PT98635A

PT98635A - Processo para a preparacao de imidazois heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98635A
Application number: PT98635A
Authority: PT
Inventors: Berthold Narr; Norbert Hauel; Jacques Van Meel; Wolfgang Wienen; Michael Entzeroth; Uwe Ries; Andreas Bomhard
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1990-08-10
Filing date: 1991-08-09
Publication date: 1992-06-30
Also published as: JPH06340665A; HUT59140A; EP0470543A1; IE912822A1; CA2048809A1; AU8171791A; AU650278B2; HU912665D0

Description

Descrição referente ã patente de invenção de DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRSNKTER HAFTUNG, alemã, industrial e comercial, com sede emD-7950 Biberach an der Riss, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Owe Ries, Dr. Berthold Narr,, Dr. Andreas Bomhard, Dr. Horbert Hauel, Dr. Jacques van Meei, Dr. Wolfgang Wienen e Dr. Miehael Ent2eroth, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE IMIDAZQIS HETEROCÍCLI-COS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM";

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a compostos imi-dazôis heterocíclicos de fórmula geral:

- 1 -

suas misturas de isõmeros em 1 e 3, seus tautômeros, enantióme-ros eseus sais por adição e raais particularraente aos seus sais fisiològicamente aceitáveis por adição de bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos para utilização farmacêutica.

Na fórmula geral anteriormente representada um ou dois dos grupos V *2' A3 ou A4 «presentsm us> átomo de azo to e os restantes grupos, A,, A^ ou A^ representam, individualmente, um grupo metina. 0 radical R^ representa o átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo hidroxi, alquilo ou alcoxi, um grupo ami-no eventualmente mono ou dissubstituido, ou um grupo N-acilami-no, eventualmente monossubstituido, no átomo de azoto, por um grupo alquilo (Cj-Cg), fenilo, cicloalquilo, fenilalquilo ou ci cloalquilalquilo, no qual os substituintes podem ser iguais ou diferentes consistindo o grupo acilo num grupo alcanoilo(C-j-Cy), que pode ser substituido nas posições 3, 4, 6 ou 7, por um átomo de halogéneo ou por um grupo hidroxi, por um grupo alcoxicar bonilo, com um total de 2 a 4 átomos de carbono, por um grupo alquil (Cl-C6)-sulfonilo, benzoilo, benzenossulfonilo, fenilalca nossulfonilo, naftalenossulfonilo, 2-carboxi-ciclo-hexilcarboni lo, 2-aminocarbonil-ciclo-hexilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, fenilalcanoilo ou por um grupo cicloalquilalcanoilo, no qual o núcleo fenílico, anteriormente referido pode ser mono ou dissu-bsituido por um átomo de flúor, cloro ou bromo ou por um grupo metilo ou metoxi, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes, por um grupo alquilsultamo, que possua de 3 a 5 átomos de carbono no radical alquilo, por um grupo pirrolidino ou por um grupo hexametileneimino eventualmente substituido por um grupo alquilo, hidroxicarbonilalquilo, por um grupo pirroli-dona, piperidinona ou por hexametileneiminona, por um grupo fta limido, eventualmente, total ou parcialmente hidrogenado ou por um grupo 2-oxo-isoindolin-l-ilo, ou por um grupo de fórmula

- 2 -

em que

Os radicais Rg, e fig, que podem ser idênticos ou diferentes, representam átomos de hidrogénio, grupos alquilo (Cj-Cg), cicloalquilo, fenilo, cicloalquilalquilo ou fe-nilalquilo, ou o radical R? pode, também, representar um grupo 2-cloro-etilo, 2-bromo-etilo, 3-cloro-propilo ou 3-bromo-propilo ou, no caso dos radicais Rg e R^ representarem, em conjunto, um grupo etile no ou propileno, um grupo dialquilaminocarbonilo, ou os radicais Rg e R? representam, em conjunto, um grupo etileno ou propileno, o núcleo fenxlico dos grupos fenilo e fenilalquilo, anteriormen te referidos, podem em cada um dos casos ser mono ou dissubsti-tuidos por grupos hidroxi ou alcoxi, os substituintes podem ser iguais ou diferentes e, salvo indicação em contrário, os referi dos grupos alquilo e alcoxi, anteriormente referidos, podem con ter, individualmente, de 1 a 3 átomos de carbono, os radicais alcanoilo podem conter de 1 a 4 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo podem conter, individualmente, de 5 a 7 átomos de carbono ou, o radical R^ também pode representar um átomo de hidrogénio, salvo se, em simultâneo, o radical R2 representar um átomo de hidrogénio, o radical R^ representa um grupo butilo ou um grupo carbonilo e o radical Rg representa um átomo de hidrogénio e i) um dos grupos a A^ representam um átomo de azoto e os restantes grupos de A^ a A^ representem, individualmente, grupos raetina ou ii) os grupos e A^ ou A^ e representam, individualmente, um átomo de azoto e os restantes grupos e ou A2 e A^ representam, individualmente, um grupo metina, ou iii) O grupo representa um átomo de azoto e o grupo A^ repre senta um grupo metina substituído por um grupo hidroxi ou - 3 -

metoxi e os restantes grupos A^ e A2, representam individualmente um grupo metina, ou iv) o grupo A^ representa um ãtomo de azoto, o grupo A^ representa um grupo metina substituido por um grupo metilo e,os restantes grupos, A^ e representam, individualmente um grupo metina, o radical R2 representa ua ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cj-Cg) , o radical representa um grupo alquilo(C^-Cg), o radical R4 representa um grupo carboxi, ciano, lH-tetrazolilo ou trifenilmetil-tetrazoilo ou um grupo alcoxicarbonilo que pos sua um total de 2 a 5 átomos de carbono, e o radical Rg representa um ãtomo de hidrogénio, de flúor, cloro ou bromo.

Os novos compostos da fórmula I anterior possuem propriedades valiosas. Assim, os compostos de fórmula 1 em que o radical representa mu grupo alcoxi-carbonilo, carboxi ou ΙΗ-tetrazolilo possuem valiosas propriedades farmacológicas particulares uma vez que são antagonistas da angiotensina, par-ticularraente antagonistas da angiotensina II.

Em consequência, a presente invenção descreve novos compostos imidazois heterocíclicos antes, ao mesmo tempo que os correspondentes compostos de grupo ciano, alcoxi-carbonilo e trifenil-metilo constituem também intermediários valiosos.

Deste modo a presente invenção refere-se também a novas composições farmacêuticas que incorporam um dos com postos farmacològicamente activos anteriormente referidos de fõr mula gerai I ou um correspondente sal de adição fisiològicamen-te aceitável « são particularmente adequados para o tratamento da hipertensão e de insuficiência cardíaca e também para o tra- - 4 -

tamento de perturbações circulatórias periféricas esquêmícas, esguÕmia do miocãrdio (angina), para a prevenção da progressão da insuficiência cardíaca apõs o infarte do miocãrdio e para o tratamento da nefropatia diabética/ glaucoma, doenças gastrointestinais e doenças da bexiga.

Os grupos heteroaromãticos referidos na defini ção dos grupos A^, A2, e A^ referidos antes, englobam os gru pos pirido, pirimido, pirazino ou piridazino os quais podem ser substituidos na estrutura do carbono por grupos R1 e R2, o radical pode representar um átomo de hidrogénio, flúor,cio ro ou bromo, ou pode representar um grupo metilo, etilo, n-pro-pilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, formil-amino, acetil-amino, propionil-amino, n-butanoil-amino, isobutanoil-amino, n-pentanoil-amino, 2-metil-n-butanoil-amino, 3-metil-n-butanoil-amino, n-hexanoil-amino, n-heptanoil-amino, ciclo-pentil-carbonil-amino, ciclo-hexil-carbonil-amino, ciclo--hepti1-carbonil-araino, ciclo-pentil-metil-carbonil-araino, ci-clo-hexíl-metil-carbonil-amino, ciclo-heptil-metil-carbonil-ami no, (2-ciclo-pentil-etil)-carbonil-amino, (2-ciclo-hexil-etil)--carbonil-amino, (2-ciclo-heptil-etil)-carbonil-amino, benzoil--amino, fenil-acetil-amino, 2-fenil-propionil-amino, naftil-(1)--carbonil-amino, naftil-(2)-carbonil-amino, metoxi-carbonil-ami no, etoxi-carbonil-amino, n-propoxi-carbonil-amino, metano-sul-fonil-amino, etano-sulfonil-amino, n-propano-sulfonil-amino, isopropano-sulfonil-amino, n-butano-sulfonil-amino, n-pentano--sulfonil-amino, n-hexano-sulfonil-amino, benzeno-sulfonil-ami-no, 2-raetil-benzeno-sulfonil-amino, 4-metil-benzeno-sulfonil--amino, 2-metoxi-benzeno-sulf onil-amino, 4-metoxi-benzeno-sulfo nil-amino, 2-fluoro-benzeno-sulfonil-êimino, 4-fluoro-benzeno--sulfonil-amino, 2-cloro-benzeno-sulf onil-amino, 4-cloro-benze-no-sulfonil-amino, 2-bromo-benzeno-sulfonil-amino, 4-bromo-ben-zeno-sulfonil-amino, 2,4-dimetoxi-benzeno-sulfonil-amino, ben-zil-sulfonil-amino, naftaleno-(1}-sulfonil-amino, naftaleno-(2 )--sulfonil-amino, propano-sultam-(l)-ilo, n-butano-sultam-(1)--ilo, n-pentano-sultam-(1)-ilo, amino, metil-amino, etil-amino, n-propil-amino, isopropil-amino, n-butil-amino, isobutil-amino, - 5 -

n-pentil-amino, n-hexil-amino, dimetil-amino, dietil-amino, di--n-propil-amino, xnetil-hetil-amino, metil-isopropil-araino, me-til-n-butil-amino, etil-n-propil-amino, metil-n-pentil-amino, etil-n-hexil-amino, ciclo-pentil-amino, ciclo-hexil-amino, ci-clo-heptil-amino, ciclo-pentil-metil-amino, ciclo-hexil-raetil--amino, ciclo-heptil-metil-amino , (2-ciclo-pentil-etil)-amino, (2-ciclo-hexil-etil)-amino, (2-ciclo-heptil-etil)-amino, (3-ci-clo-pentil-propil)-amino, (3-ciclo-hexil-propil)-amino, (3-ci-clo-heptil-propil) -amino, benzil-amino, 2-fenil-etil-amino, 3- -fenil-propil-amino, fenil-amino, diciclo-hexil-amino , diciclo--hexil-metil-amino, dibenzil-amino, N-metil-ciclopropil-araino, N-metil-ciclo-pentil-amino, N-etil-ciclo-hexil-amino , N-(n-pro-pil) -ciclo-heptil-amino, N-metil-ciclo-pentil-metil-amino, N--etil-ciclo-hexil-metil-amino, N-(n-propil)-ciclo-heptil—metil- -amino, N-metil-(2-ciclo-pentil-etil)-amino, N-etil-(2-ciclo--hexil-etil)-amino, N-(n-propil)-(2-ciclo-heptil-etil)-amino, N-metil-(3-ciclo-pentil-propil)-amino, N-etil-(3-ciclo-hexil--propil)-amino, N-metil-benzil-amino, N-etil-benzil-amino, N--isopropil-benzil-amino, N-metil-(2-fenil-etil) -amino, N-metil--fenil-amino, N-(n-propil)-fenil-amino, N-acetil-metil-amino, N-acetil-etil-amino, N-acetil-isopropil-amino, N-acetil-n-butil -amino, N-acetil-n-hexil-amino, N-propionil-metil-amino, N-pro-pionil-etil-amino, N-propionil-n-butil-amino, N-n-butanoil-me-til-amino, N-n-butanoil-etil-amino, N-n-butanoil-n-pentil-amino, N-i sscbutanoi 1-me t i 1 -amino, N-isobntanoil-etil-amino, N-isobuta-noil-isopropil-amino, N-isobutanoil-n-butil-amino, N-isobuta-noil-n-pentil-amino, N-n-pentanoil-metil-amino, N-n-pentanoil-etil-amino, N-n-pentanoil-isopropil-amino, N-n-pentanoil-n-pen-til-amino, N-n-hexanoil-metil-amino, N-n-hexanoil-metil-amino, N-n-hexanoil-isopropil-amino, N-n-hexanoil-n-pentiX-amino, N--ciclo-pentil-carbonil-metil-aminor N-ciclo-hexil-carbonil-me-til-amino, N-ciclo-hexil-carbonil-etil-amino, N-ciclo-heptil--carbonil-metil-araino, N-ciclo-pentil-metil-carbonil-metil-ami-no, M-ciclo-hexil-metil-carbonil-metil-amino, N-ciclo-heptil-me til-carbonil-metil-amino, N-(2-ciclo-pentil-etil—carbonil)-meti 1-amino, N-(2-ciclo-hexil-carbonil)-metil-amino, N-(2-ciclo--heptil-etil-carbonil)-metil-amino, N-benzoil-metil-amino, N- - 6 -

-benzoil-etil-amino, N-benzoil-isopropil-amino, N-benzoi1-n-bu-til-amino, N-benzoil~n-pentil~and.no, N-benzoil-n-hexil-amino, N-fenil-acetil-metil-amino, N-naftil-(1)-carbonil-metil-amino, N-naftil-(2)-carbonil-metil-amino, N-metoxi-carbonil-metil-arai-no( N-metoxi-carbonil-etil~amino, N-metoxi-carbonil-n-butil-ami no, N-metoxi-carbonil-isobutil-amino, N-etoxi-carbonil-metil--amino, N-etoxi-carbonil-etil-amino, N-etoxi-carbonil-isopropil -amino, N-etoxi-carbonil-n-buti1-amino, N-n-propoxi-carbonil-me til-amino, N-metano-sulfonil-metil-amino, N-etano-sulfonil-iso-propil-araino, N- (n) -propano-sulfonil) -metil-amino, isopropano--sulfonil-amino, N- (n-butano-sulfonil) -metil-amino, N- (n-penta-no-sulfonil-meti1-amino, N-(n-bexano-sulfonil)-metil-amino, ben zeno-sulfonil-airino, N- (2-metil-benzeno-sulfonil) -metil-amino, N-(4-metil-benzeno-snlfonil)-metil-amino, N-(2-metoxi-benzeno--sulfonil)-metil-amino, N-(4-metoxi-benzeno-sulfonil)-metil-ami no, N-(2-fluoro-benzeno-sulfonil)-metil-amino, N-(4-fluoro-ben-zeno-sulfonil)-metil-amino, N-(cloro-benzeno-sulfonil)-amino, N-(4-cloro-benzeno-sulfonil)-metil-amino, N-(2-bromo-benzeno--sulfonil) -metil-amino, N- {4-bromo,benseno-áíUlfonil) -metil-amino, N-(2,4-dimetoxi-benzcno-Gulfonil)-metil-amino, N-benzil-sul fonil-metil-amino, N-(naftaleno-(1)-sulfonil)metil-amino, N-(na ftaleno- (2)-sulfonil) -metil-amino, N-benzoil-ciclo-pentil-amino, N-benzoil-ciclo-hexil-amino, N-benzoil-ciclo-heptil-amino, N-fe nil-acetil-ciclo-pentil-amino, N-fenil-acetil-ciclo-hexil-amino, N—fenil—acetil—ciclo—heptil, amino, N-benzoil-ciclo-pentil-metil -amino, N-benzoil-ciclo-hexil-metil-amino. N-benzoil-ciclo-hep-til-metil-amino, N-fenil-aeetil-ciclo-pentil-metil-araino, N-fe-nil-acetil-ciclo-hexil-metil-amino, N-fenil-acetil-cido-heptil -metil-amino, N-(3-fenil-propionil)-metil-amino, N-(3-fenil-pro pionil)-etil-amino, N-(3-fenil-proplonil)-isopropil-amino, N-(3--fenil-propionil)-isobutil-amino, N-benzoil-(2-ciclo-pentil--etil)-amino, N-benzoil-(2-ciclo-hexil-etil)-amino, N-benzoil--(2-ciclo-heptil-etil)-amino, N-fenil-acetil-(2-ciclo-pentil--etil)-amino, N-fenil-acetil-(2-ciclo-hexil-etil)-amino, N-fe-nil-acetil-(2-ciclo-heptil-etil)-amino, N-benzoil-(3-ciclo-pen-til-propil)-amino, N-benzoil-(3-ciclo-hexil-propil)-amino, N--benzoil-(3-ciclo-heptil-propil)-amino, N-fenil-acetil-(3-ciclo - 7 -

-pentil-propil) -assino, N-fenil-acetil- (3-ciclo-liexil-propil) --assino, N-fenil-acetil- (3-ciclo-heptil-propil) -amino, N-acetil--ciclo-pentil-assino, N-acetil~ciclo-hexil-amino, N-acetil-cielo -heptil-amino, N-acetil-ciclo-pentil-metil-amino, N-acetil-ci-clo-hexil-metil-amino, N-acetil-ciclo-heptil-amino, N-acetil--(2-ciclo-pentil-etil)-amino, N-acetil-(2-ciclo-hexil-etil)-ami no, N-acetil-(2-cielo-heptil-etil)-amino, N-acetil-(3-ciclo-pen til-propil) -amino, N-acetil- (3-ciclo-iiexil-propil) -amino, N-ace til-(3-ciclo-heptil-propil)-amigo, N-acetil-benzil-amino, N-ace til-(2-fenil-ôtil)-amino, N-acetil-(3-fenil-propil)-amino, N--benzoil-benz il-araino, N-benzoil-{2-fenil-etil) -assino, N-ben-zoil-(3-fenil-propil)-amino, 2-carboxi-ciclo-hexil-carbonil-ami no, 2-assino-carbonil-ciclo-hexil-carbonil-assino, ftalimido, te-tra-hidro-ftalimido, hexa-hidro-ftalimido, cis-hexa-hidro-fta-lissido, trans-hexa-hidro-ftalimido, pirrolidino, ssetil-pirroli-dino, etil-pirrolidino, isopropil-pirrolidino, piperidino, me-til-piperidino, etil-piperidino, isopropil-piperidino, hexasse-tileno-issino, metil-hexametileno-imino, etil-hexametileno-imino, isopropil-hexasaetileno-imino, 2-carboxi-metil-pirrolidino, 2-oxo -pirrolidino, 2-oxo-piperidino, 2-oxo-hexametileno-isoino, amino--carbonil-amino, saetil-amino-carbonil-amino, dimetil-amino-car-bonil-amino, N-metil-amino-carbonil-sfôtil-amino, N-(dimetil-ami no-carbonil)-ssetil-amino, N-diraetil-amino-carbonil-etil-amino, N-disaetil-amino-carbonil-isopropil-amino, N-(dimetil-amino-car-bonil) -n-pentil-ainino, N-metil-amino-carbonil-etil-amino- N-sse-til-assino-carbonil-n-pentil-assino, N-metil-amino-carbonil-n-he-xil-amino, N-asetil-amino-carbonil-n-octil-assino, N-ssetil-amino--carbonil-ciclo-hexil-amino, etil-amino-carbonil-amino, N-etil--amino-carbonil-metil-amino, N-etil-amino-carbonil-etil-amino, N-etil-amino-carbonil-n-hexil-assino, N-etil-amino,-carbonil-n--heptil-amino, N-etil-amino-carbonil-ciclo-hexil-amino, dietil--amino-carbonil-amino, N-(dietil-amino-carbonil)-metil-araino, N- (dietil-amino-carbonil) -etil-amino, N- (dietil-assino-carbonil)--n-butil-amino, N- (dietil-amino-carbonil) -n-hexil-amino, N- (die til-amino-carbonil) -n-octil-amino, isopropil-amino-carbonil-ami no, N-isopropil-amino-carbonil-metil-amino, n-butil-amino-car-bonil-amino, N-(n-butil-amino-carbonil)-metil-amino, N-(n-butil

-amino-carbonil)-etil-amino, N-(n-butil-amino-carbonil)-isopro-pil-amino, N-(n-buril-amino-carbonil)-n-butil-amino, N-(n-butil -amino-carbonil) -n-hexil-amino, N- (n-butil-amino-carbonil) -ci-clo-hexil-amino, N-(di-(n-butil)-amino-carbonil)-amino, N-(di-- (n-butil) -amino-carbonil) -metil-amino, N- (di- (n-butil) -amino--carbonil)-etil-amino, N-(di-(n-butil)-amino-carbonil)-n-butil--amino, N-(di-(n-butil)-amino-carbonil)-n-hexil-amino, N-(n-pen til-amino-carbonil)-etil-amino, N-(n-hexil-amino-carbonil)--etil-amino, n-hexil-amino-carbonil-amino, n-heptil-amino-carbo nil-amino, n-octil-amino-carbonil-amino, N-(n-hexil-amino-carbo nil)-n-butil-amino, N-(n-hexil-amino-carbonil)-n-pentil-amino, N- (n-hexil-amino-carbonil) -n-hexil-amino, N- (n-hexil-amino-car-bonil)-ciclo-hexil-amino, di-(n-hexil)-amino-carbonil-amino, N— -(di-(n-hexil)-amino-carbonil)-metil-amino, N-((n-hexil)-metil--amino-carbonil)-amino, ciclo-hexil-amino-carbonil-amino, N-ci-clo-hexil-amino-carbonil-metil-amino, N-ciclo-hexil-amino-car-bonil-etil-araino, N-ciclo-hexil-amino-carbonil-n-butil-amino, N-ciclo-hexil-amino-carbonil-isobutil-aiaino, N-ciclo-hexil-ami-no-carbonil-n-pentil-araino, N-ciclo-hexil-amino-carbonil-n-he-xil-amino, N-ciclo-hexil-íuaino-carbonil-ciclo-hexil-amino, N--(etil-ciclo-hexil-amino-carbonil)-metil-amino, N-(propil-ciclo -hexil-amino-carbonil)-metil-amino, N-(n-butil-ciclo-hexil-ami-no-carbonil)-metil-amino, N-benzil-amino-carbonil-iaobutil-ami-no, 2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-metil-2(1H)-imidazolidinon-1--ilo,3-etil-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-n-propil-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo , 3-isopropil-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-n-bu til-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-isobutil-2(1H)-imidazolidinon -1-ilo, 3-n-pentil-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-n-hexil-2(18)--imidazolidinon-l-ilo, 3-cielo-pentil-2(1H)-imidazolidinon-1--ilo, 3-ciclo-hexil-2(lH)-imidazolidinon-l-ilo, 3-ciclo-heptil--2(1H) -imidazolidinon-l-ilo, 3-benzil-2(1H)-imidazolidinon-1--ilo, 3-(3-hidroxi-benzil)-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-(4-hi-droxi-benzil)-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-(3-metoxi-benzil)--2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-(4-metoxi-benzil)-2(1H)-imida-zolidinon-l-ilo, 3-(3,4-di-hidroxi-benzil)-2(1H)-imidazolidinon -1-ilo,3-(3,4-dimetoxi-benzil)-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3--ciclo-pentil-metil-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-ciclo-hexil- — 9 — Λ ϊ

-metil-2 (1Η) -imidazolidinon-l-ilo, 3-ciclo-heptil-metil-2 (1H) --imidazolidinon-l-ilo, 3-(2-fenil-etil)-2(1H)-imidazolidinon-1--ilo , 3-(2-ciclo-pentil~etil)-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-(2--ciclo-hexil-etil)-2(1H)-imidazolidino-l-ilo, 3-(2-ciclo-heptil -etil)-2-(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-(3-fenil-propil)-2(1H)--imidazolidinon-l-ilo, 3-(3-ciclo-pentil-propil)-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo , 3-(3-ciclo-hexil-propil)-2(1H)-imidazolidinon--1-ilo, 3-(3-ciclo-heptil-propil)-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3»4,5,6-tetra-hidro-2{1H)-pirimidon-l-ilo, 3-metil-3,4,5,6-te-tra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-etil-3,4,5,6-tetra-hidro--2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-n-propil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)--pirimidon-l-ilo, 3-isopropil-3-4-5-6-tetra-hidro-2(1H)-pirimi-don-l-ilo, 3-n-butil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-isobutil-3,4,5,6-tetra-bidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-n-pen-til-3,4,5,6-tetra-hidro-2{1H)-pirimidon-l-ilo, 3-n-hexil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-ciclo-pentil-3,4,5,6-te-tra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-ciclo-hexil-3,4,5,6-tetra--hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-ciclo-heptil-3,4,5,6-tetra-hi-dro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2{1H)--pirimidon-l-ilo,

3-(3-hidroxi-benzil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-C 4-hidroxi-benzil>-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-(3-metoxi-benzil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-{4-metoxi-benzil)-3,4,5,6-tetra-hidro~2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-(3,4-di-hidroxi-benzil)3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidon-l--ilo, 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimi-don-l-ilo, 3-ciclo-hexil-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-ciclo-heptil-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2{1H)-pirimidon-l-ilo , 3-(2-fenil-etil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo , 3- (2-ciclo-pentil-etil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2{1H)--pirimidon-l-ilo, 3-(2-ciclo-hexil-etil)-3,4,5,6-tetra-hidro--2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-(2-ciclo-hexil-etil)-3,4,5,6-tetra--hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-(3-fenil-propil)-3,4,5,6-tetra--hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-(3-ciclo-pentil-propil)-3,4,5, 6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-(3-ciclo-hexil-propil)--3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-(3-ciclo-heptil--propil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 2-cloro- - 10 -

-etil-amino-carbonil-amino, 3-cloro-amino-carbonil-amino, 2-bro mo-etil-amino-carbonil-araino, 3-bromo-propi l-amino-carbonil-ami no, (Ν-2-cloro-etil-metil-amino-carbonil)-amino, (Ν-2-bromo--etil-metil-amino-carbonil) -amino, (Ν-2-cloro-propil-metil-ami-no-carbonil)--amino, terc-butil-carbonil-amino, (Ν-2-bromo-pro-pil-metí 1-amno-carbonil) -axnino, 2-oxo-isoindolin-l-ilo, 3-dime til-amino-carbonil-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-dietil-araino--carbonil-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-di-n-propil-amino-carbo nil-2(1H)-imidazolidinon-l-ilo, 3-dimetil-amino-carbonil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-dietil-amino-carbonil-3, 4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-di-isopropil-amino--carbonil-3,4,5,6-tetra-hidro-2{1H)-pirimidon-l-ilo, 3-cloro--propionil-amino, 4-cloro-butanoil-amino, 5-cloro-pentanoil-ami-no, 6-cloro-hexanoil-amino, 7-cloro-heptanoil-amino, 3-hidroxi--propionil-amino, 4-hidroxi-butanoil-amino, 5-hidroxi-pentanoil -amino, 6-hidroxi-hexanoi1-amino, 7-hidroxi-heptanoil-amino, 2,2-dimetil-propionil-amino ou terc-butil-amino, o radical R2 pode apresentar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, n-propionilo ou isopropilo, o radical R^ pode representar um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexi lo, 1-metil-propilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-bu tilo, 1-metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 3-raetil-pentilo, 4-me-til-pentilo, 1-etil-propilo ou 1,1-dietil-etilo, o radical R^ pode representar um grupo carboxi, ciano, 1H-tetra zolilo, 1-trifenil-raetil-tetrazolilo, metoxi-carbonilo, etoxi--carbonilo, n-propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, n-butoxi -carbonilo, isobutoxi-carbonilo ou terc-butoxi-carbonilo e o radical R^ pode representar um átomo de hidrogénio, flúor, cio ro ou bromo.

Os compostos preferenciais de fórmula geral 1 anterior são aqueles em que u« ou dois grupos A2, a3 ou A4 representarem um átomo de azoto e os restantes grupos A1# a2, A^ ou representarem individualmente um grupo metina. - 11 -

o radical R^ representar um átomo de flúor, um grupo amino ou alquilamino substituído no átomo de azoto, por um grupo fenilo, cicloalquilo, fenilalquilo ou cicloalquilo, um grupo amino dis-substituido por um grupo fenilo, cicloalquilo, fenilalquilo ou cicloalquilalquilo, no qual os substituintes podem ser idênticos ou diferentes ou um grupo acilamino, eventualmente substituído, no átomo de azoto por um grupo alquilo(C^-Cg), fenilo, cicloalquilo, fenilalquilo ou cicloalquilo, no qual o grupo aci lo pode consistir num grupo alcanoilo(C2~C^) substituído na posição terminal por um átomo de cloro ou por um grupo hidroxi, um grupo alcoxicarbonilo que possua um total de 2 a 4 átomos de car bono, um grupo alquil{C^-Cg)-sulfonilo, formilo, benzoilo, ben-zenossulfonilo, fenilalcanossulfonilo, naftalenossulfonilo, 2--carboxi-ciclo-hexilcarbonilo, 2-aminocarbonilo-ciclo-hexilcar-bonilo, cicloalquilcarbonilo, fenilalcanoilo ou um grupo ciclo-alquilalcanoilo, no qual o núcleo fenilico anteriormente referi do pode ser mono ou dissubstituido por um átomo de flúor, cloro ou bromo ou por um grupo metilo ou metoxi, e os substituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo alquilsultamo, que pos sua de 3 a 5 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo pir rolidino, piperidino ou hexametileneimino, eventualraente substi tuido por um grupo alquilo ou por um grupo hidroxicarbonilalqui lo, um grupo pirrolidinona, piperidinona ou hexametileneirainona, e um grupo ftalimido totam ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo de fórmula

- N - CO - N

em que os radicais Rg, e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, re presentam átomos de hidrogénio, grupos alquilo C^-Cg, grupos ci cloalquilo, fenilo, cicloalquilalquilo ou fenilalquilo, ou o radical R^ também pode representar um grupo 2-cloro-etilo, 2--bromo-etilo, 3-cloro-propilo ou 3-brorao-propilo ou, no caso dos radicais Rfi e R_ representarem, em conjunto, um grupo etile - 12

no ou propileno, um grupo dialquilaminocarbonilo, ou os radicais Rg e R^, representam em conjunto um grupo etileno ou um prupo propileno, o núcleo fenílico dos grupos fenilo e fenilalquilo, anteriormen te referidos, podem em cada um dos casos ser mono ou dissubsti-tuidos por grupos hidroxi ou alcoxi, os substituintes podem ser iguais ou diferentes e, salvo indicação em contrário, os referi dos grupos alquilo e alcoxi, anteriormente referidos, podem con ter, individualmente, de 1 a 3 átomos de carbono, os radicais alcanoilo podem conter de 1 a 4 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo podem conter, individualmente, de 5 a 7 átomos de carbono ou, o radical R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C-j-Cg) , o radical R^ representa um grupo alquilo(C^-Cg), o radical representa um grupo carboxi, ciano, IH-tetrazolilo ou trifenilmetil-tetrazolilo ou um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 5 átomos de carbono e, o radical R^ representa um átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo, particularmente os compostos de formula geral I em que um ou dois dos grupos A^, A2, A^ ou A^ representar um átomo de azoto e os restantes grupos A^, A2, A^ ou representarem individual mente um grupo metina, o radical R^ representar um grupo amino, metilamino ou etilamino substituido por um grupo ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, benzilo ou dimetoxibenzilo, um grupo amino, ciclo-hexilamino, ciclo-hexilamino, ciclo-hexilmetilo ou alquil(C^-C^)amino substituido por um grupo alcanoilo(C2-Cg), alcano(C^-C^)-sulfonilo, alcoxi(C2~C^)-carbonilo, ciclo-hexilcarbonilo, benzilcarbonilo, 2-aminocarbonil-ciclo-hexilcarbonilo, benzenossulfonilo ou clo-robenzenossulfonilo, um grupo alquilsultamo que possua de 3 a 4 - 13

átomos de carbono no radical alquilo, um grupo pirrolidino ou piperidino, eventualmente substituído por um grupo metilo ou hi droxicarbonilmetilo, um grupo pirrolidin-2-on-l-ilo ou piperi-din-2~on-l-ilo, um grupo ftalidimido eventualmente, total ou parcialmente hidrogenado ou um grupo 2-oxo-isoindolin-l-ilo ou um grupo de formula

em que os radicais Rg, R? e Rg, que podem ser iguais ou diferentes representam átomos de hidrogénio, grupos alquilo(C^-C^), grupos ciclo-hexilo, fenilo, ciclo-hexilmetilo, benzilo, metoxibenzilo ou hidroxibenzilo, ou o radical R^ também pode representar um grupo 2-cloro-etilo, 2--bromo-etilo, 3-cloro-propilo ou 3-bromo-propilo ou, no caso dos radicais e R7 representarem, em conjunto, um grupo etileno ou tua grupo propileno, um grupo dimetilamino, ou os radicais Rg e R^ podem representar, em conjunto um grupo eti leno ou um grupo propileno, o radical R2 representa um átomo de hidrogénio ou grupos metilo ou etilo, o radical Rg representa tua grupo alquilo(C^-C^), o radical representa um grupo carboxi ou um grupos lH-tetra-zolilo e o radical Rj representa um átomo de hidrogénio, pelas suas misturas de isémeros em 1 e 3, pelos seus tautémeros e pelos seus sais por adição, com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos. 14 -

São particularmente preferidos os compostos de fórmula geral 1 em que um ou dois dos grupos A^, a2, ou A^ representar um átomo de azoto e os restantes grupos A^, A^, A^ ou A^ representarem individualmente um grupo metina, o radical R^ representar um grupo amino, metilamino ou etilami-no substituído por um grupo ciclo-hexilo ou ciclo-hexilmetilo, um grupo ciclo-hexilamino ou ciclo-hexilmetilamino substituido por um grupo alcanoilo(C2*"Cg), alcano -sulfonilo, alcoxi- ^C2~C4^ "Oarbonilo, benzilcarbonilo, 2-aminocarbonilciclo-hexil-carbonilo, benzenossulfonilo ou clorobenzenossulfonilo, por um grupo ciclo-hexilcarbonilamino, ciclo-hexilamino, ciclo-hexil-metilamino ou alguiKC^l-aaino substituído por ua grupo al-cano(C^-C^)-sulfonilo, ciclo-hexilcarbonilo, 2-aminocarbonilo--ciclo-hexil-carbonilo, benzenossulfonilo ou por um grupo clorobenzenossulfonilo , um grupo alquilsultamo que possua 3 a 4 átomos de carbono no deu radical alquilo, um grupo pirrolidino ou piperidino substituido por um grupo metilo ou hidroxicarbo-nilmetilo, um grupo pirrolidin-2-on-l-ilo ou piperidin-2-on-l--ilo, eventualmente um grupo ftalimido ou um grupo 2-oxo-isoin-dolin-l-ilo totalmente hidrogenado, ou um grupo de fórmula

- N - CO - N em que um dos grupos Rg, R^ e Rg representa um grupo ciclopentilo, ci-clohexilo ou ciclo-hexilmetilo, e os restantes grupos Rg, R? ou Rg, que podem ser iguais ou diferentes representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo(C^--C4), ciclohexilo, fenilo, ciclo-hexilmetilo, benzilo, metoxi-benzilo ou hidroxibenzilo ou o radical R? representa um grupo 2-eloro-etilo, um grupo 2-bro-mo-etilo, 3-cloro-propilo ou 3-bromo-propilo e. - 15 -

os radicais Rg e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo, ciclo-he-xilo, fenilo, ciclo-hexil-metilo, benzilo, metoxibenzilo ou hi-droxibenzilo ou os radicais Rg e Ry, em conjunto, representam um grupo etileno ou um grupo propileno e o radical Rg representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo(C1~C4), ciclo-hexilo, fenilo, ciclo-hexilraetilo, benzilo, me toxibenzilo, hidroxibenzilo, 2-cloro-etilo, 2-bromo-etilo, 3--cloro-propilo, 3-bromo-propilo ou um grupo dimetilamino-carbo-nilo, o radical R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti lo ou etilo, o radical R3 representa um grupo alquilo(C^-Cg) o radical representa um grupo carboxi ou um grupo lH-tetrazo lilo e o radical Rg representa um átomo de hidrogénio, e pelas suas misturas de isémeros de 1 a 3, pelos seus tautõme-ros ou bases orgânicos ou inorgânicos·

De acordo com a presente invenção os diversos compostos são obtidos recorrendo aos processos a seguir descritos: a) fazendo a ciclização de um composto de fórmula geral

(II) em que os radicais R^, R2 e os grupos de A^ a A^ possuem as significa- 16

ções anteriormente definidas, u» doe grupos ^ ou representa um grupo de fórmula geral

em gue os radicais R^ e R*. se encontram de acordo com o anteriormente definido, o radical Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo R^CO, em que o radical possui a significação anteriormente definida,

Os grupos Z^ e Z^, que podem ser iguais ou diferentes, represen tam grupos amino, eventualmente substituídos ou grupos hidroxi ou mercapto eventualmente substituidos por grupos alquilo (infe rior), ou

Os grupos Z^ e Z2 representam, em conjunto, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo imino eventualmente substituído por um grupo alquilo(C^-Cg), alquileno(C2-C3)-dioxi ou alquileno-tC2“C3*“ditio' ^ dos 9ruP°s ou Y.£ tem de representar um grupo de fórmula geral

- 17 -

2 - ΝΗ

A ciclização efectua-se convenientemente num solvente ou numa mistura de solvente tais como o etanol, isopro panol, ácido acético glacial, benzeno, cloro-benzeno, tolueno, xileno, glicol, éter glicol-monoraetxlico, éter dimetilico di di etileno-glicol, sulfolano, dimetil-formamida, tetralina ou num excesso de um agente de acilação utilizado para a preparação de um composto de fórmula geral XX, por exemplo, no correspondente nitrilo, anidrido, haleto de ácido, éster ou amida, por exemplo a uma temperatura compreendida entre 0 e 250°C, mas de preferén cia à temperatura de ebulição da mistura de reacção, facultativamente em presença de um agente de condensação tal como o oxi-cloreto de fósforo, o cloreto de tionilo, o cloreto de sulfuri-lo, o ácido sulfurico, o ácido p-tolueno-sulfõnico, o ácido me-tano-sulfônico, o ácido clorídrico, o ácido fosfórico, o ácido polifosfórico, o anidrido acético ou facultativamente em presen ça de uma base tal como o etôxido de potássio ou o terc-butôxi-do de potássio* Todavia a ciclização também pode ser efectuada sem. solvente e/ou agente de condensação*

Contudo é particularmente vantajoso efectuar a reacção preparando um composto de fórmula geral XX na mistura de reacção através da reacção de um correspondente composto de grupo o-nitro-amino, facultativamente em presença de um ácido carboxilico de fórmula geral R^COOH, ou por acilação de um correspondente composto de grupo o-diamino* Ho caso de a redução do grupo nitro ser interrompida na fase de processamento do gru po hidroxil-amina, obtêm-se o N-ôxido de um composto de fórmula geral I na ciclisação subsequente. Depois converte-se o N-óxido resultante por redução para proporcionar um correspondente composto de fórmula geral X* A redução subsequente do N-ôxido de fórmula X obtido efectua-se preferencialmente num solvente tal como a ãguet uma mistura de água/etanol, metanol, ácido acético glacial, ace - 18 -

tato de etilo ou dimetil-formamida com hidrogénio em presença de um catalisador de hidrogenação tal como o níquel de Raney, platina ou paládio/carvio, com metais tais como o ferro, o estanho ou o zinco em presença de um ácido tal como o ácido acéti co, clorídrico ou sulfúrico, com sais tais como o sulfato de ferro (II) o cloreto de estanho (II) ou o ditionito de sódio, ou com hidrazina em presença deníquel de Raney a uma temperatu- Λ ra compreendida entre o e 50 C, mas de preferência â temperatura ambiente. b) fazendo reagir um composto de formula geral

H (III) em que os radicais a R3 e Aj a a4 possuem as significações anterior mente definidas, com um composto de grupo bifenilo de fórmula geral

em que os radicais e Rg possuem as significações anteriormen te definidas e o radical Z^ representa um grupo removível nu-cleofílico tal como um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou representa um grupo sulfoniloxi substituído, por exemplo um grupo metano-sulfoniloxi, fenil-sul foniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi, A reacção efectua-se convenientemente num solvente ou numa mistura de solventes tais como o cloreto de meti-\ leno, o éter dietílico, a acetona, o tetra-hidrofurano, o dioxa - 19 -

no, o dimetilsulfóxido ou o benzeno, facultativamente era presen ça de um agente de ligação ácido tal como o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidróxido de sódio, o terc-butóxido de potássio, o hidreto de sódio, a trietil-amina ou a piridina, podendo estes dois últimos compostos ser utilizados simultânea-* mente como solvente, de preferência a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C, por exemplo a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 50°C.

Na reacção obtêm-se preferencialmente uma mistura de isómeros de 1 e 3 podendo efectuar-se depois, se deseja do, a resolução para proporcionar os isómeros em 1 e 3 separados, de preferência por cromatografia utilizando um substrato tal como o gel de sílica ou o óxido de alumínio. c) Ao fazer-se a preparação de um composto de fórmula geral 1 em que o radical representa um grupo carboxi: faz-se a conversão de um composto de fórmula geral

OB radicais Rj a 83. R5 e A, a A, possuem as significações an- teriorraente definidas, e R4" representa um grupo que pode ser convertido num grupo carboxi por hidrólise, termólise ou hidro-genõlise.

Por exemplo, os derivados funcionais do grupo carboxi tais como as amidas, os ésteres, os ésteres do tiol, os ortoêsteres, os éteres de grupo imino, as amidinas ou os anidri dos insubstituidos ou substituídos ou o grupo nitrilo, podem ser convertidos por hidrólise num grupo carboxi, os ésteres com al- 20 -

coois terciários, por exemplo o éster terc-butílico, podem ser convertidos por termõlise num grupo carboxi e os ésteres com aralcanóis, por exemplo o éster benzilico, podem ser converti-dos por hidrogenôlise num grupo carboxi. A hidrólise efectua-se adequadamente em presen ça de um ácido tal como o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tricloro-acético ou trifluoro-acético ou em alternativa em presença de uma base tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxi do de potássio num solvente adequado tal como a água, uma mistu ra de ãgua/metanol, etanol, uma mistura de água/etanol, água/-isopropanol ou ãgua/dioxano, a uma temperatura compreendida entre 10°C e 120 °C, por exemplo a temperaturas compreendidas en tre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de reacção. No caso de a hidrólise ser efectuada em presen ça de um ácido orgânico tal como o ácido tricloro-acético ou o ácido trifluoro-acético, quaisquer grupos hidroxi alcoólicos presentes podem ser facultativa e simultaneamente convertidos no correspondente grupo aciloxi tal como o grupo trifluoro-ace-toxi.

Ho caso de o radical R*' num composto de f5mu lu geral V representar um grupo ciano ou amlno-carbonilo,esses grupos também podem ser convertidos num grupo carboxi utilizando um nitrito, por exemplo, o nitrito de sódio, em presença de um ácido tal como o ácido sulfúrico, o qual pode ser utilizado simultaneamente como solvente, a uma tempratura compreendida en tre 0 e 50°C.

No caso de o radical R^1 num composto de fórmu la geral V apresentar, por exemplo, o grupo terc-butil-oxi-car-bonilo, o grupo terc-butilo pode ser também clivado termicamen-te, facultativamente num solvente inerte tal como o cloreto de metileno, o clorofórmio, o benzeno, o tolueno, o tetra-hidrofu-rano ou o dioxano e depreferência em presença de uma quantidade catalítica de um ácido tal como o ácido trifluoro-acético,o áci do p-tolueno-sulfónico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico ou o ácido polifosfõrico, depreferência â temperatura de ebulição - 21 -

do solvente utilizado, por exemplo a uma temperatura compreendi da entre 40°C e 100°C.

No caso de o radical R^' num composto de fõrmu la geral V representar o grupo benzil-oxi-carbonilo, por exemplo, o grupo benzilo também pode ser clivado e hidrogenolltica-mente em presença de um catalisador de hidrogenação tal como o palãdio/carvão utilizando um solvente adequado tal como o metanol, o etanol, uma mistura de etanol/ãgua, o acido acético glacial, o acetato de etilo, o dioxano ou a dimetil-formamida, de preferência a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, por exemplo, â temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogénio ou a uma pressão compreendida entre 1 e 5 bar. Durante a hi drogenõlise é possível reduzir ao mesmo tempo outros grupos, por exemplo, é possível reduzir o grupo nitro para proporcionar um grupo amino, um grupo benziloxi para proporcionar um grupo hi-droxi, um grupo vinilideno para proporcionar o correspondente grupo alquilideno ou um grupo acido cinâmico para proporcionar o correspondente grupo ácido fenil-propiõnico, ou é possível fa zer a sua substituição por átomos de hidrogénio, por exemplo, um átomo de halogineo pode ser substituído por um átomo de hidrogénio .

No caso de o radical R1 num composto de fórmula V representar um dos grupos hidrolisãveis anteriormente refe ridos, ê possível convertê-lo durante a reacção cum correspondente composto de grupo amino. d) Ão fazer-se a preparação de um composto de fórmula geral X em que o radical R^ representa um grupo IH-tetrazolilo: faz-se a clivagem de um grupo de protecção separando-o de um composto de fórmula geral:

22

(VI) os radicais a R^( Rg e a possuem as significações an-teriormente definidas e os radicais R^* representa um grupo 1H--tetrazolilo protegido na posição 1 por um grupo de protecção.

Os grupos de protecção adequados englobamr por exemplo, os grupos trifenil-metilo, triraetil-estanho, tributil--estanho, trifenil-estanho, nitrilo do ácido propiõnico ou p--nitro-benzilo. A clivagem de um grupo de protecção utilizado efectua-se preferencialmente em presença de um ácido halogení-drico, de preferência em presença de ácido clorídrico, em presença de uma base tal como o hidróxido de sódio ou amónia alcoó lica num solvente adequado tal como o cloreto de metileno, o me tanol, uma mistura de metanol/amónia, o etanol ou o isopropanol, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C, mas de preferên cia ã temperatura ambiente ou, no caso de a reacçãp se efectuar em presença de amónia alcoólica, a temperaturas elevadas, a uma temperatura compreendida entre 100 e 150°C, e de preferência a uma temperatura compreendida entre 120 e 140°C. e) Ao fazer-se a preparação de um composto de fórmula geral I em que o radical Rj representa ura grupo IH-fcetrazolilo: faz-se reagir um composto de fórmula geral - 23 (VII)

em que os radicais a R3, R^ e A^ a A^ possuem as significações an-teriormente definidas, com um ácido hidrazõico ou com os seus sais. A reacção efectua-se preferencialmente num sol vente tal como o benzeno, o tolueno ou a âimetil-f ormamida a uma temperatura compreendida entre 80 e 150°C e de preferência â tem peratura compreendida entre 80 e 150°C e de preferência â temperatura de 125°C. Adequadamente, durante a reacção liberta-se um acido hidrazõico a partir de uma azida de um metal alcalino, por exemplo, a azida de sódio, em presença de um ácido fraco tal como o cloreto de amónio ou em alternativa liberta-se o sal tetrazoleto obtido na mistura de reacção durante a reacção com um sal de um ácido hidrazõico, de preferência com a azida de alu mínio ou com azida de tributil-estanho, a qual se produz também preferencialmente na mistura de reacção fazendo reagir cloreto de alumínio ou cloreto de tributil-estanho com uma azida de um metal alcalino tal como a azida de sódio, sendo libertado poste riormente por acidificação com um ácido diluido tal como o ácido clorídrico 2N ou o ácido sulfúrico 2N. f) Ao fazer-se a preparação de compostos de fórmula geral I em que o radical R^ representa um grupo amino eventualmente substituído por um grupo alquilo(C^-Cg) ou por um grupo fenilo, ciclo-alquilo, fenil-alquilo ou ciclo-alquil-alquilo, no qual salvo quando especificado de outro modo os radicais alquilo an-teriormente referidos podem conter individualmente entre 1 e 3 átomos de carbono e os radicais ciclo-alquilo podem conter indi vidualmente entre 5 e 7 átomos de carbonos - 24 (VIII) faz-se a conversão de ura composto de formula

era gue os radicais a e a Ag possuem as significações anteriormente definidas e o radicai R1Q representa ura grupo que pode ser convertido por hidrólise, hidrogenólise ou por trans--amidagão num grupo amino opcionalmente substituido por um grupo alquilo(C^-Cg) ou por ura grupo fenilo, ciclo-alquilo, fenil--alquilo ou ciclo-alquil-alquilo, nos quais salvo quando especi ficado de outro modo os radicais alquilo podem conter individu-alraente entre 1 e 3 átomos de carbono e os radicais ciclo-alqui lo podem conter individualmente entre 5 e 7 átomos de carbono.

Por exemplo, os grupos acil-amino tais como os grupos valeroil-amino, benzoil-araino ou ftaliraido, podem ser con vertidos por hidrólise era grupos amino e grupos imino, por exem pio, o grupo ftalimino pode ser convertido por trans-amidação num grupo amino. Ά hidrólise efectua-se adequadamente em presen ça de um ácido tal como o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tricloro-acético ou trifluoro-acético ou em presença de uma base tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio num solvente adequado tal como a água, uma mistura de ãgua/me-tanol, o etanol, uma mistura de ãgua/etanol, uma mistura de água/isopropanol ou uma mistura de água/dioxano a uma temperatu ra compreendida entre -10 C e 120 C, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de reacção. No caso de se efectuar a hidrólise em presença de um ácido orgânico tal como ácido tri-cloro-acetico ou o ácido trifluoro-acético, quaisquer grupos hi 25 - droxi alcoólicos presentes podem ser convertidos simultaneamente num correspondente grupo aciloxi tal como o grupo trifluoro--acetoxi·

No caso de o radical R^g representar um grupo ftalimido, esse grupo pode ser com particular vantagem converti do num grupo amino em presença de uma base orgânica primaria tal como a metil-amina, a etil-amina ou a propil-amina ou com hidra zina facultativamente num solvente adequado tal como o metanol, o etanol, o isopropanol, dimetil-formamida, uma mistura de me-tanol/dimetil-formamida ou uma mistura de metanol/água, por trans-amidação a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C mas de preferência à temperatura ambiente. g) No caso de se pretender preparar compostos de fórmula geral I em que o radical Εχ representa um grupo de fórmula

N - CO - N

faz-se reagir um composto de fórmula

em que os radicais R2 a Rs e Ãi a A4 possuem as significações anteriormente definidas e o radical representa um grupo RgNH em que o radical Rg possui as significações anteriormente definidas com um composto de fórmula

(X) 26 -

em gue os radicais R^ e Rg possuem as significações anteriormen te definidas, representa um grupo removível nucleofllico tal como o átomo de cloro ou de bromo ou em conjunto com o radical representa uma ligação azoto** -carbono· A reacção efectua-se preferencialmente num sol vente tal como o tetra-hidrofurano, o dioxano, o cloreto de eti leno ou o benzeno, facultativamente em presença de um agente de ligação ácido tal como a trietil-amina ou a piridina, e adequa-damente a uma temperatura compreendida entre o e 100°C e de pre ferencia a uma temperatura compreendida entre 20 e Õ0°C. h) Ao fazer-se a preparação de compostos de fórmula geral 1 em que o radical R^ representa um grupo N-acil-amino opcionalmente substituido no átomo de azoto por um grupo alquilo(C^-Cg) ou por um grupo fenilo, ciclo-alquilo, fenil-alguilo ou ciclo--alquil-alquilo: faz-se a acilação de um composto de fórmula geral

em ^ 08 radioais »2 a S5 e *1 » \ possuem ae significações anteriormente definidas e o radical R12 representa um grupo ami no facultativamente substituído por ura grupo alquilo (C^-Cg) ou por um grupo fenilo, ciclo-alquilo, fenil-alquilo ou ciclo-al-quil-alquilo no qual, salvo quando especificado de outro modo, os resíduos alquilo anteriormente referidos podem conter indivi dualmente entre 1 e 3 átomos de carbono e os resíduos ciclo-alquilo podem conter individualmente entre 5 e 7 átomos de carbono. 27 -

com um composto da fórmula geral (XII*

*13 * W * 0H em gue o radical W representa um grupo carbonilo ou sulfonilo, R^3 representa um grupo alquilo(C^-Cg), um grupo alcoxi(C^-C^) ou um grupo fenil-alquilo, ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-alqui-lo possuindo cada um deles entre 1 e 3 átomos de carbono no resíduo alquilo e possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono no resí duo ciclo-alquilo, um grupo fenilo, naftilo, 2-carboxi-ciclo-he xilo podendo o núcleo do fenilo anteriormente referido ser mono- ou di-substituido por um átomo de flúor, cloro ou bromo ou por um grupo metilo ou metoxi e em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes, ou no caso de o radical tf representar um grupo carbonilo, o radical R13 pode representar também um átomo de hidrogénio, ou com os seus derivados reactivos tais co mo os haletos de ácidos, esteres de ácidos ou anidridos de ácidos.

Como exemplos de derivados reactivos de um com posto de fórmula XII refere-se, por exemplo, os seus esteres tais como os esteres metllico, etílico ou benzílico, os tio-es-teres tais como os tio-esteres metílico ou etílico, os haletos tais como o cloreto de ácido, e os seus anidridos ou imidazoli-dos. A reacção efectua-se convenientemente num solvente ou numa mistura de solventes como a água, o cloreto de metileno, o clorofórmio, o éter, o tetra-hidrofurano, o dioxano ou a diraetil-formamida com um correspondente ácido carboxílico em presença de um agente activador de ácido ou desidratante tal como o cloreto de tionilo, com os seus anidridos tais comooani drido acético, com os seus esteres tais como acetato de etilo, com os seus haletos tais como o cloreto de acetilo ou o cloreto de metano-sulfonilo, facultativamente em presença de uma base inorgânica ou orgânica terciária tal como o hidróxido de sódio, o carbonato de potássio, a trietil—amina ou a piridina, podendo * os dois últimos servir simultaneamente como solventes, a uma 28

temperatura compreendida entre -25 e 100°C mas de preferência a uma temperatura compreendida entre -10 e -80°C. i) no sentido de se preparar um composto de fórmula I em que os radicais Rg e em conjunto representam um grupo etile-no ou n-propileno: faz-se a ciclisação de um composto de fórmula

(XIXI)

em que os radicais a Rg, Rg e a A^ possuem as significações anteriormente definidas, Hal representa o átomo de cloro, bromo ou iodo e n representa o inteiro 2 ou 3, e se necessário fazer-se reagir depois com um composto de formula

Rg - Hal (XIV) em que o radical Rg possui as significações anteriormente definidas, com excepção do átomo de hidrogénio, e Hal representa o átomo de cloro, bromo ou iodo. A ciclisação e, se necessário, a posterior al-quilação efectuam-se adequadaiuente num solvente tal corno o meta nol, o etanol, o benzeno ou o dimetil-sulfóxido, opcionalmente em presença de um catalisador de transferência de fase tal como o brometo de benzil-trietil-amônio em presença de um agente de ligação ácido tal como o hidróxido de sódio, o metóxido de sódio, o etõxido de sódio, o hidreto de sódio ou o terc-butõxido de potássio a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C e • de preferência a uma temperatura compreendida entre 30 e 70°C. - 29 -

Se desejado ê possível fazer a resolução de uma mistura de isõxneros de um composto de formula geral X assim obtida em conformidade com a presente invenção de modo a propor cionar os seus enantiômeros por cromatografia utilizando um sub strato tal como o gel de sílica ou o óxido de alumínio.

Além disso, os compostos de fórmula geral X ob tidos podem ser convertidos nos seus sais por adição de acido, mais particularmente, os seus sais fisiològicamente aceitáveis obtidos com ãcidos orgânicos ou inorgânicos, para utilização far macêutica. Os ãcidos adequados para este efeito englobam os ãci dos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, fumãrico, sue cínico, láctico, cítrico, tartãrico ou maleico.

Por outro lado, os novos compostos de fórmula geral X assim obtidos, se contiverem um grupo carboxi ou tetra-zolilo, podem ser convertidos posteriormente, se desejado, nos seus sais de adição com bases orgânicas ou inorgânicas, mais particularmente, nos seus sais por adição fisiològicamente acei táveis para utilização farmacêutica. As bases adequadas englobam, por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a ciclo-hexil-amina, a etanol-amina, a dietanol-amina e a tri-etanol-amina.

Os compostos de fórmulas gerais XX a XXV utili zados como materiais de partida são conhecidos pela sua publica ção em literatura da especialidade em alguns casos ou podem ser obtidos recorrendo a métodos conhecidos e descritos na literatu mm ra.

Deste modo, a título de exemplo, obtém-se um composto de fórmula geral XX por alquilaçao de um correspondente composto do grupo o-amíno-nitro e subsequente redução do gru po nitro.

Obtém-se um composto de fórmula geral XXX, V, VX, VII, VIII, IX, XI ou XIII utilizado como material de partida por alquilaçao de um correspondente composto de grupo o-di- - 30

amlna ou o-amlno-nitro, seguindo-se a redução do grupo nitro e a posterior ciclisaçio de um composto de grupo o-diamino assim obtido, ou por NH-alquilaçio de um correspondente composto de grupo 1H, podendo as misturas de isõmeros assim obtidas ser depois submetidas a resolução por métodos convencionais, por exem pio, por cromatografia.

Os novos compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição fisiològicamente aceitáveis possuem valiosas pro priedades farmacológicas. São antagonistas da angiotensinaepar ticularmente são antagonistas da angiotensina 11. A título de exemplo refere-se que os compostos seguintes. A * ácido 4*-[(2-n-butil-5-metil-6-ftalimido-3H-imidazo-[4,5--b]-piridin-3-il)metil]-bifenil-2~carboxílico, B ** ácido 4'-[(2-n-butil-5-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)--metil]bifenil-2-carboxílico, C = ácido 4*-[(2-benzil-amino-8-n-butil-9H-purin-9-il)-metil]--bifenil-2-carboxílico, D ** ácido 4'-[[2-n-butil-5-metil-6-(cis-hexa-hidro-ftalimido)--3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilico, E * ácido 4 * — [(2-n-butil-5-ciclo-hexil-amino-3H-iraidazo[4,5-b]--piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxxlico, P * ácido 41 - í [2-n-butil-5- (N-ciclo-hexil-carbonil-etil-amino) --3H-imida*o[4,5-b]piridin-3-il]-metil]bifenil-2-carboxilico, G * 4*-[(2-n-butil-5-metoxi-3H-imidazoí4,5-b]piridin-3-il)metil] -2-(lH-tetrazol-5-il)bifenilo, H « ácido 4*-[[2-n-butil-5-(3-benzil~3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)--pirimidinon-l-il) -3H-imidazo 14,5-b] piridin-3-il] -metil] bi~ fenil-2-carboxílico, - 31

I ** 4'-[ (2-n-propil-5-ciclo-hexil-carbonil-araino-3H-imidazo-[ 4 , 5-b] piridin-3-il) metil] -2- (lH-tetrazol-5-il) bif enilo, J * 4 * - [ ( 2-etil-5- (2,2-dimetil-propionil-amino) -3H-imidazo- [4,5-b]piridin-3-il]-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenilo e K * 4 [ [2-n-propil-5-(2-metil-propil-amino)-3H-imidazo-[4,5-b]- piridin-3-il]-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo foram submetidos a ensaios para avaliação dos seus efeitos biológicos conforme a seguir se descreves

Efectuou-se a anestesia de ratos (machos, pesando 180-220 g) com hexobarbital de sódio (150 mg/kg i.p.)· Depois de terem ficado inconscientes inseriu-se-lhes uma cânula traqueal e posteriormente sacrificou-se os animais por remoção da espinal medula e imediatamente a seguir foram submetidos a respiração artificial com uma bomba pneumática. Procedeu-se ao registo dos valores da pressão sanguínea artificial por meio de uma cânula inserida na artéria carõtida utilizando um registador de pressão Bell & Howell. As substâncias foram administradas na veia jugular através de uma cânula.

As substâncias foram administradas em três doses (10, 20 e 30 mg/kg i.v.) testando-se uma dose de substância em cada animal. Decorridos 3 minutos após a administração intra venosa da substância de ensaio administrou-se angiotensina IX intravenosamente em doses crescentes obtendo-se por este proces so uma relação entre a actividade/dose cumulativa para a angiotensina II em presença das substâncias de ensaio. 0 parâmetro medido foi o acréscimo da pressão sanguínea arterial.

As curvas actividade/dose foram comparadas com curvas padrão para a angiotensina XX sem substâncias de ensaio.

Utilizando um programa para computador proee-deu-se à determinação dos desvios para a direita das curvas dose/ actividade para a angiotensina XX como resultado da adminis- - 32

tração das substâncias de ensaio e efectuou-se o cálculo dos correspondentes valores pA2 para as substâncias de ensaio·

Os valores pA2 dos compostos A a K de ensaio anteriormente referidos encontram-se situados entre 5,1 e 7,9·

Além disso, quando os compostos referidos antes foram administrados numa dose de 30 mg/kg i.v. não foram observados quaisquer efeitos secundários tóxicos, por exemplo, efeitos inotrópicos negativos ou perturbações do ritmo cardíaco. Em consequência considera-se que os compostos são bem tolerados.

Tendo em consideração as suas propriedades far macolõgicas os novos compostos e os seus sais por adição fisio-lõgicamente aceitáveis são adequados para o tratamento da hiper tensão e de insuficiências cardíacas e são adequados também para o tratamento de perturbações circulatórias periféricas esque micas do miocãrdio (angina), para evitar a progressão da insuficiência cardíaca após o enfarte do miocãrdio e para o tratamento da nefropatia diabética, do glaucoma e de doenças gastro-entestinais e da bexiga.

Os novos compostos e os seus sais por adição fisiolõgicamente aceitáveis também são adequados para o tratamento de doenças pulmonares, por exemplo, edema pulmonar e bron quite crónica, para evitar a restenose arterial após uma angio-plastia, para evitar o espessamento das paredes dos vasos sanguíneos após operaçors vasculares e para evitar a arteriosclero se e a angiopatia diabética. Tendo em consideração os efeitos da angiotensina sobre a libertação de acetil-colina e dopamina no cérebro, os novos antagonistas da angiotensina também são adequados para aliviar as perturbações do sistema nervoso central, por exmeplo, a depressão, a doença de Alzheimer, o sindro ma de Parkinsos, a bulimia e as perturbações da função cognitiva. * A dose necessária para conseguir esses efeitos • encontra-se adequadamente compreendida, quando administrada por - 33 - via intravenosa, entre 20 e 100 mg, de preferência entre 30 e 70 mg e quando administrada por via oral entre 50 e 200 mg e de preferência entre 75 e 150 mg, 1 a 3 vezes por dia. Para este objectivo os compostos de fórmula geral I preparados em conformidade com a presente invenção, facultativamente em conjunto com outros ingredientes activos, podem ser incorporados simultaneamente com um ou vários veículos e/ou diluentes convencionais inertesr por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microscristalina, estearato de magnésio, polivinil-pirro lidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, uma mistura de âgua/etanol, ãgua/glicerol, ãgua/sorbitol, ãgua/polietileno-gli col, propileno-glicol, álcool cetil-estearilico, carboxi-metil--celulose ou substâncias gordas tais como uma gordura endurecida ou suas misturas adequadas, em preparações galênicas convencionais tais como as pastilhas simples ou revestidas, as cápsulas, os põs, as suspensões ou os supositÕrios.

Os exemplos que se seguem têm como objectivo ilustrar a presente invenção.

Exemplo A 2-n-butil-7-metil-imidazo[4,5-b]piridina

Preparou-se uma mistura de 3,6 g (29 mmol) de 2,3-diamino-4-metil-piridina e de 3 ml de ácido valêrico e manteve-se ao refluxo durante 2 horas em 30 ml de oxi-tricloreto de fósforo· Evaporou-se a mistura de reacção in vacuo e mistu-rou-se o resíduo com 100 ml de gelo/ãgua. Neutralisou-se a mistura por adição de uma solução de hidróxido de sódio a 20% e de pois extraiu-se duas vezes com 100 ml de acetato de etilo. Após a secagem sobre sulfato de magnésio e a evaporação do solvente obteve-se um óleo.

Rendimento: 4,8 g (87% do valor teórico), valor Rf: 0,40 (gel de sílica; eluente; etil-metil-cetona/xile-no * 1:1) - 34 -

C11H15N3 ίχ89'26) calculados C 69,81 H 7,99 N 22,20 Encontrados 69,60 7,91 21,96

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 8-n-butil-2-benzil-amino-purina óleo, valor Rfs 0,55 (gel de sílica; eluente: cloreto de meti-leno/etanol * 9:1)

8-n-butil-2-n-butil-amino-purina ponto de fusão: 111-114°C 8*-n-butil-2-ciclo-hexil~amino-purina óleo; valor Rf: 0,60 (gel de sílica; eluente: cloreto de metile no/etanol « 9:1

8-n-buti1-2-etoxi-purina ponto de fusão: 181-182°C

8-n-but11-2-metoxi-purina ponto de fusão: 166°C 8-n-butil-purina

ponto de fusão: 178-180°C

2-n-butil-5“bromo-imidazo(4,5-b) piridina ponto de fusão: 223-225°C

Exemplo B 2-n-butil-5-valeroil-amlno-imidazo t4,5-blpiridina

Preparado a partir de 2,6-bis(n-pentanol-ami-no)-3-nitro-piridina por um processo análogo ao do Exemplo 1. rendimento: 83% do valor teórico,

* ponto de fusão; 148-15Q°C - 35 -

um processo análogo:

2-n-butil-5-dimetil-amino-imidazoI4,5-b] piridina ponto de fusão: 128-129°C 2-n-butil-5-raetil-6-araino-imidazo £4,5-b]piridina óleo; valor Rf: 0,23 (gel de sílica? eluente: acetato de etilo/ /etanol/axnõnia = 90:10:1) 2-n-butil-6-amino-imidazo[4,5-b]piridina óleo? valor Rf: 0,15 (gel de sílica? eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia *= 90:10:1).

Exemplo C 2-n-butil-5-(cis-hexa-hidro-ftalimido)-imidazo[4,5-b]piridina

Preparou-se, fazendo reagir, 2-n-butil-5-ami-no-imidazo£4,5-b] piridina com anidrido do ácido cis-hexa-hídro -ftálico por um processo análogo ao do Exemplo 4. rendimento: 63% do valor teórico óleo? valor Rf: 0,50 (gel) de sílica, eluente: cloreto de meti-lo/etanol * 9:1)

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 2-n-butil-5-metil“6-ftalimido-imidazo£ 4,5-b]piridina óleo? valor Rf: 0,77 (gel de sílica? eluente: cloreto de meti- leno/etanol * 19:1) 2-n-butil-6-ftalimido-imidazo[4,5-b]piridina óleo? valor Rf: 0,68 (gel de sílica) eluente: acetato de etilo/ /etano/araónia * 90:10:1 2-n-propil-5- (2,2-dimetil-propionil-amino) -imidazo [ 4,5-b] piri-dina óleo? valor Rf: 0,42 (gel de sílica? eluente: acetato de etilo/ /êter do petróleo =* 1:1) - 36 -

2-n~propil-5-ciclo-hexil-carbonil-amino-imidazo £4,5-b] piridina óleo; valor R£: 0,67 (gel de sílica; eluente; acetato de etilo/ /éter do petróleo * Isl)

Exmeplo 1 41 - [ (2-n-butil-5-metil-amino-3H-iittidazo" E4,5-b] piridin-3-il) --metillfenil-2-carboxilato de terc-butilo

Preparou-se uma solução de 1,8 g (3,5 mmol) de 2-[N-4-(2-terc-butoxi-carbonil-fenil)benzil-N-pentanoil-amino]--3-nitro-6~metil-araino-piridina em 200 ml de etanol, misturou--se com 1,0 g de 10% de palãdio-em-carvão activado e hidrogenou -se durante 2 horas â temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio â pressão de 5 bar· Após ter cessado a absorção de oxigénio filtrou-se o catalisador e concentrou-se o resíduo por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de ácido acético glacial e aqueceu-se durante 30 minutos em banho de vapor· Depois evaporou-se a mistura de reacçao, dissolveu-se o resíduo em 100 ml de acetato de etilo e lavou-se com uma solução satura da de hidrogeno-carbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio, a evaporação do solvente e a cromatografia em coluna de gel de si lica (dimensão das partículas: 0,06-0,2 mm; eluente: éter do pe tróleo/acetato de etilo = 1:1) obteve-se um óleo incolor.

Rendimento: 1,4 g (86% do valor teórico), óleo, valor Rf: 0,27 (gel de sílica; eluente: éter do petróleo/ /acetato de etilo * 1:1) C29H34N4°2 <470'61)

Calculado: C 74,01 H 7,28 N 11,91

Encontrado: 73,86 7,35 12,13

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 4 *-[(2-n-butil-5-ciclo-hexil-amino-3H-imidazo(4,5-b]piridin-3--il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo - 37 -

óleo; valor Rfí 0,45 (gel âe sílica; eluente: éter do petróleo/ /acetato de etilo * 1:1) 4 * - [(2-n-butil-5-n-butil-amino~3H-imidazo[4,5-b Jpiridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo; valor R£t 0,43 (gel de sílica; eluente: éter do petróleo/ /acetato de etilo * 1:1) 4 * —[(2-n-butil-5-etil-aminO“3H-imidazo[ 4 ,5-b]piridin-3-il)-ae-til]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo

óleo; valor RF: 0,36 (gel de sílica; eluente: éter do petróleo/ /acetato de etilo * 1:1)

4 * - [(2-n~butil-5-ciclo-hexil-hexil-metil-amino-3H-imidazo[4,5--b] piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo; valor Rf: 0,48 (gel de sílica; eluente: éter do petróleo/ /acetato de etilo *1:1 4 * -1 [2-n-propil-5- (2-metil-propil-and.no) -3H-iraidazo[4,5-b) piri-din-3-il]-metil]-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)bifenilo ponto de fusão: 132-135°C 4 *-[[2-n-butil-5-(2,4-dimetoxi-benzil)amino-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il]-metil]bifenil-2-earboxilato de terc-butilo óleo; valor de RF: 0,40 (gel de sílica; eluente: éter do petrõ-leo/acetato de etilo *1:1) 4 *-Í(2-n-butil-5-benzil-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)--metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo; valor Rf: 0,36 (gel de sílica; eluente: éter do petróleo/ /acetato de etilo * 1:1) 4 *-[(2-n-butil-5-metoxi-lH-imiâazo £4,5-b]piridin-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo; valor Rf: 0,44 (gel de sílica; eluente: etil-metil-ceto-na/xileno * 1:2) 4 *-[[2-n-butil-5-(4-raetil-plperidino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-. -3-il]metil]-2-(1-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo . ponto de fusão: 147-149°C* - 38

Exemplo 2 41-[(2-n-butil-5~valeroil-amino-3H~imidazo[4,5-b]piridin-3--il)metill-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo (I) e 41 - [ (2-n-butil-5-valeroil-amino-lH-imidazot4,5-b] piridin-1--il)raetil]-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo (II)

Preparou-se uma solução de 8r9 g (10,6 mmol) de 2-n-butil-5-valeroil-andno-3H-imidazo[4,5-b]piridina em 400 ml de acetona, misturou-se com 7,3 g (53 mmol) de carbonato de potássio e com 5,5 g (15,9 mmol) de 4*-bromo-metil-bifenil-2--carboxilato de terc-butilo e manteve-se ao refluxo durante 6 horas sob agitação. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou--se o filtrado até ã secagem. Purificou-se o resíduo em coluna de gel de sílica (dimensão das partículas: 0,063-0,2 mm), utili zando como eluente uma mistura de éter de petróleo e de acetato de etilo na proporção de 3:1. Evaporou-se as fraccões uniformes até â secagem e triturou-se com éter dietílico. Os sólidos assim cristalizados obtidos foram lavados com éter e submetidos a secagem. 1: Rendimento: 4,2 g (73% do valor teórico),

Ponto de fusão: 102-104°C C33H39H4°3 (539'70)

Calculado: C 73,20 H 7,46 N 10,36

Encontrado: 73,18 7,72 10,19

II: Rendimento: 1,1 g (20% do valor teórico), Ponto de fusão: 107-108°C C33H39N4°3 (539'70>

Calculado: C 73,20 H 7,46 N 10,36

Encontrado: 73,14 7,44 10,38

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 4 *-((2-n-propil-5-butanoil-amino-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3--il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo 39

ponto de fusão: 157-158°C 4 *-[(2-n-propil-5-butanoil-amino-lH-imidazo-[4,5-b]piridin-1- -il)-etilJbifenil-2-carboxilato de terc-butilo amorfo, valor RF: 0,38 (gel de sílica, eluente: acetato de eti- lo) 4 * - [ (2-n-propil-5-butanoil-amino-3H-imidazo-· [ 4,5-b] piridin-3--il)metil]bifenil-4-bromo-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,40 (gel de sílica? eluente: cloreto de metile no/etanol * 19:1) 4 * - í (2-n-butil-5-dimetil-amino-3H-imidazo- £ 4,5-b] piridin-3-il) -raetil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor R£: 0,37 (óxido de alumínio; eluente: acetato de etilo/éter do petróleo * 1:1) 41-£(2-n-butil-5-bromo-3H-imidazo £4,5-b]piridin-3-il)metil]-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,55 (gel de sílica; eluente: metil-etil-ceto-na/xileno ** 1:2) 41 - {(2-n-butil-5-bromo-lH-imiâazo £4,5-b] piridin-l-il) metil] bi-fenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,20 (gel de sílica? eluente: metil-etll-ceto-na/xileno » 1:2) 41-[(2-n-butil-5-metil-6-ftalamido-3H-imidazo£4,5-b]piridin-3--il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo? valor Rf: 0,52 (gel de sílica? eluente: metil-etil-ceto-na/xileno = 1:4) 4 *-£(2-n-butil-5-metil-6-ftalimido-lS-imidazo £4,5-b]piridin-i--il)bi£enil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,18 (gel de sílica? eluente: metil-etil-ceto-na/xileno «1:1) 4#- £ (2-n-butil-6-f talimido-3H-imidazo £4,5-b] piridin-3-il) -metil] bif enil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,62 (gel de sílica; eluente: metil-etil-ceto- 40 - na/xileno * 1:1} 41 - [ (2-n-butil-6-ftalimido-lH-imidazo [ 4,5-b] piridin-l-il) -metil] bif enil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,45 (gel de sílica; eluentes metil-etil-ceto-na/xileno « 1*1) 4 * - [(2-n-butil-6-hexa-hidro-ftalimido-3H-imidazo[4,5-b]piridin--3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf; 0,58 (gel de sílica; eluente: raetil-etil-ceto-na/xileno * 1*1) 4 *-[(2-n-butil-6-hexa-hidro-ftalimido-lH-imidazo[4,5-b]piridin--1-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de ter-butilo óleo, valor Rf; 0,31 (gel de sílica; eluente: metil-etil-ceto-na/xileno * 1:1) 4 * - [[2-n-butil-5- (cis-hexa-hidro-ftalimido) -3H-imidazo[4,5-b] -piridin-3-il]metil]-2-(l-trifenil-raetil-tetrazol-5-il)bifenilo óleo, valor R7: 0,45 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo) 4[(2-benzil-amino-8-n-butil-9H-purin-9-il)metil]bifenil-2-car boxilato de terc-butilo óleo, valor RF* 0,45 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo)

4 * - [ (2-n-butil-amino-8-n-butil-9H-purin-9-il)metil]bifenil-2--carboxilato de raetilo ponto de fusão: 125-126°C 4 *-[(2-ciclo-hexil-amino-8«n-butil-9H-purin-9-il)-metil]bife-nil-2-carboxilato de metilo óleo, valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; eluente: cloreto de me-tileno/etanol - 95:5) 4f - [ (2-etoxi-8-n-butil-9H-purin-9-il) metil]bifenil-2-carboxila-to de metilo óleo, valor Rf: 0,55 (gel de sílica; eluente: cloreto de meti-leno/etanol *95:5) 4- [ (2-metoxi-8-n-butil-9H-purin-9-il)metil] bifenil-2-carboxila- 41 - to de metilo óleo, valor Rf: 0,50 (gel de sílica; eluente: cloreto de meti-leno/etanol » 95:5)

4* í[2-n-propil~5-(2,2-diraetil-propionil-amino)-3H-imidazo-[4,5--b]piridin-3-il]metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo ponto de fusão: 177-178°C

41-[(2-n-propil-5-ciclo-hzxil-carbonil-amino-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il)metil]-2-tetrazol-5-il)bifenilo ponto de fusão: 183-184°C

Exemplo 3 41 - [ (2-n-butil-5-amino-3H-imidazo [ 4,5-bl piridin-3-il) metil] -£enil-2-carboxilato de terc-butilo

Preparou-se uma solução de 3,4 g (6,3 mmol) de 4 * — [(2-n-butil-5-valeroil-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo em 75 ml de etanol, misturou-se com 35 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e aqueceu-se ã temperatura de 80°C durante 8 horas sobre agitação. Concentrou-se a mistura de reacção por evaporação, removeu -se com acetato de etilo e extraiu-se com água. & fase aquosa foi novamente extraida duas vezes com cerca de 100 ml de acetato de etilo. Procedeu-se â combinação das fases orgânicas, la-vou-se com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do solvente o resíduo cristalizou por trituração com éter do petróleo.

Rendimento: 2,1 g (73% do valor teórico).

Ponto de fusão: 112-124°C C28H32N4°2 <456'59)

Calculado: C 73,66 H 7,07 N 12,21

Encontrado: 73,72 7,20 12,12

Os compostos que se seguem foram preparados por um processo análogo: - 42 -

4 * - [ (2-n~propil-5-amino-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)metil] -bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0f50 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo) 4 * - [(2-n-butil-5-metil-6-amino-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rfx 0,56 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amõnia » 90:10:1) 4'-[(2-n-butil-5-metil-6-araino-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,48 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amõnia = 90:10:1)

Exemplo 4

Acido 41-C12-n-butil-S-(K-acetil-ciclo-hexil-amino)-3H-imida-zo[4,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilico

Preparou-se uma solução de 0,3 g (0,62 xnmol) de acido 41 - [ (2-n-butil-5-ciclo-hexil-amino-3H-imidazo [ 4,5-b] -piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxílico em 3,0 g (38 ramol) de cloreto de acetilo e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Eva porou-se a mistura de reacção, misturou-se o resíduo com água e neutralisou-se com uma solução aquosa contendo amónia. O precipitado formado apôs acidificação com ácido acético glacial foi filtrado por sucção e depois lavou-se com água e secou-se. Rendimento: 0,22 g (68% do teórico)

Ponto de fusão: 121—123°C C33H36R4°3 {524'67(

Calculado: C 73,26 H 6,92 N 10,68

Encontrado: 72,43 6,93 10,96

Os compostos que se seguem foram preparados por um processo análogo: 4 *-í(2-n-propil-5-benzil-carbonil-amino-3H-imidazo(4,5-b]piri-din-3-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo 43 -

óleo, valor Rf: 0,36 (gel âe sílica; eluentei éter do petróleo/ /acetato de etilo * 1;1) 4 * - £ (2-n-butil-5~(cis-hexa-hidro-ftalimido) -3H-imidazo [4,5-b] -piridin-3-il] inetil Jbifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,66 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo) 4’-[[2-n-butil-5-(N-acetil-n-butil-aiaino)-3H-imidazo[4,5-b]pi-ridin-3-il] inetil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo oleo, valor R£: 0,21; (gel de sílica; eluente: éter de petro-leo/acetato de etilo »1:1) 4 ’ - [[2-n-butil-5-(N-etoxi-carbonil-etil-amino)-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,45 (gel de sílica; eluente: éter de petróleo/ /acetato de etilo = 1:1) 4»-[[2-n-butil-5-(N-ciclo-hexil-carbonil-etil-amino)-3H-iraida-zo[ 4,5-b] piridin-3-il] inetil J bif enil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,34 (gel de sílica; eluente: éter do petróleo/ /acetato de etilo * 1:1) 4'- [ [2-n-buti1-5-N-[2-metil-propionil)-n-butil-amino]-3H-imida-zo[4,5-b]piridin-3-il}metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,48 (gel de sílica; eluente: éter do petróleo/ /acetato de etilo » 1:1) 41 - [ [2-n-butil-5- (N-etoxi-carbonil-n-butil-amino) -3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il]inetil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,53 (gel de sílica; eluente: éter do petróleo/ /acetato de etilo » 1:1) 41-[(2-n-butil-5-metil~6-dimetil-amino-carbonil-amino-lH-iraida-zo [ 4,5-b]piridin-l-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo amorfo, valor Rf: 0,55 (gel de sílica; eluente: acetato de eti-lo/etanol/amõnia *= 80:20:2) - 44

4* - í (2-n-butil-5-raetil-6-dimetil-ainino-carbonil-amino-3H-imida-ζο [4,5-b]piridin-3-il) xnetil]bifenil-2-carboxilato de terc-buti-Xo amorfo, valor Rfs 0,50 (gel de sílica; eluente: acetato de eti-lo/etanol/amõnia « 90:10:1) 41—[[2-n-butil-5-metil-6-(N-etil-ciclo-hexil-carbonil-amino)--3H~imidazo(4,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,46 (gel de sílica; eluente; cloreto de meti-leno/etanol * 19:1) 4 *-[[2-n-butil-5-metil-6-(5-cloro-pentanoil-amino)-lH-imidazo-[4,5-b]piridin-l-il]metillbifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor RF: 0,63 (gel de sílica; eluente: cloreto de raeti-leno/etanol = 9:1) 4' - [ [ 2-n-butil-5-metil—6- (N-acetil-n-butil-amino) -3H-imidazo [4, 5-b]piridin-3-il]metil]-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,48 (gel de sílica; eluente: metilcetona/eta-nol ** 1:2) 4’-[[2-n-butil-5-(4-cloro-fenil-sulfonil-amino)-3H-imÍdazo(4, 5-b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,39 (gel de sílica; eluente: cloreto de meti-leno/etanol = 9:1)

Exemplo 5

Acido 4»-[£2-n-butil-5-(N-acetil-ciclo-hexil-metil-amino)3H--imidazo £4,5-b] piridin-3-il) metill f enil-2-carboxllico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 4 a partir do ácido 4*-t(2-n-butil-5-ciclo-hexil-metil-ami-no-3H-imidazo (4,5-b] piridin-3-il) -metil] bifenil-2-carboxllico e de cloreto de acetilo.

Rendimento: 93% do valor teórico,

Ponto de fusão: 180-185°C - 45 - C33H38N4°3 (538'20) N XO,40 10,46

Calculado? C 73,58 H 7,11

Encontrado? 73,56 7,37

Exmeplo 6

Acido 4 * - [ (2-n-butil-5-propionil-amino-3H-imidazo [ 4,5-b] pirl-din-3-iDiaetill bi£enil-2-carboxilico

Preparado por um processo anãlogo ao do Exemplo 4 a partir de ácido 41 - [(2-n-butil-5-amino-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il)bifenil-2-carboxílico e de anidrido do ácido propiõnico.

Rendimento: 66% do valor teórico,

Ponto de fusão? 278-281°C C27H28N4°3 í456'55>

Calculado? C 71,03 H 6,18 N 12,27

Encontrado? 70,86 6,23 12,40

Exemplo 7

Acido 4 *-1E2-n-butil-5-(2-metil-propionil-ajnino)-3H-imidazo[4, 5-blpiridin-3-il]bi£enil-3-carboxilico

Preparado por um processo anãlogo ao do Exemplo 4 a partir do ácido 4'-[(2-n-butil-5-amino-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il)metillbifenil-2-earbox£lico e de cloreto do áci do isobutírico.

Rendimento? 49% do valor teórico,

Ponto de fusão: 250°C C28H30N4°3 t430'58)

Calculado: C 71,47 H 6,43 N 11,91

Encontrado? 71,26 6,31 11,66

Exemplo 8 41 - [[2-n-butil-5-(N-(3-cloro-propil-amino-carbonil)-amino)-3H- - 46 - -imidazo[4,5-b] piridin-3-il] metil] bifenil~2-earboxilato de tarc-butilo

Preparou-se uma solução de 1,3 g (2,9 mmol) de 4*-[(2-n-butil-5-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-bi-fenil-2-carboxilato de terc-butilo em 10 ml de dimetil-formami-do, misturou-se com 1,4 g (12 mmol) de isocianato de 3-cloro--propilo e agitou-se durante 40 horas à temperatura ambiente. Após a adição de 200 ml de gelo/água extraiu-se a mistura duas vezes com 100 ml de. acetato de etilo. Apôs a secagem sobre sulfato de magnésio evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo com éter. Filtrou-se por sucção o precipitado formado e depois secou-se.

Rendimentos 1,5 g (90% do valor teórico),

Ponto de fusão: 207-209°C C32H38ClN503 <646'17*

Calculado: C 66,71 H 6,65 » 12,16

Encontrados 66,71 6,72 12,47

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 41-[(2-n-propil-5-(N-(3-cloro-propil-amino-carbonil)-amino)--3H-imidazo[ 4,5-b]piridin-3-ilJ metil]-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rfs 0,20 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo) 4 *-[£2-n-butil-5-(N-ciclo-hexil-araino-carbonil-etil-amino)-3H--imidazo[4,5-b]piriâin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilato de terg -butilo óleo, valor Rfs 0,30 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /éter do petróleo = 1:1) 4*- [ [2-n-butil-5- (N-ciclo-hexil-amino-carbonil-n-butil-amino) --3H-imidazo[4,5-n]piridin-3-il]metil]bif enil-2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rfs 0,55 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /éter do petróleo * 1:2) - 47 - 41-£[2-n-butil-5-metil-6“[N-(3-cloro-propil-araino-carbonil)ami-no]-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo ôleo, valor Rf: 0,58 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amõnia ** 90:10:1) 4 *-1[2-n-propil-6-(N-benzil-amino-carbonil-isobutil-amino)-3H--imidazo[4 ,5-b]piridin-3-il]metil]-2-(1-trifenil-metil-tetra-zol-5-il)fenilo ôleo, valor Rfs 0,67 (gel de sílica; eluenteí cloreto de metile no/etanol * 19sl) 41 - [ [ 2-n-propil-5- (N-ciclo-hexil-amino-carbonil-isobutil-amino)--3H-iraidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-2-(1-trifenil-raetil-tetra zol-5-il)bifenilo ôleo, valor Rfí 0,62 (gel de sílica; eluente: cloreto de meti-leno/etanol * 19:1)

Exemplo 9

Acido 4 *-[(2-n-butil-5-ciclo-hexil-amino-carbonil-amlno-3H-imi-dazo[4,5-b]plridin-3-il)metil 1bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 8 a partir do ácido 4,-[(2-n-butil-5-amino-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxílico e de isocianato de ciclo-hexilo.

Rendimento: 46% do valor teórico,

Ponto de fusão: 287-291°C C31H35N5°3 <525,66)

Calculado: C 70,83 H 6,71 N 13,32

Encontrado: 69,01 6,66 13,18

Exemplo 10 4 *-[[2-n-butil-5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinon-1-il)--3H-imidazo[4,5-b]pirldin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilato de - 48

terc-butilo

Preparou-se uma solução de 0,26 g (5,3 mmol) de hidreto de sódio em 20 ml de butanol terciário. Decorridos 5 minutes â temperatura ambiente adicionou-se 0,58 g (1,0 mmol) de 4 *-[[2-n-butil-5-(N-(3-cloro-propil-amino-carbonil)-araino)--3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilato de ter-butilo em diversas porções. Agitou-se a mistura durante 10 horas à temperatura ambiente. Adicionando ácido clorídrico 2N ajustou-se o valor do pH para 5 e evaporou-se o butanol terciário in vacuo. Agitou-se o resíduo em 100 ml de acetato de etilo e com 100 ml de água, separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se com uma solução salina saturada as fases orgânicas combinadas e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do solvente triturou-se o resíduo com êter, filtrou-se por sucção o precipitado formado e secou-se.

Rendimento: 0,4 g (74% do valor teórico), valor Rf: 0,33 (gel de sílica? eluente: acetato de etilo/eta-nol * 9:1) C32H37N5°3 <539'68>

Calculados C 71,22 H 6,91 N 12,98

Encontrado: 70,99 6,98 12,81

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 41-[[2-n-propil-5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinon-l-il)- -3H-iraidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo

ponto de fusão: 175°C 41 - E E2-n-butil-5-metil-6- (3,4,5,6-tetra-hidro-2 (1H) -pirimidinon -1-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] metil] bifenil-2-carboxila-to de terc-butilo 4 * - [ [ 2-n-butil-5-metil-6- (2-oxo-piperidin-l-il) -lH-imidazo [4,5-• -b]piridin-l-il]metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo - 49 -

valor R£: 0,49 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/eta nol ** 9:1) 41-[[2-n-butil-5-metil-6-(n-butano-sultam-l-il)-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il}metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo valor RF: 0,50 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/eta nol = 19:1) 41-[[2-n-butil-5-metil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il)metil]bi£enil-2-xarboxilato de terc-butilo valor Rf: 0,60 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/eta nol * 19:1

Exemplo 11 4'-[[2-n-butil-5-(3-benzil-3»4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidi non-l-il)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-3-il]metil]bifenil-2-carbo xilato de terc-butilo

Preparou-se uma suspensão de 0,4 g (0,74 mmol) de 41-[[2-n-butil-5-(N-(3-cloro-propil-amino-carbonil)-amino)--3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-ilJ metill bi£enil-2-carboxilato de terc-butilo em 20 ml de dimetil-formamida e misturou-se com 0,04 g (0,85 mmol) de hidreto de sódio. Agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura de 60 C, adicionou-se-lhe 0,5 ml (4,25 mmol) de brometo de benzilo e agitou-se a mistura resultante du rante 3 horas ã temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de re acção sobre gelo e extraiu-se duas vezes com loo ml de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a lavagem com uma solução salina saturada e secagem sobre sulfato de magnésio* Apôs a evaporação do solvente obteve-se um óleo in color rendimento: 0,35 g (75% do valor teórico), valor Rf: 0,41 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ace tato de etilo * 1:1) espectro de massa: M » 629

Os compostos gue se seguem foram obtidos por - 50 -

um processo análogo: 4 * -1E2-n-butil-5-(3-metil~3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinon -1-il) -3H-imidazo [ 4,5-b] piridin-3-il] metil] bifenil-2-carboxila-to de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,41 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol * 9:1) 4 * - [ [2-n-butil-*5-irietil-6- (3-benzil-3,4, 5 ,6-tetra-hidro-2- (1H) --pirimidinon-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil- -2-carboxilato de terc-butilo óleo, valor Rf: 0,44 (gel de sílica; eluente: cloreto de meti-lo/etanol *» 19:1)

Exemplo 12

Acido 4*-[E2-n-butil-5-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-piri-midinon-l-il)-3H-imidazo E 4,5-blpiridin-3-il]metil]bifenil-2--carboxllico

Preparou-se uma solução de 0,33 g (0,55 ramol) de 4 *-[[2-n-butil-5-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimi-dinon-l-il)-3H-imidazo E4,5-b]piridin-3-il)metil]-bifenil-2-car-boxilato de terc-butilo em 10 ral de cloreto de metileno e mistu rou-se com 5 ml de ácido trifluoro-aeético. Agitou-se a mistura durante 65 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente, removeu-se o resíduo com gelo/água e acidificou-se com ácido acético glacial· Filtrou-se o precipitado assim formado, lavou--se com água e secou-se â temperatura de 60°C.

Rendimento; 0,26 g (82% do valor teórico),

Ponto de fusão: 168-170°C ^35H35N5°3 (573,70)

Calculado: C 73,28 H 6,15 N 12,21

Encontrado: 73,37 6,51 12,12

Exemplo 13

Acido 4 * - E E 2-n-butil-5- (3-iaetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2- (1H) -pi- - 51 -

rimidinon-1 -i 1) -3H-imidazo [4 ,5-b]piridin-3-illmetiljIbifenil-2 -carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[[2-n-butil-5-(3-raetil-3,4,5,6-tetra-hi-dro-2(1H)-pirimidinon-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-me-til]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro--acético.

Rendimento: 64% do valor teórico,

Ponto de fusão: 249-252°C C29H31N5°3 <497'60>

Calculado: C 70,00 H 6,28 N 14,00

Encontrado: 69,85 6,40 13,89

Exemplo 14 Ãcido 41-[[2-n-butil-5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2 <1H)-pirimidinon--1-il)-3H-imidazo14,5-b3 piridin-3-il] metil]bifenil-2-carboxili-co

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4,-[[2-n-butil-5-{3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)--pirimidinon-l-iiy-3H-iraidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil--2-carboxilato de terc-butilo e de ãcido trifluoro-acêtico. Rendimento: 80% do valor teórico.

Ponto de fusão: 300-302°C C28H29N5°3 (483'58>

Calculado: C 68,27 H 6,14 N 14,22

Encontrado: 68,47 6,11 14,28

Exemplo 15 Ãcido 4 * - [ E2-n~propil-5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinon--1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carbox£li-co

Preparado por um processo análogo ao do Exem- - 52 - pio 12 a partir de 4*-£[2-n-propil-5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2-(1H) -pirimidinon-l-il) -3H-imidazo [4,5-bpiridin-3-il] me til] bife-nil-2-carboxilato de terc-butilo e de acido trifluoro-acético.

Rendimento: 92% do valor teórico,

Ponto de fusão: 265-268°C C27H27N5°3 <469'55>

Calculado: C 69,07 H 5,80 »14,92

Encontrado: 68,87 5,78 15,00

Exemplo 16

Acido 4 * - [ (2-n-butil-5-ciclo-hexil-iaetil-amino-3H-iinidazo [4,5--b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[(2-n-butil-5-ciclo-hexil-metil-amino-3H--imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc -butilo e do ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 23,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: 202-205°C C31H36H4°2 <«6-66)

Calculado: C 74,97 H 7,31 N 11,28

Encontrado: 74,82 7,84 10,98

Exemplo 17

Acido 4 *-[(2-n-butil-5-etxl-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3--il]metil]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4,-[(2-n-butil-5-etil-amino-3H-imida2o[4,5--b]piridin-3-il)mrtil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 76% do valor teórico Ponto de fusão: 245-247°C - 53 -

C26H28N4°2 Calculado: Encontrado: H 6,59 6,65 (428,54) C 72,87 72,72 N 13,09 12,84

Exemplo 18

Acido 4' — [ (2-n-butil-5-n-butiI-amino-3H-imida2Q14,5-bl piridln--3-il)-metil]bifenil-2-carbox£lico

Preparado por ura processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-í(2-n-butil-5-n-butil-amino-3H-imida20-[4,5-b]piridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético·

Rendimento: 67% do valor teórico,

Ponto de fusão: 217-219°C C28H32H4°2 <456'59>

Calculado: C 73,66 H 7,06 N 12,27

Encontrado: 73,46 7,03 12,17

Exemplo 19

Acido 41 - [ (2-n-butil-5-ciclo-hexil-ainíno-3H-imidazo [4,5-b] piri-din-3-11)metlllbifenil-2-carbox£lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4 *—£(2-n-butil-5-ciclo-hexil-amino-3H-imida-zo [4,5-b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 67% do valor teórico,

Ponto de fusão: 221-224°C C30H34H4°2 (682,63)

Calculado: C 73,29 H 7,18 N 11,40

Encontrado: 73,51 6,95 11,25

Exemplo 20 - 54 Ãcido 4,~[ (2-n-butil-5-metil-amino-3H~imidazo[4,5-b]piridin-3--11)-meti11bifenil-2~carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[(2-n-butil-5-metil-amino-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il)-metillbifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ãcido tri fluoro-acêtico,

Rendimento: 61% do valor teórico,

Ponto de fusão: 274-277°C C26H26S402 í*1*'53·)

Calculado: C 72,44 H 6,32 N 13,52

Encontrado: 72,26 6,26 13,30

Exemplo 21 Ãcido 4 *-[f 2-n-butil-5-amino-3H-imidazo[4,5-b)piridin-3-il)metill bifenil-2-carbox£lico

Preparado por um processo anãlogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-í(2-n-butil-5-amino-3H-imidazo|4,5-b]pi-ridin-3-il)metil]bifenil-e-carboxilato de terc-butilo e de acido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 35% do valor teórico.

Ponto de fusão: 238-240°C C24H24N4°2

Calculado: C 71,98 H 6,04 N 13,99

Encontrado: 71,90 5,96 13,86

Exemplo 22 Ãcido 41-[(2-n-butil-5-dimetil-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metillbifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-dimetil-amino-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)-metillbifenil-2-carboxilato de terc-butilo - 55 - e de ácido trifluoro-acético.

Rendimentos 81% do valor teórico,

Ponto de fusão: 213-215°C C26H28N4°2 í428*54*

Calculado: C 72,87 H 6,57 N 13,08

Encontrado: 72,82 6,73 12,90

Exemplo 23

Acido 4' - [ (2-n-butil-5-benzil-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3--il)-metil]bi£enil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4 W (2“n-butil-5-benzil-amino-3H-imidazo[4,5--b3 piridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimentos 67% do valor teórico,

Ponto de fusão: 224-225°C C31H30N4°2 (490'61)

Calculado: C 75,89 H 6,16 N 11,42

Encontrado: 75,70 6,24 11,37

Exemplo 24

Acido 41 - [ [2-n-butil-5-(2,4-dimetoxi-benzil-amino)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il3-metil]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[[2-n-butil-5-(2,4-dimetoxi-benzil-amxno)--3H-imidazo[ 4,5-b]piridin-3-il]-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 73% do valor teórico,

Ponto de fusão: 223-226°C C33H34N404 (490,61)

Calculado; C 71,98 H 6,22 N 10,18 - 56 -

Encontrado: C 71,70 H 6,21 N 10,16

Exemplo 25

Acido 4 *-E[2-n-butil-5-(N-isobutiril-n-butil-amino)-3H-imidazo-£4,5-b]piridin-3-il]-metil]bifenxl-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 41-[[2-n-butil-5-(N-isobutiril-n-butil-ami-no}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acrtico.

Rendimento: 33% do valor teórico,

Ponto de fusão: 186-189°C C33H38M4°3 <”°'β1ί

Calculados C 72,98 H 7,27 N 10,64

Encontrado: 73,09 7,45 10,53

Exemplo 26

Acido 4- E £2-n-butil-5-(K-acetil-n-butil-amino)-3H-imidazo£4,5--b]piridin-3-il]-metil]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[£2-n-butil-5-(N-acetil-n-butil-amino)--3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilj-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 36% do valor teórico,

Ponto de fusão: 173-175°C C30H34N4°3 (498'63>

Calculado: C 72,26 H 6,87 N 11,24

Encontrado: 72,39 7,00 11,07

Exemplo 27

Acido 4 *-£[2-n-butil-5-(N-ciclo-hexil-carbonil-etil-amino)-3H--imidazo [ 4,5-b] piridin-3-il] -metil] bifenil-2-carboxxlico - 57 -

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4[[2-n-butil-5-(N-ciclo-hexil-carbonil--etil-amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-metil]bifenil-2-car boxilato de terc-butilo e de acido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 95% do valor teórico,

Ponto de fusão: 203-205°C C33H38N4°3 <538'70>

Calculado: C 73,58 H 7,11 H 10,40

Encontrado: 73,66 7,19 10,35

Exemplo 28

Acido 4'-[ f2-n-butil-5-(N-acetil-etil-amino)-3H-imidazoI4,5-b]-piridin-3-il]-metil]bifenil-2-carboxllico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[t2-n-butil-5-(N-acetil-etil-amino)-3H--imidazo [ 4,5-b] piridin-3-il] -metil] -bif enil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 80% do valor teórico,

Ponto de fusão: 89-93°C C33H38H4°3 (470'58)

Calculadoi C 70,99 H 6,47 H 11,79

Encontrado: 70,79 6,47 11,52

Exemplo 29

Acido 4*-[ (2-n-butil-5-valeroil-amino-3H-imidazo[4,5-b]pirldin-—3—il)—metil]bifenil—2—carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-í(2-n-butil-5-valeroiI-amino-3H-imidazo-|4,5-b]piridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico. • Rendimento: 56% do valor teórico, - 58 -

Ponto de fusão: 240-242°C C33H38N4°3 (484'60)

Calculados C 71,88 H 6,66 N 11,56

Encontrados 71,61 6,72 11,47

Exemplo 30 Ãeido 4 *-[(2-n-propil-5-butanoil-amino-3H-iraidazo14,5-blpiridlnr -3~il)metil]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4 *—[(2-n-propil-5-butanoil-araino-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 68% do valor teórico,

Ponto de fusão: 254-255°C C27H28N4°3 (4!>6,55)

Calculados C 71,03 H 6,18 N 12,27 Encontrado: 70,98 6,25 12,36

Exemplo 31 Ãeido 4 * — [<2-n-propil-5-butanoil-amino-3H-imidazo[4,5-b]piri-din-3-il)metil]bifenil-4-bronio-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[(2-n-propil-5-butanoil-amino-3H-iraidazo-[4,5-b]piridin-3-il)metil]bifenil-4-bromo-2-carboxilato de terc -butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 83% do valor teórico.

Ponto de fusão: (535,54) C27H27N403Br (535,54)

Calculado: C 60,56 H 5,08 N 10,46 Br 14,92

Encontrado: 60,42 5,07 10,41 14,82 - 59 -

Exemplo 32

Acido 4 *-[[2-n-propil-5-(2-metil-valeroil-amino)-3H-imidazo-[4,5-b] piridin~3-il3 metil] bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[[2~n-propil-5-(2-metil-valeroil-amino)--3H-imidazo[4 ,5-b]-piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento; 97% do valor teórico,

Ponto de fusão; 244-245°C

Sacava <484'61)

Calculados C 71,88 H 6,66 N 11,56

Encontrados 71,77 6,79 11,51

Exemplo 33

Acido 41-[(2-n-propil-5-benzil-carbonil-aniino-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4,-*í(2-n-propil-5-benzil-carbonil-amino-3H--iraidazo [4,5-b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc -butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 93% do valor teórico,

Ponto de fusãos 252-254°C C31H28H4°3 <504'60)

Calculado: C 73,79 H 5,59 N 11,10

Encontrado: 73,85 5,78 10,93

Exemplo 34

Acido 41-£(2-n-propil-5-butanoil-amino-lH-imiáazo{4,5-blpiri-din-l-il)metil]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exem- 60 -

pio 12 a partir de 4*-f (2-n-propil-5-butanoil-amino-lH-imida-zo[4,5-blpiridin-l-il)metil]bifenil-e-carboxilato de terc-buti-lo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimentos 88% do valor teórico,

Ponto de fusãos 120°C C2?H28N403 (456,55)

Calculados C 70,34 H 6,23 N 12,15

Encontrado: 70,14 6,24 12,34

Exemplo 35

Acido 4 * - [ [ 2-n-butil-5- (N-etoxi-carbonil-etil-amino) -3H-imida-zo[4,5-b]piridin-3-il)metil)bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4 *-[[2-n-butil-5-(N-etoxi-carbonil-etil-ami-no)-3H-iraidazo[4,5-b]piridin-3-il)raetil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento; 95% do valor teórico,

Ponto de fusão: 182-185°C C29H32N4°4 (50Ô'61)

Calculados C 69,58 H 6,44 N 11,19

Encontrado: 69,72 6,57 11,13

Exemplo 36

Acido 4 *-[[2-n-butil-5-(N-ciclo-hexil-amino-carbonil-etil-ami-no)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-3-ill rnetillbifenil-2-carboxIllco

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[(2-n-butil-5-(N-ciclo-hexil-amino-carbo-nil-etil-amino) -3H-imidazo [ 4,5-b] piridin-3-ilJ metil] bifenil-2--carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 95% do valor teórico,

Ponto de fusão: 182-185°C - 61 C33H39N5°3 (500,61)

Calculados C 71,58 H 7,10 N 12,65

Encontrados 71,77 7,22 12,59

Exemplo 37

Acido 41-££2-n-butil-5-(N-etoxi-carbonil-n-butil-amino)-3H-iml-dazo[4,5-b3piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 41-[[2-n-butil-5-(N-etoxi-carbonil-n-butil-amino) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] metil] bifenil-2-carboxila-to de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimentos 37% do valor teórico.

Ponto de fusãos 154-156°C C31H36N4°4 <528'66>

Calculados C 70,43 H 6,86 N 10,60

Encontrado: 70,68 7,10 10,50

Exemplo 38

Acido 4 *-[[2-n-butil-5-(N-ciclo-hexil-amino-carbonil-n-butil--amino) -3H-imida20 [ 4,5-bl piridin-3-il3 metil] bifenil-2-carboxi-lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4 * - £[2-n-butil-5-(N-ciclo-hexil-amino-carbo-nil-n-butil-and.no) -3H-imidazo £4,5-b] piridin-3-il] metil] bifenil--2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro acético.

Rendimentos 89% do valor teórico,

Ponto de fusãos 195-198°C C35H43N5°3 <581'47>

Calculados C 72,26 H 7,45 N 12,04

Encontrados 72,29 7,66 11,81

Exemplo 39 62

Acido 41 - Ç [2-n-butll-5- (n~butil~amno-carixmil-ami.no) -IH-imida-zo[4,5-b]piridin-l-il]metil]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 41-[[2-n-butil-5-(n-butil-amino-carbonil-ami no)-IH-imidazo[4,5-b]piridin-l-illmetil]bi£enil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 83% do valor teórico,

Ponto de fusão: 290~295°C

C29H33N5°3 ‘«a-®2»

Calculado: C 69,72 H 6,66 H 14,02

Encontrados 69,62 6,76 13,98

Exemplo 40

Acido 41-[[2-n-butil-5-(cis-hexa-hidro-ftalimido)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il3 metil]bifenil-2-carboxí.lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[[2-n-butil-5-(cis-hexa-hidro-ftalimido)--3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]raetil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 84% do valor teórico, Ponto de fusão : 113-115°C C32H32N4°4 Calculado: Encontrado: (536,64) C 62,76 62,79 H 5,11 5,21 N 8,61 8,48

Exemplo 41

Hidrato de fluoro-acetato do ácido 4f-t(2-n-butil-5-metoxi-lH--imidazo[4#5-b]piridin-l-il)metil3 bifenil-2-carboxÍlico

Preparado por um processo análogo ao do Exem-• pio 12 a partir de 4*-[[2-n-butil-5-metoxi-lH-imidazoí4,5-bJ-. piridin-l-ilj-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de - 63 - ácido trifluoro-acético

Rendimentos 80% do valor teórico.

Ponto de fusãos 126-128°C C25H25N3°3 x CF3C00h x H2° *547»54)

Calculado: C 58,23 H 5,15 N 7,68

Encontrado: 59,46 4,99 7,63

Exemplo 42 Ácido 41[(2-n-butil-6-bromo-lH~imidazoí4,5-b]piridin-l-il)-me til]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'- [(n-butil-6-brorao-lH-iraidazo[4,5-b]piri-din-l-il)raetil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimentos 79% do valor teórico,

Ponto de fusão: 239-240°C C24H22BrN3°2(464'36>

Calculado: C 62,08 H 4,77 N 9,05 Br 17,21

Encontrado: 61,83 4,71 8,92 17,43

Exemplo 43 Ácido 4 * - [ (2-n-butil-6-broxno-3H-imidazo £ 4,5-b] piridin-3-il) -me-til]bifenil-2-caEboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[(2-n-butil-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]pi-ridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimentos 85% do valor teórico,

Ponto de fusão: 221-223°C C24H22BrN3°2 í464'36*

Calculado: C 62,08 H 4,77 N 9,05 Br 17,21 - 64 encontrado: C 61,95 H 4,84 N 8,96 Br 17,38

Exemplo 44

Acido 4'-[(2-n-butil-5-metil-6-ftalimido-3H-imidazoE4,5-b1piri-din-3-11)metil]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4 ’ - [ (2-n-butil-5-metil-6-ftalimido-SH-imida-zo [4 , 5-b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-buti-lo e de acido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 75% do valor teórico,

Ponto de fusão: 336-340°C C33H28M4°4 t544'62>

Calculado: C 72,78 H 5,18 N 10,29

Encontrado: 72,59 5,18 10,26

Exemplo 45

Acido 41-[(2-n-butil-5-metil-6-£talimido-lH-imidazo[4,5-blpiri-din-l-il)metil]bifenil~2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-metil-6-ftaliraido-lH-imida-zo[4,5-b]piridin-l-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-buti-lo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 63% do valor teórido.

Ponto de fusão: 301-303°C C33H28N4°4 (544'*2>

Calculado: C 72,78 H 5,18 H 10,29

Encontrado: 72,71 5,25 10,18

Exemplo 46

Acido 41-[(8-n-butil-2-metoxi~9H-purin-il)-metil1-bifenil-2--carboxílico - 65 -

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4’-[(8-n-butil~2-metoxi-9H-il)-metil]-bife-nil-2-carboxilato de terc-burilo e de ácido tr1fluoro-acético.

Rendimento: 73% do valor teórico,

Ponto de fusão: 146-148°C C24H24N4°3 *416'48>

Calculado: C 69,21 H 5,81 N 13.45

Encontrado: 68,97 5,84 13,17

Exemplo 47

Acido 41-[(8-n-butil-2-metoxi-7H-purin-il)-metil]bifenll-2-car-boxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 41-[(8-n-butil-2-metoxi-7H-purin-il)-metil]--bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acê-tico.

Rendimento: 73% do valor teórico,

Ponto de fusão: 146-148°C C24H24N4°3 (416'48)

Calculado: C 69,21 H 5,81 N 13,45

Encontrado: 69,07 5,94 13,27

Exemplo 48

Acido 41-[(2-benzil-amino-8-n-butil-9H-purin-9-il)-metil]-bife-nil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*[(-2-benzil-amino-8-n-butil-9H-purin-il)--metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluo-ro-acético.

Rendimento: 13% do valor teórico, „ η . Ponto de fusão: 232-234 C : C30H29K3°2 - 66 - k

Calculados C 73,20 H 5,95 N 14,25

Encontrado: 73,16 6,05 14,44

Exemplo 49

Acido 41-[(2-n-butil-5-metil-6~(H-acetil-n-butil-amino)-3H-iiai-dazo[4,5-blpiridin—3-il)-metil-bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[(2-n-butil-5-metil-6-(N-acetil-n-butil--amino)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il]-metil]bifenil-2-carboxi lato de terc-butilo e de trifluoro-acético.

Rendimento: 56% do valor teórico Ponto de fusão: 144-146°C C31H36N4°3 <512'β5>

Calculado: C 72,63 H 7,08 N 10,93

Encontrado: 72,39 7,15 10,79

Exemplo 50

Acido-41-[(2-n-butil-5-metil-6-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin--3-il)-metil]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[(2-n-butil-5-raetil-6-amino-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Ponto de fusi C26H26N4°2 Calculado: Encontrado:

Rendimento: 80% do valor teórico o: 168-170°C C 72,44 H 6,32 N 13,52 72,40 6,50 13,32

Exemplo 51

Acido 41-[(2-n-butil-6-hexa-hidro-ftalimido-3H-imidazoC4,5-b]- - 67 -

piridin-3-il)-metil]bif enil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4 W(2-n-butil-6-hexa-hidro-ftalimido-3H-im± do[4,5-b]piridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-buti lo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento; 90% do valor teórico,

Ponto de fusão; 179-181°C C32H32N404 {536,64}

Calculado; C 71,62 H 6,01 N 10,44

Encontrados 71,87 6,00 10,36

Exemplo 52

Acido 4 *-[(2-n-butil-5-metil-6-butiril-amino-3H-imida2o[4,4-b]-piridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-metil-6-butiril-amino-3H--imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Exemplo 53

Trifluoro-acetato do ácido 4i-[[2-n-butil-5-metil-6-(2-oxo-pi-peridin-l-il)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il]metil]bifenil-2--carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[£2-n-butil-5-metil-6-(2-oxo-piperidin-l--il)-IH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il]metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimentos 91% do valor teórico,

Ponto de fusão: 171-173°C C30H32N4°3 x CP3C00h {610»65) • Calculados C 62,94 H 5,45 N 9,18 - 68 -

Exmeplo 54

Acido 41 - [ [2-n-butil-5-metil-6- (2-metil-propionil-amino) -3H--imidazo14,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a plrtir de 41 - [[2-n-butil-5-metil~6-(2-metil-propionil--amino) -3H-imidazo [ 4,5-bJ piridin-3-il] metil] bifenil-2-carboxila to de terc-butilo ede ácido trifluoro-acitieo.

Exemplo 55

Acido 41-112-a-butil-5-metil-6-(N-ciclo-hexil-carbonil-etil-ami-no) -3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il] metil]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[[2-n~butil-5-metil-6-ÍN-ciclo-hexil-car-bonil-etil-araino)-3H-imidazo[4 ,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil--2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro acético»

Rendimentos 78% do valor teórico.

Ponto de fusão: 164-166°C C34B40H4°3 <552'72>

Calculado: C 73,88 H 7,29 K 10,14

Encontrado: 73,58 7,29 10,04

Exemplo 56

Acido 4 *-[[2-n-butil-5-metil-6-(cis-hexa-hidro-ftalimido)-3H--imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[[2-n-butil-5-metil-6-(cis-hexa-hidro-—ftalimido)—3H—imidazo14,5—b]piridin—3—il]metil]bifenil—2-car-boxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico. - 69 -

Rendimento: 81% do valor teórico,

Ponto de fusão: 261-263°C C33H34N4°4 <550.67)

Calculado: C 71,98 H 6,22 H 10,18

Encontrado: 71,78 6,25 9,95

Exemplo 57

Di-hidrato do ácido 4 *- [(2-n-butil-6-(cis-hexa-hidro-ftalimido)--lH-imidazo t4,5-blpiridin-l-il)roetilbifenil~2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexa-hidro-ftalimido)--imidazo[4,5-b]piridin-l-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc--butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 70% do valor teórico.

Ponto de fusão: 203-205°C C33h32N404 x H20 (572,68)

Calculado: C 67,11 H 6,33 N 9,78

Encontrados 67,25 6,30 9,78

Exemolo 58

Trifluoro-acetato do ácido 41-[(2-n-butil-5-metil-6-(3-benzil--3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinon-l-il)-3H-imidazo[4,5-b) -piridin-3-illmetil]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4 * — [[2-n-butil-5-metil-6-(3-benzil-3,4,5,6--tetra-hidro-2(1H) -£Írimidinon-l-il)-3H-imidazo[4,5-b)piridin--3-il]-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 77% do valor teórico ,

Ponto de fusão: 168-170° . C36H3?N503 x CF3COOH (701,76) ! Calculado: C 65,04 H 5,46 H 9,98 - 70 -

Exemplo 59

Acido 4 * - [ [2-n-btttil-5- [3- (4-inetoxi) benzil-3 # 4« 5 # 6-tetra-hidro--2- (1H) -piridimidinon-l-il] -3H-imidazo [4,5-b] -piridin-3-il] me-til]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[£2-n-butil-5-[3-(4-metoxi)benzil-3,4,5,6--tetra-hidro-2 (1H) -piridimidinon-l-il] -3H-imidazo [4,5-b] piridin -3-il]metil]bi£enil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido tri fluoro-acético·

Exemplo 60

Acido 41-[[2-n-butil-5-[3-(-hidroxi)benzil-3,4,5,6-tetra-hidro--2(1H)-pirimidinon-l-il]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il]metil]-bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 ã partir de 4'-[[2-n-butil-5-[3-(4-hidroxi)benzil-3/4,5, 6-tetra-hidro-2 (1H) -pirimidinon-l-il] -3H-imidazo [4,5-b] -piridin--3-il]metil]bi£enil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido tri fluoro-acético.

Exemplo 61

Acido 4 * -[{2-n-butil-5-(3-ciclo-hexil-metil-3,4,5,6-tetra-hi-dro-2 (1H) -pirimidinon-l-il) -3H-imidazo [4 * 5-b] piridin-3-il] metil] bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 41[[2-n-butil-5-(3-ciclo-hexil-metil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2 (1H) -pirimidinon-l-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-. -3-il] metil] bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido tri • fluoro-acético. - 71 -

Exemplo 62

Acido 4'-[[2-n-propil-5-t(2-carboxi-metil)pirrolidinol]-3H-imi-dazo[4,5-blpiridin-3-il]metil]bifenil-a-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'[[2-n-propil-5-[(2-carboxi-metil)pirrolidi no] -3H-imidazo [4,5-bJ piridin-3-il] metil] bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 37% do valor teórico,

Ponto de fusão: 137-139°C C29H30N4°4 <498’62>

Calculado: C 69,86 B 6,06 H 11,24

Encontrado: 69,59 6,20 11,04

Exemplo 63

Trifluoro-acetato do ácido 4'-[(2-n-butil-6-ftalimido-lH-imida-zo[4,5-b]piridin-l-il)-metil]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4"-[(2-n-butil-6-ftalimido-lH-imidazo[4r5-b] piridin-l-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 74% do valor teórico.

Ponto de fusão: 168-17Q°C C32H26N404 x CP3C00h (644,61)

Calculado: C 63,35 H 4,22 N 8,96

Encontrado: 63,50 4,53 9,06

Exemplo 64

Acido 4 *-[[8-n-butil-2-(n-butil-amino)-9H-purin-9-il]metil]bi-fenil-2-carboxilico

Preparou-se uma solução de 0,45 g (0,95 mmol) - 72 -

de 4 * — £ £8-n-butil-2-(n-butil-amino)-9H-il]raetil]bifenil-2-car-boxilato de raetilo em 20 ml de metanol e 10 ml de água, mistu-rou-se com o,4 g de pó de hidróxido de potássio e manteve-se ao refluxo durante 3 horas. Depois concentrou-se a mistura de reac ção por evaporação e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de água. Filtrou-se sobre carvão e acidificou-se com ácido acético glacial. Filtrou-se por sucção o precipitado assim formado, lavou--se com água e secou-se.

Rendimento: 0,4 g (92% do valor teórico), Ponto de fusão: 213-215°C C27H31N502 (457,58)

Calculado: C 70,87 H 6,83 N 15,31

Encontrado: 70,70 6,89 15,19

Exemplo 65

Acido 41-[(8-n-butil-2-ciclo-hexil-amino-9H-purln-9-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 64 a partir de 41-[(8-n-butil-2-ciclo-hexil-amino-9H-il)--metil]bifenil-2-carboxilato de metilo e de uma solução metanõ-lica de hidróxido de potássio.

Rendimento: 55% do valor teórico,

Ponto de fusão: 213-215°C C29H33N502 (483,62)

Calculado: C 72,02 H 6,88 N 14,48

Encontrado: 71,84 6,98 14,62

Exemplo 66

Acido 41-[(8-n-butil-2-etoxi-9H-purin-9-il)-metill-bifenil-2--carboxílico . Preparado por um processo análogo ao do Exem- * pio 64 a partir de 4*-[(8-n-butil-2-etoxi-9H-purin-9-il)metil]- - 73 - -bÍfenil-2-carboxilato de metilo e de uma solução metanõlica de hidróxido de potássio.

Rendimento: 48% do valor teórico,

Ponto de fusão: 190-192°C C25H26N4°3 (430'51)

Calculado: C 69,75 H 6,09 N 13,01

Encontrado: 69,75 6,13 12,83

Exemplo 67

Acido 41-[(8-n-butil-2-etoxi-7H-purin-7-il)metil]-bifenil-2-car-boxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 64 a partir de 4*-[(8-n-butil-2-etoxi-7H-purin-il)metil]-bi-fenil-2-carboxilato de metilo e de uma solução metanõlica de hidróxido de potássio.

Rendimento: 10% do valor teórico Ponto de fusão: 155-156°C C25H26N4°3 í430'51)

Calculado: C 69,75 H 6,09 N 13,01

Encontrado: 69,95 6,10 11,83

Exemplo 68 41-[[2-n-propil-5-(2-metil-propil-amino)-3H-imidazo-[4,5-b] pi-ridin-3-illmetil]-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenilo

Preparou-se uma solução de 0,32 g (0,42mmol) de 4' - [[2-n-propi1-5-(2-metil-propil-amino)-3H-imidazo-[4,5-b]piri-din-3-il]metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenilo em 20 ml de ácido clorídrico metanõlico e agitou-se durante 2 horas â temperatura ambiente. Concentrou-se o solvente por evaporação, triturou-se o resíduo em 20 ml de água, filtrou-se por sucção e secou-se. Após cromatografia em coluna de gel de sílica (dimensão das par tículas: 0,06-0,2 mm; eluente: cloreto de metileno/etanol: 0-10%) - 74 - obteve-se um sólido branco.

Rendimento: 0,1 g (51% do valor teórico).

Ponto de fusão: 128-130°C C27H3GN8 <466'60)

Calculado: C 69,50 H 6,48 N 24,02

Encontrado: 69,44 6,73 24,04

Exemplo 69 4 * - [ [2-n-butil-5- (2-amino-carbonil-ciclo-hexil-carbonif-amino) --3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il] metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bi-fenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4'-C[2-n-butil-5-(2-amino-carbonil~ciclo-he-xil-carbonil-amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-2-(1--trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e de uma solução metano lica do ácido clorídrico.

Rendimento: 37% do valor teórico,

Ponto de fusão: 165-175°C C33H35N9°2 (577,70)

Calculado: C 66,53 H 6,11 N 21,82

Encontrado: 65,73 6,13 21,84

Exemplo 70 41-[[2-n-butil-5-(cis-hexa-hidro-ftalimido)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il]aetlll-2-{lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4’-[[2-n-butil-5-(cis-hexa-hidro-ftalimido)--3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metilJ-2-(1-trifenil-raetil-tetra zol-5-il)-bifenilo e de ácido acético glacial.

Rendimento: 30% do valor teórico,

Ponto de fusão: 127°C - 75 -

C32H32H8°2 <560,66)

Espectro de massa: M = 560

Exemplo 71 41 - [ [2-n-butil-5-- (4-metil-piperidino) -3H-imidazo [4,5-b] piridin--3-il]metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4 ’- [[2-n-butil-5-(4-metil-piperidino)-3H-imi dazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5--il) -bifenilo e de uma solução metanólica de ácido clorídrico*

Rendimento: 39% do valor teórico,

Ponto de fusão: 187-189°C C30H34N8 (S06'701 +

Espectro de massa: M = 506

Exemplo 72 4 * — 112-n-propil-5-[N-(3-fenil-propionil)isobutil-aminol-3H-imi-dazo[4/5-b]piridin-3-il]metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de ácido 4 * — [[2-n-propil-5-[N-(3-fenil-propio-nil)isobutil-amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-2-(1--trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e de uma solução metanólica de ácido clorídrico.

Exemplo 73 41 - [ [2-n-propil-5- (S-benzil-amino-carbonil-isobutil-amino) -3H--imidazo [ 4,5-b] piridin-3-il] metil] -2- (lH-tetrazol-5-il) -bifeni-lo

Preparado por um processo análogo ao do Exem-9 pio 68 a partir de 4[[2-n-propil-5-(N-benzil-amino-carbonil-• isobutil-amino-carbonil-isobutil-amino)-3H-imidazo[4,5-b]piri- - 76 -

din-3-il] metil]-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e de uma solução metanõlica de ácido clorídrico.

Rendimentos 37% do valor teórico,

Ponto de fusão: 195-196°C C35H37N90 (599,75)

Calculado: C 70,09 H 6,22 N 21,02

Encontrados 69,95 6,32 20,86

Rxemplo 74 «pwwvwVbmmmmiimiw 41-[[2-n-propi1-5-(N-ciclo-hexil-amino-carbonil-isobutil-ami-no)-3H-imidazo[ 4,5-b]piridin-3-il]metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)--bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4f-í(2-n-propil-5-(N-ciclo-hexil-amino-car-bonil-isobutil-amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-2--(il-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e de «ma solução me tanólica de ácido clorídrico.

Rendimento: 38% do valor teórico, Ponto de fusão: 112-113°C C3AA° (591'77>

Calculado: Encontrado C 69,01 H 6,9868,86 6,88 N 21,30 21,18

Exemplo 75 4*-[£2-n-butil-5-{3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirlmidi-non-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-2-(IH-tetrazol--5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4’-[[2-n-butil-5-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hi-dro-2(1H)-pirimidinon-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil] -2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e de uma solu-• ção metanõlica de ácido clorídrico. - 77 -

Exemplo 76

Acido 41-[(2-n-butil-5-metil-3H-imida2o[4,5-b]piridin-3-il)--metil]bi£enil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4,-[(2-n-butil-5-metil-3H-iraidazoí4,5-b]pÍ-ridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de áci do trifluoro-acético.

Rendimento: 65% do valor teórico,

Ponto de fusão: 233-235°C C25H25N3°2 <399'50>

Calculado: C 75,16 H 6,31 N 10,52

Encontrado: 75,06 6,35 10,46

Exemplo 77 4 * -[[2-n-butil-5-(2-oxo-pirrolidino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin--3-il]metil]-2(lH-tetrazol-5-il)-bifenllo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4,-I[2-n-butil-5-(2-oxo-pirrolidino)-3H-imi-dazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-2(l-trifenil-metil-tetrazol-5--il)-bifenilo e de uma solução metanólica de ácido clorídrico.

Exemplo 78 4 *-1[2-n-propil-5-(2-oxo-pirrolidino)-3H-imidazo14,5-b]piridin--3-il]metil]-2(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4'-[[2-n-propil-5-(2-oxo-pirrolidino)-3H-imi dazo[4,5-b]piridin-3-ilJ metil]-2(l-trifenil-metil-tetrazol-5--il)-bifenilo e de uma solução metanólica de ácido clorídrico.

Exemplo 79 78 41-Ç[2-n-butil-5-(2-oxo-piperidino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-"illmetil]-2(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4 * — [ [2-n-butil-5- (2-oxo-piperidino) -3H-imi-dazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-2(l-trifenil-metil-tetrazol-5--il)-bifenilo e de uma solução metanólica de ácido clorídrico.

Exemplo 80 4 * - [ I2-n-propil-5-(2-oxo-piperidino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin--3-il]metil]-2(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4 *-[[2-n-propil-5-(2-oxo-piperidino)-3H-irai-dazo[4 , 5-b]piridin-3-il]metil]-2(1-trifenil-metil-tetrazol-5--il)-bifenilo e de uma solução metanólica de ácido clorídrico.

Exemplo 81

Tri£luoro-acetato do ácido 4*-[[2-n-butil-5-metil-6-(cis-hexa--ftalimido)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-illmetil]-bifenil-2-car-boxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-í[2-n“butil-5-metil-6-(eis-hexa-hidro-fta limido) -lH-imidazo- [4,5-b] piridin-l-il] metil] -bifenil-2-carbo-xilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 79% do valor teórico.

Ponto de fusão: 188-190°C C33H34N404 x CPjCOOH <664,68]

Calculado: C 63,24 H 5,31 N 8,42

Encontrado: 63,52 5,65 8,69

Exemplo 82

Trifluoro-acetato do ácido 41-[(2-n-butil-5-metil-6-dimetil·- 79 - -amino-carbonil-amino-lH-imidazo £4,5-b] piridin-l-il) -metil] bi· fenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'[(2-n-butil-5-raetil-6-dimetil-amino-carbo-nil-amino-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)-metil]bifenil-2-carbo-xilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 83% do valor teórico,

Ponto de fusão: 147-149°C C28H31N5°3 x ^30003 (599,61)

Calculado: C 60,09 H 5,37 N 11,68

Encontrado: 60,31 5,39 11,51

Exemplo 83

Acido 4f-[(2-n-butil-S-metil-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)-metil] bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4’-[(2-n-butil-5-raetil-lH-imidazo[4,5-b]piri din-l-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico*

Rendimento: 77% do valor teórico,

Ponto de fusão: 230-232°C C25H25N3° (399'50>

Calculado: C 75,15 H 6,31 N 10,52

Encontrado: 74,86 6,39 10,46

Exemplo 84

Acido 41-t(2-n-butil-6-ftalimido-3H-imfdazol4,5-b]piridin-3--il)-metil]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4* — £(2-n-butil-6-ftaliraido-3H-imidazoí4,5-b]-piridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de - 80 -

ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 78% do valor teórico.

Ponto de fusão: 271-272°C ^32H26N4®4 ^530,59)

Calculado: C 72,44 H 4,94 N 10,56

Encontrado: 72,37 4,99 10,48

Exemplo 85

Hidrato do acido 4l-[[2-n"butil-5»(4-cloro~fenil)~sulfonil~ami·-no-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]bi£enil-2-carboxÍlico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[[2-n-butil-5-(4-cloro-£enil)-sul£onil--amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxila-to de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 63% do valor teórico,

Ponto de fusão: 158-160°C C30H2?N4O4 X H20 (593,10)

Calculado: C 60,75 H 4,93 N 9,45

Encontrado: 60,62 4,76 9,27

Exemplo 86

Acido 41-[(2-n-butil-5-n-butil-sulfonil-amino-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il)metil]bi£enil-2-carboxÍlico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 4 a partir de 4t(2-n-butil~5-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin--3-il)-metil]bifenil-2-carboxílico ede cloreto de butano-sulfo-nilo em piridina.

Rendimento: 16% do valor teórico,

Ponto de fusão: >250°C C28H32N4°4S <520'70>

Calculado: C 65,59 H 6,19 N 10,76 81 -

Encontrado: C 65,41 H 6,28 N 10,58

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo:

Acido 4'-[(2-n-butil-5-n-propil-sulfonil-amino~3H-imidazo[4,5--bJ piridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxílico

Acido 41-[{2-n-butil-5-isopropil-sulfonil-amino-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxílico

Acido 4'-[[2-n-butil-5-(3-cloro-propil-sulfonil-araino)-3H-imi-dazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxílico

Acido 4'-[(2-n-butil-5-n-hexil-sulfonil-amino-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-im)metil]bifenil-2-carboxilico

Acido 4 *-[(2-n-butil-5-benzil-sulfonil-amino-3H-imidazo[4,5--bJ piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxílico

Exemplo 87 41-[[2-n-butil-S-(n-butano-sultam-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piri-din-3-il]metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4*-[[2-n-butil-5-(n-butano-sultam-l-il)-3H--imidazo[4,5-b]piridin-3-ilJ metil]-2-(1-trifenil-metil-tetra-zol-5-il)-bifenilo e de uma solugão metanõlica de ácido clorídrico»

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 4 *-[[2-n-propil-5-(n-butano-sultam-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piri-din-3-il]metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo 4 *-[[2-n-butil-5-(n-propano-sultam-l-ii)-3H-imidazo[4,5-b]piri-din-3-il]-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenilo

4 *-[[2-n-propil-5-(n-propano-sultam-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piri din-3-il]-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Acido 4*-1[2-n-butil-5-(n-butano-sultam-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxílico

Acido 4'-[[2-n-propil-4-(n-butano-sultam-l-il)-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il]-metil]bifenil-2-carboxílico

Acido 4'[[2-n-butil-5-(n-propano-sultam-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il]-metil]bifenil-2-carboxílico

Acido 4'-[I2-n-propil-5-(n-propano-sultam-l-il)-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il]metil]bifenil-2-carboxilico

Exemplo 88 4 * -[(2-n-butil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-metil]--2-(lH-tetrazol-5-bi£enilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4*-[(2-n-butil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5~b]pi-ridin-3-il)-metil]-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)bifenilo e de uma solução metanõlica de ácido clorídrico.

Rendimento: 43% do valor teórico, Ponto de fusão: 206-207°C C25H25N7° <439'52> H 5,73 N 22,31 5,88 22,19

Calculado: C 68,32

Encontrado: 68,11

Exemplo 89 41-[(2-n-butil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-on-3-il)-metill-2--(lH-tetrazol-5-il)bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exem-• pio 68 a partir de 4*-[(2-n-butil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-. -οη-3-il)-metil]-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)bifenilo e de - 83 -

uma solução metanolica de ácido clorídrico.

Rendimento: 18% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo C24H23N7° <425'501

Calculados C 67,75 H 5,45 N 23.04

Encontrado: 67,54 5,42 22,91

Exemplo 90 4 1 - [ £2-n-propil-5-(2,2-dimetil-proplonil-amino)-3H-imidazo[4,5--b]piridin-3-il]metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a aprtir de 4' - [ [2-n-propil-5- (2,2-dimetil-propionil-ami no)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il] metil]-2-(1-trifenil-metil-te trazol-5-il)-bifenilo e de uma solução metanolica de ácido clorídrico.

Rendimento: 81% do valor teórico.

Ponto de fusão a partir de 217-22Q°C C28H30N8° í494'60>

Calculado: C 67,99 H 6,11 N 22,66

Encontrado: 67,82 6,22 22,46

Exemplo 91 4t-[(2-n-propil-5-ciclo-hexil-carbonil-amino-3H-imidago[4,5-b]-piridln-3-il)metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4' - [(2-n-propil-5-ciclo-hexil-carbonil-amino -3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2-(1-trifenil-metil-tetra zol-5-il)-bifenilo e de uma solução metanolica de ácido clorídrico.

Rendimento: 89% do valor teórico, • 1 - 84 - 1

Ponto de fusão: 229-231°C ^30Η32Ν8° (520,64)

Calculado: C 69,21 Η 6,20 N 21,52

Encontrado: 69,14 6,20 21,32

Exemplo 92

Acido 41 - [ (2-n-butil-5-metil-6-dimetil-araino-carbonil-amino-3H--imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[(2-n-butil-5-metil-6-dimetil-amino-carbo nil-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxi lato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtica.

Rendimento: 74% do valor teórico,

Ponto de fusão: 220-221°C C28H31N5°3 <485'58>

Calculado: C 69,26 H 6,44 H 14,42

Encontrado: 69,08 6,47 14,25

Exemplo 93

Acido 4 *-1(2-n-butil-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil] -bifenil-2-carboxllico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-E(2-n-butil-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piri din-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoroacético*

Exemplo: 85% do valor teórico,

Ponto de fusão: 221-222°C C24H22C1N3° *419'92>

Calculado: C 68,65 H 5,28 E 10,00

Encontrado: 68,66 5,15 10,19

Exemplo 94 - 85

Acido 41-[(2-n-butil~4-cloro-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)--ii)-metil!bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 41 - [ (2-n-butil-4-cloro--lH-imidazo [ 4 , 5-b] pir i din-l-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoroacêtico.

Rendimento: 85% do valor teórico,

Ponto de fusão: 221-222°C C24H22C1N3°2 <419'92>

Calculado: C 68,65 H 5,28 N 10,00

Encontrado: 68,56 5,18 10,09

Exemplo 95 1 Acido 4 * - [ (2-n-etil--5-propionil-amino-3H-imidazo [ 4,5-bl pir idin--3-il) me til] bifenil-2-carbox£lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'—[{2-n-etil-5-propionil-amino-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético*

Rendimento: 99% do valor teórico.

Ponto de fusão: 283-293°C C25H24N4°3 í428'50*

Calculado: C 70,08 H 5,65 N 13,08

Encontrado: 69,87 5,68 13,05

Exemplo 96

Acido 41-[[2-n-propil-5-(5-hidroxi-n-valeroil-amino)-3H-imida-zo[4,5-blpiridin-3-113-metil]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4,-[[2-n-propil-5-(5-liidroxi-n-valeroil-ami-no)-3H-imidazo C 4,5-blpiridin-3-il]-metil]bifenil-2-carboxilato - 86 - de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 80% do valor teórico,

Ponto de fusão: 220°C C28H30N4°4 {486'60)

Calculado: C 69,12 H 6,22 N 11,52

Encontrado: 68,97 6,44 11,39

Exemplo 97

Semi-hidrato do ácido 41 - [ [ 2-etil-5- (3-metil-3,4,5, 6-tetra-hi-hidro-2 (1H) -pir imidinon-l-il) -3H-imidazo [ 4,5-b] piridin-3~im] -metil]-bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-n2-etil-5-(3-metil-3,4,5,6-tetra-hidro--2(1H)-pirimidinon-l-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il]metil)--bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acê-tico.

Rendimento: 62% do valor teórico,

Ponto de fusão: 250°C (decomp.) C2?H27N50 x 1/2 H20 (478,60)

Calculado: C 67,77 H 5,90 N 14,64

Encontrado: 67,98 5,84 14,66

Exemplo 98

Acido 4* — C[2-n-propil-5-(3-metil-3.4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pi-rimidinon-l-il) -3H-imidazo[4,5-bI piridln-3-illmetilI -bifenil-2--carboxllico

Preparado por um processo analogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[[2-n-propil-5-(3-metil-3,4,5,6-tetra-hi-dro-2(1H)-pirimidinon-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]me-til]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro--acêtico.

Rendimento: 74% do valor teórico. - 87 -

Ponto de fusão: 202-205°C C28H29N5°3 (483'57*

Calculado: C 69,55 H 6,04 H 14,48

Encontrado: 69,30 5,98 14,62

Exemplo 99

Semi-hidrato do ácido 4'-[t2 - etil-5-(3-benzil-3,4,5,6-tetra--hidro-2 (1H) -piriiaidinon-1-il) -3H-imidazo [4,5-b] pirldin-3-il] -metil]bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[[2-etil-5-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro--2(1H) -pirimidinon-l-il)-3H-imida2o[4,5-b]piridin-3-il]metil]--bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acê-tico.

Rendimento: 66% do valor teórico,

Ponto de fusão: 137-138°C C33H31N503 x 1/2 H20 (545,70)

Calculado: C 72,64 H 5,73 N 12,84

Encontrado: 72,40 5,76 12,88

Exemplo 100

Acido 41-[[2-n-propil-5-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pi-rimidinon-l-il)-3H-imidazo[4,5-b3piridin-3-il3 metil)-bifenil-2--carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4’-[[2-n-propil-5-(3-benzil-3,4,5,6-tetra--hidro-2 (1H) -pirimidinon-l-il) -3H-imidazo(4,5-b] piridin-3-ilJme til]-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e deãcido trifluoro--acético.

Rendimento:77% do valor teórico,

Ponto de fusão: 149-152°C °34H33H5°3 <559·67> 88 .***'

Calculados C 72,97 H 5,94 N 12,51 Encontrado: 73,11 5,91 12,39

Exemplo 101 Ãcido 4 * - [ [ 2-n-propi 1-5- (N-ciclo-hexil-amino-carbonil-etil-ami-no)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-3-il]-roetill-bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4’[[2-n-propil-5-(N-ciclo-hexil-amino-carbo-nil-etil-araino) -3H-iraidazo [4,5-b] piridin-3-il] metil] bifenil-2--carboxilato de terc-butilo e de ãcido trifluoro-acético.

Rendimento: 10% do valor teórico,

Ponto de £usão: 166-167°C C34H33N5°3 (539,69)

Calculado! C 71,22 H 6,91 N 12,98

Encontrado: 71,37 6,70 12,80

Exemplo 102 Ãcido 41 - [ [2-etil-5-(N-ciclo-hexil-amino-carbonil-etil-and.no)--3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-ill metil]bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 41 - [ [2-etil-5-(N-ciclo-hexil-araino-carbonil--etil-amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-bifenil-2-car boxilato de terc-butilo e deácido trifluoro-acético.

Rendimento: 25% do valor teórico.

Ponto de fusão: 95-100°C (decomp.) C31H35N503 (525,66)

Calculado: C 70,83 H 6,71 N 13,32

Encontrado: 70,69 6,65 13,30

Exemplo 103 Ãcido 41-[[2-n-propil-5-(N-ciclo-hexil-carbonil-etil-amino)- - 89 -

-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-metil]-bifenil-2-carboxllico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4' - [[2-n-propil-5-(N-ciclo-hexil-carbonil--etil-amino) -3H-imidazo £4 ,5-b] piridin-3-il] metil] bifenil-2-car-boxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro—acético.

Rendimento: 83% do valor teórico.

Ponto de fusão: 112-115°C C32H36N4°3 (524'67)

Calculado: C 73,26 H 6,92 N 10,68

Encontrado: 73,18 7,19 10,67

Exemplo 104

Acido 41-[£ 2-etil-5-(N-ciclo-hexil-carbonil-etil-amino)-3H-imi-dazo £ 4,5-b]piridin-3-il]-metil]-bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[[2-etil-5-(N-ciclo-hexil-carbonil-etil--amino)-3H-imidazo £ 4,5-b]piridin-3-il]-metil-bifenil-2-carboxi-lato de terc-butilo e de ãcido trifluoro-acêtico.

Rendimento: 91% do valor teórico,

Ponto de fusão: 223-224°C C31fl34N4°3 <510'65>

Calculado: C 72,92 H 6,71 N 10,97

Encontrado: 72,97 6,65 10,93

Exemplo 105

Acido 4 *-£ £2-(N-isobutiril-n-butil-amino)-8-n-butil-9H-purin-9--11]-metil]-bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 4 a partir de ácido 4 *- £[2-(n-butil-amino)-8-n-butil-9H-pu-« rin-9-il]-metil]-bifenil-2-carboxilico e de cloreto do ãcido \ isobutírico. - 90 -

Rendimento: 38% do valor teórico.

Ponto de fusão: 80°C C3lH37Ng03 (527,68)

Calculado: C 70,56 H 7,07 N 13,27

Encontrado: 70,45 7,22 13,06

Exemplo 106

Acido 4*-E [2-n-butil-5-metil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-3H-imida-20[4,5-b]piridin-3-il]metil]-bifenil-2-carboxllico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4' - [ [2-n-butil-5-metil-6-(2-oxo-piperidin-l--il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-metil-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 77% do valor teórico.

Ponto de fusão: 266-268°C C30H32N4°3 (««,62)

Calculado: C 72,56 B 6,50 H 11,23

Encontrado: 72,46 6,73 11,10

Exemplo 107

Acido 4 *[£2-n-butil-5-metil-6-(n-butano-sultam-l-il)-3H-imida-20 £ 4,5-b] piridin—3-il] -metil] -bif enil-2-carboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[[2-n-butil-5-metil-6-(n-butano-sultam-1--il)-3H-imidazo(4,5-b]piridin-3-il)-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético»

Rendimento: 78% do valor teórico,

Ponto de fusão: 287-288°C C29H32N4°4S <532'67)

Calculado: C 65,39 H 6,06 N 10,52

Encontrado: 65,26 6,25 10,37 - 91 -

Exemplo 108

Acido 41 - [[2-n-butil-5-metil-6·-(N-ciclo-hexil-amino-carbonil--etil-amlno) -lH-imidazo [ 4*5-b] piridin-l-il] -metil-bifenil-2--carboxilico

Preparado por tua processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[[2-n-butil-5-raetil-6-(N-ciclo-hexil-ami-no-carbonil-etil-amino)-IH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il]-metil]--bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acê-tico.

Rendimento: 88% do valor teórico,

Ponto de fusão: 177-179°C C34H31N5°3 (567.74)

Calculado: C 71,93 H 7,28 N 12,34

Encontrado: 71,76 7,20 12,13

Exemplo 109

Acido 41-[12,5-dimetil-6-C3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)--pir imidinon-l-il) -3H-imidazo 14,5-b] piridin-3-il] metil] -bife-nil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[[2,5-dimetil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetra--hidro-2(1H)-pirimidinon-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-metil]-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluo-ro-acetico.

Rendimento: 74% do valor teórico,

Ponto de fusão: 277-280°C C33H31N5°3 <545'65>

Calculado: C 72,64 H 5,73 N 12,84

Encontrado: 72,87 5,57 12,66

Exemplo 110 - 92

Acido 4*-[[2,5-dimetil-6-(3-benzil~3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)--pirimidinon-l-il) -lH-imidazo[4, 5-b3 piridin-l-il]-metil-bife-nil-2-carbpxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4 * - [ [ 2,5-dimetil-6-(3-benzil-3 ,4,5,6-tetra--hidro-2{1H)-pirimidinon-l-il)-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il3--metil-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluo-ro-acêtico.

Rendimentos 77% do valor teórico,

Ponto de fusãos 142-144°C C33H31N5°3 (S45'65)

Calculado: C 72,64 H 5,73 N 12,84

Encontrados 72,59 5,51 12,60

Exemplo 111

Acido 4 *- E[2-etil-5-metil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)--pirimidinon-l-il) -3H-iroidazo [4,5-bl pir idin-3-il ] -metil] bifenil- -2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 41-[[2-etil-5~metil-6-(3-benzil-3,4,5,6-te-tra-hidro-2 {1H) -pirimidinon-l-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3--ill-metil]-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido tri fluoro-acêtico.

Rendimento: 73% do valor teórico.

Ponto de fusão: 272-274°C C34H33N5°3 ί559*68>

Calculado: C 72,97 H 5,94 N 12,51

Encontrado: 72,87 5,97 12,37

Exemplo 112

Trifluoro-acetato do ácido 41-[(2-n-butil-5-etil-6-dimetil-ami-no-carbonil-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil3-bifenil- - 93 -

-2-carboxílico

Preparado por iam processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4,-n2-n-butil-5-eti*l-6-dimetil-amino-carbo-nil-araino-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -metil] -bif enil-2-carbg xilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 72% do valor teórico,

Ponto de fusão: 180—182°C C29H33N5°3 X CF3C00H (613,65)

Calculado: C 60,67 H 5,58 N 11,41

Encontrado: 60,81 5,81 11,65

Exemplo 113

Trifluoro-acetato de ácido 41-[(2-n~propil-5-metil-6-dimetll--amino-carbonil-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-bi-fenil-2-carboxílico

Preparado por um processo analogo ao do Exemplo 12 a partir de 4f-[(2-n-propil-5-raetil-6-diraetil-amino-car-bonil-amino-3H~imidazo[4,5-b)piridin-3-il)-metil]-bifenil-2--carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 81% do valor teórico,

Ponto de fusão: 243-245°C C27H29Ng03 X CFjCOOH (585,60)

Calculado: C 59,48 H 5,16 N 11,96

Encontrado: 59,68 5,26 11,99

Exemplo 114

Trifluoro-acetato do ácido 4 * — t(2-n-propil-5-metil-6-dimetil--amino-carbonil-amino-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)-metil]-bi-fenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 41-((2-n-propil-5-metil-6-dimetil-amino-car- - 94 -

bonil-amino-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)-metil]-bifenil-2-car boxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 90% do valor teórico.

Ponto de fusão» 213-216°C C27H29N503 x CPjCOOH (585,60)

Calculado: C 59,48 H 5,16 N 11,96

Encontrado: 59,61 5,13 11,77

Exemplo 115

Trifluoro-acetato do ácido 4*-[ (2-n-butil-5-metil-6-dietil-ami-no-carbonil-amino-3H-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il)-metil]-bife-nil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-metil-6-dietil-amino-carbo-nil-amino-3H-imidazo (4,5-b) piridin-3-il) metil] -bifenil-2-carbo-xilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico·

Rendimento: 90% do valor teórico.

Ponto de fusão: 137-140°C C30H35N5Og x CF3C00H (627,67)

Calculado: C 61,23 H 5,78 N 11,16

Encontrado: 60,97 5,93 10,98

Exemplo 116

Acido 4»-[ [2-n-butil-5-etil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro--2 (1H) -pirixaidinon-l-il) -3H-imidazo [ 4,5-b] piridin-3-ill -metill -bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4,-[[2-n-butil-5-etil-6-(3-benzil-3,4,5,6--tetra-hidro-2 (1H) -piriraidinon-l-il) -3H-imidazo (4,5-b] piridin--3-il]-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de acido trifluoro-acético·

Rendimento: 85% do valor teórico, - 95 -

Ponto de fusão* 173-175°C C3?H39N50 (601,76)

Calculado: C 73,85 H 6,53 N 11,64

Encontrado: 73,63 6,40 11,41

Exemplo 117

Acido 4*-([2-n-propil-5-metil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro--2 (1H) -pirlmidinon-l-il) -3H-imidazo [4 ,5-b] piridin-3-il3 -metill -bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 41-[[2-n-propil-5-metil-6-(3-benzil~3,4,5,6--tetra-hidro-2(1H) -pirimidinon-l-il) -3H-imidazo [4,5-b]piridin--3-il}-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético·

Rendimento 65% do valor teórico,

Ponto de fusão: 199-201°C C35H35N503 (573,69)

Calculado: C 73,27 H 6,05 N 12,21

Encontrado: 73,20 6,19 12,08

Exemplo 118

Acido 41-[[2-n-butil-5-metil-6-(3-dimetil-amino-carbonil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinon-l-il)-3H-imidazo14,5-b]piridin--3-il]-metil-bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4 ’ - [{2-n-butil-5-metil-6-(3-dimetil-amino--carbonil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinon-l-il)-3H-imida-zo[4,5-b]piridin-3-il]-metilJ-bifenil-2-carboxilato de terc-bu-tilo e de ácido trifluoro-acético.

Exemplo 119 «· 96 —

Acido 4 *-£[2-n-butil-5-metil-6-(3-benzil-3,4,5,6-trihidro-2-(1H) -imidazolinon-l-il) -3H-imidazo £4«5-bl piridin-3-il] -metill --bifenil-2-carboxIlico

Preparado por tua processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4' - [[2-n-butil-5-raetil-6-(3-benzil-3,4,5,6--tri-hidro-2 (1H) -imidazolinon-l-il) -3H-imidazo £4,5-bJ piridin-3--ilj-metilj-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido tri fluoro-acêtico.

Rendimento: 92% do valor teórico,

Ponto de fusão: 149-151°C C35H35N5°3 (573'70>

Calculado: C 73,28 H 6,15 N 12,21

Encontrado: 73,16 5,98 12,07

Exemplo 120

Acido 41-[(2-n-propil-5-metil-6-(cis-hexa-hidro-ftalimido)-3H--iiaidazo [ 4,5-b] piridin-3-ill -me til 3 -bif enil-2-carboxÍlico

Preparado por tua processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4*-[(2-n-propil-5-raetil-6-(cis-hexa-hidro--f taliraido)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-metil]-bifenil-2-car boxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acêtico.

Rendimento 77% do valor teórico,

Ponto de fusão; 269-270°C C32H32N4°4 (S36'64)

Calculado: C 71,62 H 6,01 N 10,44

Encontrado: 71,48 6,24 10,31

Exemplo 121

Acido 4 * - £ (2-a-propil-5-metil-6-(cis-hexa-hidro-ftalimido)-1H--imidazo[4,5-blpiridin-l-il)-metill-bifenil-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exera- - 97 - pio 12 a partir de 4'-[(2-n-propil-5-metil-6-(cis-hexa-hidro--ftalimido) -iH-imidazo [4,5-b J piridin-l-il) -metil] -bifenil-2-car boxilato de terc-butilo e de acido trifluoro-acético.

Rendimentos 79% do valor teórico,

Ponto de fusão: 219-221°C C32H32N4°4 <536'64*

Calculados C 71,62 H 6,01 N 10,44

Encontrados 71,45 5,86 10,21

Exemplo 122

Acido 4*-[[2-n-butil-5-(N-fenil-sulfonil-metil-amino)-3H-imida-zo[4,5-b]piridin-3-il)-metil]-bifenil-2-carboxÍlico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 41-[[2-n-butil-5-(N-fenil-sulfonil-metil-ami no)-3H-imidazo[4,5-b)piridin-3-il)-metil)-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimentos 83% do valor teórico,

Ponto de fusãos 226-227°C C31H30N4O4S (554,60)

Calculado: C 67,14 H 5,45 N 10,10 S 5,79

Encontrados 67,00 5,51 10,25 5,78

Exemplo 123 41-1 [2-n-propil-5-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidi-non-l-il)-3H-lmidazo[4,5-b]piridin-3-illmetil]-2-(IH-tetrazol--5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4'-[£2-n-propil-5-(3-benzil-3,4,5,6-tetra--hidro-2 (1H) -piriraidinon-l-il) -3H-imidazo [4,5-b) piridin-3-il]-metil]-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e de uma solução metanôlica de ácido clorídrico.

Rendimento: 72% do valor teórico, - 98 -

Ponto de fusão: amorfo C34H33N9° <583'70>

Calculado: C 69,96 H 5,70 N 21,60

Encontrado: 70,11 5,57 21,49

Exemplo 124 4 *-1[2-n-propil-5-(2-oxo-indolin-l-il)-3H-imidazo[4 > 5-b]piri-din-3-il]-metill-2-ílH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4 * - [ [2-n~propi1-5-(2-oxo-indolin-l-il) -3H--i-idazo[4,5-b]piridin-3-il]-metil]-2- (1-trifenil-raetil-tetra-zol-5-il)-bifenilo e de uma solução metanõlica de ácido clorídrico.

Rendimento: 11% do valor teórico,

Ponto de fusão: sintetiza a partir de 190°C C31H26N80 (526,61)

Espectro de massa: (M+H)+ « 527 Exemplo 125 41-t(2-butll-5-roetil-6-dimetil-amino-carbonil-aroino-3H-imidazo-[4 #5-b3 piridin-3-il)metill-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4*-[(2-n-butil-5-raetil-6-dimetil-amino-car-bonil-amino-3H-imidazo[4,5-b)piridin-3-il)-metil]-2-(1-trifenil -metil-tetrazol-5-il) -bifenilo e de uma solução metanõlica de ácido clorídrico.

Exemplo 126

Cloridrato de 41-[[2-etil-5-(2,2-dimetil-propionil-amino)-3H--imidazo[4,5-b]piridin-3-ill-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bife-nilo - 99

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4*-[[2-etil-5-(2,2-dimetil-propionil-amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-metil]-2-(1-trifenil-metil-tetra zol-5-il)-bifenilo e de uma solução metanôlica de ãcldo clorídrico.

Rendimento: 52% do valor teórico,

Ponto de fusão: sinteriza a partir de 188°C c27H28N8° x HC1 <517'04>

Calculado: C 62,95 H 5,65 N 21,90 Cl 6,85

Encontrados 62,73 5,47 21,75 6,67

Exemplo 127

Acido 4 *-[(2-n-butil-5-etil-6-ftalimido-lH-imidazo[4,5-b]piri-din-l-il)-metill-bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 12 a partir de 4t-[(2-n-butil-5-etil-6-ftalimido-lH-imida-zo[4,5-b]piridin-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de terc-bu-tilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 53% do valor teórico, Ponto de fusão: 277-279°C (558,64) C34H30N4°4

Calculado: C 73,10 H 5,41 N 10,03

Encontrado: 72,97 5,52 10,16

Exemplo 128 4 *-[(2-n-butil-5-metoxi-lB-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)-metil]--2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 68 a partir de 4*-[(2-n-butil-5-metoxi-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il) -metil]-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo ] e de uma solução metanôlica de ácido clorídrico. 100 -

Rendimento: 60% do valor teórico,

Ponto de fusão: 170-171°C C25H25N7° í439'53>

Calculado: C 68,32 H 5,73 N 22,31

Encontrado: 68,19 5,53 22,06

Nos Exemplos de Formulações Farmacêuticas que se seguem é possível utilizar como ingrediente activo qualquer composto adequado de fórmula 1, em particular os compostos A a K

Exemplo I

Ampolas contendo 50 mg de ingrediente activo por 5 ml

Ingrediente activo 50 mg KE^PO^ 2 mg Na2HP04 x 2H20 50 mg NaCl 12 mg Água para injecção até 5 ml

Preparação

Dissolve-se numa porção de água as substancias tampão e a substância isotónica. Adiciona-se o ingrediente acti vo e logo que este esteja completamente dissolvido adiciona-se água para se fazer o ajustamento do volume necessário·

Exemplo II

Ampolas contendo 100 mg de ingrediente actico por 5 ml

Ingrediente activo 100 mg

Metil-glucamina 35 mg

Glicofurol 1000 mg

Polímeros de blocos polietile-no-glicol/polipropileno-glicol 250 mg Água para injecções até 5 ml - 101 -

Preparação

Dissolve-se a metil-glucamina numa porção âe água e dissolve-se o ingrediente activo sob agitação e aquecimento. Apôs a adição dos solventes adiciona-se ãgua para se fazer o ajustamento do volume necessário.

Exemplo XII

Pastilhas contendo 50 mg de ingrediente activo

Ingrediente activo 50,0 mg Fosfato de cálcio 70,0 mg Lactose 40,0 mg Amido de milho 35,0 mg Polivinil-pirrolidona 3,5 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 200,0 mg

Preparação

Humedece-se uniformemente o ingrediente activo, CaHPO^, lactose e amido de milho utilizando uma solução aquosa de VP. Faz-se passar a massa através de um crivo com a malha de 2 mm, seca-se ã temperatura de 50°C num secador por circulação de ar e efectua-se nova crivagem.

Apôs a adição do lubrificante procede-se à com pressão dos grânulos numa máquina de fazer pastilhas.

Exemplo IV

Pastilhas revestidas contendo 50 mg de ingrediente activo 50.0 mg 25.0 mg 60.0 mg 34.0 mg

Ingrediente activo

Lisina

Lactose

Amido de milho - 102 - 10,0 mg 1,0 mg 180,0 mg

Gelatina

Estearato de magnésio

Preparação

Mistura-se o ingrediente activo com os exci-pientes e humedece-se com uma solução aquosa de gelatina. Após a crivagem e a secagem mistura-se os grânulos com o estearato de magnésio e procede-se à compressão para formar os núcleos das pastilhas.

Os núcleos assim preparados são revestidos com um revestimento utilizando métodos conhecidos. Ê possível adicionar um agente corante â solução ou suspensão de revestimento

Exemplo V

Pastilhas revestidas contendo 100 mg de ingrediente activo

Ingrediente activo 100,0 mg

Lisina 50,0 mg

Lactose 86,0 mg

Amido de milho 50,0 mg

Polivinil-pirrolidina 2,8 mg

Celulose-microcristalina 60,0 mg

Estearato de magnésio 1,2 mg 350,0 mg

Preparação

Mistura-se o ingrédiente activo com os excipi-entes e humedece-se com uma solução aquosa de PVP. Faz-se passar a massa humedecida através de um crivo com a malha de 1,5 mm e seca-se à temperatura de 45°C. Após a secagem filtra-se no vamente e adiciona-se o estearato de magnésio. Procede-se ã com pressão da mistura para proporcionar os núcleos.

Os núcleos assim produzidos são recobertos com - 103 -

um revestimento utilizando métodos conhecidos. £ possível adicionar agentes corantes à suspensão ou solução de revestimento.

Exemplo VI Cápsulas contendo 250 mg de ingrediente activo 250.0 mg 68,5 mg mg 320.0 mg

Preparação

Mistura-se conjuntamente o ingrediente activo e o amido de milho e humedece-se com água. Procede-se â criva-gem da massa humedecida e seca-se. Os grânulos secos são crivados e misturados com o estearato de magnésio. Introduz-se a mis tura final em capsulas de gelatina dura de calibre 1.

Exemplo VII

Suspensão oral contendo 50 mg de ingrediente activo por 5 ml

Ingrediente activo 50,0 mg Hidroxi-etil-celulose 50,0 mg ácido sõrbico 5,0 mg Sorbitol a 70% 600,0 mg Glicerol 200,0 mg Aroma 15,0 mg Ãgua até 5,0 ml

Ingrediente activo Amido de milho Estearato de magnésio

Preparação

Aquece-se água destilada â temperatura de 70°C Dissolve-se nessa água uma quantidade de hidroxi-etil-celulose sob agitação. Apôs a adição de uma solução de sorbitol e de gli cerol, procede-se ao arrefecimento da mistura para a temperatu-• ra ambiente. A temperatura ambiente adiciona-se o ácido sõrbico, - 104 - o aroma e o ingrediente activo. Agita-se vigorosamente a suspen são para remoção de qualquer ar existente. Uma dose de 50 mg fi ca contida em 5,0 ml*

Exemplo VIII

Supositórios contendo 100 mg de ingrediente activo

Ingrediente activo 100,0 mg

Gordura sólida 1600,0 mg 1700,0 mg

Preparação:

Efectua-se a fusão da gordura sólida. Â temperatura de 40°C dispersa-se homogeneamente a substância activa triturada na gordura fundida. Deixa-se arrefecer para a tempera tura de 38°C e depois verte-se em moldes para supositórios li-geitamente arrefecidos.

- 105 -

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ “ Processo para a preparação de imidazõis de fór mula I

um dos dois grupos A^, A^ ou A^ representam um átomo de azo to e os restantes grupos, A^f ou A^ representam, indivi- dualmente, um grupo metina, o radical representa o átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo hidroxi, alquilo ou alcoxi, um grupo amino eventualmente mono- ou di-substituido, ou um grupo N-acilamino, eventualmente mono-substituido, no átomo de azoto, por um grupo alquilo(C^-Cg), fenilo, cicloalquilo, fenilalquilo ou cicloalquilalquilo, no qual os substituintes podem ser iguais ou diferentes consistindo o grupo acilo num grupo alcanoilo(C^-C^), que pode ser substituído nas posições 3,4,6 ou 7, por um ãtomode halogéneo ou por um grupo hidroxi, por um grupo alcoxicarbonilo, com um total de 2 a 4 átomos de carbono, por um grupo alquil(C^-Cg)sulfonilo, benzoílo, benzenossulfonilo, fenilalcanossulfonilo, naftalenos-sulfonilo, 2-carboxi-ciclo-hexilcarbonilo, 2-aminocarbonil-ci-clo-hexilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, fenilalcanoilo ou por um grupo cicloalquilalcanoilo, no qual o núcleo do fenilo, ante - 106 - riormente referido pode ser mono- ou di-substituido por um átomo de flúor, cloro ou bromo ou por um grupo metilo ou metoxi, em gue os substituintes podem ser idênticos ou diferentes, por um grupo alquilsultano, gue possua de 3 a 5 átomos de carbono no radical alquilo, por um grupo pirrolidino ou por um grupo hexa metilenoimino eventualmente substituido por um grupo alquilo, hidroxicarbonilalquilo, por um grupo pirrolidona, piperidinona ou por hexametileboiminona, por um grupo ftalimido, eventualmen te, total ou parcialmente hidrogenado ou por um grupo 2-oxo-iso indolin-l-ilo, ou por um grupo de fórmula,

em que, os radicais Rg, R? e Rg, que podem ser idênticos ou diferentes representam átomos de hidrogénio, grupos alquilo(C^-Cg), ciclo-alquilo, fenilo, cicloalquilalquilo ou fenilalquilo, ou o radical pode, também, representar um grupo 2-cloro-etilo, 2-bromo-etilo, 3-cloro-propilo ou 3-bromo-propilo ou, no caso dos radicais Rg e R^ representarem, em conjunto, um grupo etile no ou propileno, um grupo dialquilaminocarbonilo, ou os radicais Rg e representam, em conjunto, um grupo etileno ou propileno, podendo o núcleo do fenilo dos grupos fenilo e fenilalquilo, an teriormente referidos, em cada um dos casos ser mono- ou di-sub stituidos por tua grupo hiãroxi ou alcoxi, podendo os substituin tes ser iguais ou diferentes e, salvo indicação em contrário, os referidos grupos alquilo e alcoxi, anteriormente referidos, podem conter, individualmente, de 1 a 3 átomos de carbono, os radicais alcanoilo podem conter de 1 a 4 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo podem conter, individualmente, de 5 a 7 átomos de carbono ou, o radical R^ também pode representar um átomo de hidrogénio, - 107 salvo sef em simultâneo o radical R2 representar um átomo de hi drogênio, o radical R^ representar um grupo butilo ou um grupo carbonilo e o radical R,. representar um átomo de hidrogénio e i) um dos grupos a representa um átomo de azoto e os restantes grupos de a representam, individualmente, um grupo metina ou ii) os grupos A2 e A^ ou A^ e A^ representam, individualmente, um átomo de azoto e os restantes grupos A^ e Ag ou A2 e representam, individualmente, um grupo metina ou, iii) o grupo A^ representa um ãtomo de azoto e o grupo Ag repre senta um grupo metina substituído por um grupo hidroxi ou metoxi e os restantes grupos A^ e A2 representes» individu-almente um grupo metina, ou iv) o grupo A^ representa um ãtomo de azoto, o grupo A^ representa um grupo metina substituído por um grupo metilo e os restantes grupos A2 e Ag representam, individualmente, um grupo metina, o radical R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-Cg), o radical Rg representa um grupo alquilo(C^-Cg), o radical R^ representa um grupo carboxi, ciano, lH-tetrazolilo ou trifenilmetil-tetralilo ou um grupo alcoxicarbonilo que possua um total de 2 a 5 átomos de carbono, e o radical R5 representa um átomo de hidrogénio, de flúor, cloro ou bromo, suas misturas e iaõmeros em 1 e 3, seus tautõmeros, seus enan-tiõmeros e seus sais por adição, com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas, caracterizado por: a) se fazer a ciclização de um composto de formula geral - 108 - (II)

em gue os radicais R^, R2 ções anteriormente e os grupos de A* definidas, a A4 possuem as significa- um dos grupos X^ ou Y^ representam um grupo de formula geral

e o outro grupo X^ ou Y^ representa um grupo de fórmula geral V2 - NH -C - R2 em que os raâicais R^ e Rg possuem as significações anteriormente definidas o radical Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo R^CO, em que o radical R^ possui a significação anteriormente definida, os grupos e Z2, que podem ser iguais ou diferentes, represen tam grupos amino, eventualmente substituídos ou grupos hidroxi ou mercapto eventualmente substituidos por grupos alquilo inferior, ou os grupos e Z2 representam, em conjunto, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo imino eventualmente substituido por um grupo alquilo(C^-C^), alquileno(C^-C^)-dioxi ou alquileno- - 109 -

^-C^J-ditio, mas um dos grupos ou tem de representar um grupo de fórmula geral

e se fazer a redução de um N-õxido, eventualmente obtido des te modo, ou b) se fazer reagir um composto de fórmula geral

(III) em que 08 radicais de ^ a R5 e os grupos de Αχ a A< possuem as sl-gnificações anteriormente definidas, com um composto de grupo bifenilo, de fórmula geral

(IV) em que os radicais R^ e Rg possuem as significações anteriormente definidas e o grupo Zg representa um grupo de substituição nucleofílica tal como um átomo de halogéneo ou um grupo sul-foniloxi substituído, ou c) ao fazer-se a preparação de um composto de fórmula geral 1, em que o radical representa um grupo carboxi: - 110 - se converter um composto âe formula geral

os radicais de ^ a R^, e os grupos de a A^ possuem as significações anteriorraente definidas, e o radical representa um grupo que pode ser convertido num grupo carboxi por hidrólise, termõlise ou hidrogenólise, pro porcionando um composto de grupo carboxi,correspondente, ou d) ao fazer-se a preparação de um composto de fórmula geral 1, em que o radical R4 representa um grupo IH-tetrazolilo: se fazer a civagem de um grupo de protecção, separando-o de um composto de fórmula geral

em que, os radicais de Rj a Rj, Rj e os grupos de A^ a possuem as significações anteriormente definidas, e o radical representa um grupo IH-tetrazolilo protegido na posição 1 por um grupo de protecção, ou e) ao fazer-se a preparação de um composto de fórmula geral I, em que o radical representa ura grupo IH-tetrazolilo: se fazer reagir um composto de fórmula geral - 111 - Λ

(VII) em que A^ a possuem as si-, com um ácido hidrazõico os radicais a R^, Rg e os grupos gnificaçóes anteriormente definidas ou com os seus sais, ou f) ao fazer-se a preparação de compostos de formula geral I, em que o radical R^ representa um grupo amino, eventualmente substituido por um grupo alquilo(C^-Cg), fenilo, cicloalqui-lot fenilalquilo ou cicloalquilalquilo, no qual, salvo indicação em contrário, os referidos radicais alquilo, anteriormente referidos podem conter, individualmente, de 1 a 3 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo podem conter, individualmente, de 5 a 7 átomos de carbono: se converter um composto de fórmula

(VIII) em que, os radicais R2 a Rg e os grupos de a A^, possuem as signi ficações anteriormente referidas e o radical R^q representa um grupo que pode ser convertido, por hidrólise,hidrogehõli-se ou transamidação num grupo amino, eventualmente substitui do por um grupo alquilo(C^-Cg), fenilo, cicloalquilo, fenilalquilo ou cicloalquilo, no qual, salvo indicação em contrário, os radicais alquilo anteriormente referidos, podem con- - 112 - ter, individualmente de 1 a 3 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo podem conter, individualmente, de 5 a 7 átomos de carbono, para proporcionar um composto correspondente, ou 9) ao fazer-se a preparação de compostos de fórmula geral X, em que o radical R^ representa um grupo de fórmula R. - N - CO - N λ8 se fazer reagir um composto de fórmula

Rr (IX) os radicais de R2 a Rg e os grupos de A^ a A^, possuem as significações anteriormente definidas e o radical R^ representa um grupo R^NH, em que o radical possui as significa ções anteriormente definidas, com um composto de fórmula R. n - CO - z. R, em que os radicais R^ e Rg, possuem as significações anteriormente definidas, o grupo, Z^ representa ura grupo de substituição nucleofílica ou o grupo Z^ conjuntamente com o radical R^, representam uma ponte azoto-carbono, ou h) ao fazer-se a preparação de um composto de fórmula geral I, 113 - em que o radical R- representa um grupo H-acilamino eventual mente substituido no átomo de azoto, por um grupo alquilo(C^--Cg), fenilo, cicloalquilo, fenilalquilo ou cicloalquilo: se fazer a acilação de um composto de fórmula geral

em que os radicais de R2 a Rj e os grupos de a A2, possuem as si gnificações anteriormente definidas e o radical represen ta um grupo amino, eventualmente substituido por um grupo al quilo(C^-Cg), fenilo, cicloalquilo, fenilalquilo ou cicloal-quilalquilo no qual, salvo indicação em contrário, os referi dos radicais alquilo podem conter, individualmente, de 1 a 3 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo podem conter, individualmente, de 5 a 7 átomos de carbono, com um composto de fórmula geral R, 13 W - OH (XIX) em que o símbolo W representa um grupo carbonilo ou sulfonilo,

-C^), fenilalquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, possuindo cada um deles de 1 a 3 átomos de carbono no radical alquilo e de 5 a 7 átomos de carbono no radical cicloalquilo, grupos fenilo, naftilo, 2-carboxi-ciclo-hexilo ou 2-aminocar bonil-ciclo-hexilo, nos quais o núcleo do fenilo, anteriormente referido, pode ser mono- ou di-substituido por um átomo de flúor, cloro ou bromo ou por um grupo metilo ou raetoxi podendo os substituintes ser iguais ou diferentes ou, no caso do símbolo W representar um grupo carbonilo, o radical também pode representar um átomo de hidrogénio, ou com os - 114

seus derivados reactivos, tais conto os seus halogenetos de ácidos, os seus esteres de ácidos, os seus anidridos de ácidos, ou i) ao fazer-se a preparação de um composto de fórmula 1, em que os radicais Sg s R^, representam em conjunto um grupo etile-no ou n-propileno; se fazer a ciclização de um composto de fórmula XIII em que os radicais de R2 a Rg, RQ e os grupos de a A^, possuam as significações anteriormente definidas, Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo e o símbolo n representa o número 2 ou 3 e, se necessário, se fazer reagir, subsequentemente com um composto de fórmula Rg - Hal (XIV) em que 0 radical Rg possui as significações anteriormente definidas com excepção do átomo de hidrogénio, e Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo e, se fazer a resolução subsequente da mistura de isõmeros em 1 e 2, se desejado, para propoecionar isõmeros em 1 e 3, de um composto de formula geral Σ, obtido deste modo, por separação de isõmeros, ou se fazer a resoluçãoç nos seus enantiõmeros, de um racemato, obtido deste modo, por separação enantiomérica, ou se converter um composto de fórmula I, obtido deste modo, num seu sal por adição de ácido, mais especificaraente para utili zação farmacêutica, num seu sal aceitável do ponto de vista fisiológico, com um ácido ou com uma base orgânicos ou inorgânicos. - 23 - Processo para a preparação de imidazóis de fõr- - 115 mula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pors um ou dois grupos A^, A2, ou representarem ura átomo de azoto e os restantes grupos A^, A^, ou A^, representarem individualmente um grupo metina, o radical R^ representar um átomo de flúor, um grupo amino ou alquilamino substituido no átomo de azoto, por um grupo fenilo, cicloalquilo, fenilalquilo ou cicloalquilo, um grupo amino di--substituido por um grupo fenilo, cicloalquilo, fenilalquilo ou cicloalquilalquilo, no qual os substituintes podem ser idênticos ou diferentes por um grupo acilamino, eventualmente substituído no átomo de azoto por um grupo alquilo, fenilo, cicloalquilo, fenilalquilo ou cicloalquilo, no qual o grupo acilo pode consistir num grupo alcanoilo(C2-C7) substituido na posição terminal por um átomo de cloro ou por um grupo hidroxi, um grupo alcoxicarbonilo que possua um total de 2 a 4 átomos de car bono, um grupo alquilo(C^-Cg)-sulfonilo, forrailo, benzoilo, ben-zenossulfonilo, fenilalcanossulfonilo, naftalenossulfonilo, 2--catboxi-ciclo-hexilcarbonilo, 2-aminocarbonilo-ciclo-hexilcar-bonilo, cicloalquilcarbonilo, fenilalcanoilo ou um grupo ciclo-alquilalcanoilo, no qual o núcleo do fenilo anteriormente referido pode ser mono- ou di-substituido por um átomo de flúor, cio ro ou bromo ou por um grupo metilo ou metoxi, podendo os substi tuintes ser iguais ou diferentes, um grupo alquilsultamo, que possua de 3 a 5 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo pirrolidino, piperidino ou hexametilenoimino eventualmente substituído por um grupo alquilo ou por um grupo hidroxicarbonilal quilo, um grupo pirrolidinona, piperidinona ou hexametilenoimi-nona, e um grupo ftalimido total ou parcialmente hidrogenado,ou um grupo de fórmula

em que os radicais V fi, e R8, que podem ser iguais ou diferentes re-presentam átomos de hidrogénio, grupos alquilo, grupos cicloalquilo, fenilo, cicloalquilalquilo ou fenilalquilo, ou o 116 -

radical R^ também pode representar um grupo 2-cloro-etilo, 2--bromo-etilo, 3-cloro-propilo ou 3-bromo-propilo ou, no caso dos radicais Rg e representarem, em conjunto, um grupo etile no ou propileno, ura grupo dialguilarainocarbonilo, ou os radicais e representara, em conjunto, um grupo etileno ou um grupo propileno, podendo o núcleo do fenilo dos grupos £enilo e fenílalquil, an-teriormente referidos, em cada um dos casos, ser mono- ou di--substituido por grupos hidroxi ou alcoxi, podendo os substi-tuintes ser iguais ou diferentes e, salvo indicação em contrario, os referidos grupos alquilo e alcoxi, anteriorraente referidos, podem conter individualraente de 1 a 3 átomos de carbono, os radicais alcanoilo podem conter de 1 a 4 átomos de carbono, os radicais cicloalquilo podem conter individualraente de 5 a 7 átomos de carbono, ou o radical R2 representa um átomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo (Cj-C^) , o radical R^ representa um grupo alquilo(C^-Cg), o radical representa um grupo carboxi, ciano, lH-tetrazolilo ou trifenilmetil-tetrazolilo ou um grupo alcoxicarbonilo cora um total de 2 a 5 átomos de carbono e, o radical R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor ou um átomo de bromo, suas misturas de isémeros em 1 e 3, seus tautômeros, seus enan-teómeros e seus sais por adição com ácidos ou bases orgânicos e inorgânicos. - 3» Processo para a preparação de imidazõis hete-rociclicos de fórmula geral 1, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por; um ou dois dos grupos A^, a2, a3 ou A| representar um átomo de azoto e os restantes grupos A^, A2, ou A^ representarem in-dividualraente um grupo metina, - 117 - o radical R^ representar um grupo amino, metilamino ou etilami-no substituído por um grupo ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo,ben zilo ou dimetoxibenzilo, um grupo amino, ciclo-hexilamino, ci-clo-hexilmetilo ou alquilCC^-C^)-amino substituído por um grupo alcanoilo(C2«-Cg) , alcano (C^-C^) -sulfonilo, alcoxi ) -carbo- nilo, ciclo-hexilcarbonilo, benzilcarbonilo, 2-aminocarbonil-ci clo-hexilcarbonilo, benzenossulfonilo ou clorobenzenossulfonilo, um grupo alquilsultamo que possua de 3 a 4 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo pirrolidino ou piperidino, eventualmente substituido por um grupo metilo ou hidroxicarbonilmetilo, um grupo pirrolidin-2-on-l-ilo ou piperidin-2-on-l-ilo, um grupo ftalidimido eventualmente total ou parcialmente hidrogenado ou um grupo 2-oxo-isoindolin-l-ilo ou um grupo de formula

R. 7

- N - CO - N em que, os radicais Rg, R? e Rg, que podem ser Iguais ou diferentes, re presentam átomos de hidrogénio, grupos alquilo(Cj-Cj), grupos ciclo-hexilo, fenilo, cielo-hexilmetilo, benzilo, metoxibenzilo ou hidroxibenzilo, ou o radical R^ também pode representar um grupo 2-cloro-etilo, 2--bromo-etilo, 3-cloro-propilo ou 3-bromo-propilo ou, no caso dos radicais Rg e representarem, em conjunto, um grupo etileno ou um grupo propileno, um grupo dimetilaminocarbonilo, ou os radicais Rg e R^ podem representar, em conjunto, um grupo etileno ou um grupo propileno, o radical R2 representa um átomo de hidrogénio ou grupo metilo ou etilo, o radical Rg representa um grupo alquilo(C^-C,.), o radical representa um grupo carboxi ou um grupo lH-tetra-zolilo e o radical R$ representa um átomo da hidrogénio, suas misturas de isémeros em 1 e 3, seus tautõmeros, seus enan-tiõmeros e seus sais por adição com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos. - 118 - 4a Processo para a preparação de imidazõis de fór mula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: um ou dois dos grupos A^, Ag ou A^ representar um átomo de azoto e os restantes grupos A^, A^, A^ ou A^ representarem individualmente um grupo metina, o radical representar um grupo amino, metilaraino ou etilami-no substituido por um grupo ciclo-hexilo ou ciclo-hexilmetilo, um grupo ciclo-hexilamino ou ciclo-hexilmetilamino substituido por um grupo alcanoilo ^-Cg), alcano (C^-C^J-sulfonilo, alcoxi-(C2-C4)-carbonilo, benzilcarbonilo, 2-aminocarbonileiclo-hexil-carbonilo, benzenossulfonilo ou clorobenzenossulfonilo, por um grupo ciclo-hexilcarbonilamino, ciclo-hexilamino, ciclo-hexilmetilamino ou alquil)-amino substituido por um grupo alcano <Cl-C4)-sulfonilo, ciclo-hexilcarbonil, 2-aminocarbonilo-ci clo-hexil-carbonilo, benzeno-sulfonilo ou por um grupo cloroben zeno-sulfonilo, um grupo alguil-sultamo que possua 3 a 4 átomos de carbono no seu radical alquilo, um grupo pirrolidino ou pipe ridino substituido por um grupo metilo ou hidroxicarbonilmetio, um grupo pirrolidin-2-on-l-ilo ou piperidin-2-on-l-ilo, um grupo ftalimido eventualmente total ou parcialmente hidrogenado ou um grupo 2-oxo-isoindolin-l-ilo ou um grupo de fórmula

em que um dos grupos Rg, R? Rg representa um grupo ciclopentilo, ciclo -hexilo ou ciclo-hexilmetilo e, os restantes grupos Rg, R? ou Rg, que podem ser iguais ou diferentes representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo(Cj--C4), ciclo-hexilo, fenilo, ciclo-hexilmetilo, benzilo, metoxi-benzilo ou hidroxibenzilo ou o radical R^ representa um grupo 2-cloro-etilo, um grupo 2-bro-mo-etilo, 3-cloro-propilo ou 3-bromo-propilo e, - 119 - * -¾

os radicais Rg e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo(C^-C^), ciclo-he-xilo, fenilo, ciclo-hexilraetilo, benzilo, metoxibenzilo ou hi-droxibenzilo ou os radicais Rg e R^, em conjunto, representam um grupo etileno ou um grupo propileno e o radical Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cj-C|), ciclo-hexilo, fenilo, ciclo-hexilraetilo, benzilo, metoxibenzilo, hidroxibenzilo, 2-cloro-etilo, 2-bromo-etilo, 3--cloro-propilo, 3-bromo-propilo ou um grupo dimetilamino-carbo-nilo. o radical R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti lo ou etilo. o rzdical Rg representa um grupo alquilo) o radical R^ representa um grupo carboxi ou um grupo IH-tetra-zolilo e o radical Rg representa um átomo de hidrogénio, e suas misturas de isõmeros em 1 e 3, seus tautémeros, seus enan tiómeros e seus sais por adição com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos.

5β - Processo para a preparação de iraidazôis de formula geral 1, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter: Acido 4*-[(2-n-butil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)raetil]-bife-nil-2-carboxílico Acido 4 *-[(2-n-butil-5-metil-6-ftalimido-3H-imidazo[4,5-b]piri-din-3-il)metil]-bifenil-2-carboxilico Acido 4 *-[(2-n-butil-lH-imidazo 14,5-b] piridin-3-il)metil]-bife-. nil-2-carboxílico - 120 - *

Acido 4 * £(2-n-butil-5-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-me-til]-bifenil-2-carboxIlico Acido 41 - [ (2-benzilaraino-8-n-butil-9H-purin-9-il) metill -bifenil--2-carbox£lico * Acido 4 * - [ (2-n-butil-3H-amidazo [4,5-b] piridin-3-il) metil] -bife nil-2-carboxílico Acido 4 *-[(2-n-butil-5-metil-6-propionilamino-3H-iraidazo[ 4,5-b]-piridin-3-il)metil]-bifenil-2-carboxilico Acido 4'-[(2-n-butil-5-ciclo-hexilamino-3H-imidazo[4,5-b]piri-din-3-il)metil]-bifenil-2-carboxílico

Acido 4 *-[(2-n-butil-5-(N-ciclo-hexilcarbonil-etilamino)-3H--iroidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-bifenil-2-carboxílico Acido 4*-[(2-n-butil-5-metil-6-valeroilamino-3H-iraidazo[4,5-b]-piridin-3-il)metil]-bifenil-2-carbox£lico Acido 4'-[(2-n-butil-5-[3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pi-rimidinon-l-il] -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) metil] -bifenil-2--carboxxlico 4'-[(2-n-propil-5-ciclo-hexilcarbonilamino-3H-imidazo[4,5-b]pi-ridin-3-il)metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenilo, 4 *-[[2-etil-5-(2,2-dimetil-propionilaminoy-3H-imidazo[4,5-b]pi-ridin-3-il)metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenilo e,

4'-[(2-n-propil-5-(2-metil-propionilamino)-3H-imidazo[4,5-b]pi-ridin-3-il)metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenilo e seus sais por adição com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos. - 63 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obter os sais dos compostos fisiologieamente aceitável, por adição de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos. - 121 - - 73 - ♦ V a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de incorporar, pelo menos, um composto, guando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e um veículo e/ou diluente inertes, farmaceuticamente aceitáveis. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos alemães apresentados em 10 de Agosto de 1990, sob o NO P 40 25 358.9, em 5 de Outubro de 1990, sob o NO P 40 31 601.7 e em 25 de Fevereiro de 1991, sob o NQ P 41 05 827.5. Lisboa, 9 de Agosto de 1991 /

122 -