JP2014534271A - Ｈｅｃ１活性に対する改良された調節因子およびその方法 - Google Patents

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Abstract

Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用の調節のための化合物、組成物、および方法を提供する。かかる化合物は、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１結合を妨害し、新生物疾患の化学治療剤として有用であり得る。

Description

本出願は、２０１１年１１月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／５６４７７３号の優先権を主張するものであり、さらに国際公開第２０１１／１１５９９８号に関連するものであり、なお、当該両文献は参考として本明細書で援用される。
本発明の分野は、特に、腫瘍細胞の増殖および成長の阻害に関する場合の、Ｈｅｃ１の活性の調節に関する様々な化合物、組成物、および方法である。
有糸分裂の調整に関連するメカニズムは、概念的には、腫瘍細胞増殖を低下させる試みにおける魅力的な標的であり、高い特異的活性および選択性ならびに所望の薬理学的プロファイルを備える化合物についてはまだよくわかっていない。例えば、紡錘体装置は、比較的高い活性を有する紡錘体毒（例、タキサン、ビンカアルカロイドなど）を用いて標的化することができるが、多くの紡錘体毒が、多くの場合、非特異的であるため、薬剤介入を許容しない。
処置の特異性を向上させるために、紡錘体および動原体調整または有糸分裂チェックポイント制御のための、機能的に癌に関連することが分かっている成分を選択することができる。例えば、Ｈｅｃ１は、癌において高度に発現し、細胞分裂の際に染色体の正常な分離を保証するのに役立つ紡錘体チェックポイントシグナリングにおける、重要な成分である。Ｈｅｃ１は、Ｎｕｆ２、Ｓｐｃ２４、Ｓｐｃ２５、およびＺｗｉｎｔ−１を含む様々な他の動原体成分、ならびに有糸分裂キナーゼであるＮｅｋ２およびＡｕｒｏｒａ Ｂと相互作用する。Ｈｅｃ１の過剰発現は、多種多様な癌および癌細胞系統の一般的な特徴であり、多くの場合、原発性乳癌および他の癌における予後マーカーとして機能し得る。腫瘍細胞増殖においてＨｅｃ１が明らかに重要であるため、抑制性ＭＡ（ｓｉＭＡ）は、Ｈｅｃ１発現を減少させるために使用されており、少なくとも動物モデルにおいては、かなりの見込みを示している。しかしながら、腫瘍に対して高い特異性を有するｓｉＭＡの有効量のｉｎ ｖｉｖｏでの送達は、多くの場合、問題を抱えている。
最近になって、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１相互作用を妨げる様々な小分子阻害剤が開発されている。Ｎｅｋ２は、有糸分裂におけるＨｅｃ１の制御成分であるため、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２機能の抑止は、結果として染色体の誤分離および細胞死を生じさせることが期待された。有意な細胞殺滅活性を有し、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２経路を直接的に標的とするいくつかの有望な化合物が報告されている（［非特許文献１］Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２（６），ｐｐ１７５７−１７６７；［非特許文献２］Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８ Ｏｃｔ １５；６８（２０）：８３９３−９を参照されたい）。本明細書において説明するこれらおよびその他の全ての外部資料は、その開示内容全体が参考として本明細書で援用される。援用される参考文献における用語の定義または使用法が、本明細書において提供した用語の定義と不一致であるまたは矛盾する場合は、本明細書において提供した用語の定義が適用され、参考文献の用語の定義は適用されない。観察された活性は、少なくとも場合によっては有望であったが、それにもかかわらず、溶解性、毒性、および有効であるために比較的高い濃度を使用する必要性に関連する問題が残っている。
Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２（６），ｐｐ１７５７−１７６７ Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８ Ｏｃｔ １５；６８（２０）：８３９３−９
したがって、特に、癌および他の増殖性疾患の処置におけるそのような化合物の使用に関連する場合の、Ｈｅｃ１阻害のための改良された化合物、組成物、および方法が、なお差し迫って必要とされている。
本発明者らは、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２複合体を選択的に妨害することができる、および／またはＨｅｃ１がＮｅｋ２に結合するのを選択的に防ぐことができる、ある特定の化合物を発見した。その結果、本明細書において提示される化合物および組成物は、癌細胞において異常核分裂およびアポトーシスを引き起こすことができ、サブＧ１アポトーシス細胞を蓄積することができる。意図される化合物による細胞の処置は、多数の細胞周期およびアポトーシス調整因子の発現も変え得る。例えば、とりわけ、意図される化合物は、カスパーゼ３およびＰＡＲＰの分裂の誘起、抗−アポトーシス調整因子のダウンレギュレーション（Ｍｃｌ−１およびＸＩＡＰを含む）、サイクリンＢ１およびサイクリンＤ１の分解の誘起が可能である。前述の全ての細胞周期およびアポトーシス調整因子は、正常な細胞増殖において重要な役割を果たす。したがって、意図される化合物は、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２機能を抑止するために使用することができ、抗癌治療のため、癌細胞増殖を阻害するため、および／または細胞死を誘起するために使用することができる。
本発明の概念の一実施形態において、本発明の主題は、Ｈｅｃ１阻害のための様々な化合物、組成物、および方法である。とりわけ、意図される化合物は、化学式Ｉによるものを含み得る。
Figure 2014534271
 この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、さらに以下のように説明される。本発明の概念のいくつかの実施形態において、化合物は、化学式ＩＩおよび／または化学式ＩＩＩによる構造を有し得る（それぞれの基については、下記においてより詳細に説明する）。
Figure 2014534271
Figure 2014534271
本発明の概念のさらなる他の実施形態において、意図される化合物は、化学式ＩＶ、化学式Ｖ、および／または化学式ＶＩによる構造を有し得る。
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
本発明の概念のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、および／または−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり得、この場合、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり得、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルである。本発明の主題の他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＯＲａであり得る。本発明の概念のさらなる他の実施形態において、Ｒ５は、アルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり得る。かかるアリール、ヘテロアリール、および／またはピリジニル基は、それぞれ、置換されたアリール、ヘテロアリール、およびピリジニル基であってもよい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立して、任意により置換されていてもよく、さらに、ｎは、０または１であり得る。
本発明の概念の他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、または−Ａ１（ＣＨ２）ｍＡ２（ＣＨ２）ｐＡ３（ＣＨ２）ｑＡ４Ｒｃであり得、この場合、ｎ、ｍ、ｐ、および／またはｑは、独立して、４以下である。かかる実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、独立して、なし、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択され得る。同様に、Ｒｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、または−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり得る。本発明の主題のさらなる他の態様において、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり得る。Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、独立して、任意により置換されていてもよい。
本発明の主題のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、ならびにＲ３が水素である場合、Ｒ５は、チアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、またはジメトキシフェニルでなくてもよい。本発明の主題の他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がメチルの場合、Ｒ５は、チアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、メトキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ヒドロキシメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、またはジメトキシフェニルではないであろう。本発明の概念のさらなる他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、ならびにＲ３が、ヒドロキシルまたはメトキシの場合、Ｒ５は、フェニルではないであろう。
本発明の概念の他の実施形態において、チアゾール環は、以下の基の化合物で置き換えてもよい。
Figure 2014534271
本発明の概念のさらなる他の実施形態において、
Ａ（下記の円で括ったＡを示す）は、
Figure 2014534271
 のうちの１つ以上であり得、この場合、Ｒｃおよび／またはＲｄは、Ｒａであり得る。
本発明の概念の化合物は、イオンとの組み合わせにおいて塩を形成していてもよく、あるいは遊離塩基であってもよい。同様に、本発明の概念の化合物は、上記において説明した化合物の代謝産物を含み得、その場合、Ｒ１はＳＲａであり、ここでのＳは、スルホンまたはスルホキシドの形態である。
本発明の主題のいくつかの態様において、意図される化合物は、Ｈｅｃ１の阻害剤であり、および／またはＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用を妨害すると特徴付けることができる。結果として、本明細書において提示される化合物は、有糸分裂経路を妨害する治療薬としての使用のために特に好適であり得る。本発明の概念の別の実施形態は、本発明の概念の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。そのような化合物は、経口投与、注入、および／または局所適用のために処方することができる。そのような医薬組成物は、当該医薬組成物が患者に投与されると、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ１相互作用を変更および／または妨害するのに効果的な濃度で、本発明の概念の化合物を含有し得る。そのような医薬組成物は、任意により、微小管形成および／または分解を妨げる薬物を含んでいてもよい。
したがって、本発明の主題の別の態様において、Ｎｅｋ２／Ｎｅｃ１複合体と本明細書において提示される１種以上の化合物とを、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１結合を妨害するのに有効な量で接触させる工程を含み得る、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１相互作用を妨害する方法が意図される。概して、接触させるための全ての方法が意図されるが、その一方で、そのような実施形態では、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２複合体が、哺乳動物においてｉｎ ｖｉｖｏで形成され得、ならびに本発明の概念の化合物が、経口、局所、または非経口投与され得る。任意により、本発明の概念の方法は、微小管形成および／または分解を妨げる薬物の併用投与を含み得る。
本発明の概念の別の実施形態は、本発明の概念の化合物を、Ｈｅｃ１／Ｎｅｃ２結合を妨害するため、および／またはＨｅｃ１／Ｎｅｋ２複合体を妨害するのに有効な量で投与する工程を含む、哺乳動物の新生物疾患を治療する方法である。そのような実施形態において、本発明の概念の化合物は、経口、局所、または非経口投与され得る。任意により、本発明の概念の方法は、抗新生物薬の併用投与を含み得る。
本発明の主題のさらに別の実施形態は、本発明の概念の化合物のトシレート塩を形成する工程を含む、当該化合物の薬物動態パラメータを変更および／または改良する方法である。そのような化合物は、以下から選択することができる。
Figure 2014534271
 同様に、本発明の主題の別の実施形態は、担体と本発明の概念の化合物のトシレート塩とを含む医薬組成物である。
本発明の主題の様々な目的、特徴、態様、および利点は、同じ数字が同じ成分を表している添付の図面と共に下記の好ましい実施形態の詳細な説明から、より明かとなるであろう。
本発明の主題による例示的化合物を使用したＨｅｃ１−Ｎｅｋ２相互作用の妨害を実証する免疫沈降法研究の結果を示す。 本発明の主題による例示的化合物によって処理された癌細胞におけるＮｅｋ２タンパク質の減少を実証するイムノブロット分析の結果を示す。 様々な期間に対する、本発明の主題による例示的化合物で処理された癌細胞における染色体整列異常を実証する蛍光顕微鏡研究の結果を示す。 本発明の主題による例示的化合物による処理の後の細胞周期分析による癌細胞におけるアポトーシスの誘起を実証する蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）の結果を示す。 本発明の主題による例示的化合物での処理の後のアポトーシス経路タンパク質のイムノブロットによる癌細胞でのアポトーシスの誘起を示す。 本発明の主題による例示的化合物での処理の後の癌細胞におけるサイクリンＢ１およびサイクリンＤ１の分解を実証するイムノブロット研究の結果を示す。 腫瘍増生研究の結果を示す。全ての場合において、腫瘍増殖は抑制される。 ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌異種移植片に対する選択化合物の効果を示す。 ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌異種移植片に対する選択化合物の効果を示す。 ＢＴ４７４乳癌異種移植片に対する選択化合物の効果を示す。 Ｈｕｈ７肝臓癌異種移植片に対する選択化合物の効果を示す。 事前に処理された晩期段階のＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片の、選択化合物による再処置の効果を示す。 著しい能動流出の標示がない両方向でのＣａｃｏ−２浸透性の調節を実証する、本発明の主題による例示的化合物で処理された細胞の浸透性の研究の結果を示す。 ＩＣ５０＞１０〜１００μＭの例示的化合物のｈＥＲＧ結合を実証する、結合研究の結果を示す。
意図される化合物
本発明者らは、化学式Ｉによるある特定の化合物を調製できること、および当該化合物がＨｅｃ１に干渉する部分としての有利な特性を有することを見出した。特に好ましい化合物は、化学式Ｉによる化合物を含むであろう。
Figure 2014534271
本発明の概念のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、または−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり得；ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＯＲａであり；ならびに、Ｒ５は、アルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂは、独立して、任意により置換されていてもよい。本発明の概念の他の実施形態において、化合物として、Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５は、チアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、またはジメトキシフェニルではない化合物（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はメチルであり、Ｒ５は、チアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、メトキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ヒドロキシメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、またはジメトキシフェニルではない化合物（ＩＩ）、ならびに／あるいはＲ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３はヒドロキシルまたはメトキシであり、Ｒ５はフェニルではない化合物（ＩＩＩ）が挙げられる。
本発明の概念のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルコキシ、ＳＲａ、ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、その場合、Ｒａは、アルキルであるかまたは任意によって置換されていてもよいアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ならびにＲ５は、任意により置換されていてもよいヘテロアリールである。本発明の概念の他の化合物は、中でも特に、Ｒ１が、アルコキシ、ＳＲａ、ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり（この場合、Ｒａは、アルキルであるか、または任意により置換されていてもよいアリールである）、Ｒ２およびＲ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ならびにＲ５が、任意により置換されていてもよい（例えば、ハロゲン化されている）ピリジニルである、化合物である。本発明の主題のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＯＲａであってもよく、この場合、Ｒａは、任意により置換されていてもよいアリールであり、Ｒ２およびＲ３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は任意により置換されていてもよいピリジニルである。
そのため、異なる観点から見て、本発明の概念の化合物は、化学式ＩＩ
Figure 2014534271
 ［式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、または−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり得；あるいは、Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ａ１（ＣＨ２）ｍＡ２（ＣＨ２）ｐＡ３（ＣＨ２）ｑＡ４Ｒｃであってもよく：この場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、独立して、なし、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択され；Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、または−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり；ｍ、ｐ、およびｑは、独立して、０、１、２、３、または４であり；Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは、０、１、または２であり；ならびに、Ａは、任意により置換されていてもよいアリールまたは任意により置換されていてもよいヘテロアリールである］による構造を有し得る。本発明の概念の実施形態は、以下に示すような化合物を含み得、
Figure 2014534271
 この場合、Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、独立して、任意により置換されていてもよく、ならびにＲｃおよびＲｄは、独立してＲａである。そのような化合物の中でも、Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり得、ならびに／あるいはＡが、任意により置換されていてもよいピリジニルであり得る化合物が、さらに意図される。最も典型的には、そのような化合物におけるＸ１およびＸ２は、独立して、Ｈ、アルキル、およびアルコキシであり、ｎは、０または１である。残りの基に関しては、化学式Ｉと同じ考察が該当する。
本発明の主題のさらなる化合物は、化学式ＩＩＩ
Figure 2014534271
 ［式中、Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、または−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり得る］による構造を有し得る。あるいは、Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ａ１（ＣＨ２）ｍＡ２（ＣＨ２）ｐＡ３（ＣＨ２）ｑＡ４Ｒｃであり得：この場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立して、なし、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択され；Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、または−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり；ｍ、ｐ、およびｑは、０、１、２、３、または４であり；Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンであり；ｎは、０、１、または２であり；Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、独立して、任意により置換されていてもよく；この場合、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｒａであり、ならびにＡおよびＨｅｔは、独立して、芳香族および任意により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールである。他の好適な選択肢の中でも、本発明の主題の化合物は、上記において説明したような構造を有し、この場合、以下の通りである。
Figure 2014534271
 ならびに、
Figure 2014534271
残りの基に関しては、化学式Ｉと同じ考察が該当する。化学式ＩＩによる本発明の概念の好適な化合物は、Ａが、任意により置換されていてもよいピリジニルであり、ならびに／あるいはＹが、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２である、化合物を含み得る。
上記およびさらなる実験データ（下記を参照されたい）を考慮すると、本発明の概念の化合物は、以下に示す構造を有し得る。
Figure 2014534271
 本発明の主題のさらに別の態様において、すぐ下に示されるような化合物、それらの代謝産物、プロドラッグ、および／または塩を含む。
Figure 2014534271
本発明の概念のさらなる態様において、当然のことながら、化学式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物の中央チアゾール環は、以下の化学式Ｉ＊〜ＩＩＩ＊に示されるようにいくつかの複素環および／または芳香族環で置き換えることができ、
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
 この場合、Ｂは、以下に示されるように定義される（残りの基に関しては、化学式Ｉ〜ＩＩＩと同じ考察が該当する）。
Figure 2014534271
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖状、環状、または分岐鎖状であり得る炭化水素基を意味する。用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有するアルキルを意味する。２つ以上の二重結合が存在する場合、当該二重結合は、共役していても、共役していなくてもよいことが意図される。本明細書において使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有するアルキルを意味する。意図されるアルキニルはさらに、別の三重結合または二重結合を含んでいてもよく、これらは、第一の三重結合と共役していても、共役していなくてもよい。本明細書において使用される場合、用語「アルコキシ」は、Ｏ−アルキル基を意味し、この場合、当該「アルキル」は、上記のように定義される。
本明細書において使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子を有する、非芳香族の一価の単環式基もしくは多環式基を意味し、これらのそれぞれは、飽和していても不飽和であってもよく、ならびに非置換であっても、または本明細書において定義されるような１つ以上の好適な置換基で置換されていてもよく、ならびにそれ自体が非置換であってもまたは１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい、１つ以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基に縮合していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルである。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、非芳香族の一価の単環式基もしくは多環式基を意味し、これらのそれぞれは、非置換であってもまたは本明細書において定義されるような１つ以上の好適な置換基で置換されていてもよく、ならびにそれ自体が非置換であってもまたは１つ以上の置換基で置換されていてもよい、１つ以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基に縮合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラン、およびモルホリニルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、用語「アリール」（Ａｒ）は、一般的に５〜１８個の炭素環員を有する芳香族の単環式基もしくは多環式基を意味し、これらは、非置換であっても、または本明細書において定義されるような１つ以上の好適な置換基で置換されていてもよく、ならびにそれ自体が非置換であってもまたは１つ以上の好適な置換基で置換されていてもよい、１つ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基に縮合していてもよい。したがって、用語「アリール基」は、ベンジル基（Ｂｚｌ）を包含する。その例としては、フェニル、ビフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、およびフェナントリルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一般的に４〜１８個の環員を有する芳香族の単環式基または多環式基を意味し、これらは、非置換であっても、または本明細書において定義されるような１つ以上の好適な置換基で置換されていてもよく、ならびにそれ自体が非置換であってもまたは１つ以上の好適な置換基で置換されていてもよい、１つ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはアリール基に縮合していてもよい。その例としては、チエニル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニル、フタリミジル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾオキサゾリルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、用語「複素環」または「複素環式」は、典型的には４〜１０個の原子が１つの環を形成し、ならびに１つ以上のヘテロ原子（典型的には、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含有するような、芳香族および非芳香族の複素環式基を意味する。非芳香族複素環式基は、それらの環系中に原子を４個しか有していない基を包含するが、芳香族複素環式基は、典型的には、それらの環系中に少なくとも５個の原子を有する。非芳香族複素環式基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジンイル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ（３．ｉ．０）ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルが挙げられる。
芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イソベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。意図される４〜１０員の複素環は、Ｃ−結合またはＮ−結合であり得る（必要に応じて）。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であり得る。
さらに、本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、置換された分子を生成するための、官能基による分子中の原子（基）または化学基（例えば、ＮＨ２またはＯＨＭなど）の置換または修飾を意味し、特に意図される官能基としては、求核基（例えば、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＣなど）、求電子基（例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、極性基（例えば、−ＯＨ）、非極性基（例えば、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルなど）、イオン性基（例えば、−ＮＨ３ ＋）、およびハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ）、ならびにそれらの化学的に妥当な組み合わせ全てが挙げられる。例えば、分子がアルキルであり、置換される基が水素基であり、官能基がヒドロキシル基である場合、Ｈ原子がＯＨ基によって置換されて、置換アルキルを形成する。別の例において、分子がアミノ酸であり、修飾基がアミノ基であり、ならびに官能基がアルキル基である場合、アミノ基がアルキル化されて、Ｎ−置換アミノ酸を形成する。
例えば、好適な置換基としては、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ１〜６−アルケニル；Ｃ１〜６−アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６−アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスノナト；ホスフィン；カルボキシル；カルボニル；アミノカルボニル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；酸素（＝Ｏ）；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；単環式または縮合もしくは非縮合多環式であり得る炭素環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、または単環式または縮合もしくは非縮合多環式であり得るヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；炭素環式もしくは複素環式の、単環式または縮合もしくは非縮合多環式アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アミノ（第１級、第２級、または第３級）；ニトロ；チオール；チオエーテル、Ｏ−低級アルキル；Ｏ−アリール、アリール；アリール−低級アルキル；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＯＮＨ２；ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＮＨ２；ＳＯ２ＮＨ２；ＯＣＨＦ２；ＣＦ３；ＯＣＦ３などが挙げられる。当然のことながら、本明細書において意図される全ての置換基はさらに、任意により、上記において述べた１つ以上の置換基で置換されていてもよい。好適な置換基としては、これらに限定されるわけではないが、ヒドロキシル基、ハロゲン、オキソ基、アルキル基（とりわけ、低級アルキル）、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルオキシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールオキシル基、ヘテロアリールオキシル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基が挙げられる。
さらに、当然のことながら、本発明の主題による化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得ること、したがって、様々なエナンチオマー型において存在し得ること、ならびに意図される化合物の全てのエナンチオマー型が、本明細書において具体的に意図される。したがって、意図される化合物が、光学活性を示し、および／または立体異性体を有する場合、全ての光学活性および／または異性体型が、本明細書において意図される。同様に、二重結合により、Ｚ型とＥ型（またはシス型とトランス型）が区別される場合、両方の異性体が意図される。なお、本発明の主題による化合物は、同位体標識化することもできる。好適な同位体の例としては、これらに限定されるわけではないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、または３６Ｃｌが挙げられる。本発明の主題のある特定の同位体標識化された化合物、例えば、１４Ｃまたは３Ｈが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。あるいは、非放射性同位体（例えば、２Ｈまたは１３Ｃ）による置き換えでは、より高い代謝安定性から結果として生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加または用量要件の減少など、が得られ、したがって、場合によって好ましくあり得る。
意図される化合物は、当該意図される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を特に含む、薬学的に許容される塩として調製することができる。なお、例えば、意図される化合物が、塩基性の性質である場合、そのような化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に多種多様の塩を形成することができる。好適な酸は、薬理学的に許容されるアニオン、例えば、塩化物アニオン、臭化物アニオン、ヨウ化物アニオン、硝酸アニオン、硫酸アニオン、重硫酸アニオン、リン酸アニオン、酸性リン酸アニオン、イソニコチン酸アニオン、酢酸アニオン、乳酸アニオン、サリチル酸アニオン、クエン酸アニオン、酸性クエン酸アニオン、酒石酸アニオン、パントテン酸アニオン、重酒石酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、コハク酸アニオン、マレイン酸アニオン、ゲンチシン酸アニオン、フマル酸アニオン、グルコン酸アニオン、グルカロン酸アニオン、糖酸アニオン、ギ酸アニオン、安息香酸アニオン、グルタミン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、エタンスルホン酸アニオン、ベンゼンスルホン酸アニオン、ｐ−トルエンスルホン酸アニオン、およびパモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］アニオンなど、を提供するであろう。なお、同様に、意図される化合物が、酸性の性質である場合、そのような化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと共に塩基性塩を形成し得、特に好適なカチオンとしては、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオン（例えば、ナトリウムおよびカリウムカチオン）が挙げられる。
さらなる意図される態様において、本明細書において提示した化合物は、プロドラッグとして調製してもよく、プロドラッグの全ての公知の方法およびタイプは、かかるプロドラッグが、標的器官、標的細胞、および／またはＨｅｃ１での薬物（または該プロドラッグの代謝産物）の濃度を上昇させるであろう限りにおいて、本明細書において、使用に好適であると見なされる。例えば、意図される化合物が、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、チオ、またはカルボキシル基を有する場合、かかる基は、当該薬物をプロドラッグに転化する部分に対して、共有結合により放出可能に結合および／または連結するために利用することができることが意図される。したがって、プロドラッグとしては、特に、意図される化合物が、エステル、アミド、もしくはジスルフィド結合、または好適な部分を有する他の切断可能な結合を形成するものが挙げられる。そのような部分は、当該薬物の器官もしくは細胞特異的送達に役立ち得、したがって、特に、受容体リガンドおよびそれらの類似体、抗体もしくは抗体フラグメント、一本鎖抗体、ペプチド、アプタマー、または他の高親和性リガンド（Ｋｄ＜１０６Ｍ）を含み得る。
例えば、カルボキシル基は、エーテル基、アミン基、および／またはカルボン酸基を含み得る、アミドまたはアルキルエステルを形成するように誘導することができる。遊離ヒドロキシル基は、Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ４０ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９，ｐ．１１５）によって概説されているように、ヘミスクシナート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを使用して誘導され得る。ヒドロキシル基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、カーボネートプロドラッグおよびヒドロキシル基の硫酸エステルと同様に意図される。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてヒドロキシル基を誘導することも意図され、この場合、アシル基はアルキルエステル（任意により置換されていてもよい）であってもよく、またはアシル基はアミノ酸エステルである（このタイプのプロドラッグは、Ｒ．Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）３９：ｐ．１０に記載されている）。
さらなる意図される態様において、当然のことながら、本発明の主題による化合物は、（プロドラッグまたは非プロドラッグ形態の）代謝産物として活性でもあり得、ならびにそのような代謝産物は全て本明細書において意図される。例えば、好適な代謝産物としては、水酸化形態、酸化形態、グルクロン酸化形態、硫酸化形態などが挙げられる。なお、さらに、当該代謝産物は、元々投与された形態より活性であり得る。
意図される組成物および処方物
Ｈｅｃ１調節因子としての当該化合物の活性に基づき、本発明者らは、本発明の主題による化合物および組成物を、哺乳動物におけるＨｅｃ１の機能障害および／または過剰発現に関連する様々な疾患の予防および／または治療、ならびに実際に、意図される化合物の投与に対して陽性の反応を示す全ての疾患に使用することができると意図する。本明細書において使用される場合、用語「Ｈｅｃ１の機能障害」は、とりわけＮｅｋ２機能および紡錘体チェックポイントシグナリングとの関連に関係する場合の、Ｈｅｃ１におけるあらゆる異常を意味する。そのような異常は、１つ以上の変異（例えば、結合パートナーに対する親和性を増加または減少させる）、一過性もしくは永続的な過剰発現（例えば、不適切なもしくは変異したプロモーターにより活性化された）、活性化因子の非可逆的なもしくはより強い結合、非生理学的分子による不適切な活性化などに起因し得る。結果として、特に意図される疾患としては、新生物疾患、とりわけ癌性新生物疾患（例えば、乳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、婦人科系癌、または甲状腺癌）が挙げられる。非癌性新生物疾患には、皮膚（例、乾癬）または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成が含まれる。
したがって、本発明者らはさらに、本明細書において提示される化合物を含む多数の医薬組成物も意図し、概して、本発明の主題による化合物を、治療有効量の意図される化合物（または、それらの薬学的に許容される塩、水和物、および／またはプロドラッグ）と薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物へと処方することができることが意図される。
本明細書において提示された化合物に対し、多数の公知のプロトコルを使用して、活性、毒性、および他の薬理学的および薬力学的パラメータを確定することができる。同様に、様々な細胞系統におけるＭＴＳアッセイにより、細胞毒性を確定することができ、その一方で、Ｈｅｃ１−Ｎｅｋ２相互作用の妨害は、共免疫沈降法または酵母ツーハイブリッド系を介してモニターすることができる。細胞周期分析は、様々な段階の集団（例えば、サブ−Ｇ１、Ｇ０／Ｇ１、Ｓなど）をモニターすることによって実施することができ、分裂中期の染色体整列異常の定量は、当該技術分野において周知の免疫蛍光法を使用して実施することができる。ｉｎ ｖｉｖｏ活性は、様々な動物モデル、とりわけ異種移植片モデルを使用して確定することができる。例示的結果を、添付の表およびデータに示す。結果として、本発明者らは、薬学的に許容される担体と本明細書における意図される化合物とを含む医薬組成物を意図するが、この場合、当該化合物は、当該組成物が患者に投与される場合に当該患者におけるＨｅｃ１／Ｎｅｋ２結合を妨害するのに有効な濃度において存在する。本発明者らはさらに、本発明の主題による多数の化合物が、経口投与において生物学的に利用可能であり、経口投与または静脈内（ｉ．ｖ．）投与の後、長期間にわたり血清中で検出され得るであろうことを見出した（下記を参照のこと）。
意図される化合物は、１種以上の非毒性の薬学的に許容される担体を用いて調製され得、好ましくは、経口投与のために固体または液体形態において、または非経口注射のために調製され得る。したがって、当然のことながら、本発明の主題による医薬組成物は、経口、経眼、経直腸、非経口、腹腔内、経膣、または局所的を含む様々な経路を使用して、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
例えば、注入に好適な医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容される無菌の水性もしくは非水性の溶液、分散液、エマルジョン、もしくは懸濁液、ならびに使用前に無菌注射用液もしくは分散液へ復元される無菌粉末を含む。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、もしくはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、油、ならびに注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。意図される組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、および／または分散剤を含む様々な非活性成分も含有し得る。無菌性は、抗菌剤および／または抗かび剤（例えば、パラベン、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノールなど）を含ませることによって確保することができる。必要に応じて、浸透圧活性剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含ませてもよい。
あるいは、意図される組成物は、経口投与のための固体剤形に処方することができ、そのため、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤、および顆粒剤であってよい。好ましい固体剤形において、意図される化合物は、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）、充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースなど）、保湿剤（例えば、グリセロール）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、または炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、および吸収剤（例えば、カオリンまたはベントナイト粘土）、ならびに潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）のうちの少なくとも１つと混合される。
同様のタイプの固体組成物は、例えば、ラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤、および顆粒剤の固体剤形は、例えば、製薬分野において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製することができる。意図される組成物はさらに、有効成分のみを、または有効成分を優先的に、任意により遅延方式で、消化管のある特定部分で放出するように処方することができる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。さらに、意図される化合物は、必要に応じて、上述した賦形剤のうちの１種以上を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、活性化合物に加えて、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水、もしくは他の溶媒、可溶化剤）、乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤の他に、当該経口組成物はさらに、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および賦香剤など、も含み得る。
本発明の主題による化合物はさらに、リポソームの形態で投与することもでき、これらは、単層、オリゴ層、または多層であり得る。リポソーム形態である意図される組成物は、さらに、安定化剤、保存料、賦形剤などを含有していてもよい。リポソーム形成のために好ましい脂質としては、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームを形成する方法は、当該技術分野において公知である（例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６）、ｐ．３３ ｅｔ ｓｅｑ．参照のこと）。
本発明の主題による医薬組成物中における意図される化合物の実際的用量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して所望の治療反応を達成するために有効なある量の意図される化合物が得られるように変えることができる。したがって、選択された用量レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重症度、および治療を受ける患者の状態および以前の病歴を含む様々な因子に応じて変わるであろう。しかしながら、所望の治療効果を達成するため、および所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させるために必要とされるレベルより低いレベルにおいて当該化合物の投与を開始することは、当該技術分野の技術の範囲内である。患者内での特定の濃度範囲は、そのような特定の範囲外の濃度では見出されない所望の効果を有し得ることが意図される。したがって、本発明の概念のいくつかの実施形態において、患者由来の試料における本発明の概念の１種以上の化合物の濃度を所望の範囲内に維持するために、その濃度がモニターされ得る。同様に、本発明の概念の化合物に対する有効性および好適な用量について指針を提供するために、患者の遺伝的特性付けが利用され得ると意図される。一般的に、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、の用量レベルの意図される化合物が、哺乳動物患者へ経口投与され得る。所望の場合、有効１日用量は、投与の目的のために複数回用量、例えば、１日当たり２〜４回の分離用量に分割してもよい。したがって、意図される処方物は、とりわけ、経口投与、非経口投与、クリーム剤としての投与のための、または点眼剤もしくは他の液体局所用処方物として好適な製剤を含む。
驚くべきことに、Ｈｅｃ１阻害剤が、選択された化学療法剤阻害剤との相乗効果を示すことが見出された。化学療法阻害剤の中でも特に、タキソール、ビンクリスチン、およびビンブラスチンを含む化合物が、相乗作用を示した。Ｈｅｃ１阻害剤はさらに、チューブリン形成もしくは重合阻害剤ならびにプレチューブリン阻害剤に関して相乗作用を有することが予想され得る。したがって、好適な化学療法阻害剤は、微小管の形成もしくは分解に干渉する１種以上の薬物を含み得る。その結果、細胞分裂に影響を及ぼす任意の薬物および／または任意の抗代謝産物は、本明細書において意図されるＨｅｃ１阻害剤との組み合わせにおいて有用であると思われる。
当然のことながら、意図される医薬組成物は、追加の薬学的活性化合物も含み得、とりわけ、意図される追加の薬学的活性化合物としては抗新生物薬が挙げられ、これらは、ＤＮＡ複製、細胞周期、細胞代謝、血管新生に作用し得る、またはアポトーシスを誘導し得る。さらなる好適な活性薬剤としては、免疫学的に活性な薬剤（例えば、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、インターフェロン（α、β、またはγ）およびそれらのフラグメント、ならびにＴｈ１および／またはＴｈ２サイトカイン発現を選択的に増加または抑制する分子）が挙げられる。さらなる他の好適な活性薬剤としては、抗菌剤および抗ウイルス剤、代謝を刺激もしくは変更する薬物、神経学的に活性な薬物、および／または鎮痛剤が挙げられる。当然のことながら、追加の薬学的活性化合物は、同じ医薬組成物中に含まれていてもよく、あるいは別々に投与してもよく、ならびに当業者であれば、当該追加の薬学的活性化合物の好適な併用投与のスケジュールおよび経路を容易に決定するであろう。
実施例
Ｈｅｃ１阻害剤の例示的合成：
意図される化合物は、多数の合成経路によって調製することができ、以下は、例示的指針のためにのみ提供される。下記のスキームは、本明細書において提示した化合物の大部分を調製するために用いることができるが、他の化合物は、当業者であれば容易に明かとなるであろう、当該基本スキームに対する若干の変更を必要とする場合がある。
［例示的経路Ｉ］
Figure 2014534271
上記のスキームは、４−アリール−２−アミノチアゾールＥの合成方法を例示している。置換ベンゼン、ピリジン、または他の複素環式化合物（５−、６−、または７−員）を含む構造Ａの芳香族化合物を、ＡｌＣｌ３の存在下において塩化アセチルと反応させて、アセチル化アレーンＢを得る。当該アセチル化アレーンの臭素化により、α−Ｂｒ−アセチル化アレーンＣが得られ、これをチオ尿素と反応させることにより、Ｃ−４位置にアリール置換基を有するアミノチアゾールＤを生成する。当該アミノチアゾールを様々な酸と反応させて、最終的な４−アリール−２−アミドチアゾールＥを得る。
［Ａの合成］
Figure 2014534271
 化合物Ａは、触媒および／または配位子および／または塩基を用いてまたは用いずに、上記２つの反応剤によって調製することができる。当該触媒としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＣｕＩ、Ｃｕ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ２、Ｃｕ２Ｏ、および他の遷移金属が挙げられる。配位子としては、ＰＰｈ３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、および他のホスフィン配位子が挙げられる。塩基としては、Ｅｔ３Ｎ、Ｍｅ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＡＰ、Ｋ３ＰＯ４などが挙げられる。化合物Ａはさらに、下記のスキームに示されているように、基質における置換基ＹおよびＺを逆にすることによっても調製することができる。
Figure 2014534271
［Ａのアセチル化］
Figure 2014534271
 Ａのアセチル化は、上記のスキームに示されるように様々な試薬を使用して達成することができる。
［Ｂの臭素化］
Figure 2014534271
 臭素化剤としては、エーテル、ＴＨＦ、ハロゲン化炭化水素、エステルなどの様々な溶媒中における、Ｂｒ２、ＨＢｒ、ＮＢＳ、ＴＢＡＢｒ３、ＣｕＢｒ２などが挙げられる。
アミノチアゾールのアミド化
Figure 2014534271
 当該カップリング剤としては、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＣＤＣなどが挙げられる。
Figure 2014534271
 Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ；塩基＝Ｅｔ３Ｎ、Ｍｅ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＡＰなど
［例示的経路ＩＩ］
Figure 2014534271
 ［例示的経路ＩＩＩ］
Figure 2014534271
 上記のスキームは、４−アリール−２−アミノチアゾールＥの合成方法を例示している。置換ベンゼン、ピリジン、または他の複素環式化合物（５−、６−、または７−員）を含む構造Ａの芳香族化合物を、ＡｌＣｌ３の存在下において塩化アセチルと反応させて、アセチル化アレーンＢを得る。Ｂの臭素化により、α−Ｂｒ−アセチル化アレーンＣが得られ、これをチオ尿素と反応させることにより、Ｃ−４位置にアリール置換基を有するアミノチアゾールＤを生成する。このように調製したアミノチアゾールを、次いで、様々な酸と反応させて、最終的な４−アリール−２−アミドチアゾールＥを得る。
［Ａｒ１のアセチル化］
Figure 2014534271
 Ａｒ１のアセチル化は、上記のスキームに示されるように様々な試薬を使用して達成することができる。
［アセチルＡｒ１の臭素化］
Figure 2014534271
 好適な臭素化剤としては、エーテル、ＴＨＦ、ハロゲン化炭化水素、エステルなどの様々な溶媒中における、Ｂｒ２、ＨＢｒ、ＮＢＳ、ＴＢＡＢｒ３、ＣｕＢｒ２などが挙げられる。
［アミノチアゾールのアミド化］
Figure 2014534271
 好適なカップリング剤としては、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＣＤＣなどが挙げられる。
Figure 2014534271
 Ｘは、典型的にはＣｌまたはＢｒであり；塩基は、典型的にはＥｔ３Ｎ、Ｍｅ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＡＰなどである。あるいは、４−アリール−２−アミドチアゾールは、以下のように調製することができる。
Figure 2014534271
あるいは、カップリングは、以下のように実施することもできる。
Figure 2014534271
 ＣＨ２Ｃｌ２中における４−アリールチアゾール２−アミン（１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（３．０当量）またはＤＭＡＰ（３．０当量）を加え、続いて塩化アリールオキシ（１．５当量）または塩酸アリールオキシクロリド（１．５当量）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、温水を加えた。結果として生じた沈降物をろ過し、真空下で乾燥させて、対応する４−アリール−２−アミドチアゾールを得た。
４−アリール−２−アミドチアゾールの合成の代替の手順において、ジクロロメタン中におけるアリールカルボン酸（１．５当量）の懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．０当量）を加えた。室温で２．０時間撹拌した後、４−アリールチアゾール２−アミン（９．０当量）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌し、濃縮し、残留物をジクロロメタン中に再溶解させた。当該溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、対応する４−アリール−２−アミドチアゾールを得た。合成の具体例については、下記を参照されたい。
例示的化合物および関連する中間体の合成
Ｎ−｛４−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１）
Figure 2014534271
１−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（１−２）。２０．０ｍＬのエタノールおよび１０．２ｍＬの濃塩酸中におけるＮ−（４−（２−ブロモアセチル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（１−１、６．９２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流において１．５時間加熱した。当該溶液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体として１−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（１−２、５．０４ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程においてそのまま使用した。
２−ブロモ−１−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１−３）。１１．６ｍＬのアセトン中における１−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（１−２、２．８０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（８．２１ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．８０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２．０時間撹拌した。室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃの２０％ヘキサン溶液）によって精製して、茶色オイルとして２−ブロモ−１−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１−３、０．６０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.35 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 2.96 (s, 6 H), 2.29 (s, 6 H)
４−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（１−４）。９５％ＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１−３、０．９００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．２５０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（３０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、茶色固体として、収率６１％で４−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（１−４、０．５０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 4.90 (bs, 2 H), 2.93 (s, 6 H), 2.15 (s, 6 H)
Ｎ−｛４−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１）。ＣＨ２Ｃｌ２（５．１ｍＬ）中における４−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（１−４、０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩酸イソニコチノイルクロリド（０．５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、温水を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率７７％でＮ−｛４−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１、０．５５ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.12 (s, 2 H), 2.89 (s, 6 H), 1.91 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 352.6(M + H)+
Ｎ−｛５−ブロモ−４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（２）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝アセトアミド（２−２）。無水酢酸（２．０ｍＬ）中における４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（２−１、５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１２５．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で１．０時間撹拌した。当該溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色オイルとして、収率８２％でＮ−｛４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝アセトアミド（２−２、４６５ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H), 6.96-7.03 (m, 5 H), 6.64 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 368.9 (M + H)+
Ｎ−｛５−ブロモ−４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝アセトアミド（２−３）。酢酸（１０．２ｍＬ）中におけるＮ−｛４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝アセトアミド（２−２、４６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．０６０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。当該反応物を室温で４．０時間撹拌した。当該溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体としてＮ−｛５−ブロモ−４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝アセトアミド（２−３、５４７ｍｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
５−ブロモ−４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（２−４）。Ｎ−｛５−ブロモ−４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝アセトアミド（２−３、４６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および６Ｎの塩酸（６．０ｍＬ）を含有するメタノール溶液（１０．０ｍＬ）を、還流において４．０時間加熱した。当該溶液に１０％ＮａＯＨ水溶液を加え、結果として生じる固体を収集し、白色固体として、収率５５％で５−ブロモ−４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（２−４、３２５ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.97-7.04 (m, 4 H), 6.65 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z405.3, 407.2 (M + H)+
Ｎ−｛５−ブロモ−４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（２）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中における５−ブロモ−４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（２−４、３２５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩酸イソニコチノイルクロリド（３０２．５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、温水を加えた。結果として生じた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ、白色固体として、収率９９％でＮ−｛５−ブロモ−４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（２．３４５ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.3 (s, 1 H), 8.82 (m, 2 H), 7.98 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.70 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 1.99 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 509.6, 511.1 (M + H)+
Ｎ−｛４−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルスルファニル）−６−メチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３）
Figure 2014534271
１−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルスルファニル）−６−メチルフェニル）エタノン（３−２）。ＤＭＦ（２．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中における１−（２−クロロ−４−ヨード−６−メチルフェニル）エタノン（３−１、０．７２０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンチオール（０．４５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（０．３４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において２０時間加熱した。当該混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色オイルとして、収率１３％で１−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルスルファニル）−６−メチルフェニル）エタノン（３−２、０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H)
２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルスルファニル）−６−メチルフェニル）エタノン（３−３）。アセトニトリル（６．０ｍＬ）中における１−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルスルファニル）−６−メチルフェニル）エタノン（３−２、０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合液を室温で３０分攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルスルファニル）−６−メチルフェニル）エタノン（３−３、０．１２７ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルスルファニル）−６−メチルフェニル）チアゾール２−イルアミン（３−４）。９５％ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルスルファニル）−６−メチルフェニル）エタノン（３−３、０．１２７ｇ）およびチオ尿素（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色固体として、収率５８％で４−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルスルファニル）−６−メチルフェニル）チアゾール２−イルアミン（３−４、７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 1.45 Hz,1 H), 6.93 (m, 3 H), 6.34 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H); ESI-MS m/z 363.1 (M + H)+
Ｎ−｛４−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェニルスルファニル）−６−メチルフェニル）−チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３）。３−４（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸クロリド塩酸塩（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させて化合物３を合成した。当該反応により、収率４７％で化合物３（４２ｍｇ、８９．９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H),7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H); ESI-MS: m/z466.1 (M - H)-
Ｎ−｛４−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（４）
Figure 2014534271
１−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−３）。ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中における１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−２、１．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、クロロメチルシクロプロパン（４−１、１．２２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、および粉末状の炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を激しく撹拌しながら、Ｎ２下において８０℃で１６時間加熱した。当該反応物を冷却し、珪藻土を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。当該溶液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として、収率９９％で１−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−３、１．６１ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 2 H), 3.77 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H), 1.19 (s, 1 H), 0.64 (m, 2 H), 0.33 (m, 2 H)
２−ブロモ−１−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−４）。アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中における１−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−３、１．６０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（３．６６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で８０分間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−４、２．０８ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 1.19 (s, 1 H), 0.64 (m, 2 H), 0.33 (m, 2 H)
４−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（４−５）。９５％ＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−４、２．０６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．６１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０．０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、温水で洗浄した。当該固体をろ過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として、収率６１％で４−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（４−５、１．１８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.10 (s, 6 H), 1.19 (s, 1 H), 0.55 (m, 2 H), 0.30 (m, 2 H)
Ｎ−｛４−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（４）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における４−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（４−５、０．４１０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（０．４７０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させ、淡黄色固体として、収率７２％でＮ−｛４−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（４、０．４１ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.21 (s, 1 H), 0.57 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 0.32 (d, J = 5.7 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 380.3 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（５）
Figure 2014534271
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５−１）。アセトニトリル（３０．０ｍＬ）中における１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−２、１．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（４．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で９０分間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５−１、２．３４ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２−アミノチアゾール４−イル）−３，５−ジメチルフェノール（５−２）。９５％ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５−１、２．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびチオ尿素（１．３７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において１２０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、ＥｔＯＡｃの５０％ヘキサン溶液で洗浄した。当該固体を真空下において乾燥させ、淡黄色固体として、収率７９％で４−（２−アミノチアゾール４−イル）−３，５−ジメチルフェノール（５−２、１．７４ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.7 (s, 2 H), 6.17(s, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 1.71 (s, 6 H)
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５−３）。ＤＭＦ中におけるイソニコチン酸塩酸塩（１．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、ＥＤＣ（３．９０ｇ、２．０当量）、ＨＯＢｔ（２．７ｇ、２．０当量）、およびＮＥｔ３（３．０３ｇ、３．０当量）を加えた。室温で１．０時間撹拌した後、当該溶液に４−（２−アミノチアゾール４−イル）−３，５−ジメチルフェノール（５−２、２．２ｇ、１．０当量）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させた。当該溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、茶色固体を得た。当該茶色固体を、ＥｔＯＡｃの５０％ヘキサン溶液で洗浄して、白色固体として、収率６４％で５−３（２．０８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1 H), 8.80 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 6.51 (s, 2 H), 2.01 (s, 6 H)
Ｎ−｛４−（４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）−チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（５）。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中におけるＮ−（４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５−３、３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｕ（１９．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．３０当量）を加えた。当該混合物を８０〜９０℃で６０分間撹拌した。当該溶液に５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（２６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。当該溶液を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。当該残留物を、カラムクロマトグラフィ（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／３）で精製し、収率１８％で５（０．７５ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 4.76 Hz, 1 H), 6.49 (s, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 2.04 (s, 6 H), ESI-MS = m/z417.2 (M - H)-
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（６）
Figure 2014534271
１−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（６−１）。１７．５ｍＬのＤＭＦ中における１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−２、２．１５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（１．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、銅（５５．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３．０時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの５０％ヘキサン溶液）によって精製し、白色固体として、収率５５％で１−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（６−１、１．１６ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.05 (t, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（６−２）。アセトニトリル（９．６ｍＬ）中における１−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（６−１、１．１６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（２．３１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩攪拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（６−２、１．８ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−アミン（６−３）。９５％ＥｔＯＨ（６．９ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（６−２、１．５４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．３７０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下で乾燥させ、茶色固体として、収率９．１％で４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−アミン（６−３、０．２３ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J= 4.5 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 6.99 (bs, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 2.11 (s, 6 H)
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（６）。ＴＨＦ（３．９ｍＬ）中における４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−アミン（６−３、０．２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（０．２７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を６０℃で一晩加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じる沈殿物をＭｅＯＨにおいて再結晶させ、黄色固体として、収率３８％でＮ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（６，０．１２ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.58 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 1.97 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 403.8(M + H)+
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（７）
Figure 2014534271
１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（７−１）。４３．７ｍＬのＤＭＦ中における１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−２、４．６６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（２．５０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、銅（２７７ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９．０５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。当該反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの５０％ヘキサン溶液）によって精製し、茶色オイルとして、１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（７−１、４．６５ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (bs, 1 H), 8.29 (bs, 1 H), 8.14 (bs, 1 H), 6.83 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（７−２）。アセトニトリル（３８．４ｍＬ）中における１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（７−１，４．６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（９．２６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（７−２、７．６ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−アミン（７−３）。９５％ＥｔＯＨ（２７．４ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（７−２、６．１６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．４６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、茶色固体として、収率５４％で４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−アミン（７−３、３．０７ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.86 (s, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 2.18 (s, 6 H)
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（７）。ＴＨＦ（８．４ｍＬ）中における４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−アミン（７−３、０．５００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５１０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（０．７５０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じる沈殿物をトルエンにおいて再結晶させ、黄色固体として、収率２５％でＮ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（０．１７ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 1.98 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 403.8 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（５−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（８）
Figure 2014534271
１−｛４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（８−２）。２−クロロ−５−メトキシピリミジン（８−１、５．１３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）および１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−２、６．１０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０．０ｍｌ）に懸濁させ、銅粉末（０．７８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．３１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。当該反応物を１２０℃で１６時間加熱した。当該反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈した。有機層を１５％ＮａＯＨおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの４０％ヘキサン溶液）によって精製し、淡黄色固体として、収率２４％で１−｛４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（８−２、２．３３ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2 H), 6.86 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.18 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−｛４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（８−３）。アセトニトリル（４．０ｍＬ）中における１−｛４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（８−２、０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（０．６５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で８０分間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−｛４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（８−３、０．５１ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−｛４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（８−４）。９５％ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−｛４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（８−３、０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．１３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、温水で洗浄した。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率８６％で４−｛４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（８−４、０．４１ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2 H), 8.41 (s, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H)
Ｎ−（４−｛４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（８）。ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中における４−｛４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（８−４、０．４１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（０．３５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させ、淡黄色固体として、収率７２％でＮ−（４−｛４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（８、０．３７ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 8.42 (s, 2 H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.21 (s, 1 H), 0.57 (d, J= 6.5 Hz, 2 H), 0.32 (d, J = 5.7 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 433.8 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（９）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（４−（６−メトキシ−ピリジナ−３−イルオキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（９）。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中におけるＮ−（４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５−３、１．９２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．４１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）およびＣｕ（１１６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、０．３０当量）を加えた。当該混合物を８０〜９０℃において６０分間撹拌した。当該溶液に５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（９−１、１．６７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を１００℃でさらに２４時間撹拌した。当該溶液を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。当該残留物をカラムクロマトグラフィ（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／３）で精製して、収率３８％で５（０．９７ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 3.94 (s, 3H), 2.17 (s, 6 H), ESI-MS = m/z433.2 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１０）
Figure 2014534271
１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１０−２）。ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中における塩化アルミニウム（４．５０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２．４０ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。当該反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中における１，３−ジクロロ−５−メトキシベンゼン（１０−１、２．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、結果として生じる溶液を室温でさらに２．０時間撹拌した。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色オイルとして、収率４０％で１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１０−２、１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H)
２−ブロモ−１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１０−３）。アセトニトリル（３０．０ｍＬ）中における１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１０−２、１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（２．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温において３０分間撹拌した。当該溶液を減圧下において濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１０−３、１．３ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イルアミン（１０−４）。９５％ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１０−３、１．３ｇ）およびチオ尿素（０．４２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を減圧下において濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色固体として、収率４７％で４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イルアミン（１０−４、０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.88 (brs, 2 H), 3.77 (s, 3 H); ESI-MS m/z 275.1 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１０）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イルアミン（１０−４、０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加えた。結果として生じる沈殿物を収集し、トルエンにおいて再結晶させ、白色固体として、収率３７％でＮ−（４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 381.4 (M + H)+
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１１）
Figure 2014534271
ピラジン−２−チオール（１１−２）。９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中における２−クロロピラジン（１１−１、２．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．３０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において１６時間加熱した。当該溶液を濃縮し、１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体として、収率１００％でピラジン−２−チオール（１１−２、１．９６ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); ESI-MS: m/z113.2 (M + H)+
１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）エタノン（１１−３）。ＤＭＦ（９．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）中における１−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−２、３．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−チオール（１１−１、１．９６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（８３．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（１．６４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において２４時間加熱した。当該混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、エーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率２５％で１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）エタノン（１１−３、７５５．２ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.28 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.28 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 259.3 (M + H)+
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）エタノン（１１−４）。アセトニトリル（１００ｍＬ）中における１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）エタノン（１１−３、４．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（８．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下において濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）エタノン（１１−４、４．０ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）チアゾール２−アミン（１１−５）。９５％ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）エタノン（１１−４、４．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（９０２．９ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において１６時間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（３０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として、収率４２％で４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）チアゾール２−アミン（１１−５、１．５６ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.47 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 2.24 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 315.2 (M + H)+
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１１）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍｌ）中における４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）チアゾール２−アミン（１１−５、５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（７０７．７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下において濃縮し、温水を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、真空下において乾燥させ、白色固体として、収率５９％でＮ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１１、３９２．５ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 2.13 (s, 6 H). ESI-MS: m/z420.2 (M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１２）
Figure 2014534271
２−メトキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネート（１２−２）。ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中における２−メトキシエタノール（１２−１、５．００ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１８．３ｍＬ、１３１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１６．３ｍｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該溶液に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体として、収率６９％で２−メトキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネート（１２−２、１０．４６ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 4.15-4.16 (m, 2 H), 3.57-3.59 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 230.8 (M + H)+
４−（２−メトキシエトキシ）フェノール（１２−３）。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中における６０％水素化ナトリウム（４３６ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中におけるヒドロキノン（１．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を滴加した。当該溶液に２−メトキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネート（１２−２、２．１０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。当該反応物を６５℃で１６時間加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、氷Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（２−メトキシエトキシ）フェノール（１２−３、１．０ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
１−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１２−４）。トルエン（２．０ｍＬ）中における１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１２−３、９１４ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシエトキシ）フェノール（１２−３、１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６３．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１００℃で１６時間加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を、減圧下で濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色オイルとして、収率５１％で１−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１２−４、７９７．５ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.96-6.97 (m, 4 H), 6.57 (s, 2 H), 4.11-4.13 (m, 2 H), 3.75-3.77 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 315.2 (M + H)+
２−ブロモ−１−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１２−５）。アセトニトリル（１５ｍＬ）中における１−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１２−４、７９７．５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を、室温で一晩攪拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１２−５、８３５．６ｍｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（１２−６）。９５％ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１２−５、８３５．６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１６１．７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において２．０時間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（３０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体を収集し、真空下において乾燥させ、４−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（１２−６、３２２．２ｍｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
Ｎ−（４−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１２）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍｌ）中における４−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（１２−６、３２２．３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（３８７．２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、温水を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ、白色固体として、収率５６％でＮ−（４−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１２、２３０ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (brs, 1 H), 8.78 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.98 (d, J= 5.8 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.96-7.00 (m, 4 H), 6.67 (s, 2 H), 4.01-4.07 (m, 2 H), 3.63-3.64 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 476.4 (M + H)+
Ｎ−（４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１３）
Figure 2014534271
１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１３−２）および１−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノン（１３−３）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中における塩化アルミニウム（２．５０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．３０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。当該反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中における１−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン（１３−１、１．００ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。当該溶液を室温でさらに２．０時間撹拌した。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製し、黄色オイルとして、１．２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の総質量（９５％収率）において１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１３−２）および１−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノン（１３−３）を得た。
２−ブロモ−１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１３−４）。アセトニトリル（１５．０ｍＬ）中における１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１３−２、０．６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で３０分間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１３−４、０．８０ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イルアミン（１３−５）。９５％ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１３−４、０．８０ｇ）およびチオ尿素（０．２７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色固体として、収率３９％で４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イルアミン（１３−５、０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.84 (s, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H)
Ｎ−（４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１３）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イルアミン（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加えた。結果として生じる沈殿物を収集し、トルエンにおいて再結晶させ、白色固体として、収率４２％でＮ−（４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１３、６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2 H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 364.2(M + H)+
Ｎ−（４−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１４）
Figure 2014534271
２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノン（１４−１）。アセトニトリル（１５．０ｍＬ）中における１−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノン（１３−３、０．６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で３０分間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノン（１４−１、０．８４ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）チアゾール２−イルアミン（１４−２）。９５％ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノン（１４−１、０．８４ｇ）およびチオ尿素（０．２７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色固体として、収率２８％で４−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）チアゾール２−イルアミン（１４−２、０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.81 (m, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H)
Ｎ−（４−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１４）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における４−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）チアゾール２−イルアミン（１４−２、０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加えた。結果として生じる沈殿物を収集し、トルエンにおいて再結晶させ、白色固体として、収率３９％でＮ−（４−（２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１４、５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 2 H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H); ESI-MS: m/z364.2(M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（５−メトキシピラジン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１５）
Figure 2014534271
１−｛４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１５−１）。３５．５ｍＬのＤＭＦ中における１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−２、３．５０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メトキシピラジン（６．０４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、銅（２７１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．８４ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。当該反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの２０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、１−｛４−（（５メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１５−１、２．９０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−｛４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１５−２）。アセトニトリル（１５．４ｍＬ）中における１−｛４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１５−１、２．１０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（３．７２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を５０℃で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−｛４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１５−２、３．１ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−｛４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（１５−３）。９５％ＥｔＯＨ（１１．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−｛４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１５−２、２．７０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．５９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）によって精製し、黄色オイルとして、収率１６％で４−｛４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（１５−３、０．４０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s , 1 H), 7.87 (s, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 5.19 (bs, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)
Ｎ−｛４−（４−（５−メトキシピラジン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１５）。ＴＨＦ（６．１ｍＬ）中における４−｛４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（１５−３、０．４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３７０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（０．４３０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じる沈殿物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：１）で精製し、黄色固体として、収率２３％でＮ−｛４−（４−（５−メトキシピラジン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１５、０．１２ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.03 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 6.81 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433.4 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１６）
Figure 2014534271
１−ブロモ−４−イソプロポキシベンゼン（１６−３）。ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中における４−ブロモフェノール（１６−２，７．０２ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．６ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ヨードプロパン（１６−１、５．２ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、６０℃で一晩加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えた。当該反応物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１００）で精製し、無色のオイルとして、収率７９％で１−ブロモ−４−イソプロポキシベンゼン（６．６６ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (m, 2 H), 6.77 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 2 H), 4.49 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.31 (m, 3 H)
１−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１６−４）。ジオキサン（３０ｍＬ）中における１−ブロモ−４−イソプロポキシベンゼン（１６−３、３．０２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−２、３．５４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（０．５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９．０８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４８時間加熱した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２０）で精製し、白色固体として、収率７９％で１−（４−（４イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１６−４、２．０７ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.94 (m, 2 H), 6.87 (m, 2 H), 6.58 (s, 2 H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 1.34 (s, 6 H), 1.26 (m, 3 H), 0.87 (m, 3 H)
２−ブロモ−１−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１６−５）。アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中における１−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１６−４、２．００ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（３．４０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１６−５、２．５７ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（１６−６）。９５％ＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１６−５、２．５７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．６０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において４．０時間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、温水で洗浄した。当該固体をろ過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として、収率６１％で４−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（１６−６、１．４８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (m, 6 H), 6.62 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.26 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)
Ｎ−｛４−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１６）。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中における４−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（１６−６、０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（０．３５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させ、淡黄色固体として、収率７９％でＮ−｛４−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（１６、０．２６ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.95 (m, 4 H), 6.69 (s, 2 H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.05 (s, 6 H), 1.27 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 460.1 (M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジナ−３−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１７）
Figure 2014534271
５−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（１７−２）。２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）中におけるナトリウム（５９１ｍｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら、室温で、２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中における５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１７−１、５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。当該反応物を、還流させながら２．５時間撹拌した。当該溶液を濃縮し、当該残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、収率８６％で５−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（１７−２、４．９ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2. 6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.73 (t, 2 H), 3.41 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 232.0 (M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（６−（２−メトキシエトキシ）−ピリジナ−３−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１７）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中におけるＮ−（４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５−３、０．９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｕ（５８．５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。当該混合物を１００〜１１０℃で１．０時間撹拌し、５−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（１７−２、１．０４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を、１３０℃で２４時間加熱した。当該反応混合物に、水（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／３）によって精製して、収率６６％で１７（０．９４ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 2 H), 7.93 (d, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 6.82 (d, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 3.75 (t, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 1.99 (s, 6 H), ESI-MS = m/z477.2 (M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１８）
Figure 2014534271
１−｛４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１８−２）。ジオキサン（１０ｍＬ）中における２−ブロモ−５−メトキシピリジン（１８−１、１．０３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−２，０．８０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（０．２８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．５７ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４．０時間加熱した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色オイルとして、収率９６％で１−｛４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１８−２，１．４２ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
２−ブロモ−１−｛４−（（５−メトキシピリジナ−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１８−３）。アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中における１−｛４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１８−２、１．４２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（２．７０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−｛４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１８−３、１．８９ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−｛４−（（５−メトキシピリジナ−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（１８−４）。９５％ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−｛４−（（５−メトキシピリジナ−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（１８−３、１．８９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、およびチオ尿素（０．４７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において２．０時間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、温水で洗浄した。当該固体をろ過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として、収率５．７％で４−｛４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（１８−４、０．１０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H)
Ｎ−（４−｛４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１８）。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中における４−｛４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（１８−４、０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させ、淡黄色固体として、収率５２％でＮ−（４−｛４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（１８、０．０７０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (dt, J = 3.1, 1.5 Hz, 2 H), 7.92 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 7.52 (dt, J = 5.7, 3.2 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433.0 (M + H)+
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）チアゾール２−イル｝−２−フルオロイソニコチンアミド（１９）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）チアゾール２−イル｝−２−フルオロイソニコチンアミド（１９）。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中における４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）チアゾール２−アミン（１１−５、２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−フルオロイソニコチン酸（１０７．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２４３．９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１７２．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、温水を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として、収率２５％でＮ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（ピラジン−２−イルチオ）フェニル）チアゾール２−イル｝−２−フルオロイソニコチンアミド（１９、６８．４ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1 H), 8.47-8.50 (m, 2 H), 8.36-8.41 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.41 (s, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 438.1 (M + H)+
２−フルオロ−Ｎ−（４−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２０）
Figure 2014534271
フルオロ−Ｎ−（４−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２０）。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中における４−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（１２−６、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏＬ）を加え、続いて２−フルオロイソニコチン酸（８２．３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８６．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１３１．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、温水を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として、収率３５％でフルオロ−Ｎ−（４−｛４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２０、１８６．３ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.94-7.95 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.97-7.02 (m, 4 H), 6.69 (s, 2 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 3.65-3.67 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.05 (m, 6 H). ESI-MS: m/z 494.1 (M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２１）
Figure 2014534271
１−ブロモ−４−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２１−２）。アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中における４−ブロモフェノール（１６−２、１．０１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．０２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１−クロロ−２−メトキシエタン（２１−１、０．８９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を６０℃で４８時間加熱した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えた。当該溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空において濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２０）で精製し、無色のオイルとして、収率６８％で１−ブロモ−４−イソプロポキシベンゼン（２１−２、０．９５ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (dt, J = 5.0, 2.0 Hz, 2 H), 6.78 (m, 2 H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 2 H)
１−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（２１−３）。ジオキサン（１５．０ｍＬ）中における１−ブロモ−４−イソプロポキシベンゼン（２１−２、０．８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４−２、１．１０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．９０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４８時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で精製し、黄色オイルとして、収率２１％で１−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（２１−３、０．２７ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.96 (dd, J = 4.5, 2.2 Hz, 2 H), 6.89 (dd, J = 4.3, 2.4 Hz, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.57 (t, J= 6.2 Hz, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 2.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
２−ブロモ−１−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（２１−４）。アセトニトリル（５．０ｍＬ）中における１−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（２１−３、０．２７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（０．４６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（２１−４、０．３４ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（２１−５）。９５％ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝エタノン（２１−４、０．３４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．０７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において２．０時間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、温水で洗浄した。当該固体をろ過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として、収率９０％で４−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（２１−５、０．２８ｇ）を得て、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
Ｎ−（４−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２１）。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中における４−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−アミン（２１−５、０．２８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（０．２２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させ、黄色固体として、収率２７％でＮ−（４−｛４−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２１、０．９９ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1 H), 8.81 (s, 2 H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.98 (m, 4 H), 6.68 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.94 (t, J = 6.3 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 489.7 (M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２２）
Figure 2014534271
２−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン（２２−２）。１６８ｍＬのＴＨＦ中における２，５−ジブロモピラジン（２２−１、２０．０ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（６．４０ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加えた。当該混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で精製し、黄色オイルとして、収率８８％で２−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン（２２−２、１７．２ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H)
Ｎ−（４−（４−｛（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル）オキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２２）。３．１ｍＬのＤＭＦ中における５−３（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン（２２−２、０．５４０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６．０時間加熱した。当該反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：１）にで精製し、茶色固体として、Ｎ−（４−（４−｛（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル）オキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２２、０．１９ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.91 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.63 (s, 2 H), 4.46 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.75 (t, J= 4.5 Hz, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 1.98 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 478.2 (M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−｛４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２３）。ＤＭＦ中での、５−３と、等モルの２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンおよびＮａＨとの反応から。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2 H), 8.19 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 4.63 (s, 1 H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.92 (s, 2 H), 2.50 (s, 6 H), 2.11 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 397.2 (M + H)+
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（２４）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（２４）。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における５−３（１．９２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．４１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を５０℃で６０分間加熱し、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２４−１、１．８０ｇ）を加えた。当該反応混合物を、５０℃で４．０時間加熱した。当該溶液を、水（４０ｍＬ）でクエンチし、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／３）で精製し、収率６７％で２４（１．７６ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, 2 H), 8.42 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.96 (d, 2 H), 7.63(m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.01 (s, 2 H), 2.08 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 447.5 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（５−メトキシピラジン−２−イルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（２５）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（４−（５−メトキシピラジン−２−イルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（２５）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中におけるＮ−（４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２５−１、１７３．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−メトキシピラジン−２−チオール（２５−２、１７０ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１６５．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。当該溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの２０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色固体として、収率２４％でＮ−｛４−（４−（５−メトキシピラジン−２−イルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（２５、１３５ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.94-7.95 (m, 2 H), 7.14-7.21 (m, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 450.3 (M + H)+
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（２６）
Figure 2014534271
１−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）エタノン（２６−２）。トルエン（３９．１ｍＬ）中における１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（２６−１、５．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．６ｍｏｌ）、および４−フェノキシフェノール（６．１２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１００℃で４．０時間加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０）で精製し、白色固体として、収率８５％で１−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）エタノン（２６−２、７．７０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.37 (m, 2 H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 6.99-7.04 (m, 6 H), 6.65 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）エタノン（２６−３）。アセトニトリル（４６．３ｍＬ）中における１−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）エタノン（２６−２、７．７０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（１１．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）エタノン（２６−３、１１．２ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）チアゾール２−アミン（２６−４）。９５％ＥｔＯＨ（３３．１ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）エタノン（２６−３、９．５３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．７６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。当該固体を真空下で乾燥させ、茶色固体として、収率１００％で４−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）チアゾール２−アミン（２６−４、９．００ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
Ｎ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（２６）。ＴＨＦ（６．４ｍＬ）中における４−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）チアゾール２−アミン（２６−４、０．５００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（０．４６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、乾燥させ、淡黄色固体として、収率８０％でＮ−｛４−（２，６−ジメチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（２６、０．５１ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.31-7.34 (m, 2 H), 7.08-7.10 (m, 1 H), 6.94-7.02 (m, 6 H), 6.80 (s, 1 H), 6.49 (s, 2 H), 1.94 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 494.2 (M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルチオ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２７）
Figure 2014534271
５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−チオール（２７−２）。３５．５ｍＬのＤＭＦ中における２−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン（２７−１、５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＳＨ・ｘＨ２Ｏ（４．８１ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３．０時間撹拌した。当該反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを加えた。当該混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。結果として生じる沈殿物を減圧下で乾燥させて、黄色固体として、５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−チオール（２７−２、３．９０ｇ）を得た。
Ｎ−（４−｛４−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルチオ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２７）。１３．８ｍＬのＤＭＦ中における２５−１（３．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−チオール（２７−２、２．５７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６６．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．８６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で７．０時間撹拌した。当該反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）で精製し、淡黄色固体として、収率５９％でＮ−（４−｛４−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルチオ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２７、２．００ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 8.19 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 6.79 (s, 2 H), 4.44 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.72 (t, J= 4.5 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 1.95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 494.2 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−｛５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン−２−イルチオ｝−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２８）
Figure 2014534271
２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２８−３）。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における２−（ジメチルアミノ）エタノール（２８−１、８．００ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．０ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を１５分間撹拌した。当該反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中における２，５−ジブロモピラジン（２８−２、２０．０ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、５．０分間かけてゆっくりと加えた。当該反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。当該混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として、収率８８％で２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２８−３、１７．０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 4.68 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 2.70 (s, 6 H)
５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン−２−チオール（２８−４）。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中における２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２８−３、３．１０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＮａＳＨ・ｘＨ２Ｏ（５．２０ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３．０時間加熱した。当該反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを加えた。当該混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。結果として生じる沈殿物を乾燥させ、黄色固体として、５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン−２−チオール（２８−４、１．８７ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
Ｎ−（４−（４−｛５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン−２−イルチオ｝−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２８）。５．０ｍＬのＤＭＦ中におけるＮ−（４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（０．５１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン−２−チオール（２８−４、０．９６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７３．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。当該反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）で精製し、淡黄色固体として、収率４７％でＮ−（４−（４−｛５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン−２−イルチオ｝−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２８、０．２８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,75 (s, 2 H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.18 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 4.58 (s, 3 H), 4.46 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.37 (s, 6 H), 2.10 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 507.1 (M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２９）
Figure 2014534271
５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン（２９−２）。５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（２９−１、１．４３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。当該溶液を０〜５℃に冷却し、水素が発生しなくなるまでＮａＨ（＞１．０当量）を加えた。当該溶液に、０〜５℃において１−クロロ−２−メトキシ−エタン（２．５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を滴加した。当該反応混合物を０℃で５０分間撹拌した。当該溶液をメタノールおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。当該溶液を減圧下で濃縮し、水、塩水、およびジクロロメタンの間で分配させた。次いで、水相をジクロロメタンで抽出し、収集した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、茶色固体として、収率５３％で５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン（２９−２，１．０１ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 3.97 (t, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 231.0 (M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジナ−３−イルオキシ）−２，６−ジメチル−フェニル｝チアゾール２−イル）−イソニコチンアミド（２９）。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における５−３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｕ（１９．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。当該溶液を１００〜１１０℃で６０分間撹拌し、５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン（２９−２、３４７ｍｇ）を加えた。当該反応混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。当該反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／３）で精製し、収率１６％で２９（９６ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.59 (t, 1 H), 3.51 (t, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 447.5 (M + H)+
Ｎ−｛４−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３０）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−アセチル−３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセトアミド（３０−２）。Ｎ−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセトアミド（３０−１、５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＣＳ２溶液（４２ｍＬ）に、塩化アルミニウム（１０ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。当該反応混合物を、還流において２．０時間加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、ＣＳ２をデカントした。残留したシロップを冷ＨＣｌに注ぎ入れ、結果として生じる固体を収集し、ＥｔＯＨに再溶解させ、活性炭で脱色した。当該溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、淡黄色固体として、収率９７％でＮ−（４−アセチル−３−フルオロ−５−メチル−フェニル）アセトアミド（３０−２、６．１０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 2.53 (d, J = 3.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)
１−（４−アミノ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）エタノン（３０−３）。Ｎ−（４−アセチル−３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセトアミド（３０−２、５．８０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２０．０ｍＬ）を含有するエタノール溶液（５１ｍＬ）を、還流において１５時間加熱した。当該溶液に１０％のＮａＯＨ水溶液を加えた。結果として生じる固体を収集し、淡黄色固体として、収率８６％で１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルフェニル）エタノン（３０−３、４．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.22 (m, 2 H), 2.37 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 167.8 (M + H)+
１−（２−フルオロ−４−ヨード−６−メチルフェニル）エタノン（３０−４）。ＫＩ（４．８０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリット（３．９０ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（４８ｍＬ）に、−１０℃において、ＣＨ３ＣＮ（３２ｍＬ）中における１−（４−アミノ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）エタノン（３０−３、４．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を室温まで温め、ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れた。当該溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、茶色オイルとして、収率２１％で１−（２−フルオロ−４−ヨード−６−メチルフェニル）エタノン（３０−４、１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.49 (d, J= 3.2 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H)
１−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）エタノン（３０−５）。トルエン（２０ｍＬ）中における１−（２−フルオロ−４−ヨード−６−メチルフェニル）エタノン（３０−４、１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェノール（０．６０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１００℃で一晩加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を減圧下で濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、黄色オイルとして、収率４３％で１−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）エタノン（０．４７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.97 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.50 (d, J = 4.1 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 275.0 (M + H)+
２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）エタノン（３０−６）。アセトニトリル（２３．０ｍＬ）中における１−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）エタノン（０．４７０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（０．８３０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で３０分間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）エタノン（３０−６、０．６０ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）チアゾール２−イルアミン（３０−７）。９５％ＥｔＯＨ（１２．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）エタノン（３０−６、０．６０ｇ）およびチオ尿素（０．１６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製し、黄色固体として、収率８０％で４−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）チアゾール２−イルアミン（３０−７、０．４５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 6.49 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.80 (d, J = 3.4 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 331.0 (M + H)+
Ｎ−｛４−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３０）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における４−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）チアゾール２−イルアミン（３０−７、０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソニコチン酸クロリド塩酸塩（６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加えた。結果として生じる沈殿物を収集し、トルエンにおいて再結晶させた。白色固体として、収率３２％でＮ−｛４−（２−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３０、４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 436.1(M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（３１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−｛４−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（３１）。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中における２７およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２４９．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として、収率４２％で３１（８８．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.09 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 0.95 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 8.46 (d, J = 0.95 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.75 (s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 4.52-4.53 (m, 2 H), 3.69-3.70 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 526.1 (M + H)+
Ｎ−（４−｛４−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（３２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−｛４−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（３２）。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中における２７（２００．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水酢酸（０．０４０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）、３０％過酸化水素（２０１．１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、４．４当量）、およびシリカゲル（８１．１ｍｇ、２３０〜４００メッシュ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの９０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色固体として、収率４９％でＮ−（４−｛４−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル｝チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（３２、１００．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.05 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 4.47-4.48 (m, 2 H), 3.67-3.69 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.14 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 510.1 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３３）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（４−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３３）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 1.81 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 478.3 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３４）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３４）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.80 (m, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 1.91 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 434.1 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（４−アミノフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３５）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（４−（４−アミノフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３５）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.70 (m, 2 H), 6.53 (s, 2 H), 1.81 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433.2 (M + H)+
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（４−（４−アセチルアミノフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３６）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1 H), 8.70 (bs, 2 H), 8.00 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 2.05 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 475.2 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（４−ブロモフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３７）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（４−（４−ブロモフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３７）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,76 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.83 (m, 3 H), 1.93 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 496.3 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（３−クロロフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３８）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（４−（３−クロロフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３８）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8,78 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 7.22 (m, 4 H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 1.96 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452.1 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（２−クロロフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３９）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（４−（２−クロロフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（３９）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.60 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 7.22 (m, 4 H), 6.91 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 1.95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452.3 (M + H)+
Ｎ−｛４−（４−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（４０）
Figure 2014534271
Ｎ−｛４−（４−（４−クロロフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル｝イソニコチンアミド（４０）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 13.5 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 4.3 Hz, 4 H), 6.78 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 6.66 (s, 2 H), 1.83 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452.3 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）フェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）フェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４１）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (m, 2 H), 7.85 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.75 (m, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 1.95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 422.4(M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（（４−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）フェニル）チオ）フェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（（４−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）フェニル）チオ）フェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４２）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J= 5.5 Hz, 2 H), 7.25 (m, 6 H), 6.85 (s, 1 H), 3.39 (s, 6 H), 2.10 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 589.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チオ）フェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チオ）フェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４３）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.99 (m, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z511.1 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４４）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４４）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340.0 (M + H)+
１−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア（４５）
Figure 2014534271
１−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア（４５）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (bs, 1 H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.94 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.74 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 354.8 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４６）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４６）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.30 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 1.89 (s, 6 H), 1.31(d, J = 6.0 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 368.1 (M + H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド（４７）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド（４７）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.52-8.53 (m, 2 H), 7.35-7.36 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z338.1 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４８）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４８）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.90-6.96 (m, 4 H), 6.80 (s, 1 H), 6.45 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.7 (M + H)+
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４９）
Figure 2014534271
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４９）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.40 (m, 1 H), 7.66-7.67 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 6.98-7.00 (m, 2 H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.0 (s, 6 H); ESI-MS: m/z450.0 (M + H)+
（Ｅ）−Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−３−（ピリジナ−３−イル）アクリルアミド（５０）
Figure 2014534271
（Ｅ）−Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（５０）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.48 (s, 1 H), 8.82-8.83 (m, 1 H), 8.60-8.61 (m, 1 H), 8.04-8.05 (m, 1 H), 7.76-7.79 (m, 1 H), 7.49-7.51 (m, 1 H), 7.00-7.03 (m, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 350.7 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５１）。４−メトキシベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中におけるＮ−（４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５７．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の脱ガス処理した溶液に加えた。当該反応混合物を、Ｎ２下で還流において１６時間加熱し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（４−（４−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミドを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 1.98(s, 6 H); ESI-MS: m/z399.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５２）である。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.2 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５３）。収率：２４％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.92 (m, 3 H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.3, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 452.4 (M + H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド（ＩＩ−８３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド（ＩＩ−８３）。メチルピロリドン（１５．０ｍＬ）中における２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびモルホリン（１．５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、１２当量）の混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。当該混合物を氷Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、結果として生じる固体をろ過し、黄色固体として、収率６３％でＮ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド（３５８．６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (s, 2 H), 3.70-3.73 (m, 4 H), 3.53-3.55 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H);ESI-MS: m/z 409.3 (M +H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８４）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８４）。メチルピロリドン（９．０ｍＬ）中における２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）イソニコチンアミド（３００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−メチルピペラジン（１．１２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、１２当量）の混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。当該混合物を氷Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ）に注ぎ入れ、結果として生じる固体をろ過し、黄色固体として、収率２７％でＮ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチンアミド（９５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.83-6.86 (m, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 3.63-3.65 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.04(s, 6 H); ESI-MS: m/z422.1 (M +H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９１）。メチルピロリドン（６．０ｍＬ）中における２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペリジン（０．７０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１２当量）の混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。当該混合物を氷Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、結果として生じる固体をろ過して、当該固体をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの１５％ヘキサン溶液）によって精製し、黄色固体として、収率３８％でＮ−（４−メシチルチアゾール２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド（８７．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.83-6.90 (m, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 3.61-3.63 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H), 1.57-1.67 (m, 6 H); ESI-MS: m/z 407.2 (M +H)+
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９２）
Figure 2014534271
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９２）。ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中における、２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（２．７３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１５当量）、およびＴＨＦ（３．４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１２当量）中における２．０Ｍジメチルアミン、の混合物を、還流において１６時間加熱した。当該混合物を氷Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの１５％ヘキサン溶液）によって精製し、黄色固体として、収率３．０％で２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メシチル−チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（５．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。1HNMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 6.85 (d, J =5.1 Hz, 1 H), 6.80 (s,1 H), 3.16 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.09 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 367.1 (M+H)+
Ｎ−（４−（４−ベンジル−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１８）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ベンジル−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１８）。ベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中におけるＮ−（４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５７．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の脱ガス処理した溶液に加えた。当該反応混合物を、Ｎ２下で還流において１６時間加熱し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（４−（４−ベンジル−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミドを得た。1H NMR (500 MHz, CDC13 δ 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.10-7.26 (m, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１９）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１９）。４−メトキシベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中におけるＮ−（４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５７．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の脱ガス処理した溶液に加えた。当該反応混合物を、Ｎ２下で還流において１６時間加熱し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（４−（４−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミドを得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.69 (d, J= 5.2 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+
２−ブロモ−１−メシチルエタノン。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中における１−メシチルエタノン（１．０２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、２．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、還流において９０分間加熱した。当該溶液を冷まし、結果として生じる固体をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、黄色オイルとして、粗２−ブロモ−１−メシチルエタノン（１．６７ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)
４−メシチルチアゾール２−アミン。２−ブロモ−１−メシチルエタノン（２．４３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．８１０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、９５％エタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。当該反応混合物を、還流において２．０時間加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物を２−プロパノールにおいて再結晶させて、白色固体として、所望の４−メシチルチアゾール２−アミン（２．３６ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.00 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 2.31(s, 3 H), 2.19 (s, 6 H)
４−（ｐ−トリル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（ｐ−トリル）エタノン（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．９７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０５ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、温水で洗浄した。当該固体をろ過し、真空下で乾燥させ、白色固体として、収率９９％で４−（ｐ−トリル）チアゾール２−アミン（４．４０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 2.36 (s, 6 H)
５−メチル−４−（ｐ−トリル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（４３ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（ｐ−トリル）プロパン−１−オン（６．８８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２．５４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下で乾燥、白色固体として、収率９９％で５−メチル−４−（ｐ−トリル）チアゾール２−アミン（６．１０ｇ）を得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)
２−ブロモ−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（６４ｍＬ）中における１−（４メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、１５．４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で８０分間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（９．１４ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（４８ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８．６５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２．５６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（５０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、白色固体として、収率６６％で４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（５．９ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）エタノンヒドロブロミド。酢酸溶液（１０．２ｍＬ）中における３３％ＨＢｒ中の１−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）エタノン（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１０．２ｍＬ）中における臭素（１．５７ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。当該反応物を７０℃で２．０時間撹拌した。当該溶液を室温まで冷却し、エーテルで洗浄した。残留物を減圧下で乾燥させて、２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）エタノンヒドロブロミドを得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（３９．８ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）エタノンヒドロブロミド（９．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２．１２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において１２０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率６２％で４−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール２−アミン（３．８０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H)
２−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（４１．６ｍＬ）中における１−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、１０．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．４０ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．３５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．７８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（３０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、白色固体として、収率７２％で４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（４．１８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (s, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 6.27(s, 1 H), 3.99 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.31 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)
４−アセチル−３，５−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート。無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０．１ｍＬ）中における１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３．３０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後に、当該反応混合物を室温まで温め、１．０時間撹拌した。当該溶液に水を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、黄色オイルとして、収率８５％で４−アセチル−３，５−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（５．０ｇ）を得た。
１−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）エタノン。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中における４−アセチル−３，５−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．６５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびフェニルボロン酸（０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（１１．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、Ｎ２下において室温で５．０時間撹拌した。当該反応混合物を、珪藻土の小さなパッドを通してろ過し、当該ケーキを酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、収率９０％で１−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）エタノン（０．６８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.44 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）エタノン。アセトニトリル（１６．９ｍＬ）中における１−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）エタノン（１．８９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、４．０７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）エタノン（３．２ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（１２．１ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）エタノン（２．５６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．６４ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（１０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率２８％で４−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）チアゾール２−アミン（０．６６ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.60 (d, J =1Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 2.24 (s, 6 H)
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。無水塩化銅（ＩＩ）（９８．９ｇ、０．７４ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．０２Ｌ）中におけるｔｅｒｔ−ブチルニトリル（９４．８ｇ、０．８３ｍｏｌ）と混合した。当該溶液を０℃に冷却し、５．０分間かけて１−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１００ｇ、０．６１ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。当該添加が完了した後、当該反応混合物を室温まで温め、塩酸水溶液（２０％、１．０Ｌ）に注ぎ入れた。当該溶液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。当該液体を蒸留して、黄色オイルとして、収率７６％で１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８５．０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.02 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（５４．８ｍＬ）中における１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、１３．２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７．２ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（３５．７ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．５４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．９０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加え、続いて飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（３０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、白色固体として、収率７２％で４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（４．３０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (s, 2 H), 6.43 (s, I H), 2.10 (s, 6 H)
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド。アセトニトリル（４８．７ｍＬ）中におけるＮ−（４−アセチル−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、１１．７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（７．００ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
Ｎ−（４−（２−アミノチアゾール４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド。９５％ＥｔＯＨ（３６．９ｍＬ）中におけるＮ−（４−（２ブロモアセチル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（７．３４ｇ、２５．９ｇｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．９７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において１２０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（５０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下で乾燥させて、黄色固体として、収率８６％でＮ−（４−（２−アミノチアゾール４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（５．８３ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 6.90 (s,2 H), 6.30 (s, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 2.02 (s, 3 H)
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）エタノン。アセトニトリル（８１ｍＬ）中における１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）エタノン（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、１９．６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で３．０時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）エタノン（１３．２ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（６０．９ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）エタノン（１３．９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３．２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において一晩加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３３％ヘキサン溶液）によって精製し、白色固体として、収率２５％で４−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）チアゾール２−アミン（３．２８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.03 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 1.27-1.14 (m, 18 H)
１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン。トルエン（４９．３ｍＬ）中における１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．５０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）、およびフェノール（２．７８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、の溶液に、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１００℃で２．０時間加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を減圧下で濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色オイルとして、収率６８％で１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノンを得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz ,1 H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.65 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン。アセトニトリル（３０ｍＬ）中における１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン（３．６０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、７．９５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン（４．８ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（２３．２ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン（５．１８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．２４ｇ．１６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（３０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率５９％で４−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）チアゾール２−アミン（２．８４ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J =7.5 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz ,I H), 7.10 (d, J = 7.3, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 2.14 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（４１．７ｍＬ）中における１−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、１１．１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．９ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．１８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．３８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（３０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率７２．２％で４−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（３．４４ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 2.13 (s, 6 H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6 H)
２−ブロモ−１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（３９．６ｍＬ）中における１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．６０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、１０．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．２ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（２８．３ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．１６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．５１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において９０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（３０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、白色固体として、収率７３．７％で４−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（４．２ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.58 (s, 2 H), 6.24(s, 1 H), 4.75 (m, 1H), 2.13 (s, 6 H), 1.88-1.78 (m, 6 H), 1.62-1.59 (m, 2 H)
１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。トルエン（７８．２ｍＬ）中における、１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１０．０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（８．１６ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、の溶液に、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１００℃で５．０時間加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨにおいて再結晶させ、白色固体として、収率７５．０％で１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１１．１ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.96 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（２８．１ｍＬ）中における１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３．８０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、７．４６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．２５ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．９０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．０７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において１００分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率６８％で４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（３．１０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.98 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H)
１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。トルエン（４９．３ｍＬ）中における、１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．５０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（３．３１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、の溶液に、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１００℃で一晩加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色オイルとして、収率６８％で１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．４０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（３４．１ｍＬ）中における１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．４０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、９．０４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．８ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（２４．３ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．７４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．３０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率８４％で４−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（４．５０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.05--6.97 (m, 4 H), 6.66 (s, 2 H), 6.28 (s, 1H), 5.95 (s, 2 H), 2.14 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（３９ｍＬ）中における１−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、９．４１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．１ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．８４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．４９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（３０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、白色固体として、収率８２％で４−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（４．４ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.61 (s, 2 H), 6.24 (s, 1H), 3.70 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 2.07 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6 H)
１−（４−（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。トルエン（５４．８ｍＬ）中における、１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、セサモール（４．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、の溶液に、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１００℃で一晩加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨにおいて再結晶させ、白色固体として、収率６２％で１−（４−（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．８０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H)
１−（４−（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン。アセトニトリル（３３．８ｍＬ）中における１−（４−（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、８．１４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（４−（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（６．７０ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（２４．１ｍＬ）中における１−（４−（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（６．１３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．２９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において９０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させて、黄色固体２０として、収率９６％で４−（４−（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（５．５０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 2 H), 6.58 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 2.13 (s, 6 H)
１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。トルエン（５４．８ｍＬ）中における、１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルフェノール（４．０１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、の溶液に、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１００℃で一晩加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を減圧下で濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色固体として、収率８６％で１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．３ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1 H), 6.63 (s, 2 H), 6.62 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 2.22 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（４７．０ｍＬ）中における１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．３０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、１１．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８．３ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８．１５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．７９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において１２０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率５９％で４−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（４．５０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 2.29 (s, 6 H), 2.16 (s, 6 H)
１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。トルエン（５４．８ｍＬ）中における、１−（４クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェノール（４．０８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１００℃で一晩加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、黄色オイルとして、収率７３％で１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．４ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.24 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 3 H), 6.57-6.56 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（４０．０ｍＬ）中における１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．４０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、１０．１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７．００ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（２８．５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において５．０時間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、深茶色オイルとして、４−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（４．３０ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン。トルエン（６０．９ｍＬ）中における、１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．６０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２．９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３８８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２８８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１００℃で１２０分間加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、黄色オイルとして、収率１９％で１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１．８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.70 (s, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン。アセトニトリル（１１．７ｍＬ）中における１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１．８０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、２．８２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（２．１６ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（８．１ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（２．２０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．４３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率６３％で４−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）チアゾール２−アミン（１．３０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.76 {s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 2.17 (s, 6 H)
１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。トルエン（５４．８ｍＬ）中における、１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、４−エチルフェノール（４．０１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、の溶液に、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１００℃で一晩加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を減圧下で濃縮した。当該残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、黄色オイルとして、収率８２％で１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.17 {d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.63 (s, 2 H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.47 {s, 3 H), 2.21 {s, 6 H), 1.25 {t, J = 7.5 Hz, 3 H)
２−ブロモ−１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（４４．７ｍＬ）中における１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、１０．８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８．２ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（３１．７ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７．７０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．６９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において１８０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率８８％で４−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（６．３０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.5, 2 H), 6.71 (s, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 5.45 (bs, 2 H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 8.0 Hz, 3 H)
２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン。１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（５６ｍＬ）に、ＴＢＡＢｒ３（１２．９５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの２．０％ヘキサン溶液）で精製し、白色固体として、収率７１％で２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（５．０５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.76-7.81 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H)
４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−アミン。ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ尿素（０．５７ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合物を、還流において３．０時間加熱した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じる固体をヘキサンで洗浄し、白色固体として、収率８４％で４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−アミン（１．５４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.12-7.14 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.0 (M +H)+
１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン。ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中における塩化アルミニウム（１０．０〜１５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、５．０当量）および塩化アセチル（２．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。当該反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中における１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンゼン（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと加え、結果として得られる溶液を室温でさらに２．０時間撹拌した。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）によりｐＨ８〜９へと塩基性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの１５％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率５８％で１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 6.46-6.48 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 187.0 (M +H)+
２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン。１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０ｍＬ）に、ＴＢＡＢｒ３（３．８８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの２．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率８４％で２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（５．０５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.50-6.52 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H)
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール２−アミン。ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ尿素（４３０．８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合物を、還流において６．０時間加熱した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３．０％ヘキサン溶液）で精製し、白色固体として、収率６８％で４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール２−アミン（９２８．６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 6.68 (s, 1H), 6.50-6.52 (m, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.7 (M + H)+
１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。５０％ＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）中における１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メチルオキシラン（０．２２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入した圧力ガラス容器を、１４０℃で４．０時間撹拌した。当該混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率６６％で１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４４５．９ｍｇ．２．１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.20 (s, 1 H), 3.90-3.93 (m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 1.25-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 223.4 (M + H)+
２−ブロモ−１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４４５．９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（６．０ｍＬ）に、ＴＢＡＢｒ３（９６７．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。茶色オイルとして、収率９１％で２−ブロモ−１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５４７．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.10-4.20 (s, 1 H), 3.91-3.94 (m, 2 H), 3.79-3.80 (s, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 1.27-1.29 (m, 3 H)
１−（４−（２−アミノチアゾール４−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−オール。ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（５４７．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ尿素（１３８．５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合物を、還流において１６時間加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率６６％で１−（４−（２−アミノチアゾール４−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−オール（３３２．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 6.62 (s, 2 H), 6.26 (s, 1H), 4.95 (s, 2 H), 4.10-4.20 (s, 1H), 3.91-3.94(m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.26-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M + H)+
１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。５０％ＮａＯＨ水溶液（２０．０ｍＬ）中における１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−クロロプロパン−１，２−ジオール（１．０２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入した圧力ガラス容器を、１４０℃で１６時間加熱した。当該混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率５７％で１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ o 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.08-4.09 (m, 2 H), 4.01-4.02 (m, 1 H), 3.74-3.75 (m, 1 H), 2.58-2.59 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.05-2.10 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 239.9 (M + H)+
２−ブロモ−１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（１０．０ｍＬ）に、ＴＢＡＢｒ３（２．０４ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色固体として、収率５６％で２−ブロモ−１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７４１．９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.03-4.04 (m, 2 H), 3.82-3.85 (m, 1 H), 3.75-3.76 (m, 1 H), 2.24 (s, 6 H)
３−（４−（２−アミノチアゾール４−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール。ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７４１．９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ尿素（１７８．１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合物を、還流において１６時間加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３０．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色固体として、収率＞９９％で３−（４−（２−アミノチアゾール４−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（６９４．１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.32 (m, 1 H), 3.99-4.00 (m, 1 H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.78-3.79 (m, 1 H), 3.43-3.44 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H),2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.6 (M + H)+
１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。５０％ＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）中における１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−クロロ−２−メトキシエタン（０．２８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入した圧力ガラス容器を、１４０℃で１６時間加熱した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色オイルとして、収率６４％で１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４３０．９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.09-4.10 (m, 2 H), 3.72-3.74 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H); ESI-MS: m/z223.6 (M + H)+
２−ブロモ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（６．０ｍＬ）に、ＴＢＡＢｒ３（８６７．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色オイルとして、収率６０％で２−ブロモ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３２２．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.61 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.09-4.11 (m, 2 H), 3.73-3.75 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H)
４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３２２．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ尿素（８１．６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合物を、還流において１６時間加熱し、当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色固体として、収率９４％で４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（２８１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.33 (m, 1 H), 4.09-4.11(m, 2 H), 3.64-3.65 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M + H)+
１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。５０％ＮａＯＨ水溶液（１０．０ｍＬ）中における１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−クロロ−３−メトキシプロパン（５２８．９７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入した圧力ガラス容器を、１４０℃で１６時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色オイルとして、収率８６％で１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（９８７．８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6.56 (s, 2 H), 4.02-4.04 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H),-3.36 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.02-2.04 (m, 3H); ESI-MS: m/z 237.7 (M + H)+
２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（９８７．８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（１５．０ｍＬ）に、ＴＢＡＢｒ３（２．０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色オイルとして、収率９３％で２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．２３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.24-4.35 (m, 2 H), 4.03-4.05 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.01-2.06 (m, 2 H)
４−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５００．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ尿素（１２６．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合物を、還流において１６時間加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色１０固体として、収率７１％で４−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（３２８．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 9.00 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.04-4.05 (m, 2 H), 3.54-3.56 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.19 (s, 6 H), 2.03-2.06 (m, 2 H); ESI-MS m/z 293.8 (M + H)+
１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン。ＤＭＦ（４．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）中における、１−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンゼンチオール（０．６０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、酸化銅（Ｉ）（３９．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および水酸化カリウム（６１４．１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、の混合物を、還流において２０時間加熱した。当該混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、エーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率６６％で１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン（９３１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.34-7.35 (m, 5 H); 6.97 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 257.0 (M + H)+
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン。１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン（８１６．３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（１５．０ｍＬ）に、ＴＢＡＢｒ３（１．５４ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率５５％で２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン（５９１．７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.36-7.42 (m, 5 H), 7.01 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 2.13 (s, 6 H)
４−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）チアゾール２−アミン。ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン（５９１．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ尿素（１３４．３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合物を、還流において１６時間加熱した、当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの５．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色固体として、収率８８％で４−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）チアゾール２−アミン（４８３．７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.33-7.38 (m, 2 H), 7.29-7.33 (m, 3 H), 7.06 (s, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 313.8 (M + H)+
１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン。ＤＭＦ（４．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）中における、１−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンチオール（１．０２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、酸化銅（Ｉ）（３９．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および水酸化カリウム（６１４．１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、の混合物を、還流において２０時間加熱した。当該混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、エーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率７９％で１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン（１．１６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.88 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 271.8 (M + H)+
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン。１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０．０ｍＬ）に、ＴＢＡＢｒ３（１．７９ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率３１％で２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン（３９４．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.2S (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H)
４−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）チアゾール２−アミン。ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン（３９４．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ尿素（８６．０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合物を、還流において１６時間加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの５．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色固体として、収率＞９９％で４−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）チアゾール２−アミン（３７１．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 6.87 (s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 327.0 (M + H)+
１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。ＤＭＦ（４．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）中における、１−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メトキシベンゼンチオール（１．０１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、酸化銅（Ｉ）（３９．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および水酸化カリウム（６１４．１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、還流において２０時間加熱した。当該混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、エーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率９０％で１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．４１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 (s, 2 H), 3.82 {s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 287.6 (M + H)+
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０．０ｍＬ）に、ＴＢＡＢｒ３（１．６８４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの３．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色オイルとして、収率８３％で２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 {d, 1=8.7 Hz, 2 H), 6.83 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H)
４−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０６ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ尿素（２２１．５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合物を、還流において１６時間加熱した、当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＥｔＯＡｃの５．０％ヘキサン溶液）で精製し、黄色固体として、収率９０％で４−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（８９０．９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR(DMSO-d6, 500MHz) δ 7.40 (d, J = 8.7Hz, 2 H), 7.00 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 6.86-6.87 (m, 4 H), 6.33 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS m/z 343.9 (M + H)+
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．６９ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として、収率＞９９％で２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.85-7.90 (m, 2 H), 7.57-7.60 (m, 2 H), 6.97-6.90 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.30 (s, 6 H)
４−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．３３ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ尿素（２５４．８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合物を、還流において１．０時間加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じる固体をヘキサンで洗浄し、黄色固体として、収率６５％で４−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン（８３９．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.95 (brs, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 375.6 (M + H)+
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中における、２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水酢酸（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、３０％過酸化水素（５５．８６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびシリカゲル（２７３．７５ｍｇ、２３０〜４００メッシュ）、の混合物を、室温で１６時間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色オイルとして、収率４８％で２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（２３５．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H)
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド。ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（２３５．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオ尿素（４７．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合物を、還流において１．０時間加熱した。当該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させた。当該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じる固体をヘキサンで洗浄し、黄色固体として、収率＞９９％でＮ−（４−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−イル）イソニコチンアミド（２３６．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.90 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS m/z 359.0 (M + H)+
５−メチル−４−フェニルチアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．５６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率７７％で５−メチル−４−フェニルチアゾール２−アミン（４．０７ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 2 H), 7.54-7.49 (m, 5 H), 2.28 (s, 3 H)
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中における１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（５．０１ｇ、３０．２ｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、１３．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合液を、還流において９０分間加熱した。当該溶液を冷まし、結果として生じる固体をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、黄色オイルとして、粗２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（１０．４ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.02 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 5.28-5.25 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 1.89 (d, 3 H)
４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（１０．４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２．７６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率７８％で４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール２−アミン（６．１６ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 2 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.09-7.07 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H)
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタノン。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中における１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタノン（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、１０．４ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合液を、還流において９０分間加熱した。当該溶液を冷まし、結果として生じる固体をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、黄色オイルとして、２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタノン（２．７０ｇ）の粗生成物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.11 5 (m, 2 H), 4.36 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 6 H).
４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタノン（２．４９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．６７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率＞９９％で４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）チアゾール２−アミン（１．７５ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79 (s, 6 H)
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中における１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１５．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、４５．１ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加えた。当該反応混合液を、還流において９０分間加熱した。当該溶液を冷まし、結果として生じる固体をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、黄色オイルとして、粗２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１５．８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.98 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 4.41 (s, 3 H), 3.89 (s, 6 H)
４−（４−メトキシフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．７２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率＞９９％で４−（４−メトキシフェニル）チアゾール２−アミン（５．２４ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 6.92-6.91 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H)
２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン。ＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）中における１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（１０．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、２４．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。当該反応混合液を、還流において９０分間加熱した。当該溶液を冷まし、結果として生じる固体をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、黄色オイルとして、粗２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（１４．５ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (m, 2 H), 6.52 (m, 2 H), 4.57 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H)
４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（１４．５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（４．３２ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエンにおいて再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率６２％で４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール２−アミン（１０．９ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.69 (s, 1H), 6.67-6.63 (m,1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H)
２−クロロ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン。ジクロロエタン（１４．０ｍＬ）中における１，３，５−トリフルオロベンゼン（６．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を機械的に撹拌しながら、注意深く、１５分間かけて徐々にＡｌＣｌ３（１５．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。激しい突沸とＨＣｌガスの発生が観察された。当該混合物を注意深く加熱して還流させ、４５分間かけて塩化クロロアセチル（５．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を滴加した。当該反応混合物を、還流においてさらに６．０時間加熱した。当該溶液を冷却し、注意深く氷／水スラッシュ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、当該水溶液をエーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。収集したエーテル層を、１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬで２回）、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬで３回）、および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。当該溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体として、収率５１％で２−クロロ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン（５．２８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.79-6.76 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H)
４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チアゾール２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中における２−クロロ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン（９．０４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３．５１ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において一晩加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、ピンク〜白色固体として、収率９７％で４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チアゾール２−アミン（９．７１ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.22 (m, 2 H), 7.09 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H)
１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルアミノ）フェニル）エタノン。ＤＭＦ（３５．０ｍＬ）中における、１−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、および１−ヨードベンゼン（４．０８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（７６１．８ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、Ｎ２下において１１０℃で一晩加熱した。当該溶液を室温まで冷却し、珪藻土の小さなパッドを通してろ過した。当該ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、収集したろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、赤色〜茶色シロップとして、１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルアミノ）フェニル）エタノンを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.18 (s, 6 H); ESI-MS: m/z239.5 (M +H)+
１−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン。アセトニトリル（５０ｍＬ）中における１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルアミノ）フェニル）エタノン（２．１０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、４．２４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で６０分間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（２．０１ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール２−アミン。アセトニトリル（３０ｍＬ）中における１−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．７９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流において９０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物（１．１ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
３−クロロ−５−メチル−フェニルアミン。１−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を含有するエタノール溶液（７５ｍＬ）を、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３２．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）と混合した。当該反応混合物を３．０時間還流させた。当該溶液を真空下で濃縮し、残留物をＮａＯＨ水溶液に再溶解させ、ろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製し、淡黄色固体として、収率９７％で３−クロロ−５−メチル−フェニルアミン（４．０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.56 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 ), 3.66 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 141.7 (M + H)+
Ｎ−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド。無水酢酸（６．７ｍＬ）および３−クロロ−５−メチル−フェニルアミン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を混合し、２．０時間静置した。当該反応混合物を室温まで冷却し、淡黄色固体として、収率７９％でＮ−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）アセトアミド（５．１ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.38 (s, I H), 7.19 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)
Ｎ−（４−アセチル−３−クロロ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド。Ｎ−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）アセトアミド（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２．９ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＣＳ２溶液（３０ｍＬ）を、塩化アルミニウム（９．１ｇ、６８ｍｍｏｌ）とゆっくり混合した。当該反応混合物を還流において３０分間加熱し、室温まで冷却して、４．０時間静置した。ＣＳ２をデカントして、残留したシロップを氷ＨＣｌに注ぎ入れた。結果として生じる固体を収集し、ＥｔＯＨに再溶解させ、活性炭で脱色した。当該溶液をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、淡黄色固体として、収率８５％でＮ−（４−アセチル−３−クロロ−５−メチルフェニル）アセトアミド（５．２ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)
１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルフェニル）エタノン。Ｎ−（４−アセチル−３−クロロ−５−メチルフェニル）アセトアミド（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１．６ｍＬ）を含有するエタノール溶液（４．０ｍＬ）を、還流において１５時間加熱した。当該溶液に１０％ＮａＯＨ水溶液を加え、結果として生じる固体を収集して、淡黄色固体として、収率８８％で１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルフェニル）エタノン（０．３７ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.46 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.34 (s, 1 H), 3.85 (bs, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H): ESI-MS: m/z 183.4 (M + H)+
１−（２−クロロ−４−ヨード−６−メチル−フェニル）−エタノン。ＫＩ（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０ｍＬ）に、−１０℃において、ＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）中における１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）エタノン（２．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を室温まで温め、ＨＣｌ水溶液（２０％、２３ｍＬ）へ注ぎ入れた。当該溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離して、Ｈ２Ｏ（２３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、黄色オイルとして、収率３５％で１−（２−クロロ−４−ヨード−６−メチルフェニル）エタノン（１．２８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.58 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H)
１−（２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−フェニル）−エタノン。ＤＭＦ（５５ｍＬ）中における、１−（２−クロロ−４−ヨード−６−メチルフェニル）エタノン（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、および４−メトキシフェノール（０．５５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を還流において２２時間加熱した。当該溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離して、Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、黄色オイルとして、収率１９％で１−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）エタノンを得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.97 (m, 2 H), 6.90 (m ,2 H), 6.73 (d, J= 2.19 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 1.99 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H)
２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）エタノン。アセトニトリル（６．０ｍＬ）中における１−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）エタノン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢｒ３（０．３３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で３０分間撹拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノンを得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン。９５％ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノンおよびチオ尿素（６３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において６０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（３０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率４２％で４−（２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）チアゾール−２−イルアミン（０．１０ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 6.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1H), 4.97 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン。アセトニトリル（３４．０ｍＬ）中における１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３．３０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＢｒ３、８．１９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を室温で一晩攪拌した。当該溶液を減圧下で濃縮し、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（５．２ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（２４．３ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（４．６４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．２９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において１２０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．０ｍＬ）と混合した。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（３０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、淡黄色固体として、収率４５％で４−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン（１．９ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 2 H), 6.26 (s, 1H), 2.47 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)
（２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン。ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（４．９２ｇ、０．６５３ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（７０％、１１．１ｇ、１．６３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で７．０時間攪拌した。当該溶液をろ過し、ろ液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（７．６ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに次の工程にそのまま使用した。
４−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン。９５％ＥｔＯＨ（３５．６ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（７．６０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．９０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流において９０分間加熱した。当該溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じる沈殿物をろ過し、トルエン（２０ｍＬ）において再結晶させた。当該固体をろ過し、真空下において乾燥させ、黄色固体として、収率４７％で４−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン（３．２８ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.26 (s, 6 H)
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド。エタノール（１０ｍＬ）中におけるＮ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ニトロイソニコチンアミド（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ、１０ｗ／ｗ％）の混合物を、Ｈ２下において一晩撹拌した。当該反応物を、珪藻土を通してろ過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として、収率５９％で２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（０．１１ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.89 (m, 1 H), 7.10-7.11 (m, 2 H), 6.95-6.97 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 446.6 (M + H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド。メチルピロリドン（１５．０ｍＬ）中における２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（５００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびモルホリン（１．５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、１２当量）の混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。当該混合物を、氷Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、結果として生じる固体をろ過し、黄色固体として、収率６３％でＮ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド（３５８．６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 3.70-3.73 (m, 4 H), 3.53-3.55 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 409.3 (M +H)+
例示的化合物と物理化学データ
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１）。収率：７７％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75-8.76 (m, 2 H), 7.96-7.99 (m, 2 H), 6.90-6.92 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H); ESI-MS: m/z324.0 (M + H)+
Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−２）
Figure 2014534271
Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−２）。収率：７７％。77%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 8.61-8.62 (m, 2 H), 7.51-7.53 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 2 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.3 (M + H)+
Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−３）
Figure 2014534271
Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−３）。収率：１５％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.68-8.69 (m, 1 H), 8.06-8.08 (m, 1 H), 7.45-7.47 (m, 2 H), 7.22-7.31 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.9 (M + H)+
４−シアノ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−４）
Figure 2014534271
４−シアノ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−４）。収率：６７％。1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, 2 H), 8.02(d, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z348.0 (M + H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−５）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−５）。収率：６２％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) o 9.41 (s, 1H), 9.15 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 325.1 (M + H)+
Ｎ−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６）。収率：８．６％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.65-7.63 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.9 (M + H)+
４−シアノ−Ｎ−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−７）
Figure 2014534271
４−シアノ−Ｎ−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−７）。収率：６３％。1H NMR (500MHz, CDC13) δ 7.89 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.62(d,J =8.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 317.9(M - H)-
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−８）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−８）。収率：６２％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1 H), 9.50 (d, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.94 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z324.5 (M + H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（ＩＩ−９）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（ＩＩ−９）。収率：４０％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, I H), 8.82 (s, I H), 7.06 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 329.3 (M +H)+
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０）。収率：１２％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1 H), 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.99-8.00 (m, 2 H), 7.61-7.63 (m, 2 H), 7.02-7.04 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 326.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１）。収率：１２％。12%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (s, 1 H), 8.78 (s, 2 H), 7.98-8.00 (m, 3 H), 6.98 (s, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 369.9 (M - H)-
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２）。収率：５０％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 8.61-8.62 (m, 2 H), 7.51-7.53 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 2 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.1 (M - H)-
Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１３）。収率：１０％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, l H), 8.81-8.82 (m, 2 H), 8.00-8.07 (m, 3 H), 7.59 (s, 1 H), 6.64-6.68 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z340.3 (M - H)-
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−１４）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−１４）。収率：７４％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.09 (d, 1 H), 8.73-8.72 (m, l H), 8.15-8.14 (m, 1 H), 7.42-7.41 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 6.87-6.85 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.51 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 325.3 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−１５）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−１５）。収率：８７％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.30 (s, 1H), 8.82-8.81 (m, 1 H), 8.39-8.36 (m, 1 H), 7.80-7.79 (m, 1 H), 7.48-7.46 (m, 1 H),7.43-7.39 (m, 1 H), 6.58-6.55 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 341.4 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−１６）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−１６）。収率：＞９９％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1 H), 8.65-8.64 (m, 1 H), 8.30-8.29 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.54--7.53 (m, 1 H), 6.99-6.98 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.54 {s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.6 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−１７）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−１７）。収率：＞９９％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1 H), 8.78-8.77 {m, 1 H), 8.19-8.17 (m, 1 H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.89-7.87 {m, 2 H), 7.74--7.71 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.00-6.99 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.54 {s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.0 (M - H)-
Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−１８）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−１８）。収率：８９％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1 H), 8.79-8.78 (m, 1 H), 8.20-8.19 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, H), 7.75-7.74 (m, 2 H), 7.61 (s, 1H), 6.68--6.63 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI MS: m/z 340.3 (M - H)-
Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−１９）
Figure 2014534271
Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−１９）。収率：９０％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1 H), 8.76-8.77 {m, 1 H), 8.18-8.19 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H),7.69-7.73 (m, 3 H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.36-7.38 {m, 1 H), 2.50 (s, 3 H); ESI-MS: m/z295.4 (M + H)+
Ｎ−（４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−２０）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−２０）。収率：７８％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, 1 H), 8.79 (t, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.69 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 372.5 (M + H)+
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−２１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−２１）。収率：８１％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, 1 H), 8.80 (t, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.00-8.03 (m, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 6.90--6.98 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（ＩＩ−２２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（ＩＩ−２２）。収率：５３％。1H NMR (500MHz, CDC13) δ 11.01 (s, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.63-6.84 (m, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 2.77 (t, 2 H), 2.29 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 387.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド（ＩＩ−２３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド（ＩＩ−２３）。収率：４５％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 10.87 (s, 1 H), 7.83-7.87 (m, 1 H), 7.15-7.27 (m, 5 H), 7.95 (d, 2 H), 6.62-6.73 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.86 (t, 2 H), 2.36 (t, 2 H); ESI-MS: m/z 356.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−２４）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−２４）。収率：７７％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H), 8.79 (d, 2 H), 8.02-8.21 (m, 3 H), 7.74 (t, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 6.90-6.97 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z330.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−２５）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−２５）。収率：７５％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.11 (t, 1 H), 7.78-7.82 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 3.86 (s, 6 H), 3.69 (s, 3 H);ESI-MS: m/z 372.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド ＩＩ−２６
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド ＩＩ−２６。収率：８４％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 2 H), 7.99-8.03 (m, 3 H), 7.48 (d, 1 H), 6.91-6.98 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−２７）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−２７）。収率８２％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 2 H), 8.00-8.01 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.70 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 72.0 (M + H)+
Ｎ−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−２８）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−２８）。収率：６．７％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.14(d, J = 8.0Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.5Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.33 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 293.7 (M - H)-
Ｎ−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−２９）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−２９）。収率：８３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 2.39 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.6 (M + H)+
４−シアノ−Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−３０）
Figure 2014534271
４−シアノ−Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−３０）。収率：３６％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 332.0 (M - H)-
Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−３１）
Figure 2014534271
Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−３１）。収率：５６％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29-7.21 (m, 3 H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.3 (M + H)+
Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−３２）
Figure 2014534271
Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−３２）。収率：７９％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1 H), 8.64 (d, J= 4.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz,1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309.0 (M - H)-
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（ＩＩ−３３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（ＩＩ−３３）。収率：３７％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.59 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.69-7.76 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z327.1 (M - H)-
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−３４）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−３４）。収率：５４％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.11 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z327.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−３５）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−３５）。収率：４４％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.45-8.48 (m, 1 H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−３６）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−３６）。収率：３７％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.74-7.75 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.1 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−３７）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−３７）。収率：９４％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1 H), 9.23 (m, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 8.46-8.43 (m, 1 H), 7.90-7.88 (m, 2 H), 7.61-7.56 (m, 1 H), 7.02-7.00 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.0 (M - H)-
４−シアノ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−３８）
Figure 2014534271
４−シアノ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−３８）。収率：９９％。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ7.82-7.80 (m, 2 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.41-7.40 (m, 2 H), 7.30-7.29 (m, 2 H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z320.0 (M + H)+
４−シアノ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−３９）
Figure 2014534271
４−シアノ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−３９）。収率：６６％。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18-8.17 (m, 2 H), 7.92-7.90 (m, 2 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.01-7.00 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.50 (s, 2 H); ESI-MS m/z 349.5 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（ＩＩ−４０）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（ＩＩ−４０）。収率：８５％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (s, I H), 7.99-7.97 (m, 1 H), 7.64 (s, I H), 7.24 (m, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 6.90 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 3.89 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75-3.74 (m, 5 H); ESI-MS: m/z 385.1 (M + H)+
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩ−４１）
Figure 2014534271
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（ＩＩ−４１）。収率：７６％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1 H), 7.56-7.55 (m, 2 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.34-7.33 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.47 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 339.2 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−４２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−４２）。収率：６９％。69%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J =6.0Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340.0 (M + H)+
Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−４３）
Figure 2014534271
Ｎ−（５−メチル−４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−４３）。収率：５４％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−４４）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−４４）。収率：５１％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 7.70 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 324.5 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド ＩＩ−４５
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−４５）。収率：１８％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.22 {s, 1 H), 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.85 {s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.133 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−４６）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−４６）。収率：１８％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11 {s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 6.85 {s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.1 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−４７）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−４７）。収率：５４％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.28-8.30 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.46-7.48 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 329.4 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−４８）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−４８）。収率：４４％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, 1 H), 9.19 (d, 1 H), 8.22-8.23 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.45-7.47 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.12 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（ＩＩ−４９）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（ＩＩ−４９）。収率：３７％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, 1 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.42-7.44 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z333.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（ＩＩ−５０）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（ＩＩ−５０）。収率：３７％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.43-7.45 (m 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.11 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z333.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）フラナ−３−カルボキサミド（ＩＩ−５１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）フラナ−３−カルボキサミド（ＩＩ−５１）。収率：３２％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.41-7.43 (m, 1 H), 7.08-7.18 (m, 4 H), 6.93 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H); ESI-MS: m/z316.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−５２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−５２）。収率：８８％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.37 (s, 2 H), 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.94 (s, 6 H), 1.41(t, J= 7.0 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 353.6 (M + H)+
Ｎ−（４−（３，５−ジメチルビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−５３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（３，５−ジメチルビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−５３）。収率：７８％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (m, 2 H), 7.53-7.44 (m, 5 H), 7.37 (m, 1 H), 7.03 (s, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z385.7 (M + H)+
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−５４）
Figure 2014534271
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−５４）。収率：９５％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.34 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 4 H), 7.11 (s, 1H), 6.79-6.80 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 345.7 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−５５）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−５５）。収率：８９％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 6.81 (m, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 343.8 (M + H)+
４−シアノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−５６）
Figure 2014534271
４−シアノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−５６）。収率：３８％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, 2 H), 8.09 (d, 2 H), 7.88 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.04-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 322.0 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−５７）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−５７）。収率：７５％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, 2 H), 8.01-8.06 (m, 2 H), 7.89 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.05-7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297.6 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−５８）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−５８）。収率：４８％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1 H), 9.18 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.86-7.91 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.06-7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 192.5 (M- 106, aminothiazole)
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−５９）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−５９）。収率：４９％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.07-8.1 (m, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.05-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z297.7 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−６０）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＩ−６０）。収率：４９％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, 1 H), 8.91 (d, 1H), 8.47 (d, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.32 (d, 2 H), 7.05-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z297.6 (M + H)+
４−シアノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−６１）
Figure 2014534271
４−シアノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＩ−６１）。収率：４８％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.24-8.30 (m, 2 H), 8.04-8.11 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.00-7.20 (m, 4 H), 6.67 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 335.7 (M + H)+
Ｎ−（４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６２）。収率：６７％。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.10 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.70-7.72 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H); ESI-MS m/z348.0 (M + H)+
２−クロロ−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６３）
Figure 2014534271
２−クロロ−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６３）。収率：８３％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.53 (m, 1 H), 7.69-7.70 (m, 1 H), 7.59-7.60 (m, 1 H), 7.28-7.47 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.93-6.97 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 363.7 (M + H)+
２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６４）
Figure 2014534271
２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６４）。収率：８７％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.50 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.72 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.97(s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.7 (M + H)+
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６５）
Figure 2014534271
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６５）。収率：６３％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.61 (m, 1 H), 7.91-7.96 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 6.58 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.11(s, 6 H); ESI-MS: m/z373.9 (M + H)+
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６６）
Figure 2014534271
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６６）。収率：９５％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.54 (m, 1 H), 7.74-7.84 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.48 (m, 2 H), 3.98-4.02 (m, 2 H), 2.01(s, 6 H), 1.41-1.44 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 387.9 (M + H)+
１−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア（ＩＩ−６７）
Figure 2014534271
１−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア（ＩＩ−６７）。収率：４０％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 2 H),7.94 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.74 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H); ESI-MS: m/z354.8 (M + H)+
Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（２−（３−ピリジン−４−イルウレイド）チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド（ＩＩ−６８）
Figure 2014534271
Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（２−（３−ピリジン−４−イルウレイド）チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド（ＩＩ−６８）。収率：７３％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 2.04 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 381.8 (M + H)+
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６９）
Figure 2014534271
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−６９）。収率：６８％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.38 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.5 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド（ＩＩ−７０）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド（ＩＩ−７０）。収率：９４％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.39-8.40 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 3.98-4.01 (q, 2 H), 2.05(s, 6 H), 1.42-1.44 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 371.8 (M + H)+
４−（４−メシチルチアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン１−オキシド（ＩＩ−７１）
Figure 2014534271
４−（４−メシチルチアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン１−オキシド（ＩＩ−７１）。収率：７５％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.16 (d, 2 H), 7.78-7.79 (d, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z340.1 (M + H)+
４−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン１−オキシド（ＩＩ−７２）
Figure 2014534271
４−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン１−オキシド（ＩＩ−７２）。収率：４３％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2 H), 8.04 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.60 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z355.8 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７３）。収率：６２％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.83 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.06 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 1.29 (d, J =7.0 Hz, 6 H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 12 H); ESI-MS: m/z407.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−アセトアミド−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７４）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−アセトアミド−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７４）。収率：３９％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 2.06 (s, 6H); ESI-MS: m/z 385.7 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（ＩＩ−７５）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（ＩＩ−７５）。収率：１８％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.59 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z345.6 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７６）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７６）。収率：４６％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78-8.79 (m, 2 H), 7.73-7.74 (m, 2 H), 7.26-7.28 (m, I H), 6.76-6.79 (m, 1 H), 6.67-6.70 (m, 2 H); ESI-MS: m/z335.5 (M + H)+
３−フルオロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７７）
Figure 2014534271
３−フルオロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７７）。収率：２３％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 11.32 (s, 1 H), 8.57 (m, 2 H), 7.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 341.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７８）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７８）。収率：４９％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 6.86-6.88 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 348.7 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７９）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−７９）。収率：３０％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.78 (s, 2 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z401.8 (M + H)+
３−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８０）
Figure 2014534271
３−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８０）。収率：２１％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1 H), 8.59-8.60 (m, 1 H), 7.54-7.55 (m, 1 H), 6.81-6.83 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.8 (M + H)+
２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８１）
Figure 2014534271
２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８１）。収率：４２％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.63-8.64 (m, 1H), 8.11 (s, 1 H), 7.98-7.99 (m, 1H), 7.12 (s, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z357.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８２）。収率：８０％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.30 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 1.89 (s, 6 H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 368.1 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８５）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８５）。収率：６２％。1H NMR (500 Hz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 6.0Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.37 (s, 2 H), 4.68 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 1.80-1.92 (m, 6 H), 0.85 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 394.1 (M + H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−メトキシイソニコチンアミド（ＩＩ−８６）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−メトキシイソニコチンアミド（ＩＩ−８６）。収率：４０％。1H NMR (500 MHz, CDC13) 3 8.38-8.39 (m, 1 H), 7.55-7.56 (m, 1 H), 7.41 (s, 1H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 5.30 (s, 1H), 4.00 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.0 (M + H)+
２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソニコチンアミド（ＩＩ−８７）
Figure 2014534271
２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソニコチンアミド（ＩＩ−８７）。収率：６３％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.76 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 387.9 (M + H)+
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８８）
Figure 2014534271
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８８）。収率：７０％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 2 H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 392.0 (M + H)+
２−アセトアミド−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８９）
Figure 2014534271
２−アセトアミド−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８９）。収率：６１％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1 H), 8.37 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1 H), 6.91 (s, 2 H), 6.80 (s, 1H), 2.30 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 381.2 (M + H)+
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９０）
Figure 2014534271
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９０）。収率：６７％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.11 (s, 2 H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 360.0 (M + H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド（ＩＩ−９３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド（ＩＩ−９３）。収率：６５％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.53 (m, 2 H), 7.35-7.36 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z338.1 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９４）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９４）。収率：４．０％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.55 (s, 2 H), 4.19-4.25 (s, 1 H),4.10-4.15 (m, 1 H), 3.91-3.98 (m, 1 H), 3.78-3.82 (m, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.28 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 384.7 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９５）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９５）。収率：９５％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.90-6.96 (m, 4 H), 6.80 (s, 1 H), 6.45 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.7 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９６）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９６）。収率：１７％。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 5.5Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z420.2 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９７）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９７）。収率：１２％。1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 4.95-4.96 (m, 1 H), 4.68-4.69 (m, 1 H), 3.97-3.98 (m, 1 H), 3.84-3.85 (m, 1 H), 3.78-3.79 (m, 1 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 400.7 (M + H)+
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９８）
Figure 2014534271
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９８）。収率：７０％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.40 (m, 1 H), 7.66-7.67 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 6.98-7.00 (m, 2 H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.0 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 450.0 (M + H)+
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９９）
Figure 2014534271
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−９９）。収率：８３％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.40 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 6.84 (s, 1H), 6.53 (s, 2 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 1.33 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 385.8 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１００）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１００）。収率：９９％。1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.68 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.91 (s, 6 H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 381.1 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０１）。収率：９２％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.43-6.52 (m, 4 H), 6.00 (s, 2 H), 1.93 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 445.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０２）。収率：９４％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 5.6Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.61 (s, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 429.8 (M + H)+
（Ｅ）−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（ＩＩ−１０３）
Figure 2014534271
（Ｅ）−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（ＩＩ−１０３）。収率：３４％。1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1 H), 8.82-8.83 (m, 1 H), 8.60-8.61 (m, 1 H), 8.04-8.05 (m, 1 H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 350.7 (M + H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（ＩＩ−１０４）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（ＩＩ−１０４）。収率：２５％。1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.87-7.88 (m, 1 H), 7.72-7.83 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363.9 (M + H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（ＩＩ−１０５）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（ＩＩ−１０５）。収率：３８％。1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363.9 (M + H)+
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ（ｄ）（１，２，３）トリアゾール−５−カルボキサミド（ＩＩ−１０６）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ（ｄ）（１，２，３）トリアゾール−５−カルボキサミド（ＩＩ−１０６）。収率：４１％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 364.9 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０７）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０７）。収率：５１％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.51 (m, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 1.94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.6 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０８）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０８）。収率：８７％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 2 H), 7.64 (m, 2 H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 469.7 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０９）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１０９）。収率：１９％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79-8.80 (m, 12 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 4.08-4.10 (m, 2 H), 3.65-3.66 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 384.6 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１０）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１０）。収率：５８％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78-8.79 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 4.00-4.02 (m, 2 H), 3.46-3.48 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H), 1.93-1.95 (m, 2 H); ESI-MS: m/z398.8 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１１）。収率：８５％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.16-7.21 (m, 3 H), 6.99-7.06 (m, 2 H), 6.59 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.5 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１２）。収率：８９％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.18-7.22 (m, 3 H), 6.94-6.95 (m, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 414.9 (M - H)-
Ｎ−（４−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１３）。収率：９１％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.67 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 2.65 (m, 2 H), 1.98 (s, 6 H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 429.6 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１４）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１４）。収率：６１％。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.76 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 1.84 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 435.6 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１５）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１５）。収率：６３％。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.4Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.38-7.40 (m, 2 H), 7.31-7.35 (m, 3 H), 7.11 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 418.8 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１６）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１６）。収率：８４％。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.98 (d, J =5.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 432.5 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１７）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１１７）。収率：６４％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z448.1 (M + H)+
４−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン１−オキシド（ＩＩ−１２０）
Figure 2014534271
４−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン１−オキシド（ＩＩ−１２０）。収率：６９％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.48 (m, 1 H), 8.39-8.43 (m, 2 H), 8.32-8.33 (m, I H), 7.02-7.05 (m, 2 H), 6.93-6.95 (m, 3 H), 6.70 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); ESI-MS: m/z447.8 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミド（ＩＩ−１２１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミド（ＩＩ−１２１）。収率：６２％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1 H), 8.54--8.58 (m, 2 H), 7.55-7.56 (m, 1 H), 7.14 (s, 1H), 6.96--7.03 (m, 4 H), 6.67 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 445.7 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２２）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２２）。収率：６０％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z479.2 (M + H)+
Ｎ−（４−（３−ブロモ−２，６−ジメチル−４−（フェニルアミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２３）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（３−ブロモ−２，６−ジメチル−４−（フェニルアミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２３）。収率：５８％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.24 (s, I H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.3 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−２ニトロイソニコチンアミド（ＩＩ−１２４）。
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ニトロイソニコチンアミド（ＩＩ−１２４）。収率：９４％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1 H), 8.71-8.72 (m, 1 H), 8.39-8.40 (m, 1H), 7.0l-7.03 (m, 2 H), 6.96-6.99 (m, 2 H), 6.64-6.67 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 476.8 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２５）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２５）。収率：９４％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.68 (m, 2 H), 7.49-7.50 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.87 (s, 6 H); ESI-MS: m/z355.6 (M + H)+
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２６）
Figure 2014534271
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２６）。収率：６５％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1 H), 8.46-8.47 (m, l H), 7.93-7.94 (m, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.Dl-7.Q3 (m, 2 H), 6.91 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 465.4 (M + H)+
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２７）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２７）。収率：３９％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-8.00 (m, 2 H), 7.70 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 2.20 (s, 6 H); ESI-MS: m/z387.6 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２９）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１２９）。収率：６１％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 2 H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 480.6 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１３０）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１３０）。収率：４３％。1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) δ13.1(s, 1 H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z464.7 (M + H)+
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１３１）
Figure 2014534271
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（ＩＩ−１３１）。収率：２４％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2 H), 7.70 (d, J= 5.1 Hz, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.92 (m, 3 H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.3, 1H), 3.83 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 452.4 (M + H)+
［例示的化合物および阻害活性］
下記表１には、提示の化合物を用いた増殖培地における細胞の曝露による選択された癌細胞に対する増殖抑制活性を示す、選択された化合物の例示的結果が列挙されている。増殖抑制効果は、ナノモルでの最終濃度におけるＩＣ５０値として表されている。
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
下記表２には、提示の化合物を用いた増殖培地における細胞の曝露による選択された癌細胞に対する増殖抑制活性を示す、選択された化合物についての例示的結果を列挙している。増殖抑制効果は、マイクロモルでの最終濃度におけるＩＣ５０値として表されている。
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
代謝研究：
上記表１の化合物２７を、代謝産物同定のためにＮＡＤＰＨの存在下においてヒトミクロソームで処理した。当該試料をＬＣ／ＭＳによって分析した後、ｍ／ｚ値５１０．１、４８０．２、４９５．１、３８３．５の分子イオンピークおよび他のピークが観察された（ポジティブモード）。当該ピークは、化合物２７の酸化、脱メチル化、酸化、脱メチル化などに対応し得る。化合物２７における可能な代謝部位は、以下の構造に表される。
Figure 2014534271
 化合物２７からの代謝産物形成の反応は、単一部位または部位の組み合わせにおいて生じ得る。
［選択された化合物の例示的生物活性］
以下のデータは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの特定の化合物の生物活性に関する例示的指針を提供する。化合物が数字によって参照される場合、当該数字は、上記の表に列挙した化合物を指す。
以下のデータは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの、特定の化合物（とりわけ、表２の化合物ＩＩ−９５ならびに表１の化合物２２、２５、および２７）の生物活性に関する例示的指針を提供する。実施例において説明されるように調製した本発明の選択された化合物に対して、以下の一連の生物学的および免疫化学的分析を行った。様々な分析法の説明は以下の通りである。
細胞培養：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＨｅＬａ、およびＫ５６２細胞系統を、ＤＭＥＭ培地（Ｐ／Ｎ Ｄ５５２３、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、米国ミズーリ州セントルイス）中の１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、米国ユタ州ローガン８４３２１）において培養した。細胞を、５％のＣＯ２および９５％の空気からなる加湿雰囲気において３７℃で培養した。
増殖抑制アッセイ：細胞を、１ウェルあたり細胞２０００〜８０００個で９６−ウェル培養プレートに播種した。化合物をＤＭＳＯ中に調製し、１％ＤＭＳＯ未満の最終濃度において細胞を処理するために使用した。化合物による処理は、細胞を一晩インキュベートした後に開始した（Ｔ０）。化合物は、１０μＭから４．６ｎＭの８点の３倍希釈において調製した。化合物を、三重測定ウェルにおいて当該プレートに加え、次いで当該プレートを９６時間インキュベートした。ＤＭＳＯ（化合物希釈剤）も含ませ、対照ウェルのプレートに加えた。次いで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）水性非放射能性細胞増殖分析システム（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国ウィスコンシン州マディソン５３７１１）を使用したＭＴＳ分析により、細胞生存率を特定した。プレートリーダー（Ｖｍａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ米国カリフォルニア州サニーベール９４０８９）で光学密度を測定し、その結果を用いて濃度−反応曲線に推定した。全てのデータは、±２０％未満の変動を有する３つの分離測定による三重実験において特定した。結果を線形回帰ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５；ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．米国カリフォルニア州ラホーヤ９２０３７）を使用して分析した。ＩＣ５０値は、結果として５０％増殖阻害を生じる濃度を意味する。被験薬の阻害率％は、式：（１−（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｔ０））×１００（Ｔは処理によるものであり、Ｃは対照によるもの）を使用して算出し、これらの値を使用して濃度−反応曲線をプロットし、線形回帰ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５；ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．米国カリフォルニア州ラホーヤ９２０３７）により分析した。
免疫共沈降分析：Ｈｅｃ１−Ｎｅｋ２相互作用に対するＨｅｃ１阻害化合物の効果を評価するために、免疫共沈降（Ｃｏ−ＩＰ）／ウェスタンブロットアッセイを実施した。Ｋ５６２細胞を、提示のＨｅｃ１阻害化合物で処理した。収穫して冷ＰＢＳで一度洗浄した後、細胞を溶解バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）、０．１％のＮＰ−４０、１ｍＭのＰＭＳＦ、５０ｍＭのＮａＦ、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐ／Ｎ Ｐ８３４０ Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、米国ミズーリ州セントルイス）において、氷上で３０分間溶解させた。次いで溶解物を、４℃・１２，０００ｒｐｍにおいて２０分間遠心分離処理した。インプットの上澄みを、抗Ｎｅｋ２抗体（ウサギ抗Ｎｅｋ２、Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、米国ペンシルベニア州ギルバーツヴィル１９５２５）またはＩｇＧ対照抗体の存在下において４℃で２時間インキュベートし、続いて、アガロースビーズ結合タンパク質Ｇ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、米国カリフォルニア州アナハイム９２８０５）を添加した。４℃で１時間混合した後、当該アガロースビーズを４℃で１２，０００ｒｐｍにおいて２０秒間遠心分離した。次いで、当該ビーズを冷Ｃｏ−ＩＰバッファーで５回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料バッファーにおいて煮沸した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行った。Ｈｅｃ１およびＮｅｋ２の存在は、Ｈｅｃ１（ＧｅｎｅＴｅｘ、Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州アーバイン９２６０６）およびＮｅｋ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国カリフォルニア州サンノゼ９５１３１）を対象とするマウスモノクローナル抗体を用いたウェスタンブロット法により検出した。
図１は、そのような実験の例示的結果を表しており、Ｈｅｃ１阻害化合物１１００９５（表１の化合物２７）がＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用を著しく妨害することが容易に明かとなる。Ｋ５６２細胞を１１００９５または対照（ＤＭＳＯ）で８時間または１６時間処理し、溶解させ、当該溶解物をＮｅｋ２抗体により免疫沈降させてＨｅｃ１の免疫共沈降を見た。対照ＩｇＧを免疫沈降法の対照抗体として使用した。結果は、１１００９５で処理した細胞のＮｅｋ２免疫沈降において減少したＨｅｃ１レベルを示しており、これは、１１００９５への曝露により、Ｈｅｃ１とＮｅｋ２との相互作用が低減されていることを示している。
イムノブロット分析：イムノブロット実験では、細胞を６ウェル培養プレートに播種し、一晩培養した。細胞を、示されている時間、試験化合物でインキュベートし、ＩＸ ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液（６２．５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃においてｐＨ６．８）、２ｗ／ｖ％のＳＤＳ、１０％のグリセロール、５０ｍＭのＤＴＴ、および０．０１ｗ／ｖ％のブロモフェノールブルーもしくはフェノールレッド）を加え、全細胞溶解液を収穫した。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜に転写した。タンパク質発現を、様々な一次抗体を使用してイムノブロットし、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ＨＲＰ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、米国マサチューセッツ州ビルリカ０１８２１）を使用して検出した。使用した抗体としては、抗開裂カスパーゼ３（ウサギ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国マサチューセッツ州ダンバース０１９２３）；抗ＰＡＲＰ（ウサギ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国マサチューセッツ州ダンバース０１９２３）；抗ＭＣＬ−１（マウス、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国カリフォルニア州サンノゼ９５１３１）；抗ＸＩＡＰ（ウサギ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国マサチューセッツ州ダンバース０１９２３）；抗Ｂｃｌ−２（マウス、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国カリフォルニア州サンタクルス９５０６０）；抗サイクリンＢ１（マウス、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国カリフォルニア州サンノゼ９５１３１）；抗サイクリンＤ１（マウス、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国カリフォルニア州サンタクルス９５０６０）；抗Ｎｅｋ２（マウス、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国カリフォルニア州サンノゼ９５１３１）；抗ＨＥＣ１（ウサギ、ＧｅｎｅＴｅｘ， Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州アーバイン９２６０６）；および抗アクチン（マウス、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、米国マサチューセッツ州ビルリカ０１８２１）が挙げられる。
図２は、１１００９５（表１の化合物２７）で処理した癌細胞におけるＮｅｋ２タンパク質の減少を示している。対照（ＤＭＳＯ）および１１００９５で処理した細胞を、Ｎｅｋ２タンパク質発現レベルのそれらのレベルについてイムノブロットした。Ｋ５６２細胞を、１μＭの試験化合物を用いて、２４時間までの様々な時点でインキュベートした。結果は、Ｈｅｃ１阻害剤による処理後では時間の経過でＫ５６２細胞のＮｅｋ２含有量が一定でないことを示している。１１００９５が、Ｎｅｋ２タンパク質レベルの減少を引き起こした。化合物１０１０１５（表２の化合物ＩＩ−９８）を対照として使用した。
免疫染色法および顕微鏡法：細胞を、ポリリシンでコーティングしたカバーガラス上で培養した。細胞をＢＲＢ８０緩衝液（８０ｍＭのピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）（ｐＨ６．８）、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２）で穏やかに洗浄した後、ＢＲＢ８０またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中において冷１００％メタノールまたは４％パラホルムアルデヒドにより固定した。０．４％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００による易透化の後、細胞をＰＢＳ中における２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）によりブロックし、次いでＰＢＳ中における２％のＢＳＡで希釈した抗α−Ｔｕｂｕｌｉｎ抗体（マウス、ＦＩＴＣ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、米国ミズーリ州セントルイス）を用いてインキュベートした。二次抗体によるインキュベートの後にＤＡＰＩ（４’，６’−ジアミジノ−２−フェニルインドール）染色を適用し、細胞をＰｒｏｌｏｎｇ ｇｏｌｄ ａｎｔｉｆａｄｅ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国カリフォルニア州カールスバッド９２００８）を用いてカバーガラス上に載置した。デコンボリューションモジュールまたはＺｅｉｓｓ ＬＳＭ−５１０ ＭＥＴＡ共焦点レーザー走査型顕微鏡（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ米国シューヨーク州ソーンウッド１０５９４）を備えるＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｐｌａｎ ２顕微鏡で画像をキャプチャした。
図３は、１１００９５で処理した癌細胞の染色体整列異常の画像および選択したＨｅｃ１阻害剤による細胞集団への効果を示している。染色体整列異常を撮影するために、ＨｅＬａ細胞を、ポリリシンでコーティングされたカバーガラス上で培養し、１１００９５（表１の化合物２７）または対照（ＤＭＳＯ）で処理した。固定後、微小管およびＤＮＡに対して、細胞をそれぞれ抗チューブリン抗体およびＤＡＰＩで染色し、撮影した。細胞周期フェーズにおける細胞ＤＮＡの表現型配置を特定するために、選択したＨｅｃ１阻害化合物によって同様の研究を実施した。細胞の蛍光画像を撮影し、分裂中期の染色体整列異常のパーセンテージをカウントし記録した。結果は、対照細胞と比較して、Ｈｅｃ１阻害化合物１１００９１（表１の化合物２２）、１１００９３（表１の化合物２５）、および１１００９５が、分裂中期の染色体整列異常を有する細胞数の時間依存性増加を引き起こすことを示している。これは、これらの化合物がＨｅｃ１経路を標的にして、染色体異常を引き起こしていることを示唆している。
ＤＮＡ含有量分析：細胞を１０ｃｍの培養プレートに播種し、一晩培養した。細胞を、提示の時間において化合物を用いてインキュベートし、提示の時点で収集した。細胞を７０％エタノールで一晩固定し、ヨウ化プロピジウム溶液（ＰＢＳ中における１．２５ｍｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ）および２０μｌ／ｍｌのＭａｓｅ Ａ）で染色し、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を行った。結果をＣｅｌｌ Ｑｕｅｓｔソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国カリフォルニア州サンノゼ９５１３１）によって分析した。
図４は、細胞周期分析により、癌細胞におけるＨｅｃ１阻害化合物によるアポトーシスの誘発を示している。化合物１０１０１５（表２の化合物ＩＩ−９８）および１１００９５（表１の化合物２７）あるいは対照（ＤＭＳＯ）で処理した細胞を、ヨウ化プロピジウムで染色し、次いでＦＡＣＳによる細胞集団の分析によって、ＤＮＡ含有量を分析した。表は、Ｇ１（Ｍ１：非周期細胞）、Ｓ（Ｍ２：ＤＮＡ複製）、およびサブＧ１（Ｍ４：アポトーシス細胞）における細胞の割合を示している。結果は、サブＧ１集団の増加を示している。これは、アポトーシスの際のＤＮＡ断片化の標示であって、１０１０１５および１１００９５によるアポトーシスの誘発を示唆しており、これは薬物誘発性細胞死を生じる。
図５は、アポトーシス経路タンパク質のイムノブロットによる、癌細胞における１１００９５（表１の化合物２７）によるアポトーシスの誘発を示している。対照（ＤＭＳＯ）または１μＭの選択したＨｅｃ１阻害化合物（１１００９１（表１の化合物２２）、１１００９３（表１の化合物２５）、１１００７８（表１の化合物１９）、１１００７９（表１の化合物２０）、および１１００９５（表１の化合物２７）など）によって処理された癌細胞からの溶解物をイムノブロットし、２４時間または４８時間の時点でのアポトーシスタンパク質（カスパーゼ−３およびＰＡＲＰ）および抗アポトーシスタンパク質（Ｍｃｌ−１およびＸＩＡＰ）のレベルを特徴付けした。アポトーシスに対するポジティブコントロール薬物として１００ｎＭのＴａｘｏｌを使用した。結果は、アポトーシス経路の活性化の標示である、抗アポトーシスタンパク質の低下調節を伴うアポトーシスタンパク質の開裂を示しており、これは、これらのＨｅｃ１化合物がアポトーシスによって細胞死を引き起こしていることを示唆している。
図６は、１１００９５で処理された癌細胞におけるサイクリンＢ１およびサイクリンＤ１の分解を示しており、対照（ＤＭＳＯ）または１μＭの１１００９５（９５、表１の化合物２７）で処理された細胞を、細胞周期中の相対変化を見るためにそれらのサイクリンＢ１（Ｇ２／Ｍフェーズにおけるタンパク質レベルのピーク）およびサイクリンＤ１（Ｇ１フェーズにおけるタンパク質レベルのピーク）についてイムノブロットを行った。結果は、対照細胞は実験期間においてＧ２／ＭフェーズからＧ１フェーズへと進行し、一方、１１００９５で処理された細胞は、予想外で解釈するのが困難なサイクリンレベルを示していることを表している。１１００９５などのＨｅｃ１阻害剤は、Ｓフェーズにおいて細胞周期の停止を誘発し得、サイクリンＡのレベルの増加を誘発するであろうが、これについては、まだ解明されていない。
マウス異種移植研究：異種移植研究は、以前に公開されたプロトコール（Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００８ Ｏｃｔ １５；６８（２０）：８３９３−９）から適合させた。雌のＢＡＬＢ／ｃヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウス（５〜８週）を、Ｌａｓｃｏ（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ、太平区、台中市、台湾）から入手した。当該動物は、特定の無菌条件下で飼育し、飼料および水を自由摂食させた。動物に関係する飼育設備および全手順は、ＤＣＢにおけるＩＡＣＵＣによって承認されたプロトコールに従った。ヌードマウスに１７−β−エストラジオールペレットを植え付け、その７２〜９６時間後に、ＢＴ−４７４細胞を埋め込んだ。ＢＴ−４７４細胞の皮下埋め込みでは、細胞（動物１匹あたりマトリックスゲル中に１×１０７個）を右の腋窩下領域に皮下注入した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した時点で処置を開始し、マウスを、ビヒクルＡ（０．５％メチルセルロース）またはビヒクルＡ中に処方された対象化合物（１０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重）で処置した（経口、合計でＱＤ／２８サイクル）。各腫瘍の垂直直径測定はデジタル式測径器で行い、腫瘍の体積は、式：（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２を用いて算出し、式中、ＬおよびＷは、それぞれ長さと幅を表している。体重は週３回測定した。処置された各群の平均腫瘍増殖阻害をビヒクル対照の場合と比較して、腫瘍増殖阻害値を式：（１−（Ｔ／Ｃ）×１００％）を使用して算出した。
図７Ａ〜７Ｄは、ヌードマウスにおける異種移植された乳癌モデルおよびＨｕｈ−７肝臓癌（図７Ｄ）モデルでの、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（図７Ａおよび７Ｂ）およびＢＴ４７４（図７Ｃ）中における化合物２７（１１００９５、表１の）および化合物ＩＩ−９５（Ｈｅｃ１ ００１；１０１００１、表２の）による、異種移植した腫瘍の増生の阻害を示している。ヌードマウスにおける腫瘍体積の減少に対する、意図される化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの有効性は、容易に明かである。驚くべきことに、腫瘍の減少にもかかわらず、体重は、全ての場合において一定に維持されており、これは、Ｈｅｃ１阻害化合物の総合的な毒性が低いことを示唆している。
進行期の腫瘍における処置に対する耐性の発生は、周知の現象である。そのような後期の腫瘍においての、選択されたＨｅｃ１阻害剤の活性は、先に１１００９５（表１の化合物２７）による３５日の処置を施した、ＢＴ４７４異種移植された動物に再投薬することで特定した。１１００９５による再処置は、４２日目に開始し、２１日間継続した。図７Ｅに示す結果は、Ｈｅｃ１阻害剤が後期の腫瘍に対して有効性を維持していることを示している。これは、そのような化合物の、腫瘍および他の増殖性疾患において抵抗性を誘発する傾向が低下し得ることを示唆している。上記において説明した初期治療研究と同様に、体重は一定に維持された。
細胞透過性：図８は、著しい能動流出の標示のない、両方向における、化合物１１００９５（表１の化合物２７）および１１００９１（表１の化合物２２）のほどほどのＣａｃｏ−２透過性を示している。ここで、Ｃａｃｏ−２細胞系統（ネコ、ＨＴＢ−３７ＴＭ）は、ＡＴＣＣから購入した。３７℃、５％のＣＯ２、９５％の相対湿度に設定された細胞培養インキュベーターにおいて、細胞をＴ−７５フラスコで培養した。播種の前に８０〜９０％のコンフルエンスに達するよう細胞を培養した。Ｃａｃｏ−２細胞を、１２ウェルＣａｃｏ−２細胞プレートに対して１．２５ｘ１０４細胞／ｍＬの密度でフィルターメンブレン上に播種した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補ったダルベッコ変法イーグル培地からなる培養培地において培養した。当該培養培地を、２日毎に取り替え、細胞を、３７℃、９５％の相対湿度、および５％のＣＯ２に維持した。透過性の研究は、５８〜７８の細胞継代数でおよそ２１日間培養した単層によって実施した。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣａｃｏ−２分析のためのモデル基質としてローダミン１２３を使用した。
播種した細胞の単層の品質無欠陥性管理ため、ルシファーイエロー（ＬＹ）の輸送実験を実施して単層の無欠陥性を評価した。各フィルターの品質管理に関して、輸送実験の開始前および終了時に、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定した。当該研究には、４００Ωｃｍ２を超えるＴＥＥＲ値を有する、生理学的および形態学的に十分に発達したＣａｃｏ−２細胞単層を使用した。
試験化合物および参考対照化合物（ローダミン１２３）を、濃度１０μＭで、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ ｐｌａｔｅアセンブリの上部チャンバーまたは下部チャンバーに加えた。上部および下部チャンバーの溶液量は、それぞれ０．４および０．６ｍｌに設定した。３７℃での２時間のインキュベートの終了時に、上部および下部コンパートメントから試料を採取した。ＦｕｓｉｏｎＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｅｉｎｃｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）によってルシファーイエローおよびローダミン１２３を検出した。励起および発光波長は、それぞれ４９０ｎｍおよび５３Ｏｎｍであった。当該試料におけるＴＡＩ−１の濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定した。
ｈＥＲＧへのＨｅｃ１阻害化合物の結合：図９は、＞１０〜１００μＭのＩＣ５０を有する化合物１１００９５（表１の化合物２７）、１１００９３（表１の化合物２５）、および１１００９１（表１の化合物２２）のｈＥＲＧ結合を示している。ここで、化合物のｈＥＲＧカリウムチャネルから既知の放射性［３Ｈ］アステミゾールを移動させる能力を特定するために、若干の修正を加えた標準的プロトコールに従って［３Ｈ］アステミゾール競合結合アッセイを実施した。手短に言えば、１．５ｎＭの［３Ｈ］アステミゾール、３μｇ／ウェルのｈＥＲＧ膜タンパク質（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、およびＴＡＩ−１（１％のＤＭＳＯ最終濃度において）を含有する２００μｌの結合緩衝液（ｐＨ７．４の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６０ｍＭのＫＣｌ、および０．１％のＢＳＡ）において、２７℃で６０分間、アッセイを実施した。１０μＭのアステミゾールの存在下において、非特異的結合（ＮＳＢ）を特定した。ＴＡＩ−１に対するＩＣ５０アッセイには、三重実験においての１０倍連続希釈による８つの濃度点が含まれる。結合は、真空マニホールド（Ｐｏｒｖａｉｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用した、ポリエチレンイミンで予浸し緩衝液で洗浄したＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６，ＧＦ／Ｃ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上での急速ろ過によって終了させた。捕捉された放射性標識信号を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して検出した。データを非線形曲線近似ソフトウェア（ＰＲＩＳＭ、Ｇｒａｐｈｐａｄ）で分析し、ＩＣ５０値（［３Ｈ］−アステミゾール結合の５０％が阻害される濃度として定義される）を算出した。全ての結果は、２つの独立する実験から導かれている。
Ｈｅｃ１阻害剤の塩の薬物動態：下記表３に示される化合物について、様々な塩形態（ＨＣｌ、トシレート、メシレート塩）の薬物動態比較を研究した。
Figure 2014534271
ＰＯ（経口）およびＩＶ（静脈内）投薬の処方物を、２％のＴｗｅｅｎ８０および１０％のＤＭＳＯを含む生理食塩水中において調製した。濃度は、遊離塩基および塩の分子量に基づいて調節した。
ＰＯ研究：３つの試験化合物のそれぞれの１０ｍｇ／ｋｇの１回投薬量を、２１匹の健康な雄のＣＤ−１マウス（体重：１８〜２７ｇ）に経口投与した。投薬量は１０ｍＬ／ｋｇであった。動物は、投薬前におよそ１６時間、投薬後４時間まで絶食させた。水は、実験期間中、全ての動物に自由に摂取させた。
ＩＶ研究：３つの被験物質それぞれの１ｍｇ／ｋｇの１回投薬量を、２１匹の健康な雄のＣＤ−１マウス（体重：１８〜２７ｇ）にＩＶ投与した。投薬量は５ｍＬ／ｋｇであった。飼料および水は、実験期間中、全ての動物に自由に摂取させた。
３匹のマウスを、各時点（ＰＯ研究では投薬後０．５、１、１．５、２、４、６、および２４時間、ＩＶ研究では投薬後０．０８３、０．５、１、２、４、６、および２４時間）において、心穿刺によって出血させ（およそ１ｍＬ）、血液をＫ３ＥＤＴＡ血液採取管に収集した。すぐに、血液試料を４℃・３０００ｒｐｍにおいて１０分間遠心分離した。血漿試料を移して、分析まで−２０℃で保存した。
被験物質のそれぞれの１０ｍｇ／ｋｇの一回経口投薬または１ｍｇ／ｋｇの一回ＩＶ投薬の後、すべてのＣＤ−１マウスにおいて、有害事象は認められなかった。１１００９５（表１の化合物２７、すべての３つの被験物質の遊離塩基）の血漿濃度を、ポジティブＭＲＭモードのＬＣ−ＭＳ／ＭＳで特定し、すべての投薬量を遊離塩基（１１００９５）濃度へと正規化した。結果を表４および表５に示す。各時点での平均血漿濃度（ｎ＝３）を使用し、非コンパートメントモデルを用いてＰＫパラメータを算出した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（バージョン５．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国カリフォルニア州サニーベール９４０８６）を用いて薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＡＵＣなど）を算出し、結果および絶対バイオアベライビリティの結果を表６に表す。表４には、ＣＤ−１マウスへの１０ｍｇ／ｋｇの１１００９５−ＨＣｌ−１００７、１１００９５−０３−０３、または１１００９５−０２−０２の一回経口薬後の、マウスの血漿中における１１００９５の平均濃度（ｎｇ／ｍｌ）が一覧されており、表５には、ＣＤ−１マウスへの１ｍｇ／ｋｇの１１００９５−ＨＣｌ−１００７、１１００９５−０３−０３、または１１００９５−０２−０２の一回ＩＶ投薬後の、マウスの血漿中における１１００９５の平均濃度（ｎｇ／ｍｌ）が一覧されている。表６には、ＣＤ−１マウスにおける１１００９５−ＨＣｌ−１００７、１１００９５−０３−０３、または１１００９５−０２−０２のＰＫパラメータと絶対バイオアベイラビリティの結果が一覧されている。
驚くべきことに、トシレート塩は、予想外に、他の２つの化合物に比べて、望ましい吸収分率（Ｆ％）を有する最良のＡＵＣを示した。
Figure 2014534271
Figure 2014534271
Figure 2014534271
当業者には、既に説明した変更以外の多くの変更が、本明細書の本発明の概念から逸脱することなく可能であることは明かであろう。したがって、本発明の主題は、添付の請求項の趣旨を除いて、制限されるべきではない。さらに、本明細書および請求項の両方の解釈において、全ての用語は、内容に一致する幅広い可能な方法において解釈されるべきである。特に、用語「含む」および「含んでいる」は、非排他的方法において要素、成分、または工程を参照すると解釈すべきであり、これは、参照された要素、成分、または工程は、特に明確に言及されていない他の要素、成分、または工程が存在してもよく、またはそれらを利用してもよく、またはそれらと組み合わせてもよいことを示している。本明細書のクレームが、Ａ、Ｂ、Ｃ．．．．およびＮからなる群から選択されるもののうちの少なくとも１つに言及する場合、その文章は、Ａ＋Ｎではなく、またはＢ＋Ｎでもなく、当該群から１つの要素だけを要求していると解釈すべきである。

Claims (31)

  1. 化学式Ｉ
    Figure 2014534271
     ［式中、
    Ｒ１は、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、または−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり；
    ＲａおよびＲｂは、独立して、アルケニル、アルキニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり、あるいはＲａおよびＲｂ、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＯＲａであり；ならびにＲ５は、アルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；
    この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂは、独立して、任意により置換されていてもよく；ただし、
    （Ｉ）Ｒ１およびＲ２がメチル、Ｒ３が水素の場合、Ｒ５は、チアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、またはジメトキシフェニルではない；
    （Ｉｌ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がメチルの場合、Ｒ５は、チアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、メトキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ヒドロキシメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、またはジメトキシフェニルではない；
    （ＩＩＩ）Ｒ１およびＲ２がメチル、Ｒ３がヒドロキシルまたはメトキシの場合、Ｒ５はフェニルではない］
    による構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、アルコキシ、ＳＲａ、ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、この場合、Ｒａは、アルキル、または任意により置換されていてもよいアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ならびにＲ５が、任意により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、アルコキシ、ＳＲａ、ＯＲａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、この場合、Ｒａは、アルキルまたは任意により置換されていてもよいアリールであり、Ｒ２およびＲ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ならびに、Ｒ５が、任意により置換されていてもよいピリジニルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１がＯＲａであり、この場合、Ｒａは、任意により置換されていてもよいアリールであり、Ｒ２およびＲ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ならびに、Ｒ５が、任意により置換されていてもよいピリジニルである、請求項３に記載の化合物。
  5. チアゾール環が、
    Figure 2014534271
     の群から選択される化合物で置き換えられた、請求項１に記載の化合物。
  6. 化学式ＩＩ
    Figure 2014534271
     ［式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、またはＡ１（ＣＨ２）ｍＡ２（ＣＨ２）ｐＡ３（ＣＨ２）ｑＡ４Ｒｃであり；
    この場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、独立して、なし、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択され、
    Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、または−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり；
    ｍ、ｐ、およびｑは、独立して、０、１、２、３、または４であり；
    Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンであり；
    ｎは、０、１、または２であり；
    この場合、Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、独立して、任意により置換されていてもよく；
    Figure 2014534271
     であり、ならびに、
    ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｒａである］
    による構造を有する請求項１に記載の化合物。
  7. Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２である、請求項６に記載の化合物。
  8. Figure 2014534271
     である、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
    Figure 2014534271
     であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｈまたはアルキルである、請求項６に記載の化合物。
  10. Ｘ１およびＸ２が、独立して、Ｈ、アルキル、およびアルコキシであり、ｎが、０または１である、請求項９に記載の化合物。
  11. ｎが０である、請求項６記載の化合物。
  12. 化学式ＩＩＩ
    Figure 2014534271
     ［式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、または−Ａ１（ＣＨ２）ｍＡ２（ＣＨ２）ｐＡ３（ＣＨ２）ｑＡ４Ｒｃであり；
    この場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、独立して、なし、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択され；
    Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂ、または−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂであり；
    ｍ、ｐ、およびｑは、独立して、０、１、２、３、または４であり；
    Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンであり；
    ｎは、０、１、または２であり；
    Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、独立して、任意により置換されていてもよく；；
    この場合、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｒａであり、；
    Figure 2014534271
     であり、ならびに
    Figure 2014534271
     である］
    による構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  13. Figure 2014534271
     である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
    Figure 2014534271
     であり、ならびに、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｈまたはアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
  15. Figure 2014534271
     からなる群より選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  16. Figure 2014534271
     からなる群より選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  17. 薬学的に許容される塩を形成するイオンとの組み合わせにおける、請求項１、請求項１５、または請求項１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 請求項１、請求項１５、または請求項１６のいずれか一項に記載の化合物の代謝産物。
  19. Ｒ１がＳＲａであり、ＳＲａにおけるＳがスルホンまたはスルホキシドである、請求項１８に記載の代謝産物。
  20. 薬学的に許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物であって、該化合物が、任意により薬学的に許容される塩として存在していてもよく、該化合物が哺乳動物に投与された場合に、該哺乳動物中においてＨｅｃ１／Ｎｅｋ２結合を妨害するのに有効な濃度において含まれる、医薬組成物。
  21. さらに、微小管の形成または分解を妨げる薬物を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記化合物が、請求項１６に記載の化合物である、請求項２０に記載の医薬組成物。
  23. 経口投与可能な薬物または注射薬として製剤化された、請求項２０に記載の医薬組成物。
  24. Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２複合体を、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１結合を妨害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物に接触させる工程を含む、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用を妨害する方法。
  25. 前記Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２複合体を接触させる工程が、哺乳動物においてｉｎ ｖｉｖｏで実施され、前記化合物が、経口、局所、または非経口により投与される、請求項２４に記載の方法。
  26. さらに、微小管の形成または分解を妨げる薬剤を同時投与する工程を含む、請求項２４に記載の方法。
  27. 請求項１に記載の化合物を、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２結合を妨害するかＮｅｋ２／Ｈｅｃ１複合体を崩壊するのに有効な量において、それを必要とする哺乳動物に投与する工程
    を含む、新生物性疾患を患っている哺乳動物を処置する方法。
  28. 前記投与工程が、前記化合物の注入または経口投与を含む、請求項２７に記載の方法。
  29. さらに、第二の抗新生物性化合物を前記患者に投与する工程を含む、請求項２７に記載の方法。
  30. Figure 2014534271
     からなる群より選択される構造を有する化合物の薬物動態パラメータを向上させる方法であって、該化合物のトシレート塩を形成する工程を含む、方法。
  31. 担体と、
    Figure 2014534271
     からなる群より選択される構造を有する化合物のトシレート塩と、
    を含む医薬組成物。
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