorfonucleares (que contenían eosinófilos y neutrófilos) se hicieron mediante sedimentación en dextrano de gradientes de sangre entera citrada e Histopaque. Las células resultantes fueron lavadas y resuspendidas en regulador de pH (que comprendía PBS con Ca2+/Mg2+ complementado con 0.1% de BSA, 10 mM de HEPES y 10 M de glucosa, pH 7.4) a 5 x 106 células/mL. Las células fueron incubadas con los antagonistas o vehículo (PBS o DMSO) durante 10 min a 37°C y luego estimuladas con varias concentraciones de los agonistas (PGD2 o eotaxina) durante 4 min a 37°C. Para detener la reacción, las muestras fueron transferidas a hielo y fijadas con 250 µL de solución fijadora. Las muestras fueron inmediatamente analizadas en un citómetro de flujo FACSCalibur (Becton Dickinson) y los eosinófilos fueron identificados de acuerdo con su autofluorescencia en los canales FL-1 y FL-2. Las respuestas de cambio de forma se cuantificaron como porcentaje de la respuesta máxima a PGD2 o eotaxina en ausencia de un antagonista.
Materiales Medios de cultivo de tejidos y reactivos se compraron de la Gibco invitrogen corporation (Breda, Países Bajos) . La PGD2 se obtuvo de Cayman y la [3H]PGD2 de NEN.
Análisis de los datos Se llevó a cabo un análisis de curva con el software GraphPadPrism 3.0 (Graphpad Prism Inc., San Diego, EUA) y los valores IC50 se calcularon como una medida de las potencias antagonistas.
Referencias Hoist B, Hastrup H, Raffetseder U, Martini L, Schwartz TW. Two active molecular phenotypes of the tachykinin NKl receptor revealed by G-protein fusions y mutagenesis. J" Biol Chem. 2001 Jun 8; 276 (23 ): 19793-9. Epub 2001 Feb 22.
Datos biológicos Los compuestos fueron probados en el ensayo de unión a receptor y el ensayo de antagonistas funcionales descrito abajo, y se determinaron sus valores IC50. Los compuestos se agruparon en tres clases: A: valor IC50 menor que 0.5 uM B: valor IC50 entre 0.5 µM y 5 µM C: valor IC50 más alto que 5 µM.
Las Tablas 1 a 4 dan los resultados de pruebas biológicas para los compuestos sintetizados arriba y para algunos compuestos adicionales adquiridos de fuentes comerciales . La capacidad de los compuestos anteriores para inhibir el cambio de forma de eosinófilos inducido por prostaglandina D2 se demuestra por los ejemplos en la Figura 1.
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (40)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del mismo: en donde Xi es -S-, -O-, -N=N-, -NR7-, -CR7=CR8-, -CR7=N- , en donde R7 y Rs son independientemente hidrógeno o alquilo de C?~C3; A es un grupo carboxilo -COOH, o un bioisóstero de carboxilo; los anillos AR2 y Ar3 representan cada uno independientemente un anillo fenilo o heterarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que es benzo-fusionado o fusionado a un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, el anillo o sistema de anillo siendo sustituido opcionalmente; el anillo B es como se definió para Ar2 y Ar3, o un anillo de N-pirrolidinilo, N-piperidinilo o N-azepinilo opcionalmente sustituido s es 0 ó 1 ; Ll representa un radical divalente de la fórmula - (Alk1)-,.- y L2 y L4 representa cada uno independientemente un radical divalente de la fórmula -
(Z)n- (Alk2)p- en donde m, n y p son independientemente 0 ó 1, Alk1 y Alk2 son independientemente radicales alquileno de C?-C3 o alquenileno de C2-C3 de cadena recta o ramificada sustituidos opcionalmente que pueden contener un enlace -O-, -S- o -NR- compatible, en donde R es hidrógeno o alquilo de C?-C3, y Z es -0-; -S-; -C(=0)-; -S02-; -SO-; -NR- , - NRS02-, -C(=0)NR-, -NRCONH-, NRC(=NR)NH-, o =N-NR- , en donde R es hidrógeno o alquilo de C?-C3, o un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico divalente de 5 ó 6 miembros; L3 representa un radical divalente de la fórmula -(Alk3)m- (Z)n- (Alk2)p- en donde m, n, p, Alk2 y Z son como se definió en relación a L2 y L4, y Alk3 es un radical alquileno de C?-C2 o alquenileno de C?-C2 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente que puede contener un enlace -O-, -S- o -NR- compatible, en donde R es hidrógeno o alquilo de C1-C3;
Qi representa hidrógeno o alquilo de C?-C6; Q2 representa (i) alquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6, hidroxi, hidroxialquilo de Ci-Cß, nitrilo (-CN) , fenilo, fenoxi, heteroarilo o heteroariloxi monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, -CONRARB, -RBCORA, -NRBS02RA o -NRACONRARB, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para aformar un anillo amino cíclico, y cuando Q es fenilo, fenoxi o heteroarilo o heteroariloxi monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, el anillo fenilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por cualquiera de alquilo de Ci-Ce, alcoxi de C?-C6, hidroxi, hidroxialquilo de C?-C6, alquiltio de C1-C3, halo, alquilo de C?-C3 completa o parcialmente fluorado, alcoxi de C?-C3 o alquiltio de C1-C3, trifluorometiltio, nitro, nitrilo (-CN) , -COORA, -CORA, -OCORA, -S02RA, -C0NRARB, -S02NRARB, -NRARB, -NRBC0RA, -NRBC00RA, -NRBS02RA o -NRAC0NRARB, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Ce, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico, o (ii) hidrógeno, pero sólo cuando, en L3 , Z represente un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico divalente de 5 ó 6 miembros; o Qi y Q2 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C6 o un anillo heterocíclico no aromático monocíclico con 4-6 átomos de anillo; y en donde la longitud total de L2 y L3 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 10 átomos de carbono . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque (i) la longitud de cada uno de L2 , L3 y L4 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 5 átomos y (ii) la longitud total de L2 , L3 y L4 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 7 átomos y (iii) ninguno de Ll , L2 , L3 y L4 incluye más de dos sustituyentes R que no sean hidrógeno. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque L3 es un enlace, Qi es hidrógeno y Q2 es fenilo o heteroarilo monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, sustituido opcionalmente por cualquiera de alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Cd, hidroxi, hidroxialquilo de C1-C6, alquiltio de C?-C3, halo, alquilo de C1-C3 completa o parcialmente fluorado, alcoxi de C?-C3 o alquiltio de C?-C3, trifluorometiltio, nitro, nitrilo (-CN) , -COORA, -CORA, -OCORA, -S02RA, -C0NRARB, -S02NRARB, -NRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBS02RA o -NRAC0NRARB, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque L3 es un enlace, Qi es hidrógeno y Q2 es fenilo, sustituido opcionalmente por cualquiera de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C?-C3, trifluorometilo, alcoxi de C?-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C1-C3)NHS02- , (alquilo de C?-C3) 2NS02- , -CONRARB y NRBCORA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cd, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque L3 es -CH2-, -O-, -S-, -S02-, -NHC(=0)-, -CH=CH- , -NR - o -NRnCH2-, en donde Rn es hidrógeno o alquilo de C?-C3.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque Q2 es hidrógeno y L3 representa un radical divalente de la fórmula - (Alk3)m- (Z)n- (Alk2)p- en donde m es 0, n es 1, y Z es un radical fenileno sustituido opcionalmente por uno o más de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C?-C3, trifluorometilo, alcoxi de C?-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02-, (alquilo de C?-C3)2NS02-, -C0NRARB y NRBC0RA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z es un radical fenileno 1-2 sustituido opcionalmente por uno o más de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C?-C , trifluorometilo, alcoxi de C?-C3/ trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S0-, (alquilo de C?-C3)NHS02-, (alquilo de C?-C3) 2NS02- , -CONRARB y NRBCORA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, caracterizado porque Qi es hidrógeno.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Xi es -S-.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A es un grupo carboxilo -COOH.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque A es un bioisóstero de carboxilo seleccionado de -S02NHR o P(=0) (OH) (OR) en donde R es hidrógeno, metilo o etilo, - S02OH, -P ( =0 ) (OH) (NH2 ) , -C ( =0) NHCN y grupos de las fórmulas :
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Ll representa un enlace, -CRnR?2-, *-CH2CRnR?2- , *-OCRnR?2-, *-SCRnR?2-, *-NRnR?2- o -NRn-, en donde Ru y R?2 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C3, el enlace marcado con un asterisco siendo aquél conectado al anillo que contiene X1.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque Ll representa -CH2- o -CH(CH3)-.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Ar3 es fenilo, tienilo, naftilo o 2-, 3- o 4-piridilo, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque los sustituyentes opcionales en AR3 se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C?-C3, trifluorometilo, alcoxi de C?-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02-, (alquilo de C?-C3) 2NS02- , -CONRARB y NRBCORA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque L2 es un enlace y Ar2 es un anillo fenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo o piridilo sustituido opcionalmente.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque los sustituyentes opcionales en AR2 se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C?-C3, trifluorometilo, alcoxi de C?-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de d-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02-, (alquilo de d.-C3) 2NS02-, -C0NRARB y NRBCORA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque s es 0.
19. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (IA) , o una sal, hidrato o solvato del mismo: en donde Ai es hidrógeno o metilo, Xi, Qi, Ar3 y L3 son de conformidad con la reivindicación 1, y R y R5 representan independientemente hidrógeno o uno o más sustituyentes opcionales .
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Ai es hidrógeno.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 o la reivindicación 20, caracterizado porque Qi es hidrógeno .
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque Xi es -S- .
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, caracterizado porque Ar3 es fenilo sustituido opcionalmente.
24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado porque L3 es un enlace, -O-, -S- o -NR- , en donde R es hidrógeno o alquilo de C?-C3.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Ai es hidrógeno, Qi es hidrógeno, Xi es -S-, Ar3 es fenilo sustituido opcionalmente y L3 es un enlace.
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, caracterizado porque los sustituyentes opcionales R4 y R5 y los sustituyentes opcionales en Ar3 se seleccionan independientemente de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C1-C3, trifluorometilo, alcoxi de C1-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02-, (alquilo de C1-C3) 2NS02- , -CONRARB y NRBCORA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico.
27. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (IB), o una sal, hidrato o solvato del mismo: en donde Ai es hidrógeno o metilo, X2 es un enlace, -CH2-, -0-, -S- o -NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo de C?-C3 y Xi y Ar3 son como se define en la reivindicación 1, y R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o uno o más sustituyentes opcionales.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque Ai es hidrógeno.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, caracterizado porque Xi es -S- .
30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, caracterizado porque Ar3 es fenilo sustituido opcionalmente.
31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, caracterizado porque X2 es -CH2-o un enlace .
32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, caracterizado porque los sustituyentes opcionales R4 y R5 y los sustituyentes opcionales en Ar3 se seleccionan independientemente de fluoro, cloro, bromo, alquilo de C?-C3, trifluorometilo, alcoxi de C?-C3, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquilo de C?-C3)S02-, NH2S02-, (alquilo de C?-C3)NHS02-, (alquilo de C?-C3) 2NS02- , -CONRARB y NRBCORA, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alguilo de Ci-Ce, o RA y RB están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo amino cíclico.
33. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: ácido [2-benzhidril-4- (4-clorofenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2-benzhidril-4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2- [1- (4-cloro-fenil) -2-fenil-etil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido {4- (4-cloro-fenil) -2- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -tiazol-5-il}-acético, ácido [2- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido {4- (4-fluoro-fenil) -2- [ (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -tiazol-5-il} -acético, ácido {4- (4-cloro-fenil) -2- [ (4-metoxi-fenil) -fenilmetil] -tiazol-5-il}-acético, ácido [2- [ (3 , 4-difluoro-fenil) -fenil-metil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2- [bis- (4-metoxi-fenil) -metil] -4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2-benzhidril-4- (3-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-4-(3,4- difluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2-benzhidril-4- (3 , 4-difluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, ácido [2- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -4- (3-fluoro-fenil) -tiazol-5-il] -acético, y sales, hidratos y solvatos del mismo.
34. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
35. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en la preparación de una composición para el tratamiento de enfermedades que respondan a una modulación de la actividad del receptor de CRTH2.
36. Un método de tratamiento de una enfermedad que responda a una modulación de la actividad del receptor de CRTH2 , caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que sufra de esta enfermedad una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.
37. El uso de conformidad con la reivindicación 35 o el método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad es una asociada con niveles elevados de prostaglandina D2 (PGD2) o uno o más metabolitos activos de la misma.
38. El uso o método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad inflamatoria, autoinmune, respiratoria o alergia.
39. El uso o método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad se selecciona de asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías aéreas, rinobronquitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), poliposis nasal, sarcoidosis, pulmón del granjero, pulmón fibroide, fibrosis cística, tos crónica, conjuntivitis, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, complejo de demencia por SIDA, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia de cuerpos de Lewy, demencia vascular, síndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuropatía desmielinizadora crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatía, esclerosis múltiple, encefalomielitis, panencefalitis, degeneración cerebelar y encefalomielitis, trauma del SNC, migraña, embolia, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Beh?et, bursitis, síndrome del túnel carpiano, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, dermatomiositis, Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) , fibromialgia, dolor miofacial, osteoartritis (OA) , osteonecrosis, artritis psoriásica, síndrome de Reiter (artritis reactiva), sarcoidosis, escleroderma, Síndrome de Sjógren, enfermedad de tejidos blandos, enfermedad de Still, tendinitis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, miositis (polimiositis, dermatomiositis) , gota, aterosclerosis, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico (LES) , diabetes tipo I, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, insuficiencia renal aguda y crónica, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, sepsis, choque séptico, lesión de reperfusión isquémica en el corazón, rechazo de aloinjertos después de trasplantes y enfermedad de injerto contra huésped.
40. El uso o método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad se selecciona de asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías aéreas y rinobronquitis alérgica.
MXPA06013924A 2004-05-29 2005-05-30 Acidos tiazolaceticos sustituidos como ligandos crth2. MXPA06013924A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0412198A GB0412198D0 (en) 2004-05-29 2004-05-29 Medicinal use of receptor ligands
GB0414194A GB0414194D0 (en) 2004-06-24 2004-06-24 Medicinal use of receptor ligands
GB0424016A GB0424016D0 (en) 2004-10-29 2004-10-29 Medicinal use of receptor ligands
PCT/EP2005/005882 WO2005116001A1 (en) 2004-05-29 2005-05-30 Substituted thiazoleacetic as crth2 ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06013924A true MXPA06013924A (es) 2007-07-18

Family

ID=34968996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06013924A MXPA06013924A (es) 2004-05-29 2005-05-30 Acidos tiazolaceticos sustituidos como ligandos crth2.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20080119456A1 (es)
EP (1) EP1758874A1 (es)
JP (1) JP2008503447A (es)
KR (1) KR20070044404A (es)
AU (1) AU2005247610A1 (es)
BR (1) BRPI0511671A (es)
CA (1) CA2568742A1 (es)
CR (1) CR8837A (es)
EA (1) EA200602288A1 (es)
IL (1) IL179693A0 (es)
MX (1) MXPA06013924A (es)
NO (1) NO20066049L (es)
WO (1) WO2005116001A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0427381D0 (en) * 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
AU2009215843B2 (en) 2008-02-22 2011-09-08 Ellipses Pharma Ltd Selective androgen receptor modulators
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
JP5535931B2 (ja) * 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
PE20120003A1 (es) * 2009-01-30 2012-02-12 Glaxosmithkline Llc Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil)etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino
EP2516416A1 (en) 2009-12-23 2012-10-31 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
AU2011212813B2 (en) 2010-02-04 2014-10-23 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
ME02474B (me) 2010-05-12 2017-02-20 Radius Health Inc Terapijski režimi
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9133182B2 (en) 2010-09-28 2015-09-15 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
JP7221699B2 (ja) 2016-06-22 2023-02-14 エリプセス ファーマ エルティーディー Ａｒ＋乳癌の治療方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2294145A1 (en) * 1997-07-10 1999-01-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
HUP0004238A3 (en) * 1997-11-28 2001-07-30 Lg Chemical Ltd Imidazole derivatives having an inhibitory activity for farnesyl transferase, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0987265A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
HUP0202692A3 (en) * 1999-08-06 2003-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives, pharmaceutical compositions containing them and intermediates
US7276526B2 (en) * 2001-07-13 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted thiazoles and oxazoles as corticotropin releasing hormone ligands
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008503447A (ja) 2008-02-07
US20080119456A1 (en) 2008-05-22
NO20066049L (no) 2007-02-27
CA2568742A1 (en) 2005-12-08
BRPI0511671A (pt) 2008-01-02
EP1758874A1 (en) 2007-03-07
EA200602288A1 (ru) 2007-10-26
WO2005116001A1 (en) 2005-12-08
KR20070044404A (ko) 2007-04-27
IL179693A0 (en) 2007-05-15
AU2005247610A1 (en) 2005-12-08
CR8837A (es) 2008-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06013924A (es) Acidos tiazolaceticos sustituidos como ligandos crth2.
MXPA06013912A (es) Ligandos del receptor de crth2 para usos medicinales.
EP1758571A1 (en) Crth2 receptor ligands for therapeutic use
JP3490704B2 (ja) チアゾールおよびオキサゾール誘導体ならびにそれらの医薬的使用
US20080312220A1 (en) Oxadiazole Derivatives with Crth2 Receptor Activity
JP2003515597A (ja) Ｈｐｐａｒアルファアクチベーターとしての置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体
WO1999046232A1 (fr) Derives d&#39;acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif
AU2005275279A1 (en) Arylidenes for the treatment of estrogen related receptor-alpha mediated diseases
WO2007062678A1 (en) Phenoxyacetic acid derivatives as crth2 receptor ligands
WO2007062797A1 (en) Amino-substituted azo-heterocyclic compounds for treating inflammatory conditions
JP2004517100A (ja) ｈＰＰＡＲアルファアゴニストとしての置換オキサゾールおよびチアゾール
US6589969B1 (en) Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
RU2268262C2 (ru) Производные дигидронафталина и лекарственное средство, включающее указанные производные в качестве активного ингредиента
WO2007062677A1 (en) Thiazolyl- and pyrimidinyl-acetic acids and their use as crth2 receptor ligands
ZA200610597B (en) Substituted thiazoleacetic as CRTH2 ligands
JP2006515888A (ja) アシルアミノチアゾール誘導体、その製造法およびベータ−アミロイドペプチド生成阻害剤としての用途
JP4062204B2 (ja) ジヒドロナフタレン誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JPH07119198B2 (ja) フェニルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal