CZ275893A3

CZ275893A3 - Imidazopyridines

Info

Publication number: CZ275893A3
Application number: CZ932758A
Authority: CZ
Inventors: Dieter Dr Dorsch; Werner Dr Mederski; Mathias Dr Osswald; Pierre Prof Dr Schelling; Norbert Dr Beier; Ingebort Dr Lues; Klaus-Otto Dr Minck
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1992-12-16
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 1994-07-13
Also published as: KR940014396A; HU9303601D0; NO934622L; PL301483A1; AU665877B2; SK143593A3; JPH06228137A; ZA939433B; MX9307940A; US5389642A; NO934622D0; CN1094044A; DE4242459A1; HUT66037A; TW256837B; CA2111362A1; AU5228693A; EP0602521A1

Description

Vynález se týká nových imidazopyridinových derivátů obecného vzorce I

Y

R¹ znamená C-j-C^-cykloalkyl-^H^- nebo C^-Cg-alkyl, kde jedna CH₂-skupina je nahrazena 0 nebo S,

R² znamená H, COOR⁶, CR, NO₂, NH₂, NHCOR⁵, NHSOgR⁵ nebo 1 H-5-tetrazolyl,

R³ znamená -C^H^ -CR, Cg-Cg-alkinyl, -C^H^ -Ar, -^H^-CO-R⁵, -^Cm^H2m·⁰⁰-^ -^Cm^H2m-^{Het nebo} W⁰⁰-^’ znamená H nebo Hal,

R^ znamená C^-Gg-alkyI,kde také jeden nebe více H-atomů

2může být nahrazen© F,

R* znamená H nebo A,

X není přítomno, -NH-CO-, -CO-NH-. -O-CH(COOR)-,.

-NH-Cff(COOH)-, -NA-CH(COOH), -CS=C(COOH), -CH=C(Cří), nebo -CH=C(1H-5-tetrazolyI)-, znamená O nebo S,

A znamená alkyl s 1 až 6 C-atorny,

5

Ar znamená nesubstituovanou nebo Hal, R , OH, OR ,

COR⁶, CH, no₂, NH^, nha, n(a)₂, NHCOR⁵, NHCOOA,

NHSOgR⁵ a/nebo 1H-5-tetrazolyl monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu,

Het znamená pěti nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 4 N-, O- a/nebo S-atomy,který také může být kondenzován s benzenovým nebo pyridinovým kruhem,

Hal znamená F, Cl, Br nebo I, m znamená 1,2,3,4,5 nebo 6 a n znamená 0,1,2,3,4,5 nebo 6, jakož i jejich solí.

Podobné sloučeniny jsou známy z EP-A2-0400974 a

EP-A1-505 893·

Úkolem vynálezu je nalézt nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zvláště takové, které budou moci být použity pro výrobu léčiv.

-3Pýlo zjištěno, že sloučeniny vzorce I a jejich soli mají při dobré snóšitelnosti velmi cenné farmakologické vlastnosti. Zvláště vykazují angiotenzin-II-antagonistio ké vlastnosti a mohou proto být použity pro léčbu angiotenzin II-závislé hypertenze, aldosteronismu, srdeční insuficience a zvýšeného nitroočního tlaku jakož i poruch centrálhího nervového systému:, dále hypertrofie a hyperplasie? cév a srdce, anginy pektoris, srdečního infarktu, mrtvíce;, restenos po angioplastii nebo operacích s by-passem_rarteriosklerozy, glaukomŮ,. makulárních degenerací, hyperurikémie, poruch funkce ledvin, např.selhání ledvin, ephropathia diabetica, Retinopathia diabetica, lupénky, angiotenzin II- zprostředkovaných poruch v ženských rozmnožovacích orgánech, poruch vnímání, např. demence, aatnesies, poruch paměti, úzkostných- stavů, depresí a/nebo epilepsie.

Tyto účinnosti mohou být stanoveny běžnými in vitro nebo in vivo metodami, jako je např. popsáno v US-P 4880 804, US pat. 5036048 a WO 91/14367, dále v práci A.T.Chiu-a a spol., J.Pharmacol.Exp.Therap. 250, 867-874 (1989) a P.C.wonga a spol., ibiď 252, 719-725 (1990, in vivo, na krysách).

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity jako účinné látky v léčivech v humánní a veterinární medicíně, zejména pro profylaxi a/nebo terapii chorob srdce, oběhových a cévních, především hypertonie, srdeční insuficience a hyperaldosteronismu.

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce?

I a jejich soli jakož i způsoby výroby takových sloučenin jakož i jejich solí, které se vyznačují tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce XK

-4(II)

kde

E znamená Cl, Br, I nebo volnou nebc|reakti5ipní funkčně obměněnou OH-skupinu a a X mají význam uvedený v nároku 1, neohá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

H-r (III) kde R má význam uvedený v nároku 1, nebo

b) se sloučenina obecného vzorce IV

kde

K⁷ znamená R^-CO nebo H a

-5R® znamená H (v případě R⁷ je R^-CO) nebo R^-CO (je-li R⁷ H), a R¹ , R^, R^, R^, X a Y mají význam uvedený v nároku 1, s c.yklizačním činidlem, nebo

c) se pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde

X znamená -NH-CO- nebo -CO-NE-, nechá reagovat sloučenina vzorce V r-ch₂

(7) kde

X znamená NH₂ nebo COOH a

S mé význam uvedený v nároku 1, nebo reaktivní derivát této sloučeniny, se sloučeninou obecného vzorce 71

(71)

-6kde

X² znamená COOH(jestliže X¹ je NHg) nebo NHg (je-li X¹COOH) a

R má v nároku 1 uvedený význam, nebo s reaktivním derivátem této sloučeniny, nebo

d)se sloučenina vzorce I uvolní solvolytickým nebo hydrogenolytickým činidlem ze sváno funkčního derivátu, nebo

e) se zpracuje vzorci i odpovídající sloučenina, která však obsahuje na místě zbytku R³ atom H, zpracuje se sloučeninou vzorce E-lP, kde E a R³ mají výše uvedené významy, a/nebo se převede ve sloučenině obecného vzorce i jeden nebo více zbytků R a/nebo R² na jeden nebo více jiných zbytků R a/nebo R² a/nebo se bází nebo kyselinou převede sloučenina vzorce I na svoji sůl.

Již i déle zmíněné zbytky popř. parametry R, R¹ až R⁸, X, Ϊ, A, Ar, Het, Hal, m,n, E, X¹ a X² mají významy uvedené u vzorců X až VI, pokud není výslovně uvedeno jinak.

V uvedených vzorcích má A 1 až 6, výhodně 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku. A znamená výhodně methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl, dále také pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl,

1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl,

1- ,2-,3- nebo 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2—, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- nebo 1,2,2trimethylpropyl. Alkenyl představuje výhodně vinyl, 1- nebo

2- propenyl, 1-butenyl, dále 1-pentenyl nebo 1-hexenyl>

7Alkinyl představuje výhodně ethinyl, 1- nebo 2-propinyl, dále 1-butinyl, 1-pentinyl nebo 1-hexinyl.

Hal znamená výhodně F,C1 nebo Br, ale také J.

R znamená 3H-imidazo/4,5-c/pyridin (3Η·-ΙΡ) zaváděný zbytek, přesněji 2-R¹ -4(thio)oxo-5-R³-6-R⁴-4,5-dihydro-3Himidazo/4,5-c/pyridin-3-yl*

Ar je výhodně fenyl, o-,m- nebo p-fluorfenyl, o-,αιnebo p-chlorfenyl, o-,m- nebo p-bromfenyl, o-m- nebo - ····.» p-tolyl, o-,m- nebo p-ethylfenyl, o-,m- nebo p-trifluormethylfenyl, o-,m- nebo p-hydroxyfenyl, o-,m- nebo p-methoxy fenyly o-,m- nebo p-ethoxyfenyl, o-m- nebo p-difluormethoxyfenyl, o-m- nebo p-1 rif luorme thoxyf enyl, o-, m- nebo p-karboxyfenyl, o-,m- nebo p-®ethoxykarbonylfenyl, ο-,αιnebo p-ethoxykarbonylfenyl, o-,m- nebo p-kyanfenyl, o-,mnebo p-nitrofenyl, o-,m- nebo p-aminofenyl, ο-,αι- nebo p-methylaminofenyl, o-,m- nebo p-dimethylaminofenyl, o-, m- nebo p-acetamidofenyl, o-,m- nebo p-trifluotacetamidofenyl, o-,m- nebo p-methoxykarbonylaminofenyl, o-,a- nebo p-ethoxykarbonylaminofenyl, o-,m- nebo ρ-methylsulfonaaidofenyl, o-,a- nebo p-trifluormethylsulfonamidofenyl, o-, m- nebo p-(IH-5-tetrazolyl)-fenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-,

2,6-, 3,4·- nebo 3,5-difluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,

3,4- nebo 3,5-dichlorfenyl, 2-fluor-4-nitro-fenyl, 2-fluor6-nitrofenyl, 2-chlor-4-nitro-fenyl, 2-chlor-^-nitrofenyl,

2-ethoxykarbonyl-4-fluorfenyl, 2-ethoxykarbonyl-6-fluorfenyl, 2-chlor-4-ethoxykarbonyl-fenyl, 2-chlor-6-ethoxykarbony 1-fenyl, 2-fluor-4-methoxykarbonyl-fenyl, 2-fluor6-methoxykarbony 1-f enyl, 2-chlor-4-methoxykarbonyl-fenyl,

2—chloř-6-methoxykarbonylfenyl. Z monosubstituovaných fenylových skupin jsou výhodné ty, které jsou substituovány v poloze o, z disubstituovaných ty, které jsou substituovány vr poloze 2,6.

-8Het je výhodně 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, —,2— nebo 3^_pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl,

1- , 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-,4nebo 5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-» 4- nebo 5-isothiazolyl, 1H-1, 1H-5, 2H-2 nebo 2H-5-tetrazolyl,

2- , 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4- nebo 6-pyrimidinyl, dále výhodně 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-yl, 1,2,4triazol-1-, 3- nebo -5-yl, 1,2,j-oxadiazol-4- nebo -5-yl,

1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 nebo -5-yl, 2,1,5-thiadiazol-3nebo -ř-yl, 3y nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-,

5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, nebo 7-indolyl, 1-, 2-,

3- , 4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolyl, 1-,2-,3-,4-,5-,6- nebo 7-isoindolyl, 1-,2-,4-'nebo 5-benzoimidazolyl, 1-,3-,4-,

5-,6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 3-,4-,5-,6- nebo 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-,6nebo 7-benzthiazoyl, 2-,4-, 5-, 6- nebo 7-benzoisothiazolyl, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2-1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-,

4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-isochinolyl, 3-, 4-, 5-,6-,7- nebo 8-cinnol.yl,

2-,4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolyl, 11Γ-1 -,-2-, -5-φ-6nebo -7-imidazo/4,5-b/p.yridyl, 3H-2-,-3-, -5-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 1H-1, -2-, -4-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-c/pyridyl, 3H-2-, -3-, -4-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-c/ pyridyl.

Ve výrazu Het’’ jsou zahrnuty také homologní zbytky, ve kterých heteroaromatický kruh je substituován jednou nebo více, výhodně 1 nebo 2 A skupinami, výhodně methyla/nebo ethylskupinami, např. 3-, 4- nebo 5-me thyl-2-f uryl,

2-,4- nebo 5-methyl-3-furyl, 2,4-dimethyl-3-furyl, 3-, 4nebo 5-methyl-2-thienyl, 3-methyl-5-terc.butyl-2-thienyl,

2-, 4- nebo 5-methy 1-3-thienyl, 2- nebo 3-aethy 1-1-pyrroly!, 1-, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-pyrrolyl, 3,5-dioethyl-42- , 4- alebo 5-inetyl-l-imidazolyl, 4-nietvl-5-pyrazolyl, 4alebo 5-metvl-3-izoxazolyl, 3- alebo 5-inetyl-4-izoxazolyl,

3- alebo 4-metyl-5-izoxezolyl, 3,4-dimetyl-5-Lzoxazolvl, 4elebo ?-metyl-2-tiazolyl, 4- alebo 5-etyl-2-tiadiazolvl, 2alebo 5-metyl-4-tiazolvl, 2- alebo 4-metyl-5-tiadiazolyl, 2,4-dimetyl-5-tiadiazolyl, 3-, 4-, 5- alebo 6-metvl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-metyl-3-pyridyl, 2- alebo 3-metyl-4-pyridyl, 4-metyl-2-pyrimidinyl, 4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl, 2-, 5- alebo 6-metyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-metyl-2-benzoí‘uryl, 2-etyl -3-benzofuryl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-metyl-2-benzotienyl,

3-etyl-2-benzotienyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7metyl-3-indolyl, l-metyl-3-indolyl, l-metyl-5- alebo 6-benzimidazolyl, l-etyl-5- alebo 6-benzimidazolyl.

Skupiny “C_mH_2m- a ^cnK_2n sú výhodné skupiny s priamym reťazcom a výhodné představujú -CH₂“, áalej -CH₂CH₂“ -(ΟΗ₂)β-, -(01^2)5- alebo -(CH₂)g-, ale tiež napr.

-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)- alebo -CfCH^-· Hodnota n m6že výhodné tiež byť 0, takže skupina ”“^_n^2_n“ ^C^-Ý^⁸·

Zvyšok r! je výhodné cykloalkyl s 3 až 7 atómami C, áalej cyklobutyl, cvklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, áalej najma cyklopropylmetyl, 1- alebo 2-cvklopropyletyl, áalej cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izobutoxy, metoxymetyl, etoxymetyl, propoxymetvl, 2-metoxymetyl, 3-metoxypropyl, 2-etoxyetyl, metyltio, etyltio, rpopvltío, butyltio, izobutvltio, metyltiometyl, etyltiometyl, propyltiometyl, 2-metyltioetyl,

3-metyltiopropyl, 2-etyltioetyl.

^v

Zvyšok R je výhodné ΙΗ-5-tetrazolyl, dalej výhodné COOH, C90CH₃, C00C₂ir, CN alebo NHS0₂CF .

-10COOH, COOCHp COOC₂H₅, CN nebo NHSO₂CF.j.

Zbytek R³ je výhodně -CHgOT, -CEgAr, -GE2-CO-R⁵, -CH2-CO-Ar, -CH₂-Het nebo -CE₂-CO-Het. Jednotlivé výhodné významy R^ jsou kyanalkyl (zvláště kyanmethyl, 2-kyanethyl,

3-kyanpropyl), alkinyl (zejména ethinyl, 1- nebo 2-propinyl, 1-butin-í- nebo 2-propinyl, 1-butin-1- nebo 4-yl,

2- butin-1-yl, 1-peatin-1- nebo 5-yl, 2-pentin-1- nebo

5-yl), nesubstituovaný nebo jednou (výhodně v poloze o) nebo dvakrát (výhodně v 2,6-poloze) substituovaný aralkyl, zvláště benzyl, 1- nebo 2-fenylethyl, 1-, 2- nebo

3- f eny lpr opyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-fenylbut.yl, o-,m- nebo p-fluorbenzyl, o-m- nebo p-chlorbenzyl, o-m- nebo p-brombenzyl, o-m- nebo p-methylbenzyl, o-,m- nebo p-ethylbenzyl, o-m- nebo p-trifluormethylbenzyl, o-,m- nebo p-hydroxybenzyl, o-,m- nebo p- methoxybenzyl, o-,m- nebo p-ethoxybenzyl, o-m- nebo p-(difluormethoxy)-benzyl, o-,m- nebo p~( trifluormethoxy)-benzyl, o-,m- nebo p-karboxybenzyl, o-m- nebo p-methoxykarbonylbenz.yl, o-m- nebo p-ethoxykarbonylbenzyl, o-m- nebo p-kyanbenzyl, o-,m- nebo p-nitrobenzyl, o-,m- nebo p-methylaminobenzyl, o-m- nebo pethylaminobenzyl, o-,m- nebo isopropylaminobenzyl, o-mnebo p-dimethylaminobenzyl, o-^n- nebo p-acetamidobenzyl, o-,m- nebo p-pentamidobenzyl, o-,m- nebo p-trifluoracetamidobenzyl, o-,m- nebo p-methoxykarbonylaminobenzyl, o-, m- nebo p-terc.butoxykarbonylaminobenzyl, o-,m- nebo pmethylsulfonamidobenzyl, o-,m- nebo p-trifluormethylsulfonamido-benzyl, o-m- nebo p-(lH-5-tetrazolyl)-benzyl, 2,3-,

2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorbenzyl, 2,3-, 2,4-,

2.5- , 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorbenzyl, 2-chlor-6-fluorbenzyl, 2-chlor-6-oxethyl-benzyl, 2-fluor-6- trif luorme thy 1benzyl, 2-chlor-6-trifluormethyl-benzyl, 2-fluor-6-karboxy-benzyl, 2-fluor-6-methoxykarbonyl-benzyl, 2-fluor-4-11nitro-benzyl, 2-fluor-6-nitro-benzyl, 2-fluor-6-aminobenzyl, 2-chlor-4-nitro-benzyl, 2-chlor-6-nitro-benzyl, 2-chlor-6-amino-benzyl, 2-ethoxykarbonyl-4-fluorbenzyl,

2-ethoxykarbony1-6-fluor-benzyl7 2-chlor-4-ethoxykarbonyl-benzyl, 2-chlor-6-ethoxykarbonyl-benzyl, 2-fluor-4methoxykarbony1benzyl, 2-fluor-6-methoxykarbonyl-benzyl, 2-chlor-4-methoxykarbonyl-benzyl, 2-chlor-6-methoxykarbonyl-benzyl, 2,3-,2,4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,$-dimethoxybenzyl; popřípadě fluorovaný oxo-alkyl, zejména 2oxopropyl, 2-oxobutyl, 3-methyl-2-oxobutyl, 3,3-dimethyl2- oxobutyl, 3,3,3-trifluor-2-oxopropyl, 3,3,4,4,4-pentafluor-2-oxobutyl; nesubstituovaný nebo substituovaný benzoyl-alkyl, zejména fenacyl (= 2-oxo-2-fenylethyl), o-, m- nebo p-methylfenacyl, o-,m- nebo p-ethylfenacyl, o-,πιnebo p-ethylfenacyl, o-m- nebo p-trifluormethylfenacyl, o-,m- nebo p-methoxyfenacyl, o-,m- nebo p-ethoxyfenacyl, o-,m- nebo p-(difluormethoxy)-fenacyl, o-,m- nebo p-(trifluormethoxy)-fenacyl, o-,m- nebo p-karboxyfenacyl, o-,mnebo p-methoxykarbonylfenacyl, o-,m- nebo p-ethoxykarbony lf enacyl, o-,m- nebo p-kyanfenacyl, o-,m- nebo pnitrofenacyl, o-,m- nebo p-aminofenacyl, o-,m- nebo pacetamidofenacyl, o-,m- nebo p-trifluoracetamidofenacyl, o-,m- měno p-methylsulfonamidofenacyl, o-,m- nebo ptrifluormethylsulfonylamidofenacyl, o-,m- nebo p-(1H-5tetrazolyl)-fenacyl; Het-alkyl, zejména 2- nebo 3-futylmethyl, 2- nebo 3-thienylmethyl, 5-isoxazolyImethyl, 5methyl-3-isoxazolylmethyl, 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl, pyrazinyImethyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pynimidinylmethyl,

3- nebo 4-pyridazinylmethyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, nebo

7-benzofuryImethyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylmethyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indol.ylmethyl; Het-COalkyl, zejména 2-furoyImethyl, 2-thenoyImethyl, pikolinoylmethyl, nikotinoyImethyl, isonikotinoylmethyl, pyrazin-karbonyImethyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinkarbonylmethyl, 3- nebo 4-pyridazin-karbonylmethyl, benzofurasí-2-, 3-, -4-, -5-, -6- nebo -7-karbonyImethyl, benzothiofea-2-,

-12-3-, -4-, -5-, -6- nebo -7-karbonylmethyl, Indol-2-, -3-, ”4-, -5-, -6- nebo -7-karbonylmethyl. Ze substituovaných fenacylových skupin jsou výhodné ty, které jsou substituovány v p-poloze.

Zbytek R⁴ je výhodně H, ale také F, Cl, Br nebo I.

c

Zbytek R' obsahuje výhodně 1,2 nebo 3 atomy uhlíku a výhodně znamená methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, nebo 3,3,3-trifluorpropyl. V případě, že sloučenina vzorce I obsahuje dva zbyt5 ky R, mohou tyto být stejné nebo rozdílné.

Zbytek R^ je výhodně H, dále výhodně methyl nebo ethyl.

Zbytek X výhodně chybí nebo znamená výhodně -NH-CCíne bo -CO-NH-.

Zbytek Y je výhodně 0, ale také S.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a proto se vyskytují v různýchopticky aktivních nebo opticky inaktivních formách. Vzorec I zahrnuje věechny tyto formy.

Podstatou vynálezu jsou podle toho zvláště ty sloučeniny vzorce I, ve kterých alespoň jeden z jmenovaných zbytků má uvedené výhodné významy. Ngkteré Výhodné skupiny sloučenin, mohou být vyjádřeny následujícími částečnými vzorci Ia až li, které odpovídají vzorci I a ve kterých blíže neoznačené zbytky mají významy uvedené u vzorce I, kde: v Ia X chybí, v Ib X znamená -NH-CO-, v Ic X znamená -CO-NH-, v Iď X znamená -O-CH(COOH)-,

-13v Ie X znamená -NH-CH(COOH)-, v If X znamená -NA-CH(COOH)-, v Ig X znamená -CH=C(COOH)-, v Ih X znamená -CH=C(CN)-, v li X znamená —CH=C(1H-5-tetrazolyl)-.

Sloučeniny vzorce la jsou zvláště výhodné.

Dále jsou výhodné:

Sloučeniny vzorců Ik jako lak až Iik, které odpovídají sloučeninám vzorců I jako la až li, kde však navíc Y znamená O-atom·, sloučeniny vzorců H, odpovídají vzorcům? I, navíc znamená H,

Ial až Ikl, jako Iakl až Iikl, které la až Ik jako lak až Iik, kde však sloučeniny vzorců Im·, lam. až lim, Ialm až Iklm jako Iaklm až Iiklm,které odpovídají vzorcům I, la až II, Ial až Ikl jako Iakl až Iikl, kde však navíc R znamená CN nebo 1H-5tetrazolyl.

Z uvedených jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, kde R¹ znamená cyklopropyl.

Další výhodné skupiny sloučenin odpovídajících: vzorci I jakož i jiným odpovídajícím uvedeným vzorcům, kde však zbytek R^ odpovídá

a) R⁵-CO-CH-₂-,

b) Ar-CO-Cff₂-,

c) Het-CO-CR₂-,

d) Het-CI^-,

e) p-aminofenacyl nebo

f) o-COOR^-benzyl.

-14Malá vybraná skupina výhodných sloučenin odpovídá vzorci I, kde

R znamená 2-cyklopropyl“4,5-dihydro-4-oxo-5-R^-3H-imidazo/4,5-c/pyridin-3-yl-zbytek, o

R znamená 1H-5-tetrazolyl a

R^ znamená o-methoxykarbonylbenzyl nebo o-ethoxykarbonylbenzyl a

X chybí.

Sloučeniny vzorce I a také výchozí látly pro jejich výrobu se převážně vyrobí o sobě známými metodami, jako jsou známy z literatury (např. ve standardních pracech jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thie me-Verlag, Stuttgart, zejmén ale v EP-A2-0430709 a v US-PS 4880804) a sice za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Je přitom možno také provádět změny v postupu, které zde nejsou blíže uvedeny.

Výchozí látky mohou, je-li to žádoucí, být také připraveny in šitu, takže se neizolují z reakční směsi, ale ihned se nechají reagovat dále na sloučeniny vzorce I.

Sloučeniny vzorce I mohou být výhodně připraveny tak, že se sloučeniny vzorce II nechají reagovat se sloučeninami vzorce III. Zvláště dobře lze tímto způsobem připravit bifenylderiváty vzorce I, kde chybí X.

Ve sloučeninách vzorce II výhodně znamená E Cl, Br,

I nebo reaktivní funkčně obměněnou OH-skupinu jako je alkylsulfonyloxy s 1 až 6 atomy C (výhodně meth.ylsulfonyloxy) nebo ary 1 sulf ony loxy se 6 až 10 atomy uhlíku (výhodně fenyl- nebo p-tolylsulfonyloxy).

-15Reakce sloučenin II a III se výhodně provádí tak, že se nejprve sloučenina III zpracováním s bází převede na sůl, např. s alkoholátem alkalického kovu jako je CH^ONa nebo K-tercrbutylát v alkoholu jako je CH^OH nebo s hydridem alkalického kovu jako je NaH nebo s alkoholátem alkalického kovu v dimethylformamidu (DMF) a tato se pak v inertním rozpouštědle, např. amidu jako je DMF, N-methylpyrrolidinon nebo dimethylacetamid nebo sulfoxidu jako je dimethylsulfoxiď (DMSO) nechá reagovat se sloučeninou II, výhodně při teplotách mezi -20 a 100 °C, výhodně mezi 10 a 30 °C. Jako báze jsou vhodné také uhličitany alkalických kovů jako je NagCOj nebo K₂C0j nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je NaHCO-j nebo KHCOy

Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále připravitelné cyklizací sloučenin vzorce IV. Tato cyklizace se výhodně provádí zahříváním s kyselinou polyfosforečnou, kyselinou octovou nebo diglymem při teplotách mezi asi 80 a 180 °C, výhodně mezi 120 a 160 °G.

Amidy kyselin vzorce I (X = -NH-CO- nebo -CO-NH-) se dále připravují reakcí sloučenin vzorce V (nebo jejich reaktivního derivátu) se sloučeninami vzorce VI (nebo jejich reaktivními deriváty).

Jako reaktivní deriváty karboxylových kyselin vzorců 1 2

V a VI (X popř. X = COOH) jsou zejména vhodné odpovídající chloridy, bromidy nebo anhydriáy. Reakce se účelně provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla, např. halogenovaného uhlovodíku jako je dichlořmethan, chloroform, trichlocethan nebo 1,2-dichlorethan nebo etheru jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně mezi 20 a 80 °C. Jestliže reaguje halogenid kyseliny, doporučuje se přídavek báze, např·. terciár ního aminu jako je triethylamin, pyridin nebo 4-dimethyI-16aminopyridin.

Dále se může sloučeniny vzorce I uvolnit ze svého funkčního derivátu zpracováním se solvolyzujícím (např. hydrolyzujícím) nebo hydrogenolyzujícím činidlem.

Je tak možná vyrobit jednou z uvedených metod sůoučeninu, která odpovídá vzorci I, ale místo 5-tetrazolylskupiny obsahuje na 1- nebo 2-poloze funkčně obměněnou (chránící skupinou chráněnou) 1H- nebo 2H-5-tetrazolylovou skupinu. Jako chránící skupiny jsou například vhodné: trifenylmethyl, odštěpitelný pomocí HCl nebo kyseliny mravenčí, v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, např. ether/dichlormethan/methanol; 2-kyanethyl, odštěpitelný pomocí NaOH ve vodě/THF; p-nitrobenzyl_r odštěpitelný pomocí Hg/Raney-nikl v ethanolu.

Dále se mohou karboxylové kyseliny vzorce I, kde X znamená -O-CH(COOH), -NH-CH(COOH), NA-CH(COOH) nebo -CH=C(COOH), získat zmýdelněním odpovídajícího alkylesteru, např. pomocí NaOH nebo KOH ve vodném roztoku za nebo bez přídavku: inertních organických rozpouštědel jako je methanol, ethanol, THF nebo dioxan, při teplotách mezi 0 a 100 °C, nebo hydrogenolýzou odpovídajícího benzylesteru, např. na Bil/ uhlí za tlaku 0,1 až 20 MPa a při teplotách mezi O a 100 °C v odpovídajícím inertním rozpouštědle.

Dále se může vzorci I odpovídající sloučenina, která obsahuje v poloze R^ H-atom, zpracovat se sloučeninou vzorce E-R³. Typickými sloučeninami vzorce E-R³ jsou např. chlor- nebo bromacetonitril, propargylchlorid nebo -bromid, benzylchlorid nebo -bromid, o-chlormethyl- nebo o-brommethyl-benzoová kyselina- methyl- nebo ethylesteir, chlornebo bromaceton, fenacylchlorid nebo bromid, 2-thienylmethylchloriď nebo -bromidů, 2-furo>lmethylchlorid3 nebo -bromid.

-17Výhodně se pracuje v amidu kyseliny jako je DMP, Nmethylpyrrolidon, 1,3-dimethyl-2-oxo-hexahydropyrimidin nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholu jako je methanol nebo terč.butanol, etheru jako je THF nebo v halogenovaném uhlovodíku jako je dichlormethan. nebo jejich směsích a/nebo za přítomnosti alkoholátu alkalického kovu jako je methylát sodný nebo terc.butylát draselný, hydridu alkalického kovu jako je hydrid sodný nebo draselný, uhličitanu alkalického kovu jako je uhličitan sodný neba draselný, hydrogenuhličitanu alkalického kovu jako je hydrogenuhličltan sodný nebo draselný nebo terciárního aminu jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin za teplot mezi asi -30 a 200, výhodně mezi 20 a 60 °C.

Výchozí látky, zejména ty vzorce II, jsou částečná známé. Pokud známé nejsou, mohou být připraveny o sobě známými metodami, analogicky známým látkám. Sloučeniny vzoroe III (R^s Η, Y = O) jsou např. připravítelné reakcí kyrboxylových kyselin vzorce R²-COOH' se sloučeninami vzorce VII

E (VII) za přítomnosti kyseliny polyfosforečné, přitom se skupina E (výhodně Cl), hydrolyzuje a nejprve vzniklí slou•5 čeniny, odpovídající vzorci III, kde však na místě R 3« H atom; tyto se pak převedou reakcí se sloučeninami vzorce e-r\

-18Sloučeniny vzorce 7 se připraví např. reakcí sloučenin vzorce 7III

ir (VIII) kde je však jedna z aminoskupin chráněna chránící skupinou aminoskupiny (např. benzylem, A-O-CO- nebo benzyloxy kar bony lem) se sloučeninami vzorce II a potom se odštěpí chránící skupina'reakcí s kyselinami vzorce R¹-COOE nebo jejich funkčními deriváty; obvykle se neizolují, ale takto připravené in šitu se použijí pro další reakci.

Je dále možné převést sloučeninu vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I, tak, že se jeden nebo více zbytků R a/nebo R² převede na jiné zbytky R^aříebo R², např. se nitroskupiny (např. hydrogenací na “aney-niklu· nebo Pd/uhlí v inertním rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol) redukují na aminoskupiny a/nebo se volné aminoa/nebo hydroxyskupiny funkčně obmění a/nebo se funkčně ob měněné amino a/nebo hydroxyskupiny solvolýzou nebo hydrogenolýzou uvolní a/nebo se nitrilové skupiny hydrolyzují na COOE skupiny nebo reagují s deriváty kyseliny azidovodíkové, např. azidem sodným v N-methylpyrrolidonuÍ nebo trimethylcínazidmmV toluenu , na tetrazojylskupiny.

Je tak možno například volné aminoskupiny běžným zpil sobem acylovat chloridem kyseliny nebo jejím anhydridea nebo je alkylovat nesubstituovanými nebo substituevanými alkylhalogenidy, výhodně v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo THF a/nebo za přítomnosti báze

-19jako je triethylamin nebo pyridin při teplotách mezi-60 a +30 ®C.

Je-li to žádoucí může se ve sloučenině vzorce I funkčně obměněná amino- a/nebo hydroxyskupina uvolnit solvolýzou nebo hydrogenolýzou obvyklými metodami. Tak může být například sloučenina vzorce I, která obsahuje skupinu NHCOR^- nebo COOA-skupinu , být přeměněna na odpovídající sloučeninu vzorce I, která obsahuje místo uvedených skupin skupinu NHg- nebo COOH. COOA-skupiny mohou být zmýdelněny např. pomocí NaOH nebo KOH ve vodě, vodě-THP nebo vodě-dioxanu při teplotách mezi 0 a 100 °C.

p fieakoe nitrilú vzorce I (např. s R = CN¹) s deriváty azidovodíkové kyseliny vede k tetrazolům vzorce I (např.

R²= 1H-5-tetrazolyl). Výhodně se použije trialkylcínaziď jako je trimethylcínazid ve vhodném rozpouštědle, např. aromatickém uhlovodíku jako je toluen, při teplotách mezi 20 a 150 °C, výhodně mezi 80 a 140 °C, nebo aziď sodný v Ν’-methylpyrrolidonu při teplotách mezi asi 100 a 200 °C.

Báze obecného vzorce I může být převedena s kyselinou na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí zejména v úvahu kyseliny, poskytující fyziologicky přijatelné sole. Mohou jimi být anorganické kyseliny, např. kyselina sírová, kyselina dusičná, kyseliny halogenovodíkové jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné jako je ortofosforečná kyselina, kyseliny sulfaminové, dále organické kyseliny, zejména alifatické, alioyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické mono nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, např. kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonové, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina ma-20leinová, kyselina mléčná, kyselina vinné, kyselina jablečná, kyselina citrónové, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinové, methan- nebo ethpnsulfonová kyselina, ethandisulfonová kyselina, 2-hydroxyethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, , naftalen-mono- a disulfonkyseliny, laurylsírová kyselina, soli s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami jako jsou např. pikráty, mohou být použity k izolaci a/nebo přečištění sloučenin vzorce I.

Naopak mohou být sloučeniny vzorce I, které obsahují COOH- nebo tetrazolylskupiny, převedeny s bázemi (např. hydroxidem sodným nebo draselným nebo -uhličitanem) na odpovídající soli kovů, zejména alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo na odpovídající amonné soli. Zvláště jsou výhodné draselné soli tetrazolylderivátů.

Nové sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být použity pro výrobu farmaceutických preparátů, tak, že se zpracují spolu s alespoň jedním nosičem aebo pomocnou látkou a je-li to žádoucí, spolu s jednou nebo více dalšími účinnými látkami do vhodné dávkové formy.Takto získané přípravky mohou být použity v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu: organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (např. orální nebo rektální) nebo parenterální aplikaci nebo pro aplikace ve formě inhalačních sprejů a nereagují s novými sloučeninami, například ros linné oleje, voda, benzylalkohol, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, uhlohydráty jako je laktoza nebo škroby, stearát hořečnatý, talek, celulóza. Pro orální podání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šíávy nebo kapky; zajímavé jsou speciálně lakované tablety a

-21kapsle s potahy rezistentními k žaludeční štávě, popř. s takovými obaly kapslí. Pro rektální podání slouží čípky, pro parenterální aplikaci roztoky, výhodně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro aplikace jako inhalační sprej mohou být použity spreje, které obsahují účinnou látku buá rozpuštěnou nebo suspendovanou ve směsi nosného plynl (např. fluorchlorovaných uhlovodících). Výhodně se použije účinná látka v mikronizované formě, přičemž může být přidáno jedno nebo více přídavných fyziologicky přijatelných rozpouštědel, např. ethanol. Inhalační roztoky mohou být podávány pomocí běžných inhalátorů. Nové sloučeniny mohou být také lyofilizovóny a získané lyofilizáty např. použity pro přípravu injekčních preparátů. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahovat pomocné látky jako jsou konzervační, stabilizační a/nebo zesilující činidla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací’ substance, barviva a/nebo aromatické látky. Mohou, je-li to žádoucí, také obsahovat jednu nebo víoe dalších účinných látek, např. jeden nebo více vitaminů, diuretik, antiflogistik.

Substance podle vynálezu se obvykle používají analogicky k jiným známým, obchodně dostupným preparátům;, zejména ale analogicky ke sloučeninám popsaným v US patentu 4880804, výhodně v dávkách mezi asi 1 mg a 1 g, zejména mezi 90 a 900 mg na dávkovou jednotku. Denní dávka leží výhodně mezi asi 0,1 a 90 mg/kg, zejména 1 ;a 10 mg/kg: tělesné hmotnosti. Speciální dávka pro každého určitého pacienta však bude záviset na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, stáří, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, pohlaví, nákladech, době a způsobu podání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a obtížnosti jednotlivého onemocnění, které je léčeno, Výhodná je orální aplikace.

-22Všechny teploty jsou v popise uváděny ve °C. V následujících příkladech znamená obvyklé zpracování**: přidá se, v prřípadě potřeby, voda, pH se v případě potřeby nastaví na 2 až 10, extrahuje se ethylacetátem nebo dichlormethanem, oddělí se, suší se organické fáze nad síranem sodným, odpaří se a čistí se chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaeí. IP = imidazo/4,5-c/pyrIdij£i. Rf hodnoty na silikagelu (chromatografie na tenké vrstvě), FAB = hmotové spektrum, získané metodou fast atom bombardment, (M+H)⁺ -pík.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

a) Roztok 0,33 g Na ve 20 ml methanolu se přikape během 15 minut k roztoku 2,55 g 2-oyklopropy1-5-(2-furylmethyl)

4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP(získaný kondenzací kyseliny cyklo propankarboxylovď se 3,4-diamino-2-chlorpyridinem· za přítomnosti. polyfosforečná kyseliny ke 2-cyklopropy1-4,5dihydro-4-oxo-1(nebo 3)H-IP, reakcí s benzylbromidem v methanolu za přítomnosti CH^ONa ke 3-benzyl-2-c.ykloprapyl-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP, reakcí s furylmethylchloridem v DMF za přítomnosti terc.butylátu draselného na 3-benzyl-2- cyklopropyl-5-(2-furylmethyl)-4,5-dihydro-4ΟΧΟ-3Η-ΙΡ a hydrogenolytickým odštěpením benzylové skupiny/ v 75 ml methanolu. Míchá se ještě 30 minut při 20 °C, odpaří se, zbytek se rozpustí ve 20 ml DMF a přikape při 0 °C za míchání k roztoku 3,05 g 4*-brommethyl-bifenyl-2karboxylové kyseliny ve formě methylesteru (Ha) v 10 ml DMF. Míchá se 16 hodin při 20 °C, odpaří se, zpracuje jak je obvyklé, chromatografuje na silikagelu a získá se 2-cyklopropyl-5- (2-f urylmethyl )-4,5-dihydro-3- (2 '-methoxykarbonyl- bifenyly1-4-me thy 1) -4-ox o-3H- IP .

-23b) Směs 1 g methylesteru získaného podle a), 12 ml vodného.2 N roztoku NaOH a 48 ml methanolu se 2 hodiny vaří, potom se odpaří. Zpracuje se jak je obvyklé (voďnó kyselina chlorovodíková na pH 3/dichlormethan) a získá se 2-cyklopropyl-5- (2-furylmethyl)-4,5-dihydro-3-(2-karboxy bif eny ly 1 -4 -me thy 1)-4-ox o -3H- IP ·

Příklad 2

Analogicky příkladu 1 se získá 3^3? g 2-cyklopropyl5-(o-ethoxykarbonylbenzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP a 2,98 g 3-p-brommethyl-fenyl-2-fenyl-akrylonitrilu (t.t. 178 °C, připravený kondenzací p-tolylaldehydu s fenylacetonitrilem za přítomnosti CgHijONa v ethanolu na 2-fenyl-3-ptolyl-akrylonitrilem. (Ý. 61 °C) a bromací s N-bromsukcinimidem v dichlormethanu) 2-cyklopropyl-5-(o-ethox.ykarbonylbenzyl)-3-/p-(2-kyan-2-fenyl-vinyl)-benzyl/-4,5-dihydro4-ox0-3H-IP.

Příklad 3

Směs 0,86 g kyseliny cyklopropankarboxylové, 4,55 g

4-amino-1,2-dihydro-2-oxo-3-/2 *-(1H-5-tetrazolyI)-bifenyly Í-4-methyl-amino-1 - (o-ethoxykarbon.ylbenzyl)-pyridinu /získaný reakcí 3-amino-4-benzylamino-1,2-dihydro-2-oxo1 — (o-ethoxykarbonylbenzyl)-pyridinu se 4-brommeth.yl-2*kyarr-bifenylem na 4-benzylamino-3-(2 '-kyan-bifenyl.yl-4methyl-amino)-1,2-dihydro-2-oxo-1-(o-ethoxykarbonylbenzyl) pyridin, reakcí s trimethylcínazidem na 4-benzylamino1,2-dihydro-2-oxo-3-/2 *- (1 H-5-tetrazolyl )-bifenylyl-4methyl-amino/-1-(o-ethoxykarbonylbenzyl )-pyridin a hydrogenolytickým odštěpením benzylové skupiny/ a 50 g kyseliny polyfosforeěné se zahřívá na 140 °C 5 hodin. Jako meziprodukty vznikají in šitu 4-amino-1,2-dihydro-2-oxo3-/N- (2 *-(1 H-5-tetrazolyl)bifenylyl/-4-methyl-N-cyklopropylkarbonylamino/-! - (o-ethoxykarbonylbenzyl )-pyridin a 1,2-24dihydro-2-oxo-3-/2*-(1H-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methylamino/-1 - (o-ethoxykarbonylbenzyl )-4-cyklopropylkarbonylaminopyridinř Ochladí se, nalije se na leď, zalkalizuje hydroxidem sodným, zpracuje jak je obvyklé a získé se

2-cyklopropyl-4,5-dihydro-5- (o-ethoxykarbonylbenzyl )-4oxo-3-/2 *-(1 H-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methyl/-3H-IP.

Příklad 4.

Směs 1,1 g 3-p-aminobenzyl-2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-thienyl)-3H-IP /získaný reakcí 2-cyklopro pyl_4_>5-dihydro-4-oxo-5-(2-thienylmethyI)-3H-IP s pnitrobenzylbromidem na 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-3-pniťrobenzyl-4-oxo-5-(2-thienylmethyl)-3H-iP a potom h.ydrogenací), 0,6 g anhydridu kyseliny ftalové a 40 ml CHCl^ se míchá 16 hodin při 20 °O. Vyloučený 2-cyklopropyl-3/4- (o-karboxybenzamido )-benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2thienylmethylJ-3H-IP se odfiltruje.

Přiklaď 5

Směa 3,76 g 3-p-aminobenzyl-2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-thienylmethyl)-3H-IP, 3 ml triethylaminu, 0,5 g dimethylaminopyridinu a 120 ml dichlormethanu se ochladí na 5 °C a po kapkách se smísí s roztokem 2,88 g o-trifluormethansu_JLfonamidobenzoylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Míchá se ještě 16 hodin při 20 °C, odpaří se, zpracuje jak je obvyklé a získé se 2-cyklopropyl4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-thienyl-methyl)-3-/<-oxo-5- (2-thienyl-methyl )-3-/4- (o-trif luormethansulf onamido-benzamido)benzyl/-3H-IP.

-25Příklad 6

Směs 4,72 g 2-cyklopropyl-3-p-karboxybenzyl-4,5dihydro-5-p-nitrofenacyl-4-oxo-3H-IP, 12 g thionylchloridu a 35 ml CHCl^ se vaří 6 hodin a odpaří se. Získaný surový chlorid kyseliny se zbaví zbytků thionylchloridu vícenásobným rozpuštěním v toluenu a odpařením a rozpustí se v 80 ml THF. Tento roztok se přikape k roztoka

1,7 g kyseliny antranilové a 0,8 g N_aofT ve 100 ml vody, míchá se 24 hodiny a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou až na pH 5· Po obvyklém zpracování se získá 2-cyklopropyl

3- /p- (2-karboxyanilino-karbonyl )-benz.yl/-4,5-dihydro-5-pnitrofenacyl-4-oxo-3H-IP.

Příklad 7

a) Roztok 2,94 g 2-cyklopropyl-3-(2*-kyan-bifenyly1-4 methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (t. 183 °'C, získaného reakcí 3,4-diamino-2-chlorpyridinu s cyklopropankarbo — xylovou kyselinou analogicky příkladu 3 (reakční doba 18 hodin) na 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo_1(nebo 3)H-IP (rf 0,27 v ethylacetátu/methanolu 8:2, FAB 176) a reakcí se 4*-brommethyl-2-kyan.-bifenylem v N-methylpyrrolidinonu za přítomnosti KgCO^) v 60 ml N-methylp.yrrolidinonu se za míchání při 20 °C smísí s 1,25 g terč.butylátu draselného. Po 45 minutách míchání se přikape roztok 4,6 g o-brommethyl-benzoové kyseliny ve formě methylesteru ve 25 ml DMF. Míchá se 16 hodin při 20 °G, zpracuje se jak je obvyklé a získá se 2-cyklopropyl-3-(2*-kyan-bifenylyI4- methyl)-4,5-dihydro-5-(o-methoxykarbonylbenzyl)-4-oxo3H-IP, Rf 0,41 (petrolether/ethylacetát 2:8), FAB

515.

-26Analogicky se získají dále uvedené 2-eyklopropyl-3 (2-kyan-bifenylyl-4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-R^-3HIP:

s chloracetonitrilem	-5-kyanmethy1-
se 3-brom-propionitrilem	-5-(2-kyanethyl)-
se 4-brom»-butyronitrilem	-5-(3-kyanpropyl)-
se propargylbromidem	-5-propargyl-
s benzylbromidem	-5-benzyl-
s o-fluorbenzylbromidem·	-5-(o-fluorbenzyl)-
s m-fluorbenzylbromidem	-5-(m-flurbenzyl)-
s p-fluorbenzylbromidem'	-5-(p-fluorbenzyl)-
s o-chlorbenz.ylbromidem	-5-(o-chlorbenzyl)-
-	Rf 0,48 (petrolether/ethylaoetát 2:8)
s m-chlorbenzylbromidemi	-5-(m-chlorbenzyl)-
sb-chlorbenzylbromidem	-5-(p-chlorbenzyl)-
Γ s o-brombenzylbromidem	-5-(o-brombenzyl)-
s m-brombenzylbromidem	-5-(m-brombenzyl)-
s p-brombenzylbromidem	-5-(p-brombenzyl)-
s p-methylbenzylbromidem	-5-(p-methylbenzyl)-
s o-trifluormethyl-	-5-(o-trifluormethyl-
benzylbromidem s m-trifluormethyl-	benzyl)-, Rf 0,7 (ethylacetát)
benzylbromidem s p-trifluormethyl-	-5-(m-trifluormethylbenzyl)
benzylbromidem	-5-(p-trifluormethylbenzyl)-
s m-methoxykarbonyl-	-5>- (m-methoxykarbonyl-
benzylbromidem	benzyl)-
s p-methoxykarbony1-	-5-(p-methoxykarbonyl-
benzylbromidem.	benzyl)-
s o-ethoxykarbony1-	-5-(o-ethoxykarbonyl“
benzylbromidem	benzyl)-

-27s m-ethoxykarbonylbenzylbromidem s p-ethoxykarbonylbenzylbromidem. s o-kyanbenzyl bromidem s m-kyartbenzylbromidem s p-kyanbenzylbromidem s nitrobenzylchloridem s m-nitrobenzylchloridem s p-nitrobenzylchloridem s o-trifluoracetamidobenzylbromidem s trifluoracetamidobenzyl bromidem, s trifluoracetamiďobenzylbromidem s o-trifluormethylsulfonamidobenzylbromidem s m-trifluormethylsulfonamidobenzylbromidem s p-trifluormethylsulfonamidobenzylbromidem s 2,6-dichlorbenzylbromidea s 2-fluor-6-nitro-benzylbromidem s 2-chlor-6-nitro-benzylbromidem:

s 2-furylmethylchloridem sf2 - thi eny lme thy 1 chl o r idem s 5-isoxazolylmethylbromidem s 5-methyl-3-iaoxazolylmethylbromidem

-5-(m-ethoxykarbonylbenzyl)-5-(p-ethoxykarbonylbenzyl)-5-(o-kyanbenzyl)-5-(m-kyanbenzyl)-5-(p-kyanbenzyl)-5-(o-nitrobenzyl)-5-(m-nitrobenzyl)-5-(p-nitrobenzyl )—

-5-(o-trifluoracetamidobenzyl)-5-(m-trifluoracetamibenzyl)-5-(p-trifluoraoetamidobenzyl)-5-(o-trifluormethylsulfon amido-benz.yl )-5-(m-trifluormethy1sulfon-amido-benzyl)-5-(p-trifluormethylamido-benzyl)

-5-(2,6-dichlorbenzyl)-5-(2-fluor.6-nitrobenzyl)-5-(2-chlor-6-nitrobenzyl)·»

-5-(2-furylmethyl)-5-(2-thienylmethyl)— -5-(5-isoxazolylmethyl)-5-(5-methyl-3-i»oxazomethyl)-28s 2-pyridylmethylchloridem se 4-pyridylmethylchloridem s 2-(2-furyl)-2-oxoethylbromidem s 2-(2-thien.yl)-2-oxo-ethylbromidem s brom- nebo chlonacetonem s fenacylchloridem nebo bromidem s o-methyl-fenacyl-chloridem s, 1-brom-2-butanonem s l-brom-3-methyl-2butanonem s 1-brom-3,3-dimethyl2-butanonenr s o-nitro-fenacyl-chloridem s m-nitro-fanacylehloridem s p-nitro.fenacylchloridem s 1-brom-3,3,3trifluoracetonem s 1-brom- 3, 3,4,4,4pentafluoxr-2-butanonem s 2-(3-pyridyl)-2-oxoíthylchloridem s p-difluocmethoxy fenacylchloridem

-5-(2-pyridylmethyl)-5-(4-pyridylmethyl)-5-(2-furoylmethyl)-5-(2-thenoylmethyl)-5- (2-oxopropyD-5-fenacyl-5-o-methoxy-fenacyl—

-5T(2-oxobut.yl )-5-(3-methyl-2-ox o-butyl)-5-(3,3-dimethyl-2-oxo— butyl)-Rf 0,71 (ethylacetát/methanol 9:1) -5-o-nitro-fenacylr· -5-m-nitro-fenacyl-5-p-nitro.fenacyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)-5-(3,3,4,4,4-pentafluor-2 oxobutyl)—

-5-niko tinoyl-me thy1—

-5-p-dif1uo rme thoxyfenacy1 trif luormethoxyfenacylchlorid esa

-5-trifluormethoxvfenacy1s p-kyanfenacylehloriďem s 2-(2-benzofuryl)-2-oxoethylbromidem

- 5-p-ky art-f enacy 1-5-/2-(2-benzofuryl)-2-oxo ethyl/-.

-29b) Směs 3,9 g sloučeniny získané podle a), 5 g trimethylcínazidír a 100 ml toluenu se vaří 72 hodin a pak se odpaří. Zbytek se vyjme do 100 ml methanolické HCl, míchá se 2 hodiny při 20 °C a zpracuje se obvyklým způsobem. (nasycený roztok NaCl/dichlormethan)· Chromatografle (ethylacetát/methanol 9:1) poskytne 2-cyklopropyl-4,5dihydro-5- (o-me thoxy-karbonyl benzyl )-4-oxo-3-/2 *-(lH-5tetrazolyl)-bifenylyl«»4-methyl-3H-IP,t.t. 260 °C.

Analogicky se ze sloučenin uvedených pod a) (2^kyanbifenyl.yl-sloučenin) získají následující 2-cyklopropyl-4,5 dihydro-4-oxo-3-/2 *-(1 H-5-tetrazolyl )-bifenyl.yl-4-methyl/5-R³-3H-IP:

-5-propargyl-5-benzyl-5-(o-fluorbenzyl)-5-(m-fluorbenzyl)-5-(p-fluorbenzyl)-5-(o-chlor benzyl)-, t.t· 185 °C

-5-(m-chlorbenzyl)—

-5-(p-chlorbenzyl)-5-(o-brombenzyl)—

-5-(m-brombenzyl)-5-(p-brombenzyl)-9-(p-methylbenzyl)-5-(o-trifluormethyl-benzyl)-5-(m-trifluormethyl-benzyl)-5-(p-trifluormethyl-benzyl)-5-(m-methoxykarbonyl-benzyl )-5-(p-methoxykarbonyl-benzyl )-5-(o~ethoxykarbonyI-benz.yl)-, K-sůl,t.t· >300 °C

-5- (m-ethoxykarbonyl-benzyl )-5-(p-ethoxykarbonyl-benzyl)-5-/o-(1H-5-tetrazolyl)-benzyl/-5-/m- (1 H-5-tetrazolyl)-benzyl/-30-5-/p—(1H-5-tetrazolyl)-benzyl/-5- (o-nitrobenz.yl )-5-(m-nitrobenzyl)-5-(p-nitrobenzyl)-5-(o-trifluoracetamido-benzyl)-5-(m-trifluoracetamido-benzyl)-5-(p-trifluoracetamido-benzyl)-5-(o-trifluormethylsulfonamido-benzyl)-5- (m-trif luormeth.ylsulf onamido- benzyl )-5-(p-trifluormethylsulfonamido-benzyl)-5-(2-fluor-6-nitro-benzyl)-5-(2-chlor-6-nitro-benzyl)-5-(2-furylmethyl)-5- (2-thienylmeth.yl )-5-(5-isoxazolyl-methyl·)-5-(5-methyl-3-isoxazolyl-methyl)-5-(2-pyridylmethyl)-5-(3-pyridylmethyl)-5-(4-pyridylmethyl)-5-(2-flnořmethyl)-5-(2-thenoylmethyl)-5-(2-oxopropyl)-5-fenacyl -5-o-methoxy-fenacyl-5-(2-oxobutyl)-5-(3-methyl-2-oxo-butyl)-5-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-£t. 1 53 °G

-5-o-ni tro-fenacyl-5-m-nitro-fenacyl-5-p-nitro-fenacyl-5-(3,3,3-trifluor-2-ixi-propyl )-5-(3,3,4,4,4-pentafluor-2-oxo-butyl)-5-nikotinoyl-methyl-5-p-difluormethoxy-fenacyl-5-p-trifluormethoxy-fenacyl-5-p-kyan-fenacyl-5-/2-(2-benzofuryl)-2-oxo-ethyl/-_ý

-31Příklad 8

a) Analogicky příkladu 7 se získá ze 2-cyklopropyl-4,5 dihydro-4-oxo-3-/2 (2-trif enylmethyl-2H-5-tetrazolyl )-bifenylyl-4-methyl/-3H-IP s ethylesterem o-brommethylbenzoové kyseliny 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-5-(o-ethoxy-karbonylbenzyl)-4-oxo-3-/2 '-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/-3H-lP.

Analogicky se získají dále uvedené 2-cyklopropyl4,5-dihydro-4-oxo-3-/2 *- (2-trif enylmethyl-2H-5-te trazolyl) bifenylyl-4-methyl/-5-R^-3IT-iP:

-5-propargyl-5-benzyl-5-(o-fluorbenzyl)-5- (tn-fluorbenzyl)-5-(p-fluorbenzyl)-5-(o-chlorbenzyl)-5-(m-chlorbenzyl)-5-(p-chlorbenzyl)-5- (o-brombenzyl)-5-(m-brombenzyl)-5-(p-brombenzyl)-5-(p-methylbenzyl)-5-(o.trifluormethyl-benzyl)-5-(m-trifluormethyl-benzyl )-5-(p-trifluormethyl-benzyl)-5-(o-methoxykarbonyl-benzyl)-5-(a-methoxykarbonyl-benzyl)-5-(p-methoxykarbonyl-benzyl )-5-(m-ethoxykarbonyl-benzyl )-5-(p.ethoxykarbonyl-benzyl )-5-/o-(1H-5-tetrazolyl)-benzyl/-5-/m-(1 H-5-tetrazolyl)-benzyl/-32-ý-/p-(1H-5-tetrazolyl)-benzyl/-5-(o-nitrobenzyl)-5-(m-nitrobenzyl)-5-(p-nitrobenzyl)-5-(o-trifluoracetamido-benzyl)-5-(m-trifluoracetamido-benzyl)-5-(p-trifluoracetamido-benzyl)-5-(o-trifluormethylsulfonamido-benzyl)-5-(m-trifluormethylsulfonamido-benzyl)-5-(p-trifluormethylsulfonamido-benzyl)-5-(2-fluor-6-nitro-benzyl)-5-(2-chlor-6-nitro-benzyl)-5-(2-fufcylmethy1)-5-(2-thienylmethyl)-5-(5-isoxazolyl-methyí)-5-(5-methyl-3-isoxazolyl-methyl)-5-(2-pyridylmethyl)-5-(3-pyridylmethyl)-5-(4-pyridylmethyl)-5-(2-furoylmethyl)-5-(2-thenoylmethyl)-5-(2-oxopropyl)-5-fenacyl-5-o-methoxy-fenacyl-5-(2-oxobutyl)-5-(3-methyl-2-oxo-butyl )-5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-5-o-nitro-fenacyl-5-m-nitro-fenacyl-5-p-nitro-fenacyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxo-propyl)-5-(3,3,4,4,4-pentafluor-2-oxo-butyl)-5-nikotinoyl-methyl-5-difluormethoxy-fenacyl-5-trifluormethoxy-febacyl-33-5-p-kyan-fenac.yl-5-/2-(2-benzof uryl)-2-oxo-ethyl/-.

b) Produkt získaný podle a) (1g) se rozpustí v 60 ml 4N HCl v dioxanu a 16 hodin se míchá při 20 °C. Odpaří se, zpracuje obvyklým způsobem a získá se 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-5- (o-ethoxykarbonyl benzyl) -4-oxo-3/2 *- (1H-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methyi/-3H-lP.

Analogicky se získají z odpovídajících pod a) uvedených 2-trifenylmethyl-2H-5-tetrazolyl-sloučenin 1 H-5-tetrazolyl-sloučeniny uvedené v příkladu 7b.

Příklad 9

Analogicky příkladu 7 se získá z 2-cyklopropyl-3(p-2-kyan>2-fenyl-vinyl-benzyl )-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (připravený z 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-1(nebo 3)H-IP a 3-p-brom-methylfenyl-2-fenyl-akrylonitrilu) s 2-benzoyl-1 chlorethanem 5-(2-benzoylethyl )-2-cykloprop.yl-3-(p-2kyan-2-fenyl-vinyl-benzyl )-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP.

Příklad 10

a) Analogicky příkladu 7 se ze 2-cyklopentyl-3-(2*kyanbifenylyl-4-methylJ-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (připravený reakcí 3,4-diamino.2-chlorpyridinu s kyselinou cyklopentankarboxylovou analogicky příkladu 3 na 2-cyklopentyl-4,5-dihydro-4-oxo-1(nebo 3)H-IP a reakcí s 4 *-brommethyl-2-kyan-bifebylem) s meth.ylesterem kyseliny o-brommethylbenzoové ř-cyklopentyl-3-(2 *-kyan-bifenyly1-4methyl)-4,5-dihydro-5-(o-methoxykarbonylbenzyl)-4-oxo3H-IP.

-34b) Analogicky příkladu 7 (b) se získá z trimethylcínazidu 2-c.yklopentyl-4,5-dihydro-5- (o-methoxykarbonylbenzyl)-4-oxo-4-/2 -(1 H-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methyl3H-IP.

Příklad 11

Roztok 1 g 2-cykloprop.yl-4,5-dihydro-5-p-nitrofenacyl-4-oxo-3-/2 *-(1 H-5-tetrazolyl )-bifen,yl,yl-4-methyl/3H'-IP ve 20 ml methanolu se hydrogenuje na 0,3 g 5% Pd na uhlí při 20 °C za normálního tlaku až do spotřeby vypočteného množství ^2* Katalyzátor se odfiltruje, odpaří se a získá se 5-p-aminofenacyl-2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4oxo-3-/2 *-(1 H-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methyl/-3H-lP·

Analogicky se získá hydrogenací odpovídajících nitrosloučenin uvedených v příkladu 7b následující 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-/2 *-(1 H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/-3H-IP:

5-o-amino-fenacyl5-m-amino-fenacyl·

Příklad 12

Roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonová (2,82 g) v lOml dichlormethanu se přikape při -50 až -60 °C k roztoku 5,34 g 5-p-aminofenacyl-2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-/2 *-(1 H-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methyl/3H-IP a 1,01 g triethylaminu ve 30 ml dichlormethanu.

Nechá se ohřát na 20 °C, nalije se do zředěné kyseliny octové a získá se po obvyklém zpracování 2-cyklopropyl-4,5dihydro-4-oxo-3-/2- (1 H-5-tetrazolyl) -bifenylyl-4-methyl/5 -p-1 rif 1 uorme t hans ulf onamid o-f enacyl- 3H- IP.

-35Analogicky se získá acylací v příkladu 11 uvedených aminosloučenin. dále uvedený 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4oxo-3-/2 *- (1 H-5-tetrazolyl )-bif enyl.yl-4-methyl/-3H-IP:

5-0-trifluorme thans ulfonamido-fenacyl5-m-trifluormethansulf onamido-fenacyl·

Dále uvedené příklady se týkají farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou látku vzorce 1 nebo její soli.

Příklad A

Tablety a dražé

Obvyklým způsobem se lisují tablety následujícího složení', které se podle potřeby potahují obvyklým potahem pro dražé na bázi sacharozyi účinná látka vzorce I 100 mg mikrokrystalická celulóza 278,8 mg laktoza 110 mg kukuřičný škrob 11 mg stearát hořečnatý 5 mg jemně dělený oxid křemičitý 0,2 mg

Příklad B

Tvrdé želatinové kapsle

Běžné dvoudílné tvrdé želatinové kapsle se naplní vždy účinnou látkou vzorce 1 laktozou celulózou

100 mg 150 mg mg

-36stearátem hořečnatým 6 mg

Příklad C

Měkké želatinové kapsle

Běžné měkké želatinové kapsle se naplní směsí vždy 50 mg účinné látky a 250 mg olivového oleje.

Příklad D

Ampule

Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou na 10 1 a naplní do ampulí tak, že každá ampule obsahuje 20 mg účinné látky.

Claims

1 . Imidazopyridinderiváty obecného vzorce I (I)

R¹ znamená C^-Gy-cykloalkyl-Cn ^E2n- nebo Cj-Cg-alkyl, kde jedna skupina Cff2 je nahrazena O nebo S,

R² znamená H-, COOR⁶, CIT, NO₂, NH₂, NHCOR⁵, NHSOgR⁵ nebo 1 H-5-tetrazolyl,

R³ znamená -C^-OT, Oj-Cg-alkinyl, -C^-Ar, -C^-CO-R⁵, -Vsm-⁰⁰-^· ^neb° -^Cm?m

R* znamená H nebo Hal,

-38R znamená C^-Cg-alkyl, ve kterém také jeden nebo více H-atomů může být nahrazeno F, r6 znamená H nebo A,

X cybí, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-Cff(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH), -CH=C(COOH), -CH=C(CN) nebe -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,

Ϊ znamená 0 nebo S,

A znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

5 5 6

Ar znamená nesubstituovanou neb.o Hal, R , OH, OR , COOR CIT, no₂, nh₂, NHA, n(a)₂, NHCOR⁵, NHCOOA, NHCOOA, NHSOgR^ a/nebo 1H-5-tetrazolyl monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu,

Het znamená pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromaticgý zbytek s 1 až 4 H, 0 a/nebo S-atomy, který také může být kondenzován s benzenovým nebo pyridinovým kruhem,

Hal znamená F, Cl, Br nebo I, m je 1,2.,3,4,5 nebo 6 a n je 0,1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jejich sole

-39γ JaM//fl/*rok<V /

2. /a) 2-Cyklopropyl-4,5-dihydro-5-(o-methoxykarbonylbenzyl)-4-oxo-3-/2*-(lH-5-tetrazolyl)-bifen.ylyl4-cnethyl/-3H-iaidazoZ4,5-c/pyridin,

b) 2-cyklopropyl-5-(o-ethoxykarbonylbenzyl)-4,5dihydro-4-oxo-3-/2 '-(1H-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4methyl/-3H-imidazo/4,5-c/pyridin,

c) 2-cyklopentyl-4,5-dihydro-5-(o-methoxykarbonylbenzyl)-4-oxo-3-/2 *-(1H-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4methyl/-3H-imidazo/4,5-c/pyridin,

d) 2-cyklopropyl-5-(o-chlorbenzyl)-4,5-dihydro-4oxo-3-/2 *-(1H-5-tetrazolyl)-bifenyly1-4-methyl/3H^T-imidazo/4,5-c/pyridiít.

3. Způsob výroby imidazopyridinů obecného vzorce I podle nároku 1 jakož i jejich soli, vyznačující se t í a, že se

a) sloučenina obecného vzorce II (II) kde

-40E znamená 01, Br, I nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou OH skupinu a

R a X mají význam uvedený v nároku 1, reaguje se sloučeninou obecného vzorce III

H-R (III) kde

R má význam uvedený v nároku 1 , nebo

b) se sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde

-41R? znamená R^-CO nebo H. a p 7 i

R znamená H v případě, že R je R -CO nebo znamená

R¹-CO v případě, že R? je H, a

R¹ , R^, R³, R⁴, x a Y mají v nároku 1 uvedené významy s cyklizaěním činidlem, nebo

c) pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde

X znamená -NH-CO- nebo -CO-Nff-, se nechá sloučenina obecného vzorce V kde znamená nebo COOH a

R má význam uvedený v nároku 1 nebo reaktivní derivát této sloučeniny, reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI (VI) kde

2 1 X znamená COOH v případě, že X znamená NH₂, nebo

NH₂ v případě, že X¹ znamená COOH a

R má významy uvedené v nároku 1, nebo s reaktivním derivátem této sloučeniny, nebo

d) se uvolní sloučenina obecného vzorce I ze svého funkčního derivátu zpracováním se solvolyzujícím nebo hydrogenolyzujícím činidlem, nebo

e) se sloučenina obecného vzorce I, která však na místě zbytku R³ obsahuje H-atom, zpracuje se sloučeninou obecného vzorce E-R , kde E a R^J mají výše uvedené významy, a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I jeden nebo více zbytků R a/nebo' R^z převede na jeden nebo více jiných o

zbytků R a/nebo Br a/nebo se báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na svoji sůl.

4. Způsob výroby farmaceutických přípravků, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce I

-43podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelná adiční sůl s kyselinou spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou, zpracuje do vhodné dávkové formy.

5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 á/nebo její fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a její fyziologicky přijatelné adiční sole s kyselinami pro léčení choroby

7. Použití sloučeniny obecnéhc vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu léčiv.

8. Použití slou^énin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinou pro/léčeny chorob.