HUT66037A - Imidazopyridine-derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production - Google Patents

Imidazopyridine-derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production Download PDF

Info

Publication number
HUT66037A
HUT66037A HU9303601A HU9303601A HUT66037A HU T66037 A HUT66037 A HU T66037A HU 9303601 A HU9303601 A HU 9303601A HU 9303601 A HU9303601 A HU 9303601A HU T66037 A HUT66037 A HU T66037A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
methyl
tetrazolyl
benzyl
Prior art date
Application number
HU9303601A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303601D0 (en
Inventor
Klaus-Otto Minck
Pierre Schelling
Norbert Beier
Dieter Dorsch
Mathias Osswald
Werner Mederski
Ingeborg Lues
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9303601D0 publication Critical patent/HU9303601D0/hu
Publication of HUT66037A publication Critical patent/HUT66037A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány új imidazopiridin-származékokra és vonatkozik. Az új vegyületek az (I) általános képfelelnek meg, amelyben jelentése (a) képletű csoport, mely csoportban jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-CnH2n*· vagy (Ci-Ce)-alkilcsoport, amelyben egy -CH2~csoport oxigén- vagy kénatommal lehet helyettesítve, jelentése hidrogénatom, ciano-, nitro-, amino-, -NHCOR5 vagy ΙΗ-5-tetrazolilcsoport, jelentése CN, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, -cmH2m”^r· “CmH2m“CO-R5, -CmH2m-C0-Ar, -CmH2m-Het vagy -CmH2m-C0-Het, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet helyettesítve, jelentése hidrogénatom vagy A-csoport, nincs, vagy jelentése -NH-CO—, -C0-NH-,
-CO-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH), -CH=C(COOH), -CH=C(CN) vagy -CH=C(ΙΗ-5-tetrazolil)-csoport, jelentése 0 vagy S, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal, R5 OH, -0R5, -C00R6, CN, Növények2, NH2 -NHA, NA2, -NHCOR5, -NHCOOA, -NHSO2R5 és/vagy ΙΗ-5-tetrazolilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport,
Hét jelentése 5- vagy 6-tagú, 1-4 N-, 0- és/vagy S-atomat tartalmazó heteroaromás gyűrű, amely benzolvagy piridingyűrűvel kondenzálva is lehet,
Hal jelentése fluor- -, klór-, bróm- vagy jódatom,
m értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 és
n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
Hasonló vegyületek az EP-A2-0400 974 és az EP-A1505 893 leírásokból váltak ismertté.
A találmány feladata új, értékes tulajdonságú, különösen gyógyszerek előállítására alkalmas vegyületek felkutatása volt.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik fizológiailag jól elviselhetőség mellett igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen fontos, hogy angiotenzin II antagonista hatásuk van, ezért a szív-, keringés- és érrendszer betegségeinek, főleg az angiotenzin II-től függő magas vérnyomásnak, az aldoszteronizmusnak, a szívelégtelenségnek, a szem megnagyobbodott belső nyomásának, valamint a központi idegrendszer zavarainak, továbbá a véredények és a szív hipertrófiájának megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. A gyógyszerkészítmények további alkalmazási területei: Angina pectoris, szívinfarktus, gutaötés, szívműtét vagy by-pass műtét utáni resztenózis, artérioszklerózis, züld hályog, makuláris degeneráció, hiperurikémia, a veseműködés zavarai, például a vesefunkció megszűnése, cukorbetegség okozta vese-, és retinabaj, pszoriá zis, a női nemi szervekben fellépő, angiotenzin-II közvetítette zavarok, az észlelés területén fellépő zavarok, így demencia, emlékkiesés, az emlékezés zavarai, félelemállapotok, depresszió és/vagy epilepszia.
Ezek a hatások a szokásos in vitro vagy in vivő módszerekkel igazolhatók )lásd például US-PS 4 880 804, US-PS 5 036 048 és WO 91/14367, továbbá A.T. Chiu és mktsai, J. Pharmacol. Exp. Therap. 250. 867-874 /1989/; P. C. Wong és mktsai, ibid. 252. 719-725 /1990/ in vivő, patkányon).
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszer-hatóanyagként mind a humán, mind az állatgyógyászatban alkalmazhatók, különösen szív- és érrendszer betegségek, főleg a magas vérnyomás, a szívelégtelenség és a hiperaldoszteronia megelőzésére és kezelésére.
A találmány a (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására is vonatkozik. A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben reakcióképessé tett hidroxilcsoport, míg
R2 és X jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
b) (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy RÍ-CO- képletű csoport azzal a megkötéssel, hogy jelentésük eltérő egymástól, míg R1, R2, R3, R4, X és Y jelentése a fent megadott, ciklizáló szerrek kezelünk,
c) X helyén -NH-CO- vagy -CO-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - az (V) általános képletben X1 jelentése amino- vagy karboxilcsoport és
R jelentése a fenti - vagy egy ilyan vegyület reakcióképes származékát egy (VI) általános képletű vegyülettel - a (VI) általános képletben
X2 jelentése karboxilcsoport, ha X1 jelentése aminocsoport, vagy X2 jelentése aminocsoport, ha X1 jelentése karboxilcsoport, és
R2 jelentése a fenti - vagy egy ilyen vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy
d) egy (I) általános képletű vegyületet szolvolizáló vagy hidrogenolizáló ágenssel reakcióképes származékából felszabadítjuk, vagy e) e9Yr az (!) általános képletnek megfelelő, de R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet E-R3 képletű vegyületttel - a képletben R3 és E jelentése a fenti - kezelünk, és/vagy
EGY (i) Általános képletű vegyületben egy vagy több Rés/vagy R2-csoportot más R és/vagy R2-csoporttá alakítunk, és?vagy egy (I) általános képletű savat vagy bázist sóvá alakítunk.
Az alábbiakban R, Η1..^8, X, Y, A, Ar, Hét, Hal, m, η, E, X1 és X2 jelentése az (I)...(IV) képletekkel kapcsolatban megadott, ha mást nem kötünk ki.
A fenti képletekben az A csoport 1-6, előnyösen
1, 2, 3 vagy 4 szénatomos. A előnyösen jelentése metilesöpört, de lehet etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil, szek-butil-, terc-butil- vagy pentilcsoport is. További jelentése leheti-, 2- vagy 3-metilbutil-,1,1-, 1,2- vagy
2,2—dimetilpropil—, 1-etilpropil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metilpentil-, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetilbutil-, 1- vagy 2-etilbutil-, 1-etil-l-metilpropil-, l-etil-2-metilpropil-, 1,1,2- vagy 1,2,2-trimetilpropilcsoport. Az alkenilcsoport lehet előnyösen vinil-, 1- vagy 2propenil-, 1-butenil-, továbbá 1-pentenil- vagy 1-hexenilcsoport. Az alkinilcsoport előnyösen etinil-, 1- vagy 2csoport, míg az alkinilcsoport előnyösen etinil-, 1- vagy 2propinilcsoport vagy 1-butinil-, 1-pentinil- vagy 1-hexinilesöpört.
Hal előnyösen jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, de lehet jódatom is.
R a 3H-imidazo[4,5-c]piridintől (3H-IP) levezetett csoport, nevezetesen: 2-RÍ-4-(ti)oxo-5-R3-6-R4-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il-csoport.
Ar előnyös jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, ο-, m- vagy p-fluor-fenil-, ο-, m- vagy ρ-klór-fenil-, ο-, m- vagy p-bróm-fenil-, ο-, m- vagy ρ-tolil-, ο-, m- vagy p-etil-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluormetil-fenil-, ο-, mvagy ρ-hidroxi-fenil-, ο-, m- vagy ρ-metoxi-fenil-, ο-, nivagy ρ-etoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-difluormetoxi-fenil-, o-, m- vagy p-trifluormetoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-karboxi• · ♦
- 7 fenil-, ο-, m- vagy ρ-metoxikarbonil-fenil-, ο-, m- vagy p-etoxikarbonil-fenil-, ο-, m- vagy ρ-ciano-fenil-, ο-, mvagy p-amino-fenil-, ο-, m- vagy ρ-nitro-fenil-, ο-, m- vagy ρ-metilamino-fenil-, ο-, m- vagy p-dimetilamino-fenil-, o-, m- vagy ρ-acetamido-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluoracetamido-fenil-, ο-, m- vagy p-metoxikarbonilamijno-fenil-, o-, m- vagy ρ-etoxikarbonilamino-fenil-, ο-, m- vagy p-metilszulfonamido-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluormetilszulfonamido-fenil-, ο-, m- vagy p-(lH-tetrazolil)-fenil-,
2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-difluor-fenil-, 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-diklór-fenil-, 2-fluor-4-nitro-fenil-, 2-fluor-6-nitro-fenil-,2-klór-4-nitro-fenil-,
2-klór-6-nitro-fenil-, 2-etoxikarbonil-4-fluor-fenil-,
2- etoxikarbonil-6-fluor-fenil-, 2-klór-4-etoxikarbonilfenil-, 2-klór-6-etoxikarbonil-fenil-, 2-fluor-4-metoxikarbonil-fenil-, 2-fluor-6-metoxikarbonil-fenil-csoport. Az egyszeresen szubsztituált fenilcsoportok között az o-szubsztituáltakat, a kétszeresen szubsztituáltak között a 2,6helyzetben szubsztituáltakat előnyben részesítjük.
Hét előnyös jelentése 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-imidazolil-, 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-, 2-, 4- vagy 5-oxazolil-, 3-, 4- vagy 5-izoxazolil-, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-,
3— , 4- vagy 5-izotiazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-pirimidinil-, továbbá előnyösen 1,2,3-triazol-1-, -4- vagy -5-il-, 1,2,4-triazol-l-, -3- vagy -5-il-,
1,2,3-oxadiazol-4- vagy -5-il-, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5 il-, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-, 1,3,4-triadiazol-2 vagy -5-il-, 1,2,4-tiadiazol-3- vagy -4-il-, 2,1,5-tiadiazol-3- vagy -4-il-, 3- vagy 4-piridazinil-, pirazinil-, 2-,
3- , 4-, 5-, 6- vagy 7-benzofuril-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy
7-benzotienil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indolil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-izoindolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-benzimidazolil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzopirazolilés 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizoxazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benztiazolil-, 2-,
4- , 5-, 6- vagy 7-benzizotiazolil-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benz-2-1,3-oxadiazolil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-lzokinolll-, 3-, 4-, 5
7- vagy 8-cinnolil-, 2-,
1H-1-, -2-, -5-, -6- vagy
3H-2-, -3-, -5-, -6- vagy
1H-1-, -2-, -4-, -6- vagy
3H-2-, -3-, -4-, -6- vagy
csoport •
A Hét definíció magában foglalja, azaz az
-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolil-,
-7-imidazolo[4,5-b]piridil-,
-7-imidazolo[4,5-b]piridil-,
-7-imidazolo[4,5-c]piridil-,
-7-imidazolo[4,5-b]piridiltovábbá a homológ csoportokat is olyan csoportokat, melyek esetében a heteroaromás maradék egy vagy több, előnyösen egy vagy két A.-csoporttal, előnyösen metil- és/vagy etilcsoporttal szubsztituált, például: 3-, 4vagy 5-metil-2-furil-, 2-, 4- vagy 5-metil-3-furil-, 2,4-dimetil-3-furil-, 3-, 4- vagy 5-metil-2-tienil-, 3-metil-5-terc-butil-2-tienil-, 2-, 4- vagy 5-metil-3-tienil-, 2 vagy 3-metil-l-pirrolil-, 1-, 3-, 4- vagy 5-metil-2-pirro-
lil-, 3,5-dimetil-4-etil-2-pirrolil-, 2-, 4- vagy 5-metil-l-imidazolil-, 4-metil-5-pirazolil-, 4- vagy 5-metil-3-izooxazolil-, 3- vagy 4-metil-izooxazolil-, 3- vagy 4-metil-5-izoxazolil-, 3,4-dimetil-5-izoxazolil-, 4- vagy 5-metil-2-
-tiazolil-, 4- vagy 5-etil-2-tiazolil-, 2- vagy 5-metil-4-
-tiazolil-, 4- vagy 5-etil-2-tiazolil-, 2- vagy 5-metil-4-
-tiazolil-, 2- vagy 4-metil-5-tiazolil-, 2,4-dimetil-5-tia-
zolil-, 3-, 4-, 5- vagy 6-metil-2-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy
6-metil-3-piridil-, 2- vagy 3-metil-4-piridil-, 4-metil-2pirimidinil-, 4,5-dimetil-2-pirimidinil-, 2-, 5- vagy 6-metil—4-pirimidinil-, 2,6-dimetil-4-pirimidinil-, 3-, 4-, 5-,
6- vagy 7-metil-2-benzofuril-, 2-etil-3-benzofuril-, 3-, 4-,
5-, 6- vagy 7-metil-2-benzotienil-, 3-etil-2-benzotienil-,
1-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-3-indolil-, l-metil-5- vagy
6-benzimidazolil-, l-etil-5- vagy -6-benzimidazolil-csoport.
A -CjnH2m- és -CnH2n csoportok előnyösen egyenes szénláncúak, tehát előnyösen -(CH2)~ vagy -(CH2)-(CH2)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- vagy -(CH2)6- csoportot jelent, de lehet -CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3) - vagy -C(Cikkcsoport is. Az n paraméter zéró is lehet, ez esetben a -cnH2n csoport nincsen.
Az R1 csoport előnyösen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, különösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilcsoport, továbbá különösen ciklopropilmetil-, 1- vagy 2-ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil-, 1- vagy 2-ciklopropil-etil-, ciklobutilmetil-, ciklooentil-metil-, ciklohexil-metil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, izobutoxi-, metoximetil-, etoximetil-, propoximetil-, 2-metoxi-etil-, 3-metoxi-propil-,
2-etoxi-etil-, metiltio-, etiltio-,propiltio-, butiltio-, izobutiltio-, metiltiometil-, etiltiometil-, propiltiometil, 2-metil-tioetil-, 3-metiltiopropil-, 2-etil-tioetilcsoport.
Az R2 előnyös jelentése ΙΗ-5-tetrazolilcsoport, továbbáCOOH, COOCH3, -COOC2H5, -CN vagy -NHSO2CF3 csoport.
Az R3 csoport előnyös jelentése az alábbi: -CH2CN, -CH2Ar, -CH2-CO-R5, -CH2-C0-Ar, -CH2-Het vagy -CH2-CO-Het. R5 különösen előnyös jelentései az alábbiak: cianoalkilcsoport (főleg cianometil-, 2-cianoetil-, 3-cianopropilcsoport) vagy alkinilcsoport (különösen előnyös az etinil-, 1- vagy 2-propinil-, 1-butin-l- vagy -4-il-, 2-butin-l-il-, 1pentil-1- vagy -5-il-, 2-pentin-l- vagy -5-il-csoport); szubsztituálatlan vagy egyszeresen (előnyösen o-helyzetben) vagy kétszeresen (előnyösen 2,6-helyzetben) szubsztituált aralkilcsoport, főleg benzil-, 1- vagy 2-feniletil-, 1-, 2vagy 3-fenilpropil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-fenilbutil-, 0-, Kivagy p-fluor-benzil-, ο-, m- vagy ρ-klórbenzil-, ο-, m- vagy ρ-bróm-benzil-, ο-, m- vagy ρ-metil-benzil-, ο-, m- vagy p-etil-benzil-, 0-, m- vagy p-trifluormetil-benzil-, ο-, Kivagy ρ-hidroxi-benzil-, ο-, m- vagy p.metoxi-benzil-, 0-, Kivagy p-etoxi-benzil-, 0-, m- vagy p-(difluormetoxi)-benzil-, ο-, m- vagy p-(trifluormetoxi)-benzil-, ο-, m- vagy pkarboxi-benzil-, 0-, m- vagy p-metoxikarbonil-benzil-,0-, invagy p-etoxikarbonil-benzil-, 0-, m- vagy p-ciano-benzil-, ο-, m- vagy ρ-nitro-benzil-, ο-, m- vagy ρ-amino-benzil-, o, m- vagy ρ-metilamino-benzil-, ο-, m- vagy p-etilaminobenzil-,ο-, m- vagy p-izopropilamino-benzil-, ο-, m- vagy pdimetilamino-benzil-, ο-, m- vagy ρ-acetamido-benzil-,ο-, mvagy p-pentanamino-benzil-,ο-, m- vagy p-trifluoracetamidobenzil-, ο-, m- vagy ρ-metoxikarbonilamino-benzil-, ο-, mvagy ρ-terc-butoxikarbonilamino-benzil-, ο-, m- vagy pmetilszulfonamido-benzil-,ο-, m- vagy ptrifluormetilszulfonamido-benzil-, ο-, m- vagy p-(lH-5tetrazolil)-benzil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5difluor-benzil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-diklór-benzil-, 2-klór-6-fluor-benzil-,2-klór-6-metil-benzil-, 2—fluor-6-trifluormetil-benzil-, 2-klór-6-trifluormetilbenzil-,2-fluor-6-karboxi-benzil-, 2-fluor-6-metoxikarbonilbenzil-, 2-fluor-4-nitro-benzil-, 2-fluor-6-nitro-benzil-, 2-fluor-6-amino-benzil-, 2-klór-4-nitro-benzil-, 2-klór-6nitro-benzil-, 2-klór-6-amino-benzil-, 2-etoxikarbonil-4-fluor-benzil-, 2-etoxikarbonil-6-fluor-benzil-, 2-klór-4etoxi-karboni1-benzi1-, 2-fluor-4-metoxikarboni1-benz il-,
2- fluor-6-metoxikarbonil-benzil-, 2-klór-4-metoxikarbonilbenzil-, 2-klór-6-metoxikarbonil-benzil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-benzilesöpört; adott esetben fluorozott oxoalkil-, különösen 2-oxo-propil-, 2-oxo-butil-,
3- metil-2-oxobutil-, 3,3-dimetil-2-oxobutil-, 3,3,3-tri- fluor-2-oxopropil-, 3,3,4,4,4-pentafluor-2-oxobutil-csoport; szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzoil-alkil-, főleg fenacilcsoport (=2-oxo-2-fenil-etil-csoport), ο-, m- vagy p··· ·♦ » ··· « · · · · · · ·· · * ♦♦ · * ··· ·· ·· ·· ···
- 12 metil-fenacil-, ο-, m- vagy ρ-etil-fenacil-, ο-, m- vagy p-trifluormetil-fenacil-, ο-, m- vagy p-metoxi-fenacil-, ο—, m- vagy ρ-etoxi-fenacil-, ο-, m- vagy p-(difluormetoxi)fenacil-, ο-, m- vagy p-(trifluormetoxi)-fenacil-,ο-, mvagy ρ-karboxi-fenacil-, ο-, m- vagy p-metoxikarbonilfenacil-, ο-, m- vagy ρ-etoxikarbonil-fenacil-, ο-, m- vagy ρ-dciano-fenacil-, ο-, m- vagy ρ-nitro-fenacil-, ο-, m- vagy p-amino-fenacil-,ο-, m- vagy ρ-acetamido-fenacil-, ο-, mvagy p-trifluoracetamido-fenacil-, ο-, m- vagy p-metilszulfonilamido-fenacil-,o-, m- vagy p-trifluormetilszulfonamidofenacil-, ο-, m- vagy p-(ΙΗ-5-tetrazolil)-fenacil-csoport; Het-alkil-, főleg 2- vagy 3-furil-metil-, 2- vagy 3-tienilmetil-, 5-izoxazolil-metil-, 5-metil-3-izoxazolil-metil-, 2, 3- vagy 4-piridil-metil-, pirazinil-metil-, 2-, 4-, 5vagy 6-pirimidinil-metil-, 3- vagy 4-piridazinil-metil-, 2-,
3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzofuril-metil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-benzotienil-metil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7indolil-metil-csoport; Het-CO-alkil-, főleg 2-furoil-metil-, 2-tenoilmetil-, pikolinoil-metil-, nikotinoil-, izonikotinoil-metil-, pirazin-karbonil-metil-, 2-, 4-, 5- vagy 6pirimidin-karbonil-metil-, 3- vagy 4-piridazin-karbonilmetil-, benzofurán-2-, -3-, -4-, -5-, -6- vagy -7-karbonilmetil-, benzotiofen-2-, -3-, -4-, -5-, -6- vagy -7-karbonil-metil-, indol-2-, -3-, -4-, -5-, -6- vagy -7-karbonilmetilcsoport. A szubsztituált fenacilesöpörtök közül a phelyzetben szubsztituáltakat előnyben részesítjük.
Az R4 szubsztituens előnyösen hidrogénatom, de lehet
fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom is.
Az R5-csoport előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, jelentése előnyösen metil-, etil-, trifluormetil-, pentafluoretil-, 2,2,2-trifluoretil- vagy 3,3,3-trifluorpropilcsoport. Ha az (I) általános képletű vegyület két R5-csoportot tartalmaz, ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
Az R6-csoport előnyösen hidrogénatomot, továbbá előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent.
Az X csoport előnyösen hiányzik; ha van, előnyös jelentése -NH-CO- vagy -CO-NH-.
Az Y tag előnyösen oxigénatomot jelent, de kénatom is lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak, ezért különböző izomerek - optikailag aktív vagy nem aktív izomerek - alakjában lehetnek jelen. Az (I) általános képlet az összes lehetséges formát magában foglalja.
A találmány tárgyához főleg azok az (I) általános képletü vegyületek tartoznak, amelyekben legalább egy szubsztituens a fentiekben megadott előnyös jelentéssel bír. Néhány előnyös vegyületcsoportot az alábbi részképletekkel jellemezhetünk (ezekben a részképletekben a nem említett csoportok jelentése a fent megadott): la: nincs X
Ib: X = -NH-COIc: X = -CO-NHId: X = -O-CH(COOH).
le: X = -NH-CH(COOH)
If: X = -NA-CH(COOH) lg: X = -CH=C(COOH)
Ih: X = — CH=C(CN)
Ii: X = -CH=C(lH-5-tetrazolil)Az la részképletnek megfelelő vegyületeket különösen előnyben részesítjük.
Előnyösek továbbá:
az Ik, valamint az lak ... Iik általános képletű vegyületek, amelyek az la ... Ii általános képletű vegyületeknek felelnek meg, de járulékosán bennük Y oxigénatomot jelent.
az II, Ial ... Iil, valamint laki... Iikl általános képletű vegyületek, amelyek az I, Ia...Ik, valamint lak...Iik általános képletű vegyületeknek felel-nek meg, de bennük ráadásul R4 jelentése hidrogénatom;
- Az lm, Iam...Ilm, Ialm...Iklm, valamint Iaklm...Iiklm általános képletű vevegyületek, amelyek az I, I...I1, Ial...Ikl, valamintlakl...Iikl általános képletü vegyületeknek felelnek meg, de járulékosan R2 jelentése CN-csoport vagy ΙΗ-5-tetrazolilcsoport.
Különösen előnyben részesítjük azokat a vegyületeket, amelyekben Rx jelentése ciklopropilcsoport.
Tobábbi előnyös (I) általános képletű vegyületek a fenti részképletnek felelnek meg, de R3 jelentése az alábbi:
(a) R5-CO-CH2- (b) Ar-CO-CH2- (c) Het-CO-CH215 (d) (e) p-amino-fenacil— (f) o-COOR6-benzilcsoport.
Het-CH2vagy
A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületekben R jelentése 2-ciklopropil-4,5-dihidro-4-oxo-5-R3-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il-csoport,
R2 jelentése ΙΗ-5-tetrazolilcsoport és
R3 jelentése o-metoxikarbonilbenzil- vagy o-etoxikarbonilbenzilesöpört és
X nincs.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása önámagában ismert módszerekkel történik; ezek az ismert standard müvekben találhatók (Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; EP-A2-0 430 709 és US-PS 4 880 804), az ilyen reagáltatások szempontjából optimális reakciókörülmények úgyszintén. Ismert, itt közelebbről nem említett eljárási változatokat is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait in situ is állíthatjuk elő oly módon, hogy a reakcióelegyből nem nyerjük ki, hanem az elegyet azonnal továbbreagáltatjuk (I) általános képletű vegyületté.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Különösen az (I) általános képletű bifenil-származékok (X nincs) jól állíthatók elő ezzel a módszerrel.
A (II) általános képletű vegyületekben E előnyös jelentése klór- vagy brómatom, jódatom vagy reakcióképessé tett hidroxilcsoport, például 1-6 szénatomos alkilszulfoniloxi(előnyösen metilszulfoniloxi-) vagy 6-10 szénatomos arilszulfoniloxi, előnyösen fenil- vagy p-tolilszulfoniloxicsoport.
A reagáltatást előnyösen úgy végezzük, hogy először a (III) általános képletű vegyületet bázissal kezelve sóvá alakítjuk. Bázisként pl. alkálifémalkoholátot, így nátriummetilátot vagy kálium-terc-butilátót alkalmazhatunk alkoholban, például metanolban vagy terc-butanolban. Alkalmazhatunk továbbá alkálifémhidridet, például nátriumhidridet is dimetilformamidban. Ezt követően a kapott sót közömbös oldószerben - oldószerként pl. amidokat, így dimetil-formamid, Nmetilpirrolidont vagy dimetil-acetamidot, vagypedig szulfoxidot, így dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk - célszerűen -20 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Bázisként alkálifém-hidrogénkarbonát, így NaHCOg vagy KHCO3 is alkalmazható.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá a (IV) általános képletű vegyületek ciklizálásával is állíthatók elő. A ciklizálást célszerűen úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületet polifoszforsavban, ecetsavban vagy diglimben mintegy 80-180 ’C-ra, előnyösen 120-160 ’C-ra melegítjük.
Ha savamid az (I) általános képletű vegyület (X = ··, **·χ • *· • 4 ·· · « « « · Β ·* »«·>··» * *· · · · »4 ν· «·· ·- (-NH-CO- vagy -CO-NH-), így is állítható elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát egy (VI) általános képletű vegyülettel (vagy reakcióképes származékával) reagáltatunk.
Az (V) és (VI) általános képletű karbonsav (X1, ill. χ2 = COOH) reakcióképes származéka lehet például a megfelelő klorid, bromid vagy anhidrid. A reagáltatást előnyösen közömbös oldószer jelenlétében végezzük 0-150 °C-on, előnyösen 20-80 °C-on. Savhalogenid reagáltatása esetén ajánlatos, ha bázist, példáultercier amint, így trietilamint, piridint vagy 4-dimetil-amino-piridint adagolunk.
Lehetséges továbbá, hogy egy (I) általános képletű vegyületet szolvolizáló (például hidrolizáló) vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve reakcióképes származékából felszabadítunk.
Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy egy, az (I) általános képletnek megfelelő, de az 5-tetrazolilcsoport helyett 1-es vagy 2-es helyzetben funkcionálisan átalakított (védőcsoporttal védett) 1H- (vagy 2-H)-5-tetrazolilcsoportot tartalmazó vegyületet állítunk elő. Alkalmas védőcsoport például a trifenilmetilcsoport (lehasítható sósavval vagy hangyasavval közömbös oldószerben vagy oldószer elegyben, pl. diklórmetán/metanol e1egyében), a 2-cianoetilcsoport (lehasítható nátrium-hidroxid-oldattal víz és THF elegyében), a p-nitrobenzilesöpört (lehasítható hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében etanolban).
Továbbá az X helyén -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, ,··, φ··# *···;
·· · ’· * A · · »· ·· »>» ·«
-NA-CH(COOH) - vagy -CH=C(COOH) csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavak a megfelelő alkilészterek elszappanosítása utján állíthatók elő. Az elszappanosítás vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldattal, közömbös szerves oldószer, pl. metanol, etanol, THF vagy dioxán adagolásával vagy anélkül, 0-100 °C-on történik. Ugyanezeket a vegyületeket a megfelelő benzilészterek hidrogenolízisével és állíthatjuk elő, pl. palládium csontszén katalizátor jelenlétében, 1-200X105 Pa nyomáson, 0 °C és 100 °C közötti nyomáson, a fent megadott oldószerek valamelyikében.
Az (I) általános képletnek megfelelő, de R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket E-R3 képletű vegyülettel kezelve (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. E-R3 képletű vegyületek például: klór- és bróm-acetonitril, propargil-klorid vagy -bromid, benzilklorid és -bromid, o-klórmetil- vagy o-brómmetil-benzoesav-metil- vagy etilészter, klór- vagy brómaceton, fenacil-klorid és bromid, 2-tienil-metilklorid, -bromid, valamint 2furoilmetilklorid és -bromid.
Reakcióközegként előnyösen savamidot alkalmazunk, például: dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, 1,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin vagy foszforsavhexametil-triamid, alkoholok, például metanol vagy tercbutanol, éter, tetrahidrofurán vagy halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán vagy a felsoroltak elegyei. Adott esetben alkálifém-alkoholát, így nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát, alkálifém-karbonát, így nátrium- vagy .: .··.···> ...... .· ·· ‘..· ·..· ·..· .·.
-19kálium-karbonát, vagy alkálifém-hidrid, így nátrium- vagy káliumhidrid jelenlétében végezzük a reagáltatást.
A kiindulási anyagok, különösen a (II) általános képletüek, részben ismertek. A még nem ismert kiindulási anyagok ismert módszerekkel, már ismert anyagokhoz analóg módon állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületek (Y = 0 R4 = H) például R^-COOH képletű karbonsavak és (VII) általános képletű vegyületek polifoszforsav jelenlétében végzett reagáltatása utján állíthatók elő; ennek során az E-csoport (előnyösen Cl) lehidrolizál, és a (III) általános képletnek megfelelő, de R3 hidrogénatomot tartalmazó vegyületek keletkeznek, amelyek ezt követően E-R3 általános képletű vegyülettel reagáltathatók.
Az (V) általános képletű vegyületek például (VIII) általános képletű vegyületek, amelyekben az egyik aminocsoport aminovédőcsoporttal (pl. benzil-, A-O-CO- vagy benziloxikarbonilcsoporttal) védett, és (II) általános képletű vegyület reagáltatásával, majd a védőcsoport lehasításával és RÍ-COOH képletű savval vagy funkcionális származékával végzett reagáltatással állíthatók elő; a terméket rendszerint nem különítjük el.
Egy kapott (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk oly módon, hogy egy vagy több R és/vagy R2 csoportot més R és/vagy R2 csoporttá alakítunk. Például redukálhatunk egy nitrocsoportot (pl. Raney-nikkel vagy palládium csontszén katalizátor jelenlétében, közömbös oldószerben, pl. metanolban vagy etanolban) aminocsoporttá és/vagy szabad amino- és/vagy hidroxilcsoportokat funkcionálisan átalakítunk, és/vagy funkcionálisan átalakított amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolízis vagy hidrogenolízis utján felszabadítunk és/vagy nitrilcsoportokat karboxilesöpörttá hidrolizálunk vagy a nitrogénhidrogénsav származékával, pl. nátriumaziddal N-metilpirrolidonban, vagy trimetil-ón-aziddal toluolban tetrazolilcsoporttá alakítunk.
Szabad aminocsoportot például ismert módon savkloriddal vagy -anhidriddel acilezhetünk, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilhalogeniddel alkilezhetünk, célszerűen közömbös oldószer, így diklór-metán vagy THF felhasználásával, bázis, pl. trietilamin vagy piridin jelenlétében, -60 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület egyik funkcionálisan átalakított amino- és/vagy hidroxiesoportját szolvolízissel vagy hidrogenolízissel a szokásos módon felszabadíthatjuk. így például egy NHCOR5- vagy COOA-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület átalakítható olyan (I) általános képletű vegyületté, amely ehelyett NHg- vagy HOOC-csoportot tartalmaz. A COOA-csoport például vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldattal, adott esetben THF vagy dioxán jelenlétében 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten szappanosítható el.
Az (I) általános képletű nitrilek (pl. ha R2 = CN) nitrogénhidrogénsav-származékkal végzett reagáltatása (I) általános képletű tetrazolil-vegyületekhez vezet (pl. R2 = • ·
ΙΗ-5-tetrazolilcsoport). Előnyösen trialkil-ón-azidot, például trimetil-ón-azidot alkalmazunk közömbös oldószerben, pl. aromás szénhidrogénben, így toluolban, 20 °C és 150 °C, előnyösen 80 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten. Nátriumazid esetén az oldószer célszerűen N-metil-pirrolidon, a reakcióhőmérséklet 100-200 °C.
Az (I) általános képletű bázisok savval savaddiciós sóvá alakíthatók. Ez például úgy történik, hogy az ekvimoláris mennyiségű bázist és savat közömbös oldószerben, pl. etanolban reagáltatjuk, majd az oldatot bepároljuk. Előnyösen olyan savat alkalmazunk, amely fiziológiailag elviselhető sót szolgáltat. Alkalmas savak például az alábbiak: szervetlen savak, így kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, pl. hidrogénklorid vagy hidrogénbromid, foszforsavak, így ortofoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavak, mint amilyen pl. a hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánés etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftálin-mono- és -diszulfonsav. Fiziológiailag nem elviselhető sókat szolgáltató savakkal képzett sók, például a pikrátok az (I) általános képletű vegyületek elkülönítésére és tisztítására alkalmazhatók.
A COOH- vagy tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázissal (pl. nátrium- vagy káliumhidroxiddal vagy -karbonáttal) a megfelelő fémsóvá, különösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóvá vagy az ammóniumsóvá alakíthatók. A tetrazolilszármazékok káliumsóját előnyben részesítjük.
Az (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható sóik gyógyászati készítmények előállítására használhatók úgy, hogy azokat legalább egy vivő- és segédanyaggal, és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal alkalmas adagolási formává alakítjuk. A így kapott gyógy szer formák mind az emberi, mind az állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók.
Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek alkalmasak az enterális (pl. orálisvagy rektális) vagy parenterális vagy inhalációs készítmény formájában történő adagolásra, ugyanakkor az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, például víz, növényi eredetű olaj, benzilalkoholok, polietilénglikolok, glicerintriacetát és más zsírsavgliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Orális alkalmazásra főleg tabletta, drazsé, kapszula, szörp, ivóié, csepp vagy kúp felel meg, különösen lakkozott tabletták és a gyomorsawal szemben ellenálló kapszulák. Rektális alkalmazáshoz alkalmas gyógyszerforma a végbélkúp, mig a parenterális alkalmazásra szánt készítmények lehetnek oldatok, előnyösen
vizes vagy olajas oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Inhalációra alkalmas készítmény az inhalációs spray, amely a hatóanyagot vagy oldva vagy szuszpendálva a hajtógázban tartalmazza. Előnyös, ha a hatóanyag mikronizált formában van jelen, adott esetben egy vagy több járulékos oldószer, pl. etanol jelenlétében. Az inhalációs oldatok a szokásos inhalációs készülékkel adhatók be. Az új vegyületek liofilizálhatók is, és a liofilizátumból pl. injekciós oldatot készíthetünk.
A készítmények sterilezettek lehetnek és/vagy segédanyagokat, így csúsztató szert, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő anyagot, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás beállításához szolgáló sókat, pufferanygagot, színezéket, íz- és/vagy aromaanyagot, valamint kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint, diuretikumot, lázcsillapítót tartalmazhatnak, kezelésében alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek, általában a kereskedelmi forgalomban lévő hasonló hatású készítményekhez (főleg a 4 880 804 sz. USA-szabadalomban leírtakhoz) analóg módon, előnyösen mintegy 0,1 mg-1 g, különösen előnyösen 50-500 mg egyszeri dózisban adagolhatok. A napi dózis előnyösen mintegy 1 mg/kg és 1 g/kg , különösen 50-500 mg/kg testsúly. Az adott beteg konkrét dózisa azonban sok tényezőtől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, továbbá a táplálkozástól, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, hatóanyagok kombinációjától, a megbetegedés súlyosságától. Az orális adagolást előnyben részesítjük.
Az alábbiakban a hőmérsékletek °C-ban szerepelnek. A szokásos feldolgozás azt jelenti, hogy szükség esetén vizet adunk a reakcióelegyhez, szükség esetén a pH-értéket a végtermék szerkezetétől függően 2 és 10 közötti értékre állítjuk, az elegyet diklór-metánnal vagy etil-acetáttal extraháljuk, a fázist szétválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a terméket kovasavgélen kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. IP = imidazo[4,5-c]piridin, Rf-értékek vékonyrétegkrómatográfiásan, kovasavgélen FAB = tömegspektrum fást atom bombardment módszerrel (M+H+) -csúcs.
1. példa (a)
0,23 g Nátrium 20 ml metanollal készített oldatát 15 perc alatt 2,55 g 2-ciklopropil-5-(2-furil-metil)—4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP [előállítható ciklopropánkarbonsav és 3,4-diamino-2-klórpiridin polifoszforsav jelenlétében végzett kondenzálása és a kapott 2-ciklopropil-4,5-dihidro4-oxo-l-(vagy 3)H-IP benzilbromiddal, metanolban és ϋΗβΟΝβ jelenlétében történő reagáltatásával, a keletkezett 3-benzil-2-ciklopropil-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP 2-furilmetilkloriddal, dimetilformamidban, K-terc-butilát jelenlétében történő reagáltatásával és a kapott 3-benzil-2-ciklopropil5- (2-furilmetil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP hidrogenolitikus dezbenzilezése utján] 75 ml metanollal készített oldatához csepegtetjük. Az elegyet 20 °C-on még 30 percen át keverjük, bepároljuk, a maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz 0 °C-on keverés közben 3,05 g 4'-brómmetilbifenil-2-karbonsav-metilészter (Ha) 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 20 °C-on még 16 órán át keverjük, utána a szokásos módon feldolgozzuk és a terméket kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. 2-ciklopropil-5-(2-furilmetil)-4,5-dihidro-3- (2 ' -metoxi-karbonil-bifenilil-4-metil)-4-oxo-3H-IP-t kapunk.
(b) 1 g (a) szerint kapott metilészter, 12 ml vizes 2n nátrium-hidroxid-oldat és 48 ml metanol elegyét 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A szokásos módon végzett feldolgozás (vizes sósavval pH 3/diklór-metán) után kapjuk a
2- ciklopropil-5-(2-furilmetil)-4,5-dihidro-3 -(21-karboxi- bifenilil-4-metil) -4-oxo-3H-IP-t .
2. példa
Az 1. példa szerint eljárva 3,37 g 2-ciklopropil5-(o-etoxikarbonil-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP és 2,98 g
3- p-brómmetil-fenil-2-fenil-akrilnitril [op. 178 °C, elő- állítható p-tolilaldehid és fenilacetonitril etanolban, C2H5ŰNa jelenlétében végzett kondenzálása, majd a kapott 2fenil-3-p-tolil-akrilnitril (op. 61 °C) N-brómszukcin-imiddel, diklórmetánban végzett bromozása utján] felhasználásé val kapjuk a 2-ciklopropil-5-(o-etoxikarbonil-benzil)-3-[p(2-ciano-2-fenil-vinil)-benzil]-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-t.
3. példa
0.86 g ciklopropánkar bonsav, 4,55 g 4-amino-l,2dihidro-2-oxo-3-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metilamino]-1-(o-etoxikarbonil-benzil)-piridin [előállítható
3-amino-4-benz ilamino-1,2-dihidro-2-oxo-1-(o-etoxikarbonilbenzil)-piridin és 4-brómmetil-2'-cyano-bifenil reagáltatásával, a kapott 4-benzilamino-3-(2'-ciano-bifenilil-4-metil-amino)-1,2-dihidro-2-oxo-l-(o-etoxikarbonil-benzil)-piridin trimetil-ón-aziddal történő reagáltatása, majd a kapott 4-benzilamino-l,2-dihidro-2-oxo-3-[2'-(ΙΗ-5-tetra- zolil)-bifenilil-4-metil-amino]-1-(o-etoxi-karbonil-benzil)-piridin hidrogenolitikus debenzilezése utján] és 50 g polifoszforsav elegyét 5 órán át 140 ’C-on tartjuk. Közbenső termékként in situ 4-amino-l,2-dihidro-2-oxo-3-[N-(2'-/lH-5-tetrazolil/-bifenilil]-4-metil)-N-ciklopropilkarbonil-amino]-1-(o-etoxikarbonil-benzil)-piridin és 1,2dihidro-2-oxo-3-[2’-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metilamino]-1-(o-etoxikarbonil-benzil)-4-ciklopropilkarbonilamino-piridin keletkezik. Az elegyet lehűtjük, jégre öntjük, nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. 2-ciklopropil-4,5dihidro-5-(o-etoxikarbonil-benzil)-4-oxo-3-[2'-(1H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-3H-IP-t kapunk.
4. példa
1,1 g 3-p-aminobenzil-2-ciklopropil-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-tienil-metil)-3H-IP [előállítható 2-ciklopropil27
-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-tienil-metil)-3Η-ΙΡ és p-nitrobenzilbromid reagáltatása és a kapott 2-ciklopropil-4,5-dihidro-3-p-nitrobenzil-4-oxo-5-(2-tienil-metil)-3H-IP hidrogénezése utján], 0,6 g ftálsavanhidrid és 40 ml kloroform elegyét 16 órán át 20 °C-on keverjük. A kivált 2-ciklopropil-3-[4-(o-karboxibenzamido)-benzil]-4,5-dihidro-4-oxo5-(2-tienil-metil)-3H-IP-t kiszűrjük.
5. példa
3,76 g 3-p-aminobenzil-2-ciklopropil-4,5-dihidro—4oxo-5-(2-tienil-metil)-3H-IP, 3 ml trietil-amin, 0,5 g
4-dimetilamino-piridin és 120 ml diklór-metán elegyét 5 °Cra hütjük, és cseppenként 2,88 g o-trifluormetán-szulfonamido-benzoilklorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 °C-on még 16 órán át keverjük, bepároljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. 2Ciklopropil-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-tienil-metil) -3-[4-(otrifluormetán-szulfonamido-benzamido)-benzil]-3H-IP-t kapunk.
6. példa
4,72 g 2-ciklopropil-3-p-karboxi-benzil-4,5-dihidro-5-p-nitrofenacil-4-oxo-3H-IP, 12 g tionilklorid és 35 ml kloroform elegyét 6 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A kapott nyers savkloridot toluolban oldjuk, majd az oldatot bepároljuk. Ezt néhányszor megismételjük, a tionilklorid nyoméinak az eltávolítása céljából. Végül a maradékot 80 ml tetrahidrofutánban oldjuk és ezt az oldatot 0,8 g NaOH és 1,7 g antranilsav 100 ml vízzel készített oldatához cse pegtetjük, az elegyet 24 órán át keverjük, majd sósavval pH
5-re savanyítjuk. A szokásos feldolgozás után 2-ciklopropil3“[P— (2-karboxianilino-karbonil) -benzil]-4,5-dihidro-5-p-nitrofenacil-4-oxo-3H-IP-t kapunk.
7. példa (a)
2,94 g 2-ciklopropil-3-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)4,5-di-didro-4-oxo-3H-IP (op.: 183 °C; kapható 3,4-diamino-
2-klór-piridin és ciklopropánkarbonsav 3. példa szerint végzett reagáltatása - 18 órás reakcióidő -, majd a kapott 2-ciklopropil-4,5-dihidro-4-oxo-l(vagy 3)H-IP (Rf 0,27 etil-acetát/metanol 8;2; FAB 176) 4'-brómmetil-2ciano-bifenilillel, N-metil-pirrolidinon és K2CO3 jelenlétében végzett reagáltatása utján) 60 ml N-metilpirrolidinonnal készített elegyéhez 20 °C-on keverés közben 1,25 g K-terc-butilátot adunk. 45 perces keverés után 4,6 g o-brómmetil-benzoesav-metilészter 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk az elegyhez. A keverést 20 °C-on még 16 órán át folytatjuk, majd az elegyet feldolgozzuk. 2ciklopropil-3- (2 ' -ciano-bif enilil-4-metil) -4,5-dihidro-5(o-metoxikarbonil-benzil) -4-oxo-3H-IP-t kapunk.
Rf 0,41 (petroléter/etil-acetát 2:8); FAB 515
Analóg módon az alábbi 2-ciklopropil-3-(2'-ciano-bifenilil-4-metil) -4,5-dihidro-4-oxo-5-R3-3H-IP-vegyületeket kapjuk:
klór-acetonitrillel:
3- bróm-propionitrillel
4- bróm-butironitrillel proparg i1-bromidda1 benz i1-bromidda1 o—fluorbenz ilbromidda1 m-fluorbenz ilbromidda1 p-fluorbenzilbromiddal o-klórbenz ilbromiddal
Rf 0,48 m-klórbenzilbromiddal p-klórbenzilbromiddal o-brómbenzilbromiddal m-brómbenzilbromiddal p-brómbenzilbromiddal p-metil-benzilbromiddal o-trifluormetil-benzilbromiddal m-trifluormetil-benzilbromiddal p-trifluormeti1-benzilbromiddal p-metoxikarboni1-benz ilbromidda1 m-metoxikarboni1-benz ilbromidda1 o-etoxikarbonil-benzilbromiddal m-etoxikarbonil-benzilbromiddal p-etoxikarbonil-benzilbromiddal o-ciano-benzilbromiddal m-ciano-benzilbromiddal
-5-ciano-metil-,
-5-(2-ciano-etil)-5-(3-ciano-propil)-5-propargil-, -5-benzil-5-(o-fluor-benzil)-5-(m-fluor-benzil)-5-(p-fluor-benzil)-5-(o-klór-benzil)(petroléter/etil-acetát 2:8)
-5-(m-klór-benzil)-5-(p-klór-benzil)-5-(o-bróm-benzil)-5-(m-bróm-benzil)-5-(p-bróm-benzil)-5-(metil-benzil)-5-(o-trifluormetil-benzil) Rf 0,7 (etil-acetát) -5-(m-trifluormetil-benzil) -5-(p-trifluormetil-benzil) -5-p-metoxikarbonil-benzil) -5-m-metoxikarbonil-benzil) -5-o-etoxikarbonil-benzil) -5-m-etoxikarboni1-benz i1) -5-p-etoxikarbonil-benzil)
-5-(o-ciano-benzil)-5-(m-ciano-benzil)30 p-ciano-benz ilbromiddal o-nitrobenzilkloriddal m-nitrobenz ilklor idda1 p-nitrobenzilkloriddal o-trifluoracetamido-benzilbromiddal:
-5-(p-ciano-benzil)-5-(o-nitrobenzil)-5-(m-nitrobenzil)~5-(p-nitrobenzil)-5-(o-trifluoracetamido-benzil)m-tri fluoracetamido-benz ilbromiddal:
-5-(m-trifluoracetamido-benzil) p-trifluoracetamido-benzilbromiddal:
-5-(p-trifluoracetamido-benzil)o-trifluormetil-szulfonamido-benzilbromiddal:
-5-(o-trifluormetilszulfonamido-benzil)m-trifluormetil-szulfonamido-benzilbromiddal:
-5-(m-trifluormetilszulfonamido-benzil)p-trifluormetil-szulfonamido-benzilbromiddal:
-5-(p-trifluormetilszulfonamido-benzil) -
2,6-diklórbenzil-bromiddal: -5-(2,6-diklór-benzil)-
2-fluor-6-nitro-benzilbromiddal: -5-(2-fluor-6-nitro-benzil)
2-klór-6-nitro-benzilbromiddal: -5-(2-klór-6-nitro-benzil) 2-furilmetilkloriddal -5-(2-furil-metil) 2-tienilmetilkloriddal -5-(2-tienil-metil)-,
5-izoxazolilmetilbromiddal -5-(5-izoxazolil-metil)-
5-metil-3-izoxazolil-metil-bromiddal:
-5-(5-metil-3-izoxazolil-metil) 2-piridil-metil-kloriddal -5-(2-piridil-metil)-
4-piridil-metil-kloriddal -5-(4-piridil-metil)-
2-(2-furil)-2-oxoetil-bromiddal: -5-(2-furoil-metil)31
2-(2-tienil)-2-oxo-etilbromiddal bróm- vagy klór-acetonnal: fenacil-kloriddal vagy o-metoxi-fenacil-kloriddal l-bróm-2-butanonnal
1-bróm-3-met i1-2-bútanonna1 l-bróm-3,3-dimetil-2-butanonnal: -5-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-, o-nitro-fenacilkloriddal: m-nitro-fenacilkloriddal: p-nitro-fenacilkloriddal:
1-bróm-3,3,3-tr i fluoracetonna1:
-5-(3,3,3-trifluor : -5-(2-tenoil-metil)-5-(2-oxopropil)-bromiddal: -5-fenacil-5-o-metoxi-fenacil-, -5-(2-oxobutil)-, -5-(3-metil-2-oxo-butil)Rf 0,71 etilacetát/MeOH 9:1
-5-o-nitro-fenacil-5-m-nitro-fenacil-5-p-nitro-fenacil2-oxo-propil)-,
1- bróm-3,3,4,4,4-pentaf luor-2-butanonnal:
-5-(3,3,4,4,4-pentafluor-2-oxo-butil)-,
2- (3-piridil)-2-oxo-etil-kloriddal:
-5-nikotinoil-metil-, p-difluor-metoxi-fenacil-kloriddal:
-5-p-difluormetoxi-fenacil-, p-trifluormetoxi-fenacil-kloriddal:
-5-p-trifluormetoxi-fenacil-, p-ciano-fenacil-kloriddal -5-p-ciano-fenacil-,
2-(2-benzofuril)-2-oxo-etil-bromiddal:
- -5-[2-(2-benzofuril)-2-oxo-etil]-.
(b)
3,9 g (a) szerint kapott termék, 5 g trimetil-ónazid és 100 ml toluol elegyét 72 órán át forraljuk, majd be pároljuk. A maradékot 100 ml etanolos sósavban felvesszük, az elegyet 20 °C-on 2 órán át keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk (telített NaCl-oldat/diklór-metán). Kormatográfiás tisztítás (etil-acetát/metanol 9:1) után 2ciklopropil-4,5-di-hidro-5-(o-metoxikarbonil-benzil)-4-oxo-3-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-3H-IP-t kapunk, op.: 260 °C.
Analóg módon az (a) alatt megadott 2'-ciano-bifenililvegyületekből az alábbi 2-ciklopropil-4,5-dihidro-4-oxo-3-[2 ' -(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-5-R3-3H-IP-vegyületeket kapjuk:
-5-propargil-,
-5-benzil-5-(o-fluor-benzil)-5-(m-fluor-benzil)-5-(p-fluor-benzil)-5-(o-klór-benzil)-op.: 185 °C
-5-(m-klór-benzil)-5-(p-klór-benzil)-5-(o-bróm-benzil)-5-(m-bróm-benzil)-5-(p-bróm-benzil)-5-(metil-benzil)-5-(o-trifluormetil-benzil)
-5-(m-trifluormetil-benzil)
-5-(p-trifluormetil-benzil) -5-p-metoxikarbonil-benzil) * ·
-33-5-m-metoxikarboni1-benz i1) -5-o-etoxikarbonil-benzil, K-só op. >300 °C -5-m-etoxikarbonil-benzil)
-5-p-etoxikarbonil-benzil)
-5-[o-(ΙΗ-5-tetrazolil)-benzil]-5-[m-(ΙΗ-5-tetrazolil)-benzil]-5-[p-(ΙΗ-5-tetrazolil)-benzil]-5-(o-nitrobenzil)-5-(m-nitrobenzil)-5-(p-nitrobenzil)-5-(o-trifluoracetamido-benzil)-5-(m-trifluoracetamido-benzil)-5-(p-trifluoracetamido-benzil)-5-(o-trifluormetilszulfonamido-benzil)-5-(m-trifluormetilszulfonamido-benzil)-5-(p-trifluormetilszulfonamido-benzil)-5-(2,6-diklór-benzil) -5-(2-fluor-6-nitro-benzil)
-5-(2-klór-6-nitro-benzil)
-5-(2-furil-metil)-5-(2-tienil-metil) -,
-5-(5-izoxazolil-metil)-5-(5-metil-3-izoxazolil-metil)-5-(2-piridil-metil)-5-(3-piridil-metil) -5-(4-piridil-metil)-5-(2-furoil-metil)34
-5-(2-tenoil-metil)-5-(2-oxopropil)-5-fenacil-5-o-metoxi-fenacil-,
-5-(2-oxobutil)
-5-(3-metil-2-oxo-butil)-5-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-, op. 153 °C
-5-o-nitro-fenacil
-5-m-nitro-fenacil-5-p-nitro-fenacil-5-(3,3,3-trifluor-2-oxo-propil)-,
-5-(3,3,4,4,4-pentafluor-2-oxo-butil)-,
-5-nikotinoil-metil-,
-5-p-difluormetoxi-fenacil-,
-5-p-trifluormetoxi-fenacil-,
-5-p-ciano-fenacil-,
-5-[2-(2-benzofuril)-2-oxo-etil]-.
8. példa (a) A 7. példa szerint eljárva 2-ciklopropil-4,5dihidro-4-oxo-3-[2'-(2-trifenilmetil-2H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-3H-IP és o-bróm-metil-benzoesav-etilészter reagáltatása utján 2-ciklopropil-4,5-dihidro-5-(o-etoxikarbonil-benzil)-4-oxo-3-[2·-(2-trifenilmetil-2H-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-3H-IP.
Analóg módon az alábbi 2-ciklopropil-4,5-dihidro-4oxo-3-[2'-(2-trifenilmetil-2H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-5-R3-3H-IP vegyületeket állítjuk elő
-5-propargil-,
-5-benzil-5-(o-fluor-benzil)-5-(m-fluor-benzil) -5-(p-fluor-benzil)-5-(o-klór-benzil)-5-(m-klór-benzil)-5-(p-klór-benzil)-5-(o-bróm-benzil)-5-(m-bróm-benzil)-5-(p-bróm-benzil)-5-(metil-benzil)-5-(o-trifluormetil-benzil)
-5-(m-trifluormetil-benzil)
-5-(p-trifluormetil-benzil)
-5-p-metoxikarboni1-benz i1) -5-m-metoxikarbonil-benzil) -5-o-etoxikarbonil-benzil, -5-m-etoxikarbonil-benzil)
-5-p-etoxikarboni1-benz i1)
-5-[o-(ΙΗ-5-tetrazolil)-benzil]-5-[m-(ΙΗ-5-tetrazolil)-benzil]-5-[p-(ΙΗ-5-tetrazolil)-benzil]-5-(o-nitrobenzil)-5-(m-nitrobenzil)-5-(p-nitrobenzil)-5-(o-trifluoracetamido-benzil)1
-5-(m-trifluoracetamido-benzil) -5-(p-trifluoracetamido-benzil) -5-(o-trifluormetilszulfonamido-benzil)-5-(m-trifluormetilszulfonamido-benzil)-5-(p-trifluormetilszulfonamido-benzil)-5-(2,6-diklór-benzil)-5-(2-fluor-6-nitro-benzil)
-5-(2-klór-6-nitro-benzil)
-5-(2-furil-metil)-5-(2-tienil-metil)-,
-5-(5-izoxazolil-metil)—5—(5—metil—3-izoxazolil—metil)—
-5-(2-piridil-metil)-5-(3-piridil-metil)-5-(4-piridil-metil)-5-(2-furoil-metil)-5-(2-tenoil-metil)-5-(2-oxopropil)-5-fenacil-5-o-metoxi-fenacil-,
-5-(2-oxobutil)-,
-5-(3-metil-2-oxo-butil)-5-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-, -5-o-nitro-fenacil-5-m-nitro-fenacil-5-p-nitro-fenacil-5-(3,3,3-trifluor-2-oxo-propil)-,
- 37 -5-(3,3,4,4,4-pentafluor-2-oxo-butil)-,
-5-nikotinoil-metil-, -5-p-difluormetoxi-fenacil-, -5-p-trifluormetoxi-fenacil-, -5-p-ciano-fenacil-,
-5-[2-(2-benzofuril)-2-oxo-etil]-.
(b) Az (a) szerint kapott terméket (lg) 60 ml 4n sósavas dioxánban feloldjuk és az oldatot 20 °C-on 16 órán át keverjük. Bepárlás, majd a szokásos feldolgozás után 2ciklopropil-4,5-dihidro-5-(o-etoxikarbonilbenzil)-4-oxo-3—[2’-(2-trifenilmetil-2H-5-tetrazolil)-bifenili1-4-metil]—3H-lP-t kapunk.
Analóg módon az (a) alatt megadott 2-trifenilmetil2H-5-tetrazolil-vegyületekből a 7b példában felsorolt 1H-5tetrazolil-vegyületeket kapjuk.
9. példa
A 7. példa szerint eljárva 2-ciklopropil-3-(p-2ciano-2-fenil-vinil-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-ből (kapható 2-ciklopropil-4,5-dihidro-4-oxo-l-(vagy 3)H-IP és 3-p-bróm-metilfenil-2-fenil-akrilnitril reagáltatásából) 2-benzoil-l-klóretánnal 5-(2-benzoil-etil)-2-ciklopropil-3(p-2-ciano-2-fenilvinil-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-t kapunk.
10. példa
A 7 (a) példa szerint eljárva 2-ciklopentil-3-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP (előállítható 3,4-diamino-2-klór-piridin és ciklopentánkarbonsav
3. példa szerint végzett reagáltatása, majd a kapott 2ciklopentil-4,5-dihidro-4-oxo-l(vagy 3)H-IP 4'-brómmetil-2-ciano-bifenilil)-lel végzett reagáltatása utján) és o-brómmetil-benzoesav-metilészter reakciójából kapjuk a 2-ciklopentil-3-(2'-ciano-bifenilil-4-metil-4,5-dihidro-5-(o-metoxikarbonilbenzil)-4-oxo-3H-lP-t.
(b) Az (a) szerint kapott vegyületből a 7(b) példa szerint eljárva trimetil-ón-aziddal 2-ciklopentil-4,5dihidro-5-(o-metoxikarbonilbenzil) -4-oxo-4-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-3H-IP -t kapunk.
11. példa g 2-ciklopropil-4,5-dihidro-5-p-nitrofenacil-4-oxo-3-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-3H-IP 20 ml metanollal készített oldatát 0,3 g 5 %-os csontszenes palládium jelenlétében 20 °C-on és légköri nyomáson a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. 5-p-aminofenacil-2-ciklopropil-4,5-dihidro-4—oxo-3-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenili1-4-metil]-3H-IP-t kapunk.
Analóg módon a 7(b) példában említett nitrovegyületek hidrogénezése utján az 5-o-amino-fenacil- és az 5-m-amino-fenacil-2-ciklopropil-4,5-dihidro-4-oxo-3-[2'-(1H-5-tetrazolil)—bifenilil-4-metil]-3H-IP-t is kapunk.
12. példa
2,82 g trifluormetánszulfonsavanhidrid 10 ml diklórmetánnal készített oldatát -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten 5,34 g 5-p-aminofenacil-2-ciklopropil-4,5-dihidroX
-οχο-3-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-3Η-ΙΡ és 1,01 g trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatához csepegtetjük. A hőmérsékletet hagyjuk 20 °C-ra emelkedni, a reakcióelegyet híg ecetsavba öntjük, és a szokásos feldolgozás után 2-ciklopropil-4,5-dihidro-4-oxo-3-[2'- (ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-5-p-trifluormetánszulfonamido-fenacil3H-IP-t kapunk.
Analóg módon a 11. példában említett aminovegyületek acilezése utján kapjuk az 5-o-trifluormetán-szulfonamidofenacil- és az 5-m-trifluormetán-szulfonamido-fenacil-származékot ist.
Az alábbi példák az (I) általános képletű hatóanyagokat vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkoznak.
A. példa: tabletták és drazsék
Az alábbi összetételű tablettákat a szokásos módon préseljük, szükség esetén szacharóz alapú drazsébevonattal látjukel.
(I) általános képletű hatóanyag 100mg mikrokristályos cellulóz 278,8 mg laktóz 110 mg kukoricakeményítő 11mg magnézium-sztearát 5mg finomszemcséjű sziliciumdioxid 0,2 mg
B. példa: keményzselatin kapszula
Két részből álló szokásos keményzselatin kapszulákat az alábbi összetételű keverékkel tölünk:
» ·
— 40
(I) általános képletű hatóanyag 100 mg
1aktóz 150 mg
cellulóz 50 mg
magnézium-sztearát 6 mg
C. példa: lágyzselatin kapszulák
Lágyzselatin kapszulákat 50 mg hatóanyag és 250 mg
olívaolaj elegyével töltünk.
D. példa: ampullák
200 g hatúanyag 2 kg 1,2-propandiollal készített oldatát vízzel 10 1 térfogatra feltöltjük, majd ampullákba töltjük oly módon, hogy mindegyik ampullába 20 mg hatóanyag kerüljön.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű imidazo-piridin- származékok, mely képletben
    R jelentése (a) képletű csoport, mely csoportban r! jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-CnH2n- vagy (Ci-Cg)-alkilcsoport, amelyben egy -CH2-csoport oxigén- vagy kénatommal lehet helyettesítve, R2 jelentése hidrogénatom, ciano-, nitro-, amino-,
    -NHCOR5 vagy ΙΗ-5-tetrazolilcsoport,
    R3 jelentése -CmH2m-CN, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, -cmH2m“Ar/ ~cmH2m-co-R5· -cmH2m~co-Ar· ~cmH2m“Het vagy -CmH2ln-CO-Het,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet helyettesítve,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy A-csoport,
    X nincs, vagy jelentése -NH-CO—, -CO-NH-,
    -CO-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH), -CH=C(COOH), -CH=C(CN) vagy -CH=C(lH-5-tetrazolil)-csoport,
    X jelentése O vagy S,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Ar jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal, R5
    OH, -OR5, -COOR6, CN, Növények2, NH2 -NHA, NA2,
    -NHCOR5, -NHCOOA, -NHSO2R5 és/vagy ΙΗ-5-tetrazolilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, • ·· »· «»·*· • · » · · · · f «· · · ·
    Hét jelentése 5- vagy 6-tagú, 1-4 N-, 0- és/vagy S-atomat tartalmazó heteroaromás gyűrű, amely benzolvagy piridingyűrűvel kondenzálva is lehet, Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, m értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 és n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
  2. 2. (a) 2-ciklopropil-4,5-dihidro-5-(o-metoxikarbonil-benzil)-4-oxo-3-[2’-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-3H-imidazo[4,5-c]píridin;
    (b) 2-ciklopropil-4,5-dihidro-5-(o-etoxikarbonil-benzil)-4-OXO-3-[2·-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridin;
    (c) 2-ciklopentil-4,5-dihidro-5-(o-metoxikarbonil-benzil)-4-OXO-3-[2’-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridin;
    (d) 2-ciklopentil-5-(o-klór-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-3H-imidazo- [4,5-c]piridin.
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű imidazo-piridinszármazékok és sóik előállítására - az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben reakcióképessé tett hidroxilcsoport, míg
    R2 és X jelentése az 1. igénypontban megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános :·· ·· ··«· · • · · · · ·· ···«·· · ··*···« · • ·· ·· «· ♦· ·♦· képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk , vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy RÍ-CO- képletű csoport azzal a megkötéssel, hogy jelentésük eltérő egymástól, míg R1, R2, R3, R4, X és Y jelentése a az 1. igénypontban megadott - ciklizáló szerrek kezelünk,
    c) X helyén -NH-CO- vagy -CO-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - az (V) általános képletben X1 jelentése amino- vagy karboxilcsoport és R jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy egy ilyen vegyület reakcióképes származékát egy (VI) általános képletű vegyülettel - a (VI) általános képletben
    X2 jelentése karboxilcsoport, ha X1 jelentése aminocsoport, vagy X2 jelentése aminocsoport, ha X1 jelentése karboxilcsoport, és
    R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy egy ilyen vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy
    d) egy (I) általános képletű vegyületet szolvolizáló vagy hidrogenolizáló ágenssel reakcióképes származékából felszabadítjuk, vagy e) egy, az (I) általános képletnek megfelelő, de R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet E-R3 képletű vegyületttel - a képletben R3 és E jelentése az 1. igénypontban megadott - kezelünk, és/vagy egy (I) altalános képletű vegyületben egy vagy több R* ·· ·· «··· · *·«··· · ·· ·?··*· V ·»· ·· ·· ·· ··· és/vagy R2-csoportot más R és/vagy R2-csoporttá alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű savat vagy bázist sóvá alakítunk.
  4. 4. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológikailag elviselhető savaddiciós sóját tartalmazza a szokásos hordozó és segédanyagok mellett.
HU9303601A 1992-12-16 1993-12-15 Imidazopyridine-derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production HUT66037A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4242459A DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1992-12-16 Imidazopyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303601D0 HU9303601D0 (en) 1994-04-28
HUT66037A true HUT66037A (en) 1994-09-28

Family

ID=6475425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303601A HUT66037A (en) 1992-12-16 1993-12-15 Imidazopyridine-derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5389642A (hu)
EP (1) EP0602521A1 (hu)
JP (1) JPH06228137A (hu)
KR (1) KR940014396A (hu)
CN (1) CN1094044A (hu)
AU (1) AU665877B2 (hu)
CA (1) CA2111362A1 (hu)
CZ (1) CZ275893A3 (hu)
DE (1) DE4242459A1 (hu)
HU (1) HUT66037A (hu)
MX (1) MX9307940A (hu)
NO (1) NO934622L (hu)
PL (1) PL301483A1 (hu)
SK (1) SK143593A3 (hu)
TW (1) TW256837B (hu)
ZA (1) ZA939433B (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4305602A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
FR2708612B1 (fr) * 1993-08-05 1996-03-01 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés bicycliques de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4339868A1 (de) * 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4341453A1 (de) * 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4432860A1 (de) * 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
KR20000035869A (ko) * 1996-08-30 2000-06-26 가마쿠라 아키오 근조직 변성의 예방 또는 치료제
DE19845153A1 (de) * 1998-10-01 2000-04-06 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate
AU2002234640B8 (en) * 2001-02-24 2009-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10327439A1 (de) * 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
JP5323684B2 (ja) * 2006-05-04 2013-10-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 多形体
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US8071583B2 (en) * 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
JP5769966B2 (ja) * 2007-08-17 2015-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患治療用プリン誘導体
SE532721C2 (sv) 2007-10-01 2010-03-23 Mircona Ab Produkt med vibrationsdämpande keramisk beläggning för spånavskiljning vid materialbearbetning samt metod för dess tillverkning
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2326326B1 (en) * 2008-08-15 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
NZ603319A (en) 2010-06-24 2015-04-24 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
PL2731947T3 (pl) 2011-07-15 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
WO2023210623A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 株式会社エス・ディー・エス バイオテック ハロアルキルスルホンアニリド化合物及びそれらを含有する除草剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5036048A (en) * 1986-03-07 1991-07-30 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5102880A (en) * 1989-05-30 1992-04-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5157026A (en) * 1989-05-30 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Oxo-purines as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
DE4110019C2 (de) * 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE4141788A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4211474A1 (de) * 1992-04-06 1993-10-07 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4305602A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine

Also Published As

Publication number Publication date
US5389642A (en) 1995-02-14
MX9307940A (es) 1994-08-31
AU5228693A (en) 1994-06-30
CZ275893A3 (en) 1994-07-13
NO934622D0 (no) 1993-12-15
NO934622L (no) 1994-06-17
JPH06228137A (ja) 1994-08-16
ZA939433B (en) 1994-08-09
DE4242459A1 (de) 1994-06-23
HU9303601D0 (en) 1994-04-28
SK143593A3 (en) 1994-12-07
PL301483A1 (en) 1994-06-27
CA2111362A1 (en) 1994-06-17
EP0602521A1 (de) 1994-06-22
TW256837B (hu) 1995-09-11
KR940014396A (ko) 1994-07-18
AU665877B2 (en) 1996-01-18
CN1094044A (zh) 1994-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT66037A (en) Imidazopyridine-derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production
JP3382963B2 (ja) イミダゾピリジン類
HUT72595A (en) Imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
CZ287394A3 (en) Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof
HUT67086A (en) Imidazo-pyridine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for their production
CA2098473A1 (en) Imidazopyridines
HU197572B (en) Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance
IE83625B1 (en) Imidazopyridine
JPH0665234A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
WO1997032858A1 (en) Quinoxaline derivatives as glutamate receptor antagonists
IE61045B1 (en) 4-aryl-5-carbamoyl-1, 4-dihydropyridines
AU769890B2 (en) Sulfonamide compounds and uses thereof as medicines
HUT64342A (en) Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent
US5798364A (en) Imidazopyridines
CZ220793A3 (en) Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JPH05262768A (ja) ベンゾフラン類
ZA200105493B (en) Sulfonamide compounds and uses thereof as medicines.

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal