SK116293A3

SK116293A3 - Imidazopiridines

Info

Publication number: SK116293A3
Application number: SK1162-93A
Authority: SK
Inventors: Werner Mederski; Dieter Dorsch; Andreas Barthe; Thorsten Hartig; Mathias Oswald; Norbert Beier; Pierre Schelling; Klaus-Otto Minck
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1992-10-24
Filing date: 1993-10-22
Publication date: 1994-11-09
Also published as: MX9306563A; AU5022193A; NO933804L; US5405964A; EP0595151A3; JPH06211851A; CA2109025A1; CN1089608A; NO933804D0; HUT67278A; HU9302996D0; ZA937875B; KR940009186A; EP0595151A2; DE4236026A1; CZ220793A3

Description

(54) Imidazopyridíny (57) Imidazopyridínové deriváty so všeobecným vzorcom I, v ktorom R znamená skupinu so vzorcom Vz a X, -Y=Z-, R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú významy uvedené v patentovom nároku 1, rovnako ako ich soli, majú vlastnosti antago«- nistické angiotenzínu Π a môžu sa používať na liečenie hypertenzie, aldosterónie, srdcovej nedostatočnosti a zvýšeného vnútroočného tlaku, aj porúch centrálneho nervo, vého systému.

,-ιImičazopxf r Lda'.ny

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových imidazopyridínových derivátov, so všeobecným vzorcora I

-y ú>1

ÍA

R²

R³ íT

-R⁶ v ktoro

síry atóm kyslíka, , -C=CR⁷-, /1/ r alebo skupinu so vzorcom NR°

A, alkenylovú alebo alkinylovú.skupinu vždy .až atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, s 3 až:7 uhlíka, OA alebo SA, ' atóm vodíka alebo atóm halogénu so 6 atómami * S 9 atóm vodíka, R alebo skupinu so vzorcom

R? vždy atóm vodíka, A.alebo atóm halogénu,' atóm vodíka alebo skupinu so vzorcom r' > e- -ι'ΡΎ--r.... o ^eÄm^=R , ' ä'r.ÍScf.w ·— · . ,· · · ' :ý... x '

-·· — yÝ '·.' · ’ i·· .”· ^; ' · ' f > — a. «- X *-«-*·*.» -V<X·.

R¹ vždy kyanoskupinu, COOR¹ alebo ΙΗ-5-tetrazolyľ,' . . · .· - .·. : . ·.·.·? *·. -n ·· '..r.» .v,a-.··. - *-» hM|p.w .·» · ·**><«.·«u-:

- : . -'· -^;···.·. -.-1.1.-,ý-A

... .... '. -. - -·'- ·-_ ·. * - •ι.^..-ι.₌.^'..~·-'·-. ·_.- ot-·, -» ‘ · ' t - · ’.-i - :·*„ ·. ·.- + t ·» ** **-* -··; . ......- “ ·7ί·*κ' ?

*

R alkylovú skupinu s 1 až' 6 atómami uhlíka, v ktorej tiež jeden- alebo vcší počet atómov vodíka moče byť nahradený fluórom,

R⁹ COOR¹², CONR¹²R¹³, COA, NR¹²R¹³, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, Ar, Met, COAr alebo COEet,

R³·³·, R¹² a R^3-3 vždy atóm vodíka, A alebo Ar,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Ar fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je

Q monosubstituovaná alebo d i substituovaná· S’kupinou R , OH, OR⁸, COOH, COOA, CN, NOg, NH2, NHCOR⁸, NHSO2R^S, Mal alebo lH-5~tetrazolylém,

Het päťčlenný alebo šesťčlenný heťeroaromatfcký zvyšok s až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý tiež môže byť raz alebo dvakrát substituovaný A a/alebo môže byť kondenzovaný s benzénovým alebo pyridínovýr kruhom,

Hal atóm fluóru, chlóru·, brómu alebo jódu a m a n znamenajú- vždy číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, rovnako ako ich solí.

Doterajší stav techniky Podobné zlúčeniny sú známe z európskeho patentu č.

O 400 974 A2.

. Vynález si kladie za úlohu nájsť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä také, ktoré^- sa môžu používať na výrobu liečiv.

Podstata vynálezu

Bolo zistené, ce zlúčeniny so všeobecným vzorcca I a ich i dobrej znášanlivosti veľmi cenné, farmakologická Zlúčeniny najmä prejavujú vlastnosti antagonistické angitenzmu II a teda sa môžu používať na ošetrovanie hypertenzie závislej na angiotenzine II, aldosterónie, srdcovej nedostatočnosti a zvýšeného vnútorného tlaku v očiach, rovnako ako porúch centrálneho nervového systému.

SOli Ώ5 •v ν' ieto účinky sa môžu stanoviť obvyklými spôsobmi vykoako je napríklad popísané v patentovej prihláške a kol. v J. Phara P. C. Wong a kol. /1990/ /on vivo ne návanými in vitro alebo in vivo,

US patentoch č. 4 880 804 e 5 036 04c v WO 91/14367, s celej ako popísal A.T. Chiu mecol. Exp. Therap. 250, 867-874 /1989/ J. Pharmacol. Exp. Therap. 252,

Zlúčeniny so všeobecným vať ako účinná látka liečiva v

719-725

I sa radžu tiež použía veterinárne j me.iihumánne j cíne, najmä v profylaxii a/alebo terapeutickom ošetrovaní srdcových, obehových aleco cievnych ochoreniach, predovšetkým hypertónie, srdcovej nedostatočnosti lej hypertrofie a hyperplázie ciev a srdcového infarktu, záchvatu mŕtvice, & hyperaldosterónie, δεsrdca, angíny pectoris', restenózy po armioplastii alebo operácií n? vytvorenie by-pa.ssu, ischemickej periférnej p-ruchy prekrvenia, artériosklerózy, zvýšeného vnú.troočného tlaku v oku,. glaukómu, škvrnitej degenerácie, hyperu-. rikémie, porúch Punkcie obličiek, napríklad zlyhanie obličky,· Ľephrop-athia diabetica, Bettnopathia diabetica, lupienky, gastrointestinálnych ochorení, respiračných chorôb, zápalov pľúc, chronickej bronchitídy, ochorení sprostredkovaných angiotenzínom II v ženských alebo samičích rozmnožovacích orgánoch, porúch vnímania, napríklad cemsncie, amnézie, porúch-funkcie zvýšen •·7 f < I“

i. o ar

v.

parneti, stavov úzkosti, depresie, epilepsie, prízu-kov Parkinsonovej choroby alebo chorobne nrudkého hladu.

Predmetom vynálezu. sú zlúčeniny so všeobecným vzorocom I a ich soli, rovnako ako spôsob ich výroby, ktorý spočíva v tom, že

e./' zlúčenina so všeobecný;” vzorcom II

v ktorom znamená atóm chlóru, bo reaktívnu funkčná brómu alebo skupinu odvodení.

jódu alebo voľnú aleod hydróxyskupiny x .

* - >

5

R a R majú významy uvedené vyššie, sa nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom III

Λ 1*Ja /111/ v ktorom

O

Xl má význam· uvedený vyššie, alebo b/ zlúčenina so všeobecným vzorcom IV . · ·.

• 1

Á

/IV/ i ,

R znamená skupinu so vzorcom R -CO alebo atóm vodíka a

R^-1·? znamená atóm vodíka, pokiaľ R^ znamená skupinu so vzorcom R^-CO alebo znamená skupinu so vzorcom R^-CO, pokiaľ R¹^ predstavuje atóm vodíka a

X, -Y=Z-, R^J’, R^, R³, r⁴ a P? niajú vj^znamy uvedené vyššie, sa spracuje s cyklizačným činidlom, alebo c/ zlĽčenina so všeobecným vzorcom I sa uvolní zo svojho fur.k'ného derivátu spracovaním so solvolyzačným alebohydrogenolyzačným činidlom a/alebo sa v zlúčenine so všeobecným.vzorcom 1'prevedie aspoň jeden zo zvyškov R, X a/alebo -Y=Z-na aspoň jeden iný zvyšok R, X a/alebo -Y=Z- a/alebo sa báza alebo kyselina so všeobecným vzorcom I prevedie na jednu zo svojich solí.' lebo

V predchádzajúcom_a nasledujúcom skupiny R, R¹ až R¹⁵, X, -Y=Z-, A, texte majú zvyšky aAr, . H e V, . Hal, m, 'n a, c-j. f-;l významy uvedené pri všeobecných vzorcoch _I'až ’ IV,- pokiaľ riie . . e .výslovne uvedené inak. .< ·..·

V predchádzajúcich vzorcoch A obsahuje 1 aľ 6, výhodne 1, 2, 3, alebo 4 atómy uhlíka. A výhodne znamená metyl, Šalej etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl alebo ' terc.-butyl a Šalej tiež pentyl, 1-, 2- alebo 3-xe tyl butyl, 1,1- 1,2- alebo 2,2-d Lme tyl propyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentyl, 1,1-,1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutyl, 1- alebo 2-etylbu’tyl, 1-etyl-l-met.ylpropyl, l-etyl-2-metoxypropyl, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropyl. Alkenylova skupina predstavuje'výhodne vinyl, 1- alebo 2-propenyl, l-butenyl, Šalej 1-pentenyl alebo 1-hexenyl. Alkinylová skupina výhodne znamená, etinyl, 1- alebo 2-propinyl, Šalej 1butinyl, 1-per.tinyl alebo 1-hexinyl. Cykloalkylová skupina znamená výhodne cyklopropyl, Šalej cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl. Zvyšok vzorce OA výhodne predstavuje metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu. Zvyšok vzorca SA znamená výhodne metyltioskupinu, etyltioskupinu alebo propyltioskupinu. V prípade väčšieho počtu zvyškov A alebo cykloalkylových skupín v zlúčenine so všeobecným vzorcom I, môžu'byť tieto skupiny rovnakí alebo navzájom odlišné.

Eal znamená výhodne atóm fluóru, chlóru alebo brómu., ale tiež znamená atóm jódu.

*· · r ·

R je zvyšok odvodený od JH-imidszoV,5-c}pyridínu /”3HIP”/, presnejšie znamená 2-R^-4-oxo-5-H“'-6-R^-4,5-dihydro-3Himid.azot4,5-clpyridín-3-yl..

,· &

Ar je výhodne nesu’ostituovaný dené, monosubstituovaný fenyl, v ne fenyl, o-, m- alebo p-tolyl, m- alebo p-trifluormetylfenyl, m- alebo p-metoxyfenyl, o-, mbo p-(difluormetoxy)fenyl, o-,

- r'hyl/yo-j im- alebo -p-karboxyfenyl, o-, * ^:ζ . r ..

h ·. ·- ·../··. r- ·- s iýúšúýl'ímúrýk.ýfý·;·’·... ....., ·

ý.

ŕÄ;.·· e · · ’< ?/

-m··'··--.

o-, mcalej, ako už bolo uvev >

jednotlivých prípadoch výrodo-, m- alebo p-etylfenyl, o-, o-, m- alebo p-hyd.roxyf enyl, o-, alebo p-etoxyfenyl, o-, m- ale— m- alebo p-(trifluormetozy)fem- ale co p-me •'.oxykar’oonylfenyl, ο-, m- alebo p-etonybarbonylf enyl, o-, n- alebo p-4yanfeii.yl, o-, ci- alebo p-íxitrofenyl, o-, n- alebo p-aai.noienyl, o-, a- c-lebo p-acetaaidofenyl, o-, a- alebo p-trifluórccetamlf of enyl., o-, m- alebo p-setylnuli’one.aidofenyl, o-, nielebo p-trifluórr.atylsu.ľone .J.dof’enyl, o-, m- alebo p-lluórŕenyl, o-, m- alebo ρ-chlorfenyl, o-, ni- alebo p-brónfenyl, o-, a- alebo p-(lľ-b -tetrazolyl)fenyl, ďalej výhodne 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dirnetylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,

3,4- alebo 3,ô-diaetoxyfenyl,

Eet výh'jône predstav·.je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3ttenyl, 1-, 2- alebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-i2iidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazol.yl, 2-, 4- ε-.lebo 5-oxazolyl,

3- , 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4aleoo 5-izotLazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4-, ô- alebo 6-pyrimidinyl, ďalej výhodne 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l, -3- alebo -5-yl, l,2,3-oxadiazol-4aleoo -5-yl, 1,2,4-oxaôiazol-3- alebo -5-yl, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-yl, 1,2,4-tiadiazol-3- alebo -4-yl, 2,1,5-tiadiazol-3— alebo -4-yl, 3- alebo 4-p.y-'idezinyl, pyrazinyl, 2-, 3-,

4- , 5-, 6- alebo 7-benzófuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, c-, alebo 7-indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,.6- alebo 7-izoin-olyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-beňzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-,

6- alebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 5- alebo 7-benzizoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-bsnztiazolyl, 2-, 4-, 5-, 5- alebo 7benzizotiazolyl, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, δ-, 7- alebo 8-chlnolyl, 1-, 3-,.4-, 5-, 6-, ľ- alebo b-izochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinnolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo S-chinazolyl, 1H-L, -2-, -5-, -6- alebo -7-iiiiidazoC4,5-1} pyridyl, 1H-1, -2-, -4-, -o- alebo.-7-iniid.azo£4,5-cJ pyridyl alebo 3H-2-, -3-, -4-, -6- alebo -7-iHidazo£4,5-c} pyridyl.

-.T·

~o výrazu Het sú tiež zahrnuté homologické zvyšky, v ktorých je heteroa^ometický kruh substituovaný jednou elebo väčším počtom, výhodne jednbu alebo dvoma skupinami A, výhodne metylovými ε/alebo etylovými skupinami a napríklad ide o 3-, 4-, alebo ô-metyl-2-furyl- 2-, 4- alebo p-metyl-3-íuryl, 2,4-dimet.yl-3-furyl, 3-, 4- alebo ô-metyl-2-tienyl,

3- metyl-5-terc.-butyl-2-tienyl, 2-, 4- alebo 5-metyl-3-tienyl, 2- alebo 3-mctyl-l-pyrrol.yl, 1-, 3-, 4- alebo 5-metyl-2-pyrrolyl, 3,5-ôimetyl-4-etyl-2-pyrrol.yl, 2-, 4- alebo 5-metyl-l-imidszolyl, 4-metyl-5-pyrazolyl, 4- alebo 5-metyl-3-izooxazol-.l, 3- alebo ?-metyl-4-izoxazolyl, 3- alebo 4-metyl-5izoxazolyl, 3,4-'imetyl-5-izoxazolyl, 4- alebo 5-metyl-2-tiazol^l, 4- alebo ?-etyl-2-tiazolyl, 2- alebo 5-metyl-4-tiazolyl, 2- alebo 4-metyl-5-tiazolyl, 2,4-dimetyl-5-tiazolyl, 3-,

4- , 3- alebo 6-metyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-metyl-3-pyridyl, 2- alebo 3-metyl-4-pyridyl, 4-metyl-2-pyrimidinyl,

4.5- oimetyl-2-pyrimicinyl, 2-, 5- alebo 6-metyl-4-pyrimidinyl,

2.6- disetyl-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-metyl-2-benzofuryl, 2-etyl-3-benzofuryl, 3-,- 4-, 3~, 6- alebo 7-metvl-2-benzotienyl, 3-etyl-2~benzotienyl, 1-, 2-, 4-, 5-, c- alebo

7-metyl-3-indolyl, l-metyl-5- alebo -6-benzimidazolyl alebo l-etyl-5- alebo-ó-benzÍĽiidazolyl.

Zvylok R¹ vuje A, atómami uhlíka, najma butyl, Šalej propyl, pentyl, hexyl lyl., 1-propenyl, cyklopropyl,’ S.alej^: 1-butenyl, 1-hexenyl,- 1-propinyí, 1-butinyl, 1-pentinyl, klo butyl alebo cyklopentyl.. .

má výhodne priamy reťazec a výhodne predsta, alkenylovú alebo cykloalkylovú skupinu vždy s 3 až 6 , al1-pentenyl,

1-hezinyl, cyru, _z

Zvyšok R je výhodne atóm vodíka, -.avšak chlóru, brómu alebo jódu..: .....

tiež atóm fluó' i f

4·

-í c .. í.

ΐ <

.'í

Claims

.'í » .*1 Zvyšok PS nr-c-d stavuje výhodne s k- ?o i nu s-* vs'.rcn’ Q * ~ ~cn”9n^z /v -jednotlivých pri p? och predovšetkým -C’\?Z/..

1 .-p-metoxy.karbonylmedyl-, y·· . & .. ,-5-etoxykarbonylffletyl-,

-5-f onox;-kartóny Ime tyl- ,

-5 - k ar b am oy 1 m e t yl -,

-5-(N-metylkarbamoylmetyl)-,

-5- C'· > i·»-č imetylkarbamoylmetyl')-,

-5- (N, N-ä i e tylkarbaiaoylme tyl)-,

-5-(N-ιenylkarbamoylmetyl)-,

-5-/1)-(2,6-dimetylf ényl) karbamoylmetyl/-, -5-(N-metyl-N-f enylkarbamoy1metyl)-, -5-(2-oxopropyl)-,

-5-(2-oxo-2,3-dimetylbutyl)-,

-5- (,2-dimetylaminoetyl)-,

-5-(.2-ani.li.no s tyl) -,

- 5- cy klo pro pylme ty1-,

-5-čyklobutylmetyl-, -5-cyklopentylmetyl-,

-5-cyklohexylmetyl-,

-5-benzyl-,

-5-(2-fluorbenzyl)-, -5-(2-chlorbenzyl)-, -5-(2-karboxybenzyl)-,

-5-(2-etoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(2-nitró.benzyl) -,

-5- (2-dimetylaminobenzyl) -,

-5- (2-acetamidobenzyl)-,

-5- (4-metoxybenzyl)-,

-5-(2-tienylmetyl)-,

-5-fenacyl-,

-5-(2-metoxyfenacyl)- a -5-/2-oxo-2-(2pyridyl)etvl/-.

Príklad 7 a/ Analogicky.ako v príklade 4s/ sa získa z 2-butyl-3-/4-(1 -e:tbxy-karbp_inylmetyl-2-iniidazplyl)henzvl/-4,5rči'i-hydro-4—pxô-3H-iP a/ýietyle l·,téru, kyseliny ’2-brómmetýlbenzoo.vej 2-

7 í

- 34 Odohne s-= získajú ďalej uveď.en k ar b o ny 1 m e ty 1 - 2 - i m i d a z o 1 y 1) b e n z y 1 / - 4, -3H-IPe:

metyljodidom: izopropylbroniidom: butylbromidom: tr if luórme tyl j od idom: kyselinou brómoctovou:

•ne tyle s térom kyseliny orómoctove j :

etyle.te-om kyseliny brómoctovej: f enylesterom kyseliny vróiaoctľVe j : brómacetamidom:

N-metylbrómac :tamidom;

N,N-dime tylchlŕo εc et amid oe i

N, N-d ietylchl órac e tamiôom:

chlóracetanilicom:

K-metyl-N-fenylchlóracetamidom:

brómscetónom:

l-brom-3,3-dimet,yl-2-butanónom ? - d ime tyl aininó etyle hl o r iď oc:,

-5-metyl-,

-5-izopropýl-,

-5-butyl-,

-5-trifluormetyl-,

-! 5 - k ar b o xyme ty 1 -,

-5-se toxyk arbonylmet.yl“,

-5-etoxykarbonylmetyl-, -5-fencx^karbonylmetyl-, -?-karbamoylme ty1-,

-5- (N-metylkarbamoylnietyl)-,

-5- (N, Ii-dime tylksrbamoylmztyl)-,

- 5 - 0Ί, N - d i e t y 1 k a r b ? mo ylmetyl)-,

-5- (N-f enýlkarbamoylmetvl)-,

-?-/N-(2,c-ôimetylfenyl)karbamoylmet · Ί /-,

-5-(N-mety1--f enylkarbsmoylmetyl)-,

-5-(2-oxopropyl)-,

-5-(2-oxo-3,3—äimetylbutyl)-,

-5-(2-dimeťyíamino- ...

- etyl^-)-,.!;!·: ^; . ·.' •T;

i

f.?

1 0

R“ výhodne predstavuje karboxyskupinu alebo svylok vzorca COOA.

_D11 „12 _ „13

R , a R znamenajú tyl alebo etyl.

vždy výhodne atóm vodíka, sem predstavuje výhodne 1, čalej výhodne znamená 2, 3 '/C

v.

-Jr

Ί Λ .U

Skupina predstavuje n-jmä skupinu -(CH₂) výhodne

-CH₂-. Skupine “^cn^H2n predstavuje najmä skupinu -(CH2) , výhodne -C?U-.

4Ú / w

Zvyšok X znamená výhodne atóm sírv, dalej v'hodne zna, 6 7 ’ mena skupinu so vzorcom r’R . Skupina -Y=Z·- je výhodne -CR -Calebo -C=N-.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu.mať jeden alebo väčší počet chirálnych stredov a teda sú v rôznych opticky aktívnych alebo opticky inaktívnych formách. Všeobecný vzorec I zahrnuje všetky tieto formy.

V tomto zmysle sú predmetom tohto vynálezu najma také zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, v ktorom aspoň jeden z vymenovaných zvyškov má vyššie uvedené výhodné významy. Výhodné skupiny zlúčenín sa môžu vyjadriť nasledujúcimi vzorcami la až Ii, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I a kde bližšie neoznačené zvyšky majú významy uvedené vo všeobecnom vzorci I, kde však skupina

vo vzorci Ia vo vzorci Ib vo vzorci Ic vo vzorci Id .vo vzorci Ie vo vzorci If vo vzorci Is vo vzorci Ih ·· 7

znamená 2-kyan-3-tienyl, znamená. 2-(lií-5-tetrazolyl)-3-tienyl, znamená l-kyanmetyl-2-imidazolyl, znamená 1-karboxymetyl-2-imidazolyl_tznamená l-(lH-5-tet,razolyl)-2-imidazolyl, .

znamená l-ky^nmetyl-4,5-dicblor-2-imidazolyl, znamená l-k£rboxymetyl-4,5-šichlor-2—lmid.az.olyl a- . znav ená 1 - (1H- 5 -t e t r sz oly 1)-4/5-31 chlôr-r 2.Ťimid.az;oly h.ú.

Zlúč eniny sp všeobecným vzorcom la a. Ib sú osobitne výhodné.

Ďalej sú výhodné tieto zlúčeniny:

zlúčeniny so všeobecným vzorcom li, rovnako ako so všeobecným vzorcom Iai až Ihi, ktoré zodpovedajú zlúčeninám so všeobecným vzorcom I, rovnako ako so všeobecným vzorcom la až li, v ktorých však dodatočne R“ znamená. ä alebo cvkloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, najmä však butyl,

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ij, £aj až lij, rovnako ako so všeobecným vzorcom iaij až Pnij, ktoré zodpovedajú zlúčeninám so všeobecným vzorcom I, la až li, rovnako ako so

/1 o

Zvyšky R s R sú výh'dne rovrižkó e výhxlne znamen-jť. atóm vodíka, avšak tiež atóm fluóru, chlóru, br^mu alebo jódu.

Zvvšok R^w oe v-žhódne atóm vodíka ale b·-' skuoina so 730-m olO

C Ji2. · v r.p *** --, ·

Zvyšok R' predstavuje v./h-'-dne kyanoskupinu alebo 1H-ô-tetrazolyl.

Zvyšok R obsahuje výhodne. 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka a výhodne znamená metyl, etyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl, 2, 2,2-trifluóretyl alebo 3,3,3-trifluorpropyl. V prípade, že zlúčenina so všeobecným vzorcom I obsahuje dva zvyšky R^, tak mcžu byť rovnaké alebo navzájom dolišné.

Zvyšok R je výhodne karboxyskupina, skupina so vzorcom COOA, najma COOCH^ alebo COOC^H.-, ó. ale j CONHA, najme COwnCHalebo CONHC₂H₅, čalej C0N(A)₂, najma CON.(CH₃)₂ alebo C-3N(C₂H-)^, aalej CONHAr, najma CONHCgH- alebo C?NH-(2,6-dimetylfenyl), čalej COA, najma COCHp COC^, COC₆H₅, 00-(2-0^0-0^) alebo 00-(2-0^-0,-11,) .

o c 4'

2-butyl-3-/4-(l-et oxykarbonylnietyl-4,5-dichlor-2-imiiazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP a setyleste.ru kyseliny 2-brómmetylbenzoovej 2-butyl-3-/4-Cl“⁵'^toxyk:srbonylmetyl-4,5-ô.ichlor-2-imidezolyl') ’oenzyl/-4,5-d ihydro-4-oxp-5-(2-me toxykarbonylbenzyl)-3H-IP.

Obdobne sa získajú čelej uvedené 2-butyl-2-/4-(lretoxykarbonylmetyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-P³-3H-IPe:

s me tyl j od i d oni: -5-setyl-, s izopropylbromidom: -5-izopropyl-, r butylbromidom: -5-butyl, s triíluórmetyljodidom: -5-trifluormetyl-, s kyselinou brómoctovou: -5 - ka r boxy me t’<i -, s metylesterom kyseliny crómoctovej: -5-metoxykarb onylmetyl- s etylesterom kyseliny bromoctovej : .· -5-et ox-’ke.rbonylm.etyl-, s fenylesterom kyseliny brómoctovi-j: -p -f ε-noxykar bonylme tyl- s brÓĽiacetemidom: -5-kar b smo y 1 m e t y 1 -, s i'i-rae tyl ’orómac e tamid om. - 5 - ( N - ~. e t y 1 kar b amoy ime - tyl)- > s ií, K-ňimetylchióracetamidom -5-(N,N-diir.etylkarba-: moylmetyl)-, s N, h- .· i e ty 1 c hl ó r a c e t asi 1 oni: -5-(N,K-Het.ylkarbamo- ylmetyl}-, s chlóracetanilidom: -5-(N-fenylkarbamoylmeť -’t? Λ — e- 2, β-dime tyl snil i.'om kys-el iny

chloroctον-j :

s u-metyl-N-fen.ylchlóracetomidom:

s b^ómacetónomi:

s 1-bróm-3,3-dimetyl-2-butanónom:

s 2 -im e t v 1 ε m i n o e t y 1 c hl o r i d o m:

s 2-snilinoetylchloridom:

s cyklopropylmetylbromidom: ' s cyklobutylmetylbromidom:

s cyklopentylmetylchloridom:

s cyklohex.ylmetylchlorídom:

s benzylbromidom:

s 2-í‘luórbenzylbromtd.om:

ε 2-cblórbenzylbr?midom:

ε kyselinou 2-brómmeťylbenzoovou:

s etyle térom kyseliny 2-brómmetyloenzoovej:

s 2-nitrobenzylchloridom:

s 2-dimetylaminobenzylchlor.Idom:

s 2-acetamidobenzylchloridom:

s 4-me toxybenzy1chloridom:

s 2-tien.ylmetylchloridom:

s fenacylbromidom:

s 2 - m e t o xy f o n a c y 1 c h 1 o r i d o n:

s 2-oxo-2-(2-pyridýl)etylchloridom:

-5-/N-(2,6-d.im.etylfeny1)karbamoylmetyl/-, y -5-(li-me tyl-N-fenylkar- b am oy1metyl)-, -5~(2-oxopropyl)-, -5-(2-ovo-3,3-dimetylbutyl)-,

-5-(2-dimetylaminoetyl)-,

-5-(2-anilinoetyl)-,

-5-cyklopropylmetyl-, -5-cyklobutylmetyl-, -5-cyklopentylmetyl-,-5-cyklohexylmetyl-,|

-5-benzyl-,J:

-5-(2-fluorbenzyl}-,/

-5-(2-chlorbenzyl)-,3

- 5 - (2- kar boxy benzy 1) -,

2-acetsmidobenzylchloriôoni:

b,⁷ Obdobne ako ó b/

-/2-oxo-2-(2-pyridyl)etyl/-.

Príklad 6 a/ Ako v príklade 4a/ sa analogicky získa z 2-butyl-3-/4-(1 -kyarľ;r;Gtyl~4,>-:^?4chlor-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-dihy- . dro-4-o.xo-3H-IP a metyleateru..kyseliny.. 2-b.róas'.etjJ.:b^ízpo·^.y.-·/·.-.·ij./.' 2-bvtyl-3-/4-(l-kyarimétyl-4,5-d.i-chlor-2-ÍEiidazolyl}benzyl/-P/////'’·..;

-(2-metoxyfcna.cyl}- a ·

-(2-tienylffletyl}-,

-fenscyl-,

-(2-nit^obenz.yl}-, -^2-dimetylsminobenzyl}-,

- C 2-acetamidobenzyl}-,

- (2 - e t o zy k e r 'o o ny 1 b e n z y 1} -,

-{2-chlorbenzyl}-,

- Q 2 - k a r b o i ;y b e n z y 1} -,

-(2- Tuorbenzyl}-,

- (2-d Lmetylaminoetyl}-,

- ^-s.nilinoetyl·}-,

-cyklopropylmetyl-,

-cyklobutylmetyl-,

-cyklopentylmetyl-,

Vi VI VI Vi VI VI VI Vi Ml. V· VI Vi Vl VI VI VI Vi V· Vi VI Vi Vi Vi VI Vi Vi

-cyklohexvlmetyl-,

-benz.^1-,

- (2-oxo-3,3-dimetylbutyl}-,

2-d ime týl amin-o é tyl chl or .id om:

·.: s ’ 2-an i 1 i no e tyl chloridom:

. -s’ ^;-cykÍďpropyTmetylbr0midom :·. :

Λ’·. ' ·; i'· -i ·· -. '-·· tyl-,

- 5 - e t o xy k ar b o ny Ime t y 1 -, -5-fenoxykarbonylmetyl-

-5-karbamoylmetyl-,

- 5 - (N-m e t y 1 k e r b amo y 1 m e - tyl)-,

-5-(n,N-dime tylkarbamoylmetyl)-,

-5-( N, Ι'ϊ-d i e tyl karbamoylmetyl)-,

-5 - ( N-f en,v 1 karbamoylme tyl)-,

-5-/N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoylmetyl/-,

-5-(M-metyl-N-fenylkarbamoylme tyl)- ,.

-5-(2-οι·.ορ·.Όρ.γ1)-, -5-(2-οχο-3,3-dimetylbutyl)-,

- 5- (2-d ime tyl am ino e ty 1) -, -?-(2-anilinoet.yl)-, -5-cyklo.propylmetyl-, s cyklocutylmetylb^omidom:

s cyklopentylmet.ylchlo~ idom:

s cyklohex’’lmetylchloriďo.'n:

s benzylbromidom:

s 2-flúorbenzylbromidom:

s Z-chlór’oenzylbroiEidpm:

s kyselinou 2-brómmetylbenzoovou:

s e tyle s térom kyseliny 2-brósmety. benzoovej:

s 2 - n i t r o b e n z y 1 c i 1 o r i d o m:

s 2-dimetvlaminobenzvlchloridoni:

s 2-acetamidobenz.ylchloridon'.:

s 4-metoxybenzylchloridoin:

s 2-tienylmetylchloridom:

s fenacylbromiz.oni:

s 2-metoxyfenecylchloridom:

s 2 - o xo - 2 - ^- py r id y 1) e ty 1 c hl o r i d o t

-ô-cklobutylmetvl-, -J-cyklopentylmotyl-,

- 5 - c y kl oh exyl s e ty 1 -, -5-benzyl-, -5-(2-flv.orbenzyl)-, -5-(2-chlorbenzyl)-, -5- (2-karboxybenzyl) -,

- 5 - (2 - e t o xy k ar b o ny 1 b e nzyi)-, '

-5- (2-nitrobenz.yl)-, -5- (2-ôimetylsminobenzyi)-,

-5-(2-3cetamidobenzyl)-, -5- (4-metoxybenzyl)-, -5- (2-tienylmetyl)-, -5-fenacyl-, -5-(2=met.oxyfenacyl)- a -5-/2-oxo-2-(2-pyridýl)etyl/-.

b/ Obdobne ako v príklade 4b/ sa získajú z 1-kyanmetyl-2-imidazolylových zlúčenín uvedených pod a/, reakciou s trimetylcínazidom, ós.lej uvedené 2-butyl-3-£4-/l-(lH-5-tetrozolylmetyl)-2-imidazolyl/benzyl)-4,5-d ihydro-4-oxo-5-R^-3H-IPe:

-5-metyl-,

-p-izop?.'opyl-, -5-butyl-, -5-trifluórmetyl-,

-5-karboxymetyl-,

- ô - m e t o xy k a r b o n y 1 m e t y 1 -, -5-e toxykarbonylme tyl-, -5-fehoxykarbonylme tyl-,

-Vi

-5-karbsmoylr.ietyl-,

-j-CN-metylkarbamovluetyl)-,

-(.P, N-d iuietylkarbacioyliietyl)- ,

-(h,K-d tmetylkarbsmoylmotyl,

-(h-fenylkarbamoylmetyl)-,

-/N-(2, o-diire tylf enyl)karbamoyluíet71/-,

- (is-metyl-ii-f enylkarbs.Eioylmet.yl}-, -(2-oxopropyl}-,

- ( 2 -π; e t o xy k a r ’o o ny 1 b e n z y 1) - 3 H- IP.

Obdobne s·· získajú uvedené 2-butyl-3-/4-(l-kyanmetyl-2-imldazolyl) benzyl/-/,5-d ihydro-4-oxo-3-?P-3H-IPe:

s metylj od id om:

a izopropylbromidom:

s butylbromid:

s trifluórmetyljodidom:

s kyselinou brómoctovou:

s metylesterom kyseliny brósoctovej:

->-metyl-, -ô-izopropyl-, -5-butyl-,

-5-trifluórmetyl-,

-5-karboxymetyl-, -5-me toxykarbonyIme- s e ty1e s t e r om kys e1iny s fenylestérom kyseliny s brómacetamidom:

s N-metvlbrómacetamidom:

s N,N-dimetylchlóracetamidom:

s Ν,Ν-dietylchlóracetamidom:

s chlóracetanilidom:

brómectovej:

brómoctovej:

s 2,6-dimetylani1 id om kyseliny chlóroctovej:

sN-metyl-K-fenylchlóracetamidom:

s brómacetónom:

s l-bróm-3,3-diemtyl-2-butanónom:

-?-(2-oxopropyl)-,

-ô- (2-OXO-3,3-dime tylbutyl)-,

-5-(2-dimetylaminoetyl)-,

- 5 - ( 2 - snil i no e tyl*) -, -5-cyklopropylmetyl-,

-5-cyklo butylmetyl-,

- 5 - c .y k 1 o p e n tyl me t y 1 -,

-5-cyklohexylmetyl-, -5-benzyl-,

-5-(2-fluorbenzyl)-, -5-(2-chlorbenzyl)-,

-5-(2-karboxybenzyl}-,

-ô-(2-etoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(2-nitrobenzyl)-,

-5-(2-dimetylaminoben2yi)-,

-5-(2-acetamidobenzyl)-,

-5-(4-metoxybenzyl)-,

-ô-(2-tienylmetyl)-,

·.%. «.t jlA'C*.

s fenacylbromišom: -5-fenacyl-, s 2-metoxyfenac.vlchloridom: ' ^; -5-(2-metoxyfénacyl)- a ε 2 - o x o - 2 -( 2 - py r i d y 1) e ty 1 c h 1 o r i d o m: - 3 - / 2 - o x o - 2 - ( 2 - py r i d y 1) etyl/-, b/ Zmes 5,37 g zlúčeniny získanej podľa časti a/,

20,6 g trimetylcínazidu a. 200 ml toluénu sa varí počas 24 hodín a potom sa odparí. Odparok sa vyberie do 100 ml metabolickej kyseliny chlŕovodíkovej, mieša poea 2 hodín pri teplote 20 °C a spracuje obvyklým spôsobom /pri použití nasýteného roztoku chloridu sodného v dichlŕoraeténe/. Chromatografia /pri použití zmesi etylacatátu a hexánu v pomere 80:20/ poskytne 2-butyl-3-|_>4-/2-(lH-5-tetrazolyl)-3-tienyl) benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-( 2-metoxykarbonylbenzyl’)-3K-IP vo forme hydrátu, ktorý má teplotu topenia 186 °C /pri rozklade/.

Obdobne sa získajú z 2-kyan-3-tienylových zlúčenín uvedených pod a/ 3alej popísané 2-butyl-3-(4-/2-(lH-5-tetrazolyl)-3-tienyl) benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-R^-3H-IPe :

-5-nie tyl-,

-5-izopropyl-,

-5-butyl-,

-5-trifluormetyl-, -5-karboxymetyl-r, -5-metoxykarbonylmetyl-, - .

-5-etoxykarbonylmetyl-, -5-fenozykarbonylmetyl-, -5-karbamo.ylmetyl-, teplota topenia 261 až 262 °C, draselná soľ, teplota topenia 292 až 293 °C,

-5-(N-met.ylkarbamoylmetyl)-,

-5-(N,N-'imetylkarbamoylEietyl')-, teplota topenia 216- °C, draselná soľ, .hydrát,teplota točenia/275ľ:°C, .

-5-(Ν >η- ' i e t; Ik r bamnylmetyl) -, teplota topenia 95 až $6 °C, draselná soľ, teplota topenia 284 ak 285 °C,

-5-(h-f eir'lkar bamoylmetyl)-,

-5-/N-(2-, 6-d ims tylf enyl )kar bani '.vime tyl/-,

- 5 - (h - me t y 1 - K- ľ e n; 1 k ar b amoyl me tyl)-,

-5-(2-oxopropyl)-,

-ô-(2-oxo-3,3-^ imetvlbutyl')-,

-5-(2-dimetelaminoetyl)-,

-5-(2-anilino.. tel)-,

-5-cvklopropylmetyl-,

-5-cyklobutylmetyl-,

- 5-c yklopentylme tyl-,

-5-cyklohexvlmet.yl-,

-5-benzyl-,

-5-(2-fluorbenzyl)-,

-5-(2-chlorbenzyl)-,

-5-(2-karboxvbenzyl)-,

-5- (2-etoxykaroonylbenzyl)-,

-5- (2-nitrobenzyl)-,

-5- {2-dimetylaminobenzyl)-,

-5- (Z-acetemidobenzyl)-,

-5- (4-metoxybenzvl)-,

-5-(2-tienylmet.yl)-,

-5-fenacyl-,

-5-(2-metoxyfenacyl)- a -5-/2-oxo-2-(2-pyridyl)etyl/-.

r-.·, n a/ Analogicky ako v príklade 4a/ sa získa z 2-butyl-3-/4-(1-kyanmetyl-2-imid ez olyl)benzyl/-4,5-d.ihydro-4-oxo-3H-IP a metylesteru kyseliny 2-brommetylbenzoovej 2-butyl-3-/4- (l-kyanmetyl-2-imidazolyl')benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-

Ί X*.

2-pr opyl-3-/4-( 2-kyan-3-t.ienyl) benz.vl/-4,5-d ihyôro-4-ozo_7 ΤΌ

-Ji.'-Ai j s 2-crkl 'propvl-4, 5—d-ihydro-4oxo-l/alebo 3/H-IP 2-cyklopropyl-3~/4-( 2-ky-n-3-1 i eny 1) benzyl/-4, 5-d.ihydro-4-oxo-ÔE-lP.

Príklad 2

Zmes 1,02 g kyseliny Valérovej, 4,50 g 4-amino-l,2•di-hydro-2-oxo-3-t4-/2-(lH-5-tetrazolyl)-3-tienyl/benzylamino'] -1-(N, N-dime tylkar bamoylmetyl)pyr idínu /do s i ahnut siného reakciou 3-amino-4-benzylamino-l,2-dihydro-2-oxo-l-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)pyridínu so zlúčeninou so vzorcom Ha pričom vzniká 4-benzylaminp-3-oxo-l-(N,N-dimetylkarbamoylmetyr)-pyridínu, jeho reakciou s trimetylcínažitom na 4-benzylamino-l,2-dihydro-2-oxo-3-^4-/2-^lH-5-tetrazolyl)-3-tienyl/benzylaminól -1-QM,N-dimetvlkarbamoylmetyl) pyridín a hydrogenolytt c kým odštiepením benzylovej skupiny*) a 50 g kyseliny polyfosforečnej sa zahrieva na teplotu 140 °C počas .5’hodín. Jeho medziprodukty vzniknú in situ 4-amino-l, 2-dihýdro-2-oxo-3-tN-4-/2-^lH-5-tetrazolyl)-3-tienyl/benzyl-N-valerylemino^-l-(N, N-dime -tylkar ’oamoylmetyl'j pyridín a 1,2-dihydro-2-oxo-3-£4-/2-(lH-5-tetrazolyl)-3-1 i enyl/benzyl aminój -1~(, N, N-d ime tylkar’oamoylme t vl) - 4- vsi erylsmino pyridín. Reakčné zmes sa ochladí, vyleje na ľad. zalkalizuje sa. roztokom, hydroxidu’ sodného, spracuje obvyklým s ne so bom·., e dostane . sa 2.-butyl-2—t4-/2-(.lH-5-tetrazol.yl') - v - · ťh-r·!· - > · r - -5-f e n o xy kar b o nv1me ty1-,

-5-karbamoylmetyl-,

-5-(N -aetylkarbamovlmetyl) -,

-5 -‘(N, N-d imetyl kar bamov].sc- tyl) -, -5-(N,N-dietylkarbamoylmetyl)-, -5- (N-f enylksrbamoylset’-l)-,

-5-/1+-(2,β-d imetylf enyl^srbamovlmetyl/-,

-5- (N-metyl-N-f enylkarbanoylsetyl)-,

-5- (2-oxopropyl)-,

-5- @-oxo-3,3-dimetvibutyl)-,

-ô-(2-dimetylaminoetvl)-, -5-(2-anilinoetyl)-,

-5-cyklopropylmetyl-,

-5-cyklobutylmeťyl-,

-5-cyklopentylmetyl-,

-5-cyklohexylmetyl-,

-5-benzyl-,

-5-(2-fluorbenzyl)-, -5-(2-chlorbenzyl)-,

-5-(2-karboxybenzyl)-,

-5-(2-etoxykarbonylbenzyl}-, -5-(2-nitrobenzyl)~,

-5-(2-dimetylaminobenzyl)-,

-5-(2-acetamidobenzyl)-,

-5- (4-metoxybenzyl)-,

-5- ( 2-tienylme tyl)-,

-5-f enec.yl-,

-5-(2-metoxyfenacyl)- a -5-/2-oxo-2-(2-pyridyl)etyl/-, s kyselinou chlŕovodíkovou v dioxáne 2-butyl-3-(4-/2-(lH-5-tetrazolyl)-3-tienyl/'oenzyl}-4,5-dihydro-4-oxo-p-R -3L;-IPe, ktoré sú uvedené v príklade 4b).

. ··· '•ľ-. ť--·.·'·’.· ·. · ·. .-·.·· ·;·.>' ·.-'·*-·’ . .'••‘τ'·- '...-t- .· — ·.’ ’-.*·. „—í·.*. · £· ú 'T* ľ-·.-V^·''·*>

Príklad 4 e/ Foz+ok 3,88 g 2-butyl-3-/4-(2-ky:-n-3-tienyl)benzyl/-4,5-'·ibydro-4-oro-3::-IP v 35 ml dimetylformamidu sa pri miešaní pri teplote 20 °c uvedie -'o styku s 1,25 g terc. .-butoxidu draselného. Všetko sa. mieša počas 45 minút a potom sa prikvapká roztok 2,63 g metylesteru kyseliny 2-orommetylben’zoove j v 25 ml dimetylŕormamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C ešte 16 hodín, spracuje obvyklým spôsooom a získa sa 2-butyl-3-/4-(2-kyan-3-tienyl)benzvl/-4,5-fihydro-4-oxo-5-(2-metox’'karbonylbenzyl)-3H-lP, ktorý má teplotu topenia 121 °C.

Obdobným spôsobom s? získajú čalej uvedené 2-butyl-3-/4-(2-kyan-3-tienyl)benzyl/-4,5-áihydro-4-oxo-5-R^-3HIPe:

ťS e

k.<

metyljodidom:

i z opropylbromidom:

butylbromidom:

trifluórmetyljodidom: kyselinou bromoctovou: metylesterom kyseliny bromoctovej:

et/'lesterom kyseliny bromoctove j : fenylestérom kyseliny bromoctovej: bromacetamidom:

N-metylbromace tsmídom:

-5-met.yl-,

-5-izopropyl-,

-5-butyl-,

-5-trifluormetyl-,

-5-k arboxymety 1 -,

-5-metoxykarbonylmetyl-,

- 5-e t oxykarbonylmetyl-, -5-f enoxyk ar bony1metyl-, -5-karbamoylmetyl-, te- plota topenia 162 až 164 °C,

- 5 - (N- m. e t y 1 k ar b a mo y 1 - metyl)-, ··<

ň

6,fc-dimetylchloracetamidom:

s 1., E—c ^:.«t’‘lc..hlor?cetsriiL-'o:.-_;.:

s chloracetsniličom;

s 2,6-dimetylanilLčom kyseliny zhlóroctovej:

s N-metyl-E-fenylchloracetamidom:

s bvómacetónom:

s 1-bróm- 3,3-dimetyl-2-but?.nór.om:

s 2-dimetylaminoetylchloridom:

s 2-anilínoetylchloridom:

s cyklopropylmetylbromidom:

ε cyklobutylmetylbromidom:

s cyklo p en tyImetylchloridom:

s cyklohexylmet.ylchloridoci:

s benzylbromidom:

s 2-fluorbenzylbromidoĽi:

s 2-chlorbenzylbromidon:

s kyselinou 2-brommetylbenzoovou:

s etylestérom kyseliny 2-bro.mmetylbenzoovej:

s 2-nitrobenzylchloridom:

s 2-dimetylaminooenzylchloridom:

s 2-acetamidobenzylchloridom:

s 4-metoxybenzylchloridom:

s 2-tienylmetvlchloridom:

-5-(l\i<-dietylk-'-rbamoylmetyl)-, teplota topenia 12c m 12c ^?C,

- 5 - (i«- ŕ e n y 1 k a r b a m o y 1 m e tyl)-»

-5-/N-(2,6-dimetylfenyl) karbamoylmetyl/-,

-5-(N-metyl-i>-f enylkarbamoy l.me ty 1) -,

2-(COOA)-benzyl.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a tiež východiskové pre ich výrobu sa môžu vyrobiť obvyklými o sebe znsmyaké sú popísané v literatúre /napríklad v záklačako je Houben-Weyl., Uethoden der orgenischen CheI'hieme-VerlF.g·, Stuttgard, najmä však v európskom 0 430 709 A2 a v US patente c. 4 8£0 £04/ a síce áms a vhodné pre uvedevýrobné látky mi spôsobmi, ných prácach, mi e,· Gecrg· patente č.

• pri reo.kčných podmienkach, ktoré sú známe né reakcie. Pritom' sa môžu tiež použiť o sebe známe varianty, ktoré tu nie sú bližšie uvedené.

žiaduce, zmesi, sle

Východiskové látky môžu, v prípade, ak je to vznikať tiež in situ, takže sa.neizolujú z reakčnej sa calej nechajú reagovať na zlúčeniny so všeobecným vzorcom ľ.

.ý· Zlúčeniny. .so všeobecným .vzorcom .T .sa··, môžu .výhodne zísy. ý'd^ýydíý^éú^ýakýsäýzlúceniny /so’yšeobecným/vzOrcomylI nechajú.· reago.-. so/íyšeobé-chýrĽdy^prcomd;ClI;A^ľ.--<'^? ý ý.ý . ý’·.

.-a.· «»· -G-.—•‘-‘-•r'.'. · ·« '' ý . ' .--.-.‘ý-.r..,- . -- ·. '

-5’ ··“

V zlú·', eninách so vč:r'oecným vzore?m I~ rnemená Z výhodne stom chlóru, orociu alebo ' jódu.alebo reaktívnu funkčne. obmenenú hyd οχ^-”· s ku p i au, a.ko slkylsulfonyloxysicupinu s 1 až č ato.mamx uhlíka /výrodrie metylsulfonyloxyskupinu/ aleoo arylsul f ony l.oxy skupinu s ó sš 10 atómami uhlíka /výhodne fenylsulfonyloxvskupinu alebo p-tolvlsulfonylox’-skuplnu/.

Reakcia zlúčeniny so všeobecným vzorcom II so zlúčeninou so všeobecným vzorcom III sa účelne vykonáva tým, že sa najprv zlúčenina so všeobecným vzorcom III prevedie spracovaním s ’oázou na soľ, napríklad spracovaním s alkoxidom alkalického kovu, ako metoxidom sodným alebo terc.-butoxidom draselným, v alkohole, ako metanole alebo terc.-butanole, alebo s hydridom alkalického kovu, ako natriumhydridom alebo alkoxidom alkalického kovu v dimetylformamide /DLíF/, a táto zlúčenina sa potom y inertnom rozpúšťadle, napríklad v smide, ako dimetylformamide alebo dimetylacetemide, alebo sulfoxide, sko dimetvlsulfoxide /DiúSO/, nechá reagovať so zlú.'eninou so všeobecným vzorcom II, účelne pri teplote od -20 do 100 °C, výhodne od 10 do 30 °C. Ako báze· sa hodia tiež hydrogenuhličitany alkalických kovov, ako hyôrogenuh.licitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný. .

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I s e. á ale j dajú získať caklizáciou zlúčenín so všeobecným vzorcom IV...Táto cyklizácia sa účelne vykonáva zahrievaním s kyselinou polyfosforečnou, kyselinou octovou alebo bis-(2-metox.'^re tyl) éterom na teploty od približne 80 do 180. °C,. výhodne od 120 do 160 °C.

k

Ďalej s^r môže zlúčenina so všeobecným vzorcom I uvoniť. zo svojich derivátov solvolýzou /napríklad hysdrolýzou/ alebo hydrogenolýzou.

- - . · · í *

Tak j e- možné- podľa -jedného, z .uvedenj'ch spôsobov, -vy r$ biť zlúčeninu.., ktorá, zodpovedá vzorcu I, avšak _;.námie)sťpp5hte- *_ ' ././ trazolylovej skupiny obsahu je v polohe T /alebo ^? vppóiphe^!'^; 2/ _ - ” ;/.·

- 14 funkčne obmenenú /chrániacou sku 'inou chránenú/ llľ- /alebo 2T- / -j-tetrazolylovú skupinu. Ako chrániaca skupina sa hodí napríklad trifenylmetyl, ktorý je pdštiepitelný pôsobením kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny mravčej v inertnom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v dioxáne alebo zmesi éteru, dichlórmetánu a metanolu, oslej 2-kyanetyl, ktorý je odčtiepitelný pôsobením -hydroxidu sodného vo vode ε/alebo tetrshydrofuránu, a Šalej p-nitrobenzyl, ktorý je odštiepitelný pôsobením vodíka v prítomnosti Raneyovho niklu v etanole /por. európsky patent č. 0 291 969 A2/.

Východiskové látky, najmä zlúčeniny so všeobecným vzorcom II, sú sčasti známe. Ak však nepatria medzi známe zlúčeniny, môžu sa vyrobiť podľa známych spôsobov ako .známe látky.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom III sa napríklad získajú reakciou karboxylových kyselín so všeobecným vzorcom R^-COOH so zlúčeninami so všeobecným vzorcom V /V/ v prítomnosti kyseliny polyfosfôrečnej, pričom sa skupina 3 /výhodne atóm chlóru/ hydrol.yzuje a najprv..vzniknú zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu III, vktorom R predstavuje atóm vodíka, a pokiaľ jé to žiadúce, nakoniec sa získané zlúčeniny môžu nechať reagovať so zlúčeninami so všeobecným vzorcom E-R^ /_v ktorom R^ má význam odlišný.'od atómu vodíka/.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom jľV sa môžu získať na-·:· r '·· · príklad 7?eskčiouržlúčenxrú:!spuyšeoDécňým^t:vzorcom?

>· ' . ' ‘ - ľ..‘ΛΑvL' ·' d ·«.-.· _ ·~

f./C'C’Vd Č 1*7;

^5’ ' <r^r-y;' -\ · •í··· /VI/ aminoskupina chránená skupinou chrániaskupinou so vzorcom Azlúčsninami so všeobecchrániav ktoom je však, jedna cou aminoskupinu /napríklad benzylom, —0—CO— alebo benzyloxykarbonylom/, so ným vzorcom II, rovnako ako násle lovným odštiepení c e j skupiny a reakciou s kyselinami so všeobecným vzorcom tP·-COOH alebo ich funkčnými derivátmi, pričom získaná látky sa obvykle neizoluje, ale ako vznikla, in situ pri äalej popísanej reakcii.

s? nechá ree&ovať

Ďalej je možné, aby sa zlúčenín? so I previedla na inú zlúčeninu so všeobecným sa premení jeden alebo niekoľko zvyškov R, iné zvyšky R, X a/alebo «-1=2-, napríklad pokiaľ sa. redukujú nitroskupiny /napríklad hydrogenáciou na Raneyovom nikle alebo paládiu na uhlí v inertnom rozpúšťadle, ako metanole aleboetanole/ na aminoskupiny a/alebo sa voľné aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny funkčne obmenia a/alebo funkčne obmenené aminoskupiny a/alebo hydrox: alebo hydrogenolýzou jú na karboxyskupiny kyseliny dusíkovodíkovej všeobecným vzorcom vzorcom I, pokiaľ X a/alebo -ϊ=Ζ- na

ο.

/skupiny sa odstránia solvolýzou a/alebo nitrilové skupiny sa hydrolyzualebo ss nechajú reagovať s deriváte!

j, napríklad nátriumazidom v N-metylpyrrolidone alebo trimetylcínazidom v toluéne, na tetrazolylôvé skupiny.

Tak sa voľné aminoskupiny môžu napríklad obvyklým spôsobom acylovať chloridom alebo anhvdridom kyseliny slebo alkylovať poprípade'substituovaným alkylhalogcnidom, účelne v • .inertnom-rozpúšťavle, ako v dichlorme-táne alebo tetrahydrofu— U-.“*

- ·..

-í ·' · · í.

r . .-<

- 16 ráne α/alebo v prítomnosti bázy, ako trletylaniínu alebo pyridínu, p-L teplote od -60 do +30 °C.

Naopak sa obvyklými spôsobmi môže v zlúčenine so všeobecným vzorcom I uvoľniť funkčne obmenená am.tnoskupina alebo hydroxyskupina aolvolýzou alebo hydrogenolýzou. Tak napríklad O skupina so vzorcom N^VCOR alebo COOA sa môže previesť no zodpovedá,iácu amlnoskupinu alebo ki?.r boxy s lupinu. Skupina COOA sa môže zmydelntť napríklad pôsobením vodného roztoku hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, zmesi vody a tetrahydrofuránu alebo zmesi vody a dloxánu pri teplotách od 0 do 100 °C.

Reakcia nit.rilu so všeobecným vzorcom £ /napríklad zlú7 10

Cenín s R alebo P značiacim kyenoskuplnu/ c derivátmi kyseliny dusíkovodíkovej vedie k tetrazolom so váeobecným vzor7 10 com I /napríklad s R alebo R znBčlaclm U’-5-tetťazolyl/. Výhodne ae používajú trialkylcínazldy, ako trlmetylcínazid v Inertnom rozpúšťadle, napríklad v aromatickom uhľovodíku, ako je toluén, pri teplotách od 20 do 150 °C, výhodne od 80 do 140 °C, alebo natriumaziď v N-metylpyrrolidone pri teplotách od približne 100 do 200 °C. Nakoniec sp trialkylcínová skupine odätiepl, buč! upracovaním s kyselinou chlŕovodíkovou, napríklad v dioxáne, alebo spracovaním s alkelickou látkou, napríklad v zmesi etanolu a vody, alebo s kyselinou mravčou, napríklad v metanole, alebo chromatografiou na etípci sllikegálu, napríklad so zmesou ctylacetátu a metanolu*

Báza so všeobecným vzorcom Γ so môže previesť reakciou s kyselinou na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva bázy a kyseliny v Inertnom rozpúšťadle, ako je etanol s nakoniec odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najma kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezévadné soli* Tok sa môžu používať anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, kyseliny halogénvodíkové, ako kyselina chlorovodíkové alebo kyselina brómo vodíkov.·:'., fosforečná kyseliny, íko kyselina, ortofosforečná a kyselina sulfdnová, ňalej organické kyseliny, najmä alifatické, sl Lcykl i. c ké , aralifatické, aromatické, alebo heterocyklické je’nosý-Čl alebo viacc ýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, n.·, príklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyseina propiónová, kyselina pivalová, kyselina -ťi-e týl octová, kyselina melónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina Tundrová, kyseľina maleínová, Kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukóňová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónov-á, kyselina etáne*isulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmonosulfónová, kyselina naftaléndisulfónová, a kyselina 1súry!sírová. Soli s fyziologicky neprijateľnými kyselinami, napríklad pikráty, ss. môžu použiť na izoláciu a/ale’oo prečistenie zlúčeniny so všeobecným vzorcom I.

Oproti tomu sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktoré obsahujú kar boxy skupinu a/ale'oo tetrazolylovú skupinu, mô·- žu previesť reakciou s bázami /napríklad, hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným/ na zodpovedajúce kovové so·· li, najmä na soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alebo na zodpovedajúce amónne soli. Iraselné soli tetrazolylových derivátov sú osobitne výhodné.

Nové zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, ak sa vo vhodnej forme pre dávkovanie uvedú do styku spoločne s aspoň jednou nosnou alebo pomocnou látkou .? pokiaľ je potrebné, spolu s najmenej jednou áalšou účinnou látkou. Takto získané prostriedky s·.· môžu používať ako liečiý'..-..j.·· vp.’-v ľhumánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako., nosné.látky .

’-C/. :-''^'prícľLád.z^ú do' úvahy organické alebo .anorgsnic.ké .látky , ktô/vhodné..pre. enťerálnu /napríklad orálnu<.aleboýrek’tálhu/ -ý;

'; alebo parenťerálnu aplikáciu alebo pr.e aplikéciú vo forme in- .

ľjť ‘ ·· -J. Λ ' ... .·' .- -.· .. '.. .·.- , s-y .*·,· ·: · · ··· · ' -.A· ··*·.·· -<· 5- n’- - ••‘.•f' halá.čného spreja a nercap.ujú ε novými zlúčeninami, ako je nepri klaď voda, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyetylénglyk->ly, triacetát glycerínu a i.né glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stecrát horečnatý, mastenec e celulóza. Pre orálne použitie slúžia najmä tablety, dražé, kapsule, sirupy, šťavy alebo kvapky, pričom zaujímavé sú zvláštne lakované tablety a kap-’ sule s povlakom rezistentným voči žalúdočným šťavám, napríklad potiahnuté kapsule. Pre rektálne použitie slúžia čipky, pre parenterálnú aplikáciu roztoky, výhodne olejová alebo vodné roztoky, čslej suspenzie, emulzie alebo ir.plantáty. Pre použitie vo forme inhalačného spreja sa m^žu použiť spreje, ktoré obsahujú účinnú látku rozpustenú alebo suspendovanú v zmesi vynášacích plynov /napríklad uhľovodíkov obsahujúcich fluór a chlór/. Účelne sa používa účinná látky, ktorá môže byť v mikronlzovanej “forme, pričom môže byť prítomné aspoň jedno dodatkové fyziologicky znášanlivé rozpúšťadlo, napríklad etanol. Roztoky pre inhalácie s? môžu podávať pomocou obvyklých inhalátorov. Nové zlúčeniny sa môžu lyofilizovať a získaný lyofilizát s? môže používať na výrobu injekčných prípravkov. Uvedené prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné prostriedky, stabilizátory a/alebo povrchovo, aktívne látky, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufrovacie látky, farbivá a/alebo ochuťovadlá. Pokiaľ je to žiaduce, prostriedky/ môžu obsahovať- tiež jednu alebo niekoľko áalších účinných látok, napríklad aspoň jeden vitamín, diuretikum alebo protizápalový prípravok.

Využiteľnosť

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa spravidla podávajú obdobne ako iné prípravky vyskytujúce se na trhu, avšak najmä sa. však spracúvajú analogicky ako zlúčeniny popísané v US patente č. 4-580-804,. výhodne na dávky oď /priblr^ie^l/žmgídg 1 g, najmä od . 50 do.--.500 mg na dávkovú gedncíťkxisjDenii^Šáyka . je výhodne- od -0,1' do ?0 mg/kg,'^;ľnajm od ^ľl dô/10.’mgXkg/Séíes·’ ** v

nej hmotnosti. Zvláštna dávka prr každý určitý prípravok však závisí od rôznych okolností, napríklad, od účinnosti jednotlivej zvláštnej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, všeobecnáio zdrvotného stavu, pohlavia, ceny, časového okamihu e cesty podávania, rýchlosti vstrebávania, kombinácie liečiv ·?. obtiažnosti ochorenia, pre ktoré je určené ošetrovanie. Orálne· použitie je výhodné.

Fríklad.v uskutočnenia vynálezu

V predchádzajúcej, rovnako ako v nasledujúcej časti sú. všetky teploty uvádzané v stupňoch celzia. V áalej zaradených príkladoch spôsob obvyklého spracovania znamená, že sa podľa potreby pridá voda, podľa potreby sa vždy podľa konštitúcie konečnej látky upraví hodnota pH na 2 až 10, vykoná sa. extrakcia etylacetátom alebo dichlórmetánom, vrstvy sa oddelia, organická fáza sa vysuší' síranom sodným, odparí a čistí chromatografiou na silikagéle a/alebo kryštalizáciou. IP znamená imidazoQ4,5-c]pyridín, IPe označuje imidazot4,5-c]pyridíny..

Príklad 1

Roztok 0,23 g sodíka v 20 ml metenolu sa počas 15 minút prikvapká k roztoku 1,91 g 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l/alebo 3/H-IP /zlúčenina so vzorcom Hla, ktorá sa dostane kondenzáciou kyseliny Valérovej s 3,4-dismino-2-chlórpvridínom v prítomnosti kyseliny polyfosfore'čnej/ v 75 ml metanolu. Všetko sa mieša ešte počas 30 minút pri teplote 20 °C, odparí sa a odparok sa rozpustí v 20 ml dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sr. pri teplote 0 °C prikvapká pri miešaní roztok 2,78 g 2-kyan-3-(4-bronmetylfenyl.)tiofénu /zlúčenina so vzorcom Ha s teplotou topenia -50 °C, ktorá sa získa reakciou 2-kyan-3-brómt.iofénu s. kyselinou 4-/dimetyl-(l , 1,2-trim£tyipfpp^L)&^Íyjíq2^qt^lZfenyl-... boritou .pričiom vzniká'íi-kyan^ 2jtriiaetyl-, . ·.

propyl) silylpxyinetyl/fenyl^tiof^^^jjé^gfeá^cíouÄs^/tŤiĽfey;; i nylfosfinbromídoni/ v 19 ml d imet'lformamldu. Reakčná zmes sa mieša p.ri teplote 20 ’C počas 16 hodín.·, odparí ss a obvyklým spôsobom s e. spracuje, cbrometogrefu je na ·;· ilikagéle s dostane sa 2-butyl-3- /4-( 2 -kyan-3-tienyl)-benzyl/-4,5-čihydro-4-ouo-3H-IP s teplotou topenie 219 °C.

Obdobným spôsouom s- zo zlé onin··- so vzorcom Iľ!.s vyrobí:

s 2-metoxykarbonyl-3-(4-brommetylíenyl^tiofénoni /ktorý sa dá vyrobiť z metylesteru kyseliny 3-bromtiofén-2-karboxylovej cez 2-metoxykarbon.yl-3-[4-/dimetyl-(₍l,l,2-trimst.ylpropyl’)silylox--metyl/f enyľ} tiof én, analóg vzorca íle) 2-butyl-3-/4-( 2-metoxykarbor:yl-3-tienyl^,)benzyl/-4,5-d.ihydro-4-oxo-3H-IP, s l-kyanmetyl-2-(_t4-brommetylfenyl)imidazolom /ktorý sa dá vyrobiť z l-kyanmetyl-2-bromimidazolu, analóg vzorca Ila/ 2-butyl-3-/4-(l-kyanmetyl-2-imidazolvl) benzyl/-4,5-di-hydro-4-oxo-3H-IP, ·- . .* ·;

s l-kyenmetyl-2-(4-brommctylfenyl)-4·,5-dichlorimidažolom /ktorý sa dá vyrobiť z l-kyanmet.yl-2-brom-4,5-dic.hlórimidazolu, analóg vzorca Ha/ 2-butyl-3-/4-(l-kyanmetyl-4,5-d.ichlor-2-imid?zolyl)benzyl/-4, ô-d.ihydro-4-oxo-3H-IP, s l-etoxykarbonylmetyl-2-(4-brommetylfenyl')iinidezo“ lom /ktorý sa. dá vyrobiť z l-etox'ⁱ'korbonylmetyl-2-broniimidazolu, an*lóg vzorca ITa/ 2-butyl-3-/4-(l-etoxvkar'oonylmetyl-2-imidszolyl} benzyl/-4,o-dihydro-4-oxo-3H-IP, ·- O ·;· * »* ·> ' ·'

Z” O s l-etoxykarbonylmetyl-2-(4-brommetvlfenyl)-4,5-dict.lorimidazolom /teplota topenia 99 až 100 °C, ktorý s? dá /vyrobiť z 1-et,oxykarbonylmety 1-2-brρπι-4,·5·^ichlórimidazolu, anslóg vzorca . Ha')· 2-butyl-3-/4-(l-e'toxykarbpnylm.etyl-4,5-dichlór-2-imidazol.yl) benzyl/-4 , ô- ⁴ihydro-4-oxo-3E-IP.

O-bdobným spôsobom ss získa.zo zlúčeniny ?o vzorcom T'a:

s 2-propyl-4,5-diiydro-4-ozc-1/alebo 3/E-IP

2 všeobecným vzorcom Iai až Ihi, v ktorých však dodatkovo P. znamená atóm vodíka, zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ik, rovnakc ako so všeobecným vzorcom lak až Ihk, ktoré -zodpovedajú zlúčeninám so všeobecným vzorcom I, rovnako ako so všeobecným vzorcom la až Ih, v ktorých však dodatkovo znamená butyl a

PA znamená atóm vodíka.

Ďalšie výhodné skupiny zodpovedajú zlúčeninám so všeobecným vzorcom I, ako aj iným vyššie uvedeným vzorcom, rých však P.^ má tieto významy:

v kto/a/ /b/ /c/ /d/ /e/ ,/f / • - -d.’-’pk • h · atóm, vodíka, R⁸, ·'’ 9 .· skupina sp. vzorcom .-C^.Hg^-K .

‘ ·;. ^; - skupina ps p/ý^orcpffiý-C^^%ýýy ’/skupina 's p j·-'. <.'c‘ j, .····% ··:..-·· ·<*·- -m.. --*· í ?->3···· _.»· . ·· .· ' · - ·- “y·.'ľ «t·?-··.· · ·, *” . ·. · · ·

-i ?

. . r· :-/

/é/ skupina so vzorcom 10 i; /h/ . ..kupina so vzorcom -COA, /i/ skupina, so vzorcom -SR¹²^, /j/ cykloalkylová skupina s 3. až 7 atómami uhlíka, /k/ skupina so vzorcom -CV₂-ír, /1/ skupina so vzorcom -Cľ-U-nct, /n/ skupina so vzorcom -CH₉-COAr, /n/ skupina so vzorcom -CH₂-COHet, /0/ ne su’os t i tuovaný bon zvi alebo benzyl raz substituovan.

./p/ /q/ /vybodne v polohe 2/ atómom fluóru, chlóru, skupinou so vzorcom COOR¹^, ;o₀, i.y_c, N(A)_n alebo NHCO^,

G G

A alebo -CH₂-R , kde P/ omamen.' karboxyskupinu, skupinu so vzorcom CO? A, COíí(Ä)_?, COUHC^H^, C0KII(2,6-di-CU^-Ο^Η^), COA, CgH^, benzylovú skupinu raz substituovanú v polohe 2 atómom fluóru, chlóru, ka.rboxyskupinou, skupinou so vzorcom COOA, N0₂, NH₂, n(a)₂ alebo NHCO, benzoyl alebo 2-metoxybenzoyl,

-3-(2-fluorbenzyl)-,

-5-(2-chlc>rben'zyl)-, -?-C2-karboxybeňzyl)-,

-5-(2-étoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(2-nitrobenzyl)-,

-5-(2- imetylaminobenzyl)-,

-5-(2-acetamidobenzyl)-,

-5-(4-metoxybenzyl)-, (2-tienylmetyl)-, '

-5-fenacyl-, ··;·· ’-.·/ ·< /?' .·:> · ^?Ύ .

-5-(2-metoxyfenylacyl)- s

-5-/2-oxo-2-(,2-pyidyl') etyl/-.

a/ Analogicky ako v príklade 4 a/ sa získa

- 3 - (N, N-č i etyl kar bamoylme tyl) -,

-5-(N-fenylkarbasjylmetyl)-,

-5-/N-(2,6-diemtylf enyl)karbsmoylmstyl/-5- Cí-metyl-N-f enylkarbamoylmetyl)-,

-5-(2-oxopropyl)-,

-5-(2-oxo-3,3-dime tyl butyl')-,

-5- (2-c.imetylaminoetyl)-,

-5-(2-anilinoetyl)-, -5-cyklopropylmetyl-, -5-cyklobutylmetyl-,

-5-cyklopentylmetyl-,

-5-cyklohexylmetyl-,

-5-benzyl-,

-3-fenoxykarbonylmetyl-,

-5-karbsmoylmetyl-,

- 5 -(K-me tyl akr b amoylme tyl') -,

-?-(!'» > K-diEietylkarbsmovlmetyl') -,

- 3 - s t o xy k ar b o n y 1 m e t y 1 -,

3 >

s 2- •nilin3et,vlc:-:lo''idom:

s cyklopropylmetyl bromidom:

s cyklobutyli'etylbromidom:

s cyklo :· ntylmetylchloridoa·:

s cyklohexylraetylchlor idom:

s oenzylbromidon:

s 2 - f 1 u ó r b e n z y 1 b -· o m i ľ o m:

s 2-chlórcenzylbromidom:

s kyselinou 2-brómmetylbenzoovou:

s etylesterom kyseliny 2-brómmetylbenzoove.j:

s 2-nitrobenzylchloridom:

s 2-dimetylsminobenzylchl^r.-jiom:

s 2-acetamid.obenzylchloridom:

s 4-metox^benzylcrloriôom:

s 2-tienylmetylchloridom:

s fenecylbromidom:

s 2-metoxyfenac'-'lchloriôom:

s 2-oxo-2-^2-pyrid.yl)c-tylchloridom:

- 5 - ( 2 - a n i 1 i n o e t y 1) -,

- 5 - c y kl o p r o py Im e tyl -,

-5-cyklo bu ty 1 m e tyl -,

-5-cy klo p en t ylmetyl-,

- 5 -cy kl oh e xy lm e tyl -, -5-benzyl-,

-5-(, 2-í‘luorbenzyl)-, -5-(2-chlorbenzyl*)-, -5-(2-karboxybenzyl)-,

-5-(2-e toxykarbonylbenzyl) -,

-5-(2-nitropanzyl)-,_ -5-(2-dimetylaminobenzyi)-.

-5-(2-acetamidobenzyl)-, -5- (4-metoxybenzyÍ) -, -5-(2-ti-snylmetyl)-, -5-fensoyl-, -5-(2-nistoxyfenacvl)- a -5-/2-oxo-2-(2-pyriôyl)etyl/-.

b/ Znes 1 g 2-butyl-3-/4-(l-atoxykar’oonylmetyl-2-imidazolyl’)benzyl/-4,5-³ ihydro-4-oxo-5-(2-ne.toxykarbonylbenzyl )-3K-IP, 12 ml 2-normslneho vodného roztoku hydroxidu sodného a 48 ml metenolu sa varí počas 2 hodín a potom sa odparí. Odparok s? spracuje obvyklým spôsobom /vodná kyselina chlorovodíková šo hodnoty pF 3, dichlórmelán/ a dostane sr 2-butyl-3-/4-(l-karboxymetyl-2-imidazolyl)benzyl/-4,5-di? y d r o - 4 - o x o - 5 - ( 2 - k a r b o xy b: n z y 1) - 3 H-I? .

Zmydelnením esterov vyššie uvedenýchpod a/ sa-obdobne dostanú óalej popísané 2-butyl-3-/4-(l-kar'ooxymetyl.r2-iniid azôlyl)be.nzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-R^-3H-.-IPe.: /<:·; '/ '

-ô-;-.etyl-,

-J-izopropyl-,

-5-butyl-,

-5-tri_luórmetyl-,

-ô-karboxymetyl-,

- 5-metoxy ksrbonytme tyl-,

-3-fenacyl-,

-5-(2-metoxyfenacl}- a

-5-/2-oxo-2-(2-pyridyí)etyl/-.

s a.

z 1-kyanmetyl-4,5“dichor-2-isid?zolových zlúčenín uvedených pod a/, reakciou s trimetylcínazidom, Šalej uvedené 2-butyl-3-[,4- /1 - (1 H- 3 -1 e t r a z o 1 y 1 m s t y 1) - 4,5 - d i c- h 1 o r - 2 - i m l d z o 1 y 1 / b e n z y 12 -4,5-ľihydro-4-oxo-5-R^J-3H—I?e:

’ -5-metyl-,

-5-izopropyl-,

-5-butyl-, -5-trifluórmetyl-, y -5-karboxymetvl-,

-3-(2-tienylmetyl)-,.

-3-Q4-metoxybenzyl5-,

- 3 - C 2 - ε t o xy k a r b o ny 1 b e n syú-,

-5-(2-nltrob=nzyl)-, (2-ôiEietylaminobenzy¹-)-»

-5-(2-acetaniidobenzyl)-,

-4, o-di’::ydro“4-oxo“>“(2-metoxyk-?roonylbenzyl)-3H-ÄP.

Obdobne sa získajú aalej uvedené 2“butyl-3-/4-(l-kyanme“ tyl-4, 5 - - ichlor-2-ν id^c zolyl)per.z.yl/-4, ?-dihydro-4-oxo-5-R^J-3H-IPe:

s metylj od i ôom:

s izopropylbromidom:

s butylbromiiom:

s trifluórmetyljodidom:

s kyselinou brómoctovou:

s metylestérom kyseliny brómoctovs etylest-erom kyseliny brómoctove; s fenylesterom kyseliny brómoctove s brómacetamidom:

s N-metylbrómacetemidom:

s N, N- d ime tyle!·. 1 ó r a c e t amid o m:

s N, h -' i e ty 1 c h 1 ó r a c e t am i d o m:

s chlóracetenílidoni:

s 2,6-d ime tyl anil i d om ky s el Iny chlóroctovej:

s N-metyl-N-fenylchlóracetamidom:

s brómecetónom:

s I-brom-3,3-dimetyl-2-butanónom:

s 2-c ime tyl amino-e tylchl or i tom:

s 2-ani.linoetyl.chloridpm: /

-5-metyly

-5-izopropyl-,

-5-cutyl-,

-ô-1 r iflu ormetyl-,

-5-karboxymetyl-, ej: -?-m e toxy kar bo nyImetyl-,

- 5 - c t oxykarbonylmetyl-, j : - ; -f enóxy kar b onvlme tyl-,

-5-karbamoylmetyl-,

- 5-( N-ine tylkar bamoylme- tyi)-,

-5- (.N, K-d ime tyl karbamoylmetri)-,

-5“(N,N-diet^lkarbamoylmetyl)-,

-5- (K-f enylkarbamo.ylmetyl)-,

-5-/M“(2,c-3imetylfenyl)karbamo.ylme tyl/-,

-5“(N“metyl-l-i-fGnylkarbamoylmetyl)“,

-5“ (2-?soprop.yl)-,

-5-(2-OXO-3,3-dimetylbutyl)-,

-ô-(2-dimetylaminoetvl)-,

-5“(,2-anil.inoe byl.*)-| . · ·' -r ‘ ' ' i

- · ·· . . · ' . ·.·?

s cvklopropylmetylúromlro:·: . - 3 - cy klopr opy1m e tyl-, s cy kl o butylnie ty 1 ’crooiid o e. : -3-cvklobutylĽietyl-, s cyklopentylmetylchloridom: -3-c.yklopentylmetyl-, s cyklohexylmetyl<hloridom: - 3 - c -••k'¹ oh exylme tyl-, s benzyloromidos: -5-benzyl-, s 2-fluórbenzylbromidou;: -5-(2“iluorbenzyl)-, s 2-chlórbenzylb;-^?oniidoííi: -3- ¢2 -chlorbenzyl)-, s kyselinou 2-broinnietylbenzoovou: -3- (2--k?.rboxybenzyl}-,

q c

u.' r·

-(4.-metoxybexizyl)-,

-5-(2-etoxykarbonylben zyl)-,