TW499425B - Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same - Google Patents

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Hiroo Matsumoto
Minako Kamikawaji
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Description

499425 公告各 A7 B7 五、發明說明（1 ) 技術範圍 本發明有關一種噠嗪酮化合物之3 / 2鹽酸鹽，其具 有支氣管舒張功能、抗過敏功能及/或抗血小板功能，而 彼之製造方法。 背景技藝 式（1 )之噠嗪酮化合物，即4 一氯一 5 〔3-4 —苄基六氫吡嗪一 1 一基）羰甲氧基一 4 一甲氧苄胺基〕 一 3 ( 2 Η ) —噠嗉酮係揭示於1 9 9 5年1月1 2曰公 開之W〇 ◦1343及1996年2月13曰公開 之J Ρ — Α — 8 — 0 4 1 0 3 3中，係爲一種可用爲具有 支氣管舒張功能、抗過敏功能及/或抗血小板功能之醫藥
(1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 前述專利公告揭示一種噠嗪酮化合物（1 )之鹽酸鹽 及一種製造彼者之方法，而由前述製備方法製得之2 -鹽 酸鹽（參照參考例1 )具有優越之醫藥效果。然而，2 — 鹽酸鹽具高吸溼性，易分解，而於甲醇溶劑中快速降解。 因此，該2 -鹽酸鹽不安定，而不適於作爲醫藥品之起始 物質。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499425 Α7 Β7 五、發明說明（2 ) 圖式簡單說明 圖1顯示X -射線繞射數據，其說明3 / 2鹽酸鹽並 非單純之1 -鹽酸鹽及2 -鹽酸鹽之混合物。 A : 2 —鹽酸鹽 B : 1 -鹽酸鹽 C : 1 一鹽酸鹽與2 —鹽酸鹽之等量混合物 D : 3/2 -鹽酸鹽 發明揭示 爲了解決前述問題，本發明者進行徹底之硏究，而發 現該噠嗪酮化合物（1 )除2 —鹽酸鹽形式另具有3 / 2 鹽酸鹽形式（2 )。此外，如同以下試驗實例1所證實， 本發明者已發現3 / 2鹽酸鹽（2 )形式之噠嗉酮化合物 (1 )之吸溼性及安定性顯然較爲優越。 0
3/2 HCI 此外，化合物（1 )及其3 / 2鹽酸鹽（2 )於犬體 內比較生物動力性質。結果，發現在與化合物（1 )比較 之下，該3/2鹽酸鹽於血液中具有高出5·4倍之最高 濃度（C m a X )，而時間—血液中濃度（〇 —①）曲線（ AUC)下之面積高出2·3倍。因此，已證明該3/2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^1 ^1 1§ ^1 1_1 1 ^1 1 ^1 ί 0 ϋ ϋ ·1 I H ϋ-_、· ϋ ^1 11 —·1 ϋ ϋ I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499425 A7 ............B7 五、發明說明（3 ) 比較之下係爲較優越之醫 _酸鹽（2 )在與化合物（1 ) 藥品起始物質。 結果：（膠囊經口用藥1 0毫克/公斤） 表1 化合物 Cmax(毫微克/毫升） AUC(0-〇〇(毫微克/毫 升·小時） 1 249.7 844.3 2 1349.0 1998.3 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，已發現該3 / 2鹽酸鹽達成相當於2 -鹽酸鹽 之醫藥效果，因此確認該3 / 2鹽酸鹽可令人滿意外應用 爲醫藥品之起始物質。基於前述發現而完成本發明。 另一方面，如實施例3所示，已發現一種製造1 一鹽 酸鹽之方法。然而，此化合物難以分解，但具有高吸溼性 ，其結晶易因靜電而改變，此化合物之溶解度較差，而照 光呈現顏色。因此，就其物性而言，此化合物不適於作爲 醫藥品之起始物質。另外，根據粉末X -射線繞射分析， 已證明該3 / 2鹽酸鹽並非2 -鹽酸鹽與1 一鹽酸鹽之混 合物（參照試驗例2及顯示粉末X -射線繞射數據之圖1 )0 因此，本發明有關一種噠嗪酮化合物（1 )之3 / 2 鹽酸鹽（2 )及彼之製法。 製造該3/2鹽酸鹽（2 )之方法包括以下特色。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -D- 499425 A7 B7 五、發明說明（4) (1 ) 一方法特色係爲於醇型溶劑或醇型混合物溶劑 中氯化氫及水存在下使噠嗪酮化合物（1 )結晶。 (2 ) —方法特色係爲於醇型溶劑或醇型-酯型混合 物溶劑中於氯化氫及水存在下使噠嗪酮化合物（1 )結晶 〇 (3 ) —方法特色係爲於醇型溶劑或醇型-酯型混合 物溶劑中於氯化氫及水存在下使噠嗪酮化合物（1 )結晶 〇 (4 )如前述方法（1 ) 、（ 2 )或（3 )之方法， 其中該醇型溶劑係爲甲醇或乙醇。 (5) 如前述方法（1) 、（2)或（3)之方法， 其中該醇型-酯型混合物溶劑係爲甲醇-乙酸乙酯混合物 溶劑。 (6) 如前述方法（1) 、（2)或（3)之方法， 其中該醇型一酯型混合物溶劑係爲乙醇-乙酸乙酯混合物 溶劑。 下文將較詳細地描述用以製造本發明化合物之方法。 揭示於W095/01343及 J P — A— 8 —〇4 1 0 3 3中而由氯仿一甲醇一二乙醚 三成分溶劑系統製得之噠嗪酮化合物（1 )之2 -鹽酸鹽 亦可自參考例2所示之乙酸乙酯-甲醇雙成分溶劑系統製 得。此情況下，以甲醇溶液之形式添加氯化氫，但若由使 用甲醇稀釋之3 5百分比鹽酸溶液取代，則可得到3 / 2 鹽酸鹽（本發明化合物），如實施例所示。因此，水之存 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -看--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499425 A7 _____B7___ 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在扮演了重要的角色。於此情況下，即使添加種晶形式之 2 -鹽酸鹽，所得結晶仍爲3 / 2鹽酸鹽。如實施例所明 確表示，即結晶條件大幅變化，仍可得到3 / 2鹽酸鹽， 而此項事實證實該3 / 2鹽酸鹽並非單純之2 -鹽酸鹽與 1 一鹽酸鹽之混合物。 可於本發明製造方法中作爲起始物質之化合物（1 ) 可爲2-鹽酸鹽、1一鹽酸鹽或其他鹽類。 就供醫藥品使用之起始物質的製造方法而言，可使用 於本發明之溶液的實例包括實施例2之乙酸乙酯一乙醇及 實施例3中單獨使用之乙醇，但溶劑並未嚴格限制，或可 使用酯型溶劑。該醇型溶劑之實例包括甲醇、丙醇、異丙 醇、乙二醇等，而酯型溶劑實例包括乙酸甲酯、乙酸異丙 酯、丙酸乙酯等。 溶劑用量未特別限制，但若溶劑用量較小，則結晶所 需之時間較短。然而，若溶劑用量低於化合物之1 . 5倍 重，則變成難以攪拌，而於大量製造時產生問題。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氯化氫相對於化合物（1 )之用量需至少爲2倍莫耳 用量（氯化氫），但其上限不特別限制。然而，當考慮經 濟因素、操作效率及化合物水解之危險時，氯化氫用量通 常介於由2倍至8倍莫耳用量之範圍內，以由2·5倍莫 耳用量至4倍莫耳用量爲佳。氯化氫可使用3 5百分比鹽 酸溶液之形式。如前文所述，鹽酸中之水於本發明製造方 法中扮演著重要的角色。 爲了得到3 / 2鹽酸鹽，相對於作爲起始物質之4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 499425 A7 __ B7 五、發明說明（6) 氯一 5 —〔3 —（4—;基六氨d比嗪一 1—基）鑛甲氧基 一 4 一甲氧苄胺基〕一3 (2H) -噠嗪酮之水量以由 0 · 1 7至1倍重量爲佳。最佳水量係根據所使用之溶劑 之種類及用量而定，但明確0 . 5倍量最適於乙醇-乙酸 乙酯型混合物溶劑之情況。於以下實施例中，使用3 5百 分比鹽酸，其係市售濃鹽酸，但所使用之鹽酸不受限於此 〇 如以下實施例所述，結晶所需時間相對較長。因此， 此種高至在添加鹽酸後使化合物水解之結晶溫度並非良好 條件。另一方面，若溫度太低，則形成油狀物質，而I抑制 結晶。是故，結晶以於由一 2 0 °C至4 0 °C之範圍內進行 爲佳，以由0 °C至2 0 °C更佳。 而且，爲了縮短結晶所需時間，可使用種晶。 進行本發明之最佳模式 實施例（參考例，製備例及試驗例） 現在參照實施例（參考例、製備例及試驗例）描述本 發明，但應明瞭本發明絕不受限於此等特例。於實施例中 ，所使用之種晶係爲與目標化合物相同之化合物。而且， 使用硝酸銀滴定氯離子而測定2 -鹽酸鹽、3 / 2鹽酸鹽 、及1 一鹽酸鹽。 試驗例1 2 -鹽酸鹽及3/2鹽酸鹽於2 5 °C及7 5百分比相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -y - 499425 A7 B7 五、發明說明（7 ) 對溼度下之吸溼性試驗 使用飽和氯化鈉水溶液製備溼度調節溶液，所製備之 溶液置入溼度調節儀中，調整2 5 °C下之溫度-溼度。於 稱重瓶中個別稱重〇 · 4克2 —鹽酸鹽及0 · 2克3 / 2 鹽酸鹽以製備試驗試樣，該試驗試樣於先前所調整之溫度 -溼度條件下進行吸溼性試驗，以隨著時間變化測定水含 量及分解物質含量，並比較該試驗試樣之吸溼性及安定性 〇 吸溼性試驗之結果（隨時間變化而產生之水含量及分 解物質之變化）係列示於下表2中。 表2 2-鹽酸鹽 3/2- 鹽酸鹽 時間 水含量（％) 增加之分解 物質含量 (%) 水含量（％) 增加之分解物 質含量（％) 0 0.93 - 2.03 - 1 4.17 0.08 2.42 0.06 24 5.60 1.75 2.34 0.17 48 9.45 11.78 2.57 0.18 試驗例2 爲了證明3/2鹽酸鹽並非2 -鹽酸鹽與1 一鹽酸鹽 之混合物，各化合物進行粉末X -射線繞射測量分析’以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) $ 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 一度 一尺 一張 紙 本 釐 一公 97 2 X 10 2 /_\ 格 規 A4 S) N (C 準 標 家 499425 A7 B7 五、發明說明（8) 比較各結晶之X -射線繞射圖型。 測量方法係以下列方式進行。 1 一鹽酸鹽、3 / 2 -鹽酸鹽及2 -鹽酸鹽個別進行 粉末X -射線繞射分析。此外，藉著等量混合1 -鹽酸鹽 及2 -鹽酸鹽所製備之物理性混合試樣根據前述方式進行 X 一射線繞射分析，以比較各化合物之各結晶的X -射線 繞射圖型。結果，證明3 / 2鹽酸鹽之粉末X -射線繞射 圖型明顯異於1 -鹽酸鹽與2 -鹽酸鹽之物理性混合試樣 ，顯然該3/2鹽酸鹽並非1 一鹽酸鹽與2 —鹽酸鹽之單 純混合物。 參考例1 : 2 -鹽酸鹽（使用氯仿一甲醇一二乙醚之三成 分系統進行結晶） 4 —氯一 5 -〔3— (4 基六氫卩比嗪—1 一基） 羰甲氧基一 4 —甲氧苄胺基〕一 3 (2H) —噠嗪酮之2 -鹽酸鹽 75 · 0克4 —氯一 5 —〔3 — (4 —节基六氣d比嗪 一 1 一基）羰甲氧基一 4 —甲氧苄胺基〕一 3 (2H) — 噠嗪酮添加於3 0 0毫升氯仿中，混合物加熱至溶解。於 所得溶液中添加3 0 0毫升乙醇，再添加5 0克3 4 . 5 重量/重量百分比之氯化氫-乙醇。於形成之溶液中添加 1 0 0毫升氯仿及5 0 0毫升二乙醚，混合物於室溫下攪 拌隔夜。過濾取出所得之沉澱物，於6 0 °C減壓下乾燥5 小時，以得到7 7 · 8克目標化合物之白色粉末。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ώψ--------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11- 499425 A7 B7 五、發明說明（9)
熔點：178.3 — 182.4 °C (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 參考例2 : 2 —鹽酸鹽（使用乙酸乙酯一甲醇之2成分系 統進行結晶） 2 · 60克4 一氯—5 —〔3 — (4—;基六氫d比嗪 —1—基）羰甲氧基一 4 —甲氧苄胺基〕一 3 (2H)— 噠嗪酮添加於6·51克甲醇及2·60克乙酸乙酯中， 於內溫4 5 °C下加熱溶解。於所得溶液中添加7 . 3 0克 1 0重量/重量百分比氯化氫甲醇。形成之混合物逐漸冷 卻至3 5 °C，添加種晶以析出結晶。於此溶液中添加 8 · 9 5克乙酸乙酯，形成之混合物於室溫下時效化歷經 1 · 5小時，而於冰冷卻條件下歷經2小時。濾出所得之 沉澱物，於6 0 t下於減壓下乾燥2小時，得到2 . 4 1 克主要化合物之白色粉末。 熔點：1 7 8 · 3 — 1 8 2 · 4 °C。 參考例3 : 1 -鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 14克4 —氯—5 —〔3 —（4 一苄基六氫吡嗪 一 1—基）羰甲氧基一 4 一甲氧苄胺基〕一 3 (2H)— 噠嗪酮添加於1 0 · 6 7克甲醇、4甲醇/公斤鹽酸溶液 及1 5 · 2 0乙酸乙酯中，加熱至溶解。形成之混合物於 室溫下攪拌5小時，濾出所得之沉澱物，於6 0 °C下乾燥 2小時，以得到2 · 4 1克主要化合物之白色粉末。所使 用之4莫耳/公斤鹽酸甲醇溶液係自41.7克35百分 -1Z - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 499425 Α7 Β7 五、發明說明（1Q) 比鹽酸水溶液及5 8 · 3克甲醇製備。 熔點：1 9 1 · 6 — 1 9 6 · 2 t。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 : 3 / 2鹽酸鹽（使用乙酸乙酯一甲醇之雙成分 系統結晶） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6 · 42克4 —氯一 5 —〔3 — (4 —爷基六氫口比 嗪一 1—基）羰甲氧基一 4 一甲氧苄胺基〕一 3 (2H) 一噠嗪酮添加於1 5 · 2 1克甲醇中，保持於1 5 °C。於 形成之混合物中添加3 · 0克4旲耳/公斤鹽酸甲醇溶液 並攪拌。再於形成之混合物中添加6 · 0克4莫耳/公斤 鹽酸甲醇溶液及1 · 1 1克水，結晶完全溶解。確認結晶 溶解後’添加1 3 0毫克種晶’結晶進行1 · 5小時。結 晶之後，使用約1小時於形成之混合物中逐滴添加 7 7 · 1 3克乙酸乙酯。逐滴添加之後，混合物冷卻至 5 °C歷經3 0分鐘，再冷卻至0 t歷經1 · 5小時。濾出 所得之結晶，結晶使用9克甲醇/乙酸乙酯混合物溶液洗 滌，於減壓下乾燥以得到6 · 4 2克式（2 )之噠嗪酮化 合物的3 / 2鹽酸鹽白色結晶。所使用之4莫耳/公斤鹽 酸甲醇溶液係自4 1 · 7克3 5百分比鹽酸水溶液及 58·3克甲醇製備。
熔點·· 1 6 7 · 6 — 1 7 2 · 0 °C 實施例2 : 3 / 2鹽酸鹽（使用乙酸乙酯一乙醇之雙成分 系統結晶） _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 'Τό " ' 499425 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11) 4·3克乙醇、1·〇8克水及2·15克4一氯— 5 —〔3 —（4 一节基六氯口比嗦—1 一基）鑛甲氧基一 4 —甲氧苄胺基〕一 3 ( 2 Η ) —噠嗪酮保持於3 0 °C，添 加1 · 0克4莫耳/公斤鹽酸乙醇溶液，形成之混合物攪 拌至溶解。此溶液之溫度調至1 5 t，添加2 · 〇克4莫 耳/公斤鹽酸乙醇溶液，添加4 0毫克種晶，進行結晶歷 經5小時。結晶之後，使用約1小時逐滴添加2 1 · 5克 乙酸乙酯。逐滴添加之後，混合物冷卻至5。(：歷經3 0分 鐘，再冷卻至0 °C歷經1 . 5小時。濾出所得結晶，使用 少量乙醇/乙酸乙酯混合物溶液洗滌該結晶，於減壓下乾 燥得到2 · 0 4克式（2 )噠嗪酮化合物之3 / 2鹽酸鹽 的白色結晶。所用之4莫耳/公斤鹽酸鹽乙醇溶液係自 4 1 · 7克3 5百分比鹽酸水溶液及5 8 · 3克乙醇製備 。熔點：1 6 7 · 6 — 1 7 2 · 0 °C 下表3列出如同實施例於該條件下所進行之實驗。化 合物（1 )係作爲起始物質。溶劑用量係以相對於起始物 質重重之倍數表不，而氯化氫之用量係以相對於起始物質 之旲耳數表不’而種晶用量係以相對於起始物質之重量百 分比表示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -* -I -I ϋ H ϋ -I 一一口、 ϋ I- ^ ^ I ^ ϋ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ΊΤ- 499425 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（θ ) A7 _B7
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ii^M « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_丨5 _ 499425 A7 _ B7 五、發明說明（13) 實施例3 : 3 / 2鹽酸鹽（單獨使用乙醇結晶） 4 · 3克乙醇、2 · 0克4莫耳/公斤鹽酸鹽乙醇溶 液及1 · 0 8克水保持於1 5 °C下，緩緩添加2 · 1 5克 (4毫莫耳）4 一氯—5 -〔3— (4 -苄基六氫吡嗪一 1—基）羰甲氧基—4 一甲氧苄胺基〕一 3 (2H) —噠 嗪酮並使之溶解。於形成之溶液中添加4 0毫克種晶，於 1 5 °C下進行結晶歷經1 4小時。於結晶之後，逐滴添加 2 1 · 5克乙醇歷經約1小時。於逐滴添加之後，混合物 冷卻至5 °C歷經3 0分鐘，再冷卻至0 t歷經1 · 5小時 。濾出所得結晶，該結晶使用少量乙醇洗滌，於減壓下乾 燥以得到1 · 8 4克式（2 )噠嗪酮化合物之3 / 2鹽酸 鹽白色結晶。 熔點：167.6- 172.0 °C。 工業應用 本發明4 —氯—5 —〔3 -（4 —卡基六氫吼π秦一 1 —基）羰甲氧基一 4 一甲氧苄胺基〕一 3 (2H) —噠嗪 酮之3 / 2鹽酸鹽係爲吸溼性及安定性優越之化合物，可 作爲具有支氣管舒張功能、抗過敏功能及/或抗血小板功 能之醫藥品。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - n ϋ ϋ ϋ 1 ϋ 1 I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -id -

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  1. 499425
    A8 B8 C8 D8 . -—-- ^~~nn~—-- 專利範圍 I 補fL 第88 105033號專利申請案 4 中文申請專利範圍修正本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國90年12月修正 1 · 4 —氯—5 —〔3 -（4 —苄基六氫吡嗪—1—基 )羰甲氧基一 4 一甲氧卡胺基〕一 3 (2H) —噠嗪酮之3 /2鹽酸鹽，其熔點爲167 · 6 - 172 · 〇。(：，及其X 射線繞射圖譜的特徵譜峰在5 · 2 ° 、6 · 2。、 14.5。 、15·6。 、18·〇。 、2〇·3。、 21·2。、22·7°、23·6。、26·6。、 31·〇。、和 31·4° (20) ° 2 · —種製造如申請專利範圍第1項之化合物的方法， 其包括於醇型溶劑中或醇型酯型混合溶劑中於氯化氫及水存 在下使4 —氯一 5 -〔3 -（4 —苄基六氫吡嗪—1—基） 羰甲氧基一 4 一甲氧苄胺基〕一 3 (2Η) —噠嗪酮結晶。 3 · —種製造如申請專利範圍第1項之化合物的方法， 其包括於醇型溶劑中或醇型酯型混合溶劑中於氯化氫及水存 在下使4 一氯一 5 —〔3 -（4 一苄基六氫d比嗪一 1一基） 羰甲氧基一 4 一甲氧苄胺基〕一 3 (2Η) —噠嗪酮之2_ 鹽酸鹽結晶。 4 · 一種製造如申請專利範圍第1項之化合物的方法， 其包括於醇型溶劑中或醇型酯型混合溶劑中於氯化氫及# 在下使4 —氯一 5 —〔 3 -（4 一；基六氫α比嗪―；[〜基） 碳甲氧基一 4 一甲氧节胺基〕一 3 (2Η) —噠α秦酮之1 — 鹽酸鹽結晶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 499425
    、申請專利範圍 b .如申請專利範圍第2、 型溶劑係爲甲醇或乙醇。 年 ........ 或4項；，其中該醇 6 ·如申請專利範圍第2、3或4項之方法，其中該醇 型〜醋型混合物溶劑係爲甲醇一乙酸乙酯混合物溶劑。 7 ·如申請專利範圍第2、3或4項之方法，其中該醇 型〜_型混合物溶劑係爲乙醇一乙酸乙酯混合物溶劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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