ES2216322T3 - Derivados de bencimidazoles y sales de estos ultimos aceptables en el plano farmaceutico. - Google Patents
Derivados de bencimidazoles y sales de estos ultimos aceptables en el plano farmaceutico.Info
- Publication number
- ES2216322T3 ES2216322T3 ES98951721T ES98951721T ES2216322T3 ES 2216322 T3 ES2216322 T3 ES 2216322T3 ES 98951721 T ES98951721 T ES 98951721T ES 98951721 T ES98951721 T ES 98951721T ES 2216322 T3 ES2216322 T3 ES 2216322T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- compound
- carbon atoms
- formula
- hydrocarbon radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La invención suministra un compuesto que tiene tanto actividad inhibidora de la producción de la IL-4 como actividad inhibidora del PDE (IV), que se representa mediante la fórmula (I): (en la que A representa un grupo triazola; R{sub,1} y R{sub,2} pueden ser iguales o diferentes entre si y representan cada uno un radical de hidrocarbono alifático que puede tener un radical de hidrocarbono halicíclico o aromático o un radical de hidrocarbono halicíclico; R{sub,3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido y R{sub,4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector del átomo de hidrógeno) así como una composición farmacéutica, un agente terapéutico o de prevención para las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas y un agente antialérgico y antiinflamatorio, cada uno de los cuales comprende una cantidad efectiva de l compuesto y un excipiente farmacólogico. También se suministra el uso del compuesto de la fórmula (I) para la producción de la composición farmacéutica mencionada, un agente terapéutico o preventivo para las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas y un agente antialérgico o antiinflamatorio así como un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención e enfermedades inflamatorias agudas y crónicas.
Description
Derivados de bencimidazoles y sales de estos
últimos aceptables en el plano farmaceútico.
Esta invención se refiere a derivados de
benzimidazol y sales farmacológicamente aceptables de los mismos,
que tienen tanto una actividad inhibidora de la producción de
interleuquina (IL-4) como una actividad inhibidora
de la fosfodiesterasa IV (PDE IV) y son útiles como fármacos
terapéuticos o preventivos para enfermedades inflamatorias agudas y
crónicas tales como la dermatitis atópica, la rinitis alérgica, el
asma bronquial y la glomerulonefritis. Asimismo se refiere a una
composición farmacéutica en la que se utiliza el compuesto de esta
invención.
Por lo que se refiere a las enfermedades
inflamatorias, se han desarrollado diversos medicamentos
susceptibles de inhibir las inflamaciones de la fase aguda en los
últimos años, pero todavía son escasos los medicamentos que inhiben
eficazmente las inflamaciones en la fase crónica de manera que su
desarrollo es un problema acuciante. Asimismo, es útil en el campo
clínico un fármaco anti-inflamatorio que pueda ser
utilizado sin distinciones entre las fase aguda y la fase
crónica.
En estas circunstancias, se están realizando
intentos en la investigación y desarrollo de medicamentos que tengan
actividad inhibidora de la fosfodiesterasa IV (PDE (IV)). Esto se
basa en la información de que la PDE (IV) tiene que ver con las
enfermedades inflamatorias agudas y crónicas (ver por ejemplo, J.
Pharmacol. Exp. Ther., 266(1), 306-313
(1.993), Br. J. Pharmacol., 120(2),
289-297 (1.997) y Am. J. Respir. Crit. Care
Med., 149(5), 1153-1159 (1.994)). En
realidad, sin embargo, los fármacos desarrollados hasta ahora que
tienen solamente semejante actividad son eficaces para las
enfermedades inflamatorias agudas pero no ejercen efectos
suficientes sobre las enfermedades inflamatorias crónicas. Se
considera que ciertos miembros de las citoquinas producidas por las
células Th2 como uno de los subgrupos de células CD4^{+} están
tomando un papel importante en el comienzo de las enfermedades
inflamatorias, y de ellas la interleuquina (IL)-4
tiene que ver concretamente con las enfermedades inflamatorias en
la fase crónica (ver por ejemplo, Am. J. Physiol.,
272(2 Pt 1), L 253-261 (1.997), Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol., 10(5), 526-532
(1.994) e ídem., 13(1), 54-59 (1.995)).
En consecuencia, el desarrollo de un fármaco que
tiene tanto actividad inhibidora de PDE (IV) como actividad
inhibidora de la producción de IL-4 dará como
resultado un fármaco anti-inflamatorio que sea
eficaz sobre las enfermedades inflamatorias tanto agudas como
crónicas. En la actualidad, se ha informado sobre
PDA-641 como semejante compuesto (véase Allergy
Clin. Immunol., 93, 286 (1.994)), pero este compuesto no es
satisfactorio debido a su débil actividad inhibidora de la
producción de IL-4.
Los derivados de benzimidazol han sido
ampliamente estudiados como medicamentos. En
JP-A-3-14579 se
describe un derivado de benzimidazol que tiene un grupo imidazol y
un grupo triazol, pero el compuesto se describe solamente como
agente terapéutico para las enfermedades cardíacas y agente
terapéutico para la úlcera duodenal, de manera que no se ha sabido
del compuesto como agente anti-inflamatorio (el
término "JP-A" utilizado aquí representa una
"solicitud de patente Japonesa publicada no examinada"). En la
Publicación Internacional Núm. WO 94/12461 se describe un derivado
de benzimidazol que tiene actividad inhibidora de PDE (IV) y se
utiliza en diversas enfermedades inflamatorias, pero el derivado de
benzimidazol es diferente del compuesto de la presente invención en
términos de la presencia o ausencia del anillo de triazol en el
anillo de fenilo condensado, y sus efectos sobre las enfermedades
inflamatorias tanto agudas como crónicas no son los esperados.
La presente invención contempla proporcionar un
compuesto que tenga tanto actividad inhibidora de la producción de
IL-4 como actividad inhibidora de la PDE (IV) y sea
útil en el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias
agudas y crónicas.
Como resultado de la investigación extensa, los
autores de la presente invención han descubierto que el objeto
anteriormente mencionado puede ser logrado por un derivado de
benzimidazol novedoso en el que se introduce un grupo triazol en la
posición 5 del núcleo de benzimidazol, y se especifican las
posiciones sustituibles de dos grupos alcoxi que van a ser
sustituidos en el anillo de fenilo unido a la posición 2, dando como
resultado de ese modo la finalización de esta invención.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un derivado de benzimidazol representado por la fórmula
(I):
donde A representa un grupo
1,2,4-triazol-1-ilo;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada
uno representa un radical hidrocarbonado alifático o un radical
hidrocarbonado alicíclico, donde dicho radical hidrocarbonado
alifático puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre un
radical hidrocarbonado alicíclico monocíclico que tiene de 3 a 7
átomos de carbono, que puede tener un grupo alquilo inferior
saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono, un radical hidrocarbonado alicíclico de anillo entrecruzado
o sistema policíclico y un grupo fenilo, y dicho radical
hidrocarbonado alicíclico es un radical hidrocarbonado monocíclico
que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, que pueden tener un grupo
alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3
átomos de carbono o un radical hidrocarbonado alicíclico de anillo
entrecruzado o sistema policíclico; R_{3} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un
grupo amino, y un átomo de halógeno; y R_{4} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo protector del átomo de nitrógeno
seleccionado entre un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un
grupo ariloxicarbonilo, grupos alquilo inferiores de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos
hidroxialquilo inferiores, un grupo aralquilo, un grupo
alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxialquilo y un grupo
aralquiloxialquilo, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo.
El derivado de benzimidazol representado por la
fórmula (I) recién descrita o una sal farmacológicamente aceptable
del mismo (en adelante, referido como "compuesto de la presente
invención") tiene excelentes acciones tanto de actividad
inhibidora de la producción de IL-4 como de
actividad inhibidora de la PDE (IV) y es útil para el tratamiento de
diversas enfermedades inflamatorias agudas y crónicas.
Así, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del
compuesto de la presente invención y un portador farmacológico.
Concretamente proporciona un agente
anti-alérgico o anti-inflamatorio
que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la presente
invención y un portador farmacológico.
La presente invención también proporciona el uso
del compuesto de la presente invención para la producción de la
composición farmacéutica anteriormente mencionada, un agente
terapéutico o preventivo para enfermedades inflamatorias agudas y
crónicas y un agente anti-alérgico o
anti-inflamatorio.
Entre los ejemplos del radical hidrocarbonado
alifático de R_{1} o R_{2} se incluyen grupos alquilo inferiores
de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isopentilo y
n-hexilo; y grupos alquenilo inferiores de cadena
lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales
como vinilo, 1-propenilo, alilo, dimetilalilo,
isopropenilo, 1-butenilo,
2-butenilo,
1-metil-2-butenilo,
1,3-butanodienilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 2-hexenilo y
1,4-hexanodienilo; de los cuales se prefieren los
grupos alquilo inferiores de cadena lineal o ramificada que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono, y son particularmente preferidos metilo,
isopropilo e isopentilo.
Entre los ejemplos del radical hidrocarbonado
alifático que tiene un radical hidrocarbonado alicíclico según
R_{1} o R_{2} se incluyen los radicales hidrocarbonados
alifáticos anteriormente mencionados que tienen adicionalmente
radicales hidrocarbonados alicíclicos monocíclicos que tienen de 3 a
7 átomos de carbono, que pueden tener un grupo alquilo inferior
saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclopentenilo, ciclohexilo,
3-isopropil-ciclohexilo,
ciclohexenilo,
2-metil-2-ciclohexenilo,
3-metil-2-ciclohexenilo,
4-etil-2-ciclohexenilo,
cicloheptanilo y cicloheptenilo; o que tienen radicales
hidrocarbonados alicíclicos de anillo entrecruzado o sistema
policíclico, tal como biciclobutanilo, biciclooctanilo, norbornilo,
norborenilo e indanilo; y se prefieren los grupos alquilo inferiores
lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono
sustituidos con un radical hidrocarbonado alicíclico monocíclico que
tiene de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente
ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo.
Entre los ejemplos del radical hidrocarbonado
alifático que tiene un radical hidrocarbonado aromático según
R_{1} o R_{2} se incluyen los radicales hidrocarbonados
alifáticos anteriormente mencionados que tienen adicionalmente un
radical hidrocarbonado aromático tal como fenilo o naftilo, de los
cuales se prefiere un radical hidrocarbonado alifático que tiene un
grupo fenilo, y son particularmente preferidos bencilo, feniletilo,
fenilpropilo y cinamilo.
Entre los ejemplos del radical hidrocarbonado
alicíclico según R_{1} o R_{2} se incluyen los radicales
hidrocarbonados alicíclicos monocíclicos anteriormente mencionados
que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, que pueden tener un grupo
alquilo inferior saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de
1 a 3 átomos de carbono, y los radicales hidrocarbonados alicíclicos
anteriormente mencionados de anillo entrecruzado o sistema
policíclico, de los cuales se prefieren los radicales
hidrocarbonados alicíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 átomos
de carbono, y son particularmente preferidos ciclopentilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Entre los compuestos de la presente invención,
ciertos compuestos que tienen átomos de carbono asimétricos existen
en forma de isómeros ópticos y en forma de isómeros geométricos
dependiendo del número de carbonos asimétricos y todos estos
isómeros están incluidos en la presente invención.
Si bien se pueden utilizar los métodos de
resolución óptica empleados convencionalmente para el aislamiento de
las sustancias ópticamente activas del compuesto de la presente
invención, las sustancias ópticamente activas también pueden ser
obtenidas fraccionándolas mediante HPLC utilizando una columna
ópticamente activa. Un ejemplo de la columna ópticamente activa es
CHIRALPAK AD fabricada por Daicel Chemical Industries.
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alcoxi inferior, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, un
grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo
ciano, un grupo amino y un átomo de halógeno, pero R_{3} es
preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi inferior.
Los grupos alcoxi inferiores son grupos alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi-isobutoxi,
sec-butoxi, t-butoxi,
n-pentiloxi, isopentiloxi, y
n-hexiloxi, de los cuales se prefieren metoxi, etoxi
y pentiloxi, y son más preferidos metoxi y
n-pentiloxi.
Los grupos alquilo inferiores son grupos alquilo
de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isopentilo y
n-hexilo, de los cuales se prefieren metilo y etilo.
Entre los ejemplos del átomo de halógeno se incluyen flúor, cloro,
bromo y yodo.
El grupo sustituyente de R_{3} puede estar
sustituido al menos en una de las posiciones 4, 6 y 7 del núcleo de
benzimidazol, pero preferiblemente en la posición 6.
El grupo protector del átomo de nitrógeno de
R_{4}, que puede ser hidrolizado fácilmente en el organismo, se
selecciona entre los grupos acilo tales como acetilo, benzoílo y
pivaloílo; los grupos alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo y benciloxi-carbonilo; los grupos
ariloxicarbonilo tales como fenoxicarbonilo; los grupos alquilo
inferiores de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo, isopentilo y n-hexilo;
los grupos hidroxialquilo inferiores tales como hidroximetilo e
hidroxietilo; los grupos aralquilo tales como bencilo y tritilo; los
grupos alcoxialquilo tales como metoximetilo, etoximetilo,
metoxietilo y etoxietilo; los grupos alcoxialcoxialquilo tales como
metoximetoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo y
etoxietoxietilo; y los grupos aralquiloxialquilo tales como
benciloximetilo, tritiloximetilo, benciloxietilo y
tritiloxietilo.
Entre los ejemplos de la sal farmacológicamente
aceptable del derivado de benzimidazol de la presente invención
representado por la fórmula (I) se incluyen sales de ácidos
minerales tales como hidrocloruro, sulfato y nitrato, y sales de
ácidos orgánicos tales como fumarato, maleato, tartrato,
toluenosulfonato y metanosulfonato.
El compuesto de la presente invención puede
existir en formas tautoméricas basadas en el esqueleto de imidazol,
y tales isómeros también están incluidos en la presente
invención.
Asimismo, el compuesto de la presente invención
puede estar en forma de solvatos incluyendo hidratos, y formas
amorfas y polimórficas.
Por lo que respecta a la fórmula (I)
anteriormente mencionada, se prefiere un derivado de benzimidazol o
una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que A es
1,2,4-triazol-1-ilo,
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada
uno es un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, que puede tener un radical hidrocarbonado
alicíclico monocíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o un
radical hidrocarbonado alicíclico monocíclico que tiene de 3 a 7
átomos de carbono, R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alcoxi inferior y R_{4} es un átomo de hidrógeno, y es más
preferido un derivado de benzimidazol o una sal farmacológicamente
aceptable del mismo, en el que A es
1,2,4-triazol-1-ilo,
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada
uno es metilo, isopropilo, isopentilo, ciclopropilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o
cicloheptenilo, R_{3} es un átomo de hidrógeno y R_{4} es un
átomo de hidrógeno.
El derivado de benzimidazol de la presente
invención representado por la fórmula (I) puede ser producido
utilizando diversos compuestos como materiales. Por ejemplo, el
derivado de benzimidazol es producido mediante un método mostrado
por el siguiente procedimiento de reacción A, según los métodos
descritos en "Heterocyclic Compounds Benzimidazoles and Congeric
Tricyclic Compounds, Part 1,2" editado por P.N. Preston y
"Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5" editado por A.R.
Katritzky y C.W. Rees.
Procedimiento de reacción
A
En las fórmulas anteriores, A, R_{1}, R_{2} y
R_{3} se definen como antes, y X es un átomo de halógeno.
Ilustrativamente, cada etapa del procedimiento de
reacción A anterior se lleva a cabo de la siguiente manera.
Etapa
a
El compuesto representado por la fórmula (3)
puede ser producido permitiendo que el compuesto conocido (1)
descrito, por ejemplo, en Journal of Chemical Society, Perkin
Elmer Trans I, 2751 (1.994) reaccione con el compuesto conocido (2)
en N,N-dimetilformamida en presencia de una base,
según los métodos descritos, por ejemplo, en Journal of Medicinal
Chemistry, Vol. 35, Núm. 23, 4455-4463 (1.992) y
JP-A-3-14579.
Entre los ejemplos de la base se incluyen
carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidruro de sodio. Al
llevar a cabo la reacción, se utilizan de 1 a 2 moles del compuesto
(2) y de base basándose en 1 mol del compuesto (1). La temperatura
de reacción es generalmente de aproximadamente 50 a 150ºC,
preferiblemente de 100 a 120ºC. El tiempo de reacción es
generalmente de 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 3 a 6 horas.
Etapa
b
El compuesto representado por la fórmula (4) se
produce reduciendo el compuesto representado por la fórmula (3). El
método de reducción puede ser seleccionado entre los siguientes
métodos 1) a 3).
1) El compuesto es reducido por hidrogenación en
un disolvente inerte en presencia de un catalizador. El disolvente
inerte no está particularmente limitado, con la condición de que no
tome parte en la reacción, y entre sus ejemplos se incluyen metanol,
etanol y acetato de etilo. Entre los ejemplos del catalizador se
incluyen paladio-carbono, níquel Raney y óxido de
platino. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0,1 a 0,5 g,
basándose en 1 g del compuesto de fórmula (3). La reacción se lleva
a cabo a una presión de hidrógeno de 1 a 20 kg/cm^{2} a una
temperatura de reacción desde la temperatura ambiente a 60ºC durante
un período de 1 a 4 horas.
2) El compuesto es reducido en un disolvente
ácido o alcalino en presencia de un metal o una sal metálica. Entre
los ejemplos del metal y la sal metálica se incluyen cinc, aluminio,
estaño, hierro, cloruro estannoso, cloruro férrico y sulfato
ferroso. Entre los ejemplos del disolvente ácido se incluyen ácido
acético, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, cada uno solo o
combinado con agua, metanol o etanol. Entre los ejemplos del
disolvente alcalino se incluyen amoníaco líquido, solución acuosa de
hidróxido de sodio y solución acuosa de hidróxido de potasio. El
metal o la sal metálica se utilizan en una cantidad de 3 a 50 moles,
preferiblemente de 5 a 10 moles, basándose en el compuesto (3). La
temperatura de esta reacción es generalmente de 50 a 150ºC,
preferiblemente de 80 a 120ºC. La reacción se lleva a cabo durante
un período de 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 2 a 6 horas.
3) El compuesto es reducido por hidrazina en un
disolvente apropiado en presencia de una sal metálica o un óxido
metálico y carbón activado. Entre los ejemplos de la sal metálica y
el óxido metálico se incluyen cloruro férrico y óxido férrico. El
disolvente no está particularmente limitado, con la condición de que
no tome parte en la reacción, y entre sus ejemplos se incluyen
metanol, etanol y acetato de etilo. La sal metálica u óxido metálico
se utiliza en una cantidad del 0,6 al 1,0% en moles, el carbón
activado se utiliza en una cantidad de 1/10 en peso y la hidrazina
se utiliza en una cantidad de 1,5 a 2,0 moles, basándose en el
compuesto (3). La temperatura de esta reacción es generalmente de 50
a 100ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente
utilizado. La reacción se lleva a cabo durante un período de 0,5 a
24 horas, preferiblemente de 2 a 6 horas.
Etapa
c
El derivado de benzimidazol de fórmula (Ia) es
producido permitiendo que el compuesto de fórmula (4) reaccione con
el derivado de benzaldehído de fórmula (5) en un disolvente
apropiado en presencia de un agente oxidante o hidrogenosulfito de
sodio.
El disolvente no está particularmente limitado,
con la condición de que no tome parte en la reacción, y entre sus
ejemplos se incluyen metanol, etanol, dimetilformamida,
dimetilacetamida y nitrobenceno. El derivado de benzaldehído (5) se
utiliza en una cantidad de 1,0 a 1,5 moles, el agente oxidante se
utiliza en una cantidad de 1,0 a 2,0 moles y el hidrogenosulfito de
sodio, si se utiliza, se utiliza en la misma cantidad, basándose en
el compuesto (4). La temperatura de reacción es de 70 a 150ºC, y el
tiempo de reacción es de 1 a 18 horas.
El derivado de benzaldehído de fórmula (5) puede
ser producido según el método descrito en Journal of Medicinal
Chemistry, Vol. 37, págs. 1696-1703 (1.994),
utilizando vainillina o isovainillina como material y llevando a
cabo su alquilación con el correspondiente haluro de alquilo en
N,N-dimetilformamida en presencia de una base.
Entre los ejemplos de la base se incluyen carbonato de potasio,
carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e
hidruro de sodio. Al llevar a cabo la reacción, se utilizan de 1 a 2
moles de un haluro de alquilo y de 1 a 2 moles de una base basándose
en 1 mol de la sustancia de partida. La temperatura de esta reacción
es generalmente de 50 a 150ºC, preferiblemente de 60 a 90ºC. El
tiempo de reacción es generalmente de 0,5 a 24 horas,
preferiblemente de 4 a 8 horas.
El derivado también puede ser producido llevando
a cabo la alquilación de un compuesto alcohólico correspondiente con
trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en tetrahidrofurano
con deshidratación. Al llevar a cabo la reacción, se utilizan de 1 a
2 moles del compuesto alcohólico, trifenilfosfina y azodicarboxilato
de dietilo basándose en 1 mol de la sustancia de partida. La
temperatura de reacción es de la temperatura ambiente a la de
reflujo del disolvente, y el tiempo de reacción es de 1 a 24
horas.
El compuesto (Ia) de la presente invención así
obtenido por medio del procedimiento de reacción A anteriormente
mencionado puede tener un grupo protector introducido en el átomo de
nitrógeno del esqueleto de imidazol según los métodos habituales
como se describe, por ejemplo, en la Publicación Internacional Núm.
WO93/14083.
El compuesto de la presente invención así
obtenido por medio del procedimiento de reacción A anteriormente
mencionado puede ser fácilmente aislado y purificado de la mezcla de
reacción mediante medios de separación y purificación utilizados
normalmente tales como la cromatografía en columna, la
recristalización y la evaporación a presión reducida.
La composición farmacéutica, agente terapéutico o
preventivo para las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas y
agente anti-alérgico o
anti-inflamatorio de la presente invención puede ser
elaborado en composiciones de preparación farmacéutica de la manera
habitual utilizando portadores farmacéuticos apropiados. Entre los
ejemplos de los portadores que se van a utilizar se incluyen
aquellos que se utilizan generalmente en fármacos, tales como una
carga, un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un
agente colorante, un corrector del aroma, un corrector del estado y
un agente tensioactivo.
La forma de dosificación de la composición
farmacéutica de la presente invención cuando se utiliza como agente
terapéutico en mamíferos incluyendo humanos no está particularmente
limitada y puede ser seleccionada opcionalmente dependiendo de cada
propósito terapéutico, y entre sus ejemplos ilustrativos se incluyen
las preparaciones parenterales tales como inyectables, supositorios,
preparaciones externar (v.g., pomadas y adhesivos) y aerosoles, y
preparaciones orales tales como tabletas, tabletas revestidas,
polvos, gránulos, cápsulas, soluciones, píldoras, suspensiones y
emulsiones.
Los diversos fármacos anteriormente mencionados
se elaboran en preparaciones farmacéuticas mediante métodos de
preparación normales conocidos en la técnica.
Al formar formas de dosificación sólidas orales
tales como tabletas, polvos y gránulos, entre los ejemplos de los
portadores que se van a utilizar se incluyen cargas tales como
lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón,
carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, ácido silícico,
metilcelulosa, glicerol, alginato de sodio y acacia, aglutinantes
tales como simple jarabe, solución de glucosa, solución de almidón,
solución de gelatina, alcohol polivinílico, poli (éter vinílico),
polivinil-pirrolidona, carboximetilcelulosa, goma
laca, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, agua,
etanol y fosfato de potasio, agentes disgregantes tales como almidón
seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminaria,
bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácidos grasos
de polioxietilensorbitán, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de
ácido esteárico, almidón y lactosa, inhibidores de la disgregación
tales como sacarosa, ácido esteárico, manteca de cacao y aceite
hidrogenado, agentes aceleradores de la absorción tales como base de
amonio cuaternario y laurilsulfato de sodio, agentes para mantener
la humedad tales como glicerol y almidón, adsorbentes tales como
almidón, lactosa, caolín, bentonita y sílice coloidal y lubricantes
tales como talco purificado, sal de ácido esteárico, polvo de ácido
bórico y polietilenglicol. Según demande la ocasión, se pueden
elaborar tabletas como tabletas revestidas utilizando los
revestimientos habituales, tales como tabletas revestidas de azúcar,
tabletas revestidas de gelatina, tabletas con revestimiento
entérico, tabletas revestidas de película, tabletas con doble capa y
tabletas con múltiples capas. Al confeccionar la forma de
dosificación de las píldoras, entre los ejemplos de los portadores
que se van a utilizar se incluyen cargas tales como glucosa,
lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal endurecido,
caolín y talco, aglutinantes tales como polvo de acacia, tragacanto
en polvo, gelatina y etanol, y agentes disgregantes tales como
laminaria y agar.
Las cápsulas se preparan mezclando el ingrediente
activo con los diversos portadores anteriormente mencionados y
cargando las cápsulas apropiadas tales como cápsulas de gelatina
dura o cápsulas blandas con la mezcla.
La forma de dosificación de los supositorios
puede ser confeccionada añadiendo un agente acelerador de la
absorción apropiado a portadores tales como polietilenglicol,
manteca de cacao, lanolina, alcohol superior, ésteres de alcoholes
superiores, gelatina, glicérido semisintético y Witepsol (nombra de
fábrica, fabricado por Dynamite No-
vel).
vel).
Entre los ejemplos de los portadores que se van a
utilizar en la confección de la forma de dosificación de los
inyectables se incluyen diluyentes tales como agua, alcohol
etílico, macrogol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado,
alcohol isoestearílico polioxilado y ésteres de ácido graso y
polioxietilen-sorbitán, agentes para el ajuste del
pH y tampones tales como citrato de sodio, acetato de sodio y
fosfato de sodio, y agentes estabilizadores tales como pirosulfito
de sodio, ácido etilendiaminotetraacético, ácido tioglicólico y
ácido tioláctico. En este caso, la preparación farmacéutica puede
contener cloruro de sodio, glucosa o glicerol en una cantidad
suficiente para preparar una solución isotónica. También puede
contener otros aditivos tales como un agente coadyuvante de la
solubilización, un agente analgésico y un anestésico local.
Añadiendo estos portadores, se pueden producir inyecciones
subcutáneas, intramusculares e intravenosas de la manera
habitual.
Las preparaciones líquidas pueden ser
suspensiones, soluciones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, y
se preparan utilizando los agentes aditivos generales de la manera
habitual.
Cuando se preparan formas de dosificación de
pomadas tales como pastas, cremas y geles, se formulan materiales
generalmente utilizados tales como una base, un agente
estabilizante, un agente para conferir humedad y un conservante y se
mezclan en respuesta a cada propósito y se elaboran en las
respectivas preparaciones. Entre los ejemplos de la base que se va
a utilizar se incluyen petrolato blanco, parafina, glicerol, o
derivado de celulosa, polietilenglicol, silicio y bentonita. Entre
los ejemplos del conservante que se va a utilizar se incluyen
parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo y para
hidroxibenzoato de propilo.
Las preparaciones adherentes pueden ser
producidas de la manera habitual revistiendo con las pomadas
anteriormente mencionadas tales como cremas, geles o pastas un
soporte convencional. Entre los ejemplos del soporte adecuado se
incluyen telas tejidas o no tejidas hechas de algodón, rayón o
fibra química y películas y láminas de espuma de polímeros tales
como cloruro de vinilo blando, polietileno y poliuretano.
La cantidad del compuesto de la presente
invención que va a estar contenida en las preparaciones
farmacéuticas anteriormente mencionadas varía dependiendo de
diversas condiciones tales como la forma de dosificación, la ruta de
administración y el régimen de dosificación, de manera que la
cantidad no puede ser definida de una manera general y debe ser
seleccionada a partir de un amplio intervalo para cada caso, pero
las preparaciones farmacéuticas pueden contener el compuesto
generalmente en una cantidad del 1 al 70% en peso.
Los métodos de administración de las
preparaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, tales como
los de aplicación intestinal, administración oral, administración
rectal, aplicación bucal y absorción percutánea, no están
particularmente limitados sino que se deciden opcionalmente
dependiendo, por ejemplo, de la forma de dosificación, la edad, el
sexo y otras condiciones del paciente y el grado de los síntomas de
cada paciente. Por ejemplo, en el caso de las tabletas, píldoras,
soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas, se
administran oralmente, y los supositorios se utilizan mediante
administración rectal. En el caso de los inyectables, éstos se
administran mediante inyección intravenosa tal cual o después de
mezclar con una solución de reposición habitual tal como glucosa o
aminoácidos o, según demande la ocasión, se administran solos
mediante infusión intraarterial, inyección intramuscular, inyección
intracutánea, inyección subcutánea o inyección intraperitoneal. Las
pomadas se aplican, por ejemplo, en la piel o en la membrana
mucosa.
La dosis de ingrediente activo de las
preparaciones farmacéuticas de la presente invención se selecciona
opcionalmente basándose en el método de aplicación, la edad, el
sexo y el estado de morbidez de cada paciente, la clase de compuesto
de la presente invención que se va a administrar y otras
condiciones, pero puede estar generalmente en el intervalo de 0,1 a
1.000 mg/kg/día, preferiblemente de 0,5 a 500 mg/kg/día. Estas
preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser
administradas dividiendo la dosis diaria citada antes en 1 a 4
dosis al día.
La Fig. 1 es un gráfico que muestra la difracción
de rayos X de polvo del compuesto 1-b obtenido en
el Ejemplo de la Invención 1b.
Lo siguiente describe ilustrativamente la
presente invención sobre los compuestos novedosos de los compuestos
representados por la fórmula (I), con referencia a ejemplos de
referencia, de la invención y de ensayo, aunque la invención no está
restringida por eso.
Ejemplo de referencia
1
Una porción de 10,0 g de
5-cloro-2-nitroanilina,
8,0 g de 1,2,4-triazol y 16,0 g de carbonato de
potasio se suspendieron en 50 ml de DMF y se agitaron durante 5
horas mientras se calentaba a 130ºC. La solución de reacción se
vertió en agua con hielo, y los cristales precipitados de ese modo
se recogieron por filtración y se lavaron con agua purificada.
Lavando los cristales con metanol, se obtuvieron 10,0 g (rendimiento
84%) del compuesto del título. Los valores de sus propiedades
físicas se muestran más abajo.
p.f. 259-261ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7,18 (1H, dd, J=2,3,
9,4 Hz), 7,55 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,69 (2H, s ancho), 8,15 (1H, d,
J=9,2 Hz), 8,30 (1H, s), 9,37 (1H, s)
\newpage
Ejemplo de referencia
2
(1) Una porción de 10,0 g de
5-(1,2,4-triazol-1-il)-2-nitroanilina
obtenida mediante el método del Ejemplo de Referencia 1 se
suspendió en 400 ml de metanol, y la suspensión se mezcló con 5,0 g
de catalizador de paladio-carbono al 10% y se
sometió a hidrogenación utilizando un aparato de reducción de tipo
Parr. Cuando se hubo completado la absorción de hidrógeno, la
solución de reacción se mezcló con carbón activado y se filtró a
través de Celite. El disolvente se evaporó de la mezcla resultante,
el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo y después
los cristales así formados se recogieron por filtración,
obteniéndose de ese modo 14,0 g (rendimiento 80%) del compuesto del
título. Los valores de sus propiedades físicas se muestran más
abajo.
p.f. 180-182ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 4,72 (2H, s ancho),
4,82 (2H, s ancho), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J=2,5,
8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,07 (1H, s), 8,89 (1H, s)
(2) Una porción de 49,5 g de
5-(1,2,4-triazol-1-il)-2-nitroanilina
obtenida mediante el método del Ejemplo de Referencia 1 se
suspendió en 250 ml de etanol al 95%, y la suspensión se mezcló con
37,0 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5
moles/litro y se calentó a 80ºC. A continuación, se añadieron a esto
54,0 g de polvo de cinc en porciones de 5 g a intervalos de 10
minutos. Al cabo de 1 hora de calentamiento a reflujo, la mezcla de
reacción se filtró a través de Celite mientras estaba caliente, y
después los cristales resultantes se enfriaron.
Después de eso, los cristales precipitados de ese
modo se recogieron por filtración y se lavaron con etanol frío para
obtener 37,6 g (rendimiento 89%) del compuesto del título. Los
valores de sus propiedades físicas coincidían con los datos
anteriormente mencionados.
(3) Una porción de 20,5 g de
5-(1,2,4-triazol-1-il)-2-nitroanilina
obtenida mediante el método del Ejemplo de Referencia 1 se
suspendió en 200 ml de metanol, y la suspensión se mezcló con 2,2 g
de carbón activado y 160 mg de hexahidrato de cloruro férrico y se
sometió a reflujo durante 15 minutos. A continuación, se añadieron a
esto gota a gota 15 g de monohidrato de hidrazina al 85% mientras
continuaba el reflujo. Al cabo de 2 horas de reflujo, la materia
insoluble se separó mediante filtración en Celite, el disolvente se
evaporó del producto filtrado, se añadió acetato de etilo al residuo
resultante y después los cristales formados de ese modo se
recogieron por filtración para obtener 16,4 g (rendimiento 94%) del
compuesto del título. Los valores de sus propiedades físicas
coincidían con los datos anteriormente mencionados.
Ejemplo de la invención
1a
(1) Una porción de 5,98 g de un compuesto
conocido
3-isopropoxi-4-metoxibenzaldehído
se añadió a 4,49 g de
4-(1,2,4-triazol-1-il)-
o-fenilendiamina obtenida en el Ejemplo de
Referencia 2, y la mezcla se agitó durante 18 horas en 37 ml de
nitrobenceno mientras se calentaba a 150ºC. Después de enfriar, el
nitrobenceno se evaporó a presión reducida. Cristalizando en
residuo resultante con acetato de etilo/hexano, se obtuvieron 4,90
g (55%) del compuesto del título. Los valores de sus propiedades
físicas se muestran como Compuesto Núm. 1 en la Tabla
1.
1.
(2) A reflujo, se añadieron gota a gota 20 ml de
solución en metanol que contenía 4,27 g de
3-isopropoxi-4-metoxibenzaldehído
y 10,81 g de cloruro férrico a 35 ml de solución en metanol que
contenía 3,50 g de
4-(1,2,4-triazol-1-il)-o-fenilendiamina
obtenida en el Ejemplo de Referencia 2. La mezcla resultante se
sometió a reflujo durante una hora y después se enfrió, y la
materia insoluble se recogió por filtración. Esto se suspendió en
acetato de etilo/agua y se alcalinizó con amoníaco líquido, y
después la materia insoluble se separó por filtración en Celite. La
capa de acetato de etilo se recogió y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y después el disolvente se evaporó. Cristalizando
el residuo resultante con acetato de etilo/hexano, se obtuvieron
4,92 g (70%) del compuesto del título. Los valores de sus
propiedades físicas coincidían con los datos obtenidos en la etapa
(1) anterior.
(3) Una mezcla que constaba de 1,75 g de
4-(1,2,4-triazol-1-il)-o-fenilendiamina
obtenida en el Ejemplo de Referencia 2, 1,56 g de hidrogenosulfito
de sodio y 17 ml de dimetilacetamida se calentó a 150ºC, a lo que
se añadieron con posterioridad 17 ml de solución en
dimetilacetamida conteniendo 1,94 g de
3-isopropoxi-4- metoxibenzaldehído.
Al cabo de 2 horas de reacción a la misma temperatura, el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se sacudió en
acetato de etilo y solución acuosa de carbonato de sodio al 10%
para efectuar la separación de las capas, y la capa de acetato de
etilo resultante se recogió. La capa de acetato de etilo se secó con
sulfato de magnesio, y después el disolvente se evaporó.
Cristalizando el residuo resultante con acetato de etilo/hexano, se
obtuvieron 2,37 g (80%) del compuesto del título. Los valores de sus
propiedades físicas coincidían con los datos obtenidos en la etapa
(1) anterior.
\newpage
Ejemplo de la invención
1b
Una porción de 20 g del compuesto del título
obtenido por medio de la producción recién descrita se suspendió en
100 ml de agua y se calentó a 80ºC. A continuación, esto se
disolvió añadiendo 70 ml de metanol y se enfrió a la temperatura
ambiente, y después el producto precipitado resultante se recogió
por filtración. Esto se secó al aire y después se secó con calor
sobre pentóxido de fósforo a presión reducida para obtener 18,37 g
(92%) del compuesto del título. Los valores de sus propiedades
físicas se muestran más abajo. Asimismo, se muestra su difracción
de rayos X de polvo en la Fig. 1, que confirmaba que el compuesto
obtenido de este modo es amorfo.
p.f. 118-126ºC
Datos del análisis elemental para
C_{19}H_{19}N_{5}O_{2}\cdot0,2H_{2}O:
| H | C | N | |
| \hskip0.5cm Calculado: | 5,54 | 64,54 | 19,84 |
| \hskip0.5cm Encontrado: | 5,49 | 64,53 | 20,02 |
Ejemplo de la invención
2
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de la
Invención 1a-(1), excepto que se utilizaron 1,00 g de
3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído
en lugar de
3-isopropoxi-4-metoxibenzaldehído,
obteniéndose de ese modo 722 mg (34%) del compuesto del título. Los
valores de sus propiedades físicas se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo de la invención
3
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de la
Invención 1a-(1), excepto que se utilizaron 2,00 g de
4-ciclopentiloxi-3-metoxibenzaldehído
en lugar de
3-isopropoxi-4-metoxibenzaldehído,
obteniéndose de ese modo 1,46 g (34%) del compuesto del título. Los
valores de sus propiedades físicas se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo de la invención
4
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de la
Invención 1a-(1), excepto que se utilizaron 949 mg de veratraldehído
en lugar de
3-isopropoxi-4-metoxi-benzaldehído,
obteniéndose de ese modo 523 mg (28%) del compuesto del título. Los
valores de sus propiedades físicas se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo de la invención
5
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de la
Invención 1a-(1), excepto que se utilizaron 1,37 g de
4-metoxi-3-n-pentiloxibenzaldehído
en lugar de
3-isopropoxi-4-metoxibenzaldehído,
obteniéndose de ese modo 2,27 g (53%) del compuesto del título. Los
valores de sus propiedades físicas se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo de la invención
6
Una porción de 1,06 g de
4-(1,2,4-triazol-1-il)-5-metoxi-o-fenilendiamina
obtenida de la misma manera que se describe en los Ejemplos de
Referencia 1 y 2 se dejó reaccionar con 949 mg de veratraldehído
mediante el método del Ejemplo de la Invención 1a-(1), obteniéndose
de ese modo 454 mg (25%) del compuesto del título. Los valores de
sus propiedades físicas se muestran en la Tabla 1.
Ejemplos de la invención 7 a
21
Cada compuesto de los Compuestos Núms. 7 a 21
descritos en la Tabla 1 fue sintetizado mediante el mismo método del
Ejemplo de la Invención 1a-(3), mostrándose también los valores de
sus propiedades físicas en la Tabla 1.
\newpage
Ejemplos de la invención 22 a
26
Cada compuesto de los Compuestos Núms. 23 a 27
descritos en la Tabla 1 fue sintetizado mediante el mismo método del
Ejemplo de la Invención 1a-(3), mostrándose también los valores de
sus propiedades físicas en la Tabla 1.
Ejemplo de la invención
27
Se obtuvo el compuesto del título que tenía un
bajo punto de fusión a partir del compuesto de elevado punto de
fusión obtenido en el Ejemplo de la Invención 14, según el método
obtenido del Ejemplo de la Invención 1b. Los valores de sus
propiedades físicas se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo de la invención
28
Utilizando una columna ópticamente activa, se
fraccionó el compuesto 14 mediante HPLC en las siguientes
condiciones. Como resultado, se obtuvo el isómero (R) del compuesto
14 recogiendo las fracciones a un tiempo de retención de
aproximadamente 35 minutos. Asimismo, se obtuvo su isómero (S)
recogiendo las fracciones a un tiempo de retención de
aproximadamente 40 minutos.
Columna: CHIRALPAK AD (fabricado por Daicel
Chemical Industries)
Disolvente de desarrollo:
n-hexano/etanol desnaturalizado = 90/10
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min (se utilizó
L-6200 Intelligent Pump (fabricado por Hitachi
Ltd.))
Temperatura: 40ºC
Detección: UV 254 nm (se utilizó
L-4000 UV Detector (fabricado por Hitachi Ltd.))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En la tabla anterior, "Me" significa un
grupo metilo.
Los siguientes compuestos de control 1 a 5 fueron
sintetizados y utilizados en ensayos farmacológicos.
Compuesto de control 1:
Compuesto de control 2:
\newpage
Compuesto de control 3:
Compuesto de control 4:
Compuesto de control 5:
(1) Cada uno de los compuestos de control 1 a 3
fue sintetizado según el método descrito en
JP-A-3-14579. Los
valores de sus propiedades físicas se muestran a continuación.
(2) Cada uno de los compuestos de control 4 a 5
fue sintetizado según el método descrito en la Publicación
Internacional Núm. WO 94/12461. Los valores de sus propiedades
físicas se muestran más abajo.
Compuesto de control
1
p.f. 264-266ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm)
7,77-7,86 (2H, m), 8,12-8,14 (3H,
m), 8,26 (1H, s), 8,79-8,81 (2H, m), 9,34 (1H,
s)
Compuesto de control
2
p.f. 230-232ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 3,88 (3H, s), 4,05
(3H, s), 6,73-6,79 (2H, m),
7,64-7,72 (2H, m), 8,04 (1H, s ancho),
8,04-8,31 (2H, m), 9,27 (1H, s)
Compuesto de control
3
p.f. 189-190ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 3,87 (3H, s), 4,04
(3H, s), 6,72-6,79 (2H, m), 7,11 (1H, s),
7,39-7,42 (1H, m), 7,71-7,84 (3H,
m), 8,20-8,29 (2H, m)
\newpage
Compuesto de control
4
p.f. 244-246ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm)
1,62-2,00 (8H, m), 3,84 (3H, s),
4,90-4,95 (1H, m), 7,14-7,17 (1H,
m), 7,62-8,19 (5H, m)
Compuesto de control
5
p.f. 253-256ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm)
3,07-3,17 (2H, m), 3,49-3,58 (2H,
m), 3,84 (3H, s), 5,39-5,43 (1H, m),
7,18-7,32 (5H, m), 7,82-8,09 (4H,
m), 8,27 (1H, s)
Ejemplo de ensayo
1
Este ensayo se llevó a cabo según el método de
Shelly y col. (J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 100, Núm. 4,
511-519 (1.997)). Esto es, las células T CD4^{+}
fueron purificadas a partir de células de bazo y suspendidas en
medio de cultivo RPMI 1640 conteniendo FCS al 10%, y la suspensión
celular fue inoculada en pocillos de una placa de cultivo de 24
pocillos, que había sido revestida con anti-IgG de
rata, a una densidad de 3 x 10^{6} células por pocillo. A esto se
añadieron anticuerpo anti-CD3 de ratón y el
anticuerpo anti-CD8 de ratón, y las células fueron
cultivadas a 37ºC durante 3 días en atmósfera con el 5% de
CO_{2}. Las células desarrolladas de este modo fueron
recuperadas, lavadas tres veces con HBSS (solución salina
equilibrada de Hank) y después suspendidas en medio de cultivo RPMI
1640 conteniendo FCS al 10%. La suspensión celular fue inoculada en
pocillos de una placa de cultivo de 24 pocillos a una densidad de 1
x 10^{6} células por pocillo, mezcladas con IL-2 y
cultivadas durante 3 días más. Las células resultantes fueron
recuperadas, lavadas tres veces con HBSS y después suspendidas en
medio de cultivo RPMI 1640 conteniendo FCS al 10%. La suspensión
celular fue inoculada en pocillos de una placa de cultivo de 24
pocillos, que habían sido revestidos con anti-IgG
de rata, a una densidad de 2 x 10^{6} células por pocillo, a esto
se añadieron anticuerpo anti-CD3 de ratón y
anticuerpo anti-CD8 de ratón, y las células fueron
cultivadas de nuevo durante 1 día. El sobrenadante de cultivo se
recuperó de cada pocillo para medir la cantidad de
IL-4 producida por ELISA. Cada fármaco que iba a
ser sometido a ensayo era tratado en el momento de la segunda
adición de anticuerpo anti-CD3 de ratón y de
anticuerpo anti-CD8 de ratón para calcular su
porcentaje de inhibición basándose en la producción de
IL-4 de control mediante la adición de disolvente
solo, y se calculó la CI_{50} (concentración de inhibición del
50%) de cada fármaco que iba a ser sometido a ensayo basándose en
la línea de regresión. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Ejemplo de ensayo
2
Se llevaron a cabo la purificación de la PDE (IV)
y a medida de su actividad modificando parcialmente el método de
Saeki y col. (Biochem. Pharmacol., Vol. 46,
833-839, 1.993). Esto es, se purificó la PDE (IV)
centrifugando producto homogeneizado de cerebro de rata a 105.000 x
g, aplicando el sobrenadante resultante a una columna de
Q-Sepharose y haciendo eluir después la proteína con
un gradiente de densidad de NaCl de 0 a 0,5 M.
Se midió la actividad de la PDE (IV) mediante el
siguiente procedimiento de 2 etapas. Utilizando
AMPc-H^{3} (1 \muM en la concentración final)
como sustrato, se llevó a cabo la reacción a 37ºC durante 10
minutos en una solución de reacción que contenía tris
(hidroximetil)-aminometano (50 mM, pH 8,0), EGTA
(0,1 mM) y MgCl_{2} (0,1 mM) y después la reacción se detuvo
incubando la solución de reacción a 95ºC durante 5 minutos. El
5'-AMP formado de ese modo fue hidrolizado con 5'-
nucleotidasa, y a esto se añadió resina AG1 X-8 para
efectuar la adsorción del AMPc. Tras la centrifugación, se contó la
adenosina-H^{3} utilizando un contador de
centelleo. Cada uno de los fármacos que iba a ser sometido a ensayo
(compuestos 1, 2 y 4) fue añadido en el momento del comienzo de la
reacción para calcular su porcentaje de inhibición basándose en qué
disolvente solo se había añadido, y se calculo la CI_{50}
(concentración del 50% de inhibición) de cada fármaco que iba a ser
sometido a ensayo basándose en la línea de regresión. Los
resultados se muestran en la Tabla 2.
| Compuesto Núm. | Inhibición de producción | Inhibición de PDE (IV) |
| de IL-4 (CI_{50}) \muM | (CI_{50}) \muM | |
| 1 | 4,3 | 0,02 |
| 11 | 5,5 | 1,6 |
| 14 | 6,1 | 0,54 |
| 18 | 5,1 | 0,051 |
| 25 | 2,8 | 0,73 |
Ejemplo de ensayo
3
Este ensayo se llevó a cabo según el método de
Sawada y col. (Clin. Exp. Allergy, Vol. 27, págs.
225-231, 1.996). Cada ratón BALB/c fue inmunizado
mediante inyección intraperitoneal de 1 \mug de ovoalbúmina que
había sido adsorbido en 1 mg de ALUM. Al cabo de 14 días de
inmunización, se indujo el edema en la oreja mediante inyección
intracutánea de 1 \mug de ovoalbúmina en el lóbulo de la oreja
del ratón. El edema en la oreja (x 10^{-2} mm) fue calculado
midiendo el espesor de la oreja antes y 1 hora después de la
inducción con un calibre del espesor de cuadrante (Peacok). Cada uno
de los fármacos que iba a ser sometido a ensayo (compuestos 1 y 2)
fue suspendido en solución de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y
administrado 1 hora antes de la inducción de la reacción. El edema
de oreja causado por el antígeno fue calculado restando el edema en
la oreja después del respectivo tiempo de inducción en el caso del
mismo tratamiento de ratones normales, y se calculó la proporción
de inhibición del edema en la oreja (%) de los fármacos que se iban
a someter a ensayo basándose en el grupo al que se había
administrado disolvente (control). Los resultados se muestran en la
Tabla 3.
Se llevó a cabo el mismo ensayo sobre los
compuestos de control anteriormente mencionado 1 a 5. Los resultados
también se muestran en la Tabla 3.
Ejemplo de ensayo
4
El modelo de este ensayo fue preparado según el
método de Nagai y col. (Life Sciences, Vol. 54, págs.
471-465, 1.994). Cada uno de los ratones BALB/c fue
inmunizado mediante inyección intraperitoneal de 1 \mug de
ovoalbúmina que había sido adsorbida en 1 mg de ALUM. A los 14 días
de la inmunización, cada animal fue expuesto a una solución de
ovoalbúmina al 1% utilizando un nebulizador ultrasónico, y este
tratamiento fue repetido tres veces a intervalos de 3 días. A las
24 horas de la exposición final, la reacción de contracción de las
vías respiratorias frente a la acetilcolina inyectada
intravenosamente (30 \mug/animal) fue medida como el volumen de
sobreflujo (x 0,01 ml) mediante el método de Konzett y Rossler
modificado bajo anestesia con pentobarbital. Cada uno de los
fármacos que iba a ser sometido a ensayo (compuestos 1 y 2) fue
suspendido en solución de HPMC al 0,5% y administrado oralmente una
vez al día durante un total de 10 días empezando el día antes de la
exposición al antígeno hasta el día de la exposición final. La
cantidad acelerada de reacción de contracción de las vías
respiratorias causada por la exposición al antígeno fue calculada
restando la reacción de contracción frente a la acetilcolina
inyectada intravenosamente en el caso del mismo tratamiento de
ratones normales, y se calculó la inhibición de aceleración de la
reactividad de las vías respiratorias (%) de los fármacos que se
van a someter a ensayo basándose en el grupo al que se había
administrado el disolvente (control). Los resultados se muestran en
la Tabla 3.
El mismo ensayo se llevó a cabo con los
compuestos 1 a 5 de control anteriormente mencionados. Los
resultados también se muestran en la Tabla 3.
| Compuesto Núm. | Inhibición de la reacción del edema en la | Inhibición de la aceleración de la reactividad |
| oreja en ratón (dosis) | en las vías respiratorias (dosis) | |
| Compuesto 1 | 60% (30 mg/kg) | 58% (10 mg/kg) |
| Compuesto 2 | 78% (30 mg/kg) | 47% (30 mg/kg) |
| Compuesto Control 1 | 2% (30 mg/kg) | 26% (30 mg/kg) |
| Compuesto Control 2 | 17% (30 mg/kg) | 30% (30 mg/kg) |
| Compuesto Control 3 | 37% (30 mg/kg) | 6% (30 mg/kg) |
| Compuesto Control 4 | 0% (100 mg/kg) | -17% (30 mg/kg) |
| Compuesto Control 5 | 0% (100 mg/kg) | -3% (30 mg/kg) |
Basándose en los resultados de los Ejemplos de
Ensayo 1 y 2 anteriormente mencionados, se confirmó que el compuesto
de benzimidazol de la presente invención tiene excelentes acciones
tanto de actividad inhibidora de la producción de
IL-4 como de actividad inhibidora de PDE (IV).
El compuesto de la presente invención también
mostraba excelentes efectos en los ensayos de inflamación aguda y
crónica de los Ejemplos de Ensayo 3 y 4. Sin embargo, ninguno de
los compuestos de control 1 a 5 mostraba excelentes efectos en estos
ensayos.
A continuación, se muestran los ejemplos de
formulación del compuesto de la presente invención.
Ejemplo de formulación
1
| Compuesto 1 | 200 mg |
| Almidón de maíz | 50 mg |
| Celulosa microcristalina | 50 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 15 mg |
| Lactosa | 47 mg |
| Talco | 2 mg |
| Estearato de magnesio | 2 mg |
| Etilcelulosa | 30 mg |
| Glicérido insaturado | 2 mg |
| Dióxido de titanio | 2 mg |
Se prepararon de la manera habitual tabletas de
400 mg por tableta que tenían la proporción de mezcla anterior.
Ejemplo de formulación
2
| Compuesto 2 | 300 mg |
| Lactosa | 540 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 50 mg |
| Talco | 10 mg |
Se prepararon de la manera habitual gránulos de
1.000 mg por paquete que tenían la proporción de mezcla
anterior.
\newpage
Ejemplo de formulación
3
| Compuesto 3 | 200 mg |
| Lactosa | 30 mg |
| Almidón de maíz | 50 mg |
| Celulosa microcristalina | 10 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
Se prepararon de la manera habitual cápsulas de
293 mg por cápsula que tenían la proporción de mezcla anterior.
Ejemplo de formulación
4
| Compuesto 4 | 100 mg |
| Cloruro de sodio | 3,5 mg |
| Agua destilada para inyectables | el resto |
| (2 ml por ampolla) |
Se prepararon de la manera habitual inyectables
que tenían la proporción de mezcla anterior.
Ejemplo de formulación
5
| Compuesto 5 | 200 mg |
| Sacarosa purificada | 60 mg |
| Parahidroxibenzoato de etilo | 5 mg |
| Parahidroxibenzoato de butilo | 5 mg |
| Perfume | cantidad apropiada |
| Agente colorante | cantidad apropiada |
| Agua purificada | el resto |
Se prepararon de la manera habitual jarabes que
tenían la proporción de mezcla anterior.
Ejemplo de formulación
6
| Compuesto 6 | 300 mg |
| Witepsol W-35 | 1.400 mg |
(nombre de fábrica, una mezcla de mono-, di- y
tri-glicéridos de ácido laúrico a ácido esteárico,
fabricado por Dynamite Novel)
Se prepararon de la manera habitual supositorios
que tenían la proporción de mezcla anterior.
Como se ha descrito antes, los derivados de
benzimidazol de la presente invención y las sales
farmacológicamente aceptables de los mismos tienen tanto una
actividad inhibidora de la producción de IL-4 como
una actividad inhibidora de PDE (IV) y son útiles como fármacos
terapéuticos y preventivos para las enfermedades inflamatorias
agudas y crónicas tales como la dermatitis atópica, la rinitis
alérgica, el asma bronquial y la glomerulonefritis. Asimismo son
útiles como fármacos terapéuticos y preventivos para enfermedades
autoinmunes tales como el reumatismo y la esclerosis múltiple, así
como la diabetes resistente a la insulina y el SIDA.
Claims (17)
1. Un derivado de benzimidazol representado por
la fórmula (I):
donde A representa un grupo
1,2,4-triazol-1-ilo;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada
uno representa un radical hidrocarbonado alifático o un radical
hidrocarbonado alicíclico, donde dicho radical hidrocarbonado
alifático puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre un
radical hidrocarbonado alicíclico monocíclico que tiene de 3 a 7
átomos de carbono, que puede tener un grupo alquilo inferior
saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono, un radical hidrocarbonado alicíclico de anillo entrecruzado
o sistema policíclico y un grupo fenilo, y dicho radical
hidrocarbonado alicíclico es un radical hidrocarbonado monocíclico
que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, que puede tener un grupo
alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3
átomos de carbono o un radical hidrocarbonado alicíclico de anillo
entrecruzado o sistema policíclico; R_{3} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo
alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, y un
átomo de halógeno; y R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector del átomo de nitrógeno seleccionado entre un grupo
acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, grupos
alquilo inferiores de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono, grupos hidroxialquilo inferiores, un grupo
aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxialquilo y un
grupo aralquiloxialquilo, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo.
2. El derivado de benzimidazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1,
donde, el radical hidrocarbonado alifático de dicho radical
hidrocarbonado alifático que puede tener un radical hidrocarbonado
alicíclico o aromático en R_{1} o R_{2} es un grupo alquilo
inferior de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono o un grupo alquenilo inferior de cadena lineal o ramificada
que tiene de 2 a 6 átomos de carbo-
no.
no.
3. El derivado de benzimidazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, donde R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y cada uno es un grupo metilo, isopropilo,
isopentilo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, bencilo,
feniletilo, fenilpropilo, cinamilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
4. El derivado de benzimidazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo del mismo según la
reivindicación 1, donde A representa un grupo
1,2,4-triazol; R_{1} y R_{2} pueden ser iguales
o diferentes entre sí y cada uno es un grupo alquilo inferior lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener
un radical hidrocarbonado alicíclico monocíclico que tiene de 3 a 7
átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado alicíclico
monocíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R_{3} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; y R_{4} es un átomo de hidrógeno.
5. El derivado de benzimidazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo del mismo según la
reivindicación 4, donde A representa un grupo
1,2,4-triazol-1-ilo;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada
uno es un grupo metilo, isopropilo, isopentilo, ciclopropilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o
cicloheptenilo; R_{3} es un átomo de hidrógeno; y R_{4} es un
átomo de hidrógeno.
6. El derivado de benzimidazol según la
reivindicación 1, que es
o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo.
7. El derivado de benzimidazol según la
reivindicación 1, que es
o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo.
8. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo definido en la reivindicación
1 y un portador farmacológico.
9. La composición farmacéutica según la
reivindicación 8, donde el compuesto de fórmula (I) se define como
en la reivindicación 6.
10. La composición farmacéutica según la
reivindicación 8, donde el compuesto de fórmula (I) se define como
en la reivindicación 7.
11. Un agente preventivo o terapéutico para
enfermedades inflamatorias agudas o crónicas, que comprende una
cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo definido en la reivindicación
1 y un portador farmacológico.
12. El agente preventivo o terapéutico para
enfermedades inflamatorias agudas o crónicas según la reivindicación
11, donde el compuesto de fórmula (I) se define como en la
reivindicación 6.
13. El agente preventivo o terapéutico para
enfermedades inflamatorias agudas o crónicas según la reivindicación
11, donde el compuesto de fórmula (I) se define como en la
reivindicación 7.
14. Un agente anti-alérgico o
anti-inflamatorio, que comprende una cantidad eficaz
del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable
del mismo definido en la reivindicación 1 y un portador
farmacológico.
15. El agente anti-alérgico o
anti-inflamatorio según la reivindicación 14, donde
el compuesto de fórmula (I) se define como en la reivindicación
6.
16. El agente anti-alérgico o
anti-inflamatorio según la reivindicación 14, donde
el compuesto de fórmula (I) se define como en la reivindicación
7.
17. El uso del derivado de benzimidazol o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, para producir la composición
farmacéutica de la reivindicación 8, el agente terapéutico o
preventivo para las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas
descrito en la reivindicación 11 o el agente
anti-alérgico o anti-inflamatorio de
la reivindicación 14.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30572097 | 1997-11-07 | ||
| JP30572097 | 1997-11-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2216322T3 true ES2216322T3 (es) | 2004-10-16 |
Family
ID=17948547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98951721T Expired - Lifetime ES2216322T3 (es) | 1997-11-07 | 1998-11-06 | Derivados de bencimidazoles y sales de estos ultimos aceptables en el plano farmaceutico. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6248768B1 (es) |
| EP (1) | EP0974589B1 (es) |
| JP (1) | JP3271991B2 (es) |
| KR (1) | KR100401314B1 (es) |
| AT (1) | ATE259797T1 (es) |
| AU (1) | AU738772B2 (es) |
| CA (1) | CA2276405C (es) |
| DE (1) | DE69821749T2 (es) |
| DK (1) | DK0974589T3 (es) |
| ES (1) | ES2216322T3 (es) |
| PT (1) | PT974589E (es) |
| WO (1) | WO1999024425A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0308537A (pt) * | 2002-03-20 | 2005-02-09 | Metabolex Inc | Composto, composição, e métodos para tratar diabetes tipo 2 e hiperuricemia, para modular resistência a insulina e para aliviar hiperlipidemia em um indivìduo e agente de prodroga |
| EP1359773B1 (en) * | 2002-04-15 | 2016-08-24 | Microsoft Technology Licensing, LLC | Facilitating interaction between video renderers and graphics device drivers |
| KR100533460B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-12-08 | 대화제약 주식회사 | 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법 |
| US7199259B2 (en) * | 2003-06-20 | 2007-04-03 | Metabolex, Inc. | Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives |
| JPWO2005041858A1 (ja) * | 2003-10-22 | 2007-11-29 | 大鵬薬品工業株式会社 | ムチン産生抑制剤 |
| US20050222234A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Mucin production inhibitor |
| JP2008500357A (ja) * | 2004-05-25 | 2008-01-10 | メタボレックス インコーポレーティッド | Ｐｐａｒのモジュレーターとしての置換されたトリアゾールおよびこれらの調製方法 |
| US20060014785A1 (en) * | 2004-05-25 | 2006-01-19 | Metabolex, Inc. | Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation |
| US7714131B2 (en) | 2005-09-23 | 2010-05-11 | Metabolex, Inc. | Process for the stereoselective preparation of (−)-halofenate and derivatives thereof |
| CN103739554B (zh) * | 2013-12-31 | 2016-01-20 | 陕西科技大学 | 一种制备2-烷基苯并咪唑类化合物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994012461A1 (en) | 1992-12-02 | 1994-06-09 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors |
| EP0694535A1 (en) | 1994-04-29 | 1996-01-31 | Eli Lilly And Company | Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists |
| US5563143A (en) | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
-
1998
- 1998-11-06 DK DK98951721T patent/DK0974589T3/da active
- 1998-11-06 PT PT98951721T patent/PT974589E/pt unknown
- 1998-11-06 WO PCT/JP1998/005011 patent/WO1999024425A1/ja active IP Right Grant
- 1998-11-06 CA CA002276405A patent/CA2276405C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 AU AU97621/98A patent/AU738772B2/en not_active Ceased
- 1998-11-06 KR KR10-1999-7006155A patent/KR100401314B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 AT AT98951721T patent/ATE259797T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 DE DE69821749T patent/DE69821749T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 EP EP98951721A patent/EP0974589B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 JP JP52595599A patent/JP3271991B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 US US09/341,277 patent/US6248768B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 ES ES98951721T patent/ES2216322T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100401314B1 (ko) | 2003-10-10 |
| DK0974589T3 (da) | 2004-05-03 |
| ATE259797T1 (de) | 2004-03-15 |
| AU738772B2 (en) | 2001-09-27 |
| EP0974589A1 (en) | 2000-01-26 |
| DE69821749D1 (de) | 2004-03-25 |
| EP0974589A4 (en) | 2001-07-25 |
| US6248768B1 (en) | 2001-06-19 |
| DE69821749T2 (de) | 2004-07-29 |
| CA2276405C (en) | 2003-06-24 |
| AU9762198A (en) | 1999-05-31 |
| WO1999024425A1 (fr) | 1999-05-20 |
| EP0974589B1 (en) | 2004-02-18 |
| CA2276405A1 (en) | 1999-05-20 |
| PT974589E (pt) | 2004-05-31 |
| KR20000069942A (ko) | 2000-11-25 |
| JP3271991B2 (ja) | 2002-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6200978B1 (en) | Compounds as delta opioid agonists | |
| JP5787977B2 (ja) | Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤 | |
| US6376490B1 (en) | Quinoxalinediones | |
| CA2199845C (en) | Quinoxalinedione nmda receptor antagonists | |
| TW203049B (es) | ||
| SK5462003A3 (en) | Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| US8129358B2 (en) | Substituted pyrazole and triazole compounds as KSP inhibitors | |
| US5077293A (en) | 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines | |
| WO2008022164A2 (en) | Pyrazine compounds, their use and methods of preparation | |
| WO1999062885A1 (en) | Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents | |
| BRPI0615880A2 (pt) | compostos derivados de 2-aminopirimidina como moduladores da atividade de receptor da histamina h4, uso dos mesmos e composição farmacêutica | |
| IE64451B1 (en) | Indole derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents | |
| ES2216322T3 (es) | Derivados de bencimidazoles y sales de estos ultimos aceptables en el plano farmaceutico. | |
| US4820710A (en) | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA3047002A1 (en) | Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase | |
| CN111406054A (zh) | 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物 | |
| PT77855B (en) | Pyridine derivatives | |
| JPH037264A (ja) | ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 | |
| JP4146641B2 (ja) | ３−アミノ−１−フェニル−１ｈ−［１，２，４］トリアゾールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| AU602418B2 (en) | Benzimidazole derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| JPH07157485A (ja) | 縮合ピリミジノン誘導体及びそれらを含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤 | |
| JPH05331149A (ja) | フェノール誘導体 | |
| US20040058970A1 (en) | Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A alpha 5 receptor subunit ligands | |
| US6346620B1 (en) | Methods for preparation of 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine and salts thereof | |
| WO1995016677A1 (fr) | Nouveau derive de pyrimidine et composition medicinale |