JPH11343284A - ピリダジノン化合物塩酸塩及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品として安定なピリダジノン化合物
及びその製造法の提供。 【解決手段】（１）４−クロロ−５−［３−（４−ベン
ジルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ−４−
メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
の３／２塩酸塩の提供。 （２）アルコール系溶媒又はアルコール系−エステル系
混合溶媒中、塩化水素と水の存在下、晶析させることを
特徴とする上記（１）で示されるピリダジノン化合物３
／２塩酸塩の製造法の提供。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は気管支拡張作用、抗
アレルギー作用及び／又は抗血小板作用を有するピリダ
ジノン化合物の３／２塩酸塩及びその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】式
（１）で示されるピリダジノン化合物４−クロロ−５−
［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニ
ルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２
Ｈ）−ピリダジノンはWO95／01343号公報、特開平８−
０４１０３３号公報に記載されており、気管支拡張作
用、抗アレルギー作用又は抗血小板作用を有する医薬品
として有用な化合物である。

【０００３】

【化１】

【０００４】同公報中にピリダジノン化合物（１）の塩
酸塩及びその製造法についても記載されているが、その
製造法により得られる２塩酸塩（参考例１参照）は優れ
た薬効を示すものの、吸湿性が高く、容易に分解が進行
することや、メタノール溶媒中でも速やかに分解するこ
となど安定性を考慮すると、残念ながら医薬品の原薬と
しては不適当なものであった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
本発明者らは鋭意検討を行ったところ、ピリダジノン化
合物（１）には２塩酸塩の他に３／２塩酸塩（２）が存
在することを見出し、さらに試験例１に示す如く、３／
２塩酸塩（２）は、吸湿性及び安定性の点で明らかに優
れるという結果を得た。

【０００６】

【化２】

【０００７】また化合物（１）及びその３／２塩酸塩
（２）のイヌにおける生体内動態を比較した。３／２塩
酸塩（２）は化合物（１）に比べ、最高血中濃度Ｃmax
は５．４倍、時間−血中濃度下面積ＡＵＣ（０−∞）で
は２．３倍良好な結果が示された。従って３／２塩酸塩
（２）は化合物（１）と比較しても医薬品原体として優
れていることが示された。 結果 （10mg/kg経口投与 カプセル剤）

【０００８】

【表１】

【０００９】この３／２塩酸塩は、薬効面でも２塩酸塩
と同等の結果が得られたため、医薬品の原薬として十分
な適性を持つものであることを確認して本発明を完成し
た。

【００１０】一方、参考例３に示すように１塩酸塩の製
造法も見い出した。しかし、この化合物も分解は伴わな
いものの高い吸湿性を示すことや、結晶が静電気を帯び
やすいこと、溶解性が劣ること、光により着色すること
など、物性面から見てやはり医薬品の原薬としては不適
当なものであった。同時に粉末Ｘ線回折により、この３
／２塩酸塩が２塩酸塩と１塩酸塩の混合物でないことも
明らかになった（試験例２参照。粉末Ｘ線回折のデータ
を図１に示す）。

【００１１】即ち、本発明はピリダジノン化合物（１）
の３／２塩酸塩（２）及びその製造法に関するものであ
る。

【００１２】３／２塩酸塩（２）の製造法は、以下のと
おりである。 （１）ピリダジノン化合物（１）を塩化水素と水の存在
下、アルコール系溶媒又はアルコール系−エステル系混
合溶媒中、晶析させることを特徴とする製造法。 （２）ピリダジノン化合物（１）の２塩酸塩を塩化水素
と水の存在下、アルコール系溶媒又はアルコール系−エ
ステル系混合溶媒中、晶析させることを特徴とする製造
法。 （３）ピリダジノン化合物（１）の１塩酸塩を塩化水素
と水の存在下、アルコール系溶媒又はアルコール系−エ
ステル系混合溶媒中、晶析させることを特徴とする製造
法。 （４）アルコール系溶媒がメタノール又はエタノールで
ある上記（１）、（２）又は（３）記載の製造法。 （５）アルコール系−エステル系混合溶媒がメタノール
−酢酸エチル混合溶媒である上記（１）、（２）又は
（３）記載の製造法。 （６）アルコール系−エステル系混合溶媒がエタノール
−酢酸エチル混合溶媒である上記（１）、（２）又は
（３）記載の製造法。

【００１３】

【発明の実施の形態】以下、本発明化合物の製造法につ
いて説明する。WO95／01343号公報、特開平８−０４１
０３３号公報に記載されているクロロホルム−メタノー
ル−ジエチルエーテルの３成分系の溶媒より得られるピ
リダジノン化合物（１）の２塩酸塩は参考例２に示すよ
うな酢酸エチル−メタノールの２成分系の溶媒からも製
造できる。この時には塩化水素をメタノール溶液の形で
加えているが、これを実施例１に示す如く、３５％塩酸
をメタノールで希釈したものに置き換えると本発明化合
物である３／２塩酸塩が得られた。即ち、水の存在が大
きな役割を果たしている。この条件下で種晶として２塩
酸塩を加えた場合でも得られる結晶は３／２塩酸塩であ
った。実施例により具体的に示した如く、晶析の条件が
大きく変化をしても３／２塩酸塩が得られることからも
この化合物が２塩酸塩と１塩酸塩の単なる混合物ではな
いことが明らかである。本発明の製造法に用いる化合物
（１）は、２塩酸塩でも、１塩酸塩でもよい。又、他の
塩を用いることもできる。

【００１４】使用できる溶媒としては医薬品原薬の製造
工程という要因も考慮して実施例２の酢酸エチル−エタ
ノールや実施例３のエタノール単独などを挙げることが
できるが、その他のアルコール系、エステル系の溶媒に
ついても、特に使用が限定されるものではない。例えば
アルコール系ではメタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、エチレングリコール等、エステル系では酢酸
メチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチル等を挙
げることができる。

【００１５】溶媒の使用量について特に制限はないが、
少ないほど結晶化に要する時間は短縮される傾向にあ
る。ただし、化合物に対して1.5重量倍を下回ると撹拌
が困難になるなど、大量製造時における問題は生じる。

【００１６】塩化水素の使用量は少なくとも化合物
（１）に対して２モル倍（塩化水素）は必要だが、上限
について特に制限はない。しかし、経済性、操作性、化
合物が加水分解される危険性を考えると２倍モル〜８倍
モル、好ましくは2.5〜4倍モルの範囲で実施するのが良
い。塩化水素は３５％塩酸溶液を使用してもよい。塩酸
中の水がこの製造法において重要な役割を示すことにつ
いては既に述べた通りである。

【００１７】３／２塩酸塩を得るには水の量は使用する
原料である４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペ
ラジン−１−イル）カルボニルメトキシ−４−メトキシ
ベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノンに対し
て、０．１７から１重量倍の範囲が好ましい。使用する
溶媒の種類及び量により最適な水分量は異なるが，具体
的にはエタノール−酢酸エチル系混合溶媒では０．５倍
が最適である。実施例では市販の濃塩酸を用いたので、
塩酸の濃度は３５％のものを使用しているが、必ずしも
これに限定されるものではない。

【００１８】実施例に記載されている通り、結晶化には
比較的時間を要する。従って、塩酸添加後の高い晶析温
度は化合物の加水分解を引き起こすためによい条件とは
言えない。反対に低温になりすぎると油状物が生じるな
ど、結晶化が妨げられることがある。そのため、−20〜
40℃の範囲、好ましくは0〜20℃の範囲で結晶化を行う
のが良い。また、結晶化の時間を短縮するために種晶を
使用することは非常に有効である。

【００１９】

【実施例】実施例（参考例、製造例、試験例） 以下、本発明について実施例（参考例、製造例、試験
例）を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何
ら限定されるものではない。実施例中に種晶と表現して
いるものはすべて表題化合物と同一の化合物を指してい
る。また２塩酸塩、３／２塩酸塩、１塩酸塩は硝酸銀に
よる塩素イオンの滴定により決定した。

【００２０】試験例１ ２塩酸塩及び３／２塩酸塩 25℃ 75％RHにおける吸湿
試験 塩化ナトリウムの飽和水溶液を用いて調湿液を調製し、
これを恒湿容器に入れ、25℃に保ち温湿度条件の調製を
行う。２塩酸塩0.4ｇ及び３／２塩酸塩0.2ｇをはかり瓶
に入れ試料の調製を行った後、先の温湿度条件下におい
て吸湿試験を行い、水分及び分解物含量の変化を経時的
に追い、吸湿性及び安定性を比較した。以下、吸湿試験
の結果（水分含量及び分解物の経時変化）を示す。

【００２１】

【表２】

【００２２】試験法２ ３／２塩酸塩が２塩酸塩と１塩酸塩の混合物でないこと
を証明するにあたり、粉末Ｘ線回折測定法を用いて、各
化合物の各結晶形のＸ線回折パターンを比較した。以
下、その測定法について説明する。１塩酸塩、３／２塩
酸塩及び２塩酸塩の粉末Ｘ線回折の測定を行う。更に、
１塩酸塩及び２塩酸塩を等量ずつ混合した物理的混合サ
ンプルに対し、同様にＸ線回折を測定し、各化合物の各
結晶形のＸ線回折パターンと比較する。この結果より３
／２塩酸塩の粉末Ｘ線回折パターンは１塩酸塩と２塩酸
塩の物理的混合サンプルの粉末Ｘ線回折パターンとは明
らかに違うことが判明し、３／２塩酸塩が１塩酸塩と２
塩酸塩の単なる混合物ではないことが明らかとなった。

【００２３】参考例１： ２塩酸塩 クロロホルム−メ
タノール−ジエチルエーテルの３成分系での晶析 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）カルボニルメトキシー４−メトキシベンジルア
ミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン ２塩酸塩４−クロ
ロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）
カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−
３（２Ｈ）−ピリダジノン７５．０ｇをクロロホルム３
００ｍｌに加え、加温し溶解した。この溶液にエタノー
ル３００ｍｌを加え、更に３４．５w/w％塩化水素−エ
タノール５０ｇを加えた。この溶液にクロロホルム１０
０ｍｌ、ジエチルエーテル５００ｍｌを加え、室温下一
晩撹拌した。沈殿物を濾取し、減圧下、６０℃で５時間
乾燥し表題化合物７７．８ｇを白色粉末として得た。 融点：１７８．３−１８２．４℃

【００２４】参考例２： ２塩酸塩 酢酸エチル−メタ
ノールの２成分系での晶析 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルア
ミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．６０ｇをメタノ
ール６．５１ｇ，酢酸エチル２．６０ｇに加え、内温４
５℃に加温し溶解した。この溶液に１０w/w％塩化水素
−メタノール７．３０ｇを加えた。３５℃まで緩やかに
降温し，種晶を投入し結晶を析出させた。この溶液に酢
酸エチル８．９５ｇを加え、室温下１．５時間，氷冷下
２時間熟成した。沈殿物を濾取し、減圧下、６０℃で２
時間乾燥し表題化合物２．４１ｇを白色粉末として得
た。 融点：１７８．３−１８２．４℃

【００２５】参考例３： １塩酸塩 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルア
ミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．１４ｇをメタノ
ール１０．６７ｇ， ４mol/kg塩酸メタノール溶液，酢
酸エチル１５．２０ｇに加え、加熱し溶解した。室温下
５時間撹拌した後，沈殿物を濾取し、減圧下、６０℃で
２時間乾燥し表題化合物２．４１ｇを白色粉末として得
た。４mol/kg塩酸メタノール溶液は，３５％塩酸水溶液
４１．７ｇとメタノール５８．３ｇより調製したものを
用いた。 融点：１９１．６−１９６．２℃

【００２６】実施例１： ３／２塩酸塩 酢酸エチル−
メタノールの２成分系 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）カルボニルメトキシ−４−メトキシベンジルア
ミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン６．４２ｇをメタノ
ール１５．２１gに加え，１５℃に保つ。４mol/kg塩酸
メタノール溶液３．０gを加え撹拌した。４mol/kg塩酸
メタノール溶液を更に６．０g，水を１．１１ｇ加え、
結晶を完全に溶解させた。溶解確認後，種晶１３０mgを
加えて１．５時間晶析した。晶析後、酢酸エチル７７．
１３gを約1時間かけて滴下した。滴下後、３０分かけて
５℃とし、更に１．５時間かけて０℃まで冷却した。結
晶を濾取し、９ｇのメタノール／酢酸エチル混液で洗浄
後、減圧乾燥し式（２）で示されるピリダジノン化合物
３／２塩酸塩６．４２gを白色結晶として得た。なお、
４mol/kg塩酸メタノール溶液は，３５％塩酸水溶液４
１．７ｇとメタノール５８．３ｇより調製したものを用
いた。 融点：１６７．６−１７２．０℃

【００２７】実施例２： ３／２塩酸塩 酢酸エチル−
エタノールの２成分系 エタノール4.3g、水1.08g、４−クロロ−５−［３−
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニルメト
キシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン2.15gを30℃に保ち、4mol/kg塩酸エタノール
溶液1.0gを加え、溶解するまで撹拌した。この溶液の温
度を15℃にし、そこに4mol/kg塩酸エタノール溶液2.0g
を加え、更に種晶40mgを加えて5時間晶析した。晶析
後、酢酸エチル21.5gを約1時間かけて滴下した。滴下
後、30分かけて5℃とし、更に1.5時間かけて0℃まで冷
却した。結晶を濾取し、少量のエタノール／酢酸エチル
混液で洗浄後、減圧乾燥し式（２）で示されるピリダジ
ノン化合物3/2塩酸塩2.04gを白色結晶として得た。な
お、４mol/kg塩酸エタノール溶液は，３５％塩酸水溶液
４１．７ｇとエタノール５８．３ｇより調製したものを
用いた。 融点：１６７．６−１７２．０℃

【００２８】以下、条件設定の目的で行った実験を実施
例として記載する。原料は化合物（１）を用いた。溶媒
量は原料に対する重量倍、塩化水素は原料に対する使用
モル数、種晶は原料に対する重量％を示した。

【００２９】

【表３】

【００３０】実施例３： ３／２塩酸塩 エタノール単
独 エタノール4.3g、4mol/kg塩酸エタノール溶液2.0g、水
1.08gの混合溶液を15℃に保ち、４−クロロ−５−［３
−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニルメ
トキシ−４−メトキシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−
ピリダジノン２．１５g (４mmol)を少しずつ加え、溶解
した。その溶液に種晶４０mgを加え１５℃のまま14時間
晶析した。晶析後、エタノール２１．５gを約１時間か
けて滴下した。滴下後、３０分かけて５℃とし、更に
１．５時間かけて０℃まで冷却した。この結晶を濾取
し、少量のエタノールで洗浄後、減圧乾燥し、式（２）
で示されるピリダジノン化合物3/2塩酸塩１．８４gを白
色結晶として得た。 融点：１６７．６−１７２．０℃

【００３１】

【図面の簡単な説明】

【図１】３／２塩酸塩が１塩酸塩と２塩酸塩の単なる混
合物ではないことを示す粉末Ｘ線回折データ

【符号の説明】

Ａ：２塩酸塩 Ｂ：１塩酸塩 Ｃ：１塩酸塩と２塩酸塩の等量混合物 Ｄ：３／２塩酸塩

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 上川路 美奈子 東京都千代田区神田錦町３丁目７番地１ 日産化学工業株式会社内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジル
   ピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ−４−メト
   キシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノンの３
   ／２塩酸塩。
2. 【請求項２】 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジル
   ピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ−４−メト
   キシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノンを塩
   化水素と水の存在下、アルコール系溶媒又はアルコール
   系−エステル系混合溶媒中、晶析させることを特徴とす
   る請求項１記載の化合物の製造法。
3. 【請求項３】 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジル
   ピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ−４−メト
   キシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノンの２
   塩酸塩を塩化水素と水の存在下、アルコール系溶媒又は
   アルコール系−エステル系混合溶媒中、晶析させること
   を特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
4. 【請求項４】 ４−クロロ−５−［３−（４−ベンジル
   ピペラジン−１−イル）カルボニルメトキシ−４−メト
   キシベンジルアミノ］−３（２Ｈ）−ピリダジノンの１
   塩酸塩を塩化水素と水の存在下、アルコール系溶媒又は
   アルコール系−エステル系混合溶媒中、晶析させること
   を特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
5. 【請求項５】 アルコール系溶媒がメタノール又はエタ
   ノールである請求項２、３又は４記載の製造法。
6. 【請求項６】 アルコール系−エステル系混合溶媒がメ
   タノール−酢酸エチル混合溶媒である請求項２、３又は
   ４記載の製造法。
7. 【請求項７】 アルコール系−エステル系混合溶媒がエ
   タノール−酢酸エチル混合溶媒である請求項２、３又は
   ４記載の製造法。