HUT67278A - Imiodazopyridins, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production - Google Patents
Imiodazopyridins, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production Download PDFInfo
- Publication number
- HUT67278A HUT67278A HU9302996A HU9302996A HUT67278A HU T67278 A HUT67278 A HU T67278A HU 9302996 A HU9302996 A HU 9302996A HU 9302996 A HU9302996 A HU 9302996A HU T67278 A HUT67278 A HU T67278A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- hydrogen
- benzyl
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- -1 COOA Chemical group 0.000 claims description 192
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- XEOZCDHFMSTITL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-butyl-4-oxo-5h-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC=2C=CNC(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C=1C=CSC=1C#N XEOZCDHFMSTITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTORWMWSLLIPHK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-butyl-3-[[4-(2-cyanothiophen-3-yl)phenyl]methyl]-4-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]methyl]benzoate Chemical compound O=C1C=2N(CC=3C=CC(=CC=3)C3=C(SC=C3)C#N)C(CCCC)=NC=2C=CN1CC1=CC=CC=C1C(=O)OC WTORWMWSLLIPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLGAEXHFBVIJHH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CCl FLGAEXHFBVIJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFYXYWNUQMKTEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CCl PFYXYWNUQMKTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFBWZBZROWRCPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=N1 NFBWZBZROWRCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical class ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WKVBPRDIWSTGKG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(chloromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1CCl WKVBPRDIWSTGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UEWYUCGVQMZMGY-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC1=CC=CC=C1 UEWYUCGVQMZMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCl BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTVRMTUUKBEVAO-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclobutane Chemical compound ClCC1CCC1 QTVRMTUUKBEVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMEGHMBBBTYRFT-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclohexane Chemical compound ClCC1CCCCC1 OMEGHMBBBTYRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQIIILQXTJXSCA-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopentane Chemical compound ClCC1CCCC1 NQIIILQXTJXSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- RDEWTAHSEKSPPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1CBr RDEWTAHSEKSPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- AUMAXZCGVGVTFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1CBr AUMAXZCGVGVTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CBr LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CBr SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QYIRVPZSELCESJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-4,5-dichloroimidazol-1-yl)acetonitrile Chemical compound ClC=1N=C(Br)N(CC#N)C=1Cl QYIRVPZSELCESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDFYOGLTIMTCG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoimidazol-1-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=NC=CN1CC#N HMDFYOGLTIMTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGVMOAXKYEYTC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]-4,5-dichloroimidazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound N#CCN1C(Cl)=C(Cl)N=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 PVGVMOAXKYEYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSGTCSFHVTLHT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]imidazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=NC=CN1CC#N MKSGTCSFHVTLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHHKHHVWDOCQO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]thiophen-3-yl]-1,3-dihydrotetrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=C(N2N=CNN2)C=CS1 YSHHKHHVWDOCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCKIAOKTJSXIM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-amino-4-(benzylamino)-2-oxopyridin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound O=C1N(CC(=O)N(C)C)C=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1N RTCKIAOKTJSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCl FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=C1N PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XUKSFUFPTHGKAM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(bromomethyl)phenyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=C(C#N)SC=C1 XUKSFUFPTHGKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBKVWOZUWDOHA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dimethylbutan-2-ylsilyloxy)propan-2-yl]phenyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1SC=CC=1C1=CC=C(C=C1)C(O[SiH2]C(C(C)C)(C)C)(C)C NPBKVWOZUWDOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNANINYFIFMJBX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,4-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1Br SNANINYFIFMJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIRKEQGYHHNSE-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene-2-carbonitrile Chemical compound BrC=1C=CSC=1C#N RNIRKEQGYHHNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- MVGVUFVYEZGNRI-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N.[Br] Chemical compound C(C)(=O)N.[Br] MVGVUFVYEZGNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000020764 Sensation disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWSCWUMEQDCMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromo-4,5-dichloroimidazol-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(Br)=NC(Cl)=C1Cl WAWSCWUMEQDCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJGWFTSQLZMHSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromoimidazol-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C=CN=C1Br AJGWFTSQLZMHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOJRUSURXDCPOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]imidazol-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C=CN=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 QOJRUSURXDCPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 208000011404 female reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- OJEQFBQNIBHDRT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(bromomethyl)phenyl]thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC(CBr)=CC=2)=C1C(=O)OC OJEQFBQNIBHDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGSJNCGPSIJOX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1Br PEGSJNCGPSIJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N methyl bromide Substances BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTDILAZSFSAPMD-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)aniline Chemical compound ClCCNC1=CC=CC=C1 KTDILAZSFSAPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány új (I) általános képletű imidazo-piridin-származékokra és sóira vonatkozik, ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR6,
-Y=Z- jelentése -CR7=C-,
-C=CR7-,
-N=C- vagy -C=N-,
R1 jelentése A, legfeljebb 6 szénatomos alkenil- vagy alkenil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, OA vagy SA,
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, R8 vagy -CnH2n-R9r r4 és r5 jelentése hidrogénatom, A vagy halogénatom,
R6 jelentése hidrogénatom vagy -CmH2in-R10,
R7 és R10 jelentése nitrilcsoport, COOR11 vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport,
R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet helyettesítve,
R9 jelentése COOR12, CONR12R13, COA, NR12R13, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, Ar, Hét, COAr vagy COHet,
R11, R12 és R13 jelentése hidrogénatom, A vagy Ar,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy R8, OH, OR8, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHCOR8, NHSO2R8 csoporttal, halogénatommal, vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,
Hét jelentése öt- vagy hattagú 1-3 nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, amely egyszer vagy kétszer szubsztituált lehet A-val, és/vagy • · ·
- 3 benzol- vagy piridingyűrűvel lehet kondenzálva, Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és m és n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
Hasonló vegyületek ismeretesek az 0400 974 számú EP-A2 szabadalmi bejelentésből.
A találmány célja értékes tulajdonságú új vegyületek előállítása, különösen olyanoké, melyeket gyógyszerkészítmények előállításához lehet használni.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik jó elviselhetőség mellett igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen angiotenzin II antagonista tulajdonságokat mutatnak, és ezért angiotenzin II-függő magas vérnyomás aldoszteronizmus, szívelégtelenség és magasabb szemnyomás, valamint a központi idegrendszer zavarai kezelésére alklamazhatók.
Ezen hatások az ismert in vitro vagy in vivő módszerekkel mutathatók ki, mint például megtalálható a 4 880 804, 5 036 048 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a WO 91/14367 számú közzétételi iratban. Továbbá A.T. Chiu és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867-874 (1989) és P.C. Wong és munkatársai, ibid., 252, 719-725 (1990) irodalmi helyeken in vivő patkányon.
Az (I) általános képletű vegyűleteket tehát a humán- és állatgyógyászatban gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatjuk különösen szív-, vérkeringési és érrendszeri betegségek, különösen hipertónia, szívelégtelenség és hiperaldoszteronizmus, valamint az ér- és a szív hipertrófiája, azaz túltengése, illetve túl« ·
- 4 fejlődése, Angina pectoris, szívinfarktus, trombózis, érplasztika vagy bypass operációk utáni resztenózisok, ischémiás perifériás vérkeringési zavarok, atheriosclerosis, magasabb szem belső nyomás, glaukóma, foltos degeneráció, hiperurkémia, veseműködési zavarok, például vese elégtelenség, Nephropatia diabetica, Retinopathia diabetica, Psoriasis, gyomor-bél rendszeri megbetegedések, hólyag megbetegedések, tüdő ödémák, krónikus bronchitis, angiotenzin II által előidézett női szaporodási szervekben bekövetkező zavarok, realitás érzéki zavarok, például demencia, amnézia, emlékezeti működési zavarok, félelem állapotok, depresszió, epilepszia, Parkinsonszindróma vagy farkaséhség kezelésére és/vagy megelőzésére.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóit úgy állítjuk elő, hogy a) (II) általános képletű vegyületet - ahol
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szabad vagy reakcióképesen átalakított hidroxilesöpört, és
X, -Y=Z-, R4 és R5 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol
R14 jelentése RÍ-CO vagy hidrogénatom, és
R15 jelentése hidrogénatom (hogyha R14 jelentése R1-CO-) vagy R^-CO (ha R14 jelentése hidrogénatom), és
X, -Y=Z~, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, ciklizálószerrel kezelünk, vagy • · « « · « • V · * · ?»··«« ♦ · · · · « · •· « ««· ·« ··
- 5 c) e<3Y (1) általános képletű vegyületet egy származékából szolvolizálószerrel vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve felszabadítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy vagy több R, X, és/vagy -Y=Z- csoportot egy vagy több más R, X és/vagy -Y=Z- csoporttá alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű bázist vagy savat sójává alakítunk.
R, R1 - R15, X, -Y=Z~, A, Ar, Hét, Hal, m, n és E jelentése az (I) - (IV) képleteknél megadott, hacsak kifejezetten másképp nem adjuk meg.
Az előbbi képletekben A jelentése 1-6, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos. A jelentése előnyösen metilcsoport, továbbá etil-, propil-, izopropil-, bu7til-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoport, továbbá pentilcsoport is lehet. 1-, 2vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-, 1,1-,
1.2- , 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil-csoport, 1- vagy
2-etil-butil-, 1-etil-l-metil-propil-, l-etil-2-metoxi-propil-,
1.1.2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-csoport. Az alkenilcsoport előnyösen lehet vinil-, 1- vagy 2-propenil-, l-butenil-z továbbá 1-pentenil- vagy 1-hexenil-csoport. Az alkinilcsoport előnyösen etinil-, 1- vagy 2-propinil-, továbbá 1-butinil-, 1-pentinil- vagy 1-hexinil-csoport. A cikloalkil jelentése előnyösen ciklopropil-, továbbá ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport. Az OA csoport előnyösen metoxi-, etoxi- vagy propoxi-csoport lehet, az SA pedig előnyösen metil-tio-, etil-tio- vagy propil-tio-csoport. Ha egy (I) • · « · » , • · « · 9 ·)·««· • · · · · · « • * « ··♦ «· »·
- 6 általános képletű vegyületben több A vagy cikloalkilcsoport van jelen, akkor ezek azonosak vagy különbözőek lehetnek.
Hal jelentése előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
R jelentése 3H-imidazo[4,5-c]piridin (3H-IP) vegyületből levezett csoport, közelebről 2-R1-4-oxo-5-R3-6-R2-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il-csoport.
Ar előnyösen szubsztituálatlan vagy pedig - mint megadott
- monoszubsztituált fenilcsoport, előnyösen fenil-, ο-, m- vagy ρ-tolil-, ο-, m- vagy ρ-etil-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-fenil-, ο-, m- vagy ρ-hidroxi-fenil-, ο-, m- vagy p-metoxi-fenil-, ο-, κι- vagy p-etoxi-fenil-, ο-, κι- vagy o-(difluor-metoxi)-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-(trifluor-metoxi)fenil-csoport, ο-, m- vagy ρ-karboxi-fenil-, ο-, m- vagy p-metoxi-karbonil-fenil-, ο-, m- vagy p-etoxi-karbonil-fenil-, ο-, m- vagy ρ-ciano-fenil-, ο-, m- vagy ρ-nitro-fenil-, ο-, mvagy ρ-amino-fenil-, ο-, m- vagy ρ-acetamido-fenil-, ο-, Kivagy p-trifluor-acetamido-fenil-, ο-, m- vagy p-metil-szulfonamido-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-szulfonamido-fenil-, ο—, m- vagy p-fluor-fenil-, ο-, m- vagy p-klór-fenil-, ο-, Kivagy p-bróm-fenil-, ο-, m- vagy p-(ΙΗ-5-tetrazolil)-fenil-csoport, továbbá előnyösen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetil-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-fenil-csoport.
Hét jelentése előnyösen 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolil-, 1-, 2-, 4-, vagy 5-imidazolil-, 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-, 2-, 4- vagy 5oxazolil-, 3-, 4- vagy 5-izoxazolil-, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-,
3- , 4 — vagy 5-izotiazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4-, 5vagy 6-pirimidinil-, továbbá előnyösen 1,2,3-triazol-l-, -4vagy -5-il-, 1,2,4-triazol-l-, -3- vagy -5-il-, 1,2,3-oxadiazol-4- vagy -5-il-, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-, 1,3,4tiadiazol-2- vagy -5-il-, 1,2,4-tiadiazol-3- vagy -4-il-,
2,1,5-tiadiazol-3- vagy -4-il-, 3- vagy 4-piridazinil-, pirazinil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzofuril-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotienil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indolil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-izoindolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5benzimidazolil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzopirazolil-, 2-,
4- , 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizoxazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7- benztiazolil-, 2-, 4-, 5-,
6- vagy 7-benzizotiazolil-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benz-2-l,3-oxadiazolil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolil-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8cinnolil-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolil-csoport,
| 1H-1-, | -2-, | -5-, | -6- vagy |
| 3H-1-, | -2-, | -5-, | -6- vagy |
| 1H-1-, | -2-, | -4-, | -6- vagy |
| 3H-2-, | -3-, | -4-, | -6- vagy |
-7-imidazo[4,5-b]piridil,
-7-imidazo[4,5-b]piridil,
-7-imidazo[4,5-b]piridil,
-7-imidazo[4,5-b]piridil-csoport.
A Hét fogalmába tartoznak a homológ csoportok is, melyekben a heteroaromás gyűrű vagy több, előnyösen egy vagy kettő alcsoporttal, előnyösen metil- és/vagy etilcsoporttal lehet szubsztituálva, például 3-, 4- vagy 5-metil-2-furil-, 2-,
4- vagy 5-metil-3-furil-, 2,4-dimetil-3-furil-, 3-, 4- vagy 5metil-2-tienil-, 3-metil-5-terc-butil-2-tienil-, 2-, 4- vagy 5 metil-3-tienil-, 2- vagy 3-metil-l-pirrolil-, 1-, 3-, 4- vagy
5- metil-2-pirrolil-, 3,5-dimetil-4-etil-2-pirrolil-, 2-, 4vagy 5-metil-l-imidazolil-, 4-metil-5-pirazolil-, 4- vagy 5metil-3-izooxazolil-, 3- vagy 5-metil-4-izoxazolil-, 3- vagy 4-metil-5-izoxazolil-, 3,4-dimetil-5-izoxazolil-, 4- vagy 5metil-2-tiazolil-, 4- vagy 5-etil-2-tiazolil-, 2- vagy 5-metil-4-tiazolil-, 2- vagy 4-metil-5-tiazolil-, 2,4-dimetil-5-tiazolil-, 3-, 4-, 5- vagy 6-metil-2-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy
6- metil-3-piridil-, 2- vagy 3-metil-4-piridil~, 4-metil-2-pirimidinil-, 4,5-dimetil-2-pirimidinil-, 2-, 5- vagy 6-metil-4-pirimidinil-, 2,6-dimetil-4-pirimidinil-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-2-benzofuril-, 2-etil-3-benzofuril~, 3-, 4-, 5-, 6- vagy
7- metil-2-benzotienil-, 3-etil-2-benzotienil-, 1-, 2-, 4-, 5-,
6- vagy 7-metil-3-indolil-, l-metil-5- vagy 6-benzimidazolil-, l-etil-5- vagy 6-benzimidazolil-csoport.
R1 előnyösen egyenesláncú, és előnyösen jelenthet A vagy 3-6 szénatomos alkenil- vagy cikloalkilcsoportot, különösen butil-, továbbá propil-, pentil-, hexil-, allil-, 1-propenil-, ciklopropil-, továbbá 1-butenil-, 1-pentenil-, 1-hexenil-, 1-propinil-, Ι-butinil-, 1-pentinil-, 1-hexinil-, ciklobutilvagy ciklopentil-csoportot.
R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, de lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom is.
R3 jelentése előnyösen -CnH2nR9 (előnyösen -CH2R9 csoport) .
Az R4 és R5 előnyösen azonos, és jelentésük előnyösen hidrogénatom, de lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom is.
R6 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy -CH2-R10.
• · · ·
- 9 R7 jelentése előnyösen ciano- vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport.
R8 előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos, és jelentése metil-, etil-, trifluor-metil-, pentafluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etilvagy 3,3,3-trifluor-propil-csoport. Ha egy (I) általános képletű két R8 csoportot tartalmaz, akkor ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek is.
R9 * jelentése előnyösen COOH, COOA, különösen COOCH3 vagy COOC2H5; CONHA; különösen CONHCH3 vagy CONHC2H5; CON(A)2, különösen CON(CH3)2 vagy CON(C2H5)2; CONHAr, különösen CONHCgHs vagy CNH-(2,6-dimetil-fenil)-csoport; COA, különösen COCH3, COC2H5, COC3H7, COCH(CH3)2 vagy COC(CH3)3; COAr, különösen COC6H5, CO-(2-CH3O-C5H4) vagy C0-(2-CH3-C6H4).
rIO jelentése előnyösen COOH vagy COOA.
R11, R3-2 és R13 jelentése előnyösen hidrogénatom, metilvagy etilcsoport.
m értéke előnyösen 1, továbbá 2.
n értéke előnyösen, 1, továbbá 2, 3 vagy 4.
A -CmH2m- különösen -(CH2)m-, előnyösen -CH2-. A ~CnH2n különösen -(CH2)n-, előnyösen -CH2X jelentése előnyösen kénatom, de lehet NR^ képletű csoport is.
1 1
Az -Y=2- előnyösen -CR'=C- vagy -C=N.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több asszimetrikus centrumot is tartalmazhatnak, és ezért különböző, optikailag aktív vagy inaktív formában fordulhatnak elő. Az (I) általános képletbe tartozik valamennyi forma.
Ennek megfelelően A jelen találmány tárgya különösen olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben legalább egy megnevezett csoport a fent megadott előnyös jelentésű. Egyes előnyös vegyület csoportokat az (la) - (Ii) részképlettel jellemezhetünk, melyek megfelelnek az (I) képletnek, és ahol a közelebb meg nem jelölt csoportok az (I) általános képletnél megadottak, ahol azonban a (b) képletű csoport jelentése az (la) esetében 2-ciano-3-tienil, (lb) esetében 2-(ΙΗ-5-tetrazolil)-3-tienil, (lc) esetében l-ciano-metil-2-imidazolil, (ld) esettében l-karboxi-metil-2-imidazolil, (le) esetében l-(lH-5-tetrazolil)-2-imidazolil, (lf) esetében l-ciano-metil-4,5-diklór-2-imidazolil, (lg) esetében l-karboxi-metil-4,5-diklór-2-imidazolil, (lh) esetében 1-(ΙΗ-5-tetrazolil)-4,5-diklór-2-imidazolil-csoport.
Az (la) és (Ib) képletű vegyületek különösen előnyösek. Előnyösek továbbá:
Az (Ii), valamint (Iái) - (Ihi) megjelölésű vegyületek, amelyek az (I) képletű vegyületeknek, illetve az (la) - (Ii) vegyületeknek felelnek meg, ahol azonban RÍ A vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy különösen butilcsoport.
Az (Ij), (Iaj) - (Iij), valamint az (Iaij) - (Ihij) megjelösű vegyületek olyan (I), illetve (la) - (Ii), valamint (Iái) - (Ihi) jelű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben azonban R2 jelentése hidrogénatom.
Az (Ik), valamint az (lak) - (Ihk) jelű vegyületek, melyek olyan (I), valamint (la) - (Ih) jelű vegyületeknek felelnek meg, ahol
| R1 | jelentése butilcsoport és |
| R2 | jelentése hidrogénatom. |
| Előnyös vegyület-csoportok továbbá az olyan (I) általános | |
| képletű vegyületek, ahol R3 jelentése a következő: | |
| (a) | hidrogénatom, |
| (b) | R8, |
| (c) | A, |
| (d) | -cnH2n-R9, |
| (e) | -ch2-r9, |
| (f) | -COOR12, |
| (g) | -CONR12R13, |
| (h) | -COA, |
| (i) | -nr12r13, |
| (□) | -(3-7 szénatomos cikloalkil)-, |
| (k) | -CH2-Ar, |
| (1) | -CH2-Het, |
| (m) | -CH2-COAr, |
| (n) | -CH2-COHet, |
| (0) | szubsztituálatlan vagy (előnyösen 2-helyzetben) fluor- |
vagy klóratommal, COOR12, N02, NH2, N(A)2 vagy NHCOA csoporttal egyszeresen szubsztituált benzilcsoport, (p) A vagy -CH2-R9, ahol R9 jelentése COOH, COOA, CON(A)2, CONHC6H5, CONH(2,6-dí-CH3-C6H3) , COA, C6H5, vagy egy 2helyzetben fluor- vagy klóratommal vagy COOH, COOA, NO2, • ·
- 12 ΝΗ2, Ν(Α)2 vagy NHCO csoporttal egyszeresen szubsztituált benzilcsoport, benzoil- vagy 2-metoxi-benzoil-csoport, (q) 2-(COOA)-benzil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és a vegyületek előállításához használatos kiindulási anyagok előállítása önmagában ismert módon történhet, mint ahogy az az irodalomból, például a Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, GeorgThieme-Verlag, Stuttgart, kitűnik, különösen azonban megtalálható a 0 430 709 számú európai közzétett szabadalmi bejelentésben, és a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, az előállítás olyan reakciókörülmények között történik, melyek ismertek a megadott reakciókra, és eközben önmagában ismert, közelebbről nem megadott eljárásváltozatok is alkalmazhatók.
Kívánt esetben a kiindulási anyagokat in situ is képezhetjük, oly módon, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy kapjuk, hogy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületeknél E jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy reakcióképesen átalakított hidroxilcsoport, mint amilyen az 1 - 6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, előnyösen metil-szulfoniloxi-, vagy 6-10 szénatomos aril-szulfoniloxi-, előnyösen fenil- vagy para-toluolszulfoniloxi-csoport.
A (II) és (III) általános képletű vegyűleteket célszerűen úgy reagáltatjuk, hogy először egy (III) általános képletű vegyületet bázissal sóvá alakítunk, például alkálifém-alkoholáttal, például nátrium-metiláttal vagy kálium-terc-butiláttal alkoholban, például metanolban vagy terc-butanolban, vagy alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel vagy alkálifémalkoholáttal reagáltatjuk dimetil-formamidban, majd ezt inért oldószerben, például amidban, dimetil-formamidban vagy dimetilacetamidban vagy szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban (II) képletű vegyülettel reagáltatjuk célszerűen -20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként hasnzálhatunk alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot.
Az (I) általános képletű vegyűleteket (IV) általános képletű vegyületek ciklizálásával állíthatjuk elő. A ciklizálást célszerűen úgy végezzük, hogy polifoszforsawal, ecetsavval vagy diglimmel melegítjük 80 - 180 °C-on, előnyösen 120 - 160 °C hőmérsékleten.
Egy (I) általános képletű vegyületet szolvolízissel, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel szabadíthatunk fel származékából.
így lehetséges egy (I) általános képletű vegyületet a megadott mószerek egyikével előállítani, azonban olyan (I) általános képletű vegyületet is előállíthatunk, amelyik az 1-helyzetben vagy 2-helyzetben az 5-tetrazolil-csoport helyett egy védőcsoporttal ellátott 1H- vagy 2H-5-tetrazolil-csoportot tartalmaz. Védőcsoportként megfelelők például a trifenil-metil-csoport, amely sósavval vagy hangyasavval hasítható le inért oldószerben vagy oldószer-elegyben, például dioxámban vagy éter/diklór-metán/metanol elegyében, továbbá a 2-ciano-etil-, amely nátrium-hidroxiddal hasítható le víz és tetrahidrofurán elegyében, vagy para-nitro-benzil-csoport, amely hidrogénnel hasítható le Raney-nikkel jelenlétében etanolban [lásd 0 291 969 EP A2 számú európai szabadalmi bejelentést],
A kiindulási anyagok, különösen a (II) általános képletnek részben ismertek, amennyiben nem ismertek, úgy ismert módon ismert anyagok analógiájára állíthatók elő.
A (III) általános képletű vegyületeket például R^-COOH és (V) általános képletű vegyületek reakciójával polifoszforsavban állíthatjuk elő, ennek során az E csoportot, előnyösen klóratomot hidrolizáljuk, és először az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek keletkeznek, melyeket szükség esetén E-R3 általános képletű vegyületekkel reagáItathatunk, ahol R3 jelentése hidrogéntől eltérő.
A (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol azonban az egyik aminocsoport amino védőcsoporttal, például benzil-, A-O-CO- vagy benziloxi-karbonil-csoporttal van védve, (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, valamint ezt követően a védőcsoportot lehasítjuk, és savval, azaz R^-COOH savval vagy annak származékával reagáltatjuk, rendszerint nem izoláljuk, hanem in situ keletkeznek az utóbbi reakció során.
Az (I) általános képletű vegyületeket másik (I) általános • «
- 15 képletű vegyületekké is alakíthatjuk oly módon, hogy egy vagy több R, X és/vagy -Y=Z- csoportot R, X és/vagy -Y=Z- csoporttá alakítunk, például egy nitrocsoportot például hidrogénezéssel Raney-nikkelen vagy palládium csontszénen inért oldószerben, például metanolban vagy etanolban aminocsoporttá redukálunk, és/vagy egy szabad amino- és/vagy hidroxilcsoportot átalakítunk, és/vagy egy amino- és/vagy hidroxilcsoport-származékot szolvolizálunk, vagy hidrogenolízissel felszabadítunk, és/vagy egy nitrilcsoportot karboxilesöpörttá hidrolizálunk, vagy a nitrogén hidrogénsav-származékaival, például nátrium-aziddal reagáltatunk N-metil-pirrolidonban vagy trimetil-ón-azid toluolban tetrazolil-csoporttá alakítunk.
A szabad aminocsoportokat például ismert módon savkloriddal vagy anhidriddel acilezhetjük, vagy egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-halogeniddel alkilezhetjük, célszerűen inért oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban, és/vagy egy bázis jelenlétében, például trimetil-aminban vagy piridinben -60 és +30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót.
Fordított esetben egy (I) általános képletű vegyületben lévő amino- és/vagy hidroxilcsoport-származékot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel szabadíthatjuk fel ismert módon az amino- és/vagy hidroxilcsoportot. így például egy NHCOR8- vagy COOA- képletű csoportot a megfelelő NH2- vagy HOOC-csoporttá alakíthatunk. A COOA-csoportokat például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vízben vagy víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében szappanosíthatjuk el 0 - 100 °C hőmér- 16 sékleten.
Az (I) általános képletű nitrilek, ahol például R7 vagy rIO jelentése cianocsoport, nitrogén hidrogénsav-származékkal történő reagáltatásával (I) általános képletű tetrazolokat kapunk (például R7vagy R10 ΙΗ-5-tetrazolil-csoport). Előnyösen trialkil-ón-azidokat, például trimetil-ón-azidot használunk inért oldószerben, például aromás szénhidrogénben, például toluolban, 20 - 150 °C hőmérsékleten, előnyösen 80 - 140 °C-on, vagy nátrium-azidot használunk N-metil-pirrolidona 100 - 200 °C hőmérsékleten. Ezt követően lehasítjuk a trialkil-ón-csoportot, vagy sósavas kezeléssel, például dioxánban, vagy lúgos kezeléssel, például etanol és víz elegyében, vagy hangyasavval, például metanolban vagy kovasavgél oszlopon történő kromatografálással, például etil-acetát és metanol segítségével.
Ε9Υ (I) általános képletű bázist a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk sav segítségével, például ekvivalens mennyiségű bázis és sav reagáltatásával inért oldószerben, például etanolban, majd ezt követően bepárlássál. A reakcióhoz különösen fiziológiailag elfogadható sókat képező savakat használunk. így alkalmazhatunk például szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidet, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, például orto-foszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és diszulfonsavat, lauril-kénsavat, fiziológiailag nem elfogadható savak sóit, például pikrátokat felhasználhatjuk az (I) általános képletű vegyületek izolálásához és/vagy tisztításához.
Az (I) általános képletű karboxil- és/vagy tetrazolil-csoportokat tartalmazó vegyületek bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy -karbonáttal megfelelő fém-, különösen alkálifém- vagy alkáli-földfém, vagy ammónium-sókat is képezhetnek, különösen előnyösek a tetrazolil-származékok káliumsói .
Az (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói alkalmazhatók gyógyászati készítmény előállítására oly módon, hogy legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal megfelelő dózis formává alakítjuk. Az így kapott készítményeket a humánés állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, melyek az enterális, például orális vagy rektális vagy parenterális alkalmazásra, vagy egy inhaláló spray formájában történő alkalmazásra megfelelőek, nem reagálnak az új vegyületekkel, ilyenek például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát és más zsírsav gliceridek, zselatin, szója-lecitin, szénhidrátok, például laktóz vagy
->« · ·
- 18 keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális adagoláshoz különösen megfelelő gyógyszerforma a tabletta, drazsé, kapszula, szirup, levek vagy cseppek; érdekesek a speciális lakkbevonatú tabletták és a gyomorsav rezisztens bevonattal, illetve kapszula bevonattal ellátott kapszulák. Rektális adagoláshoz megfelelők a kúpok, parenterális adagolásra az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Az inhaláló spray formájában történő alkalmazáshoz olyan sprayket használunk, melyek vagy oldott, vagy szuszpendált állapotban egy felhajtógáz elegyben, például fluor-klór-szénhidrogénben tartalmazzák a hatóanyagot. Célszerűen a hatóanyagot mikronizált formában használjuk, miközben egy vagy több további fiziológiailag elfogadható oldószert adunk hozzá, ilyen például az etanol. Az inhaláló oldatok a szokásos inhalátorok segítségével adagolhatok. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk, és a kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására használhatjuk. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy hozzáadhatunk olyan segédanyagokat, mint konzerválószer, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszer, emulgeátor, az ozmotikus nyomást befolyásoló sók, pufferanyagok, színezékek és/vagy aromaanyagok. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, például egy vagy több vitamint, vízhajtót vagy antiflogisztikumot.
A találmány szerinti anyagok rendszerint más, kereskedelmi forgalomban lévő készítmények analógiájára adagolhatok, például a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi ♦ · ··· *. I ·· · · · ί** ··· »· * · leírás analógiájára. Előnyösen a dózis 1 mg és 1 g, különösen 50 és 500 mg között van dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,1 - 50 mg/kg, különösen 1 és 10 mg/testtömeg kg között változik. A speciális dózis minden paciensnél függ különböző tényezőktől, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, az adagolt tápláléktól, a követési időponttól és módtól, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszer kombinációtól, a betegség súlyosságától. Előnyös az orális adagolás.
A hőmérsékletet mindig °C-ban adjuk meg. Az alábbi példákban a szokásos feldolgozás azt jelenti, hogy szükség esetén vizet adunk hozzá, majd a végtermék szerkezetétől függően a pH-értéket 2-10 közé állítjuk, etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, kovasavgélen kromatografálva és/vagy kristályosítással tisztítjuk. IP = imidazo[4,5-c]piridin, IPe = imidazo[4,5-c]piridin.
1. Példa
0,23 g nátriumot 20 ml metanolban feloldunk, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,91 g 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-l(vagy 3)H-IP 75 ml metanollal készített oldatához. A (Illa)) képletű vegyületet valeriánsav és 3,4-diamino-2-klór-piridin kondenzálásával polifoszforsav jelenlétében kapjuk. 30 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, bepároljuk, a maradékot 20 ml dimetil-formamidban feloldjuk, 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 2,78 g 2-cián-3-(4-bróm-metil-fenil) -tiofén ··» ...
• · * a - .· ; ί··· • _ · ··· ·· · · • ·· ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A (HA) képletű vegyület 58 °C-on olvad és előállítása úgy történik, hogy 2-ciano-3-bróm-tiofént 4- (dimetil- (1,1,2-trimetil-propil) -szililoxi-metil)-fenil-bórsavat reagáltatunk egymással 2ciano-3- (4 - (dimetil- (1,1,2-trimetil-propil) -szililoxi-metil) -fenil)-tiofénné, és trifenil-foszfil-bromiddal reagáltatjuk.
óra hosszat 2 0 °C hőmérsékleten keverjük, bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, kovasavgélen kromatografáljuk és 2-butil-3- (4- (2-ciano-3-tienil) -benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-t kapunk, amely 219 °C hőmérsékleten olvad.
A (Illa) képletű vegyületből analóg módon kapjuk
2-metoxi-karbonil-3- (4-bróm-metil-fenil) -tiofénből a
2—butil—3— (4-(2-metoxi-karbonil-3-tienil)-benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-t;
(a kiindulási anyag előállítása 3-bróm-tiofén-2-karbonsav-metil-észterből történik 2-metoxi-karbonil-3-(4- (dimetil (1,1,2-trimetil-propil) -szililoxi-metil) -fenil) -tiofénen keresztül a (Ha) analógiájára;
l-ciano-metil-2- (4-bróm-metil-fenil) -imidazollal reagáltatva
2-buti1-3-(4-(l-ciano-metil-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-t kapunk;
(a kiindulási anyag a (Ha) képletű vegyület analógiájára állítható elő l-ciano-metil-2-bróm-imidazolból);
l-ciano-metil-2-(4-bróm-metil-fenil)-4,5-diklór-imidazollal reagáltatva
2-buti1-3-(4-(l-ciano-metil-4,5-diklór-2-imidazolil) -benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-t kapunk;
(a kiindulási anyag l-ciano-metil-2-bróm-4,5-diklórimidazolból állítható elő a (Ha) képletű vegyület analógiájára) ;
l-etoxi-karbonil-metil-2-(4-bróm-metil-fenil) -imidazollal kapjuk a
2-buti1-3-(4-(l-etoxi-karbonil-metil-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-t;
(a kiindulási anyag a (Ha) képletű vegyület analógiájára az 1-etoxi-karbonil-metil-2-bróm-imidazolból álítható elő);
1- etoxi-karbonil-metil-2-(4-bróm-metil-fenil)-4,5-diklór-
-imidazollal reagáltatva (olvadáspont: 99-100 °C) kapjuk a
2-butil-3-(4-(l-etoxi-karbonil-metil-4,5-diklór-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-t;
(a kiindulási anyagot a (Ha) képletű vegyület analógiájára 1-etoxi-karbonil-metil-2-bróm-4,5-diklór-imidazolból kapjuk).
A (Ha) képletű vegyületből kiindulva analóg módon kapjuk:
2- propil-4,5-dihidro-4-oxo-l(vagy 3)H-IP-vel:
a 2-propil-3-(4-(2-ciano-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-H-IP-t;
és 2-ciklopropil-4,5-dihidro-4-oxo-l (vagy 3)H-IP-vel:
a 2-ciklopropil-3- (4- (2-ciano-3-tienil) -benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-t .
2. Példa
1,02 g valeriánsav, 4,50 g 4-amino-l,2-dihidro-2-oxo-3-(4(2 - (ΙΗ-5-tetrazolil) -3-tienil) -benzilamino) -1- (N,N-dimetil-karbamoil-metil)-piridin elegyét és 50 g polifoszforsavat 5 óra hosszat melegítjük 140 °C hőmérsékleten. A kiindulási anyagot 3-amino-4-benzil-amino-l, 2-dihidro-2-oxo-l- (N, N-dimetil-karbamoil-metil)-piridin és (Ha) képletű vegyület reagáltatásával állítjuk elő, melynek során 4-benzilamino-3-oxo-1-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil)-piridint kapunk, ezt trimetil-ón-aziddal reagáltatjuk 4-benzilamino-l,2-dihidro-2oxo-3- (4- (2- (ΙΗ-5-tetrazolil) -3-tienil) -benzil-amino) -1-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-piridinné, és a benzilcsoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk.
Közbenső termékként in situ 4-amino-l,2-dihidro-2-oxo-3-
- (N-4-(2- (ΙΗ-5-tetrazolil) -3-tienil) -benzil-N-valeril-amino) -1-
- (N,N-dimetil-karbamoil-metil) -piridin és [l,2-dihidro-2-oxo-3-(4-(2-(ΙΗ-5-tetrazolil)-3-tienil-benzil-amino) -1-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-4-valeril-amino-piridin keletkezik. Lehűtjük, jégre öntjük, nátronlúggal meglúgosítjuk, szokásos módon feldolgozzuk, és 2-butil-3-(4-(2-(ΙΗ-5-tetrzolil)-3-tienil)benzil-4,5-dihidro-4-oxo-5- (Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil) -3H-IP-t kapunk.
3. Példa g 2-butil-3-(4-(2-(2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-metoxi-karbonil-benzil)-3H-IP-t feloldunk 60 ml 4 n sósavban és dioxánban, és 16 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. A kioindulási (Illb) képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy (Illa) képletű vegyületet reagáltatunk 2-trifenil-metil-5-(3-(4-bróm-metil-fenil-3-tienil)-2H-tetrazollal, és a kapott 2-butil-3-(4-(2-(2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-t a 4. példa analógiájára 2-bróm-metil-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk.
Bepároljuk, ismert módon feldolgozzuk, és 2-butil-3-(4-(2-(ΙΗ-5-tetrazolil)-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-metoxi-karbonil-benzil)-3H-IP-t kapunk hidrát formájában, amely bomlásközben 186 °C hőmérsékleten olvad.
A következő [2-butil-3-(4-(2-(2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil) ]-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R3-3H-IPek (előállíthatok a (Illb) képletű vegyületből és a 4a. példában megadott halogenidekből a 4a. példa analógiájára) és sósav dioxánban történő reagáltatásával a 4b. példában megadott 2-buti1-3-(4-(2-(ΙΗ-5-tetrazolil)-3-tienil)-benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-5-R3-3H-IPe-ket kapunk.
-5-metil-,
-5-izopropil-,
-5-butil-,
-5-trifluor-metil-,
- 24 -5-karboxi-metil-,
-5-metoxi-karbonil-metil-,
-5-etoxi-karbonil-metil-, —5—fenoxi—karbonil~met.il—,
-5-karbamo il-metil-,
-5-(N-metil-karbamoil-metil)-,
-5- (N, N-dimetil-kar bamoil-inetil) -,
-5-(N,N-dietil-karbamoil-metil)-,
-5-(N-fenil-karbamoil-metil)-,
-5-(N-(2,6-dimetil-fenil)-karbamoil-metil)-,
-5-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil)-,
-5-(2-oxo-propil)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-,
-5-(2-dimetil-amino-etil)-,
-5-(2-anilino-etil)-,
-5-ciklopropil-metil-,
-5-ciklobutil-metil-,
-5-ciklopenti1-metil-,
-5-ciklohexil-metil-,
-5-benzil-,
-5-(2-fluor-benzil)-,
-5-(2-klór-benzil)-,
-5-(2-karboxi-benzil) -,
-5-(2-etoxi-karbonil-benzil)-,
-5-(2-nitro-benzil)-,
-5-(2-dimetil-amino-benzil)-,
-5-(2-acetamido-benzil)-,
···: :··· „· ··· • »..·
-5-(4-metoxi-benzil)-,
-5-(2-tienil-metil)-,
-5-fenacil-,
-5-(2-metoxi-fenacil)
-5-(2-OXO-2-(2-piridil)-etil)-csoport.
4. Példa (a) 3,88 g 2-butil—3—(4-(2—ciano-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP 35 ml dimetil-formamiddal készített oldatát keverésközben 20 °C hőmérsékleten 1,25 g kálium-terc-butiláttal elegyítjük. 45 perc keverés után hozzácsepegtetünk 2,63 g 2-bróm-metil-benzoesav-metil-észtert 25 ml dimetil-formamidban feloldva. 16 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten, szokásos módon feldolgozzuk, és 2-butil-3-(4-(2-ciano-3-tienil) -benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-5- (2-metoxi-karbonil-benzil)-3H-IP-t kapunk, amely 121 °C hőmérsékleten olvad.
Analóg kapjuk az alábbi 2-butil-3-(4-(2-ciano-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R3-3H-IPe-ket:
Kiindulási anyagok: metil-jodid: izopropil-bromid: butil-bromid:
trifluor-metil-jodid:
bróm-ecetsav: bróm-ecetsav-metil-észter: bróm-ecetsav-etil-észter:
-5-metil-,
-5-izopropil-,
-5-butil-,
-5-trifluor-metil-,
-5-karboxi-metil-,
-5-metox i-karbon i1-met i1-,
-5-etoxi-karbonil-metil-, <*··· »
• · ··
Kiindulási anyagok:
bróm-ecetsav-fenil-észter:
bróm-acetamid:
N-metil-bróm-acetamid:
N,N-dimetil-klór-acetamid:
N,N-dietil-klór-acetamid:
klór-acetanilid:
klór-ecetsav-(2,6-dimetil-anilid):
N-metil-N-fenil-klór-acetamid:
bróm-aceton:
1- bróm-3,3-dimetil-2-
-butanon:
2- dimetil-amino-etil-klorid:
2-anilin-etil-klorid:
-5—fenoxi-karbonil-metil—,
-5-karbamoil-metil-, olvadáspont: 162-164 °C -5-(N-metil-karbamoil)-metil)-,
-5-(N,N-dimet i1-karbamo i1)
-metil)
Op.: 113-115 °C -5-(N,N-dietil-karbamoil)-metil)-,
Op.: 126-128 ’C
-5-(N-fenil-karbamoil-metil)
-5-(N-(2,6-dimetil-fenil)-karbamo i1-met i1)-,
-5-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil)-,
-5-(2-oxo-propil)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-,
-5-(2-dimetil-amino-etil)-,
-5-(2-anilino-etil)-, • · · ·
Kiindulási anyagok: cikioprop i1-met i1-brom id: ciklobutil-metil-klorid: ciklopentil-metil-klorid: ciklohexil-metil-klorid: benzil-bromid:
2-fluor-benzil-bromid: 2-klór-benzil-bromid:
2-bróm-meti1-benzoesav:
2-bróm-metil-benzoesav-etil-észter:
2-nitro-benzil-klorid:
2-dimetil-amino-benzil-klorid:
2-acetamido-benzil-klorid:
4-metoxi-benz il-klorid: 2-tienil-metil-klorid: fenacil-bromid:
2-metoxi-fenacil-klórid: 2-oxo-2-(2-piridil)-etil-klorid:
• · · · · · ,·. * ··· ······ ·· : ...· ·..·
- 27 -5-ciklopropil-metil-, -5-ciklobutil-metil-, -5-ciklopentil-metil-, -5-ciklohexil-metil-, -5-benzil-,
-5-(2-fluor-benzil)-, -5-(2-klór-benzil)-, -5-(2-karboxi-benzil)-,
-5-(2-etoxi-karboni-benzil)-,
-5-(2-nitro-benzil)-,
-5-(2—dimetil—amino—
-benzil)-,
-5-(2-acetamido-benzil) -,
-5-(4-metoxi-benzil)-,
-5-(2-tienil-metil) -5-fenacil-,
-5-(2-metoxi-fenacil)
-5-(2-oxo-2-(2-piridil)-etil-.
(b) 5,37 g (a) pont szerint kapott vegyület, 20,6 g trimetil-ón-azid 200 ml toluollal készített elegyét 24 óra • · · · · • ♦ · ··· · · e * * · · • · · · · · · hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük 100 ml metanolos sósavban, 20 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, szokásos módon feldolgozzuk (telített nátrium-klorid-oldat és diklór-metán elegye). Kromatografálással etil-acetát és hexán 80:20 arányú elegyével eluálva 2-butil-3-(4-(2-lH-5-tetrazolil)-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-metoxi-karbonil-benzil)-3H-IP-hidrátot kapunk, amely bomlás közben 186 °C hőmérsékleten olvad.
Analóg az (a) pontban megadott 2-ciano-3-tienil-vegyületekből kapjuk az alábbi 2-butil-3-(4-(2-(ΙΗ-5-tetrazoll)-3tienil)-benzil-4,5-dihidro-4-oxo-5-R3-3H-IP-eket:
-5-metil-,
-5-izopropil-,
-5-butil-,
-5-trifluor-metil-, -5-karboxi-metil-, -5-metoxi-karbonil-metil-, -5-etoxi-karbonil-metil-, -5-fenoxi-karboni1-metil-, -5-karbamoil-metil-, olvadáspont: 261-262 °C; kálium-só, olvadáspont: 292-293 °C
-5-(N-metil-karbamoil-metil)-,
-5-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil)-, Op.: 216 °C;
kálium-só, hidrát, Op.: 275 ’C
-5-(Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil)-, op.: 95-96 °C;
kálium-só, Op.: 284-285 °C • . ···. ’·; ;·· ·· · ··· ·· ··
- 29 -5-(N-fenil-karbamoil-metil)-,
-5- (N-(2,6-dimetil-fenil) -karbamoil-metil) -,
-5-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil) -,
-5-(2-oxo-propil)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-,
-5-(2-dimetil-amino-etil) -,
-5-(2-anilino-etil)-,
-5-ciklopropil-metil-,
-5-ciklobutil-metil-,
-5-ciklopentil-metil-,
-5-ciklohexil-metil-,
-5-benzil-,
-5-(2—fluor-benzil)-,
-5-(2-klór—benzil)-,
-5-(2-karboxi-benzil)-,
-5-(2-etoxi-karbonil-benzil)-,
-5-(2-nitro-benzil)-,
-5-(2-dimetil-amino-benzil) -,
-5-(2-acetamido-benzil)-,
-5-(4-metoxi-benzil)-,
-5-(2-tienil-metil)-,
-5-fenacil-,
-5-(2-metoxi-fenacil)
-5-(2-oxo-2-(2-piridil)-etil)-csoport.
5. Példa (a) A 4(a) példa analógiájára 2-butil-3-(4-(l-ciano-metil -2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-H-IP-ből és 2-brómmetil-benzoesav-metil-észterből 2-butil-3-(4-(l-ciano-metil-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-metoxi-karbonil)-benzil)-3H-IP-t kapunk.
Az alábbi 2-butil-3-(4-(1 benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R3
Kiindulási anyagok:
metil-jodid: izopropil-bromid: butil-bromid: trifluor-metil-jodid: bróm-ecetsav: bróm-ecetsav-metil-észter: bróm-ecetsav-etil-észter: bróm-ecetsav-fenil-észter: bróm-acetamid: N-metil-bróm-acetamid: 2-dimetil-amino-benzil-klorid:
2-acetamido-benzil-klorid: 4-metoxi-benzil-klorid:
ciano-metil-2-imidazolil)3H-IPe-ket kapjuk analóg módon:
-5-metil-,
-5-izopropil-,
-5-butil-,
-5-trifluor-metil-,
-5-karboxi-metil-,
-5-metoxi-karbonil-metil-,
-5-etoxi-karbonil-metil-,
-5-fenoxi-karbonil-metil-,
-5-karbamoi1-metil-,
-5-(N-metil-karbamoil) -metil)-,
-5-(2-dimetil-amino-benzil)-,
-5—(2—acetamido—benzil)
-5-(4-metoxi-benzil)-, • · · · · • ♦·· ······ • · · · · • ··· ·· ··
- 31 Kiindulási anyagok:
2-tienil-metil-klorid: fenacil-bromid: 2-metoxi-fenacil-klorid:
2-oxo-2-(2-piridil)-etil-klorid:
-5-(2-tienil-metil)
-5-fenacil-,
-5-(2-metoxi-fenacil)-,
-5-(2-ΟΧΟ-2-(2-piridil) -etil-.
(b) A 4 (b) példa analógiájára az (a) pontban megadott 1-ciano-metil-2-midazolil-vegyületekből trimetil-ón-aziddal az alábbi 2-butil-3-(4-(1- (ΙΗ-5-tetrazolil-metil)-2-imidazolil)-benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-5-R3-3H-IPe-ket kapjuk:
-5-metil-,
-5-izopropil-,
-5-butil-,
-5-trifluor-metil-,
-5-karbox i-met i1-,
-5-metoxi-karbonil-metil-,
-5-etoxi-karbonil-metil-,
-5-fenoxi-karbonil-metil-,
-5-karbamoil-metil-,
-5-(N-metil-karbamoil-metil) -,
-5-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil) -, —5-(N,N-dietil-karbamoil-metil) -,
-5-(N-fenil-karbamoil-metil) -,
-5- (N- (2,6-dimetil-f enil) -karbamoil-metil) -,
-5-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil)-,
-5-(2-oxo-propil)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-,
-5-(2-dimetil-amino-etil)-,
-5-(2-anilino-etil)-,
-5-ciklopropil-metil-,
-5-ciklobutil-metil-,
-5-ciklopentil-metil-,
-5-ciklohexil-metil-,
-5-benzil-,
-5-(2-fluor-benzil) -,
-5-(2-klór-benzil)
-5-(2-karboxi-benzil)-,
-5-(2-etoxi-karbonil-benzil)-,
-5-(2-nitro-benzil)
-5-(2-dimetil-amino-benzil)
-5-(2-acetamido-benzil)
-5-(4-metoxi-benzil)-,
-5-(2-tienil-metil)
-5-fenacil-,
-5-(2-metoxi-fenacil) -,
-5-(2-OXO-2-(2-piridil)-etil)-csoport.
6. Példa (a) A 4(a) példa analógiájára 2-butil-3-(4-(l-ciano-metil-4,5-diklór-2-imidazolil) -benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-ből és 2-bróm-metil-benzoesav-metil-észterből kapjuk a 2-butil-333
-(4-(1-ciano-metil)-4,5-diklór-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-metoxi-karbonil)-benzil)-3H-IP-t.
Analóg kapjuk az alábbi 2-butil-3-(4-(l-ciano-metil-4,5-diklór-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R3-3H-IPeket:
Kiindulási anyagok: metil-jodid:
i zopropi1-bromid: butil-bromid:
trifluor-metil-jodid: bróm-ecetsav: bróm-ecetsav-metil-észter: bróm-ecetsav-etil-észter: bróm-ecetsav-fenil-észter: bróm-acetamid:
N-metil-bróm-acetamid:
Ν,N-dimetil-klór-acetamid:
N,N-dietil-klór-acetamid:
klór-acetanilid:
klór-ecetsav-(2,6-dimetil-anilid):
-5-metil-,
-5-izopropil-,
-5-butil-,
-5-tr i fluor-met i1-,
-5-karboxi-metil-, -5-metoxi-karboni1-met i1-, -5-etox i-karbon i1-met i1-, -5-fenoxi-karbonil-metil-, -5-karbamoil-metil-, -5-(N-metil-karbamoil)-metil)-,
-5-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil)-metil)-,
-5-(Ν,Ν-dietil-karbamoil)-metil)-,
-5-(N-fenil-karbamoil-metil)-,
-5-(N-(2,6-dimetil-fenil)34
-karbamo i1-met i1)-,
2-oxo-2-(2-piridil)-etil-klorid: -5-(2-oxo-2-(2-piridil)-etil)-.
(b) A 4(b) példa analógiájára az (a) pontban megadott 1-ciano-metil-4,5-diklór-2-imidazolil-vegyületekből trimetil-ón-aziddal kapjuk az alábbi 2-butil-3-(4-(l-(lH-5-tetrazolil-metil)-4,5-diklór-2-imidazolil) -benzil-4,5-dihidro
5-R3-3H-IPe-ket kapjuk:
-5-metil-,
-5-izopropil-,
-5-butil-,
-5-trifluor-metil-,
-5-karboxi-metil-,
-5-metoxi-karbonil-metil-, -5-etoxi-karboni1-metil-,
-5-fenoxi-karboni1-metil-,
-5-karbamoi1-metil-,
-5-(N-metil-karbamoil-metil) -,
-5- (Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil) -,
-5- (Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil) -, -5-(N-fenil-karbamoil-metil) -,
-5- (N- (2,6-dimetil-fenil) -karbamoil-metil) -,
-5- (N-metil-N-fenil-karbamoil-metil) -, • · · • ··· * · · • · · • ·· · • 4
-5-(2-oxo-propil)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-,
-5-(2-dimetil-amino-etil)-,
-5-(2-anilino-etil)-,
-5-ciklopropil-metil-, -5-ciklobutil-metil-,
-5-ciklopentil-metil-,
-5-ciklohexil-metil-,
-5-benzil-,
-5-(2-fluor-benzil)
-5-(2-klór-benzil)
-5-(2-karboxi-benzil)-,
-5-(2-etoxi-karbonil-benzil)-,
-5-(2-nitro-benzil)-,
-5-(2-dimetil-amino-benzil)
-5-(2-acetamido-benzil)
-5-(4-metoxi-benzil)
-5-(2-tienil-metil)
-5-fenacil-,
-5-(2-metoxi-fenacil)
-5-(2-oxo-2-(2-piridil)-etil)-csoport.
7. Példa
A 4(a) példa analógiájára 2-butil-3-(4-(1-etoxi-karbonil-metil-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-ből és 2-bróm-metil-benzoesav-metil-észterből kapjuk a 2-butil-3-(4-(1-etoxi-karbonil-meti1-2-imidazolil)-benzil) -4,5-di• · ·♦«·
- 36 hidro-4-oxo-5-(2-metoxi-karbonil) -benzil)-3H-IP-t.
Analóg kapjuk az alábbi 2-butil-3-(4-(1-etoxi-karbonil -metil-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R3-3H-IPeket:
Kiindulási anyagok: metil-jodid: izopropil-bromid: butil-bromid: trifluor-metil-jodid: bróm-ecetsav: bróm-ecetsav-metil-észter: bróm-ecetsav-etil-észter: bróm-ecetsav-fenil-észter: bróm-acetamid: N-metil-bróm-acetamid:
N,N-dimetil-klór-acetamid:
N,N-dietil-klór-acetamid: klór-acetanilid: klór-ecetsav-(2,6-dimetil-anilid):
-5-metil-,
-5-izopropil-,
-5-butil-,
-5-trifluor-metil-,
-5-karboxi-metil-,
-5-metoxi-karbon i1 -met i1-, -5-etoxi-karbonil-metil-, -5-fenoxi-karbon i1-met i1-, -5-karbamoil-metil-, -5-(N-metil-karbamoil)-metil)-,
-5-(N,N-dimetil-karbamoil)-metil)-,
-5-(N,N-dietil-karbamoil)-metil)-,
-5-(N-fenil-karbamoil-metil)-,
-5-(N-(2,6-dimetil-fenil)-karbamoil-metil)-,
···
Kiindulási anyagok:
N-metil-N-fenil-klór-acetamid:
bróm-aceton:
1- bróm-3,3-dimetil-2-
-butanon:
2- dimetil-amino-etil-klorid:
2-anilin-etil-klorid: ciklopropil-metil-bromid: ciklobutil-metil-klorid: ciklopentil-metil-klorid: ciklohexil-metil-klorid: benzil-bromid:
2-fluor-benzil-bromid:
2-klór-benz il-bromid:
2-bróm-metil-benzoesav:
2-bróm-metil-benzoesav-etil-észter:
2-nitro-benzil-klorid:
2-dimetil-amino-benzil-klorid:
2-acetamido-benzil-klorid:
-5-(N-metil-N-fenil-karbamoil-met.il) -,
-5- (2-oxo-propil)-,
-5- (2-ΟΧΟ-3,3-dimetil-butil)-,
-5- (2-dimetil-amino-etil)-,
-5-(2-anilino-etil)-, -5-ciklopropil-metil-, -5-ciklobutil-metil-, -5-ciklopentil-metil-, -5-ciklohexil-metil-, -5-benzil-,
-5- (2-fluor-benzil)-,
-5-(2-klór-benzil)-,
-5-(2-karboxi-benzil)-,
-5-(2-etoxi-karboni-benzil)-,
-5-(2-nitro-benzil)
-5-(2-dimetil-amino-benzil)-,
-5-(2-acetamido-benzil)
·· ·· • · ··· ··· • · ·
Kiindulási anyagok:
4-metoxi-benz i1-klór id:
2-tienil-metil-klorid:
fenacil-bromid:
2-metoxi-fenacil-klorid:
2-OXO-2-(2-piridil)-etil-klorid:
-5-(4-metoxi-benzil)-,
-5-(2-tienil-metil)-,
-5-fenacil-,
-5-(2-metoxi-fenacil)
-5-(2-oxo-2-(2-piridil)
-etil-.
(b) 1 g 2-butil-3-(4-l-etoxi-karbonil-metil-2-imidazolil)-benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-5~(2-metoxi-karbonil) -benzil) -3H-IP, 12 ml vizes 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 48 ml metanol elegyét 2 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. Ismert módon feldolgozzuk (vizes sósav - pH 3/diklór-metán) és 2-butil-3-(4- (l-karboxi-metil-2-imidazolil) -benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-5- (2-karboxi-benzil)-3H-IP-t kapunk.
Analóg az előzőleg az (a) pontban megadott észterek elszappanosításával kapjuk az alábbi 2-butil-3-(4-(1-karboxi-metil-2-imidazolil) -benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-5-R3-3H-IPeket:
-5-metil-,
-5-izopropil-,
-5-butil-,
-5-trifluor-metil-,
-5-karboxi-metil-,
-5-metoxi-karbonil-metil-, ♦ ··· · ·· • · · · ··· ♦· ··
-5-etoxi-karbonil-metil-,
-5-fenoxi-karbonil-metil-,
-5-karbamoi1-metil-,
-5-(N-metil-karbamoil-metil) -,
-5-(N,N-dimetil-karbamoi1-metil)-,
-5-(Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil)
-5-(N-fenil-karbamoil-metil)
-5-(N-(2,6-dimetil-fenil)-karbamoi1-metil)-,
-5-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil) -,
-5-(2-oxo-propil)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)
-5-(2-dimetil-amino-etil)
-5-(2-anilino-etil)-,
-5-ciklopropil-metil-,
-5-ciklobutil-metil-,
-5-ciklopentil-metil-,
-5-ciklohexi1-metil-,
-5-benzil-,
-5-(2-fluor-benzil)
-5-(2-klór-benzil)
-5-(2-karboxi-benzil)-,
-5-(2-etoxi-karbonil-benzil)-,
-5-(2-nitro-benzil)-,
-5-(2-dimetil-amino-benzil)
-5-(2-acetamido-benzil)-,
-5-(4-metoxi-benzil)-,
-5-(2-tienil-metil)-,
- 40 -5-fenacil-,
-5-(2-metoxi-fenacil)
-5-(2-OXO-2-(2-piridil)-etil)-csoport.
8. Példa
A 4(a) példa analógiájára 2-butil-3-(4-(1-etoxi-karbonil-metil-4,5-diklór-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3HIP-ből és 2-bróm-metil-benzoesav-metil-észterből 2-butil-3-(4-(l-etoxi-karbonil-metil-4,5-diklór-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-metoxi-karbonil-benzil)-3H-IP-t kapunk.
Analóg kapjuk az alábbi 2-butil-3-(4-(l-etoxi-karbonilmetil-4 ,5-diklór-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R3 3H-IPe-ket:
Kiindulási anyagok:
metil-jodid: izopropil-bromid: butil-bromid:
trifluor-metil-jodid: bróm-ecetsav: bróm-ecetsav-metil-észter: bróm-ecetsav-etil-észter: bróm-ecetsav-fenil-észter: bróm-acetamid:
N-meti1-bróm-acetamid:
-5-metil~,
-5-izopropil-,
-5-butil-,
-5-trifluor-metil-,
-5-karboxi-metil-,
-5-metoxi-karbonil-metil-,
-5-etoxi-karbonil-metil-,
-5-fenoxi-karbonil-metil~,
-5-karbamoil-metil-,
-5-(N-met i1-karbamo i1)-metil) ·
- 41 Kiindulási anyagok:
Ν,N-dimeti1-klór-acetamid:
Ν,Ν-dietil-klór-acetamid:
klór-acetanilid:
klór-ecetsav-(2,6-dimetil-anilid):
N-metil-N-fenil-klór-acetamid:
bróm-aceton:
1- bróm-3,3-dimetil-2-butanon:
2- dimetil-amino-etil-klorid:
2-anilin-etil-klorid: ciklopropil-metil-bromid: ciklobutil-metil-klorid: ciklopentil-metil-klorid: ciklohexil-metil-klorid: benzil-bromid:
2-fluor-benzi1-bromid:
2-klór-benzil-bromid:
-5-(N,N-dimetil-karbamoil)
-metil)-,
-5-(N,N-dietil-karbamoil)-metil)-,
-5-(N-fenil-karbamoil-metil)-,
-5-(N-(2,6-dimetil-fenil)-karbamoi1-metil)-,
-5-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil)-,
-5-(2-oxo-propil)-,
-5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil)-,
-5-(2-dimetil-amino-etil)
-5-(2-anilino-etil)-, -5-ciklopropil-metil-, -5-ciklobutil-metil-, -5-ciklopentil-metil-, -5-ciklohexi1-metil-, -5-benzil-,
-5-(2-fluor-benzil)-,
-5-(2-klór-benzil)-,
Kiindulási anyagok:
2-br0iu-met.il-benzoesav:
2-bróm-metil-benzoesav-etil-észter:
2-nitro-benzil-klorid:
2-dimetil-amino-benzil-klorid:
2-acetamido-benzil-klorid:
4-metoxi-benzil-klorid:
2-tienil-metil-klorid: fenacil-bromid:
2-metoxi-fenacil-klorid:
2-ΟΧΟ-2-(2-piridil)-etil-klorid:
-5-(2-karboxi-benzil) -,
-5-(2-etoxi-karboni-benzil)-,
-5-(2-nitro-benzil)-,
-5-(2-dimetil-amino-benzil)-,
-5-(2-acetamido-benzil)-,
-5-(4-metoxi-benzil)-,
-5-(2-tienil-metil)-,
-5-fenacil-,
-5-(2-metoxi-fenacil)-,
-5-(2-oxo-2-(2-piridil)-etil-.
(b) A 7(b) példa analógiájára 2-butil-3-(4-(l-etoxi- karbonil-metil-4,5-diklór-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-OXO-5-(2-metoxi-karbonil-benzil)-3H-IP elszappanosításával
2-butil-3-(4-(l-karboxi-metil-4,5-diklór-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-karboxi-benzil)-3H-IP-t kapunk.
Analóg kapjuk az (a) pont alatt megadott észterek elszappanosításával az alábbi 2-butil-3-(4-(l-karboxi-metil-4,5diklór-2-imidazolil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-R3-3H-IPe
-ket:
.... .... ,, • - * * · ·· . ·. .· ··· ... ...
.. : ...» · ·
-5-metil-,
-5-izopropil-,
-5-butil-,
-5-trifluor-metil-,
-5-karboxi-metil-,
-5-metoxi-karbonil-metil-,
-5-etoxi-karbonil-metil-,
-5-fenoxi-karbonil-metil-,
-5-karbamoil-metil-,
-5-(N-metil-karbamoil-metil) -,
-5- (Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil) -,
-5- (Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil) -,
-5-(N-fenil-karbamoil-metil)
-5- (N- (2,6-dimetil-fenil)-karbamoil-metil)
-5-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil)-,
-5-(2-oxo-propil) -,
-5-(2-oxo-3,3-dimetil-butil) -,
-5-(2-dimetil-amino-etil)-,
-5-(2-anilino-etil)
-5-ciklopropil-metil-,
-5-ciklobutil-metil-,
-5-ciklopentil-metil-,
-5-ciklohexil-metil-,
-5-benzil-,
-5-(2-fluor-benzil)-,
-5-(2-klór-benzil)-,
-5-(2-karboxi-benzil) ···· ·<
......·
- 44 -5-(2-etoxi-karbonil-benzil)-,
-5-(2-nitro-benzil)-,
-5-(2-dimetil-amino-benzil)-,
-5-(2-acetamido-benzil)-,
-5-(4-metoxi-benzil)-,
-5-(2-tienil-metil)-,
-5-fenacil-,
-5-(2-metoxi-fenacil)-,
-5-(2-oxo-2-(2-piridil)-etil)-csoport.
9. Példa
A 7(b) példa analógiájára 2-butil-3-(4-(2-(ΙΗ-5-tetrazolil)-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-metoxi-karbonil-benzil)-3H-IP elszappanosításával 2-butil-3-(4-(2(ΙΗ-5-tetrazolil)-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2kaboxi-benzil)-3H-IP-t kapunk.
A 4-6. példákban megadott metil- vagy etil-észterek elszappanosításával kapjuk az ugyanott megadott karbonsavakat.
10. Példa g 2-butil-3-(4-(2-(lHZ-5-tetrazolil)-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-nitro-benzil)-3H-IP 20 ml metanollal készített oldatát 0,3 g 5 %-os palládium csontszénen 20 °C hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük, bepároljuk, és 2-butil-3-(4-(2-(ΙΗ-5-tetrazolil)-345
-tienil) -benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-amino-benzil) -3H-IP-t kapunk.
11. Példa g 2-butil-3-(4-(2-(lH-5-tetrazolil)-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(6-BOC-amino-hexil)-3H-IP 20 ml diklór-metánnal és 20 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 1 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten, bepároljuk, majd ismert módon feldolgozzuk. 2-butil-3-(4-(2-(lH-5-tetrazolil)-3-tienil) -benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-5- (6-amino-hexil) -3H-IP-t kapunk.
Az alábbi példák a gyógyászati készítményekre vonatkoznak, melyek (I) általános képletű vegyületet vagy sóit tartalmazzák hatóanyagként.
A Példa
Tabletta és drazsé
Szokásos módon az alábbi összetételű tablettákat préseljük, melyeket szükség szerint szokásos drazsé bevonattal látunk el, melyeknek alapja szacharóz.
| (I) általános képletű hatóanyag | 100 | mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 278,8 | mg |
| Laktóz | 110 | mg |
| Kukoricakeményítő | 11 | mg |
| Magnéz iüm-sztearát | 5 | mg |
| Finomrészecskéjű szilicium-dioxid | 0,2 | mg |
• ·
- 46 B Példa
Keményzselatin kapszula
Szokásos kétrészes keményzselatin kapszulát töltünk meg az alábbi összetétellel:
| (I) általános képletű hatóanyag | 100 | mg |
| Laktóz | 150 | mg |
| Cellulóz | 50 | mg |
| Magnézium-sztearát | 6 | mg |
C Példa
Lágyzselatin kapszula
A szokásos lágyzselatin kapszulákat 50 mg hatóanyagból és 250 mg olívaolajból álló eleggyel töltünk meg.
D Példa
Ampulla
200 g hatóanyag 2 kg 1,2-propándiollal készített oldatát vízzel 10 literre töltjük fel, ampullákba töltjük úgy, hogy minden ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
E Példa
Vizes szuszpenzió orális adagolásra
A hatóanyag vizes szuszpenzióját állítjuk elő szokásos módon. Az 5 ml-es egységdózis 100 mg hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot és 100 mg szorbitot tartalmaz.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű imidazopiridin-származékok és sói, aholX jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR6,7 1 1 7 1 1-Y=Z- jelentese -CR7=C-, -C=CR7-, -N=C- vagy -C=N-, r! jelentése A, legfeljebb 6 szénatomos alkenil- vagy alkenil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, OA vagy SA,R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,R3 jelentése hidrogénatom, R8 vagy -CnH2n”R9,R4 és R5 jelentése hidrogénatom, A vagy halogénatom,R6 jelentése hidrogénatom vagy -Cm^m-R10,R7 és R10 jelentése nitrilcsoport, COOR11 vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport,R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet helyettesítve,R9 jelentése COOR12, CONR12R13, COA, NR12R13, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, Ar, Hét, COAr vagy COHet,R11, R12 és R13 jelentése hidrogénatom, A vagy Ar,A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,Ar jelentése szubsztituálatlan vagy R8, OH, OR8, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHCOR8, NHSO2R8 csoporttal, halogénatommal, vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,Hét jelentése öt- vagy hattagú 1-3 nitrogén-, oxigén ···: ·*·ι !··· ,··, .. ·. ♦ ··· ··· ·»».. : .. · . » · · és/vagy kénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, amely egyszer vagy kétszer szubsztituált lehet A-val, és/vagy benzol- vagy piridingyűrűvel lehet kondenzálva,Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és m és n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
- 2.a) 2-buti1-3-(4-(2-ciano-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin;b) 2-butil-3-(4-(2-ciano-3-tienil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-metoxi-karbonil-benzil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin;c) 2-butil-3-(4-(2-(ΙΗ-5-tetrazolil)-3-tienil)-benzil)--4,5-dihidro-4-oxo-5-(2-metoxi-karbonil-benzil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin.
- 3. Eljárás (I) általános képletű imidazo-piridinek és sói- aholX jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR6,7 1 1 7 1 1-Y=Z- jelentese -CR7=C-, -C=CR'-, -N=C- vagy -C=N-,R1 jelentése A, legfeljebb 6 szénatomos alkenil- vagy alkenil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, OA vagy SA,R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,R3 jelentése hidrogénatom, R8 vagy -CnH2n-R9/ ···· * ···...· ·· a* • 9 9 ··· ··· < · ·· ··- 49 R4 és R5 jelentése hidrogénatom, A vagy halogénatom,R6 jelentése hidrogénatom vagy -CmH2m-R10,R7 és R10 jelentése nitrilcsoport, COOR11 vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport,R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet helyettesítve,R9 jelentése COOR12, CONR12R13, COA, NR12R13, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, Ar, Hét, COAr vagy COHet,R11, R12 és R13 jelentése hidrogénatom, A vagy Ar,A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,Ar jelentése szubsztituálatlan vagy R8, OH, OR8, COOH, COOA,CN, NO2, NH2, NHCOR8, NHSO2R8 csoporttal, halogénatommal, vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,Hét jelentése öt- vagy hattagú 1-3 nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, amely egyszer vagy kétszer szubsztituált lehet A-val, és/vagy benzol- vagy piridingyűrűvel lehet kondenzálva,Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és m és n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 előállítására, azzal jellemezve, hogya) e9Y (II) általános képletű vegyületet - aholE jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szabad vagy reakcióképes hidroxilszármazék, ésX, —Y=Z~, R4 és R5 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy ···· ··*· ···· • · » ·· · • € • ·4 ···b) egy (IV) általános képletű vegyűletet, aholR14 jelentése R^-CO vagy hidrogénatom, ésR15 jelentése hidrogénatom (hogyha R14 jelentése R-^-CO-) vagy RÍ-CO (ha R14 jelentése hidrogénatom), ésX, -Y=Z-, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, ciklizálószerrel kezelünk, vagyc) θ9Υ (I) általános képletű vegyűletet reakcióképes származékából szolvolizálószerrel vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve felszabadítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy vagy több R, X, és/vagy -Y=Z- csoportot egy vagy több más R, X és/vagy -Y=Z- csoporttá alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű bázist vagy savat sójává alakítunk.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozóval és segédanyaggal összekeverve megfelelő dózisformává alakítunk.
- 5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyűletet és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza .
- 6. Az (I) általános képletű 1. igénypont szerinti vegyület és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói betegségek elleni alkalmazása.
- 7. (I) általános képletű 1. igénypont szerinti vegyületek ···: ···: :··· .··, ··...... ..·.·· és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói alkalmazása betegségek ellen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4236026A DE4236026A1 (de) | 1992-10-24 | 1992-10-24 | Imidazopyridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302996D0 HU9302996D0 (en) | 1994-01-28 |
| HUT67278A true HUT67278A (en) | 1995-03-28 |
Family
ID=6471320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302996A HUT67278A (en) | 1992-10-24 | 1993-10-22 | Imiodazopyridins, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5405964A (hu) |
| EP (1) | EP0595151A3 (hu) |
| JP (1) | JPH06211851A (hu) |
| KR (1) | KR940009186A (hu) |
| CN (1) | CN1089608A (hu) |
| AU (1) | AU5022193A (hu) |
| CA (1) | CA2109025A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ220793A3 (hu) |
| DE (1) | DE4236026A1 (hu) |
| HU (1) | HUT67278A (hu) |
| MX (1) | MX9306563A (hu) |
| NO (1) | NO933804L (hu) |
| SK (1) | SK116293A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA937875B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4432860A1 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE19845153A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| ATE544765T1 (de) | 2003-12-22 | 2012-02-15 | Leuven K U Res & Dev | Imidazoä4,5-cüpyridinverbindungen und verfahren zur antiviralen behandlung |
| CA2592388C (en) | 2004-12-21 | 2013-04-02 | Steven S. Bondy | Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment |
| ES2339298T3 (es) | 2006-07-07 | 2010-05-18 | Gilead Sciences, Inc. | Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo. |
| UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036048A (en) * | 1986-03-07 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
| CA2051705A1 (en) * | 1990-06-19 | 1991-12-20 | Kiyoaki Katano | Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism |
| US5210092A (en) * | 1990-09-25 | 1993-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives |
| US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| DE4110019C2 (de) * | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
-
1992
- 1992-10-24 DE DE4236026A patent/DE4236026A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-10-18 EP EP19930116789 patent/EP0595151A3/de not_active Withdrawn
- 1993-10-19 CZ CZ932207A patent/CZ220793A3/cs unknown
- 1993-10-21 AU AU50221/93A patent/AU5022193A/en not_active Abandoned
- 1993-10-22 JP JP5265003A patent/JPH06211851A/ja active Pending
- 1993-10-22 NO NO933804A patent/NO933804L/no unknown
- 1993-10-22 HU HU9302996A patent/HUT67278A/hu unknown
- 1993-10-22 KR KR1019930022032A patent/KR940009186A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-10-22 CA CA002109025A patent/CA2109025A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-22 MX MX9306563A patent/MX9306563A/es unknown
- 1993-10-22 SK SK1162-93A patent/SK116293A3/sk unknown
- 1993-10-22 CN CN93119490A patent/CN1089608A/zh active Pending
- 1993-10-22 US US08/139,668 patent/US5405964A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-22 ZA ZA937875A patent/ZA937875B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9306563A (es) | 1994-06-30 |
| AU5022193A (en) | 1994-05-05 |
| NO933804L (no) | 1994-04-25 |
| US5405964A (en) | 1995-04-11 |
| EP0595151A3 (en) | 1994-06-29 |
| JPH06211851A (ja) | 1994-08-02 |
| SK116293A3 (en) | 1994-11-09 |
| CA2109025A1 (en) | 1994-04-25 |
| CN1089608A (zh) | 1994-07-20 |
| NO933804D0 (no) | 1993-10-22 |
| HU9302996D0 (en) | 1994-01-28 |
| ZA937875B (en) | 1994-05-24 |
| KR940009186A (ko) | 1994-05-20 |
| EP0595151A2 (de) | 1994-05-04 |
| DE4236026A1 (de) | 1994-04-28 |
| CZ220793A3 (en) | 1994-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5389642A (en) | Imidazopyridines | |
| CZ287394A3 (en) | Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
| AU669895B2 (en) | Imidazopyridines | |
| US5242928A (en) | Imidazopyridines | |
| HUT72595A (en) | Imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production | |
| DE4432860A1 (de) | Imidazopyridine | |
| HU221010B1 (hu) | Imidazo-piridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra | |
| HUT71483A (en) | Imidazopyridines | |
| HUT67278A (en) | Imiodazopyridins, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production | |
| CZ58193A3 (en) | Derivatives of imidazopyridine, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| US5594010A (en) | Substituted monopyridylmethyl derivatives | |
| JP2010189417A (ja) | 新規ピリドン誘導体 | |
| SK128594A3 (en) | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |