EA015269B1 - Моносоль малеиновой кислоты антивирусного агента и содержащая ее фармацевтическая композиция - Google Patents

Моносоль малеиновой кислоты антивирусного агента и содержащая ее фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA015269B1
EA015269B1 EA200970690A EA200970690A EA015269B1 EA 015269 B1 EA015269 B1 EA 015269B1 EA 200970690 A EA200970690 A EA 200970690A EA 200970690 A EA200970690 A EA 200970690A EA 015269 B1 EA015269 B1 EA 015269B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
maleic acid
monosol
free base
methyl
monosalt
Prior art date
Application number
EA200970690A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970690A1 (ru
Inventor
Дзи Хие Ли
Ки Соок Парк
Дзунг Мин Юн
Original Assignee
Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. filed Critical Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд.
Publication of EA200970690A1 publication Critical patent/EA200970690A1/ru
Publication of EA015269B1 publication Critical patent/EA015269B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к моносоли малеиновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-илпивалата и содержащей ее фармацевтической композиции.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к моносоли малеиновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/5-фосфанон-1 -илпивалата нижеследующей формулы (1) и содержащей ее фармацевтической композиции:
Предшествующий уровень техники
Свободное основание, соответствующее указанному выше соединению формулы (1), т.е. соединение, которое не соединено с кислотой, является новым антивирусным соединением, которое описано в патенте Кореи № 0441638 и \УО 02/057288. Это свободное основание в настоящее время подвергают клиническому исследованию. Оно обладает сильным антивирусным действием, особенно против вируса гепатита В (НВУ) и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Однако это свободное основание является нестабильным при нагревании и влажных условиях, что вызывает проблемы при разработке применения данного соединения в качестве фармацевтического лекарственного продукта.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения исследовали различные пути разрешения проблем при применении свободного основания. В результате своего исследования они обнаружили, что моносоль малеиновой кислоты формулы (1) настоящего изобретения может иметь кристаллические свойства и превосходную растворимость, является негигроскопичной и является очень стабильной при нагревании.
Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение моносоли малеиновой кислоты формулы (1).
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтической композиции, содержащей моносоль малеиновой кислоты формулы (1) в качестве активного ингредиента.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана порошковая рентгенограмма одного варианта осуществления моносоли малеиновой кислоты 3-[({ 1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7диоксо-2,4,6-триокса-3/5-фосфанон-1-илпивалата настоящего изобретения;
на фиг. 2 - результат дифференциальной сканирующей калориметрии одного варианта осуществления моносоли малеиновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/5-фосфанон-1-илпивалата настоящего изобретения;
на фиг. 3 - изменение содержания (%) 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/5-фосфанон-1-илпивалата в виде свободного основания и одного варианта осуществления его моносоли малеиновой кислоты в зависимости от времени и температуры;
на фиг. 4 - результат активности и цитотоксичности ίη νίίτο против вируса гепатита В 3-[({1-[(2амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/5-фосфанон-1-илпивалата в виде свободного основания и одного варианта осуществления его моносоли малеиновой кислоты.
Лучший способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к моносоли малеиновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/.5-фосфанон-1 -илпивалата следующей формулы (1):
Если не указано иначе, в настоящем изобретении термин моносоль малеиновой кислоты формулы (1) означает соль, в которой 1 экв. соответствующего свободного основания [т.е. свободным основанием моносоли малеиновой кислоты формулы (1)] соединен с 0,7-1,3 экв., предпочтительно 0,9-1,1 экв., более предпочтительно 1 экв. малеиновой кислоты.
Моносоль малеиновой кислоты формулы (1) можно получить способом, который включает стадию
- 1 015269 смешивания свободного основания и малеиновой кислоты с органическим растворителем, причем данный способ является хорошо известным в данной области (см. РйаттасеиГ1са1 ЗаИъ, 1оитпа1 о! Рйаттасеийса1 ЗОепсед Иопа1б С. Моикйоше е1 а1., 1, 66(1), 1977 и За1Г 8е1есДоп Гог ЬаДс бгидд 1пГетпайопа1 Гоитпа1 о! Рйаттасеийсд РйШр Ь. Оои1б, 201, 33, 1986).
В частности, моносоль малеиновой кислоты формулы (1) можно получить растворением свободного основания в органическом растворителе в отношении от 50 до 1000 мг свободного основания на 1 мл растворителя, добавлением к раствору (предпочтительно по каплям) малеиновой кислоты в указанном ниже количестве и перемешиванием смеси с получением твердого вещества. Органический растворитель можно выбрать без ограничения из общепринятых органических растворителей, которые можно применять для получения соли, но предпочтительно выбирают из группы, состоящей из этилацетата, бутилацетата, ацетонитрила, хлороформа, ацетона, метанола, этанола, пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, метилэтилкетона, изопропилацетата, диоксана, н-гексана, циклогексана, диэтилового простого эфира, трет-бутилового простого эфира и их смесей. Количество добавляемой малеиновой кислоты не ограничивается конкретным количеством, но предпочтительно количеством является 0,7-1,3 экв., более предпочтительно 0,9-1,2 экв. и наиболее предпочтительно 1,0-1,1 экв. относительно 1 экв. свободного основания. Образовавшееся твердое вещество подвергают общепринятым способам обработки, таким как фильтрование, промывание, сушка и т.д.
Моносоль малеиновой кислоты формулы (1), полученную указанным выше способом, предпочтительно получают в виде кристаллического твердого вещества. То есть моносоль малеиновой кислоты настоящего изобретения может иметь характеристическую кристаллическую структуру, обнаруживающую значимые пики у 2Θ 5,6, 12,1, 17,5 и 20,9° (2Θ, +/-0,2) на порошковой рентгенограмме. Более предпочтительно моносоль малеиновой кислоты имеет кристаллическую структуру, обнаруживающую значимые пики у 2Θ 5,6, 10,0, 12,1, 13,1, 17,5, 18,8, 20,9, 22,8, 24,3, 25,1 и 26,5° (2Θ, +/-0,2) на порошковой рентгенограмме (см. фиг. 1). Эта кристаллическая форма имеет эндотермический начальный пик точки плавления при 129°С в дифференциальной сканирующей калориметрии (10°С/мин) (см. фиг. 2).
Моносоль малеиновой кислоты формулы (1) является негигроскопичной и имеет лучшую растворимость и лучшую стабильность при нагревании и влажных условиях, чем соответствующее свободное основание или другие его соли. Она находится также в форме кристаллического твердого вещества. Поэтому физико-химические свойства моносоли малеиновой кислоты формулы (1) делают ее подходящей для разработки в качестве фармацевтического лекарственного продукта.
Как объясняется более подробно в нижеследующих экспериментах, свободное основание, разработанное в качестве антивирусного агента, является очень нестабильным при нагревании и влажных условиях, и поэтому его трудно применять в качестве исходного вещества для получения фармацевтического лекарственного продукта. Соответственно этому, имеется трудность при разработке свободного основания в качестве лекарственного вещества. Авторы настоящего изобретения пытались разрешить эти проблемы со свободным основанием получением нескольких типов фармацевтически приемлемых солей. Во время получений было обнаружено, что некоторые из солей нельзя было легко получить в виде кристаллического твердого вещества. Авторы настоящего изобретения добились успеха при получении солей с малеиновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, нафталинсульфоновой кислотой или этансульфоновой кислотой в виде кристаллических твердых веществ. Авторы изобретения провели испытания на термическую стабильность при напряженных условиях для свободного основания и нескольких солей, полученных в виде кристаллических твердых веществ. Испытания показали, что свободное основание и соли, за исключением моносоли малеиновой кислоты, являются очень нестабильными при нагревании. Моносоль малеиновой кислоты остается почти нетронутой, без разложения в течение вплоть до 8 недель при высокой температуре 60°С, тогда как свободное основание разложилось полностью, через 8 недель остался приблизительно 1% соединения. Другие кристаллические соли почти разложились за 2 недели. Таким образом, моносоль малеиновой кислоты настоящего изобретения проявляет превосходную термостабильность по сравнению со свободным основанием или другими органическими солями. Кроме того, нелегко было получить кристаллические твердые вещества из других солей, а кристаллическое твердое вещество моносоли малеиновой кислоты можно было легко получить согласно указанному выше способу. То есть способ получения моносоли малеиновой кислоты можно было легко применять в промышленном масштабе.
Моносоль малеиновой кислоты настоящего изобретения обнаруживает также повышенную растворимость, не зависящую от уровней рН. В частности, свободное основание проявляет высокую стабильность, 36 мг/мл или больше при низком значении рН 2 или меньше, но растворимость резко снижается, когда величина рН повышается, т.е. растворимость составляет 1 мг/мл или меньше при рН 6 или больше. Вследствие таких характеристик свободное основание полностью растворяется и абсорбируется в желудке, но имеется риск того, что соединение может осаждаться, когда оно перемещается во внутренние органы, которые имеют более высокий уровень рН. Однако моносоль малеиновой кислоты настоящего изобретения обладает относительно постоянной растворимостью, приблизительно 7-3 мг/мл в диапазоне рН 2-6,5. Фактически растворимость моносоли малеиновой кислоты при рН 6,5 в три раза выше, чем рас
- 2 015269 творимость свободного основания. Это позволяет предположить, что в аспекте лекарственной эффективности моносоль малеиновой кислоты будет больше абсорбироваться в организме, и риск осаждения после абсорбции может быть исключен даже при изменении рН. То есть моносоль малеиновой кислоты настоящего изобретения обладает превосходной растворимостью даже при различных уровнях рН по сравнению со свободным основанием.
Вследствие указанных выше физических, физиологических свойств имеются огромные преимущества при применении моносоли малеиновой кислоты настоящего изобретения для профилактики или лечения вирусных инфекций. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения вирусной инфекции, которая содержит терапевтически эффективное количество моносоли малеиновой кислоты формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель. Вирусом, который наиболее эффективно подвергается воздействию фармацевтической композиции настоящего изобретения, является вирус из группы, состоящей из НВУ и ВИЧ.
Пероральное введение является наиболее предпочтительной формой введения фармацевтической композиции, содержащей моносоль малеиновой кислоты формулы (1) в качестве активного ингредиента, особенно в форме таблетки или капсулы.
Терапевтически эффективное количество моносоли малеиновой кислоты формулы (1) в качестве активного ингредиента варьирует в зависимости от пола, возраста и питания пациента-субъекта, тяжести подвергаемого лечению заболевания и т.д., его может легко клинически определить специалист в данной области.
На патент Кореи № 0441638 и \УО 02/057288, в каждом из которых описано соответствующее свободное основание и его действие, можно сослаться в связи с фармакологическим действием, диапазоном эффективных доз, способом введения фармацевтической композиции, содержащей моносоль малеиновой кислоты формулы (1) в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение более конкретно объясняется следующими примерами и экспериментами, которые предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Условия ВЭЖХ
Содержания свободного основания 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3Х5-фосфанон-1-илпивалата и его солей измеряли высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Ниже перечислены конкретные условия измерения.
Колонка: \Уа1ег5 §ушшейу §Ые1б С18 (4,6x250 мм, 5 мкм).
Температура колонки: 30°С.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Длина волны детектирования: УФ 309 нм.
Элюенты:
А - тетрагидрофуран/вода 3/7,
В - тетрагидрофуран/вода 8/2 (об./об., градиентное элюирование).
Отношение элюентов при смешивании на протяжении времени
Условия для дифференциальной сканирующей калориметрии
Кривую ДСК получали с применением системы Мей1ег-То1ебо Э5С821. Термическое поведение изучали нагреванием 2-5 мг образца в алюминиевой кювете для образца при пропускании потока газа азота в температурном интервале 25-250°С и скорости нагревания 10°С/мин. Крышка кюветы для образца имела малое отверстие для предотвращения повышения давления внутри кюветы для образца.
Условия рентгенодифракции
Образец (приблизительно 20 мг) помещали на держатель образца, который затем вставляли в генератор рентгеновских лучей РЫйрк (Р^1710). Дифрактограмму образца получали в диапазоне от 3 до приблизительно 40°/2θ. Детали условий анализа перечислены ниже.
Время шага: 0,5.
Размер шага: 0,03.
Способ сканирования: шаговый.
Напряжение/электрический ток: 40 кВ/30 мА.
2θ/θ отражение.
- 3 015269
Си-мишень (Νί-фильтр).
Щель источника: 1,0 мм.
Щели детектора: 0,15 мм, 1,0 мм.
Сравнительный пример 1. Свободное основание 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/5-фосфанон-1-илпивалата.
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в патенте Кореи № 0441638 и №О 02/057288.
Пример. Моносоль малеиновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/5-фосфанон-1-илпивалата.
Свободное основание, полученное в сравнительном примере 1 (100 мг), растворяли в этилацетате (1 мл). Добавляли малеиновую кислоту (1 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 ч до получения твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая при этом 111,4 мг (выход 91,3%) моносоли малеиновой кислоты в виде кристаллического твердого вещества.
Содержание: 99,3%.
Дифференциальная сканирующая калориметрия: 129°С (эндотермический эффект: 111 Дж/г).
1 Н-ЯМР (СОзОО): δ 8,64 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 6,30 (с, 2Н), 5,62 (м, 4Н), 4,37 (с, 2Н), 4,17 (д, 2Н), 1,20 (с, 18Н), 0,99 (м, 4Н).
Спектр порошковой рентгенодифракции: 2Θ 5,6, 10,0, 12,1, 13,1, 17,5, 18,8, 20,9, 22,8, 24,3, 25,1 и 26,5° (2Θ, +/-0,2).
Сравнительный пример 2. Трисоль малеиновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/5-фосфанон-1-илпивалата.
Свободное основание, полученное в сравнительном примере 1 (5 г), растворяли в этилацетате (50 мл). Добавляли малеиновую кислоту (3 экв.). Смесь перемешивали в течение 12 ч и к ней добавляли н-гексан (20 мл) до получения твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали н-гексаном и сушили, получая при этом 6,52 г (выход 78,6%) трисоли малеиновой кислоты.
Содержание: 98,7%.
1 Н-ЯМР (СО3ОП): δ 8,70 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 6,31 (с, 6Н), 5,62 (м, 4Н), 4,38 (с, 2Н), 4,17 (д, 2Н), 1,20 (с, 18Н), 0,99 (м, 4Н).
Сравнительный пример 3. Моносоль п-толуолсульфоновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/.5-фосфанон-1 -илпивалата.
Свободное основание, полученное в сравнительном примере 1 (100 мг), растворяли в этилацетате (1 мл). Добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (1 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 ч до получения твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая при этом 106,4 мг (выход 78,2%) моносоли п-толуолсульфоновой кислоты.
Содержание: 99,43%.
!Н-ЯМР (СЩОЭ): δ 8,74 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 5,59 (м, 4Н), 4,37 (с, 2Н), 4,14 (д, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,13 (с, 18Н), 0,98 (м, 4Н).
Сравнительный пример 4. Дисоль п-толуолсульфоновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/5-фосфанон-1 -илпивалата.
Свободное основание, полученное в сравнительном примере 1 (5 г), растворяли в этилацетате (50 мл). Добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (2 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 ч до получения твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая при этом 7,01 г (выход 81,5%) дисоли п-толуолсульфоновой кислоты.
Содержание: 97,8%.
!Н-ЯМР (СЩОЭ): δ 8,77 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,71 (д, 4Н), 7,23 (д, 4Н), 5,62 (м, 4Н), 4,40 (с, 2Н), 4,17 (д, 2Н), 2,37 (с, 6Н), 1,20 (с, 18Н), 0,99 (м, 4Н).
Сравнительный пример 5. Моносоль метансульфоновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/5-фосфанон-1 -илпивалата.
Свободное основание, полученное в сравнительном примере 1 (100 мг), растворяли в этилацетате (1 мл). Добавляли по каплям метансульфоновую кислоту (1 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 ч до получения твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая при этом 95,2 мг (выход 80,6%) моносоли метансульфоновой кислоты.
Содержание: 97,6%.
!Н-ЯМР (СО3ОП): δ 8,79 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 5,60 (м, 4Н), 4,38 (с, 2Н), 4,14 (д, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 1,17 (с, 18Н), 1,01 (м, 4Н).
Сравнительный пример 6. Моносоль нафталинсульфоновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3/5-фосфанон-1 -илпивалата.
Свободное основание, полученное в сравнительном примере 1 (5 г), растворяли в этилацетате (30 мл). Нафталинсульфоновую кислоту (1 экв., 1,97 г) растворяли в воде (5 мл) и раствор затем добавля
- 4 015269 ли по каплям. После перемешивания смеси в течение 15 ч растворитель тщательно удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол и диэтиловый простой эфир для осаждения продукта в виде белых кристаллов. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали смесью растворителей этанола и диэтилового эфира и сушили, получая при этом 6,2 г (выход 90,0%) моносоли нафталинсульфоновой кислоты.
Содержание: 91,4%.
Ή-ЯМР (СИзОИ): δ 8,48 (с, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,83 (м, 3Н), 7,50 (м, 2Н), 5,63 (м, 4Н), 4,23 (с, 2Н), 3,95 (д, 2Н), 1,18 (с, 18Н), 1,01 (м, 4Н).
Сравнительный пример 7. Моносоль этансульфоновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3Х5-фосфанон-1-илпивалата.
Свободное основание, полученное в сравнительном примере 1 (5 г), растворяли в этилацетате (30 мл). К раствору добавляли этансульфоновую кислоту (1 экв., 1,05 г) и тщательно растворяли. После перемешивания смеси в течение 1 ч растворитель тщательно удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол, диэтиловый простой эфир и н-гексан для осаждения продукта в виде белых кристаллов. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали смесью растворителей этанола и диэтилового простого эфира и сушили, получая при этом 5,0 г (выход 82,8%) моносоли этансульфоновой кислоты.
Содержание: 90,0%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,60 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 5,63 (м, 4Н), 4,32 (с, 2Н), 4,00 (д, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 1,29 (м, 3Н), 1,19 (с, 18Н), 1,01 (м, 4Н).
Эксперимент 1. Сравнительное испытание на стабильность при нагревании и влажных условиях.
От 30 до приблизительно 70 мг каждого из: моносоли малеиновой кислоты примера, свободного основания и солей сравнительных примеров 1-5 вводили в стеклянную пробирку и выдерживали при 40±2°С и 75±5% КН (относительная влажность). Через 1, 4 и 8 недель отбирали по 5 мг каждого образца, растворяли в смеси растворителей тетрагидрофуран/вода (1/1, об./об.) и анализировали ВЭЖХ. Результаты суммированы в следующей табл. 1.
Таблица 1
Результаты испытания на стабильность для моносоли малеиновой кислоты формулы (1), ее свободного основания и других солей при 40°С/75% КН (остаточное содержание, %)
Испытуемое соединение 1 неделя 4 недели 8 недель
Пример Моносоль малеиновой кислоты 99,4 99, 3 98,3
Сравнительный пример 1 Свободное основание 99,0 91, 3 8,4
Сравнительный пример 2 Трисоль малеиновой кислоты 84, 4 0, 0 0,0
Сравнительный пример 3 Моносоль птолуолсульфоновой кислоты 96, 5 71,0 -
Сравнительный пример 4 Дисоль птолуолсульфоновой кислоты 0,0 0, 0 0,0
Сравнительный пример 5 Моносоль метансульфоновой кислоты 50,7 0, 0 0, 0
Как видно из результатов табл. 1, моносоль малеиновой кислоты формулы (1) обладает превосходной термостабильностью по сравнению с соответствующим свободным основанием и другими солями. Результаты стабильности моносоли малеиновой кислоты и свободного основания показаны на фиг. 3.
Эксперимент 2. Сравнительное испытание 2 на стабильность при нагревании и влажных условиях.
От приблизительно 5 до приблизительно 6 мг каждого из: моносоли малеиновой кислоты примера, свободного основания и солей сравнительных примеров 6 и 7 вводили в стеклянную пробирку и выдерживали при температуре 60°С. Через 1 или 2, 4 и 8 недель брали каждый образец в стеклянной пробирке, растворяли в смеси растворителей тетрагидрофуран/вода (1/1, об./об.) и анализировали ВЭЖХ. Результаты суммированы в следующей табл. 2.
- 5 015269
Таблица 2
Результаты испытания на стабильность для моносоли малеиновой кислоты формулы (1), ее свободного основания и других солей при 60°С (остаточное содержание, %)
Испытуемое соединение 60°С (приблизительно 4% РН)
1 неделя £ сч * ф 5 ς ф X 8 недель
Пример Моносоль малеиновой кислоты 99, 4 - 99,2 98,2
Сравни тель ный пример 1 Свободное основание 98,2 - 79,2 1,2
Сравнительный пример 6 Моносоль нафталиисульфоновой кислоты - 74,7 - -
Сравнительный пример 7 Моносоль этансульфоновой кислоты 0,4 - - -
Результаты табл. 2 показывают, что моносоль малеиновой кислоты формулы (1) обладает превосходной термостабильностью по сравнению с соответствующим свободным основанием и другими солями при высокой температуре.
Эксперимент 3. Испытание на растворимость при различных значениях рН.
От 5 до приблизительно 23 мг каждого из: моносоли малеиновой кислоты примера и свободного основания сравнительного примера 1 помещали в стеклянный сосуд. В него добавляли 500 мкл каждого из различных фосфатных буферных растворов и растворов фосфорной кислоты, имеющих определенную величину рН. Стеклянный сосуд помещали в воду для поддержания постоянной температуры 25°С и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. После фильтрования состав фильтрата анализировали ВЭЖХ и измеряли значение рН раствора. Измеренные величины рН и растворимость моносоли малеиновой кислоты и свободного основания представлены в следующей табл. 3.
Таблица 3 рН-Зависимая растворимость моносоли малеиновой кислоты формулы (1) и свободного основания (мг/мл)
рН раствора Пример (моносоль малеиновой кислоты) Сравнительный пример 1 (свободное основание)
2,0 5, 6 36,5
3,2 7,0 8,3
4,0 4,2 1,7
6,5 2,9 0,8
Эксперимент 4. Фармакологическое действие и цитотоксичность моносоли малеиновой кислоты и свободного основания.
1. Культура клеток и обработка соединением.
Продуцирующую вирус гепатита В клеточную линию, Нер622.2.15 (М.А. 8йе115, с1 а1., Ргос. №111. Асаб. 8с1. И8А, 84, 1005 (1987)), культивировали в ИМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла; ЫГе Тес1то1ощс5). содержащей 10% ЕВ8 (фетальной бычьей сыворотки), 1% АВАМ (антибиотика-антимикотика) и генетицин, конечная концентрация которого при измерении была 400 мкг/мл. Клетки культивировали до достижения конфлюэнтности, обрабатывали трипсином и распределяли в 96-луночном микропланшете при плотности 2х104 клеток на лунку. Через 24 ч среду заменяли и обработку соединением проводили с интервалами 2 дня при серийных трехкратных разведениях свободного основания сравнительного примера 1 и моносоли малеиновой кислоты примера так, чтобы конечная концентрация была от 50 мкМ до 8 нМ в 200 мкл среды. Анализ каждого испытуемого образца проводили в двух повторах. Через 8 дней от первой обработки лекарственным средством культуральную среду собирали и клетки лизировали нагреванием клеток до 100°С в течение 10 мин. Для минимизации веществ, которые препятствуют реакции амплификации ДНК, культуральную среду разводили в десять раз с применением воды. Контрольную группу, среду для культивирования клеток которой не обрабатывали лекарственным средством, обрабатывали таким же способом, как описано выше.
- 6 015269
2. Определение фармакологического действия: количественный анализ с применением реакции ПЦР в реальном времени.
Культуральную среду (6 мкл), которую предварительно обрабатывали, как указано выше, добавляли к смеси полимераза/забуференный раствор [10 мМ Трис-НС1 (рН 8,3), 50 мМ КС1, 200 мкМ 6ΝΤΡ, 200 нМ праймеров, 200 нМ зонда, 3 мМ МдС12, 1 единица ДНК-полимеразы ЛтрНТас.| (ЛррИеб Βίοδνδ1еш5. Ро81ег Сйу, СА)]. С применением аппарата для проведения реакции ПЦР в реальное время (Во1огдепе 2000 Веа1-йте Сус1ег: СОВВЕТТ Векеагсй.) реакцию проводили при 95°С в течение 3 мин и затем реакции повторяли при 95°С/20 с-56°С/30 с-85°С/20 с 45 раз. Флуоресценцию реакции полимеризации детектировали при 85°С.
5' — ТСАССТСТСТАТССССААСС—3 ' ц 5' — САСССАСССАССТАССТАСА-З ' (С1с1Ю1сс11) применяли в качестве 5'-праймера и 3'-праймера соответственно и
5г — 6“ ГАМ-ССТСАССАТАСТССАСТСАССС АА— ВНО-1 — 3 9 (Ρτοίϊ^ο) применяли в качестве зонда флуоресценции.
Автоматически вычисленное количество ДНК НВУ в образце анализировали вычислением относительной величины рассматриваемого образца относительно величины образца, не обработанного лекарственным средством, и с применением статистической программы ΡΒΙ8Μ (СгарНРай ЗоРЩаге, 1пс.).
3. Определение цитотоксичности.
Величину СС50 лекарственного средства определяли удалением среды, добавлением к остатку 100 мкл 0,1 мг/мл МТТ (синий тиазолилбромид тетразолия: &дта), окрашиванием остатка в течение 2 ч при 37°С, добавлением 100 мкл ДМСО (диметилсульфоксид: &дта), растворением образовавшейся смеси перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре и измерением поглощения при 540 нм.
Величины ЕС50 и СС50 для свободного основания сравнительного примера 1 и моносоли малеиновой кислоты примера, полученные из вышеописанного эксперимента, представлены в следующей табл. 4.
Таблица 4
Испытываемое соединение ЕС50 (мкМ) СС50 (мкМ)
Свободное основание сравнительного примера 1 1,1±0,1 7,9 + 3,0
Моносоль малеиновой кислоты примера 1,2±0,3 6,8±2,4
Как можно видеть из результатов табл. 4, испытание ίη уйго внутриклеточной фармакологической активности показало, что как свободное основание сравнительного примера 1, так и моносоль малеиновой кислоты примера обладают одинаковой активностью (приблизительно 1 мМ) и цитотоксичностью (приблизительно 7 мМ).
Промышленная применимость
Моносоль малеиновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3Х5-фосфанон-1-илпивалата настоящего изобретения проявляет превосходную стабильность при влажных условиях и нагревании и сохраняет постоянную растворимость при различных уровнях рН. Следовательно, фармацевтическая композиция настоящего изобретение для профилактики или лечения вирусных инфекций, таких как инфекция НВУ или ВИЧ, может сохранять высокое качество активного ингредиента на протяжении длительного периода времени.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Моносоль малеиновой кислоты 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопро- пил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3Х5-фосфанон-1-илпивалата.
  2. 2. Моносоль малеиновой кислоты по п.1 в форме кристаллического твердого вещества.
  3. 3. Моносоль малеиновой кислоты по п.2, имеющая пики при 2Θ 5,6, 12,1, 17,5 и 20,9° в ее порошковой рентгенограмме.
  4. 4. Моносоль малеиновой кислоты по п.3, имеющая пики при 2Θ 5,6, 10,0, 12,1, 13,1, 17,5, 18,8, 20,9, 22,8, 24,3, 25,1 и 26,5° в ее порошковой рентгенограмме.
  5. 5. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусных инфекций, которая содержит моносоль малеиновой кислоты по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.
  6. 6. Композиция по п.5, где вирусом является НВУ.
  7. 7. Композиция по п.5, где вирусом является ВИЧ.
EA200970690A 2007-01-17 2008-01-11 Моносоль малеиновой кислоты антивирусного агента и содержащая ее фармацевтическая композиция EA015269B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20070005269 2007-01-17
PCT/KR2008/000194 WO2008088147A1 (en) 2007-01-17 2008-01-11 Maleic acid monosalt of antiviral agent and pharmaceutical composition containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970690A1 EA200970690A1 (ru) 2009-12-30
EA015269B1 true EA015269B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=39636116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970690A EA015269B1 (ru) 2007-01-17 2008-01-11 Моносоль малеиновой кислоты антивирусного агента и содержащая ее фармацевтическая композиция

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20090325904A1 (ru)
EP (1) EP2124953A4 (ru)
JP (1) JP4980431B2 (ru)
KR (1) KR100935904B1 (ru)
CN (1) CN101616674B (ru)
AR (1) AR064915A1 (ru)
BR (1) BRPI0806461B8 (ru)
CA (1) CA2673510C (ru)
CL (1) CL2008000070A1 (ru)
CO (1) CO6210809A2 (ru)
EA (1) EA015269B1 (ru)
MX (1) MX2009006826A (ru)
MY (1) MY163479A (ru)
TW (1) TWI384986B (ru)
UA (1) UA91655C2 (ru)
WO (1) WO2008088147A1 (ru)
ZA (1) ZA200904378B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
EP3240913A1 (en) * 2014-12-31 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG A novel high-throughput method for quantification of hbv cccdna from cell lysate by real-time pcr
CN106977548A (zh) * 2016-01-19 2017-07-25 四川海思科制药有限公司 倍司福韦复合物及其制备方法和用途
KR102623581B1 (ko) 2016-07-18 2024-01-11 일동제약(주) 항바이러스성 약물의 오로트산염, 이의 제조 방법 및 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물
KR101899773B1 (ko) * 2017-03-07 2018-09-18 일동제약(주) 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002057288A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Lg Life Sciences Ltd. Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same
WO2005079812A1 (en) * 2004-02-17 2005-09-01 Lg Life Sciences Ltd. Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of hiv infections

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887481A (en) * 1957-04-29 1959-05-19 Schering Corp Heterocyclic amides
US3832460A (en) * 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0670319A4 (en) * 1992-11-20 1996-01-17 Thaisho Pharmaceutical Co Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS.
EP0620222A3 (en) * 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6624138B1 (en) * 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
AU2003263644A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 Lg Life Sciences Ltd. (+)-trans-isomers of (1-phosphonomethoxy-2-alkylcyclopropyl) methyl nucleoside derivatives, process for the preparation of stereoisomers thereof, and use of antiviral agents thereof
WO2004029049A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-アシルアミノチアゾール誘導体の新規な塩
US7167750B2 (en) * 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
AU2004277464B2 (en) * 2003-10-02 2010-07-08 Pharmacia & Upjohn Company Llc Salts and polymorphs of a pyrrole-substituted indolinone compound
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2562627A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-10 Santiago Ini Preparation of tegaserod and tegaserod maleate
KR101033290B1 (ko) * 2004-07-02 2011-05-09 주식회사 엘지생명과학 다이아이소프로필((1-(하이드록시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트의 새로운 제조 방법
DE102005034974A1 (de) * 2005-07-22 2007-04-19 Grünenthal GmbH Salz von Dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan und dessen kristalline Formen
AU2006277742B2 (en) * 2005-08-08 2010-08-26 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of a VEGF-R inhibitor
CN101304971B (zh) * 2005-11-08 2011-09-07 米伦纽姆医药公司 Xa因子抑制剂n-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基-苯甲酰胺的医药盐和多晶型
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
CA2664396A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Enantiomerically pure phosphoindoles as hiv inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002057288A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Lg Life Sciences Ltd. Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same
WO2005079812A1 (en) * 2004-02-17 2005-09-01 Lg Life Sciences Ltd. Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of hiv infections

Also Published As

Publication number Publication date
EA200970690A1 (ru) 2009-12-30
MY163479A (en) 2017-09-15
TW200836744A (en) 2008-09-16
CA2673510A1 (en) 2008-07-24
MX2009006826A (es) 2009-07-02
WO2008088147A1 (en) 2008-07-24
JP2010516668A (ja) 2010-05-20
CO6210809A2 (es) 2010-10-20
KR100935904B1 (ko) 2010-01-07
KR20080067969A (ko) 2008-07-22
TWI384986B (zh) 2013-02-11
CA2673510C (en) 2012-08-21
CN101616674A (zh) 2009-12-30
CN101616674B (zh) 2012-06-13
JP4980431B2 (ja) 2012-07-18
BRPI0806461B8 (pt) 2021-05-25
EP2124953A1 (en) 2009-12-02
CL2008000070A1 (es) 2008-07-25
EP2124953A4 (en) 2011-02-09
ZA200904378B (en) 2010-05-26
AR064915A1 (es) 2009-05-06
BRPI0806461A2 (pt) 2011-09-06
US20090325904A1 (en) 2009-12-31
BRPI0806461B1 (pt) 2019-09-03
UA91655C2 (ru) 2010-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2674441C1 (ru) Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации
HUE031449T2 (en) Solid macrolide forms
KR20110002462A (ko) 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-나이트로벤젠-1,2-디올의 결정형
EA015269B1 (ru) Моносоль малеиновой кислоты антивирусного агента и содержащая ее фармацевтическая композиция
RU2648990C1 (ru) Кристаллы лобаплатина, способы получения и применения в фармацевтике
RU2485121C1 (ru) Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения
KR20170033684A (ko) 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
KR20220130184A (ko) 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 결정질 형태
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
US11192882B2 (en) Crystal form of small molecule immune compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
RU2228931C2 (ru) Кристаллические формы 3-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-n-(пентилсульфонил)-3h- бензимидазол-5-карбоксамида
RU2284328C2 (ru) Кристаллы производных таксана и способ их получения
DE3204373C2 (ru)
CN113754596A (zh) 一种吉非替尼的共晶体
CN106478616B (zh) 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法
JP2017530107A (ja) ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶
EP3004104A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
CN113087656B (zh) 一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平
WO2023190663A1 (ja) 高純度化合物の製造方法および精製方法
WO2023131017A1 (zh) 一种稠环衍生物的晶型、其制备方法及其应用
CN112047990B (zh) 阿糖胞苷前药mb07133晶型及其应用
JP5077232B2 (ja) ベンゾオキサジアゾール誘導体の結晶
CN116354967A (zh) 一种核苷化合物的晶型及其制备方法和应用
CN114437080A (zh) 优克那非氧化物及其制备方法和用途
IE51008B1 (en) Novel oxazolines

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title