CN109689661A - 髓过氧化物酶的大环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物：其中取代基如说明书中所定义，和包含任何这些新化合物的组合物。这些化合物是髓过氧化物酶(MPO)抑制剂和/或嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPX)抑制剂，可用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病。

Description

髓过氧化物酶的大环抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年6月28日提交的美国临时申请序列No.62/355,494的优先权，该临时申请通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及新的大环化合物，其是髓过氧化物酶(MPO)抑制剂和/或嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPX)抑制剂，涉及含有它们的组合物，以及使用它们的方法，例如，用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，心力衰竭，慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病。
发明背景
心血管疾病是整个工业化世界的主要健康风险。动脉粥样硬化是最常见的心血管疾病，是心脏病发作和中风的主要原因，因此是美国的主要死亡原因。动脉粥样硬化是涉及许多细胞类型和分子因子的复杂疾病(详细综述，参见Weber et al.,NatureMed,17(11):1410-1422(2011))。
已经提出MPO抑制剂降低动脉粥样硬化负担和/或已有的动脉粥样硬化病灶的脆弱性，从而降低急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛或中风的风险，并减少急性冠状动脉综合征期间的缺血-再灌注损伤和缺血性脑血管事件。几个系列的数据支持MPO在动脉粥样硬化中的作用。MPO在人类动脉粥样硬化病灶的肩区和坏死核心中表达，并且已经从人类病灶的尸检样本中分离出活性酶(Daugherty,A.et al.,J.Clin.Invest.,94(1):437-444(1994))。此外，已经在晚期人类动脉粥样硬化病灶中检测到HOCl-修饰的脂蛋白(Hazell,L.J.etal.,J.Clin.Invest.,97:1535-1544(1996))。在侵蚀和破裂的人类病灶中，与脂纹相比，已经证实了表达MPO的巨噬细胞的数量增加，表明MPO在急性冠状动脉综合征中的特定作用(Sugiyama,S.et al.,Am.J.Pathol.158(3):879-891(2001)；Tavora,F.R.,BMCCardiovasc.Disord.,9:27(Jun.23,2009))。
在过去十五年中积累的数据表明MPO的促动脉粥样硬化作用包括脂蛋白的氧化、通过消耗一氧化氮诱导内皮功能障碍和通过激活蛋白酶使动脉粥样硬化病灶不稳定(Nicholls,S.J.et al.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25(6):1102-1111(2005)；Nicholls,S.J.et al.,JLR,S346-S351(2009))。几项研究集中于LDL和HDL脂蛋白的硝基和氯酪氨酸修饰。由于体内氯酪氨酸修饰由MPO生成的次氯酸产生，这些修饰被认为是MPO活性的特异性标记(Hazen,S.et al.,J.Clin.Invest.,99(9):2075-2081(1997))。
从动脉粥样硬化病灶中分离的ApoA-I被活性氯和氮物类以及活性羰基物类修饰(Pennathur,S.et al.,J.Biol.Chem.,279:42977-42983(2004)；Shao,B.et al.,J.Biol.Chem.,279:7856-7866(2004)；Zheng,L.et al.,J.Clin.Invest.,114(4):529-541(2004)；Shao,B.et al.,JBCin press(2012))。对HDL胆固醇的主要载脂蛋白apoA1的氯酪氨酸修饰与胆固醇受体功能受损有关(Bergt,C.S.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,101(35):13032-13037(2004)；Zheng,L.et al.,J.Clin.Invest.,114(4):529-541(2004))。因此，apoA-I氨基酸残基被MPO-H2O2-Cl-系统氧化是丧失其生物活性的一种机制。
LDL的脂质和蛋白质含量也是MPO氧化的靶标，并且已显示从人动脉粥样硬化组织中提取的LDL中存在氯酪氨酸(Hazen,S.et al.,J.Clin.Invest.,2075-2081(1997))。体外暴露于MPO的LDL颗粒聚集，导致通过巨噬细胞清除受体和泡沫细胞形成促进摄取(Hazell,L.J.et al.,Biochem.J.,290(Pt.1):165-172(1993)；Podrez,E.A.et al.,J.Clin.Invest.105:1095-1108(2000))。因此，MPO显示在氧化LDL的产生中起作用，氧化LDL有助于动脉粥样硬化斑块的发展。
在动脉粥样硬化的病理生理学中涉及MPO的进一步证据来自与LDL-RKO小鼠杂交的hMPO转基因小鼠的研究(Castelini L.W.et al.,J.LipidRes.,47:1366-1377(2006))。这些小鼠在病灶中表达MPO并且发展出比对照LDL-RKO小鼠显著更大的主动脉病灶。
许多临床研究已经将MPO与人类患者的心血管疾病联系起来。具有确定的冠状动脉疾病的患者具有比健康对照更高的血浆和白细胞MPO水平(Zhang,R.et al.,JAMA,286(17):2136-2142(2001))。此外，在三项大型前瞻性研究中，MPO的血浆水平预测了未来冠状动脉事件或血管再生的风险(Baldus,S.et al.,Circulation,108(12):1440-1445(2003)；Brennan,M.et al.,N.Engl.J.Med.,349(17):1595-1604(2003)；Kohli,P.et al.,Circulation,122:A13175(2010))。在最近的两项大型巢式病例对照前瞻性研究EPIC-Norfolk和MONICA-/KORA Augsburg研究中，这些最初健康人群的基线MPO水平显示分别是未来CAD和CHD风险的良好预测因子，表明这种炎症标志物先于CVD的临床症状的呈现(Meuwese,M.C.et al.,J.Am.Coll.Cardiol.,50:159-165(2007)；Karakas et al.,J.Int.Med.,271:43-50(2011))。有趣的是，与具有正常MPO水平的对照相比，MPO缺陷型人更少地受到心血管疾病的影响(Kutter,D.et al.,ActaHaematol.,104:10-15(2000))。MPO启动子中的多态性影响表达，导致高和低MPO表达的个体。在三项不同的研究中，高表达基因型与心血管疾病风险增加有关(Nikpoor,B.et al.,Am.HeartJ.,142(2):336-339(2001)；Makela,R.et al.,Lab.Invest.83(7):919-925(2003)；Asselbergs,F.W.et al.,Am.J.Med.,116(6):429-430(2004))。
预计MPO抑制剂可以保护心脏功能并减轻患者的心力衰竭负担。在MPO敲除小鼠中，在冠状动脉结扎模型(Askari,A.T.et al.,J.Exp.Med.,197:615-624(2003))和缺血再灌注模型(Vasilyev,N.et al.,Circulation,112:2812-2820(2005))中均观察到左心室(LV)功能的保护，表明MPO可提供炎症、氧化压力和心脏重塑受损之间的机制联系。高循环水平的MPO也与患者的慢性心力衰竭有关。全身性MPO在具有确定的慢性收缩期HF的患者中增加并且与舒张功能障碍相关，而与年龄和血浆B型利钠肽无关(Tang,W.H.et al.,Am.J.Cardiol.,98:796-799(2006))。研究还显示心肌梗塞(MI)(Mocatta,T.J.et al.,J.Am.Coll.Cardiol.,49:1993-2000(2007))或慢性收缩期HF(Tang,W.H.et al.,J.Am.Coll.Cardiol.,49:2364-2370(2007))受试者的全身性MPO可预测长期不良临床事件。
MPO或EPX抑制剂可用于治疗其他神经炎性疾病，包括多发性硬化症，阿尔茨海默病，帕金森病，多系统萎缩，中风以及其他炎性疾病或病情，如哮喘，COPD，囊性纤维化，炎性肠病，慢性肾病，肾小球损害和类风湿性关节炎。
在这些慢性炎性疾病中，已经提出MPO在组织损伤发展中的作用。在阿尔茨海默病患者的病灶组织中，检测到MPO蛋白以及升高水平的氯酪氨酸(Green,P.S.et al.,J.Neurochem.,90:724-733(2004))。在帕金森病的动物模型中，已经报道了脑组织中氯酪氨酸和HOCl-修饰的蛋白质水平的增加(Choi,D.K.et al.,J.Neuroscience,25(28):6394-6600(2005))。在哮喘患者中，嗜酸性粒细胞催化氧化的分子指纹——溴酪氨酸的水平与症状严重性相关(Wedes,S.H.et al.,J.Pediatr.,248-255(2011))。在过敏原激发(主要引起强烈嗜酸性粒细胞反应的模型)时，哮喘受试者的肺段表现出支气管肺泡灌洗3-溴酪氨酸(嗜酸性粒细胞活性的指标)>10倍的增加以及与之相比的3-氯酪氨酸(表征MPO活性)的3倍的增加(Wu,W.et al.,JCI,105:1455-1463(2000))。在具有膜性肾小球肾炎的患者中也检测到HOCl-修饰的蛋白质的存在(Grone et al.,Lab.Invest.,82:5-14(2002))。高MPO循环水平与血液透析患者的心血管病和慢性肾病的发展有关(Honda,H.et al.,Clin.J.Am.Soc.,Nephrol.,142-151(2009)。此外，在患有终末期肾病的患者的血液透析期间，MPO活性和3-氯酪氨酸水平也增加(Delporte,C et al.,Talanta,99:603-609(2012))。类似地，在患有炎性肠病的患者的肠粘膜中(Kruidenier,L.et al.,J.Pathol.,201:17-27(2003)；Carlson,M.et al.,Am.J.Gastrol.,94(7):1876-1883(1999))和类风湿性关节炎患者的滑液中(Edwards,S.W.et al.,Biochem.J.,250:81-85(1988)；Nucombe,H.L.etal.,Ann.Rheum.Dis.,50:237-242(1991))观察到结合MPO和EPX的嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的累积。
因此，有相当多的证据表明MPO和/或EPX衍生的氧化剂有助于慢性炎性病症中的组织损伤。预期MPO和/或EPX抑制剂会降低氧化剂的水平和与这些疾病的进展相关的组织损伤。
发明概述
本公开提供了新的三唑并吡啶化合物，包括其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐或溶剂合物，其可用作MPO抑制剂和/或EPX抑制剂。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与MPO和/或EPX活性相关的疾病或病症。
本发明化合物可用于治疗。
本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防与MPO和/或EPX活性相关的疾病或病症的药物。
与MPO和/或EPX活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于动脉粥样硬化，冠状动脉疾病，急性冠状动脉综合征，血脂异常及其后遗症，心力衰竭；肺病，包括哮喘，COPD和囊性纤维化；和神经炎性疾病，包括多发性硬化症，阿尔茨海默病，帕金森病，多系统萎缩和中风，以及慢性炎性疾病，如炎性肠病，肾小球损伤和类风湿性关节炎。
本发明化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种，优选一至两种其他药剂组合使用。
根据以下详细描述和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。
发明详述
I.本发明的化合物
在第一方面，本发明尤其提供式(I)的化合物：
其中，
环A是被0-1个R1取代的吡唑；
R1是C1-4烷基，C1-4卤代烷基或卤素；
X1是CH2或C1-4亚烷基；
D是苯基，吡啶基或吡咯烷基，全部被0-1个R2取代，
R2是OH，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
X2是键，被0-2个R3取代的C1-4亚烷基，-O-，-OCH2-，-CH2O-或-OCHR3-；
R3是C1-4烷基；
E选自键，苯基，吡啶基，C3–C8环烷基或吡咯烷基，被0-2个R4取代；
R4每次出现独立地为卤素，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，苯基或苄基；
X3是键，被0-1个R5取代的C1-4烷基，其中R5是烷氧基，卤素，烷基或羟基烷基；或X3和NRz一起形成被芳基或芳基C1-4烷基或基团取代的吡咯烷基环；
Rz是H，CH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH或CH2CONH2；
或其药学上可接受的盐，立体异构体，互变异构体或溶剂合物。
在本发明的第二方面，公开了式II的化合物
其中
X1是CH2或C1-4亚烷基；
D是苯基，吡啶基或吡咯烷基，全部被0-1个R2取代，
R2是OH，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
X2是键，被0-1个R3取代的C1-4亚烷基，-O-，-OCH2-，-CH2O-或-OCHR3-；
R3是C1-4烷基；
E选自键，苯基，吡啶基，C3-C8环烷基或吡咯烷基，被0-2个R4取代；
R4在每次出现时独立地为卤素，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，苯基或苄基；
X3是键，被0-1个R5取代的C1-4烷基，其中R5是烷氧基，卤素，烷基或羟基烷基；
或X3和NRz一起形成被芳基或芳基C1-4烷基或基团取代的吡咯烷基环；
Rz是H，CH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH或CH2CONH2。
在本发明的第三方面(在本发明的先前方面中)，公开了式II的化合物，其中
X1是CH2或-CH2CH2-；
D是苯基；
X2为C1-4亚烷基，-O-，-OCH2-或-CH2O；
E是苯基或C3-C8环烷基，被0-2个R4取代；
R4为F，Cl，甲氧基，CF3或苄基；
X3是键或C1-2烷基；
或其药学上可接受的盐，立体异构体，互变异构体或溶剂合物。
另一方面，本发明提供选自在先前方面范围内的任何化合物子集列表的化合物。
另一方面，本发明提供选自以下的化合物：
7-{17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[16.3.1.13,6.112,16]二十四碳-1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{10-甲基-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[16.3.1.13,6.112,16]二十四碳-1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(17R)-18-苯基-16-氧杂-2,8,9-三氮杂五环[16.2.2.11,17.16,9.111,15]二十五碳-6(25),7,11(24),12,14-五烯-5-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(17S)-18-苯基-16-氧杂-2,8,9-三氮杂五环[16.2.2.11,17.16,9.111,15]二十五碳-6(25),7,11(24),12,14-五烯-5-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(3S,4S)-4-苄基-2-氧杂-6,12,13-三氮杂四环[13.3.1.13,6.110,13]二十一碳-1(18),10(20),11,15(19),16-五烯-9-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{14-氧杂-3,4,10-三氮杂三环[13.3.1.13,6]二十碳-1(19),4,6(20),15,17-五烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[13.3.1.13,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[13.3.1.13,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环戊烷-1,12'-三环[13.3.1.13,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(3R,4S,6S,10R)-4-苄基-2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[14.3.1.13,6.111,14]二十二碳-1(19),11(21),12,16(20),17-五烯-10-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(3R,4S,6S,10S)-4-苄基-2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[14.3.1.13,6.111,14]二十二碳-1(19),11(21),12,16(20),17-五烯-10-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{8,9,15-三氮杂四环[16.3.1.12,6.18,11]二十四碳-1(22),2,4,6(24),9,11(23),18,20-八烯-12-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{3-氧杂-10,11,17-三氮杂四环[16.2.2.14,8.110,13]二十四碳-4,6,8(24),11,13(23)-五烯-14-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{15,22-二氟-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(18S)-19-苯基-17-氧杂-2,8,9-三氮杂五环[17.2.2.11,18.16,9.112,16]二十六碳-6(26),7,12(25),13,15-五烯-5-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[14.3.1.13,6.111,14]二十二碳-1(19),11(21),12,16(20),17-五烯-10-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(17R)-17-甲基-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(11S,14R)-16-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[15.3.1.13,6.111,14]二十三碳-1(21),4,6(23),17,19-五烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
[(11S)-7-{5-氨基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-11-基]甲醇,
7-{14-氟-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{15-氟-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{14-氯-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[18.3.1.13,6.113,17]二十六碳-1(24),4,6(26),13(25),14,16,20,22-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(11R)-11-甲基-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(11S)-11-甲基-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(17R)-17-(2-甲基丙基)-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(3R,4S,6S)-4-苄基-2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[15.3.1.13,6.111,14]二十三碳-1(20),11(22),12,17(21),18-五烯-10-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(3R,4S,6S)-4-苄基-2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[15.3.1.13,6.111,14]二十三碳-1(20),11(22),12,17(21),18-五烯-10-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{5-氨基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-13-(2-苯基乙基)-3,4,10,13-四氮杂三环[13.3.1.13,6]二十碳-1(19),4,6(20),15,17-五烯-12-酮,
7-{12,12-二氟-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
或其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐。
II.本发明的其他实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供了包含至少一种本发明化合物或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供如上定义的药物组合物，其还包含另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备本发明化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其单独或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合用于治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其单独或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合用于治疗，治疗和/或预防与MPO和/或EPX活性相关的疾病或病症。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与MPO和/或EPX活性相关的疾病或病症的方法，包括给需要这种治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物，单独或任选与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合使用。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与MPO和/或EPX活性相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂是本发明的化合物，第二治疗剂是一种其他类型的治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明还提供了本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防与MPO和/或EPX活性相关的疾病或病症，所述化合物单独或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物和另外的治疗剂的组合制剂，用于在治疗中同时、分别或相继使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物和另外的治疗剂的组合制剂，以同时、分别或相继用于治疗和/或预防与MPO和/或EPX活性相关的疾病或病症。
可根据本发明预防、调节或治疗的与MPO和/或EPX活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于动脉粥样硬化，冠心病，冠状动脉疾病，冠状血管疾病，脑血管病症，外周血管疾病，血脂异常及其后遗症，心血管病症，心绞痛，缺血，心肌缺血，心力衰竭，中风，心肌梗塞，再灌注损伤，血管瘤再狭窄，高血压，糖尿病血管并发症，肥胖或内毒素血症。
在一个实施方案中，疾病或病症的实例包括但不限于动脉粥样硬化，冠状动脉疾病，急性冠状动脉综合征，血脂异常及其后遗症，心力衰竭；肺病，包括哮喘，COPD和囊性纤维化；以及神经炎性疾病，包括多发性硬化症，阿尔茨海默病，帕金森病，多系统萎缩，短暂性缺血发作和中风。在一个实施方案中，疾病或病症的实例包括动脉粥样硬化，冠心病，脑血管病症和血脂异常及其后遗症。在一个实施方案中，疾病或病症的实例包括冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征。在一个实施方案中，疾病或病症的实例包括血脂异常及其后遗症。在一个实施方案中，疾病或病症的实例包括心力衰竭。在一个实施方案中，疾病或病症的实例包括肺病，包括哮喘，COPD和囊性纤维化。在一个实施方案中，疾病或病症的实例包括神经炎性疾病，包括多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，多系统萎缩和中风。
本发明化合物可以与选自以下治疗剂中的一种或多种，优选一种至三种的其他治疗剂组合使用：抗动脉粥样硬化剂，抗血脂异常剂，抗糖尿病剂，抗高血糖剂，抗高胰岛素剂，抗血栓形成剂，抗视网膜病剂，抗神经病剂，抗肾病剂，抗缺血剂，抗高血压剂，利尿剂，盐皮质激素受体拮抗剂，钙通道阻滞剂，抗肥胖剂，抗高脂血症剂，抗高甘油三酯剂，抗高胆固醇血症剂，抗再狭窄剂，抗胰腺剂，降脂剂，减食欲剂，记忆增强剂，抗痴呆剂，认知促进剂，食欲抑制剂，治疗心力衰竭的药剂，治疗外周动脉疾病的药剂，治疗恶性肿瘤的药剂，以及抗炎剂。
在另一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途的另外的治疗剂选自以下治疗剂中的一种或多种，优选一至三种以治疗动脉粥样硬化：抗高脂血症剂，血浆高-密度脂蛋白(HDL)-提高剂，抗高胆固醇血症剂，胆固醇生物合成抑制剂(如HMG CoA还原酶抑制剂)，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，胆甾醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂，肝X受体(LXR)激动剂，抗普罗布考，雷洛昔芬，烟酸，烟酰胺，胆固醇吸收抑制剂，胆汁酸螯合剂(如阴离子交换树脂，或季胺(如消胆胺或考来替泊))，低密度脂蛋白受体诱导剂，氯贝特，非诺贝特，苯佐贝特(benzofibrate)、西伯贝特(cipofibrate)、吉姆纤唑(gemfibrizol)，维生素B6，维生素B12，抗氧化维生素，β-受体阻滞剂，利尿剂，盐皮质激素受体拮抗剂，钙通道阻滞剂，抗糖尿病剂，血管紧张素II受体拮抗剂，血管紧张素转换酶抑制剂，血小板聚集抑制剂，因子Xa抑制剂，抗血栓形成剂，肾素抑制剂，纤维蛋白原受体拮抗剂，阿司匹林和纤维酸衍生物。
在另一个实施方案中，在组合的药物组合物或组合的方法或组合的用途中使用的另外的治疗剂选自以下治疗剂中的一种或多种，优选一至三种，以治疗胆固醇生物合成抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀和罗苏伐他汀。
本发明可以以其他特定形式实施而不脱离其精神或基本属性。本发明包括所有本文提到的本发明优选方面的组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以结合任何其他一种或多种实施方案来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独元素是其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何元素旨在与来自任何实施方案的任何和所有其他元素组合以描述另外的实施方案。
III.化学
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括所有立体和光学异构体及其外消旋物(当存在这些异构体时)。除非另有说明，否则所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式都在本发明的范围内。C＝C双键，C＝N双键，环系统等的许多几何异构体也可以存在于化合物中，并且所有这些稳定的异构体都包括在本发明中。描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为单独的异构形式分离。本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过从光学活性原料合成来制备。用于制备本发明化合物的所有方法和其中制备的中间体都被认为是本发明的一部分。当制备对映体或非对映体产物时，它们可以通过常规方法分离，例如通过色谱法或分级结晶。取决于工艺条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果需要，可将一种形式的化合物转化为另一种形式。游离碱或酸可以转化成盐；盐可以转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、游离形式及其盐可以以多种互变异构形式存在，其中氢原子转移到分子的其他部分，因此重排分子的原子之间的化学键。应该理解，所有互变异构形式都包括在本发明内，只要它们可能存在。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或取代的，其中至少一个氢被另一个化学基团替代。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(例如，正丙基和异丙基)，丁基(例如，正丁基，异丁基，叔丁基)和戊基(例如，正戊基，异戊基，新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，意图表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括具有指定碳原子数和一个或多个，优选一至二个碳-碳双键的直链或支链构型的烃链，所述双键可以在沿着该链的任何稳定点出现。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2，C3，C4，C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括具有一个或多个，优选一至三个碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，所述三键可以在沿着该链的任何稳定点出现。例如，“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2，C3，C4，C5和C6炔基；例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)旨在包括C1，C2，C3，C4，C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示通过硫桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟，氯，溴和碘。“卤代烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，其被一个或多个卤素取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，五氯乙基，2,2,2-三氟乙基，七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，其被一个或多个氟原子取代。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的卤代烷基。例如，“C1至C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”旨在包括C1，C2，C3，C4，C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基(pentaflurothoxy)。类似的，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环，双环或多环环系。“C3-C7环烷基”或“C3-7环烷基”旨在包括C3，C4，C5，C6和C7环烷基。示例性的环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和降冰片基。支链环烷基如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。
如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”旨在表示任何稳定的3-，4-，5-，6-，7-或8-元单环或双环或7-，8-，9-，10-，11-，12-或13-元双环或三环，其中任何一个可以是饱和的，部分不饱和的，不饱和的或芳族的。这种碳环的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环庚烯基，环庚基，环庚烯基，金刚烷基，环辛基，环辛烯基，环辛二烯基，[3.3.0]双环辛烷，[4.3.0]双环壬烷，[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)，[2.2.2]双环辛烷，芴基，苯基，萘基，茚满基，金刚烷基，蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另有说明，优选的碳环是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，茚满基和四氢萘基。当使用术语“碳环”时，意图包括“芳基”。当一个或多个，优选一至三个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环桥接时，环所述的取代基也可以存在于桥上。
如本文所用，术语“双环碳环”或“双环碳环基团”旨在表示稳定的9-或10-元碳环系统，其包含两个稠合环并由碳原子组成。在两个稠合环中，一个环是与第二个环稠合的苯并环；第二个环是5-或6-元碳环，它是饱和的，部分不饱和的或不饱和的。双环碳环基团可以在任何碳原子处与其侧基连接，导致稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环碳环基团可以在任何碳上被取代。双环碳环基团的实例是，但不限于，萘基，1,2-二氢萘基，1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”基团是指单环或多环芳烃，包括例如苯基，萘基和菲基。芳基部分是众所周知的，并描述于例如Lewis,R.J.,ed.,Hawley's CondensedChemicalDictionary,第15版,John Wiley&Sons,Inc.,New York(2007)。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
如本文所用，术语“苄基”是指其上一个氢原子被苯基替代的甲基。
如本文所用，术语“杂环”，“杂环基”或“杂环基团”旨在表示稳定的3-，4-，5-，6-或7-元单环或双环或7-，8-，9-，10-，11-，12-，13-或14-元多环杂环，其为饱和的，部分不饱和的或完全不饱和的，并且含有碳原子和1、2、3或4个独立选自N，O和S的杂原子；并且包括任何其中任何上述定义的杂环与苯环稠合的多环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R是H或另一取代基，如果定义)。杂环可以在任何杂原子或碳原子与其侧基连接，从而产生稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环可以在碳原子上或在氮原子上被取代。杂环中的氮可任选被季铵化。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。杂环中S和O原子的总数优选不大于1。当使用术语“杂环”时，意图包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于吖啶基，氮杂环丁烷基，氮杂环辛烯基(azocinyl)，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，咪唑并吡啶基，吲哚烯基(indolenyl)，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，靛红酰基(isatinoyl)，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异吲哚啉基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑并吡啶基，异噁唑基，异噁唑并吡啶基，亚甲二氧基苯基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑并吡啶基，噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基，羟吲哚基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑并吡啶基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2-吡咯烷酮基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四唑基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻唑并吡啶基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物，其含有例如上述杂环。
5-至10-元杂环的实例包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，咪唑烷基，吲哚基，四唑基，异噁唑基，吗啉基，噁唑基，噁二唑基，噁唑烷基，四氢呋喃基，噻二嗪基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基，三唑基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并四唑基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，靛红酰基，异喹啉基，八氢异喹啉基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，异噁唑并吡啶基，喹唑啉基，喹啉基，异噻唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，噁唑并吡啶基，咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-至6-元杂环的实例包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，咪唑烷基，吲哚基，四唑基，异噁唑基，吗啉基，噁唑基，噁二唑基，噁唑烷基，四氢呋喃基，噻二嗪基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基和三唑基。还包括稠环和螺环化合物，其含有例如上述杂环。
如本文所用，术语“双环杂环”或“双环杂环基”旨在表示稳定的9-或10-元杂环系统，其包含两个稠合环并且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子组成。在两个稠合环中，一个环是5-或6-元单环芳族环，其包含5-元杂芳基环，6-元杂芳基环或苯并环，每个稠合到第二个环。第二个环是5-或6-元单环，其是饱和的，部分不饱和的或不饱和的，并且包含5元杂环，6元杂环或碳环(前提是当第二个环是碳环时，第一个环不是苯并)。
双环杂环基可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，导致稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环杂环基可以在碳原子上或在氮原子上被取代。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。杂环中S和O原子的总数优选不大于1。
双环杂环基的实例为但不限于喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，1,2,3,4-四氢喹啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，5,6,7,8-四氢-喹啉基，2,3-二氢-苯并呋喃基，苯并二氢吡喃基，1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”旨在表示稳定的单环和多环芳烃，其包括至少一个杂原子环成员，例如硫，氧或氮。杂芳基包括但不限于吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲唑基，1,2,4-噻二唑基，异噻唑基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，二氢吲哚基，苯并二氧杂环戊烯基和苯并二噁烷。杂芳基是取代或未取代的。氮原子是取代或未取代的(即，N或NR，其中R是H或另外的取代基，如果定义)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5-至6-元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，咪唑基，咪唑烷基，四唑基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，噁唑烷基，噻二嗪基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基和三唑基。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个，优选一至三个原子(即C，O，N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时，出现桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子，两个碳原子，一个氮原子，两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环桥接时，环的所述的取代基也可以存在于桥上。
术语“反离子”用于表示带负电的物类，如氯离子，溴离子，氢氧根，乙酸根和硫酸根；或带正电的物类，如钠(Na+)，钾(K+)，铵(RnNHm+，其中n＝0-4且m＝0-4)等。
当在环结构内使用虚线环时，这表明环结构可能是饱和的，部分饱和的或不饱和的。
如本文所用，术语“胺保护基”是指有机合成领域中已知的用于保护胺基的任何基团，其对酯还原剂，二取代的肼，R4-M和R7-M，亲核试剂，肼还原剂，活化剂，强碱，受阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的这种胺保护基团包括Greene,T.W.et al.,ProtectingGroups in Organic Synthesis,第4版,Wiley(2007)和ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology,Vol.3,Academic Press,New York(1981)中列出的那些，其公开内容在此通过引用并入本文。胺保护基团的实例包括但不限于以下：(1)酰基类型，例如甲酰基，三氟乙酰基，邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄氧基羰基(Cbz)和取代的苄氧基羰基，1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；(3)脂肪族氨基甲酸酯类型，例如叔丁氧基羰基(Boc)，乙氧基羰基，二异丙基甲氧基羰基，和烯丙氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊氧基羰基和金刚烷氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯甲基和苄基；(6)三烷基硅烷，例如三甲基硅烷；(7)含巯基的类型，例如苯硫基羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯甲基，甲基和苄基；和取代的烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基，2-苯基乙基和叔丁基；和三烷基硅烷类型，例如三甲基硅烷。
如本文所提及的，术语“取代的”是指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常的化合价并且该取代产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，原子上的2个氢被替代。酮取代基不存在于芳族部分上。当环系统(例如碳环或杂环)被称为被羰基或双键取代时，意指羰基或双键是环的一部分(即，在其内)。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C，C＝N或N＝N)。
在其中本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理将它们转化为N-氧化物，得到本发明的其他化合物。因此，所示和要求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何部分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。因此，例如，如果显示基团被0-3个R基团取代，则所述基团可任选地被最多三个R基团取代，并且在每次出现时R独立地选自R的定义。
当显示与取代基连接的键与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可键合到环上的任何原子。当列出取代基而没有表明该取代基与给定化学式的化合物的其余部分键合的原子时，则该取代基可以通过该取代基中的任何原子键合。
只有当这种组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
如本领域普通技术人员将能够理解的，分子中的酮(-CH-C＝O)基团可以互变异构为其烯醇形式(-C＝C-OH)。因此，即使当结构仅描绘其中之一时，本公开也旨在涵盖所有可能的互变异构体。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性，刺激，过敏反应和/或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物，材料，组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团例如胺的无机或有机酸盐；和酸性基团如羧酸的碱金属或有机盐。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如由无毒无机或有机酸形成。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸；由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，帕莫酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，磺胺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸和羟乙基磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈。合适的盐的列表可参见Allen,L.V.,Jr.,ed.,Remington:The Science andPractice ofPharmacy,第22版,Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，其公开内容在此通过引用并入本文。
此外，本发明化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即式(I)或式(II)化合物)的任何化合物是本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。此类前药衍生物的示例，请参阅：
(a)Bundgaard,H.,ed.,Design ofProdrugs,Elsevier(1985),和Widder,K.etal.编辑,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter 5,"Design andApplication ofProdrugs",Krosgaard-Larsen,P.et al.编辑,A TextbookofDrugDesign and Development,pp.113-191,Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.DrugDeliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.et al.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.et al.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；和
f)Rautio,J.,编辑Prodrugs and TargetedDelivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry),Vol.47,Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，该酯通过在体内水解产生式(I)或式(II)化合物本身而用作前药。这些前药优选口服给药，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或者在血液中发生水解的那些情况下可以使用肠胃外给药。式(I)或式(II)化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-C6烷基，C1-C6烷基苄基，4-甲氧基苄基，茚满基，邻苯二甲酰基，甲氧基甲基，C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)，C1至C6烷氧基羰基氧基-C1至C6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基，甘氨酰氧基甲基，苯基甘氨酰氧基甲基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)和其他众所周知的例如用于青霉素和头孢菌素领域的生理学上可水解的酯。这些酯可通过本领域已知的常规技术制备。
前药的制备是本领域熟知的，并描述于例如King,F.D.,编辑MedicinalChemistry:Principles andPractice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(第2版，再版,2006)；Testa,B.et al.,Hydrolysis in DrugandProdrugMetabolism.Chemistry,Biochemistry andEnzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.,编辑,ThePractice ofMedicinal Chemistry,第3版,Academic Press,SanDiego,CA(2008)。
本发明旨在包括本发明化合物中存在的原子所有的同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本使用的未标记的试剂来制备。这些化合物具有多种潜在用途，例如，作为标准和试剂确定潜在的药物化合物与靶蛋白或受体结合的能力，或用于成像在体内或体外与生物受体结合的本发明化合物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指化合物足够稳固以经受从反应混合物中分离至有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。优选本发明化合物不含N-卤素，S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合，无论是有机的还是无机的溶剂分子。这种物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个，优选一至三个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂合物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”包括溶液相的溶剂合物和可分离的溶剂合物。示例性的溶剂合物包括但不限于水合物，乙醇合物，甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法通常是本领域已知的。
本文使用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“aq”表示水性，“Col”表示柱，“eq”表示当量或数当量，“g”表示克或数克，“mg”表示毫克或数毫克，“L”表示升或数升，“mL”表示毫升或数毫升，“μL”表示微升或数微升，“N”表示标准的，“M”表示摩尔每升，“nM”表示纳摩尔每升，“mol”表示摩尔或数摩尔，“mmol”表示毫摩尔或数毫摩尔，“min”表示分钟或数分钟，“h”表示小时或数小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“ON”表示过夜，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩物，“aq”表示“含水”，"sat"或"sat'd"表示饱和，“MW”表示分子量，“mw”或“μwave”表示微波，“mp”表示熔点，“Wt”表示重量，"MS"或"Mass Spec"表示质谱，"ESI"表示电喷雾电离质谱，"HR"表示高分辨，"HRMS"表示高分辨质谱，"LCMS"表示液相色谱质谱，"HPLC"表示高压液相色谱，"RP HPLC"表示反相HPLC，"TLC"或"tlc"表示薄层色谱，"NMR"表示核磁共振光谱，"nOe"表示核Overhauser效应光谱，"1H"表示质子，"δ"表示delta，"s"表示单峰，"d"表示双峰，"t"表示三重峰，"q"表示四重峰，"m"表示多重峰，"br"表示宽峰，"Hz"表示赫兹，且"α"、"β"、"R"、"S"、"E"和"Z"是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
合成
本发明化合物可以用有机合成领域技术人员已知的许多方法制备。本发明的化合物可以使用下述方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的那些。反应在适合所用试剂和材料并适合于实施的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时需要判断以改变合成步骤的顺序或选择一种特定的工艺方案而不是另一种，以获得所需的本发明化合物。
可用于制备本发明化合物的合成方法的特别有用的概要可以在Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1999)中找到。优选的方法包括但不限于下面描述的那些。本文引用的所有参考文献均通过引用整体并入本文。
还将认识到，在本领域的任何合成路线的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。对于受过训练的从业者描述的许多替代方案的权威说明是Greene,T.W.et al.,Protecting Groups inOrganic Synthesis,4th Edition,Wiley(2007))。
具有通式(I)的化合物：
其中A，X1，D，X2，E和X3如上所定义，可通过按照以下概述的一种或多种合成方案制备。
本发明的大环化合物可以通过在适当稀释的反应条件下环化适当官能化的无环前体来制备，以使分子间反应最小化。这种环化的实例是酚或脂族醇与芳基碘或芳基溴之间的分子内Ullmann反应(例如，参见Uchiro,H.et al.Org.Lett.2011,13,6268或Collins,J.C.et al.J.Org.Chem.2012,77,11079.)，酚与苄型或伯或仲醇的分子内Mitsunobu缩合(例如，参见Chen,K.X.et al.J.Med.Chem.2005,49,567)或硼酸或硼酸酯与合适的偶联配偶体如芳基或乙烯基碘或乙烯溴的分子内Suzuki-Miyaura反应(例如参见Dieckmann,M.；et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,5667–5670)。其他大环化方法包括大环内酰胺化、大环内酯化和分子内烯烃复分解(例如，参见Yu,X.和Sun,D.Molecules 2013,18,6230)。
其中D和E为苯基且X2为O的本发明化合物可通过分子内Ullmann缩合从适当保护的前体1-1制备，如方案1中所示。该环化的典型试剂和条件是CuI、碱如碳酸铯和配体如9,10-菲咯啉在合适的溶剂如甲苯中，温度为110-150℃，浓度为3-5mM，在密封烧瓶中进行。用TFA或TFA/三乙基硅烷在DCM中脱保护N-保护基团，得到所需的大环化合物1-2。
方案1
或者，如方案2中所示，其中D为苯基且X2为O(CH2)n的本发明化合物可通过适当保护的前体2-1的分子内Mitsunobu反应制备。对于伯醇中间体，可以使用DIAD和三苯基膦在THF中以1-3mM的浓度和0℃至室温的温度进行环化。对于仲醇(例如，当E是饱和碳环并且n＝0时)，可以使用DIAD、三苯基膦和三乙胺的混合物，或者对于更大空间位阻的仲醇，CMBP在甲苯中的溶液在100℃下提供大环产物。用TFA或TFA/三乙基硅烷在DCM中脱保护N-保护基团，得到所需的大环化合物2-2。
方案2
或者，如方案3中所示，本发明的大环化合物可以通过分子内Suzuki-Miyaura缩合，然后脱保护和还原双键由适当保护和官能化的中间体3-1制备。用于该环化的有效催化剂是Pd(dppf)Cl2，在碱如K2CO3或Ba(OH)2存在下，在溶剂如含水二噁烷或DMF中，在室温至85℃的温度下，以1-10mM的浓度使用。用TFA或TFA/三乙基硅烷在DCM中脱保护N-保护基团，然后在PtO2上氢化以还原双键，得到所需的大环化合物3-2。
方案3
本发明的化合物可以进一步如下面的方案4-8中所概述的，并且如下面的具体实施例中详细描述的那样制备。应该注意的是，所有双三苯甲基化三唑并吡啶中间体都是作为两种三苯甲基区域异构体的混合物得到的，它们在没有分离的情况下继续使用。
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
一般方法
除非另有说明，否则在示例性实施例中使用以下方法。
中间体和最终产物的纯化通过正相或反相色谱进行。除非另有说明，使用预填充的SiO2柱筒进行正相色谱，用己烷和乙酸乙酯梯度或DCM和MeOH梯度洗脱。对于高极性胺，使用DCM和1M NH3/MeOH的梯度。反相制备型HPLC使用C18柱进行，用UV220nm或制备型LCMS检测，用溶剂A(90％水,10％MeOH,0.1％TFA)和溶剂B(10％水,90％MeOH,0.1％TFA)的梯度或用溶剂A(90％水,10％ACN,0.1％TFA)和溶剂B(10％水,90％ACN,0.1％TFA)的梯度或用溶剂A(95％水,2％ACN,0.1％HCOOH)和溶剂B(98％ACN,2％水,0.1％HCOOH)的梯度或用溶剂A(95％水,5％ACN,10mM NH4OAc)和溶剂B(98％ACN,5％水,10mM NH4OAc)的梯度或用溶剂A(95％水,2％ACN,0.1％NH4OH)和溶剂B(98％ACN,2％水,0.1％NH4OH)的梯度洗脱。
分析型HPLC：用于表征实施例的方法
通过反相分析HPLC分析产物：在Shimadzu Analytical HPLC上进行：系统运行Discovery VP软件。RT＝保留时间。
方法A：
10分钟内0至100％B的线性梯度，在100％B下保持5分钟
在254nm处UV可视化
柱：SunFire C18；3.5μm；4.6x 150mm
流速：1mL/min(方法A)
溶剂A：10％乙腈,90％水,0.05％TFA
溶剂B：10％水,90％乙腈,0.05％TFA
方法B：
10分钟内0至100％B的线性梯度，在100％B下保持5分钟
在254nm处UV可视化
柱：XBridge Phenyl 3.5μm；4.6x 150mm
流速：1mL/min(方法A)
溶剂A：10％乙腈,90％水,0.05％TFA
溶剂B：10％水,90％乙腈,0.05％TFA
方法C：
线性梯度：3分钟内0-100％B,然后在100％B下保持0.75分钟
温度：50℃
在220nm处UV可视化
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,1.7μm；2.1x 50mm
流速：1.11mL/min(方法A)
溶剂A：具有0.1％TFA的5:95乙腈:水
溶剂B：具有0.1％TFA的95:5乙腈:水
方法D：
线性梯度：在3分钟内0-100％B,然后在100％B下保持0.75分钟
温度：50℃
在220nm处UV可视化
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,1.7μm；2.1x 50mm
流速：1.11mL/min(方法A)
溶剂A：具有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水
溶剂B：具有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水
用于表征实施例的LC/MS方法
在与Waters ZMD质谱偶联的Shimadzu LC10AS系统上(方法A-E)或与WatersZQ质谱偶联的Waters Acquity系统上(方法F)进行反相分析HPLC/MS。
方法A：
4分钟内0至100％B的线性梯度,在100％B下保持1分钟
在220nm处UV可视化
柱：Luna C184.6x 50mm
流速：4mL/min(方法A)
溶剂A：0.1％三氟乙酸,90％水,10％乙腈
溶剂B：0.1％三氟乙酸,90％乙腈,10％水
方法B：
4分钟内0至100％B的线性梯度,在100％B下保持1分钟
在220nm处UV可视化
柱：Luna C182x 50mm
流速：4mL/min(方法A)
溶剂A：98％水,2％甲醇,0.1％甲酸
溶剂B:甲醇,0.1％甲酸
方法C：
4分钟内0至100％B的线性梯度,在100％B下保持1分钟
在220nm处UV可视化
柱：Luna C184.6x 50mm
流速：4mL/min(方法A)
溶剂A：0.1％三氟乙酸,90％水,10％甲醇
溶剂B：0.1％三氟乙酸,90％甲醇,10％水
方法D：
2分钟内0至100％B的线性梯度,在100％B下保持1分钟
在220nm处UV可视化
柱：Luna C182.0x 30mm
流速：1mL/min(方法A)
溶剂A：0.1％三氟乙酸,90％水,10％甲醇
溶剂B：0.1％三氟乙酸,90％甲醇,10％水
方法E：
2分钟内0至100％B的线性梯度,在100％B下保持1分钟
在220nm处UV可视化
柱：Luna C182.0x 30mm
流速：1mL/min(方法A)
溶剂A：98％水,2％甲醇,0.1％甲酸
溶剂B:甲醇,0.1％甲酸。
方法F：
1分钟内2至98％B的线性梯度,在98％B下保持0.5分钟时间
在220nm处UV可视化
柱：Waters BEH C182.1x 50mm
流速：0.8mL/min(方法A)
溶剂A：0.05％TFA,100％水
溶剂B：0.05％TFA,100％乙腈
制备型HPLC：产物纯化中使用的方法
方法G：
10分钟内20至100％B的线性梯度,在100％B下保持2分钟时间
Shimadzu LC-8A二元泵
Shimadzu SPD-10A或20A UV检测器
在220nm处UV可视化
柱：Waters SunFire 19x 100mm 5μm C18
流速：20mL/min(方法A)。
溶剂A：0.1％TFA,10％MeOH,90％水
溶剂B：0.1％TFA,90％MeOH,10％水
方法J：
10分钟内20至100％B的线性梯度,在100％B下保持2分钟时间
Shimadzu LC-8A二元泵
Shimadzu SPD-10A或20A UV检测器
在220nm处UV可视化
柱：Luna Axia 30x 100mm 5μm C18
流速：20mL/min(方法A)。
UV吸收触发峰收集
溶剂A：0.1％TFA,10％MeOH,90％水
溶剂B：0.1％TFA,90％MeOH,10％水
方法K：
10分钟内0至100％B的线性梯度,在100％B下保持2分钟时间
Shimadzu LC-8A二元泵
Shimadzu SPD-20A UV检测器
在220nm处UV可视化
柱：Luna Axia 30X 75mm 5μm C18
流速：20mL/min(方法A)。
UV吸收触发峰收集
溶剂A：0.1％TFA,10％ACN,90％水
溶剂B：0.1％TFA,90％ACN,10％水
用于表征实施例的NMR
1H NMR光谱用在以下频率下操作的Bruker或傅里叶变换光谱仪获得：1HNMR：400MHz(Bruker或)或500MHz(Bruker或)。13C NMR:100MHz(Bruker或)。光谱数据以以下格式报告：化学位移(多重性，偶合常数，氢数)。化学位移以低于四甲基硅烷内标(δ单位，四甲基硅烷＝0ppm)场的ppm表示和/或参考溶剂峰，溶剂峰在1HNMR光谱中，对于CD2HSOCD3显示在2.49ppm，对于CD2HOD显示在3.30ppm，对于CD3CN显示在1.94，对于CHCl3显示在7.24ppm，在13C NMR光谱中，对于CD3SOCD3显示在39.7ppm，对于CD3OD显示在49.0ppm，对于CDCl3显示在77.0ppm。所有13CNMR光谱都是质子去偶合的。对于在CDCl3和MeOH的1:1混合物中获得的1H NMR光谱，光谱参考CD3OD溶剂峰。
IV.生物学
髓过氧化物酶(MPO)和嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPX)是含血红素的酶，并且是哺乳动物血红素过氧化物酶家族的成员，该家族还包括唾液过氧化物酶、乳过氧化物酶(LPO)、甲状腺过氧化物酶(TPO)、前列腺素H合酶等。MPO和EPX都使用过氧化氢将一系列底物氧化成次卤酸或自由基。尽管EPX和MPO都能够氧化溴(Br-)，碘(I-)和硫氰酸根(-SCN)，但MPO还能够有效地将氯(Cl-)氧化成次氯酸(HOCl)。
MPO主要存在于嗜中性粒细胞中，并且在较小程度上存在于单核细胞和组织巨噬细胞的亚型中。加工的成熟形式的酶是糖基化的146kDa同型二聚体。每个亚单位由轻和重多肽链组成，并含有具有中心铁的原卟啉IX基团。与其他血红素蛋白相比，血红素的三重连接是独特的，并为MPO提供特定的光谱和催化性质。MPO使用过氧化氢将一系列底物氧化成次卤酸或自由基。MPO的主要底物通常被认为是氯化物，其被氧化成次氯酸。这是体内产生的最具活性的氧化剂之一。其他底物包括硫氰酸盐，溴化物，酪氨酸，色氨酸，巯基，苯酚和吲哚衍生物，抗坏血酸盐，亚硝酸盐，一氧化氮和尿酸盐。
MPO的生理作用是参与杀死入侵的细菌和真菌病原体(Klebanoff,S.J.,J.ExpMed.,126:1063-1078(1967)；Klebanoff,S.J.,J.Bacteriol.,95:2131-2138(1968)；Klebanoff,S.J.,Science,169:1095-1097(1970))。然而，MPO和其他过氧化物酶过量产生氧化剂已与许多疾病中的组织损伤有关，特别是那些以急性或慢性炎症为特征的疾病。在炎症部位，PMN或组织巨噬细胞可以产生过氧化氢，并且在激活时也产生髓过氧化物酶。事实证明，在许多情况下，酶活性MPO与3-氯酪氨酸(HOCl介导的损伤的组织标志物或HOCl修饰的蛋白)结合可以在用中性粒细胞或巨噬细胞共定位的患病组织中检测到(Daugherty,A.et al.,JCI,94:437-444(1994)；Bergt et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,101:13032-13037(2004)；Pennathur,S.et al.,JBC,279:42977-42983(2004)；Choi D.K.et al.,J.Neurosci.,25(28):6394-6600(2005))。
嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPX)是阳离子含血红素的蛋白质，占嗜酸性粒细胞中二级颗粒蛋白质总质量的近25％。它是高度碱性的77kDa蛋白质，由两个含有修饰的Fe-原卟啉-IX辅基的亚基组成。EPX与MPO共有使用H2O2在体内氧化硫氰酸盐、溴化物和亚硝酸盐以杀死细菌和病毒的能力(Jong,E.C.et al.,J.Immunol.,124:1949-1953(1980))。嗜酸性粒细胞在宿主防御机制中发挥独特作用，但循环的和组织嗜酸性粒细胞水平的增加与促进细胞和组织损伤有关，特别是在哮喘中，以及在肺病的过敏性炎症反应期间。
MPO过氧化测定(Amplex Red测定)
通过利用可被氧化成高荧光试卤灵的非荧光试剂Amplex Red(Invitrogen Cat.#A12222)在100mM KPi(pH 7.4)中测量MPO过氧化活性。Amplex Red被MPO的过氧化物酶作用氧化成试卤灵。通过向384孔Perkin Elmer Optiplate中的100％DMSO中的100nL抑制剂添加200pM髓过氧化物酶和40nM H2O2的25μL的混合物(Sigma#349887)，以50μL总体积进行反应。将酶和化合物在室温下预孵育10分钟。
预孵育10分钟后，向板中加入25μL含有200μM Amplex Red和10mM H2O2的AmplexRed混合物。立即在Perkin Elmer Envision上进行动力学测定(15分钟动力学读数，Ex：535nm，Em：590nm)。
计算IC50值，做法是确定动力学迹线的线性部分(180-540秒)的斜率，并使用该计算的斜率用以下等式来确定在每种抑制剂浓度下发生的抑制百分比：
其中A＝最小Y值(抑制样品的活性水平)，B＝最大Y值(未抑制样品的活性水平)，C＝LogIC50，D＝Hill斜率，x＝抑制剂浓度。
MPO氯化测定(APF测定)
通过使用非荧光试剂氨基苯基荧光素(APF,Invitrogen Cat.#A36003)在100mMKPi(pH 7.4)中测量MPO氯化活性。APF被(-OCl)切割，产生荧光化合物荧光素。通过向384孔非结合表面透明底板(Corning#3655)中的100％DMSO中的100nL抑制剂添加25μL的200pM髓过氧化物酶和120mM NaCl的混合物，以50μL总体积进行反应。将酶、抑制剂和氯化物在室温下预孵育10分钟。
预孵育10分钟后，使用Hammatsu FDSS 6000的内部分配系统将25μL含有10mMAPF、120mM NaCl和10μM H2O2的APF混合物添加到板。立即在FDSS 6000上进行动力学测定(3分钟动力学读数，每秒1次读数，ex:485nm，em:535nm)。通过取动力学测量的线性部分(20秒至～80-120秒)的斜率计算抑制剂的IC50值。
计算IC50值，做法是确定动力学迹线的线性部分(180-540秒)的斜率，并使用该计算的斜率用以下等式来确定在每种抑制剂浓度下发生的抑制百分比：
其中A＝最小Y值(抑制样品的活性水平)，B＝最大Y值(未抑制样品的活性水平)，C＝LogIC50，D＝Hill斜率，x＝抑制剂浓度。
EPX溴化测定
通过监测由酪氨酸和溴化钾的3-溴酪氨酸的H2O2催化形成在100mM KPi(pH 7.4)中测量EPX溴化活性。将0.6μM EPX(Lee Biosolutions Cat.#342-60)的50μl的混合物加到384孔REMP板中的100％DMSO中的100nL抑制剂。将酶和化合物在室温下预孵育10分钟。
在酶和抑制剂预温育10分钟后，向含有酶和抑制剂的板添加含有400μM酪氨酸和1200μM溴化钾的25μL混合物，然后添加25μl的20μM H2O2。使反应进行15分钟，此时用10μL的20％TCA猝灭。所有组分的最终浓度为0.3μM EPX,100μM酪氨酸,400μM溴化钾,5μM H2O2,0.1％DMSO,2.0％TCA。
确定IC50值，做法是确定在15分钟反应结束时存在的3-溴-酪氨酸的峰面积并将数据拟合至下式：
其中A＝最小Y值(抑制样品的活性水平)，B＝最大Y值(未抑制样品的活性水平)，C＝LogIC50，D＝Hill斜率，x＝抑制剂浓度。
使用Acquity UPLC BEH C181.7μM,2.1x 50mm分析柱在Waters Acquity UltraPerformance LC系统上进行反相分析。柱保持在60℃。样品的洗脱使用在2.5分钟内0％-100％B的梯度，然后用100％A平衡1分钟，其中A由0.1％TFA组成，B由90％MeOH/0.1％TFA组成，流速为0.6mL/min。3-溴酪氨酸的保留时间为1.22分钟(方法A)。
以下公开的示例性实施例在上述MPO过氧化测定中进行了测试，发现具有MPO抑制活性。观察到≤10μM(10000nM)的IC50值范围。
以下公开的大多数示例性实施例在上述MPO氯化测定中进行了测试，发现具有MPO抑制活性。观察到≤10μM(10000nM)的IC50值范围。
在上述EPX溴化测定中测试了本发明的一些化合物，并且发现其抑制EPX的IC50值的范围为≤10μM(10000nM)，如以下实施例所证明：实施例2(EPX IC50＝0.19μM)；实施例5(EPX IC50＝0.037μM)；实施例18(EPX IC50＝0.22μM)；和实施例20(EPX IC50＝0.063μM)。
下表1列出了对于以下实施例测量的MPO过氧化(Amplex Red)测定和MPO氯化测定(APF)中的IC50值范围。效力范围A＝1-100nM；B＝101-999nM；C＝1000-10000nM。
表1
因此，本发明化合物可以给予哺乳动物，优选人，用于治疗各种病情和病症，包括但不限于动脉粥样硬化，冠状动脉疾病，急性冠状动脉综合征，血脂异常及其后遗症，心绞痛，缺血，心肌缺血，心肌梗塞，再灌注损伤，血管瘤再狭窄，高血压，糖尿病的血管并发症，肥胖或内毒素血症，心力衰竭；肺病，包括哮喘，COPD和囊性纤维化；以及神经炎性疾病，包括多发性硬化症，阿尔茨海默病，帕金森病，多系统萎缩和中风；以及慢性炎性疾病，如炎性肠病，肾小球损害和类风湿性关节炎。
V.药物组合物，制剂和组合
本发明化合物可以通过任何合适的方式给予，用于本文所述的任何用途，所述方式例如口服，例如片剂，胶囊(分别包括持续释放或定时释放制剂)，丸剂，粉剂，颗粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂(包括纳米悬浮剂，微米悬浮剂，喷雾干燥的分散体)，糖浆和乳液；舌下给药；口腔给药；肠胃外给药，例如通过皮下，静脉内，肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；鼻腔给药，包括给予鼻膜，例如通过吸入喷雾；局部给药，如乳膏或软膏形式；或直肠给药，例如栓剂的形式。它们可以单独给药，但通常与基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体一起给药。
术语“药物组合物”是指包含本发明化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域普遍接受的用于将生物活性剂递送至动物，特别是哺乳动物的介质，包括如即佐剂，赋形剂或媒介物，例如稀释剂，防腐剂，填充剂，流动调节剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，助悬剂，甜味剂，调味剂，芳香剂，抗细菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分配剂，依赖于给药方式和剂型的特性。
根据在本领域普通技术人员知识范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些包括但不限于：配制的活性剂的类型和特性；含有药剂的组合物的给药对象；给予组合物的预定途径；和针对的治疗指征。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。这些载体可包括除活性剂外的许多不同的成分和添加剂，这些其他成分由于各种原因包括在制剂中，例如活性剂的稳定化，粘合剂等，这些是本领域普通技术人员众所周知的。合适的药学上可接受的载体的描述及其选择中涉及的因素可在各种容易获得的来源中找到，例如Allen,L.V.,Jr.et al.,Remington:The Science and PracticeofPharmacy(2卷),22nd Edition,Pharmaceutical Press(2012)。
当然，本发明化合物的给药方案将根据已知因素而变化，例如特定药剂的药效学特征及其给药方式和途径；接受者的种类，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的特性和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径，患者的肾和肝功能以及所需的效果。
作为一般指导，当为了所指出的效果使用时，每种活性成分的每日口服剂量范围为每天约0.01至约5000mg，优选每天约0.1至约1000mg，最优选每天约0.1至约250mg。静脉内给药，最优选的剂量范围为在恒定速率输注期间约0.01至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单日剂量给药，或者每日总剂量可以每日两次，三次或四次的分剂量给药。
通常将化合物与相对于预期的给药形式适当选择并且与常规药学实践一致的合适的药物稀释剂，赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合给药，所述给药形式例如口服片剂，胶囊，酏剂和糖浆。
每剂量单位适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分通常以基于组合物总重量的约0.1-95％重量的量存在。
用于口服给药的典型胶囊含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将混合物通过60目筛并装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明化合物(250mg)无菌放入小瓶中，无菌冷冻干燥和密封来制备典型的可注射制剂。使用时，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合，以制备可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的单独或与药物载体组合的治疗有效量的至少一种本发明化合物。任选地，本发明化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种，优选一至三种其他治疗剂(例如HMG-CoA还原酶抑制剂，抗高血压药或其他药物活性物质)组合使用。
本发明化合物可与适用于治疗上述疾病或病症的其他合适治疗剂联合使用，所述治疗剂包括：抗动脉粥样硬化剂，抗血脂异常剂，抗糖尿病剂，抗高血糖剂，抗高胰岛素剂，抗血栓形成剂，抗视网膜病剂，抗神经病剂，抗肾病剂，抗缺血剂，抗高血压剂，抗肥胖剂，抗高脂血症剂，抗高甘油三酯剂，抗高胆固醇血症剂，抗再狭窄剂，抗胰腺剂，降脂剂，减食欲剂，记忆增强剂，抗痴呆剂，认知促进剂，食欲抑制剂，治疗心力衰竭的药剂，治疗外周动脉疾病的药剂，治疗恶性肿瘤的药剂，以及抗炎剂。
本发明化合物可与选自一种或多种，优选一至三种下列治疗剂的其他治疗剂组合用于治疗动脉粥样硬化：抗高脂血症剂，血浆HDL-提高剂，抗高胆固醇血症剂，胆固醇生物合成抑制剂(如HMG CoA还原酶抑制剂)，LXR激动剂，普罗布考，雷洛昔芬，烟酸，烟酰胺，胆固醇吸收抑制剂，胆汁酸螯合剂(如阴离子交换树脂，或季胺(如消胆胺或考来替泊))，低密度脂蛋白受体诱导剂，氯贝特，非诺贝特，苯佐贝特(benzofibrate)、西伯贝特(cipofibrate)、吉姆纤唑(gemfibrizol)，维生素B6，维生素B12，抗氧化维生素，β-受体阻滞剂，抗糖尿病剂，血管紧张素II拮抗剂，血管紧张素转换酶抑制剂，血小板聚集抑制剂，纤维蛋白原受体拮抗剂，阿司匹林和纤维酸衍生物。
本发明化合物可与另外的治疗剂组合使用，所述另外的治疗剂选自一种或多种，优选一种至三种以下治疗剂：胆固醇生物合成抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀和罗苏伐他汀。
术语HMG-CoA还原酶抑制剂旨在包括所有具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的药学上可接受的盐，酯，游离酸和内酯形式，因此，这些盐，酯，游离酸和内酯形式的用途包括在本发明的范围内。使用本领域熟知的测定法可以容易地鉴别对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物。
取决于所需的目标治疗，本发明的化合物可以与一种或多种，优选一至三种以下抗糖尿病剂组合使用。研究表明，通过向治疗方案中添加第二种药剂可以进一步改善糖尿病和高脂血症的调节。抗糖尿病剂的实例包括但不限于磺酰脲类(例如，氯磺丙脲，甲苯磺丁脲，乙酰己酰胺，妥拉磺脲，格列本脲，格列齐特，格力本，格列美脲和格列吡嗪)，双胍类(如二甲双胍)，噻唑烷二酮类(如环格列酮，吡格列酮，曲格列酮和罗格列酮)，以及相关的胰岛素增敏剂，如PPARα,PPARβ和PPARγ的选择性和非选择性激活剂；脱氢表雄酮(也称为DHEA或其共轭硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(如西他列汀，沙格列汀)，GLP-1激动剂或类似物(如艾塞那肽)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖，米格列醇和伏格列波糖)，普兰林肽(人激素淀粉不溶素的合成类似物)，其他胰岛素促分泌素(如瑞格列奈，格列喹酮和那格列奈)，胰岛素，以及上述用于治疗动脉粥样硬化的治疗剂。
本发明化合物可以与一种或多种，优选一种至三种以下抗肥胖剂组合使用，所述抗肥胖剂选自苯丙醇胺，芬特明，二乙胺苯丙酮，马吲哚，芬氟拉明，右芬氟拉明，非利拉明，β3-肾上腺素受体激动剂；西布曲明，胃肠道脂肪酶抑制剂(如奥利司他)和瘦素(leptin)。用于治疗肥胖或肥胖相关病症的其他药剂包括神经肽Y，肠抑素，胆囊收缩素，铃蟾肽，淀粉不溶素，组胺H3受体，多巴胺D2受体调节剂，黑素细胞刺激激素，促肾上腺皮质激素释放因子，甘丙肽和γ氨基丁酸(GABA)。
上述其他治疗剂当与本发明化合物组合使用时可以例如以Physicians'DeskReference中指出的那些量使用，如上述专利中所述，或者由本领域普通技术人员确定。
特别是当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。因此，当将本发明化合物和第二治疗剂组合在单一剂量单位中时，将它们配制成使得尽管活性成分在单一剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触最小化(也就是说，减少)。例如，一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过肠溶包衣活性成分之一，不仅可以使组合的活性成分之间的接触最小化，而且可以控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一不在胃中释放，而是在肠道中释放。其中一种活性成分也可以涂覆有影响整个胃肠道持续释放并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化的材料。此外，持续释放的组分可以另外肠溶包衣，使得该组分的释放仅在肠中发生。另一种方法涉及组合产品的配制，其中一种组分用持续和/或肠溶释放聚合物包衣，另一种组分也用例如以下的聚合物包衣：低粘度等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或者本领域已知的其他合适的材料，以进一步分开活性组分。聚合物涂层用于形成与其他组分相互作用的附加屏障。
使本发明的组合产品的组分之间的接触最小化的这些以及其他方式，无论是以单一剂型给药还是以分开的形式但同时以相同的方式给药，对于本领域技术人员来说，一旦掌握了本公开，是显而易见的。
本发明化合物可以单独给药或与一种或多种，优选一至三种其他治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合治疗”是指将本发明化合物和一种或多种，优选一至三种另外的治疗剂同时给予所治疗的哺乳动物。当组合给予时，每种组分可以同时给予或在不同时间点以任何顺序依次给予。因此，每种组分可以分开给药，但在时间上足够接近，以提供所需的治疗效果。
在涉及髓过氧化物酶的测试或测定中，本发明化合物也可用作标准或参考化合物，例如作为质量标准或对照。这些化合物可以在商业药盒中提供，例如，用于涉及髓过氧化物酶活性的药物研究。例如，本发明化合物可用作测定中的参考，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将使实验者确定该测定正确地进行并提供比较的基础，特别是如果测试化合物是参考化合物的衍生物。当开发新的测定或方案时，可以使用根据本发明的化合物来测试它们的有效性。本发明化合物也可用于涉及髓过氧化物酶的诊断试验。
本发明还包括制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包括：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)包装说明书，其说明该药物组合物可用于治疗和/或预防血脂异常及其后遗症。在另一个实施方案中，包装说明书指出药物组合物可以与第二种治疗剂组合使用(如前所述)，用于治疗和/或预防血脂异常及其后遗症。制品还可包括：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，组分(c)位于第二容器内或外。位于第一和第二容器内意味着相应的容器将物品保持在其边界内。
第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造，储存，运输和/或单个/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶子，罐子，小瓶，烧瓶，注射器，管子(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造，容纳，储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器是用于容纳第一容器和任选的包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(例如纸板或塑料)，板条箱，纸箱，袋子(例如纸或塑料袋)，小袋和大袋。包装说明书可以通过胶带，胶水，U形钉或其他附着方法物理地附着到第一容器的外部，或者它可以放置在第二容器内而没有任何附着到第一容器的物理方式。或者，包装说明书位于第二容器的外部上。当位于第二容器的外部上时，优选的是，包装说明书通过胶带，胶水，U形钉或其他附着方法物理地附着。或者，它可以与第二容器的外部相邻或接触，而没有物理附着。
包装说明书是标记，标签，标志等，其描述了与位于第一容器内的药物组合物有关的信息。所述信息通常由管理销售该制品的区域的管理机构(例如，美国食品和药品管理局)确定。优选地，包装说明书具体描述了药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可以由人可以阅读其中或其上包含的信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是可印刷材料(例如纸，塑料，纸板，箔，背胶纸或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)所需信息。
在以上对示例性实施方案的描述的过程中，本发明的其他特征应变得显而易见，所述示例性实施方案是为了说明本发明而给出的，并不旨在限制本发明。
VI.实施例
使用本文公开的方法制备、分离和表征以下实施例。以下实施例说明了本发明的部分范围，并不意味着限制本发明的范围。
中间体1.(Z)-3-碘-3-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-烯-1-醇
步骤A.(E)-4-溴-3-((4-氯苯基)二氮烯基)吡啶-2,6-二胺
向4-氯苯胺(0.678g,5.32mmol)在6N HCl(3.37mL,20.2mmol)中的溶液中在0℃添加亚硝酸钠(0.367g,5.32mmol)在水(0.581mL)中的溶液，将该反应混合物搅拌30min。然后将反应用脲(0.032g,0.53mmol)处理，倒入4-溴吡啶-2,6-二胺(1.00g,5.32mmol)在水(14.5mL)中的溶液中。30分钟后，添加乙酸钠(1.96g,23.9mmol)，让反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，将滤液真空干燥以提供二氮烯中间体(1.19g,68.7％)。MS(ESI)m/z 328.0(M+H)。
步骤B.4-溴吡啶-2,3,6-三胺
向步骤A(1.2g,3.6mmol)的产物在EtOH(12mL)中的溶液中添加乙酸(0.63mL,11mmol)和锌粉(0.72g,11mmol)，将反应混合物加热至70℃。90分钟后，将反应混合物经过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以提供三胺中间体(0.57g,77％)。
步骤C.7-溴-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
向步骤B的三胺(0.568g,2.80mmol)在THF(28mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(0.377mL,2.80mmol)。将反应混合物搅拌过夜。溶液然后用另外的0.20mL亚硝酸异戊酯处理，将溶液搅拌过夜。然后将溶液浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化以提供所需的三唑并吡啶(0.185g,30.9％)。MS(ESI)m/z 214.0(M+H)。
步骤D.7-溴二三苯甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
将TEA(81.0mL，581mmol)加入到来自步骤C的二氨基三唑并吡啶(25.0g，117mmol)和三苯甲基氯(75.0g，269mmol)在DCM(1.5L)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化，得到7-溴二三苯甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺，为2种三苯甲基区域异构体(～15g,18％)的混合物，为棕褐色固体。MS(ESI)m/z 700.1。
步骤E.3-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-炔-1-醇
在Ar气氛下，在额定压力的密封管中，向步骤D的产物(10.0g，14.3mmol)的DMF(48mL)溶液中加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.402g，0.573mmol)，丙-2-炔-1-醇(1.61g,28.6mmol)，碘化铜(I)(0.109g，0.573mmol)和三乙胺(5.98ml，42.9mmol)。将反应混合物加热至85℃经18小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过过滤，浓缩滤液。通过硅胶色谱法(用1％TEA/己烷预冲洗)纯化残余物，得到炔醇产物(6.75g，70％)。MS(ESI)m/z674.4(M+H)。
中间体1.在0℃下，在Ar下，将步骤E中得到的炔醇(6.83g，10.1mmol)的无水THF(43mL)溶液滴加到以下溶液中：1M LAH/THF(21.3mL,21.3mmol)以及甲醇钠(55.0mg,1.01mmol)/THF(43mL)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下加入碳酸二甲酯(1.83g，20.3mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，滴加碘(5.15g，20.3mmol)的无水THF(20mL)溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时，然后用20mL MeOH猝灭，并用水和EtOAc稀释。分离各层，水相用EtOAc萃取4次。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(用1％TEA/己烷预冲洗)纯化残余物，得到中间体1(3.65g，45％)。MS(ESI)m/z 802.4(M+H)。主要区域异构体1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.14(m,30H),6.28(s,1H),5.85(s,1H),4.37(d,J＝5.3Hz,2H)。
中间体2.(Z)-7-(3-溴-1-碘丙-1-烯-1-基)-N,3-二三苯甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
将中间体1(2.50g，3.12mmol)溶解在DCM(15.6mL)中，并在氩气下搅拌下将溶液冷却至0℃。加入三苯基膦(0.981g，3.74mmol)和CBR4(1.24g，3.74mmol)，并在0℃下继续搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，并通过快速色谱法纯化残余物，得到中间体2，为浅黄色固体(1.94g，72％，分离为三苯甲基区域异构体的混合物)。
中间体3.4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苄基)-1H-吡唑
步骤A.3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯。
将3-羟基苯甲酸甲酯(10.0g，65.7mmol)和咪唑(5.28g，78.0mmol)溶解在DMF(44mL)中。将溶液在冰/盐水浴中冷却至0℃，同时滴加三异丙基甲硅烷基氯(15.9mL，67.7mmol)。添加完成后，在冰浴中继续搅拌～1小时，然后在室温下搅拌过夜。加入另外的2.64g咪唑(39.0mmol)和TIPS-Cl(8.0mL，34mmol)。将反应混合物再搅拌5小时。将反应混合物用水稀释，用乙醚萃取3次。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法纯化粗产物，得到3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯(18.2g，90％)。MS(ESI)m/z 309.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.20-7.11(m,1H),1.32-1.15(m,3H),1.10-1.00(m,18H)。
步骤B.(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)甲醇
在氩气下搅拌下，将3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-苯甲酸甲酯(18.2g，59.1mmol)溶于THF(236ml)中。将溶液冷却至0℃，并以快速滴加方式加入LiBH4在THF中的2M溶液(59.1mL,118mmol)。然后缓慢滴加MeOH(4.78ml，118mmol)。搅拌反应混合物过夜，使冰融化，以便反应混合物逐渐变为室温。然后将反应混合物加热至回流4-5小时，促使反应完成，如通过LCMS测定的。将反应混合物冷却至室温，然后在冰浴中冷却，用水猝灭，然后用1MNaOH猝灭。加入EtOAc，搅拌混合物以溶解大部分固体。将混合物用另外的水转移到分液漏斗中。分离各相，水层用EtOAc再萃取2次。将剩余的固体小心地用少量1M HCl和水溶解，并加入到水层中，再用EtOAc萃取一次。将合并的萃取液用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)甲醇，为无色液体(16.0g，97％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝7.70Hz,1H),6.92(d,J＝7.43Hz,1H),6.90(d,J＝1.93Hz,1H),6.80(dd,J＝1.79,8.12Hz,1H),4.64(s,2H),1.58(br s,1H),1.20-1.32(m,3H),1.10(d,J＝7.15Hz,18H)。
步骤C.(3-(溴甲基)苯氧基)三异丙基硅烷
将(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)甲醇(6.87g,24.5mmol)溶解在THF(122ml)中，并加入三苯基膦(9.64g，36.7mmol)。将所得溶液在冰浴中冷却，并加入CBr4(12.2g,36.7mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，用少量THF洗涤固体。蒸发滤液。通过快速色谱法纯化粗产物，得到溴化物(5.63g，66.9％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.12-7.21(m,1H)6.95(d,J＝7.70Hz,1H)6.91(t,J＝2.06Hz,1H)6.79-6.82(m,1H)4.43(s,2H)1.21-1.30(m,3H)1.09-1.12(m,18H)。
中间体3.在0℃下在氩气下搅拌下将NaH(60％在油中，0.941g，23.5mmol)悬浮在DMF(15mL)中。以控制起泡的速度滴加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.15g,21.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将得到的混合物在0℃下搅拌10-15分钟。然后滴加(3-(溴甲基)苯氧基)三异丙基硅烷(8.43g,24.5mmol)和另外的DMF(18mL)。将反应混合物在0℃下搅拌～1小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl猝灭，用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的萃取液用水、10％LiCl溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法纯化残余物，得到中间体3，为透明油状物(6.0g，62％)。MS(ESI)m/z 457.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),6.68(s,1H),5.26(s,2H),1.31(s,12H),1.20(dd,J＝15.0,7.3Hz,3H),1.11-1.02(m,18H)。
中间体3也可以直接由步骤B的苄醇制备如下：
制备4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.423g,2.18mmol)和(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)甲醇(0.612g,2.18mmol)的甲苯(10.9mL)溶液。加入三(丁基)膦(0.818mL，3.27mmol)，然后加入1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(0.564g，3.27mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，用另外的甲苯洗涤固体，蒸发滤液。通过快速色谱法纯化粗产物，得到中间体3，为白色固体(0.605g，61％)。
中间体4.(Z)-3-(1-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-烯-1-醇
在额定压力的烧瓶中，向K2CO3(4.29g,31.0mmol)在水(25mL)中的溶液中添加在30mL THF中的中间体3(4.47g,9.79mmol)和中间体1(4.98g,6.21mmol)。将混合物用Ar脱气，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.507g,0.621mmol)。盖上烧瓶并加热至80℃并保持3小时。将反应冷却至室温后，将其用EtOAc和水稀释，分离各相。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(用1％TEA/己烷预冲洗)纯化残余物，得到产物(5.75g，92％)。MS(ESI)m/z 1004.5(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.31-7.22(m,11H),7.22-7.15(m,17H),7.11(s,1H),7.07-7.03(m,6H),6.86-6.80(m,1H),6.73(s,1H),5.96(s,1H),5.17(s,2H),4.18(d,J＝6.6Hz,2H),1.30-1.23(m,3H),1.10(d,J＝7.4Hz,18H)。
中间体5.(Z)-3-(1-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙烯醛
向中间体4(4.0g,4.0mmol)在DCM(133mL)中的溶液中添加二氧化锰(3.8g，44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤。用DCM洗涤固体。蒸发滤液，得到产物，为深黄色泡沫(3.92g，92％)。MS(ESI)m/z 1002.5(M+H)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.68(d,J＝7.70Hz,1H),7.44(d,J＝7.70Hz,1H),7.22-7.30(m,12H),7.14-7.22(m,14H),7.10(s,1H),6.98-7.07(m,6H),6.82(dd,J＝2.06,7.84Hz,1H),6.72(d,J＝1.93Hz,1H),6.68(d,J＝7.43Hz,1H),5.89(s,1H),5.84(s,1H),5.06(s,2H),1.16-1.28(m,3H),1.01-1.12(m,18H)。
中间体6.((1S,3S,4S)-3-苄基-4-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向外消旋的顺式-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(27.0g，136mmol)的THF(500mL)搅拌溶液中加入苄基氯化镁(203mL，407mmol)，然后将混合物温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物用NH4Cl溶液猝灭并萃取到EtOAc中两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到灰白色固体。手性SFC分离(Chiralpak IC,30x250mm,5μ柱，用10％MeOH/90％CO2以150mL/min洗脱,150巴,40℃)产物混合物，得到10.2g各异构体，>99.5％ee。中间体6：MS(ESI)m/z 292.5(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.23(m,2H),7.21-7.08(m,3H),6.74(br d,J＝7.2Hz,1H),4.76(d,J＝5.2Hz,1H),3.82-3.67(m,1H),3.64-3.52(m,1H),2.87(dd,J＝13.3,4.8Hz,1H),2.29(dd,J＝13.5,9.9Hz,1H),2.20-2.09(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.54-1.41(m,2H),1.35(s,9H)。基于与MPO络合的最终大环产物Ex.26的共晶的X射线晶体学来确定中间体6的绝对构型。
中间体7.(3R,4S)-4-苄基吡咯烷-3-醇盐酸盐
按照中间体6中描述的方法制备中间体7，使用外消旋的6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯作为起始原料，然后进行SFC手性分离(Chiralpak AD,30x250mm,5μ柱，用10％MeOH/90％CO2以75mL/min洗脱,150巴,40℃,峰2,>99.5％ee)，并用4N HCl/二噁烷除去Boc-保护基团，得到标题化合物，为其盐酸盐。MS(ESI)m/z 278.1(M+H)。绝对构型未确定。
中间体8.(Z)-3-碘-3-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙烯醛
将中间体1(0.203g，0.253mmol)溶解在DCM(8.44mL)中，并加入二氧化锰(0.330g，3.80mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用DCM彻底洗涤固体。蒸发滤液，得到中间体8，为亮黄色固体(200mg，99％)。MS(ESI)m/z 800.2(M+H)。
中间体9.(S)-4-氨基-1-苯基双环[2.2.2]辛烷-2-醇,TFA盐
步骤A.4-(苄基氨基)-1-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-2-醇
在0℃下，向溶于EtOH(340mL)中的中间体5，步骤D的酮(7.03g，18.3mmol)的溶液中加入NaBH4(1.04g,27.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，在盐水和EtOAc之间分配，分离水层并用EtOAc洗涤1次。将合并的有机层用MgSO4干燥，并通过快速色谱法纯化，得到4-(苄基氨基)-1-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-2-醇(5.3g,75％)。MS(ESI)m/z 388.0(M+H)。
步骤B.苄基(4-(4-溴苯基)-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向步骤A的中间体胺(5.0g，13mmol)的THF(22mL)溶液中加入1N NaOH(22mL)，然后加入Boc2O(3.0mL,13mmol)。将两相混合物在50℃下搅拌过夜。加入另外的Boc2O(3.0mL,13mmol)，并将反应混合物再次搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到苄基(4-(4-溴苯基)-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g,6.2mmol,48％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.22(m,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,2H),7.04-6.93(m,2H),4.63(s,2H),3.06(s,2H),2.37-2.07(m,6H),2.05-1.92(m,2H),1.47(s,9H)。MS(ESI)m/z430.0(M+H-tBu)。
步骤C.(S)-苄基(4-(4-溴苯基)-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向步骤B的酮(2.0g，4.1mmol)的EtOH(41mL)溶液中加入NaBH4(0.16g，4.1mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，过滤所得沉淀物并在真空下干燥过夜，得到外消旋的苄基(4-(4-溴苯基)-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g,80％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.34-7.28(m,2H),7.24-7.15(m,5H),4.59(s,2H),4.13-4.04(m,1H),2.73(ddd，J＝13.1，9.5，3.1Hz，1H)，2.40-2.29(m，1H)，2.25-2.12(m，2H)，2.10-1.98(m,2H),1.94(dt,J＝13.4,3.1Hz,1H),1.91-1.83(m,1H),1.77-1.62(m,2H),1.44(s,9H),1.23(d,J＝2.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z386.1/388.1(M+H-Boc)。通过手性SFC(Chiralpak OJ-H，用15％MeOH/85％CO在150巴和40℃下洗脱)分离对映体，得到(S)-苄基(4-(4-溴苯基)-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯和(R)-苄基(4-(4-溴苯基)-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯，>99.5％ee。
中间体9.将(S)-苄基(4-(4-溴苯基)-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯溶于DCM(40mL)和TFA(8mL)中，将混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物吸收于200mL的EtOH，加入10％Pd-C(0.58g)。将该混合物在55psi氢气下搅拌过夜。通过硅藻土过滤除去催化剂。蒸发滤液，得到标题化合物，其没有进一步纯化即使用。MS(ESI)217.9(M+H)。
中间体10.(R)-4-氨基-1苯基双环[2.2.2]辛烷-2-醇,TFA盐
如对中间体9所述，由(R)-苄基(4-(4-溴苯基)-3-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯制备中间体10。MS(ESI)217.9(M+H)。
实施例1
7-{17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[16.3.1.13,6.112,16]二十四碳-1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
1A.(Z)-7-(3-((3-碘苄基)氨基)-1-(1-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-烯-1-基)-N,3-二三苯甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
向中间体5(1.5g，1.5mmol)和TEA(1.3mL，9.0mmol)的EtOH(17mL)溶液中加入(3-碘苯基)甲胺，HCl(1.2g，4.5mmol)。将反应溶液加热至60℃并保持4小时。冷却至室温后，向溶液中加入THF(14mL)，然后加入NaBH4(0.31g，8.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在EtOAc和1NNaOH之间分配，分离各相。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(用1％TEA/己烷预冲洗)纯化残余物，得到产物(0.443g，24％)。MS(ESI)m/z 1219.6(M+H)。
1B：(Z)-3-((4-(3-((3-碘苄基)氨基)-1-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酚
向1A(443mg，0.363mmol)的THF(3.63mL)溶液中加入TBAF(1.09mL，1.09mmol)。将反应溶液在室温下搅拌18小时。将混合物用EtOAc和水稀释，分离各相。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(用1％TEA/己烷预冲洗)纯化残余物，得到产物(271mg，70％)。MS(ESI)m/z 1063.4(M+H)。
1C：3-((4-(3-((3-碘苄基)氨基)-1-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酚
在0℃下，向1B(67mg，0.063mmol)和氯化镍(II)(41mg，0.32mmol)在MeOH(3mL)和THF(1.2mL)中的溶液中加入NaBH4(19mg，0.51mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟，然后用饱和的NH4Cl水溶液猝灭。将混合物在EtOAc和1NNaOH之间分配，分离各相。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到1C(68mg，100％)。MS(ESI)m/z 1065.6(M+H)。
1D：7-{17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[16.3.1.13,6.112,16]二十四碳-1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20-八烯-7-基}-N,3-双(三苯基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
在密封的小瓶中，将1C(67mg，0.063mmol)，CuI(13mg，0.069mmol)，1,10-菲咯啉(25mg，0.14mmol)和Cs2CO3(62mg，0.19mmol)在甲苯(13mL)中的悬浮液加热至150℃并保持2小时。将反应物通过硅藻土垫过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(用1％TEA/己烷预冲洗)纯化残余物，得到1D(17mg，29％)。MS(ESI)m/z 937.6(M+H)。
实施例1.向1D(31mg，0.033mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.10mL，1.3mmol)。在室温下搅拌1小时后，用Et3SiH(0.011mL,0.066mmol)猝灭反应，并浓缩反应混合物。将粗残余物用己烷研磨，并通过RP制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物，为其TFA盐(6.2mg，26％)。MS(ESI)m/z453.0(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.71(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.94(t,J＝1.9Hz,1H),6.66(s,1H),6.01(t,J＝1.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.51(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),4.35(d,J＝13.2Hz,1H),4.08(d,J＝13.2Hz,1H),2.98-2.87(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.51-2.39(m,1H)。分析型HPLC：RT＝4.23min(方法A)。
实施例2
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
2A.3-((4-(3-((3-(羟基甲基)苄基)氨基)-1-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酚
使用对1A和1B描述的方法，分两步从中间体5和(3-(氨基甲基)苯基)甲醇制备2A。MS(ESI)m/z 1123.6(M+H)。
2B.7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基}-N,3-双(三苯基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
将2A(0.017g，0.018mmol)和PPh3(0.014g，0.053mmol)的溶液用Ar鼓泡5分钟。将溶液冷却至0℃，并在20分钟内滴加DIAD(0.010mL，0.053mmol)的THF(1.5mL)溶液。再过20分钟后，将反应物温热至室温并搅拌2天。浓缩反应混合物，并通过用1％TEA/己烷预处理的硅胶快速色谱法纯化残余物，得到2B(16mg，94％)。MS(ESI)m/z 951.4(M+H)。
如实施例1所述，通过用TFA对2B进行脱保护来制备实施例2。MS(ESI)m/z467.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.60(s,1H),7.46-7.37(m,3H),7.37-7.26(m,3H),7.05(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,1H),6.45(br.s.,1H),6.30(s,1H),5.33-5.16(m,4H),4.47(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),4.33(d,J＝13.5Hz,1H),4.16(d,J＝13.2Hz,1H),3.00-2.86(m,1H),2.74-2.61(m,1H),2.58-2.48(m,1H),2.48-2.36(m,1H)。分析型HPLC：RT＝4.26min(方法A)。
实施例3。
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
使用对实施例1所述的方法由中间体5和2-(3-溴苯基)乙胺制备实施例3。MS(ESI)m/z467.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.78(s,1H),7.53(s,1H),7.48-7.36(m,2H),7.21-7.13(m,2H),7.10(d,J＝6.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(s,1H),6.47(br.s.,1H),6.18(s,1H),5.32(s,2H),4.43(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.53-3.41(m,2H),3.02-2.96(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.52-2.39(m,2H)。分析型HPLC：RT＝4.46min(方法A)。
实施例4
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA,对映体A和
实施例5
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA,对映体B
通过手性SFC分离分离实施例3(31mg，0.066mmol)(Chiralpak IC-H,21x 250mm,5微米；流动相:35％IPA-DEA/65％CO2；50mL/min,150巴,40℃)。在10.29分钟时的第一个洗脱峰提供实施例4(8.4mg，18％)。MS(ESI)m/z467.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.83(s,1H),7.56(s,1H),7.43(q,J＝7.9Hz,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,2H),7.12(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.00(dd,J＝6.9,1.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.67(s,1H),6.18(s,1H),5.34(s,2H),4.48(dd,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.58-3.40(m,2H),3.06-2.91(m,3H),2.70-2.61(m,1H),2.59-2.43(m,2H)。分析型HPLC：RT＝4.52min(方法A)。在17.07分钟时的第二个洗脱峰提供实施例5(7.5mg，16％)。MS(ESI)m/z467.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.81(s,1H),7.54(d,J＝0.5Hz,1H),7.41(q,J＝8.0Hz,2H),7.22-7.12(m,2H),7.10(dt,J＝6.9,1.3Hz,1H),7.02-6.95(m,1H),6.74(t,J＝1.9Hz,1H),6.63(s,1H),6.16(t,J＝1.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.46(dd,J＝11.7,3.4Hz,1H),3.56-3.42(m,2H),3.05-2.86(m,3H),2.71-2.59(m,1H),2.56-2.39(m,2H)。分析型HPLC：RT＝4.45min(方法A)。
实施例6
7-{10-甲基-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[16.3.1.13,6.112,16]二十四碳-1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
实施例6A.7-{10-甲基-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[16.3.1.13,6.112,16]二十四碳-1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20-八烯-7-基}-N,3-双(三苯基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
在0℃下，向1D(32mg，0.034mmol)的THF(0.69mL)溶液中加入K2CO3(14mg，0.10mmol)，然后加入MeI(0.10mL，0.05mmol)。将溶液温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到6A(32.8mg，100％)。MS(ESI)m/z 951.6(M+H)。
如对实施例1所述，通过用TFA对6A进行脱保护来制备实施例6。MS(ESI)m/z467.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.71(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.54-7.39(m,2H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),7.20-7.08(m,2H),7.05-6.93(m,1H),6.64(br.s.,1H),5.78(br.s.,1H),5.35(s,2H),4.64-4.48(m,1H),4.37(d,J＝13.2Hz,1H),4.10(d,J＝13.2Hz,1H),3.10(s,3H),3.06-2.98(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.79-2.67(m,1H),2.56-2.39(m,1H)。分析型HPLC：RT＝4.27min(方法A)。
实施例7
7-[(11S)-11-甲基-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
7A.(S)-N-((S)-1-(3-溴苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向1-(3-溴苯基)丙烷-2-酮(1.0g,4.7mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.63g,5.2mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入异丙醇钛(IV)(2.8mL，9.4mmol)。将反应溶液加热至60℃并保持18小时。将溶液冷却至室温，然后在-40至-50℃下滴加至NaBH4(0.73g,19mmol)的THF(10mL)溶液中。将所得混合物在1.5小时期间内升温至10℃，然后逐滴加入MeOH直至气体逸出停止。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后通过硅藻土过滤，并用EtOAc冲洗固体。将滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到7A(0.88g，59％)。MS(ESI)m/z 319.8(M+H)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(tt,J＝3.9,1.9Hz,2H),7.24-7.12(m,2H),3.67(dd,J＝6.3,5.5Hz,1H),2.90-2.76(m,2H),1.23-1.15(m,12H)。
7B.3-(3-((S)-2-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯氧基)苯甲酸甲酯
将7A(0.88mg，2.8mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.42g，2.8mmol)溶解在二噁烷(11mL)中。加入碳酸铯(0.27g，8.3mmol)，碘化铜(I)(0.53g，2.8mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(0.28mg，2.8mmol)。将Ar鼓泡通过混合物5分钟，然后将反应混合物在105℃加热过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(25mL)稀释，并用1N HCl洗涤。水层用EtOAc(4x)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到7B，为透明油状物(0.34g，32％产率)。MS(ESI)m/z390.0(M+H)。
7C(S)-N-((S)-1-(3-(3-(羟基甲基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温、氩气、搅拌下，将7B(0.17g，0.44mmol)溶解在THF(0.9mL)中。以快速滴加的方式加入硼氢化锂(2M的THF溶液，0.44mL，0.87mmol)溶液。然后缓慢滴加MeOH(0.035mL，0.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却并用水猝灭，然后用1M NaOH猝灭。加入EtOAc，搅拌混合物以溶解固体。将混合物用另外的水转移到分液漏斗中以帮助溶解剩余的白色固体。分离各相，水层用EtOAc再萃取2次。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到7C(0.146g，93％)，为粘性油状物。MS(ESI)m/z 362.0(M+H)。
7D.(S)-2-甲基-N-((S)-1-(3-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(65.5mg,0.338mmol)和7C的混合物溶解在甲苯(0.17mL)中。加入三(丁基)膦(0.134mL，0.540mmol)，然后加入TMAD(93mg，0.54mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到7D，为透明油状物(0.141mg，78％)MS(ESI)m/z538.2(M+H)。
7E.(S)-1-(3-(3-((4-(4,4,5,5-t\四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烷-2-胺,HCl
向7D(0.141g，0.262mmol)的二噁烷(2mL)溶液中加入4MHCl的二噁烷溶液(0.655mL，2.62mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残余物用Et2O研磨，得到7E(112mg，98％)，为白色固体。MS(ESI)m/z434.1(M+H)。
7F.(S,Z)-(3-碘-3-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)烯丙基)(1-(3-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向7E(75mg，0.17mmol)的DMF(0.55mL)溶液中加入氢氧化铯一水合物(58mg，0.35mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入KI(19mg，0.12mmol)和中间体2(0.10g，0.12mmol)，继续搅拌另外10分钟。然后将Boc2O(0.54mL,0.23mmol)加入到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。过滤取出固体并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，并通过硅胶色谱法纯化残余物，得到7F(12mg，77％)。MS(ESI)m/z1317.6(M+H)。
7G.(14Z,7S,10Z)-7-甲基-11-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-11H-4-氧杂-8-氮杂-1(1,4)-吡唑杂-3,5(1,3)-二苯杂环十一碳-10-烯-8-甲酸叔丁酯
将7F(0.12g，0.089mmol)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(36mg,0.044mmol)和K2CO3(62mg,0.44mmol)的混合物在100mL烧瓶中抽空并用氩气回填3次，然后加入喷射的二噁烷(60mL)和H2O(9.3mL)。将所得反应混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将固体用EtOAc冲洗。浓缩滤液。通过快速色谱法纯化粗产物，得到7G(34mg，36％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z 1063.6(M+H)。
7H.7-((14Z,7S,10Z)-7-甲基-11H-4-氧杂-8-氮杂-1(1,4)-吡唑杂-3,5(1,3)-二苯杂环十一碳-10-烯-11-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,TFA
将7G(34.1mg，0.032mmol)溶解在DCM(3mL)和TFA(0.3mL)中，并将混合物在室温下搅拌2-3小时。加入几滴三乙基硅烷，浓缩混合物。将残余物用己烷研磨，得到7H(15mg，98％)。MS(ESI)m/z 479.3(M+H)。
实施例7.将7H(15mg，0.031mmol)溶解在EtOH(0.5mL)中，在Ar下加入PtO2(1.8mg，7.8μmol)。将混合物脱气，然后在50psi H2气体下搅拌过夜。过滤除去催化剂，用EtOAc洗涤，弃去。蒸发滤液。通过RP-HPLC纯化，得到实施例7(7.6mg，39％)。MS(ESI)m/z 481.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.24-7.05(m,3H),7.00-6.90(m,1H),6.82(d,J＝13.8Hz,1H),6.56(d,J＝12.1Hz,1H),6.04-5.79(m,1H),5.35(s,2H),4.49-4.37(m,J＝3.3Hz,1H),3.86-3.74(m,1H),3.17-3.05(m,1H),2.92-2.76(m,2H),2.62-2.37(m,3H),1.50(dd,J＝10.0,6.7Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝4.68min(方法A)。
实施例8
7-[(11R)-11-甲基-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
如对实施例7所述制备实施例8，在步骤7A中用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺代替(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。MS(ESI)m/z481.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.24-7.04(m,3H),6.95(ddd,J＝17.6,8.3,2.2Hz,1H),6.82(d,J＝14.0Hz,1H),6.56(d,J＝12.4Hz,1H),6.03-5.78(m,1H),5.35(s,2H),4.49-4.38(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.18-3.04(m,1H),2.94-2.76(m,2H),2.62-2.37(m,3H),1.49(dd,J＝10.0,6.7Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝4.74min(方法A)。
实施例9
7-{17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
9A.(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇
在0℃下，向1,3-苯二甲醇(1.0g，7.2mmol)和咪唑(0.74g，11mmol)的搅拌的DMF(36mL)溶液中加入TBDPS-Cl(2.0mL，7.6mmol)。30分钟后，将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将混合物用Et2O稀释，用水(4X)洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到9A(1.2g，44％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝8.0,1.4Hz,4H),7.45(d,J＝7.4Hz,2H),7.43-7.37(m,4H),7.34(d,J＝11.8Hz,3H),7.29(s,2H),4.81(s,2H),4.71(d,J＝5.8Hz,2H),1.59(d,J＝11.8Hz,1H),1.13(s,9H)。
9B.1-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.62g,3.2mmol)和9A的甲苯(16mL)溶液中加入三正丁基膦(1.3mL，5.1mmol)和TMAD(0.89g，5.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应物，浓缩滤液。通过快速色谱法纯化粗产物，得到9B(1.5g，84％)。MS(ESI)m/z 553.3(M+H)。
9C.(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇
向9B(1.5g，2.7mmol)的THF(24mL)溶液中加入TBAF(4.0mL，4.0mmol)，将反应混合物搅拌3小时。将反应物在EtOAc和水之间分配，分离各相。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到9C(0.59g，70％)。MS(ESI)m/z 314.9(M+H)。
9D.3-((3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向9C(0.22g，0.69mmol)和3-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.81mmol)的THF(2.2mL)溶液中加入Ph3P(0.22g，0.83mmol)和DIAD(0.16mL，0.83mmol)。将混合物逐渐温热至室温并搅拌18小时。加入另外部分的DIAD(0.08mL，0.41mmol)和Ph3P(0.11g，0.41mmol)，并将混合物再搅拌18小时。浓缩反应混合物，并通过快速色谱法纯化粗产物，得到9D(199mg，56％)。MS(ESI)m/z 520.2(M+H)。
9E.(3-((3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氧基)苯基)甲胺,HCl
向9D(199mg，0.383mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入HCl(0.957mL，3.83mmol；4N，在二噁烷中)。将反应混合物在室温下搅拌。通过LCMS表明反应完成后，蒸发除去挥发物，并将残余物用Et2O研磨，得到9E，为白色固体(114mg，70.8％)。MS(ESI)m/z420.1(M+H)。
使用从步骤7F开始制备实施例7所述的方法由9E制备实施例9。MS(ESI)m/z467.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.68(s,1H),7.45(d,J＝0.6Hz,1H),7.41-7.30(m,3H),7.26-7.20(m,1H),6.99-6.96(m,2H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.59(s,1H),5.32(s,2H),5.30-5.19(m,2H),4.50(d,J＝9.1Hz,1H),4.29(d,J＝13.2Hz,1H),4.08(d,J＝13.2Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.57-2.38(m,2H)。分析型HPLC：RT＝4.09min(方法A)。
实施例10
7-[(17R)-17-甲基-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
10A.(S)-3-(1-羟基乙基)苄腈
在-78℃，在20分钟内，将3-乙酰基苄腈(0.50g，3.4mmol)的THF(10mL)溶液逐滴加入到1M BH3-THF(2.1mL,2.1mmol)和(S)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(95mg,0.34mmol)在THF(8mL)中的溶液。使所得溶液逐渐升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物用MeOH(0.2mL)猝灭，然后用水(1mL)猝灭。将混合物搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到10A(420mg，83％，75.2％ee)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),4.96(s,1H),1.92(d,J＝3.9Hz,1H),1.52(d,J＝7.2Hz,2H)。
10B.(S)-3-(1-羟基乙基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向10A(0.42g，2.9mmol)的THF(3.0mL)溶液中滴加1M的LiAlH4在THF中的溶液(5.7mL，5.7mmol)。使反应逐渐升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物用15mL THF稀释，然后在0℃下依次用H2O(0.2mL)，1NNaOH(0.2mL)和H2O(0.6mL)猝灭。在室温下搅拌15分钟后，加入MeOH(5.0mL)，然后加入Boc2O(0.62g,2.9mmol)。在室温下再搅拌1小时后，过滤悬浮液，并用EtOAc洗涤固体。浓缩滤液，粗产物经快速色谱纯化，得到10B(0.52g，72％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.27(m,3H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),4.91(dd,J＝6.3,3.6Hz,1H),4.33(d,J＝5.2Hz,2H),1.80(d,J＝3.6Hz,1H),1.50(d,J＝6.3Hz,3H),1.48(s,9H)。
10C.(R)-3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)乙氧基)苯甲酸甲酯
使用对9D描述的方法从10B制备10C。MS(ESI)m/z 387.1(M+H)。
10D.(R)-3-(1-(3-(羟基甲基)苯氧基)乙基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向10C(0.55g，1.4mmol)的THF(2.9mL)溶液中以快速滴加的方式加入2M的LiBH4在THF中的溶液(1.4mL，2.9mmol)，然后加入MeOH(0.12mL，2.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至66℃并保持4.5小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用水猝灭，然后用1MNaOH猝灭。加入EtOAc，搅拌混合物以溶解固体。分离各层，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，然后通过手性SFC(Chiralcel OJ柱，30×250mm，5微米；流动相：30％MeOH/70％CO2；流动条件：85mL/min，150巴，40℃)纯化以拆分富集的立体异构体，得到10D(192mg，32％，99.0％ee)。MS(ESI)m/z358.1(M+H)。
使用从9E制备实施例9所述的方法，由10D制备实施例10。MS(ESI)m/z481.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.64(d,J＝9.9Hz,1H),7.45-7.38(m,3H),7.37-7.32(m,2H),7.29(dt,J＝9.6,8.0Hz,1H),7.04(ddd,J＝7.7,5.1,2.1Hz,1H),6.98(t,J＝6.7Hz,1H),6.63(d,J＝11.0Hz,1H),6.36-6.22(m,1H),5.42-5.31(m,1H),5.30-5.12(m,2H),4.58(dd,J＝12.5,3.2Hz,1H),4.36(dd,J＝13.5,12.4Hz,1H),4.17(dd,J＝13.3,9.5Hz,1H),3.03-2.91(m,1H),2.77-2.35(m,3H),1.60(dd,J＝9.5,6.5Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝4.92min(方法A)。
实施例11
[(11S)-7-{5-氨基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-11-基]甲醇,2TFA
11A.(S)-(1-羟基-3-(3-碘苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-碘苯基)丙酸(1.0g，2.6mmol)的THF(13mL)溶液中滴加1M BH3-THF(5.1mL,5.1mmol)。将溶液温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并用10％AcOH/MeOH(30mL)猝灭。在0℃下搅拌10分钟后，将混合物真空浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用1N HCl，水和饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到11A(0.53g,55％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(s,2H),7.24-7.15(m,1H),7.11-7.00(m,1H),4.78-4.64(m,1H),3.89-3.79(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.61-3.53(m,1H),2.83-2.76(m,2H),1.44(s,9H)。
11B.(S)-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(3-碘苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
使用对9A描述的方法制备实施例11B。(733mg，51％)MS(ESI)m/z 616.2(M+H)。
11C.(14Z,7S,10Z)-7-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-11-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-11H-4-氧杂-8-氮杂-1(1,4)-吡唑杂-3,5(1,3)-二苯杂环十一碳-10-烯-8-甲酸叔丁酯
按照将7A转化为7G所述的步骤，从11B制备11C。MS(ESI)m/z1317.1(M+H)。
11D.(14Z,7S,10Z)-7-(羟基甲基)-11-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-11H-4-氧杂-8-氮杂-1(1,4)-吡唑杂-3,5(1,3)-二苯杂环十一碳-10-烯-8-甲酸叔丁酯
将11C(35mg，0.027mmol)吸收于THF(0.9mL)中并加入TBAF(0.08mL，0.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并通过快速色谱法纯化残余物，得到11D，将其直接用于下一步骤。
使用对7H和实施例7描述的方法从11D制备实施例11。MS(ESI)m/z497.3(M+H)。1HNMR(500MHz,CD4OD)δ7.74(d,J＝6.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.23-7.05(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.86(d,J＝15.1Hz,1H),6.42(d,J＝11.6Hz,1H),6.05-5.78(m,1H),5.37-5.34(m,2H),4.47-4.37(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.73(dd,J＝11.7,5.6Hz,1H),3.69-3.60(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.96-2.83(m,2H),2.64-2.39(m,3H)。分析型HPLC：RT＝4.28min(方法A)。
实施例12
7-{14-氟-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
使用对实施例9所述的方法，由9C和3-氟-5-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(通过对10B所述的方法，由3-氟-5-羟基苄腈制备)制备实施例12。MS(ESI)m/z485.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.70(s,1H),7.49(s,1H),7.46-7.32(m,3H),6.99(s,1H),6.84(s,1H),6.74(d,J＝6.9Hz,1H),6.68(dt,J＝10.9,2.1Hz,1H),6.50(s,1H),5.34(s,2H),5.27(q,J＝15.4Hz,2H),4.50(dd,J＝12.0,3.4Hz,1H),4.30(d,J＝13.2Hz,1H),4.10(d,J＝13.2Hz,1H),3.03-2.89(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.58-2.38(m,2H)。分析型HPLC：RT＝4.53min(方法A)。
实施例13
7-{15-甲氧基-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
实施例13A.3-羟基-4-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁酯
向5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚、HCl(1.1g,5.6mmol)和Boc2O(2.4g,11mmol)在MeOH(28mL)中的溶液中添加NaHCO3(1.9g,22mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤混合物，浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物，得到13A(0.33g，23％)。MS(ESI)m/z 254.0(M+H)。
13B.3-((3-(羟基甲基)苄基)氧基)-4-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁酯
使用对10D描述的方法，通过Mitsunobu烷基化，由13A和1,3-苯二甲醇制备13B。MS(ESI)m/z 374.3(M+H)。
使用对从9D制备实施例9所述的方法，从13B制备实施例13。MS(ESI)m/z497.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.44-7.36(m,3H),7.03(d,J＝0.8Hz,2H),6.91(d,J＝11.3Hz,2H),6.53(s,1H),5.32-5.24(m,4H),4.48(dd,J＝11.7,3.7Hz,1H),4.14(d,J＝13.2Hz,1H),4.02(d,J＝13.5Hz,1H),3.86-3.83(m,3H),2.88-2.80(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.52-2.41(m,2H)。分析型HPLC：RT＝4.03min(方法A)。
实施例14
7-{15-氟-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
使用对实施例9所述的方法，由9C和4-氟-3-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(通过对10B描述的方法，由4-氟-3-羟基苄腈制备)制备实施例14。MS(ESI)m/z485.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.62(s,1H),7.45(s,1H),7.44-7.37(m,3H),7.15(dd,J＝11.0,8.5Hz,1H),7.10(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),7.02(ddd,J＝8.5,4.1,2.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.56(s,1H),5.31(s,2H),5.30-5.24(m,2H),4.49(dd,J＝12.0,3.7Hz,1H),4.20(d,J＝13.5Hz,1H),4.05(d,J＝13.2Hz,1H),2.90-2.81(m,1H),2.64(d,J＝5.0Hz,1H),2.54-2.41(m,2H)。分析型HPLC：RT＝4.53min(方法A)。
实施例15
7-{14-氯-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
使用对实施例13所述的方法，由1,3-苯二甲醇和3-氯-5-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(通过对10B描述的方法，由3-氯-5-羟基苄腈制备)制备实施例15。MS(ESI)m/z 501.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.68(s,1H),7.49(s,1H),7.44-7.32(m,3H),7.07-6.88(m,4H),6.37(br.s.,1H),5.39-5.21(m,4H),4.47(d,J＝9.1Hz,1H),4.28(d,J＝13.2Hz,1H),4.10(d,J＝13.2Hz,1H),3.00-2.88(m,1H),2.67(d,J＝9.9Hz,1H),2.54-2.38(m,2H)。分析型HPLC：RT＝4.67min(方法A)。
实施例16
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[18.3.1.13,6.113,17]二十六碳-1(24),4,6(26),13(25),14,16,20,22-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
使用对实施例13所述的方法，由1,3-苯二甲醇和3-(2-氨基乙基)苯酚盐酸盐制备实施例16。MS(ESI)m/z481.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ7.65(s,1H),7.55(d,J＝0.6Hz,1H),7.42-7.32(m,3H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.71(d,J＝1.9Hz,1H),6.60(s,1H),5.36-5.18(m,4H),4.43(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),3.39-3.34(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.99-2.85(m,3H),2.71-2.60(m,1H),2.53-2.36(m,2H)。分析型HPLC：RT＝4.61min(方法A)。
实施例17
7-{14-氧杂-3,4,10-三氮杂三环[13.3.1.13,6]二十碳-1(19),4,6(20),15,17-五烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
17A.3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)苯甲酸甲酯
将(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.38g,7.89mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(1.00g,6.57mmol)溶解在THF(13.2mL)中。加入三苯基膦(2.07g，7.89mmol)，并将混合物在氩气下搅拌并冷却至0℃。逐滴加入DIAD(1.53mL，7.89mmol)。搅拌反应过夜，使反应逐渐变为室温。蒸发反应混合物，并通过快速色谱法纯化粗产物，得到17A(1.91g，94％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z 310.1(M+H)。
17B.(3-(3-(羟基甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下搅拌下将17A(1.91g，6.17mmol)溶解在THF(12.4mL)中。将溶液冷却至0℃，并以快速逐滴的方式加入2M的硼氢化锂的THF溶液(6.17mL，12.4mmol)。然后缓慢滴加MeOH(0.500mL，12.5mmol)。搅拌反应混合物过夜，使反应逐渐变为室温。将反应混合物在冰浴中冷却，并用水猝灭，然后用1M NaOH猝灭。加入EtOAc，搅拌混合物以溶解固体。将混合物用另外的水转移到分液漏斗中以帮助溶解剩余的白色固体。分离各相，并且用EtOAc再萃取水层2次。合并的萃取液用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到17B，为粘性油状物(1.69g，97％)。MS(ESI)m/z 281.9(M+H)。
17C.(3-(3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将17B(1.7g，6.0mmol)和4-碘-1H-吡唑(0.97g，5.0mmol)溶解在THF(10mL)中。加入三苯基膦(1.6g，6.0mmol)，将溶液在氩气下搅拌并冷却至0℃。逐滴加入DIAD(1.2mL，6.0mmol)。搅拌反应混合物过夜，使反应逐渐变为室温。蒸发反应混合物，并通过快速色谱法纯化残余物，得到17C(2.4g，105％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z458.0(M+H)。
17D.(3-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将17C(0.50g,0.82mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.31g,1.2mmol)、KOAc(0.24g,2.5mmol)和DPPF(46mg,0.082mmol)和DMF(0.27mL)加入到额定压力的小瓶。将小瓶抽空并用氩气回填三次。然后将反应混合物在85℃下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液。将残余物用水稀释，滤出固体。然后将滤液用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到17D(0.24g，64.5％)，其含有一些des-碘原料作为副产物。MS(ESI)m/z458.0(M+H)。将其不经进一步纯化用于下一步。
17E.3-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙烷-1-胺
向17D(130mg，0.28mmol)的二噁烷(1mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(0.70mL，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发以除去溶剂。将残留的固体溶解在DCM中并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。用DCM(3x)萃取水层，浓缩合并的有机物，得到17E(65mg，64.5％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z 358.0(M+H)。
17F.(Z)-(3-碘-3-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)烯丙基)(3-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向17E(22mg，0.062mmol)/DMF(0.26mL)中加入活化的分子筛(45mg)和氢氧化铯一水合物(8.7mg，0.052mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入中间体2(45mg，0.052mmol)，另外继续搅拌10分钟。将Boc2O(27mg)加入到反应混合物中。另外继续搅拌15分钟，加入另一部分Boc2O(10mg)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤取出固体，用EtOAc洗涤2次。浓缩滤液，并将残余物在用1％TEA/Hex预处理的硅胶柱上纯化，得到17E(69mg，49％)。
17F.(14Z,10Z)-11-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-11H-4-氧杂-8-氮杂-1(1,4)-吡唑杂-3(1,3)-苯杂环十一碳-10-烯-8-甲酸叔丁酯
将17E(69mg，0.060mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(49mg，0.060mmol)和K2CO3(82mg，0.60mmol)的混合物抽空并用氩气回填3次，然后加入喷射的二噁烷(50mL)和H2O(7.7mL)。将所得反应混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将固体用EtOAc冲洗。浓缩滤液。通过快速色谱法纯化粗产物，得到17F(23mg，39.1％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z 987.6(M+H)。
实施例17.将TFA(0.58mL)加入到17F(23mg，0.023mmol)在DCM(1.75mL)中的溶液中以产生亮黄色溶液，将其在室温下搅拌1小时。然后加入三乙基硅烷(37μL，0.23mmol)，浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOH(1mL)中并加入到PtO2(1.3mg,5.8μmol)，并将混合物在30psi H2气体下搅拌48小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液。通过RP-HPLC纯化产物，得到标题化合物(6.8mg，46％产率)。MS(ESI)m/z405.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD4OD)δ8.28-8.09(m,1H),7.62(s,1H),7.39-7.19(m,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.79(s,1H),6.34(s,1H),5.49-5.30(m,2H),4.51(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),4.31-4.09(m,2H),3.29-3.22(m,1H),3.19-3.03(m,2H),2.81(td,J＝12.1,3.0Hz,1H),2.65(tdd,J＝12.0,6.7,3.0Hz,1H),2.58-2.47(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.85-1.74(m,1H)。分析型HPLC：RT＝3.25min(方法A)。
使用对实施例17所述的方法和所示的氨基醇类似地制备实施例18-22。
实施例18
7-{3-氧杂-10,11,17-三氮杂四环[16.2.2.14,8.110,13]二十四碳-4,6,8(24),11,13(23)-五烯-14-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
(由(顺式-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯制备)
MS(ESI)m/z459.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.70(s,1H),5.72(s,1H),5.50-5.34(m,2H),4.72-4.63(m,1H),4.19-4.12(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.49-3.39(m,1H),3.20-3.07(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.68-2.54(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.99-1.90(m,3H),1.83-1.74(m,2H),1.73-1.61(m,2H)。分析型HPLC：RT＝4.16min(方法A)。
实施例19
7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[13.3.1.13,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
(由((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备)
MS(ESI)m/z431.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),6.79(dd,J＝88.14(s,1H),7.69(s,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.81(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),5.96(s,1H),5.54-5.35(m,2H),4.55(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),4.18-3.98(m,2H),3.29-3.15(m,2H),3.11-2.97(m,2H),2.71(tdd,J＝12.0,6.4,3.2Hz,1H),2.64-2.52(m,1H),0.85-0.78(m,1H),0.75-0.60(m,3H)。分析型HPLC：RT＝3.65min(方法A)。
实施例20
7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[13.3.1.13,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
对映体A和
实施例21
7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[13.3.1.13,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
对映体B
实施例20和21通过实施例19的手性SFC分离(柱:Lux 5μCellulose-4,用35％EtOH/0.1％DEA/65％CO2在40℃和150巴下洗脱)制备。实施例20(峰1)：MS(ESI)m/z431.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.69(s,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(s,1H),6.81(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),5.96(s,1H),5.51-5.32(m,2H),4.54(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),4.13-4.02(m,2H),3.28-3.21(m,1H),3.19(d,J＝14.0Hz,1H),3.11-2.98(m,2H),2.71(tdd,J＝12.1,6.3,3.3Hz,1H),2.65-2.53(m,1H),0.85-0.78(m,1H),0.76-0.61(m,3H)。分析型HPLC：RT＝3.86min(方法A)。实施例21(峰2)：MS(ESI)m/z431.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),7.69(s,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.88-6.74(m,2H),5.95(s,1H),5.55-5.31(m,2H),4.54(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),3.28-3.21(m,1H),3.20-3.14(m,1H),3.09-3.00(m,2H),2.71(tdd,J＝12.1,6.3,3.3Hz,1H),2.64-2.53(m,1H),0.84-0.77(m,1H),0.76-0.61(m,3H)。分析型HPLC：RT＝3.85min(方法A)。
实施例22
7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环戊烷-1,12'-三环[13.3.1.13,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
(由((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备)
MS(ESI)m/z459.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.62(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.93(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.05(s,1H),5.47-5.32(m,2H),4.41(dd,J＝12.2,2.6Hz,1H),4.02(d,J＝9.9Hz,1H),3.87(d,J＝10.2Hz,1H),3.15-3.07(m,2H),2.81(td,J＝12.0,2.3Hz,1H),2.67(tdd,J＝12.2,6.7,3.0Hz,1H),2.62-2.52(m,1H),1.81-1.68(m,6H),1.66-1.57(m,1H),1.52-1.42(m,1H)。溶剂峰下一个质子。分析型HPLC：RT＝4.49min(方法A)。
实施例23
7-[14-(三氟甲氧基)-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
23A.3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
将3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.0g，3.5mmol)和浓H2SO4(0.05mL,0.92mmol)的MeOH(10mL)溶液在回流下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物溶于1NNaOH中并用EtOAc萃取3次。合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到23A(975mg，93％)，为无色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24-8.10(m,1H),7.92-7.79(m,1H),7.60(s,1H),4.06-3.94(m,3H)
23B.3-氰基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
将23A(0.60g，2.0mmol)和二氰基锌(0.15g，1.3mmol)在DMF(4.0ml)中的混合物用氩气鼓泡30分钟，然后在室温下搅拌20分钟，然后加入(Ph3P)4Pd(0.23g,0.20mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。加入另外的(Ph3P)4Pd(0.23g,0.20mmol)和二氰基锌(0.15g，1.3mmol)，并将反应混合物在95℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤。蒸发滤液以除去DMF。将残余物用水稀释并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化残余物，得到腈23B(0.40g，81％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(t,J＝1.4Hz,1H),8.20-8.06(m,1H),7.71(s,1H),4.01(s,3H)。
23C.3-(羟基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向23B(0.40g，1.6mmol)的THF(1.6mL)溶液中滴加1M的LAH的THF溶液(4.9mL，4.9mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并依次用H2O(0.2mL)，1N NaOH(0.2mL)和H2O(0.6mL)缓慢猝灭。在室温下搅拌该混合物15分钟后，加入Boc2O(0.38mL，1.6mmol)。继续搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤取出固体，并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，并通过快速色谱法纯化残余物，得到23C(0.24g，46％产率)，为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),7.14(s,1H),7.06(s,1H),5.00(br.s.,1H),4.70(s,2H),4.32(d,J＝5.2Hz,2H),2.25(br.s.,1H),1.48(s,9H)。
23D.3-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-苄基)氧基)苯甲酸甲酯
将23C(0.242g，0.752mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.104g，0.684mmol)溶解在THF(1.4mL)中。加入三苯基膦(0.215g，0.820mmol)，将溶液在氩气下搅拌并冷却至0℃。逐滴加入DIAD(0.159mL，0.820mmol)。搅拌反应混合物过夜，使反应混合物逐渐变为室温。蒸发反应混合物以除去挥发物，并通过快速色谱法纯化残余物，得到23D(274mg，88％产率)，为无色油状物。MS(ESI)m/z456.0(M+H)。
23E.3-((3-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-苄基氨基甲酸叔丁酯
在室温和氩气下搅拌下将23D(0.27g，0.60mmol)溶解在THF(1.2mL)中。以快速逐滴的方式加入2M的LiBH4的THF溶液(0.60mL，1.2mmol)。然后缓慢滴加MeOH(0.049mL，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入另外0.2mL的2M的LiBH4/THF，并将反应在66℃加热0.5小时以促使反应完成。将反应混合物在冰浴中冷却，并用水猝灭，然后用1MNaOH猝灭。加入EtOAc，搅拌混合物以溶解固体，然后根据需要使用另外的水将其转移到分液漏斗中以溶解剩余的白色固体。分离各相，将水层用EtOAc再萃取2次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到23E(263mg，102％)，为粘性油状物。MS(ESI)m/z428.0(M+H)。
23F.3-((3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(117mg,0.602mmol)和23E(257mg,0.602mmol)在甲苯(3.0mL)中的混合物声处理10分钟以帮助溶解固体。加入三(丁基)膦(0.226mL，0.903mmol)，然后加入TMAD(155mg，0.903mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，用另外的甲苯洗涤固体，蒸发滤液。通过快速色谱法纯化粗产物，得到23F(294mg，81％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z 604.2(M+H)。
按照对从17D合成实施例17所述的方法，从23F制备实施例23。MS(ESI)m/z 551.0(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.64(s,1H),7.43(s,1H),7.38-7.28(m,4H),7.06(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.52(s,1H),6.30(s,1H),5.35-5.26(m,2H),5.25-5.17(m,2H),4.49(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H),4.39(d,J＝13.5Hz,1H),4.21(d,J＝13.5Hz,1H),2.96(ddd,J＝12.0,10.5,6.1Hz,1H),2.70-2.60(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.49-2.39(m,1H)。分析型HPLC：RT＝5.37min(方法A)。
实施例24
7-{15,22-二氟-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.112,16]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
24A.N-{[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向5-氰基-2-氟苯甲酸(0.50g,3.0mmol)的THF(3ml)溶液中滴加1M LAH的THF溶液(9.1ml，9.1mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物再次冷却至0℃并依次用H2O(0.2mL)，1NNaOH(0.2mL)和H2O(0.6mL)缓慢猝灭。在室温下搅拌该混合物15分钟后，加入Boc2O(0.66g，3.0mmol)。在室温下继续搅拌2小时。通过硅藻土过滤取出固体，并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，并通过快速色谱法纯化残余物，得到24A(0.33g，42％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.03(dd,J＝9.6,8.5Hz,1H),4.77(d,J＝6.1Hz,2H),4.31(brd,J＝5.2Hz,2H),1.87(t,J＝6.2Hz,1H),1.48(s,9H)。
24B.2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯
将2-氟-5-羟基苯甲酸(1.5g，9.6mmol)和浓H2SO4(0.050mL，0.92mmol)的MeOH(10mL)溶液在回流下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物溶于1NNaOH中并用EtOAc萃取3次。合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到24B(1.47g，90％产率)，为无色固体，将其不经进一步纯化用于以下反应。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J＝5.5,3.3Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),7.03-6.98(m,1H),3.95(s,3H)。
实施例24如对实施例23所述制备，在步骤23D中用24A代替23C，用24B代替3-羟基苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 503.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.59(s,1H),7.44(s,1H),7.40(br s,1H),7.33(br d,J＝6.3Hz,1H),7.18-7.09(m,3H),6.41(s,1H),6.25(br d,J＝6.1Hz,1H),5.31(d,J＝8.8Hz,2H),5.30-5.25(m,1H),5.24-5.18(m,1H),4.47(dd,J＝9.5,5.9Hz,1H),4.05-3.97(m,1H),3.96-3.90(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.39-2.32(m,2H)。分析型HPLC：RT＝1.13min(方法C)。
实施例25
7-[(3R,4S,6S,10S)-4-苄基-2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[14.3.1.13,6.111,14]二十二碳-1(19),11(21),12,16(20),17-五烯-10-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA，和
实施例26
7-[(3R,4S,6S,10R)-4-苄基-2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[14.3.1.13,6.111,14]二十二碳-1(19),11(21),12,16(20),17-五烯-10-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
25A.3-(((1R,2S,4S)-2-苄基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)氧基)苯甲酸甲酯
将中间体6(212mg，0.727mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(122mg，0.799mmol)和三苯基膦(229mg，0.872mmol)的THF(1.5mL)溶液用DIAD(0.170mL,0.872mmol)逐滴处理，并在室温下在氮气下搅拌。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩混合物。通过快速色谱法纯化残余物，得到25A(200mg，64.7％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z370.0(M-tBu+H)。
25B.((1S,3S,4R)-3-苄基-4-(3-(羟基甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下搅拌下将25A(0.20g，0.47mmol)溶解在THF(0.94mL)中。将溶液冷却至0℃，并以快速逐滴方式加入2M的LiBH4在THF中的溶液(0.47mL，0.94mmol)。然后缓慢滴加MeOH(38μL，0.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入另外0.2mL的2M LiBH4，并将反应加热回流4小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用水猝灭，然后用1M NaOH猝灭。加入EtOAc，搅拌混合物以溶解固体。将混合物用另外的水转移到分液漏斗中以帮助溶解剩余的白色固体。分离各相，将水层用EtOAc再萃取2次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法纯化残余物，得到25B(80mg，43％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z 795.6(2M+H)。
25C.((1S,3S,4R)-3-苄基-4-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(39mg,0.20mmol)和25B(80mg,0.20mmol)在甲苯(1.0mL)中的混合物声处理10分钟。加入三(丁基)膦(75μL，0.30mmol)，然后加入TMAD(52mg，0.30mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，用另外的甲苯洗涤固体，蒸发滤液。通过快速色谱法纯化残余物，得到25C(115mg，100％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z 574.3(M+H)。
25D.(1S,3S,4R)-3-苄基-4-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)环戊胺,HCl
向25C(0.20g,0.35mmol)的二噁烷(1mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(0.87mL，3.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。蒸发除去溶剂，并将残余物用THF研磨，得到粗产物25D，将其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z474.1(M+H)。
25E.((1S,3S,4R)-3-苄基-4-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)环戊基)((Z)-3-碘-3-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
向25D(178mg，0.349mmol)的DMF(2.9mL)溶液中加入氢氧化铯一水合物(147mg，0.873mmol)和碘化钾(48.3mg，0.291mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后滴加中间体2(252mg，0.291mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入Boc2O(0.135mL,0.582mmol)。将反应混合物在室温下搅拌另外2小时。过滤取出固体，浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物，得到25E(200mg，50.7％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z 1357.8(M+H)。
25F.(14Z,51R,53S,55S,8Z)-55-苄基-9-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-11H-4-氧杂-6-氮杂-1(1,4)-吡唑杂-3(1,3)-苯杂-5(1,3)-环戊烷环壬烷-8-烯-6-甲酸叔丁酯
将25E(0.200g，0.157mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(128mg，0.157mmol)和碳酸钾(217mg，1.57mmol)的混合物抽空并用氩气回填3次，然后加入喷射的二噁烷(136mL)和H2O(21mL)。将得到的反应混合物在85℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc冲洗。浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物，得到25F(77mg，45％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z 1103.7(M+H)。
实施例25和26。将TFA(0.63mL)加入到25F(28mg，0.025mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液中。将溶液搅拌1小时，然后加入三乙基硅烷(40μL，0.25mmol)。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于EtOH(3mL)中，并将溶液加入到氧化铂(IV)(2.9mg，0.013mmol)中。将该反应混合物在氢气下在50psi下在室温下搅拌16小时。过滤除去催化剂并用MeOH洗涤。浓缩滤液，用RP-HPLC纯化粗产物，得到分离的非对映体。
实施例25(2.1mg)：MS(ESI)m/z 521.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.59(s,1H),7.37-7.27(m,5H),7.25-7.18(m,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),6.86(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.69(s,1H),6.58(s,1H),5.44(d,J＝15.1Hz,1H),5.27(d,J＝15.1Hz,1H),4.35(brd,J＝10.2Hz,1H),4.28(q,J＝3.8Hz,1H),4.11-3.99(m,1H),3.54-3.43(m,1H),3.08(dd,J＝13.2,7.4Hz,1H),2.77-2.53(m,5H),2.21(ddd,J＝14.2,10.0,7.4Hz,1H),1.88-1.74(m,2H),1.46-1.36(m,1H)。分析型HPLC RT＝5.39分钟(方法A)。
实施例26(4.0mg)：MS(ESI)m/z 521.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.70(s,1H),7.41-7.24(m,5H),7.23-7.15(m,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),6.85(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.64(br s,1H),6.13(s,1H),5.54-5.37(m,2H),4.65(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),4.58-4.46(m,1H),3.97-3.80(m,1H),3.20-3.02(m,3H),2.78-2.67(m,1H),2.67-2.47(m,3H),2.13(ddd,J＝14.3,9.5,4.3Hz,1H),2.05-1.91(m,1H),1.89-1.70(m,2H)。分析型HPLC RT＝5.58分钟(方法A)。
实施例27
7-[(17S)-18-苯基-16-氧杂-2,8,9-三氮杂五环[16.2.2.11,17.16,9.111,15]二十五碳-6(25),7,11(24),12,14-五烯-5-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA,
27A.(S,Z)-4-((3-(5-氨基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-3-(1-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)烯丙基)氨基)-1-苯基双环[2.2.2]辛烷-2-醇
向中间体5(0.2g，0.2mmol)在THF(2mL)和EtOH(2mL)的混合物中的溶液中加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)和中间体10(0.15g，0.60mmol)，将混合物加热至60℃，保持6小时。使溶液冷却，并一次性加入硼氢化钠(0.04g，1.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配，水层用EtOAc萃取2次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将产物在硅胶柱(用1％TEA/己烷预处理)上纯化，得到27A(172mg，71.6％)。MS(ESI)m/z 1203.9(M+H)。
27B.(S,Z)-(3-(5-氨基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-3-(1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基)烯丙基)(3-羟基-4-苯基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将27A(138mg，0.115mmol)溶于THF(0.191mL)和1N NaOH(0.191mL)的混合物中。加入Boc2O(0.050g，0.23mmol)的THF(0.191mL)溶液。将反应混合物在室温和氮气下搅拌16小时。加入另一部分Boc2O(0.05g，0.23mmol)。在室温下继续搅拌56小时。浓缩反应混合物，并将残余物在二氧化硅柱上纯化(用1％TEA/己烷预处理)，得到27B(114mg，87％)，为略灰色油状物。MS(ESI)m/z 1147.7(M+H)。
27C.(4Z,17S)-18-苯基-5-[3-(三苯基甲基)-5-[(三苯基甲基)氨基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-16-氧杂-2,8,9-三氮杂五环-[16.2.2.11,17.16,9.111,15]二十五碳-4,6(25),7,11(24),12,14-六烯-2-甲酸叔丁酯
将27B(0.030g，0.026mmol)在甲苯(5.2mL)中的溶液在20mL压力瓶中通过用氩气鼓泡15分钟脱气。在室温下缓慢滴加1M的氰基亚甲基三丁基正膦的甲苯溶液(0.10mL，0.10mmol)。然后将反应混合物在搅拌下在100℃下加热16小时。蒸发除去挥发物。通过快速色谱法纯化残余物得到27C(23mg，85％)。MS(ESI)m/z 1029.5(M+H)。
实施例27.将TFA(0.56mL)加入到27C(23mg，0.022mmol)的DCM(1.7mL)溶液中，得到亮黄色溶液。在室温下搅拌1小时后，加入三乙基硅烷(36μL，0.22mmol)。然后将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于EtOH(3mL)中，并将溶液加入到PtO2(2.5mg，0.011mmol)中。将该混合物在50psi的氢气下在室温下搅拌16小时。过滤除去催化剂并用MeOH冲洗。浓缩滤液，并通过RP-HPLC纯化产物，得到标题化合物(5.1mg，28％)，为非对映体的1：1混合物。MS(ESI)m/z 547.4(M+H)。分析型HPLC RT＝5.23分钟(方法A)。
实施例28
7-[(17R)-18-苯基-16-氧杂-2,8,9-三氮杂五环[16.2.2.11,17.16,9.111,15]二十五碳-6(25),7,11(24),12,14-五烯-5-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
实施例28如对实施例27所述来制备，在步骤27A中用中间体9代替中间体10。将产物分离为1：1的非对映体混合物。MS(ESI)m/z547.4(M+H)。分析型HPLC RT＝5.58分钟(方法A)。
实施例29
7-[(18S)-19-苯基-17-氧杂-2,8,9-三氮杂五环[17.2.2.11,18.16,9.112,16]二十六碳-6(26),7,12(25),13,15-五烯-5-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
29A.2-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)乙酸甲酯
将2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(0.75g，4.5mmol)和咪唑(0.36g，5.3mmol)溶解在DMF(3.0ml)中。将溶液冷却至0℃，同时滴加TIPS-Cl(1.2ml，5.0mmol)。添加完成后，在0℃下继续搅拌～1小时，然后在室温下搅拌过夜。加入另外的咪唑(0.18g，2.7mmol)和TIPS-Cl(0.58mL，2.5mmol)。将反应混合物再搅拌5小时。将反应混合物用水稀释，用Et2O萃取3次。合并的萃取液用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到29A。MS(ESI)m/z323.1(M+H)。
29B.2-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)乙醇
使用对中间体3，步骤B描述的方法，从29A制备29B，产率为91％。MS(ESI)m/z295.1(M+H)。
29C.4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-苯乙基)-1H-吡唑
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(308mg,1.59mmol)和29B(468mg,1.59mmol)在甲苯(7.9mL)中的混合物声处理10分钟。加入三(丁基)膦(0.595mL，2.38mmol)，然后加入TMAD(410mg，2.38mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，用另外的甲苯洗涤固体。蒸发滤液，并通过快速色谱法纯化残余物，得到29C。MS(ESI)m/z 471.2(M+H)。
29D.(Z)-3-(1-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙烯醛
使用对合成中间体4和中间体5所述的方法从29C和中间体1制备29D。MS(ESI)m/z1016.5(M+H)。
按照实施例27概述的步骤，步骤27A中用29D代替中间体5，制备实施例29。分离产物，为非对映体的1：1混合物。MS(ESI)m/z579.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.59(s,1H),7.42(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.23-7.17(m,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.60(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.52(d,J＝7.4Hz,1H),6.49-6.44(m,2H),4.50(dd,J＝8.8,6.6Hz,1H),4.37-4.28(m,3H),3.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.01-2.91(m,2H),2.65-2.56(m,1H),2.55-2.42(m,2H),2.39-2.29(m,1H),2.12-2.01(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.85(br t,J＝12.7Hz,2H),1.82-1.73(m,2H),1.72-1.66(m,1H)。分析型HPLC RT＝1.40分钟(方法C)。
实施例30
7-{8,9,15-三氮杂四环[16.3.1.12,6.18,11]二十四碳-1(22),2,4,6(24),9,11(23),18,20-八烯-12-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
30A.(2-(3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将3-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.67mmol)，Pd(PPh3)4(0.15g,0.13mmol)和(3-(羟甲基)苯基)硼酸(0.15g，1.0mmol)的混合物溶解于二噁烷(2mL)并加入2MNa2CO3(1mL)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，过滤反应混合物，浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化产物，得到30A(220mg，101％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z 655.4(2M+H)。
使用对9E和由7F制备Ex.7描述的方法从30A制备实施例30。MS(ESI)m/z451.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.81(s,1H),7.61-7.51(m,2H),7.47(td,J＝7.7,2.5Hz,2H),7.38-7.29(m,2H),7.14(s,1H),6.83(s,1H),6.30(s,1H),5.58-5.45(m,2H),4.59(dd,J＝12.1,2.2Hz,1H),3.57-3.45(m,2H),3.43-3.34(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.72-2.61(m,1H),2.60-2.49(m,1H)。分析型HPLC RT＝4.31分钟(方法A)。
实施例31
7-[(3S,4S)-4-苄基-2-氧杂-6,12,13-三氮杂四环[13.3.1.13,6.110,13]二十一碳-1(18),10(20),11,15(19),16-五烯-9-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
31A.(3R,4S)-4-苄基-1-((Z)-3-(1-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)烯丙基)吡咯烷-3-醇
在氮气下，向中间体5(0.10g，0.10mmol)/DCM(1mL)中加入中间体7(24mg，0.11mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.12mmol)。在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)猝灭，然后用EtOAc(3mL)稀释。分离各相，并且用EtOAc(2mL)将水层再萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到31A(129mg，93％)。MS(ESI)m/z 1163.6(M+H)。
实施例31按照对从27A制备实施例27所述的步骤由31A制备。MS(ESI)m/z 507.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.66(s,1H),7.43-7.30(m,6H),7.30-7.25(m,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.66(s,1H),5.58(d,J＝16.5Hz,1H),5.49(s,1H),5.42(d,J＝16.5Hz,1H),4.51(t,J＝3.4Hz,1H),4.43(dd,J＝12.7,2.2Hz,1H),3.89(dd,J＝11.3,7.2Hz,1H),3.72(td,J＝12.4,6.2Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),3.15(d,J＝14.0Hz,1H),3.11-3.03(m,1H),2.99-2.88(m,2H),2.79-2.60(m,2H),2.41-2.30(m,1H)。分析型HPLC：RT＝5.27min(方法A)。
实施例32
7-[(11S,14R)-16-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[15.3.1.13,6.111,14]二十三碳-1(21),4,6(23),17,19-五烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
32A.((1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
将(1R,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷甲酸(0.13g,0.58mmol)溶解在THF(4mL)中，并加入TEA(0.18mL，1.3mmol)。将溶液冷却至0℃，滴加氯甲酸乙酯(0.061mL，0.63mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后过滤到在0℃冷却的烧瓶中，使用2-3mLTHF以进行转移。然后将硼氢化钠(0.065g，1.7mmol)在最少量的水中的溶液作为单一部分加入到滤液中。在冰浴中继续搅拌10-15分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各相，并且水层用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到32A(0.108g，87％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.70(br.s.,1H),3.95(br.s.,1H),3.58(d,J＝5.78Hz,2H),2.04-2.31(m,2H),1.87-1.99(m,1H),1.70-1.83(m,1H),1.52-1.58(m,1H),1.46-1.52(m,2H),1.44(s,9H),1.07-1.19(m,1H)。
32B.3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酚
在0℃下，将1M的TBAF的THF溶液(2.25mL，2.25mmol)加入到中间体3(0.514g，1.13mmol)的THF(5.6ml)溶液中。当通过LCMS表明完成反应时，将混合物用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化，得到32B(0.226g，66.9％)。MS(ESI)m/z 300.8(M+H)。
按照对9D、9E和从7F制备Ex.7所述的方法，从32A和32B制备实施例32。得到实施例32，为非对映体的1：1混合物。MS(ESI)m/z445.1(M+H)。分析型HPLC：RT＝3.85分钟(方法A)。
实施例33
7-{5-氨基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-13-(2-苯基乙基)-3,4,10,13-四氮杂三环[13.3.1.13,6]二十碳-1(19),4,6(20),15,17-五烯-12-酮,2TFA
33A.3-((苯乙基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
在氩气下在搅拌下将3-甲酰基苯甲酸甲酯(1.0g,6.1mmol)溶于MeOH(20ml)中。加入苯乙胺(0.77mL，6.1mmol)，将反应混合物在75℃油浴中加热回流2.5小时。将混合物冷却至室温并蒸发。将残余物重新溶解在MeOH(10mL)中，并将溶液在室温和氩气下搅拌，同时分小份加入硼氢化钠(0.46g，12mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。得到粗产物，为黄色油状物，其不经进一步纯化而使用(1.64g，100％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.92(d,J＝7.70Hz,1H),7.49(d,J＝7.43Hz,1H),7.38(t,J＝7.55Hz,1H),7.27-7.32(m,2H),7.17-7.24(m,3H),3.91(s,3H),3.85(s,2H),2.87-2.94(m,2H),2.80-2.87(m,2H)。
33B.(3-((苯乙基氨基)甲基)苯基)甲醇
在室温和氩气、搅拌下，将33A(1.47g，5.47mmol)溶解在THF(25ml)中。加入2MLiBH4的THF溶液(5.47ml，10.9mmol)，然后滴加MeOH(0.443ml，10.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后将反应混合物加热至回流2-3小时以促使反应完成。冷却至室温后，然后在冰浴中，将反应混合物用1M HCl猝灭直至混合物呈酸性并且所有固体都在溶液中。将混合物在室温下搅拌～20分钟，然后用1M NaOH调节至碱性pH，并用EtOAc萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。在硅胶上纯化残余物，得到33B(0.441g，33.4％)。MS(ESI)m/z 242.1(M+H)。
33C.(2-((3-(羟基甲基)苄基)(苯乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
将33B(0.25g,1.0mmol)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(0.18g,1.0mmol)的混合物溶解在DMF(10mL)中。加入NMM(0.57mL，5.2mmol)，HOBT一水合物(0.24g，1.5mmol)和EDC(0.30g，1.5mmol)，并将反应混合物在室温和氩气下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的萃取液用水，5％柠檬酸水溶液，NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到33C(0.39g，95％)。MS(ESI)m/z 399.1(M+H)。
33D.(2-氧代-2-(苯乙基(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.20g,1.0mmol)和33C(0.39g,0.98mmol)溶于甲苯(10ml)中。加入nBu3P(0.37ml,1.5mmol)，然后加入TMAD(0.25g，1.5mmol)。将反应混合物在室温下在氩气下搅拌过夜。过滤混合物，用少量甲苯洗涤固体。蒸发滤液。通过硅胶色谱法纯化，得到33D(0.34g，61％)。MS(ESI)m/z575.3(M+H)。
33E.2-氨基-N-苯乙基-N-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)乙酰胺,HCl
将33D(0.34g，0.59mmol)溶解在二噁烷(2.0ml)中，加入4N HCl的二噁烷溶液(1.5ml，5.9mmol)。将溶液在室温下在氩气下搅拌～1小时，然后在真空中蒸发除去溶剂。将残余物用乙醚研磨并干燥过夜。得到33E，为白色固体，不进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z475.2(M+H)。
33F.(Z)-(3-碘-3-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)烯丙基)(2-氧代-2-(苯乙基(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向33E(0.18g，0.35mmol)/DMF(1.1ml)中加入氢氧化铯一水合物(0.16g，0.92mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入KI(0.038g，0.23mmol)和中间体2(0.20g，0.23mmol)，继续搅拌10分钟。将BOC2O(0.11ml，0.46mmol)加入到反应混合物中，并另外继续搅拌1小时。过滤反应混合物以取出固体，将其用EtOAc洗涤。浓缩滤液。将残余物吸收于DCM中并过滤。通过快速色谱法纯化，得到33F(0.227g，72.3％产率)，为棕黄色泡沫，其不经进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z 1358.3(M+H)。
33G.(14Z,10Z)-6-氧代-5-苯乙基-11-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-11H-5,8-二氮杂-1(1,4)-吡唑杂-3(1,3)-苯杂环十一碳-10-烯-8-甲酸叔丁酯
将33F(0.10g,0.074mmol)、K2CO3(0.10g,0.74mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.06g,0.074mmol)称重至250mL的烧瓶中。将烧瓶抽空并用氩气回填3次。加入二噁烷(60mL)和水(9.2mL)，通过小心地施加真空并用氩气回填3x使混合物脱气。然后将反应混合物搅拌并在85℃油浴中加热过夜。将反应混合物通过硅藻土柱过滤，用另外的EtOAc洗涤。蒸发滤液。通过硅胶色谱法纯化，得到33G，为浅黄色固体(34mg，42％)。MS(ESI)m/z 1104.5(M+H)。
实施例33如将27C转化为Ex.27所述由33G制备。MS(ESI)m/z522.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.40(s,2H),7.37-7.34(m,1H),7.33-7.27(m,3H),7.02(brd,J＝6.6Hz,2H),6.96-6.86(m,1H),6.71(s,1H),5.49-5.33(m,2H),4.44(brdd,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.66-3.49(m,2H),3.33(dt,J＝3.3,1.7Hz,4H),2.96-2.81(m,3H),2.58-2.46(m,2H),2.41(br s,1H)。分析型HPLC：RT＝4.60(方法A)。
实施例34
7-[(12S,13R)-12-苯基-15-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[14.3.1.13,6.110,13]二十二碳-1(20),4,6(22),16,18-五烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
34A.(3R,4S)-3-(羟基甲基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R,4S)-4-苯基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(352mg,1.15mmol)溶解于THF(12mL)中，在冰浴中搅拌下在氩气下将溶液冷却。逐滴加入2M LiBH4在THF中的溶液(1.73mL，3.46mmol)，并将混合物在冰浴中搅拌～1h，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并用1M HCl猝灭至pH1。搅拌30分钟后，用固体K2CO3将pH调节至9-10，并将混合物用DCM萃取2次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。在硅胶上纯化，得到34A(292mg，104％)，为无色油状物，其不经进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z 278.1(M+H)。
34B.(3R,4S)-3-((3-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用与对25A所述的类似方法，由34A和3-羟基苯甲酸甲酯制备34B。MS(ESI)m/z412.1(M+H)。
34C.(3R,4S)-3-((3-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
按照对10D所述的方法，从34B制备34C。MS(ESI)m/z 384.2(M+H)。
34D.1-(3-(((3R,4S)-4-苯基吡咯烷-3-基)甲氧基)苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑,HCl
按照对9D和9E所述的方法分两步从34C制备34D。MS(ESI)m/z460.1(M+H)。
34E.7-((Z)-1-碘-3-((3S,4R)-3-苯基-4-((3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-N,3-二三苯甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
在氮气下，向中间体8(50mg，0.063mmol)的DCM(1mL)溶液中加入34D(31mg，0.063mmol)。将混合物搅拌～15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(16mg，0.075mmol)。在室温下继续搅拌1小时。通过快速色谱法纯化反应混合物，得到34E(33mg，43％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z 1243.3(M+H)。
根据对从7G制备实施例7所述的步骤从34E制备实施例34。MS(ESI)m/z 507.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.74(s,1H),7.65(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.38-7.29(m,4H),7.10(br d,J＝7.2Hz,1H),6.94(br d,J＝7.2Hz,1H),6.56(br s,1H),6.29(br s,1H),5.50(d,J＝15.4Hz,1H),5.31(d,J＝15.7Hz,1H),4.34(brd,J＝12.1Hz,1H),4.19(brd,J＝12.7Hz,1H),4.07(brd,J＝12.4Hz,1H),3.85(br s,1H),3.79-3.66(m,4H),3.14-3.03(m,1H),2.76-2.69(m,2H),2.66(brd,J＝8.5Hz,1H),2.55-2.39(m,1H)。分析型HPLC RT＝5.07分钟(方法A)。
实施例35
2-(7-{5-氨基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-10-基)乙酰胺,TFA
35A.3-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯
将碳酸氢钠(0.983g，11.7mmol)加入到2-(3-溴苯基)乙胺(1.17g，5.85mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.63ml，7.02mmol)的THF(15ml)溶液中，在室温下搅拌反应混合物过夜。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到35A(1.74g，99％)，为透明油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.35(m,1H),7.35(s,1H),7.22-7.14(m,1H),7.14-7.08(m,1H),4.53(br s,1H),3.46-3.27(m,2H),2.77(br t,J＝6.9Hz,2H),1.44(s,9H)。
35B.3-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯
将35A(1.74g，5.81mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.928g，6.10mmol)溶解在二噁烷(23ml)中。向所得溶液中加入碳酸铯(5.68g，17.4mmol)、CuI(1.11g，5.81mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(0.599g，5.81mmol)。将Ar鼓泡通过溶液5分钟，然后将反应混合物在氩气下在105℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并用EtOAc(15mL)稀释，用1N HCl和盐水洗涤。浓缩有机层，通过快速色谱法纯化残余物，得到35B(1.19g，55.1％)。MS(ESI)m/z 372.0(M+H)。
35C.3-(3-(羟基甲基)苯氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
如对10D所述，通过用LiBH4还原从35B制备35C。MS(ESI)m/z344.1(M+H)。
35D.2-(3-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)苯基)乙胺,HCl
使用对9D描述的Mitsunobu方法，然后如对9E所述用HCl/二噁烷脱保护，从35C制备35D。MS(ES):m/z420.1(M+H)。
35E.(Z)-7-(1-碘-3-((3-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)苯乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-N,3-二三苯甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
向35D(0.10g，0.25mmol)的DMF(0.55mL)溶液中加入氢氧化铯一水合物(86mg，0.51mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入KI(28mg,0.17mmol)和中间体3(148mg，0.171mmol)。将反应混合物再搅拌10分钟，然后过滤取出固体，将其用EtOAc洗涤2次。浓缩滤液，得到35E(0.22g，106％)，将其经纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 1203.2(M+H)。
35F.7-((14Z,10Z)-11H-4-氧杂-8-氮杂-1(1,4)-吡唑杂-3,5(1,3)-二苯杂环十一碳-10-烯-11-基)-N,3-二三苯甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
将35E(0.20g，0.17mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(68mg,0.083mmol)和K2CO3(0.12g,0.83mmol)的混合物脱气并用氩气回填3次。然后加入脱气的二噁烷(60mL)和H2O(9.3mL)。将得到的反应混合物在85℃下搅拌3.5小时。将反应冷却至室温并通过硅藻土过滤。用EtOAc洗涤固体，浓缩合并的滤液。通过快速色谱法纯化残余物，得到35F(55.4mg，35.1％产率)。MS(ESI)m/z 949.3(M+H)。
35G.2-((14Z,10Z)-11-(3-三苯甲基-5-(三苯甲基氨基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-11H-4-氧杂-8-氮杂-1(1,4)-吡唑杂-3,5(1,3)-二苯杂环十一碳-10-烯-8-基)乙酰胺
将35F(55mg，0.058mmol)溶解在DMF(0.75mL)中，加入Et3N(0.016mL,0.12mmol)，然后加入2-碘乙酰胺(13mg，0.070mmol)。浓缩反应混合物，得到35G，将其粗品用于下一步骤。MS(ESI)m/z 1006.4(M+H)。
使用对实施例7所述的方法通过三苯甲基脱保护和氢化由35G制备实施例35。MS(ESI)m/z 525.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.48-7.37(m,2H),7.28-7.19(m,1H),7.16-7.09(m,2H),7.08-7.00(m,1H),6.72(s,1H),6.50(s,1H),6.48-6.41(m,1H),5.28(s,2H),4.41-4.29(m,1H),4.06(br.s.,2H),3.64-3.54(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.07-2.90(m,4H),2.66-2.46(m,2H)。分析型HPLC RT＝4.53分钟(方法A)。
实施例36
7-{12,12-二氟-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
36A.(2-(3-溴苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
使用与对34A所述相似的方法，由2-氨基-1-(3-溴苯基)乙酮盐酸盐制备36A。MS(ESI)m/z 313.9(M+H)。
36B.(2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将Deoxofluor(2.8mL,15mmol)滴加到36B(0.96g，3.1mmol)的DCM(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过在0℃下滴加饱和的NaHCO3水溶液(60mL)猝灭反应混合物直至气体逸出停止。然后将混合物用DCM(3x)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法纯化粗产物，得到36B(283mg，27％)。MS(ESI)m/z301.9(M+Na-tBu)。
按照以上对35B,10D,9D,9E,34E,7G和Ex.7所述的方法，分7个步骤由36B制备实施例36。MS(ESI)m/z 503.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.67-7.57(m,1H),7.54(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.31(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.11(m,1H),7.03(s,1H),6.55(s,1H),6.32(d,J＝1.7Hz,1H),5.30(s,2H),4.42(dd,J＝10.6,4.5Hz,1H),4.01-3.90(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.21-3.07(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.58-2.43(m,2H).FNMR-77.27ppm.分析型HPLC RT＝4.87分钟(方法A)。
实施例37
7-[10-(2-甲氧基乙基)-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.13,6.113,17]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,2TFA
37A.N-(3-溴苯乙基)-2-甲氧基乙胺
向2-(3-溴苯基)乙胺(485mg，2.42mmol)和K2CO3(469mg，3.39mmol)在乙腈(7.3mL)中的混合物中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(228μL，2.42mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。然后将混合物加热回流6小时。加入另外部分的1-溴-2-甲氧基乙烷(75μL，0.80mmol)，继续加热过夜。过滤反应混合物。浓缩滤液，并通过快速色谱法纯化残余物，得到37A(189mg，30.2％)。MS(ESI)m/z 257.9(M+H)。
按照对35A,35B,10D,9D,9E,34E,7G和Ex.7所述的方法，分8个步骤制备实施例37。MS(ESI)m/z 525.2(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.78(br.s.,1H),7.55(s,1H),7.47-7.36(m,2H),7.28-7.20(m,1H),7.17-7.08(m,2H),7.07-7.01(m,1H),6.76-6.69(m,1H),6.54-6.46(m,1H),6.46-6.38(m,1H),5.28(s,2H),4.44-4.29(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.67-3.55(m,1H),3.53-3.44(m,2H),3.44-3.38(m,4H),3.12-2.89(m,4H),2.61-2.49(m,2H)。分析型HPLC RT＝5.21分钟(方法A)。

Claims (5)

1.下式的化合物
(I)
其中
环A是被0-1个R1取代的吡唑；
R1是C1-4烷基，C1-4卤代烷基或卤素；
X1是CH2或C1-4亚烷基；
D是苯基，吡啶基或吡咯烷基，全部被0-1个R2取代，
R2是OH，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
X2是键，被0-2个R3取代的C1-4亚烷基，-O-，-OCH2-，-CH2O-或-OCHR3-；
R3是C1-4烷基；
E选自键，苯基，吡啶基，C3–C8环烷基或吡咯烷基，被0-2个R4取代；
R4每次出现独立地为卤素，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，苯基或苄基；
X3是键，被0-1个R5取代的C1-4烷基，其中R5是烷氧基，卤素，烷基或羟基烷基；或X3和NRz一起形成被芳基或芳基C1-4烷基或基团取代的吡咯烷基环；
Rz是H，CH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH或CH2CONH2；
或其药学上可接受的盐，立体异构体，互变异构体或溶剂合物。
2.下式的根据权利要求1的化合物
(II)
其中
X1是CH2或C1-4亚烷基；
D是苯基，吡啶基或吡咯烷基，全部被0-1个R2取代，
R2是OH，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
X2是键，被0-1个R3取代的C1-4亚烷基，-O-，-OCH2-，-CH2O-或-OCHR3-；
R3是C1-4烷基；
E选自键，苯基，吡啶基，C3-C8环烷基或吡咯烷基，被0-2个R4取代；
R4在每次出现时独立地为卤素，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，苯基或苄基；
X3是键，被0-1个R5取代的C1-4烷基，其中R5是烷氧基，卤素，烷基或羟基烷基；或X3和NRz一起形成被芳基或芳基C1-4烷基或基团取代的吡咯烷基环；
或X3和NRz一起形成被芳基或芳基C1-4烷基或基团取代的吡咯烷基环；
Rz是H，CH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH或CH2CONH2；
或其药学上可接受的盐，立体异构体，互变异构体或溶剂合物。
3.根据权利要求2的化合物
其中
X1是CH2或-CH2CH2-；
D是苯基；
X2为C1-4亚烷基，-O-，-OCH2-或-CH2O；
E是苯基或C3-C8环烷基，被0-2个R4取代；
R4为F，Cl，甲氧基，CF3或苄基；
X3是键或C1-2烷基；
或其药学上可接受的盐，立体异构体，互变异构体或溶剂合物。
4.选自以下的化合物
7-{17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[16.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十四碳-1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹³,¹7]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹³,¹7]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹³,¹7]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{10-甲基-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[16.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十四碳-1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(17R)-18-苯基-16-氧杂-2,8,9-三氮杂五环[16.2.2.1¹,¹7.16,9.1¹¹,¹5]二十五碳-6(25),7,11(24),12,14-五烯-5-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(17S)-18-苯基-16-氧杂-2,8,9-三氮杂五环[16.2.2.1¹,¹7.16,9.1¹¹,¹5]二十五碳-6(25),7,11(24),12,14-五烯-5-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(3S,4S)-4-苄基-2-氧杂-6,12,13-三氮杂四环[13.3.1.1³,6.1¹0,¹³]二十一碳-1(18),10(20),11,15(19),16-五烯-9-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{14-氧杂-3,4,10-三氮杂三环[13.3.1.1³,6]二十碳-1(19),4,6(20),15,17-五烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[13.3.1.1³,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[13.3.1.1³,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环戊烷-1,12'-三环[13.3.1.1³,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(3R,4S,6S,10R)-4-苄基-2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[14.3.1.1³,6.1¹¹,¹4]二十二碳-1(19),11(21),12,16(20),17-五烯-10-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(3R,4S,6S,10S)-4-苄基-2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[14.3.1.1³,6.1¹¹,¹4]二十二碳-1(19),11(21),12,16(20),17-五烯-10-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{8,9,15-三氮杂四环[16.3.1.1²,6.18,¹¹]二十四碳-1(22),2,4,6(24),9,11(23),18,20-八烯-12-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{3-氧杂-10,11,17-三氮杂四环[16.2.2.14,8.1¹0,¹³]二十四碳-4,6,8(24),11,13(23)-五烯-14-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{15,22-二氟-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(18S)-19-苯基-17-氧杂-2,8,9-三氮杂五环[17.2.2.1¹,¹8.16,9.1¹²,¹6]二十六碳-6(26),7,12(25),13,15-五烯-5-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[14.3.1.1³,6.1¹¹,¹4]二十二碳-1(19),11(21),12,16(20),17-五烯-10-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(17R)-17-甲基-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(11S,14R)-16-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[15.3.1.1³,6.1¹¹,¹4]二十三碳-1(21),4,6(23),17,19-五烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
[(11S)-7-{5-氨基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹³,¹7]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-11-基]甲醇,
7-{14-氟-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十五碳-1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{15-氟-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十五碳-1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{14-氯-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十五碳-1(23),4,6(25),12(24),13,15,19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[18.3.1.1³,6.1¹³,¹7]二十六碳-1(24),4,6(26),13(25),14,16,20,22-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(11R)-11-甲基-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹³,¹7]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(11S)-11-甲基-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹³,¹7]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(17R)-17-(2-甲基丙基)-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(3R,4S,6S)-4-苄基-2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[15.3.1.1³,6.1¹¹,¹4]二十三碳-1(20),11(22),12,17(21),18-五烯-10-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-[(3R,4S,6S)-4-苄基-2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[15.3.1.1³,6.1¹¹,¹4]二十三碳-1(20),11(22),12,17(21),18-五烯-10-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
7-{5-氨基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-13-(2-苯基乙基)-3,4,10,13-四氮杂三环[13.3.1.1³,6]二十碳-1(19),4,6(20),15,17-五烯-12-酮,
7-{12,12-二氟-18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹³,¹7]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,
或其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐。
5.一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐。
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