CZ220793A3 - Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents
Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ220793A3 CZ220793A3 CZ932207A CZ220793A CZ220793A3 CZ 220793 A3 CZ220793 A3 CZ 220793A3 CZ 932207 A CZ932207 A CZ 932207A CZ 220793 A CZ220793 A CZ 220793A CZ 220793 A3 CZ220793 A3 CZ 220793A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- group
- benzyl
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 2-cyano-3-thienyl Chemical group 0.000 claims description 189
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- XEOZCDHFMSTITL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-butyl-4-oxo-5h-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC=2C=CNC(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C=1C=CSC=1C#N XEOZCDHFMSTITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 abstract 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 abstract 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 abstract 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCl BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CBr SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FLGAEXHFBVIJHH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CCl FLGAEXHFBVIJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-2-phenylacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CBr LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PFYXYWNUQMKTEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CCl PFYXYWNUQMKTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFBWZBZROWRCPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=N1 NFBWZBZROWRCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 5
- OMEGHMBBBTYRFT-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclohexane Chemical compound ClCC1CCCCC1 OMEGHMBBBTYRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQIIILQXTJXSCA-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopentane Chemical compound ClCC1CCCC1 NQIIILQXTJXSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KTDILAZSFSAPMD-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)aniline Chemical compound ClCCNC1=CC=CC=C1 KTDILAZSFSAPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKVBPRDIWSTGKG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(chloromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1CCl WKVBPRDIWSTGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RDEWTAHSEKSPPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1CBr RDEWTAHSEKSPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QYIRVPZSELCESJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-4,5-dichloroimidazol-1-yl)acetonitrile Chemical compound ClC=1N=C(Br)N(CC#N)C=1Cl QYIRVPZSELCESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDFYOGLTIMTCG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoimidazol-1-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=NC=CN1CC#N HMDFYOGLTIMTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGVMOAXKYEYTC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]-4,5-dichloroimidazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound N#CCN1C(Cl)=C(Cl)N=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 PVGVMOAXKYEYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSGTCSFHVTLHT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]imidazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=NC=CN1CC#N MKSGTCSFHVTLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHHKHHVWDOCQO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]thiophen-3-yl]-1,3-dihydrotetrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=C(N2N=CNN2)C=CS1 YSHHKHHVWDOCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCKIAOKTJSXIM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-amino-4-(benzylamino)-2-oxopyridin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound O=C1N(CC(=O)N(C)C)C=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1N RTCKIAOKTJSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=C1N PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XUKSFUFPTHGKAM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(bromomethyl)phenyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=C(C#N)SC=C1 XUKSFUFPTHGKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXAYRTXMQXHAX-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]pyridin-4-yl]pentanamide Chemical compound CN(C(=O)CC1=NC=CC(=C1)NC(CCCC)=O)C MXXAYRTXMQXHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WAWSCWUMEQDCMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromo-4,5-dichloroimidazol-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(Br)=NC(Cl)=C1Cl WAWSCWUMEQDCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJGWFTSQLZMHSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromoimidazol-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C=CN=C1Br AJGWFTSQLZMHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOJRUSURXDCPOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]imidazol-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C=CN=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 QOJRUSURXDCPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OJEQFBQNIBHDRT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(bromomethyl)phenyl]thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC(CBr)=CC=2)=C1C(=O)OC OJEQFBQNIBHDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGSJNCGPSIJOX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1Br PEGSJNCGPSIJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020861 perceptual disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
Vynález se týká nových imidazopyridinových derivátů__l!^d obecného vzorce I
(I) ve kterém znamená
-Λi 3!MÍS VIA OH 3/'i CMS A A' 5 od ava o
Z 5 . X '6 í cnsoa
A
- í; g β g o •fa atom kyslíku, síry nebo skupinu vzorce NR6,
-Y=Z--CR7=C-, -C=CR7-, -N=C- nebo -C=N-,
R1 A, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy až se 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, OA nebo SA,
R2 atom vodíku nebo atom halogenu,
R3 atom vodíku, R8 nebo skupinu vzorce -CnH2n~R9,
R4 a R5 vždy atom vodíku, A nebo atom halogenu,
R8 atom vodíku nebo skupinu vzorce ,
R7 a R10 vždy kyanoskupinu, COOR11 nebo ΙΗ-5-tetrazolyl,
R8 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které také jeden nebo větší počet atomů vodíku může být nahrazen fluorem,
R9 COOR12, CONR12R13, COA, NR12R13, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, Ar, Het, COAr nebo COHet,
R11, R12 a R13 vždy atom vodíku, A nebo Ar,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar fenylovou skupinu, která není substituována nebo je monosubstituována nebo disubstituována skupinou R8, OH, OR8, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHCOR8, NHSO2R8, Hal nebo ΙΗ-5-tetrazolylem,
Het pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který také může být jednou nebo dvakrát substituován A a/nebo může být kondenzován s benzenovým nebo pyridinovým kruhem,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a man znamenají vždy číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, stejně jako jejich solí.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jsou známy z evropského patentu č.
400 974 A2.
Vynález si klade za úkol najít nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zvláště takové, které se mohou používat pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi cenné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny zvláště projevuji vlastnosti antagonistické angiotensinu II a tudíž se mohou používat k ošetřování hypertense závislé na angiotensinu II, aldosteronie, srdeční nedostatečnosti a zvýšeného vnitřního tlaku v očích, stejně jako poruch centrálního nervového systému.
Tyto účinky se mohou stanovit obvyklými způsoby prováděnými in vitro nebo in vivo, jako je například popsáno v US patentech č. 4 880 804 a 5 036 048 s patentové přihlášce WO 91/14367, a dále jak popsal A. T. Chiu a kol. v J. Pharmacol. Exp. Therap. 250. 867-874 /1989/ a P. C. Wong a kol. J. Pharmacol. Exp. Therap. 252. 719-725 /1990/ (in vivo na krysách).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také používat jako účinná látka léčiva v humánní a veterinární medicíně, zvláště k profylaxi a/nebo terapeutickému ošetřování srdečních, oběhových nebo cévních onemocnění, především hypertonie, srdeční nedostatečnosti a hyperaldosteronie, dále hypertrofie a hyperplasie cév a srdce, angíny pectoris, srdečního infarktu, záchvatu mrtvice, restenosy po angioplastii nebo operací k vytvoření by-passu, ischemické periferní poruchy prokrvení, arteriosklerosy, zvýšeného vnitřního tlaku v oku, glaukomu, skvrnité degenerace, hyperurikemie, poruch funkce ledvin, například selhání ledviny, Nephropathia diabetica, Retinopathia diabetica, lupénky, gastrointestinálních onemocnění, respiračních chorob, zápalů plic, chronické brontichidy, onemocněni zprostředkovaných angiotensinem II v ženských nebo samičích rozmnožovacích orgánech, poruch vnímání, například demence, amnesie, poruch funkce paměti, stavů úzkosti, deprese, epilepie, příznaků Parkinsonovy nemoci nebo chorobně prudkého hladu.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, stejně jako způsob spočívá v tom, že jejich výroby, který
II (II)
E znamená atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivní funkční skupinu odvozenou od hydroxyskupiny a
X, -Y=Z-, R4 a R5 máji významy uvedené výše, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
H-R (III) ve kterém
R má význam uvedený výše, nebo
b) sloučenina obecného vzorce IV
R14 znamená skupinu vzorce R^CO nebo atom vodíku a
R15 znamená atom vodíku, pokud R14 znamená skupinu vzorce rI-CO nebo znamená znamená skupinu vzorce R^-CO, pokud R14 představuje atom vodíku a
X, -Y=Z-, R1, R2, R3, R4 a R5 mají významy uvedené výše, se zpracuje s cyklizačním činidlem, nebo
c) sloučenina obecného vzorce I se uvolní ze svého funkčního derivátu zpracováním se solvolýzačním nebo hydroge nolýzačním činidlem a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I převede alespoň jeden ze zbytků R, X a/nebo -Y=Z- na alespoň jeden jiný zbytek R, X a/nebo -Y=Z- a/nebo se báze nebo kyselina obecné ho vzorce I převede na jednu ze svých solí.
V předcházejícím a následujícím textu mají zbytky nebo skupiny R, R1 až R15, X, -Y=Z-, A, Ar, Het, Hal, m, n a E významy uvedené u obecných vzorců I až IV, pokud není výslovně uvedeno jinak.
V předcházejících vzorcích A obsahuje 1 až 6, s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. A s výhodou znamená methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl nebo terc.-butyl a dále také pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl, 1,1- 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-,
2-, 3- nebo 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo
3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbutyl, 1-ethyl-l-methylpropyl, l-ethyl-2-methoxypropyl, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropyl. Alkenylová skupina představuje s výhodou vinyl, 1- nebo 2-propenyl, 1-butenyl, dále 1-pentenyl nebo 1-hexenyl. Alkinylová skupina s výhodou znamená ethinyl, 1- nebo 2-propinyl, dále 1-butinyl, 1-pentinyl nebo 1-hexinyl. Cykloalkylová skupina znamená s výhodou cyklopropyl, dále cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl. Zbytek vzorce OA s výhodou představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu. Zbytek vzorce SA znamená s výhodou methylthioskupinu, ethylthioskupinu nebo propylthioskupinu.
V případě většího počtu zbytků A nebo cykloalkylových skupin ve sloučenině obecného vzorce I, mohou být tyto skupiny stejné nebo navzájem odlišné.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, ale také znamená atom jodu.
R je zbytek odvozený od 3H-imidazo[4,5-c]pyridinu (SH-IP), přesněji znamená 2-R1-4-oxo-5-R3-6-R2-4,5-dihydro-3H-imidazo[4,5-c J pyridin-3-yl.
Ar je s výhodou nesubstituovaný, dále, jak již bylo uevedeno, monosubstituovaný fenyl, v jednotlivých případech výhodné fenyl, o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-ethylfenyl, o-, m- nebo p-trifluormethylfenyl, o-, m- nebo p-hydroxyfenyl, o-, m- nebo p-methoxyfenyl, o- , m- nebo p-ethoxyfenyl, o-, m- nebo p-(difluormethoxy)fenyl, o-, mnebo p-(trifluormethoxy)fenyl, o-, m- nebo p-karboxyfenyl, ο-, m- nebo p-methoxykarbonylfenyl, ο-, m- nebo p-ethoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo p-kyanfenyl, o-, m- nebo p-nitrofenyl, o-, m- nebo p-aminofenyl, o-, m- nebo p-acetamidofenyl, o-, m- nebo p-trifluoracetamidofenyl, o-, m- nebo p-methylsulfonamidofenyl, o-, m- nebo p-trifluormethylsulfonamidofenyl, o-, m- nebo p-fluorfenyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl, o-, m- nebo p-bromfenyl, o-, m- nebo p-(lH-5-tetrazolyl)fenyl, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4- nebo 3,5-dimethylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4nebo 3,5-dimethoxyfenyl.
Het s výhodou představuje 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3thienyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl,
3- , 4- nebo 5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo
6- pyrimidinyl, dále výhodně 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo
-5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo -5-yl, 1,2,3-oxadiazol-4nebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-yl, 1,3,4-thiadiazol -2- nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -4-yl,
2,1,5-thiadiazol-3- nebo -4-yl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 45-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7- indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolyl, 1-, 24- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 3-,
4- , 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo
7- benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolyl, 45- , 6- nebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 nebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8- chinazolyl, 1H-1-, -2-, -5-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-b]py ridyl, 3H-2-, -3-, -5-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl, 1H-1-, -2-, -4-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-c]pyridyl nebo 3H-2-, -3-, -4-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-c]pyridyl.
Do výrazu Het jsou také zahrnuty homologické zbytky, ve kterých je heteroaromatický kruh substituován jednou nebo větším počtem, s výhodou jednou nebo dvěma skupinami A, výhodně methylovými a/nebo ethylovými skupinami a například jde o3-, 4- nebo 5-methyl-2-furyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-furyl, 2,4-dimethyl-3-furyl, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-thienyl, 3-methyl-5-terc.-butyl-2-thienyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-thienyl, 2- nebo 3-methyl-l-pyrrolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-pyrrolyl, 3,5-dimethyl-4-ethyl-2-pyrrolyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-l-imidazolyl, 4-methyl-5-pyrazolyl, 4- nebo 5-methyl-3-isooxazolyl, 3- nebo 5-methyl-4-isoxazolyl, 3- nebo 4-methyl-5-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 4- nebo 5-methyl-2-thiazolyl, 4- nebo 5-ethyl-2-thiazolyl, 2nebo 5-methyl-4-thiazolyl, 2- nebo 4-methyl-5-thiazolyl,
2,4-dimethyl-5-thiazolyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methyl-2-pyridyl,
2- , 4-, 5- nebo 6-methyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-methyl-4-pyridyl, 4-methyl-2-pyrimidinyl, 4,5-dimethyl-2-pyrimidinyl, 2-, 5- nebo 6-methyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl,
3- , 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2-benzofuryl, 2-ethyl-3-benzofuryl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2-benzothienyl, 3-ethyl-2-benzothienyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-3-indolyl, 1-methyl-5- nebo -6-benzimidazolyl nebo l-ethyl-5- nebo -6-benzimidazolyl.
Zbytek R1 má s výhodou přímý řetězec a výhodně představuje A, alkenylovou nebo cykloalkylovou skupinu vždy se 3 až 6 atomy uhlíku, zvláště butyl, dále propyl, pentyl, hexyl, allyl, 1-propenyl, cyklopropyl, dále 1-butenyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl, 1-propinyl, 1-butinyl, 1-pentinyl, 1-hexinyl, cyklobutyl nebo cyklopentyl.
Zbytek R2 je s výhodou atom vodíku, avšak také atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Zbytek R3 představuje s výhodou skupinu vzorce -cnH2nR9 (v jednotlivÝch případech především -CH2R9)·
Zbytky R4 a R5 jsou s výhodou stejné a výhodně znamenají atom vodíku, avšak také atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Zbytek R6 je s výhodou atom vodíku nebo skupina vzorce
-ch2-r10.
Zbytek R7 představuje s výhodou kyanoskupinu nebo ΙΗ-5-tetrazolyl.
Zbytek R8 obsahuje s výhodou 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a výhodně znamená methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl nebo 3,3,3-trifluorpropyl. V případě, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje dva zbytky R8, tak mohou být stejné nebo navzájem odlišné.
Zbytek R9 je s výhodou karboxyskupina, skupina vzorce COOA, obzvláště COOCH3 nebo COOC2H5, dále CONHA, zvláště CONHCH3 nebo CONHC2H5, dále CON(A)2, zvláště CON(CH3)2 nebo CON(C2H5)2, dále CONHAr, zejména CONHCgHg nebo
C0NH-(2,6-dimethylfenyl), dále COA, zvláště COCH3, COC2HP)Í COC3H7, COCH(CH3)2 nebo COC(CH3)3, dále COAr, obzvláště COC6H5, CO-(2-CH3O-C6H4) nebo CO-(2-CH3-CgH4).
R10 s výhodou představuje karboxyskupinu nebo zbytek vzorce COOA.
R11, R12 a R13 znamenají vždy s výhodou atom vodíku, methyl nebo ethyl.
m představuje s výhodou 1, dále výhodně znamená 2.
n představuje s výhodou 1, dále výhodně znamená 2, 3 nebo 4.
Skupina “CmH2ni- předtavuje zvláště skupinu -(CH2)m-, výhodně -CH2-. Skupina “CnH2n- představuje zvláště skupinu -(CH2)n-, výhodně -CH2~.
Zbytek X znamená s výhodou atom siry, dále výhodně znamená skupinu vzorce NR6. Skupina -Y=Z- je s výhodou
Sloučeniny obecného vzorece I mohou mít jeden nebo větší počet chirálních a tudíž jsou v různých opticky aktivních nebo opticky inaktivních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
V tomto smyslu jsou předmětem tohoto vynálezu zvláště takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden z jmenovaných zbytků má svrchu uvedené výhodné významy. Výhodné skupiny sloučenin se mohou vyjádřit následujícími částečnými vzorci IA. až lil, které odpovídají obecnému vzorci I a kde blíže neoznačné zbytky mají významy uvedené v obecném vzorci I, kde však skupina
| ve | vzorci | Ia | znamená |
| ve | vzorci | Ib | znamená |
| ve | vzorci | Ic | znamená |
| ve | vzorci | Id | znamená |
| ve | vzorci | Ie | znamená |
| ve | vzorci | If | znamená |
2-kyan-3-thienyl,
2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-3-thienyl, l-kyanmethyl-2-imidazolyl, l-karboxymethyl-2-imidazolyl,
1-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-2-imidazolyl, l-kyanmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl, ve vzorci Ig znamená l-karboxymethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl a ve vzorci Ih znamená l-(lH-5-tetrazolyl)-4,5-dichlor-2-imida zolyl.
Sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib jsou zvláště výhodné.
Dále jsou výhodné tyto sloučeniny:
sloučeniny obecného vzorce li, stejně jako obecného vzorce Iai až Ihi, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, stejně jako obecného vzorce Ia až ife, ve kterých však dodatečně R1 znamená A nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zvláště však butyl, sloučeniny obecného vzorce Ij, laj až lij, stejně jako obecného vzorce Iaij až Ihij, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, Ia až li, stejně jako obecného vzorce Iai až Ihi, ve kterých však dodatkově R2 znamená atom vodíku, sloučeniny obecného vzorce Ik, stejně jako obecného vzorce lak až Ihk, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, stejně jako obecného vzorce Ia až Ih, ve kterých však dodatkově
R1 znamená butyl a
R2 znamená atom vodíku.
Další výhodné skupiny odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, jakož i jiným svrchu uvedeným vzorcům, ve kterých však zbytek R3 má tyto významy:
(a) atom vodíku, (b) R8, (C) (d) (e) (f) (g) (h) (i)
A, skupina vzorce -CnH2n-R9, skupina vzorce -CH2~R9, skupina vzorce -COOR12, skupina vzorce -CONR12R13, skupina vzorce -COA, skupina vzorce -NR12R13, (j) cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, (k) skupina vzorce -CH2~Ar, (l) skupina vzorce -CH2~Het, (m) skupina vzorce -CH2-COAr, (n) skupina vzorce -CH2-COHet, (o) nesubstituovaný benzyl nebo benzyl jednou substituovaný (s výhodou v poloze 2) atomem fluoru, chloru, skupinou vzorce COOR12, N02, NH2, N(A)2 nebo NHCOA, (p) A nebo -CH2-R9, kde R9 znamená karboxyskupinu, skupinu vzorce COOA, CON(A)2, CONHC6H5, CONH(2,6-di-CH3-C6H3), COA, CgH5, benzylovou skupinu jednou substituovanou v poloze 2 atomem fluoru, chloru, karboxyskupinou, skupinou vzorce COOA, N02, NH2, N(A)2 nebo NHCO, benzoyl nebo 2-methoxybenzoyl, (q) 2-(COOA)-benzyl.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu se mohou vyrobit obvyklými o sobě známými způsoby, jaké jsou popsány v literatuře (například v základních pracech, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, zvláště však v evropském patentu č. 0 430 709 A2 a v US patentu č.
880 804) a sice za reakčních podmínek, které jsou známy a vhodné pro uvedené reakce. Přitom se mohou též použít o sobě známé výrobní varianty, které zde nejsou blíže uvedeny.
Výchozí látky mohou, v případě, že je to žádoucí, vznikat také in šitu, takže se neizolují z reakční směsi, nýbrž se hned dále nechají reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou získat, když se sloučeniny obecného vzorce II nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III.
Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená E s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu, jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se účelně provádí tím, že se nejprve sloučenina obecného vzorce III převede zpracováním s bází na sůl, například zpracováním s alkoxidem alkalického kovu, jako methoxidem sodným nebo terč.-butoxidem draselným, v alkoholu, jako methanolu nebo terč.-butanolu, nebo s hydridem alkalického kovu, jako natriumhydridem nebo alkoxidem alkalického kovu v dimethylformamidu (DMF), a tato sloučenina se potom v inertním rozpouštědle, například v amidu, jako dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu, nebo sulfoxidu, jako dimethylsulfoxidu (DMSO), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II, účelně za teploty od -20 do 100 °C, s výhodou od 10 do 30 °c. Jako báze se hodí také hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále dají získat cyklizací sloučenin obecného vzorce IV. Tato cyklizace se účelně provádí zahříváním s kyselinou polyfosforečnou, kyselinou octovou nebo bis-(2-methoxyethyl)etherem na teploty od přibližně 80 do 180 °C, s výhodou od 120 do 160 °C.
Dále se může sloučenina obecného vzorce I uvolnit ze svých funkčních derivátů solvolýzou (například hydrolýzou) nebo hydrogenolýzou.
Tak je možné podle jednoho z uvedených způsobů vyrobit sloučeninu, která odpovídá obecnému vzorci I, avšak na místo 5-tetrazolylové skupiny obsahuje v poloze 1 (nebo v poloze 2) funkčně obměněnou (chránící skupinou chráněnou) 1H- (nebo 2H-)-5-tetrazolylovou skupinu. Jako chránící skupina se hodí například trifenylmethyl, který je odštěpitelný působením kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny mravenčí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v dioxanu nebo směsi etheru, dichlormethanu a methanolu, dále 2-kyanethyl, který je odštěpitelný působením hydroxidu sodného ve vodě a/nebo terahydrofuranu, a dále p-nitrobenzyl, který je odštěpitelný působením vodíku v přítomnosti Raneyova niklu v ethanolu (srov. evropský patent č. 0 291 969 A2).
Výchozí látky, zvláště sloučeniny obecného vzorce II, jsou z části známé. Pokud však nepatří mezi známé sloučeniny, mohou se vyrobit podle známých způsobů analogicky jako známé látky.
Sloučeniny obecného vzorce III se například získají reakcí karboxylových kyselin obecného vzorce R^-COOH se sloučeninami obecného vzorce V
E v přítomnosti kyseliny polyfosforečné, přičemž se skupina
E (s výhodou atom chloru) hydrolýzuje a nejprve vzniknou , o sloučeniny odpovídající obecnému vzorci III, ve kterem R představuje atom vodíku, a pokud je to žádoucí, nakonec se získané sloučeniny mohou nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce E-R3 (ve kterém R3 má význam odlišný od atomu vodíku).
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou získat například reakcí sloučenin obecného vzorce VI
ve kterém je však jedna aminoskupina chráněna skupinou chránící aminoskupinu (například benzylem, skupinou vzorce A-O-CO- nebo benzyloxykarbonylem), se sloučeninami obecného vzorce II, stejně jako následujícím odštěpením chránící skupiny a reakcí s kyselinami obecného vzorce R^-COOH nebo jejich funkčními deriváty, přičemž získaná látka se obvykle neizoluje, nýbrž jak vznikla in šitu se nechá reagovat při dále popsané reakci.
Dále je možné, aby se sloučenina obecného vzorce I převedla na jinou sloučeninu obecného vzorce I, pokud se přemění jeden nebo několik zbytků R, X a/nebo -Y=Z- na jiné zbytky R, X a/nebo -Y=Z- , například pokud se redukují nitroskupiny (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu) na aminoskupiny a/nebo se volné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny funkčně obmění a/nebo funkčně obměněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny se odstraní solvolýzou nebo hydrogenolýzou a/nebo nitrilové skupiny se hydrolýzuji na karboxyskupiny nebo se nechají reagovat s deriváty kyseliny dusíkovodíkové, například natriumažidem v N-methylpyrrolidonu nebo trimethylcínazidem v toluenu, na tetrazolylové skupiny.
Tak se volné aminoskupiny mohou například obvyklým způsobem acylovat chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat popřípadě substituovaným alkylhalogenidem, účelně v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu a/nebo v přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, za teploty od -60 do +30 °C.
Naopak se obvyklými způsoby může ve sloučenině obecného vzorce I uvolnit funkčně obměněná aminoskupina nebo hydroxyskupina solvolýzou nebo hydrogenolýzou. Tak například skupina vzorce NHCOR8 nebo COOA se může převést na odpovídající aminoskupinu nebo karboxyskupinu. Skupina COOA se může zmýdelnit například působením vodného roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, směsi vody a tetrahydrofuranu nebo směsi vody a dioxanu za teplot od 0 do 100 °C.
Reakce nitrilu obecného vzorce I (například sloučenin s R? nebo R3·8 značícím kyanoskupinu) s deriváty kyseliny dusíkovodíkové vede k tetrazolům obecného vzorce X (například s R? nebo R^-θ značícím ΙΗ-5-tetrazolyl). Výhodně se používají trialkylcínazidy, jako trimethylcínazid v inertním rozpouštědle, například v aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, za teplot od 20 do 150 °C, s výhodou od 80 do 140 °C, nebo natriumazid v N-methylpyrrolidonu za teplot od přibližně 100 do 200 °C. Nakonec se trialkylcínová skupina odštěpí, bud' zpracováním s kyselinou chlorovodíkovou, například v dioxanu, nebo zpracováním s alkalickou látkou, například ve směsi ethanolu a vody, nebo s kyselinou mravenčí, například v methanolu, nebo chromatografií na sloupci silikagelu, například se směsí ethylacetátu a methanolu.
Báze obecného vzorce I se může převést reakcí s kyselinou na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství báze a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a nakonec odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Tak se mohou používat anorganické kyseliny, například kyselina sírová, kyselina dusičnří, kyseliny halogenovodíkové, jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina orthofosforečná a kyselina sulfamová, dále organické kyseliny, obzvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina nafía· lenmonosulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina laurylsírová. Soli s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikráty, se mohu použít k izolaci a/nebo přečištěni sloučeniny obecného vzorce I.
Naproti tomu se sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují karboxyskupinu a/nebo tetrazolylovou skupinu, mohou převést reakcí s bázemi (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo na odpovídající amonné soli. Draselné soli tetrazolylových derivátů jsou zvláště výhodné.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou použít pro výrobu farmaceutických prostředků, jestliže se ve vhodné formě pro dávkování uvedou do styku společně s alespoň jednou nosnou nebo pomocnou látkou a pokud je zapotřebí, dohromady s nejméně jednou další účinnou látkou. Takto získané prostředky se mohou používat jako léčivo v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosné látky přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální aplikaci nebo pro aplikaci ve formě inhalačního spreje a nereagují s novými sloučeninami, jako je například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, triacetát glycerinu a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a celulóza. K orálnímu použití slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, přičemž zajímavé jsou zvláštní lakované tablety a kapsle s povlakem resistentním pro žaludeční šťávy, například povlečené kapsle. K rektálnímu použiti slouží čípky, k parenterlání aplikaci roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro použití ve formě inhalačního spreje se mohou použít spreje, které obsahuji účinnou látku rozpuštěnou nebo suspendovanou ve směsi vynášecích plynů (například uhlovodíků obsahujících fluor a chlor). Účelně se používá účinná látka, která může být v mikronizované formě, přičemž může být přítomno alespoň jedno dodatkové fyziologicky snášenlivé rozpouštědlo, například ethanol. Roztoky pro inhalace se mohou podávat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny se mohou lyofilizovat a získaný lyofilizát se může používat pro výrobu injekčních přípravků. Uvedené prostředky se mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační prostředky, stablilizátory a/nebo povrchově aktivní látky, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací látky, barviva a/nebo ochucovadla. Pokud je to žádoucí, prostředky mohou obsahovat také jednu nebo několik dalších účinných látek, například alespoň jeden vitamin, diuretikum nebo protizánětlivý přípravek.
Využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se zpravidla podávají obdobně jako jiné přípravky vyskytující se na trhu, avšak zvláště se však zpracovávají analogicky jako sloučeniny popsané v US patentu č. 4 880 804, s výhodou na dávky od přibližně 1 mg do 1 g, obzvláště od 50 do 500 mg na dávkovou jednotku. Denní dávka je s výhodou od 0,1 do 50 mg/kg, obzvláště od 1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Zvláštní dávka pro každý určitý přípravek však závisí na různých okolnostech, například na účinnosti jednotlivé zvláštní sloučeniny, stáří, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, pohlaví, ceně, časovém okamžiku a cestě podávání, rychlosti vstřebáváni, kombinaci léčiv a obtížnosti onemocnění, pro které je určeno ošetřování. Orální použití je výhodné.
Příklady provedeni vynálezu
V předcházející, stejně jako následující části jsou všechny teploty uváděny ve stupních celsia. V dále zařazených příkladech způsob obvyklého zpracování znamená, že se podle potřeby přidá voda, podle potřeby se vždy podle konstituce konečné látky upraví hodnota pH na 2 až 10, provede se extrakce ethylacetátem nebo dichlormethanem, vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. IP znamení imidazo[4,5-c]pyridin, IPe označuje imidazo[4,5-c]pyridiny.
Příklad 1
Roztok 0,23 g sodíku ve 20 ml methanolu se během 15 minut přikape k roztoku 1,91 g 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP (sloučenina vzorce lila, která se dostane kondenzací kyseliny valerové s 3,4-diamino-2-chlorpyridinem v přítomnosti kyseliny polyfosforečné) v 75 ml methanolu. Vše se míchá ještě po dobu 30 minut za teploty 20 C, odpaří se a odparek se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu. K vzniklému roztoku se za teploty o ’C přikape za míchání roztok 2,78 g 2-kyan-3-(4-brommethylfenyl)thiofenu (sloučenina vzorce Ha o teplotě tání 50 °C, která se získá reakcí 2-kyan-3-bromthiofenu s kyselinou 4-/dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl) silyloxymethyl/f enylboritou za vzniku 2-kyan-3-[4-/dimethyl- (1,1,2-trimethylpropyl)silyloxymethyl/fenyl]thiofenu a jeho reakcí s trifenylfosfinbromidem) v 10 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty 20 ’C po dobu 16 hodin, odpaří a obvyklým způsobem zpracuje, chromátografuje na silikagelu a^dostane se 2-butyl-3-/4-(2-kyan-3-thienyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP o teplotě táni 219 eC.
Obdobným způsobem se ze sloučeniny vzorce lila vyrobí:
s 2-methoxykarbony1-3-(4-brommethy1fenyl)thiofenem (který se dá vyrobit z methylesteru kyseliny 3-bromthiofen-2-karboxylové přes 2-methoxykarbonyl-3-[4-/dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silyloxymethyl/fenyl]thiofen, analog vzorce Ha) 2-butyl-3-/4-(2-methoxykarbonyl-3-thienyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP, s l-kyanmethyl-2-(4-brommethylfenyl)imidazolem (který se dá vyrobit z l-kyanmethyl-2-bromimidazolu, analog vzorce Ha) 2-butyl-3-/4-(l-kyanmethyl-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP, s l-kyanmethyl-2- (4-brommethylfenyl)-4,5-dichlorimidazolem (který se dá vyrobit z l-kyanmethyl-2-brom-4,5-dichlor imidazolu, analog vzorce Ha) 2-butyl-3-/4-(l-kyanmethyl-4,5 -dichlor-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP, s l-ethoxykarbonylmethyl-2- (4-brommethylf enyl) imidazolem (který se dá vyrobit z l-ethoxykarbonylmethyl-2-bromimidazolu, analog vzorce Ha) 2-butyl-3-/4-(1-ethoxykarbonylmethyl-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP, s l-ethoxykarbonylmethyl-2-(4-brommethylfenyl)-4,5-dichlorimidazolem (teplota tání 99 až 100 °C, který se dá vyrobit z l-ethoxykarbonylmethyl-2-brom-4,5-dichlorimidazolu, analog vzorce Ha) 2-butyl-3-/4-(1-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP.
Obdobným způsobem se získá ze sloučeniny vzorce Ha:
s 2-propyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP 2-propyl-3-/4- (2-kyan-3-thienyl )benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP, s 2-cykloprópyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP 2-cyklopropyl-3-/4-( 2-kyan-3-thienyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-OXO-3H-IP.
Příklad 2
Směs 1,02 g kyseliny valerové, 4,50 g 4-amino-l,2-dihydro-2-oxo-3-[4-/2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-3-thienyl/benzylamino] -1- (N,N-dimethylkarbamoylmethyl)pyridinu (dosažitelného reakcí 3-amino-4-benzylamino-l,2-dihydro-2-oxo-l-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)pyridinu se sloučeninou vzorce Ha za vzniku 4-benzylamino-3-oxo-l-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)22 pyridinu, jeho reakcí s trimethylcínazidem na 4-benzylamino-1,2-dihydro-2-oxo-3-[ 4-/2- (ΙΗ-5-tetrazolyl) -3-thienyl/benzylamino]-l-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl) pyridin a hydrogenolytickým odštěpením benzylové skupiny) a 50 g kyseliny polyfosforečné se zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 5 hodin. Jako meziprodukty vzniknou in šitu 4-amino-l,2-dihydro-2-oxo-3- [ N-4-/2- (ΙΗ-5-tetrazolyl )-3-thienyl/benzyl-N-valerylamino]-l-(N, N-dimethy lkarbamoy lmethyl) pyridin a 1,2-dihydro-2-oxo-3- [ 4-/2- (ΙΗ-5-tetrazolyl) -3-thienyl/benzylamino ] -1- (N,N-dimethylkarbamoylmethyl) -4-valerylaminopyridin. Reakční směs se ochladí, vylije na led, zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného, zpracuje obvyklým způsobem a dostane se 2-butyl-3- [ 4-/2- (ΙΗ-5-tetrazolyl) -3-thienyl/benzyl ] -4,5-dihydro-4-oxo-5- (N, N-dimethylkarbamoy lmethyl) -3H-IP.
Příklad 3
Rozpustí se 1 g 2-butyl-3-[ 4-/2-(2-trif eny lmethyl-2H-5-tetrazolyl) -3-thienyl/benzyl ] -4,5-dihydro-4-oxo-5- (2-methoxykarbonylbenzylJ-3H-IP (sloučeniny vzorce Illb, která se dá vyrobit reakcí sloučeniny vzorce lila s 2-trifenylmethyl-5-/3-(4-brommethylfenyl-3-thienyl)-2H-tetrazolem za vzniku 2-butyl-3-[4-/2-( 2-trif enylmethyl-2H-5-tetrazolyl)-3-thienyl/benzyl]-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP a reakcí této sloučeniny s methylesterem kyseliny 2-brommethylbenzoové, analogicky jako v příkladu 4) v 60 ml 4-normální kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a roztok se míchá za teploty 20 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, provede se způsob obvyklého zpracování a získá se 2-butyl-3-[4-/2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-3-thienyl/benzyl ] -4,5-dihydro-4-oxo-5-( 2-methoxykarbonylbenzyl)-3H-IP, jako hydrát o teplotě tání 186 °C (za rozkladu).
Obdobně se získají reakcí dále uvedených 2-butyl-3-[4-/2- (2-trif eny lmethyl-2H-5-tetrazolyl) -3-thienyl/benzyl ] -4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe (které jsou vyrobitelné ze slouče23 niny vzorce Illb a halogenidů uvedených v příkladu 4a analogicky jako v příkladu 4a)):
-5-methyl-,
-5-isopropyl-,
-5-butyl-,
-5-trifluormethyl-,
-5-karboxymethyl-,
-5-methoxykarbonylmethyl-,
-5-ethoxykarbonylmethyl-,
-5-fenoxykarbonylmethyl-,
-5-karbamoylmethyl-,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-/N- (2,6-dimethylf enyl) karbamoylmethy 1/-,
-5- (N-methyl-N-f enylkarbamoylmethyl) -,
-5-(2-oxopropyl)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-,
-5-(2-dimethylaminoethyl)-,
-5-(2-anilinoethyl)-,
-5-cyklopropylmethyl-,
-5-cyklobutylmethyl-,
-5-cyklopentylmethyl-,
-5-cyklohexylmethyl-,
-5-benzyl-,
-5-(2-fluorbenzyl)-,
-5-(2-chlorbenzyl)-,
-5-(2-karboxybenzyl)-,
-5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-,
-5-(2-nitrobenzyl)-,
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-,
-5-(2-acetamidobenzyl)-,
-5-(4-methoxybenzyl)-,
-5-(2-thienylmethyl)-,
-5-fenacyl-,
-5-(2-methoxyfenacyl)- a
-5-/2-OXO-2-(2-pyridyl)ethyl/-, s kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu 2-butyl-3-[4-/2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl/benzyl]-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe, které jsou uvedeny v příkladu 4b).
Příklad 4
a) Roztok 3,88 g 2-butyl-3-/4-(2-kyan-3-thienyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP v 35 ml dimethylformamidu se za míchání při teplotě 20 °C uvede do styku s 1,25 g terc.-butoxidu draselného. Vše se míchá po dobu 45 minut a poté se přikape roztok 2,63 g methylesteru kyseliny 2-brommethylbenzoové ve 25 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty 20 °C ještě 16 hodin, zpracuje obvyklým způsobem a získá se 2-butyl-3-/4-(2-kyan-3-thienyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxykarbonylbenzyl)-3H-IP, který má teplotu tání 121 °C.
Obdobným způsobem se získají dále uvedené 2-butyl-3-/4- (2-kyan-3-thienyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
s methyljodidem: -5-methyl-, s isopropylbromidem: -5-isopropyl-, s butylbromidem: -5-butyl-, s trifluormethyljodidem: -5-trifluormethyl-, s kyselinou bromoctovou: -5-karboxymethyl-, s methylesterem kyseliny bromoctové: -5-methoxykarbonylmethyl-, s ethylesterem kyseliny bromoctové: -5-ethoxykarbonylmethyl-, s fenylesterem kyseliny bromoctové: -5-fenoxykarbonylmethyl-, s bromacetamidem: -5-karbamoylmethyl-, te25 s N-methylbromacetamidem:
s N,N-dimethylchloracetamidem:
s N,N-diethylchloracetamidem:
s chloracetanilidem:
s 2,6-dimethylanilidem kyseliny chloroctové:
s N-methyl-N-fenylchloracetaraidem:
s bromacetonem:
s l-brom-3,3-dimethyl-2-butanonem:
s 2-dimethylaminoethylchloridem:
s 2-anilinoethylchloridem: s cyklopropylmethylbromidem: s cyklobutylmethylbromidem: s cyklopentylmethylchloridem: s cyklohexylmethylchloridem: s benzylbromidem:
s 2-fluorbenzylbromidem:
s 2-chlorbenzylbromidem:
s kyselinou 2-brommethylbenzoovou: s ethylesterem kyseliny 2-brommethylbenzoové:
s 2-nitrobenzylchloridem: s 2-dimethylaminobenzylchloridem:
plota tání 162 až 164 °C -5-(N-methylkarbamoylmethy 1 ) -,
-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-, teplota tání 113 až 115 °C,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-, teplota tání 126 až 128 ’C,
-5-(N-fenylkarbamoylmethy 1 ) -,
-5-/N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl/-, -5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-(2-oxopropyl)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-,
-5-(2-dimethylaminoethyl)-,
-5-(2-anilinoethyl)-, -5-cyklopropylmethyl-, -5-cyklobutylmethyl-, -5-cyklopentylmethyl-, -5-cyklohexylmethyl-, -5-benzyl-,
-5-(2-fluorbenzyl)-,
-5-(2-chlorbenzyl)-,
-5-(2-karboxybenzyl)-,
-5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-,
-5-(2-nitrobenzyl)-,
-5-(2-dimethylaminoben26 s 2-acetamidobenzylchloridem: s 4-methoxybenzylchloridem: s 2-thienylmethylchloridem: s fenacylbromidem: s 2-methoxyfenacylchloridem:
zyl)-,
-5-(2-acetamidobenzyl)-, -5-(4-methoxybenzyl)-, -5-(2-thienylmethyl)-, -5-fenacyl-,
-5-(2-methoxyfenacyl)- a s 2-oxo-2-(2-pyridyl)ethylchloridem: -5-/2-oxo-2-(2-pyridyl)ethyl/-.
b) Směs 5,37 g sloučeniny získané podle části a), 20,6 g trimethylcímazidu a 200 ml toluenu se vaří po dobu 24 hodin a poté odpaří. Odparek se vyjme do 100 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové, míchá po dobu 2 hodin za teploty 20 °C a zpracuje obvyklým způsobem (za použití nasyceného roztoku chloridu sodného v dichlormethanu). Chromatografie (při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 80:20) poskytne 2-butyl-3-[4-/2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-3-thienyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxykarbonylbenzyl)-3H-IP ve formě hydrátu, který má teplotu tání 186 °C (za rozkladu).
Obdobně se získají z 2-kyan-3-thienylových sloučenin uvedených pod a) dále popsané 2-butyl-3-[4-/2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-3-thienyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
-5-methyl-,
-5-isopropyl-,
-5-butyl-,
-5-trifluormethyl-,
-5-karboxymethyl-,
-5-methoxykarbonylmethyl-,
-5-ethoxykarbonylmethyl-,
-5-fenoxykarbonylmethyl-,
-5-karbamoylmethyl-, teplota táni 261 až 262 °C, draselná sůl, teplota tání 292 až 293 °C,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-,
-5-(Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethyl)-, teplota tání 216 °C, draselná sůl, hydrát, teplota tání 275 °C,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-, teplota tání 95 až 96 °C, draselná sůl, teplota tání 284 až 285 °C,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-/N- (2-, 6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl/-,
-5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-(2-oxopropyl)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-,
-5-(2-dimethylaminoethyl)-,
-5-(2-anilinoethyl)-,
-5-cyklopropylmethyl-,
-5-cyklobutylmethyl-,
-5-cyklopentylmethyl-,
-5-cyklohexylmethyl-,
-5-benzyl-,
-5-(2-fluorbenzyl)-,
-5-(2-chlorbenzyl)-,
-5-(2-karboxybenzyl)-,
-5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-,
-5-(2-nitrobenzyl)-,
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-,
-5-(2-acetamidobenzyl)-,
-5-(4-methoxybenzyl)-,
-5-(2-thienylmethyl)-,
-5-fenacyl-,
-5-(2-methoxyfenacyl)- a
-5-/2-OXO-2-(2-pyridyl)ethyl/-.
Příklad 5
a) Analogicky jako v příkladu 4a) se získá z 2-butyl-3 -/4-(l-kyanmethyl-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP a methylesteru kyseliny 2-brommethylbenzoové 2-butyl-3-/4-( l-kyanmethyl-2-imidazolyl )benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-528
-(2-methoxykarbonylbenzyl)-3H-IP.
Obdobně se získají dále uvedené 2-butyl-3-/4-(1-kyanmethyl-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
s methyljodidem:
s isopropylbromidem:
s butylbromidem:
s trifluormethyljodidem:
s kyselinou bromoctovou:
s methylesterem kyseliny bromoctové:
s ethylesterem kyseliny bromoctové: s fenylesterem kyseliny bromoctové: s bromacetamidem:
s N-methylbromacetamidem:
s N,N-dimethylchloracetamidem:
s N,N-diethylchloracetamidem:
s chloracetanilidem:
s 2,6—dimethylanilidem kyseliny chloroctové:
s N-methyl-N-fenylchloracetamidem:
s bromacetonem:
s l-brom-3,3-dimethyl-2-butanonem:
s 2-dimethylaminoethylchloridem:
s 2-anilinoethylchloridem:
s cyklopropylmethylbromidem:
-5-methyl-,
-5-isopropyl-,
-5-butyl-,
-5-trifluormethyl-, -5-karboxymethyl-,
-5-methoxykarbonylmethyl-,
-5-ethoxykarbonylmethyl-, -5-fenoxykarbonylmethyl-, -5-karbamoylmethyl-,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-/N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl/-, -5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-(2-oxopropyl)-,
-5—(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-,
-5-(2-dimethylaminoethyl)-,
-5-(2-anilinoethyl)-, -5-cyklopropylmethyl-,
| s cyklobutylmethylbromidem: | -5-cyklobutylmethyl- , |
| s cyklopentylmethylchloridem: | -5-cyklopentylmethyl™, |
| s cyklohexylmethylchloridem: | -5-cyklohexylmethyl-, |
| s benzylbromidem: | -5-benzyl-, |
| s 2-fluorbenzylbromidem: | -5-(2-fluorbenzyl)-, |
| s 2-chlorbenzylbromidem: | -5-(2-chlorbenzyl)-, |
| s kyselinou 2-brommethylbenzoovou: s ethylesterem kyseliny 2-brom- | -5-(2-karboxybenzy1)-, |
| methylbenzoové: | -5-(2-ethoxykarbonylben zyl)-, |
| s 2-nitrobenzylchloridem: | -5-(2-nitrobenzyl)-, |
| s 2-dimethylaminobenzylchloridem: | -5-(2-dimethylaminoben- zyl)-, |
| s 2-acetamidobenzylchloridem: | -5-(2-acetamidobenzyl)- |
| s 4-methoxybenzylchloridem: | -5-(4-methoxybenzyl)-, |
| s 2-thienylmethylchloridem: | -5-(2-thienylmethyl)-, |
| s fenacylbromidem: | -5-fenacyl-, |
| s 2-methoxyfenacylchloridem: | -5-( 2-methoxyfenacy.l) ~ |
| s 2-oxo-2-(2-pyridyl)ethylchloridem: | -5-/2-oxo-2-(2-pyridyl) ethyl/-. |
| b) Obdobně jako v příkladu 4b) | se získají z 1-kyanme- |
thyl-2-imidazolylových sloučenin uvedených pod a), reakcí s trimethylcínazidem, dále uvedené 2-butyl-3-[4-/l-(lH-5-te“ trazolylmethyl)-2-imidazolyl/benzyl]-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3~ -3H-IPe:
-5-methyl-,
-5-isopropyl-,
-5-butyl-,
-5-trifluormethyl-, -5-karboxymethyl-, -5-methoxykarbonylmethyl-, -5-ethoxykarbonylmethyl-, -5-fenoxykarbonylmethyl-,
-5-karbamoylmethyl-,
-5-(N-methylkarbamoylmethy1)-,
-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-/N-( 2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethy1/-, -5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-(2-oxopropyl)-,
-5-(2—oxo—3,3-dimethylbutyl)-,
-5-(2-dimethylaminoethy1)-,
-5-(2-anilinoethyl)-,
-5-cyklopropylmethyl-,
-5-cyklobutylmethyl-,
-5-cyklopentylmethyl-,
-5-cyklohexylmethyl-,
-5-benzyl-,
-5-(2-fluorbenzyl)-,
-5-(2-chlorbenzyl)-,
-5-(2-karboxybenzyl)-,
-5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-,
-5-(2-nitrobenzyl)-, —5—(2-dimethylaminobenzyl)-,
-5-(2-acetamidobenzyl)-,
-5-(4-methoxybenzyl)-,
-5-(2-thienylmethyl)-,
-5-fenacyl-,
-5-(2-methoxyfenacyl)- a
-5-/2-oxo-2-(2-pyridyl)ethyl/-.
Příklad 6
a) Analogicky jako v příkladu 4a) se získá z 2-butyl-3 -/4-( l-kyanmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl )benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP a methylesteru kyseliny 2-brommethylbenzoové 2-butyl-3-/4- (l-kyanmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl) benzyl/31 —4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxykarbonylbenzyl)-3H-IP.
Obdobně se získají dále uvedené 2-butyl-3-/4-(1-kyanmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
s methyljodidem:
s isopropylbromidem:
s butylbromidem:
s trifluormethyljodidem:
s kyselinou bromoctovou:
s methylesterem kyseliny bromoctové:
s ethylesterem kyseliny bromoctové: s fenylesterem kyseliny bromoctové: s bromacetamidem:
s N-methylbromacetamidem:
s N,N-dimethylchloracetamidem:
s N,N-diethylchloracetamidem:
s chloracetanilidem:
s 2,6-dimethylanilidem kyseliny chloroctové:
s N-methyl-N-fenylchloracetamidem:
s bromacetonem:
s l-brom-3,3-dimethyl-2-butanonem:
s 2-dimethylaminoethylchloridem:
s 2-anilinoethylchloridem:
-5-methyl-,
-5-isopropyl-,
-5-butyl-,
-5-trifluormethyl-, -5-karboxymethyl-, -5-methoxykarbonylmethyl-,
-5-ethoxykarbonylmethyl-, -5-fenoxykarbonylmethyl-, -5-karbamoylmethyl-,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-,
- 5- (N,N-dimethylkarbamoylmethyl) -,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-/N-(2,6-dimethylfeny1)karbamoylmethyl/-,
-5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-(2-oxopropyl)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-,
-5-(2-dimethylaminoethyl)-,
-5-(2-anilinoethyl)-,
| s cyklopropylmethylbromidem: | -5-cyklopropylmethyl-, |
| s cyklobutylmethylbromidem: | -5-cyklobutylmethyl-, |
| s cyklopentylmethylchloridem: | -5-cyklopentylmethyl-, |
| s cyklohexylmethylchloridem: | -5-cyklohexylmethyl-, |
| s benzylbromidem: | -5-benzyl-, |
| s 2-fluorbenzylbromidem: | -5-(2-fluorbenzyl)-, |
| s 2-chlorbenzylbromidem: | -5-(2-chlorbenzyl)-, |
| s kyselinou 2-brommethylbenzoovou: s ethylesterem kyseliny 2-brom- | -5-(2-karboxybenzyl)-, |
| methylbenzoové: | -5-(2-ethoxykarbonylben zyl)-, |
| s 2-nitrobenzylchloridem: | -5-(2-nitrobenzyl)-, |
| s 2-dimethylaminobenzylchloridem: | -5-(2-dimethylaminobenzyl)-, |
| s 2-acetamidobenzylchloridem: | -5-(2-acetamidobenzyl)- |
| s 4-methoxybenzylchloridem: | -5-(4-methoxybenzyl)-, |
| s 2-thienylmethylchloridem: | -5-(2-thienylmethyl)-, |
| s fenacylbromidem: | -5-fenacyl-, |
| s 2-methoxyfenacylchloridem: | -5-(2-methoxyfenacyl)- |
| s 2-oxo-2-(2-pyridyl)ethylchloridem: | -5-/2-OXO-2-(2-pyridyl) ethyl/-. |
| b) Obdobně jako v příkladu 4b) | se získají z 1-kyanme- |
thyl-4,5-dichlor-2-imidazolylových sloučenin uvedených pod a), reakcí s trimethylcínazidem, dále uvedené 2-butyl-3-[4-/1- (ΙΗ-5-tetrazolylmethyl) -4,5-dichlor-2-imidazolyl/benzyl]-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
-5-methyl-,
-5-isopropyl-,
-5-butyl-,
-5-trifluormethyl-, -5-karboxymethyl-, -5-methoxykarbonylmethyl-, -5-ethoxykarbonylmethyl-,
-5-fenoxykarbonylmethyl-,
-5-karbamoylmethyl-,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-/N-( 2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl/-,
-5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl) -,
-5-(2-oxopropyl)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-,
-5-(2-dimethylaminoethyl)-,
-5-(2-anilinoethyl)-,
-5-cyklopropylmethyl-,
-5-cyklobutylmethyl-,
-5-cyklopentylmethyl-,
-5-cyklohexylmethyl-,
-5-benzyl-,
-5-(2-fluorbenzyl)-,
-5-(2-chlorbenzyl)-,
-5-(2-karboxybenzyl)-,
-5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-,
-5-(2-nitrobenzyl)-,
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-,
-5-(2-acetamidobenzyl)-,
-5-(4-methoxybenzyl)-,
-5-(2-thienylmethyl)-,
-5-fenacyl-,
-5-(2-methoxyfenacyl)- a
-5-/2-ΟΧΟ-2-(2-pyridy1)ethyl/-.
Příklad 7
a) Analogicky jako v příkladu 4a) se získá z 2-butyl-3-/4-( l-ethoxykarbonylmethyl-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-ΟΧΟ-3Η-ΞΡ a methylesteru kyseliny 2-brommethylbenzoové 234
-butyl-3-/4- (l-ethoxykarbonylmethyl-2-imidazolyl )benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5- (2-methoxykarbonylbenzyl) -3H-IP.
Obdobně se získají dále uvedené 2-butyl-3-/4-(1-ethoxykarbonylmethyl-2-imidazolyl) benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
s methyljodidem:
s isopropylbromidem:
s butylbromidem:
s trifluormethyljodidem:
s kyselinou bromoctovou:
s methylesterem kyseliny bromoctové:
s ethylesterem kyseliny bromoctové: s fenylesterem kyseliny bromoctové: s bromacetamidem:
s N-methylbromacetamidem:
s N,N-dimethylchloracetamidem:
s N,N-diethylchloracetamidem:
s chloracetanilidem:
s 2,6—dimethylanilidem kyseliny chloroctové:
s N-methyl-N-fenylchloracetamidem:
s bromacetonem:
s l-brom-3,3-dimethyl-2-butanonem:
s 2-dimethylaminoethylchloridem:
-5-methyl-,
-5-isopropyl-,
-5-butyl-,
-5-trifluormethyl-, -5-karboxymethyl-, -5-methoxykarbonylmethyl-,
-5-ethoxykarbonylmethyl-, -5-fenoxykarbonylmethyl-, -5-karbamoylmethyl-,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-/N-(2,6-dimethylfeny1)karbamoylmethy1/-,
-5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl ) -,
-5-(2-oxopropyl)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl ) -,
-5-(2-dimethylaminoethyl ) -,
| s 2-anilinoethylchloridem: | -5-(2-anilinoethyl)-, |
| s cyklopropylmethylbromidem: | -5-cyklopropylmethyl-, |
| s cyklobutylmethylbromidem: | -5-cyklobutylmethyl-, |
| s cyklopentylmethylchloridem: | -5-cyklopentylmethyl-, |
| s cyklohexylmethylchloridem: | -5-cyklohexylmethyl-, |
| s benzylbromidem: | -5-benzyl-, |
| s 2-fluorbenzylbromidem: | -5-(2-fluorbenzyl)-, |
| s 2-chlorbenzylbromidem: | -5-(2-chlorbenzyl)-, |
| s kyselinou 2-brommethylbenzoovou: s ethylesterem kyseliny 2-brom- | -5-(2-karboxybenzyl)-, |
| methylbenzoové: | -5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-, |
| s 2-nitrobenzylchloridem: | -5-(2-nitrobenzyl)-, |
| s 2-dimethylaminobenzylchloridem: | -5-(2-dimethylaminoben- zyl)-, |
| s 2-acetamidobenzylchloridem: | -5-(2-acetamidobenzyl)-, |
| s 4-methoxybenzylchloridem: | -5-(4-methoxybenzyl)-, |
| s 2-thienylmethylchloridem: | -5-(2-thienylmethyl)-, |
| s fenacylbromidem; | -5-fenacyl-, |
| s 2-methoxyfenacylchloridem: | -5-(2-methoxyfenacy1)- a |
| s 2-oxo-2-(2-pyridyl)ethylchloridem: | -5-/2-OXO-2-(2-pyridyl)ethyl/-. |
b) Směs 1 g 2-butyl-3-/4-(l-ethoxykarbonylmethyl-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxykarbonylbenzyl)-3H-IP, 12 ml 2-normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 48 ml methanolu se vaří po dobu 2 hodin a potom se odpaří. Odparek se zpracuje obvyklým způsobem (vodná kyselina chlorovodíková do hodnoty pH 3, dichlormethan) a dostane se 2-butyl-3-/4-( l-karboxymethyl-2-imidazolyl )benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-karboxybenzyl)-3H-IP.
Zmýdelněním esterů výše uvedených pod a) se obdobně dostanou dále popsané 2-butyl-3-/4-(l-karboxymethyl-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
-5-methyl-,
-5-isopropyl-,
-5-butyl-,
-5-trifluormethyl-,
-5-karboxymethyl-,
-5-methoxykarbonylmethyl-,
-5-ethoxykarbonylmethyl-,
-5-fenoxykarbonylmethyl-,
-5-karbamoylmethyl-,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-/N- (2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl/-, -5- (N-methyl-N-f enylkarbamoylmethyl) -,
-5-(2-oxopropyl)-,
-5- (2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-,
-5-(2-dimethylaminoethyl)-,
-5-(2-anilinoethyl)-,
-5-cyklopropylmethyl-,
-5-cyklobutylmethyl-,
-5-cyklopentylmethyl-,
-5-cyklohexylmethyl-,
-5-benzyl-, —5—(2-fluorbenzyl)-,
-5-(2-chlorbenzyl)-,
-5-(2-karboxybenzy1)-,
-5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-,
-5-(2-nitrobenzyl)-,
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-,
-5-(2-acetamidobenzyl)-,
-5-(4-methoxybenzyl)-,
-5-(2-thienylmethyl)-,
-5-fenacyl-,
-5-(2-methoxyfenacyl)- a
-5-/2-OXO-2-(2-pyridyl)ethyl/-.
Příklad 8
a) Analogicky jako v příkladu 4a) se získá z 2-butyl-3-/4-(l-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP a methylesteru kyseliny 2-brommethylbenzoové 2-butyl-3-/4-(l-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxykarbonylbenzyl)-3H-IP.
Obdobně se získají dále uvedené 2-butyl-3-/4-(l-ethoxykarbonylmethyl-4 ,5-dichlor-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
| s methyljodidem: | -5-methyl-, |
| s isopropylbromidem: | -5-isopropyl-, |
| s butylbromidem: | -5-butyl-, |
| s trifluormethyljodidem: | -5-trifluormethyl-, |
| s kyselinou bromoctovou: | -5-karboxymethyl-, |
s methylesterem kyseliny bromoctové: -5-methoxykarbonylmethyl-,
| s ethylesterem kyseliny bromoctové: | -5-ethoxykarbonylmethyl-, |
| s fenylesterem kyseliny bromoctové: | -5-fenoxykarbonylmethyl-, |
| s bromacetamidem: | -5-karbamoylmethyl-, |
| s N-methylbromacetamidem: | -5-(N-methylkarbamoylme- thyl)-, |
| s N,N-dimethylchloracetamidem: | -5-(N,N-dimethylkarba- moylmethyl)-, |
| s N,N-diethylchloracetamidem: | -5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-, |
| s chloracetanilidem: | -5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-, |
s 2,6-dimethylanilidem kyseliny chloroctové;
s N-methyl-N-fenylchloracetamidem:
s bromacetonem:
s l-brom-3,3-dimethyl-2-butanonem:
s 2-dimethylaminoethylchloridem:
s 2-anilinoethylchloridem: s cyklopropylmethylbromidem: s cyklobutylmethylbromidem: s cyklopentylmethylchloridem: s cyklohexylmethylchloridem: s benzylbromidem:
s 2—fluorbenzylbromidem:
s 2-chlorbenzylbromidem:
s kyselinou 2-brommethylbenzoovou: s ethylesterem kyseliny 2-brommethylbenzoové:
s 2-nitrobenzylchloridem:
s 2-dimethylaminobenzylchloridem:
s 2-acetamidobenzylchloridem: s 4-methoxybenzylchloridem: s 2-thienylmethylchloridem: s fenacylbromidem: s 2-methoxyfenacylchloridem: s 2-oxo-2-(2-pyridyl)ethylchloridem:
-5-/N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl/-, -5-(N-methyl-N-fenylkar bamoylmethyl)-,
-5-(2-oxopropyl)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-,
-5-(2-dimethylaminoethyl)-,
-5-(2-anilinoethyl)-, -5-cyklopropylmethyl-, -5-cyklobutylmethyl-, -5-cyklopentylmethyl-, -5-cyklohexylmethyl-, -5-benzyl-,
-5-(2-fluorbenzyl)-,
-5-(2-chlorbenzyl)-,
-5-(2-karboxybenzyl)-,
-5-(2-ethoxykarbonylben zyl)-,
-5-(2-nitrobenzyl)-, -5-(2-dimethylaminobenzyl)-,
-5-(2-acetamidobenzyl)-5-(4-methoxybenzyl)-, -5-(2-thienylmethyl)-, -5-fenacyl-,
-5-(2-methoxyfenacyl) -5-/2-OXO-2-(2-pyridyl) ethyl/-.
b) Obdobně jako v příkladu 7b) se zmýdelněním 2-butyl-3-/4-(l-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxykarbonylbenzyl)-3H-IP získá 2-butyl-3-/4-(l-karboxymethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl) benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5- ( 2-karboxybenzyl) -3H-IP.
Zmýdelněním esterů výše popsaných pod a) se obdobně dostanou dále uvedené 2-butyl-3-/4-(l-karboxymethyl-4,5-di chlor-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe;
-5-methyl-,
-5-isopropyl-,
-5-butyl-,
-5-trifluormethyl-,
-5-karboxymethyl-,
-5-methoxykarbonylmethyl-,
-5-ethoxykarbonylmethyl-,
-5-fenoxykarbonylmethyl-,
-5-karbamoylmethyl-,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-/N- (2,6-dimethylf enyl) karbamoylmethyl/-, -5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-,
-5-(2-oxopropyl)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-,
-5-(2-dimethylaminoethyl)-,
-5-(2-anilinoethyl)-,
-5-cyklopropylmethyl-,
-5-cyklobutylmethyl-,
-5-cyklopentylmethyl-,
-5-cyklohexylmethyl-,
-5-benzyl-,
-5-(2-fluorbenzyl)-,
-5-(2-chlorbenzyl)-,
-5-(2-karboxybenzyl)-,
-5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-,
-5-(2-nitrobenzyl)-,
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-, -5-(2-acetamidobenzyl)-,
-5-(4-methoxybenzyl)-,
-5-(2-thienylmethyl)-,
-5-fenacyl-,
-5-(2-methoxyfenacyl)- a -5-/2-oxo-2-(2-pyridyl)ethyl/-.
Příklad 9
Zmýdelněním 2-butyl-3-[4-/2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-3-thienyl/benzyl ] -4,5-dihydro-4-oxo-5- (2-methoxykarbonylbenzyl) -3H -IP provedeným analogicky jako v příkladu 7b) se získá 2-butyl-3- [ 4-/2- (ΙΗ-5-tetrazolyl) -3-thienyl/benzyl/-4,5-dihydro-4-OXO-5-(2-karboxybenzyl)-3H-IP.
Analogickým zmýdelněním odpovídajících methylesterů a ethylesterů uvedených v příkladech 4 až 6, se získají tam rovněž uvedené karboxykyseliny.
Přiklad 10
Roztok 1 g 2-butyl-3-[4-/2-(lH-5-tetrazolyl)-3-thienyl/benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5- (2-nitrobenzyl) -3H-IP ve 20 ml methanolu se hydrogenuje na 0,3 g 5% palladia na uhlí za teploty 20 °C a normálního tlaku až do příjmu vypočteného množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát odpaří a dostane se 2-butyl-3-[4-/2-(ΙΗ-5-tetrazolyl) -3-thienyl/benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5- (2-aminobenzyl) -3H-IP.
Příklad 11
Roztok 1 g 2-butyl-3-[4-/2-(lH-5-tetrazolyl)-3-thie41 nyl/benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-( 6-BOC-aminohexyl) -3H-IP ve 20 ml dichlormethanu a 20 ml kyseliny trifluoroctové se míchá po dobu 1 hodiny za teploty 20 °C, odpaří a zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 2-butyl-3-[4-/2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-3-thienyl/benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5- (6-aminohexyl) -3H-IP.
Dále uvedené příklady se týkají farmaceutických prostředků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich soli.
Příklad A
Tablety a dražé
Tablety dále uvedeného složení se běžným způsobem slisují a v případě potřeby povléknou obvyklým povlakem pro dražé na bázi sacharózy.
| účinná látka obecného | vzorce I | 100 | mg |
| raikrokrystalická celulóza | 278,8 | mg | |
| laktóza | 110 | mg | |
| kukuřičný škrob | 11 | mg | |
| stearát hořečnatý | 5 | mg | |
| jemně rozmělněný oxid | křemičitý | 0,2 | mg |
Příklad B
Tvrdé želatinové kapsle
Běžné dvoudílné tvrdé želatinové kapsle se plní dále popsanou směsí.
| účinná látka obecného vzorce I | 100 mg |
| laktóza | 150 mg |
| celulóza | 50 mg |
stearát horečnatý 6 mg
Příklad C
Měkké želatinové kapsle
Obvyklé měkké želatinové kapsle se naplní směsí sestávající vždy z 50 mg účinné látky a 250 mg olivového oleje.
Příklad D
Ampule
Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou na objem 10 litrů a plní do ampulí tak, že každá ampule vždy obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad E
Vodná suspenze pro orální aplikaci
Vodná suspenze účinné látky se vyrobí obvyklým způsobem. Jednotková dávka (o objemu 5 ml) obsahuje 100 mg účinné látky, 100 mg natriumkarboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného a 100 mg sorbitu.
Claims (8)
1. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce I ' lidd ve kterém znamená (I)
JAi 3 I N iS VÍ*. 0 n jA 013 AW ζ'dd avy n
Z 3 .X S t
Ol^Oa o Γ, 5 6 5 Π
T-3 atom kyslíku, síry nebo skupinu vzorce NRÉ
-Y=Z--CR7=C-, -C=CR7-, -N=C- nebo -C=N-,
R1 A, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy až se 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, OA nebo SA,
R4 atom vodíku nebo atom halogenu,
R3 atom vodíku, R8 nebo skupinu vzorce -CnH2n-R9, a R° vždy atom vodíku, A nebo atom halogenu,
R6 atom vodíku nebo skupinu vzorce -CinH2ln-R10,
R7 a R10 vždy kyanoskupinu, COOR11 nebo ΙΗ-5-tetrazolyl,
R8 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které také jeden nebo větší počet atomů vodíku může být nahrazen fluorem,
R9 COOR12, CONR12R13, COA, NR12R13, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, Ar, Het, COAr nebo COHet,
R11, R12 a R13 vždy atom vodíku, A nebo Ar,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar fenylovou skupinu, která není substituována nebo je monosubstituována nebo disubstituována skupinou R8, OH, OR8, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHCOR8, NHSO2R8, Hal nebo ΙΗ-5-tetrazolylem,
Het pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který také může být jednou nebo dvakrát substituován A a/nebo může být kondenzován s benzenovým nebo pyridinovým kruhem,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a man znamenají vždy číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, stejně jako jejich solí.
2. a) 2-Butyl-3-/4-(2-kyan-3-thienyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]pyridin,
b) 2-butyl-3-/4-(2-kyan-3-thienyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-OXO-5-(2-methoxykarbonylbenzyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin,
c) 2-butyl-3-[4-/2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-3-thienyl/benzyl]-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxykarbonylbenzyl)-3H-imidazo45 [4,5-c]pyridin.
3. Způsob výroby imidazopyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich solí, vyznačující se t i m, že
a) sloučenina obecného vzorce II ve kterém
E znamená atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivní funkční skupinu odvozenou od hydroxyskupiny a
X, -Y=Z-, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
H-R (III) ve kterém
R má význam uvedený v nároku 1, nebo
b) sloučenina obecného vzorce IV ve kterém
R14 znamená skupinu vzorce R1-CO nebo atom vodíku a
R15 znamená atom vodíku, pokud R14 znamená skupinu vzorce R1-CO nebo znamená znamená skupinu vzorce R1-CO, pokud R14 představuje atom vodíku a
X, -Y=Z-, R1, R2, R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, se zpracuje s cyklizačním činidlem, nebo
c) sloučenina obecného vzorce I se uvolní ze svého funkčního derivátu zpracováním se solvolýzačním nebo hydrogenolýzačním činidlem a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I převede alespoň jeden ze zbytků R, X a/nebo -Y=Z- na alespoň jeden jiný zbytek R, X a/nebo -Y=Z- a/nebo se báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na jednu ze svých solí.
4. Způsob výroby farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinou uvedou do vhodné dávkové formy dohromady s alespoň jednou tuhou, tekutou nebo polotuhou nosnou a pomocnou látkou.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ici se t i m, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky nezávadné adiční soli.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a její fyziologicky nezávadné adiční soli k potlačování nemocí.
7. Použití s^boučénin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky nezávadných adičních solí k výrobě léčiva.
8. PoužitíXeioučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky nezávadných adičních solí k potlačování nemocí ✓ \ zzorce k anotaci (I) (Vz)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4236026A DE4236026A1 (de) | 1992-10-24 | 1992-10-24 | Imidazopyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ220793A3 true CZ220793A3 (en) | 1994-05-18 |
Family
ID=6471320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932207A CZ220793A3 (en) | 1992-10-24 | 1993-10-19 | Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5405964A (cs) |
| EP (1) | EP0595151A3 (cs) |
| JP (1) | JPH06211851A (cs) |
| KR (1) | KR940009186A (cs) |
| CN (1) | CN1089608A (cs) |
| AU (1) | AU5022193A (cs) |
| CA (1) | CA2109025A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ220793A3 (cs) |
| DE (1) | DE4236026A1 (cs) |
| HU (1) | HUT67278A (cs) |
| MX (1) | MX9306563A (cs) |
| NO (1) | NO933804L (cs) |
| SK (1) | SK116293A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA937875B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4432860A1 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE19845153A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| ATE544765T1 (de) | 2003-12-22 | 2012-02-15 | Leuven K U Res & Dev | Imidazoä4,5-cüpyridinverbindungen und verfahren zur antiviralen behandlung |
| CA2592388C (en) | 2004-12-21 | 2013-04-02 | Steven S. Bondy | Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment |
| ES2339298T3 (es) | 2006-07-07 | 2010-05-18 | Gilead Sciences, Inc. | Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo. |
| UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036048A (en) * | 1986-03-07 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
| CA2051705A1 (en) * | 1990-06-19 | 1991-12-20 | Kiyoaki Katano | Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism |
| US5210092A (en) * | 1990-09-25 | 1993-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives |
| US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| DE4110019C2 (de) * | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
-
1992
- 1992-10-24 DE DE4236026A patent/DE4236026A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-10-18 EP EP19930116789 patent/EP0595151A3/de not_active Withdrawn
- 1993-10-19 CZ CZ932207A patent/CZ220793A3/cs unknown
- 1993-10-21 AU AU50221/93A patent/AU5022193A/en not_active Abandoned
- 1993-10-22 JP JP5265003A patent/JPH06211851A/ja active Pending
- 1993-10-22 NO NO933804A patent/NO933804L/no unknown
- 1993-10-22 HU HU9302996A patent/HUT67278A/hu unknown
- 1993-10-22 KR KR1019930022032A patent/KR940009186A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-10-22 CA CA002109025A patent/CA2109025A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-22 MX MX9306563A patent/MX9306563A/es unknown
- 1993-10-22 SK SK1162-93A patent/SK116293A3/sk unknown
- 1993-10-22 CN CN93119490A patent/CN1089608A/zh active Pending
- 1993-10-22 US US08/139,668 patent/US5405964A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-22 ZA ZA937875A patent/ZA937875B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9306563A (es) | 1994-06-30 |
| AU5022193A (en) | 1994-05-05 |
| NO933804L (no) | 1994-04-25 |
| US5405964A (en) | 1995-04-11 |
| EP0595151A3 (en) | 1994-06-29 |
| JPH06211851A (ja) | 1994-08-02 |
| SK116293A3 (en) | 1994-11-09 |
| CA2109025A1 (en) | 1994-04-25 |
| CN1089608A (zh) | 1994-07-20 |
| NO933804D0 (no) | 1993-10-22 |
| HUT67278A (en) | 1995-03-28 |
| HU9302996D0 (en) | 1994-01-28 |
| ZA937875B (en) | 1994-05-24 |
| KR940009186A (ko) | 1994-05-20 |
| EP0595151A2 (de) | 1994-05-04 |
| DE4236026A1 (de) | 1994-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5389642A (en) | Imidazopyridines | |
| CZ287394A3 (en) | Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
| US5476857A (en) | Imidazopyridines | |
| JP3382963B2 (ja) | イミダゾピリジン類 | |
| US5242928A (en) | Imidazopyridines | |
| HUT72595A (en) | Imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production | |
| RU2156251C2 (ru) | Производные имидазопиридинов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| IE83625B1 (en) | Imidazopyridine | |
| CZ114493A3 (en) | Benzimidazole derivatives, process of their preparation and and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CZ137694A3 (en) | Imidazopyridines | |
| CZ242993A3 (en) | Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CZ220793A3 (en) | Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CZ58193A3 (en) | Derivatives of imidazopyridine, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| US5594010A (en) | Substituted monopyridylmethyl derivatives | |
| US6037349A (en) | Imidazopyridines | |
| NO924745L (no) | Benzofuraner | |
| SK128594A3 (en) | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |