MXPA04008748A - Amidas sustituidas activas en el receptor de canabinoide-1. - Google Patents

Amidas sustituidas activas en el receptor de canabinoide-1.

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Abstract

Nuevos compuestos de la formula estructural (I) son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de Canabinoide-1 (CB1) y son utiles en el tratamiento, prevencion y supresion de enfermedades mediadas por el receptor CB1; los compuestos de la presente invencion son utiles como farmacos de accion central en el tratamiento de psicosis, deficits de memoria, desordenes de reconocimiento, migrana, neuropatia, desordenes neuro-inflamatorios incluyendo esclerosis multiple y sindrome de GuillaEn-Barre, y secuelas inflamatorias de encefalitis viral, accidentes cerebrales vasculares, y traumatosis de craneo, anomalias de ansiedad, stress, epilepsia, enfermedad de Parkinson, desordenes en los movimientos y esquizofrenia; los compuestos tambien son utiles para el tratamiento de desordenes por abuso de sustancias, tratamiento de obesidad o desordenes de obesidad, asi como para el tratamiento de asma, estrenimiento, pseudo-obstruccion cronica intestinal, y cirrosis de higado.

Description

AMIDAS SUSTITUIDAS ACTIVAS EN EL RECEPTOR DE CANABINOIDE-1 REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS No aplicable.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Marihuana (Cannabis sativa L.) y sus derivados han sido utilizados desde hace siglos para fines medicinales y recreativos. Se ha determinado que un ingrediente importante en la marihuana y el hashish es el A9-tetrahidrocanabinol (A9-THC). Investigación en detalle ha revelado que la acción biológica del ?9-??? y otros miembros de la familia canabinoide ocurre a través de dos receptores con proteína G denominados CB1 y CB2. El receptor CB1 se encuentra primariamente en los sistemas nerviosos centrales y periféricos y en menor grado en diversos órganos periféricos. El receptor CB2 se encuentra primariamente en tejidos y células linfoides. Se han identificado tres ligantes endógenos para los receptores canabinoides derivados de ácido araquidónico (anandamida, 2-araquidonilo glicerol, y 2-araquidonilo glicerol éter). Cada uno de éstos es un agonista con actividades similares al A9-THC, incluyendo sedación, hipotermia, inmovilidad intestinal, antinoconcepción, analgesia, catalepsia, anti-emesis, y estímulo del apetito.
Los genes para los respectivos receptores canabinoides han sido todos interrumpidos en ratones. Los ratones tratados con receptor CB1-/-aparecieron normales y fértiles. Fueron resistentes a los efectos de A9-THC y demostraron una intensa reducción de las propiedades reforzadoras de morfina y la severidad del síndrome de retiro de tratamiento. También demostraron actividad motora reducida e hipoalgesia. La exposición excesiva a A9-THC puede conducir a extra calentamiento, psicosis, hipotermia, pérdida de memoria y sedación. Existe al menos un modulador CB1 caracterizado como agonista inverso o antagonista, N-(1-p¡peridinilo)-5-(4-clorofenilo)-1 -(2,4-diclorofen¡lo)-4-metilpirazol-3-carboxamida (SR141716A), en ensayos clínicos para tratamiento de desórdenes en la alimentación en esta fase. Continúan requiriéndose potentes moduladores CB1 de reducido peso molecular que posean propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas, para ser usados como productos farmacéuticos humanos. El tratamiento de asma con moduladores de receptor CB1 (tales: como agonistas inversos CB1 ) es apoyado por el hallazgo de que los receptores canabinoides presinápticos CB1 median la inhibición de liberación de noradrenalina (en el pulmón del conejo de Indias) (Europ. J. of Pharmacology, 2001 , 431 (2), 237-244). El tratamiento de cirrosis del hígado con moduladores de receptor CB1 es apoyado por el hallazgo de que un modulador de receptor CB1 revertirá la baja presión observada en ratas con cirrosis de hígado inducida por tetracloruro de carbono y reducirá el elevado flujo mesentérico de la sangre y la presión portal de vena (Nature Medicine, 2001 , 7 (7), 827-832). Las patentes de E.U.A. US 5,624,941 y US 6,028,084, solicitud de PCT Nos. W098/43636 y W098/43635, y solicitud EPO No. EP-658546 revelan pirazoles sustituidos con actividad contra receptores canabinoides La solicitud de PCT Nos. W098/31227 y W098/41519 también revelan pirazoles sustituidos que poseen actividad contra los receptores canabinoides. La solicitud de PCT Nos. WO98/37061 , WO00/10967, y WO00/10968 revelan sulfonamidas éter diarilos con actividad contra los receptores canabinoides. La solicitud de PCT Nos. WO97/29079 y WO99/02499 revelan, alkoxi-esoindoiones y alkoxi-quinolones como poseedores de actividad contra los receptores canabinoides. La patente de E.U.A. US 5,532,237 revela derivados N-benzoil-indole como poseedores de actividad contra los receptores canabinoides. Las patentes de E.U.A. US 4,973,587, US 5,013,837, US 5,081 ,122, y US 5,1 12,820, US 5,292,736 revelan derivados de aminoalquilindole como poseedores de actividad contra los receptores canabinoides. La publicación PCT WO 01/58869 revela pirazoles pirróles y moduladores de receptores canabinoides imidazoles de utilidad para el tratamiento de trastornos respiratorios y no-respiratorios asociados con la activación de leucocitos. Las publicaciones PCT WO 01/64632, 01/64633, y 01/64634 asignadas a Aventis son dirigidas a derivados de acetidina como antagonistas de canabinoides. Schultz, E.M, er a/. J. Med Chem. 1967, 10, 717 y Pines, S. H. et al. J. Med. Chem. 1967, 10, 725 revelan ácidos maleámicos afectando colesterol de plasma y excreción de penicilina. Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de Canabinoide-1 (CB1 ) y son de utilidad en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades mediadas por el receptor de Canabinoide-1 (CB1 ). En particular, compuestos de la presente invención son antagonistas o agonistas inversos del receptor CB1. La invención trata del uso de estos compuestos para modular el receptor de Canabinoide-1 (CB1 ). Como tal, los compuestos de la presente invención son útiles como fármacos de acción central en el tratamiento de psicosis, déficit de memoria, desórdenes cognitivos, migraña, neuropatía, desórdenes neuro-inflamatorios incluyendo esclerosis múltiple y síndrome de Guillain-Barre y las secuelas inflamatorioas de encefalitis viral, accidentes vasculares cerebrales y traumatosis craneal, desórdenes de ansiedad, stress, epilepsia, enfermedad de Parkinson, dificultades y trastornos en el movimiento, y esquizofrenia. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de abusos de sustancias, particularmente de opiáceos, alcohol, marihuana y nicotina. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de desórdenes de alimentación mediante inhibición de la ingestión excesiva de alimentos y la obesidad resultante y complicaciones asociadas. Los compuestos son también de utilidad para el tratamiento de estreñimiento y pseudo-obstrucción intestinal crónica, además del tratamiento de asma, y de cirrosis del hígado.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención trata de nuevas amidas sustituidas de la fórmula general I : (I) y sales farmacéuticamente aceptables de éstas, que son antagonistas o agonistas inversos del receptor de Canabinoide-1 (CB1 ) y son de utilidad en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades mediadas por el receptor del Canabinoide-1 (CB1 ). La invención trata del uso de estos nuevos compuestos para antagonizar selectivamente el receptor de Canabinoide-1 (CB1 ). Como tal, compuestos de la presente invención son útiles como fármacos de acción central en el tratamiento de psicosis, déficits de memoria, desórdenes de reconocimiento, migrañas, neuropatía, desórdenes neuro- inflamatorios incluyendo esclerosis múltiple y síndrome de Guillain-Barre y las secuelas inflamatorias de encefalitis viral, accidentes vasculares cerebrales y traumatosis craneal, desórdenes de ansiedad, stress, epilepsia, enfermedad de Parkinson, trastornos en el movimiento y esquizofrenia. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de desórdenes causados por abuso de sustancias, particularmente opiáceos, alcohol, marihuana, y nicotina, incluyendo el cesar de fumar. Los compuestos son también de utilidad en el tratamiento de obesidad o desórdenes asociados con la ingestión excesiva de alimentos. También son útiles para el tratamiento de estreñimiento y pseudo-obstrucción intestinal crónica. Los compuestos son también útiles en el tratamiento de cirrosis del hígado. Los compuestos son también de utilidad en. el tratamiento de asma. La presente invención también se refiere al tratamiento de estas condiciones y el uso de compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento de utilidad en el tratamiento de estas condiciones. La presente invención también se refiere al tratamiento de estas condiciones mediante una combinación de compuestos de fórmula I y otros productos farmacéuticos disponibles en la actualidad. La invención también trata de los nuevos compuestos de fórmula estructural I. La invención también trata de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos como ingrediente activo.
La invención también trata de los procedimientos de preparación los compuestos de esta invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos usados en los métodos de la presente invención son representados por el compuesto de fórmula estructural I: (i) o una sal de éste farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, R1 es seleccionado de: (1 ) cicloheteroalquilo, (2) arilo, (3) heteroarilo, y (4) -NRaRc; en la que arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por uno de los tres sustituyentes independientemente seleccionados de Rb; R2 es seleccionado de: (1 ) Ci-i oalquilo, (2) C3-1 ocicloalquilo-Ci -4alquilo, (3) arilo-Ci -4alquilo, y (4) heteroar¡lo-Ci-4alqu¡lo; en la que cada cicloalquilo, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Rb; cada Ra es independientemente seleccionado de: (1 ) hidrógeno, (2) metilo, y (3) -CF3; cada RD es independientemente seleccionado de: (1 ) halógeno, (2) ciano, (3) trifluorometilo, (4) trifluorometoxi, (5) Ci-3alquiloxi, y (6) Ci-3alquilo; Rc es independientemente seleccionado de: (1 ) hidrógeno, (2) C -6alquilo,' (3) arilo, (4) heteroarilo, (5) aril-metilo, y (6) heteroaril-metilo, pudiéndose sustituir o no cada Rc con uno a tres sustituyentes seleccionados de Rn; es seleccionado independientemente de: (1) cicloalquilo, (2) arilo, y (3) heteroarilo, pudiéndose sustituir o no cada Rd con uno a tres sustituyentes seleccionados de Rh; cada Rn es independientemente seleccionado de: (1 ) halógeno, (2) Ci-3alquilo, (3) -CN, y (4) -CF3, en los que cuando los grupos piridilo no son sustituidos en el nitrógeno, se encuentran opcionalmente presentes como N-óxido. En una modalidad de la presente invención, R1 es seleccionado de: (1 ) fenilo, (2) piridilo, (3) indolilo, (4) 7-aza-indolilo, (5) tiofenilo, y (6) en la que cada arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Rb, y cada piridilo está opcionalmente presente como N-óxido. En una clase de esta modalidad de la presente invención, R1 es seleccionado de: (1 ) fenilo, (2) 3-cianofenilo, (3) 3-metilfenilo, (4) 3,5-difluorofenilo, (5) 3-piridilo, (6) 5-cloro-3-piridilo, (7) 5-metil-3-piridilo, (8) 5-ciano-3-piridilo, (9) 1 -óxido-5-ciano-3-piridilo, (10) 1-indolilo, (11 ) 7-aza-indol-N-ilo, (12) 2-tiofenilo, y (13) en una subclase de esta clase de la presente invención, R1 es 5-ciano-3-piridilo. En otra modalidad de la presente invención, R2 es seleccionado de: (1 ) Ci -ealquilo, (2) C3-6cicloalquilmetilo, (3) fenilmetilo, (4) heteroarilmetilo, en la que cada cicloalquilo, fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Rb. En una clase de esta aplicación de la presente invención, R2 es seleccionado de: (1 ) Ci_6alquilo, (2) C4-6cicloalquilmetilo, (3) fenilmetilo, (4) piridilo, en la que cada cicloalquilo, fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rb.
En una subclase de esta clase de la presente invención, R2 es seleccionado de: (1 ) 2-metilpropilo, (2) n-pentilo, (3) ciclobutilmetilo, (4) ciclopentilmetilo, (5) ciclohexilmetilo, (6) benzilo, (7) 4-clorobenzilo, (8) 4-metilbenzilo, (9) 4-fluorobenzilo, (10) 4-metoxibenzilo, y (1 1 ) (5-cloro-2-piridil)metilo. En una modalidad de la presente invención, cada Ra es independientemente seleccionado de : (1 ) hidrógeno, (2) metilo, y (3) -CF3. En una clase de esta modalidad de la presente invención, cada Ra es independientemente seleccionado de : (1 ) hidrógeno, y (2) metilo.
En una modalidad de la presente invención, cada RD es independientemente seleccionado de: (1 ) halógeno, (2) ciano, (3) Ci -3alquiloxi y (4) Ci-3alquilo. En una clase de esta modalidad de la presente invención, cada RD es independientemente seleccionado de: (1 ) fluoro, (2) cloro, (3) bromo, (4) yodo, (5) ciano, (6) metoxi, y (7) metilo. En una subclase de esta clase, cada RD es independientemente seleccionado de: (1 ) fluoro, (2) cloro, (3) ciano, (4) metoxi, y (5) metilo.
En una modalidad de la presente invención, cada Rc es independientemente seleccionado de: (1 ) hidrógeno, (2) C -6alquilo, (3) fenilo, (4) piridilo, (5) benzilo, y (6) piridilo-metilo; cada Rc puede ser sustituido o no sustituido con un sustituyente seleccionado de Rn. En una clase, Rc es fenilo. En una modalidad de la presente invención, Rd es seleccionado de: (1) C4-6cicloalquilo,, (2) arilo, y (3) heteroarilo, en la que Rd puede ser sustituido o no sustituido con dos sustituyentes seleccionados de Rn. En una clase de la presente invención, Rd es seleccionado de: (1 ) fenilo, (2) piridilo, y (3) pirimidinilo, en la que Rd puede ser sustituido o no con uno o dos sustituyentes seleccionados de Rh. En una subclase de la presente invención, Rd es seleccionado de: (1 ) fenilo, (2) 4-clorofenilo, (3) 3-clorofenilo, (4) 3,5-difluorofenilo, (5) 3,5-diclorofenilo, (6) 2-piridilo, (7) 5-cloro-2-piridilo, (8) 6-metilo-2-pir¡dilo, (9) 5-trifl uorometilo-2-pirid ¡lo, (10) 4-trifluorometilo-2-piridilo, (1 1 ) 4-trifluorometilo-2-pirimidilo, y (12) 6-trifluorometilo-4-pirimidilo. En otra subclase de la presente invención, Rd es 5-trifluorometilo-2-piridilo. En una modalidad de la presente invención, cada Rn es independientemente seleccionado de: (1 ) halógeno, (2) Ci-3alquilo, (3) -CN, y (4) -CF3. En una clase de esta modalidad, cada Rn es independientemente seleccionado de: (1 ) fluoro, (2) cloro, (3) metilo, (4) -CN, y (5) -CF3. Nuevos compuestos particulares que puedan ser empleados en los métodos, usos y composiciones de la presente invención, incluyen: (1 ) A -[3-(4-clorofenilo)-1-metilo-2-fenilpropilo]-2-(4-clorofeniloxi)-2-metilpropanamida; (2) A/-[3-(4-clorofenilo)-1-metilo-2-fenilpropilo]-2-(2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (3) /V-[3-(4-clorofenilo)-1 -metilo-2-(3-piridilo)propilo]-2-(4-clorofeniloxi)-2-metilpropanamida; (4) A/-[3-(4-clorofenilo)-1 -metilo-2-fenilpropilo]-2-(3,5-difluorofeniloxi)-2-metilpropanamida; (5) A/-[3-(4-clorofenilo)-2-fenilo-1 -metilpropilo]-2-(3,5-diclorofeniloxi)-2-metilpropanamida; (6) A -[3-(4-clorofenilo)-1-metilo-2-fenilpropilo]-2-(3-clorofeniloxi)-2-metilpropanamida; (7) A/-[3-(4-clorofenilo)-2-(3,5-difluorofen¡lo)-1 -metiloprop¡lo]-2-(2-p¡rid¡loxi)-2-metilpropanam¡da; (8) A-[3-(4-clorofenilo)-1-metil-2-fenil-propilo]-2-(5-cloro-2-pir¡diloxi)-2-metilpropanam¡da; (9) A/-[3-(4-clorofenilo)-1 -metil-2-fenilpropilo]-2-(6-met¡l-pir¡diloxi)- 2-metilpropanamida; (10) A/-[3-(4-clorofenilo)-1 -metil-2-feniloprop¡l]-2-(feniloxi)-2-metilpropanamida; (11 ) A/-[(3-(4-clorofen¡lo)-1 -metil-2-fen¡lpropilo]-2-(5-trifluoromet¡lopiridiloxi)-2-metilpropanam¡da; (12) /V-[3-(4-clorofenilo)-2-(3-pirid¡lo)-1 -metilprop¡lo]-2-(5-trifluorometilo-2-p¡rid¡loxi)-2-metilpropanam¡da; (13) A/-[3-(4-clorofenilo)-2-(3-cianofenilo)-1 -met¡lpropilo]-2-(5-tnfluoromet¡lo-2-pir¡diloxi)-2-met¡lpropanam¡da; (14) A/-[3-(4-clorofenilo)-2-(5-cloro-3-piridilo)-1-metilprop¡lo]-2-(5-tnfluoromet¡lo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (15) /V-[3-(4-clorofenilo)-2-(5-metil-3-piridilo)-1 -metilpropilo]-2-(5-trifluoromet¡lo-2-piridilox¡)-2-met¡lpropanamida; (16) A/-[3-(4-clorofenilo)-2-(5-ciano-3-pir¡d¡lo)-1 -metilprop¡lo]-2-(5-tr¡fluoromet¡lo-2-p¡ridilox¡)-2-metilpropanam¡da; (17) A/-[3-(4-clorofenilo)-2-(3-metilfenilo)-1 -metilpropilo]-2-(5-trifluorometilo-2-p¡r¡diloxi)-2-metilpropanamida; (18) /V-[3-(4-clorofenilo)-2-fenilo-1 -metilprop¡lo]-2-(4-trifIuorometilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (19) /V-[3-(4-clorofenilo)-2-fenilo-1 -metilpropilo]-2-(4-tr¡fluoromet¡lo-2-pirimidilox¡)-2-met¡lpropanamida; (20) N-[3-(4-clorofenilo)-1 -metilo-2-(thiofen-3-il)propilo]-2-(5-cloro-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (21 ) A/-[3-(5-cloro-2-piridilo)-2-fenilo-1 -metilpropilo]-2-(5-tnfluorometilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (22) /V-[3-(4-metilo-fenilo)-1 -metilo-2-fenilpropilo]-2-(4-tnfluormetilo-feniloxi)-2-metilpropanamida; (23) /V-[3-(4-fluoro-fenilo)-2-(3-ciano-fenilo)-1-metilpropilo]-2-(5-trifluormetilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (24) N-[3-(4-clorofenilo)-2-(1 -indolil)-1 -metilo)propilo]-2-(5-trifluormetilo-2-oxipiridina-2-il)-2-metilpropanamida; (25) N-[3-(4-clorofenilo)-2-(7-azaindol-N-il)-1-metilo)propilo]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (26) A -[3-(4-cloro-fenilo)-2-(1 -indolinil)-1-metilpropilo]-2-(5-tnfluormetilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (27) A/-[3-(4-cloro-fenilo)-2-(N-metil-anilin)-1-metilpropilo]-2-(5-tnfluormetilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (28) /V-[3-(4-metoxi-fenilo)-2-(3-ciano-fenilo)-1-metilpropilo]-2-(5-tnfluormetilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (29) /V-[3-(4-clorofenilo)-2-(3-cianofenilo)-1-metilpropilo]-2-(6-trifluormetilo-4-pirimidiloxi)-2-metilpropanamida; (30) N-[2-(3-cianofenilo)-1 ,4-dimetilpentilo]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (31 ) N-[3-(4-clorofenilo)-2-(1 -oxido-5-ciano-3-piridilo]-1-metilpropilo]-2-(5-tnfluormetilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (32) N-[2-(3-cianofenilo)-3-ciclobutilo-1 -metilpropilo]-2-(5-trifluormetilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (33) N-[2-(3-cianofenilo)-1-metilo-heptilo]-2-(5-trifluormetilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (34) N-[2-(3-cianofenilo)-3-cyclopentil-1 -metilpropilo]-2-(5-trifluormetilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (35) N-[2-(3-cianofenilo)-3-ciclohexil-1 -metilpropilo]-2-(5-trifluormetilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; y sales de éstos farmacéuticamente aceptables. "Alquilo", así como otros grupos con el prefijo "alc-q", tales como alcoxi y alcalnoil, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o de ramales o combinaciones de éstas. Entre los ejemplos de alquilos figuran el metilo, etilo, propilo, esopropilo, butilo, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo heptilo, octilo, nonilo, y similares. "Cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados de puente mono- o bicíclico, cada uno de ellos con 3 a 10 átomos de carbono. Entre los ejemplos de cicloalquilos figuran ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. "Arilo" significa anillos mono- o bicíclicos aromáticos que sólo contienen átomos de carbono. Los ejemplos de arilo incluyen el fenilo, naftilo, y similares. "Heteroarilo" significa anillo aromático mono o bicíclico que contiene al menos heteroátomos seleccionados de N, O y S, con cada anillo conteniendo 5 a 6 átomos. Ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, furo(2,3-b)piridilo, quinolilo, indolilo, esoquinolilo, imidazotiazolilo, y similares. En particular, "heteroarilo" incluye piridilo, pirimidilo, y tiofenilo. El anillo heteroarilo puede ser sustituido en uno o más átomos de carbono o de nitrógeno. "Cicloheteroalquilo" significa anillos mono- o bicíclicos o saturados de puente que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, S y O, cada uno de los antedichos anillos con 3 a 10 átomos en los que el punto de unión puede ser carbono o nitrógeno. El término también incluye heterociclo monocíclico fundido a un grupo arilo o heteroarilo en el que el punto de unión se encuentra en la porción no aromática. Entre los ejemplos de "cicloheteroalquilo" figuran el indolilo, azaindolilo y similares. El anillo de cicioheteroalquilo puede ser sustituido en los anillos de carbono y/o de nitrógeno. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando ocurra una variable (tal como R1 , Rd, etc.) más de una vez en un constituyente o en fórmula I, su definición en cada occurrencia es independiente de su definición en cada una de las otras ocurrencias. Adicionalmente, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permitidas solamente si resultan en compuestos estables. Bajo nomenclatura estándar utilizada en toda esta representación, la porción terminal del lado de cadena designado es discreta en primer lugar, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, un sustituyente C1 -5 alquilocarbonilamino C -6 alquilo es equivalente a O C1 -5alkyl - C-NH-C1 -6alkyl- Al elegir compuestos de la presente invención, la persona de pericia ordinaria en el arte, reconocerá que diversos sustituyentes, o sea R1 , R2, etc., habrán de ser elegidos en conformidad con bien conocidos principios de conectividad y estabilidad de estructura química. El término "sustituido" será considerado como incluyendo múltiples grados de sustitución con un sustituyente probado. Cuando se mencionen o indiquen múltiples medios sustituyentes, el compuesto sustituido podrá ser independientemente sustituido por uno o más de los medios antedichos, en singular o en plural. Se entiende por independientemente sustituido, que los (dos o más) sustituyentes puedan ser iguales o diferentes. Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden por lo tanto ocurrir como compañeros de racimo y mezclas racémicas, enantiomeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente invención está orientada a comprender todas estas formas isoméricas de los compuestos de fórmula I. Algunos de los compuestos aquí descritos contienen dobles enlaces olefínicos, y al menos que se especifique de otra forma, se considera que incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. Tautómeros son definidos como compuestos que experimentan rápidos cambios de protones de un átomo del compuesto a otro átomo del compuesto. Algunos de los compuestos descritos aquí pueden existir como tautómeros con diferentes puntos de unión de hidrógeno. Tal puede ser el ejmpio de ketona y su forma enol denominada tautómeros keto-enol. Los tautómeros individuales, así como mezclas de éstos, van incorporados con compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I pueden ser separados en pares diastereoisoméricos de enantiomeros, por ejemplo por cristalización fraccional de un solvente adecuado tal como MeOH ó EtOAc ó una mezcla de éste. El par de enantiomeros así obtenido puede ser separado en estereoisómeros individuales por medios convencionales, como por ejemplo el uso de una amina ópticamente activa como agente resolvente o una columna quiral HPLC. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula I general, podrá ser obtenido por síntesis estereoespecífica utilizando materiales iniciales puramente ópticos o reagentes de configuración conocida. Generalmente resulta preferible administrar compuestos de la presente invención como formulaciones enantioméricamente puras. Las mezclas racémicas pueden ser separadas en sus enantiómeros individuales mediante cualquiera de una serie de métodos convencionales. Entre estos figura la cromatografía quiral, derivatización en un auxiliar quiral seguido de separación por cromatografía o cristalización, y cristalización fraccional de sales diastereoméricas. Aún más, algunas de las formas cristalinas para compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfas y como tal se intenta incluirlas en la presente invención. Adicionalmente, algunos de los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con agua o solventes orgánicos comunes. Tales solvatos entran dentro del alcance de esta invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables o ácidos, incluyendo bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen las de aluminio, amoniaco, calcio, cobre, férreas, ferrosas, de litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, zinc, y similares. De preferencia particular son las de amoniaco, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas de bases no-orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, aminas cíclicas incluyendo las sustituidas de ocurrencia natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio de iones básicos tales como arginina, betaína, cafeína, colína, ?,?'-dibenziletilenediamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenediamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropiloamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purínas, teobromina, trietilamina, trimetiloamina, tripropiloamina, trometamna, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye todas las sales aceptables tales como acetato, lactobeonato, benzenesulfonato, laurato, benzoato, imalato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, metilobromuro, bromuro, metilnitrato, edetato calcico, metilosulfato, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metiloglucamina, citrato, sal de amoniaco, dihidrocloruro, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, sucinato, hidrobromuro, tannato, hidrocloruro, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato, trietioduro, lactato, panoato, valerato y similares, que puedan ser usados en forma de dosis para modificar las características de solubilidad o de hidrólisis o pueden ser utilizados en formulaciones de liberación sostenida o pro-fármaco. Se entenderá que, según utilizadas aquí, las referencias a los compuestos de fórmula I también incluirán las sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor CB1 . En particular, los compuestos de fórmula estructural I son antagonistas o agonistas inversos del receptor CB1. Un "agonista" es un compuesto (hormona, neurotransmisor o compuesto sintético) que se liga a un receptor, induciendo un cambio de conformación en el receptor, que a su vez produce una respuesta tal como contracción, relajación, secreción, cambio en actividad de enzima, etc. similar a la elicitada por ligante(s) para el agonista fisiológicamente pertinente a ese receptor. Un "antagonista" es un compuesto que atenúa el efecto de un agonista. Un "agonista inverso" es un compuesto que actúa sobre un receptor pero produce el efecto opuesto al producido por el agonista del receptor particular. Compuestos de esta invención son moduladores del receptor CB1 y como tal son útiles como fármacos de acción central en el tratamiento de psicosis, déficit de memoria, desórdenes de reconocimiento, migraña, neuropatía, trastornos neuro-inflamatorios incluyendo esclerosis múltiple y síndrome de Guillain-Barre, y las secuelas inflamatorias de encefalitis viral, accidentes cerebrales vasculares, y traumatosis craneal, ansiedad, stress, epilepsia, enfermedad de Parkinson, dificultades de movimiento y esquizofrenia. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de desórdenes debidos al abuso de sustancias, particularmente opiáceos, alcohol, marihuana, y nicotina. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de la obesidad o desórdenes en la alimentación asociados con ingestión excesiva de comida y complicaciones asociadas. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de estreñimiento y pseudo obstrucción crónica intestinal. Los compuestos son también de utilidad para el tratamiento de cirrosis del hígado. Los compuestos son útiles también para el tratamiento de asma. Los términos "administración de, " y/o "administrando un" compuesto deberán ser interpretados como proveyendo un compuesto de la invención o una pro-fármaco de un compuesto de la invención al individuo en necesidad de tratamiento. La administración de un compuesto de fórmula I estructural para practicar los métodos presentes de terapia es llevada a cabo administrando una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I estructural al paciente que requiera dicho tratamiento o profilaxis. La necesidad de una administración profiláctica según los métodos de la presente invención es determinada con la aplicación de factores de riesgo bien conocidos. La cantidad efectiva de un compuesto individual es determinada, en el análisis final, por el médico encargado del caso, pero dependerá de factores tales como el de exactitud de la enfermedad a tratar, la severidad de la enfermedad y otras enfermedades o condiciones que pueda sufrir el paciente, la ruta elegida de administración, otras fármacos y tratamientos que el paciente pueda requerir concomitantemente, y cualesquiera otros factores a juicio del médico. Las utilidades de los presentes compuestos en estas enfermedades o desórdenes pueden ser demostradas en modelos de enfermedades de animales que han sido mencionados en el material publicado. A continuación se enumeran algunos ejemplos de tales modelos de enfermedad en animales: a) supresión de ingestión de alimentos y pérdida de peso resultante en ratas (Life Sciences 1998, 63, 1 13-1 17); b) reducción de ingestión de alimentos dulces en la dieta de marmosetas (Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181 ); c) reducción de la ingestión de sucrosa y etanol en ratones (Psychopharm. 1997, 132, 104-106); d) actividad motora incrementada y preparación del nido en ratas (Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151 : 25-30); e) espontánea actividad locomotora en ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594); f) reducción en la autoadministración de opiáceos en ratones (Sci. 1999, 283, 401-404); g) hiporespuesta bronquial en ovejas y conejos de Indias como modelos de diversas fases de asma (véase por ejemplo W. M. Abraham et al., "a4-mediación Integrins de respuestas bronquiales inducidas por antígeno y prolongada hiporespuesta en pasajes de aire en ovejas." J. CIEn. Envest. 93, 776 (1993) y A. A. Y. Melne y P. P. Pepor, "Role de VLA-4 Integrin en recogida de leucocitos e hiporespuesta bronquial en el conejo de Indias." Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)); h) mediación del estado vasodilatado en cirrosis avanzada del hígado inducida por tetracloruro de carbono (Nature Medecine, 2001 , 7 (7), 827-832); e) estreñimiento inducido por amitriptilina en monos cinomolgus benefeciosa para la evaluación de laxantes (Biol. Pharm. Bulletin (Japan), 2000, 23(5), 657-9); j) neuropatología de pseudo obstrucción intestinal crónica y modelos animales relacionados a la neuropatología de pseudo-obstrucción intestinal crónica (Journal de Pathology (England), 2001 , 94 (3), 277-88). La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula I variará, por supuesto, según la naturaleza de la severidad de la condición a ser tratada y el particular compuesto de fórmula I y su ruta de administración. También variará según la edad, peso y respuesta del paciente individual. En general, la dosis diaria oscilará en la gama de aproximadamente 0.001 mg a unos 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente de 0.01 mg a unos 50 mg por kg, y más preferido aún, de 0.1 a 10 mg por kg, en dosis sencillas o divididas. Por otra parte, puede resultar necesario utilizar dosis fuera de estos límites en algunos casos. Para uso cuando se emplea una composición para administración intravenosa, la dosis adecuada es de ca. 0.001 mg a unos 25 mg (preferiblemente de 0.01 mg a 1 mg) de un compuesto de fórmula I por kg de peso corporal por día y para uso preventivo, de ca. 0.1 mg a ca. 100 mg (preferiblemente de ca. 1 mg a ca. 100 mg y más preferido de ca. 1 mg a ca. 10 mg) de compuesto de fórmula I por kg de peso corporal por día. En el caso en que se emplea una composición oral, la dosificación adecuada es de la gama ca. 0.01 mg a ca. 1000 mg de un compuesto de fórmula I por día, preferiblemente de ca. 0.1 mg a ca. 10 mg por día. Para administración oral, las composiciones son preferiblemente provistas en la forma de tabletas conteniendo de 0.01 a 1 ,000 mg, preferiblemente 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 , 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 ó 1000 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a ser tratado. Otro aspecto de la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un agente portador farmacéuticamente aceptable. El término "composición", es una composición farmacéutica que se intenta comprenda un producto que incluya los ingredientes activos y los ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente aceptables) que comprenden el agente portador, así como cualquier producto resultante directa o indirectamente de la combinación, composición o agregado de cualquiera dos o más de los ingredientes o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De forma acorde, las composiciones farmacéuticas de la presente invención acaparan cualquier composición efectuada por la mezcla aditiva de un compuesto de fórmula I, ingrediente(s) adicional(es) activo(s), y excipientes farmacéuticamente aceptables. Se puede emplear cualquier ruta adecuada de administración para proveer a un mamífero, especialmente humano, de una dosificación efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, oral, rectal, topical, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y similar. Las formas de dosificación incluyen tabletas, troches, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden un compuesto de fórmula I como ingrediente activo o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, y puede también contener un agente portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el agente portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial al recipiente de ésta. En particular, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de farmacéuticamente aceptables bases o bases o ácidos no tóxicos incluyendo bases inorgánicas y orgánicas o ácidos. Las composiciones incluyen las adecuadas para administración por vía oral, rectal, topical, parenteral (encluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación de aerosol), o administración nasal, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de las condiciones a ser tratadas y la naturaleza del ingrediente activo. Pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosificación unitaria y preparadas por cualquiera de los métodos mejor conocidos en el arte de farmacia. Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención son convenientemente entregados en la forma de pulverizado de aerosol en paquetes presurizados o nebulizadores. Los compuestos pueden ser también entregados en forma de polvo debidamente formulados y la composición en polvo puede ser inhalada con la ayuda de un dispositivo de inhalación de polvo insuflado. Los sistemas preferidos para inhalación son por aerosol de inhalación de dosis medida (MDE), formulados como una suspensión o solución de un compuesto de fórmula I en propulsores adecuados, como fluorocarbonos o hidrocarbonos y por inhalación de aerosol de polvo seco (DPE), que puede ser formulado como polvo seco de un compuesto de fórmula I con o sin excipientes adicionales. Las formulaciones tópicas adecuadas de un compuesto de fórmula I incluyen dispositivos transdermales, aerosoles, cremas, soluciones, ungüentos, geles, lociones, polvos y otros similares. Las composiciones tópicas farmacéuticas conteniendo los compuestos de la presente invención normalmente incluyen ca. 0.005% a 5% por peso del compuesto activo en mezcla añadida con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los parches transdérmicos sobre la piel útiles para administración de los compuestos de la presente invención incluyen desde los bien conocidos a los de práctica ordinaria en el arte de esos productos. Para ser administrados en forma de entrega transdérmica, la administración de dosis deberá ser naturalmente continuada en vez de intermitente a través del régimen de dosificación. En el uso práctico, los compuestos de fórmula I pueden ser combinados como ingrediente activo en mezcla de adición más íntima con un agente portador farmacéutico según técnicas convencionales de composición farmacéutica. El portador puede ser en una diversidad de formas según la preparación deseada para administración, o sea: oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Al preparar las composiciones para cualquier forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos tales como de agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de sabor, preservativos, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas, tales como suspensiones, elixires y soluciones; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubrificantes, ligadores, agentes desintegrantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y tabletas, prefiriéndose la preparación oral sólida a la líquida. Por su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa en forma unitaria, en cuyo caso se usan naturalmente agentes portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas mediante técnicas estándar acuosas o no-acuosas. Composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas (incluyendo formulaciones de aplicación programada o mantenida), pildoras, cápsulas, polvos, gránulos o tabletas conteniendo cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como polvo o gránulos, o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, emulsión de aceite en agua, o emulsión de agua en aceite, incluyendo elixires, soluciones, suspensiones, jarabes y emulsiones.
Tales compuestos pueden ser preparados por cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen incorporación gradual del ingrediente activo con el agente portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones son preparadas mezclando con adición uniforme e íntima el ingrediente activo con agentes portadores líquidos o sólidos divididos finamente, o ambos métodos, y entonces, si resulta necesario, dándole al producto la forma adecuada para la presentación requerida. Por ejemplo, una tableta podrá ser preparada mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas podrán ser preparadas comprimiéndolas en una máquina apropiada, con el ingrediente activo en forma de flujo libre como el polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un ligante, lubrificante, diluyente inerte, o agente activo sobre superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas podrán ser producidas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto de polvo humedecido con un líquido diluyente inerte. En la forma deseada, cada tableta contendrá de 0.01 a 1 ,000 mg, particularmente 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 , 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 y 1 ,000 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación del paciente a ser tratado, y cada cápsula o tableta contendrá desde ca. 0.01 a 1 ,000 mg, particularmente 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 y 1 ,000 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a ser tratado.
Medios adicionales de administración de los compuestos de la presente invención incluyen: inyección, bolo intravenoso o infusión, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular y topical, con o sin oclusión. Como ejemplo de la invención figura una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos aquí descritos y un agente portador farmacéuticamente aceptable. También es ejemplo de la invención una composición farmacéutica hecha mediante la combinación de cualquiera de los compuestos descritos y un agente portador farmacéuticamente aceptable. La ilustración de la invención es un procedimiento para hacer una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. La dosis puede ser administrada en una dosis única diaria o la dosificación diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, basándose en las propiedades del compuesto individual seleccionado para administración, la dosis puede ser administrada con menos frecuencia; por ejemplo: semanalmente, dos veces a la semana, mensualmente, etc. La unidad de dosificación será correspondientemente mayor para administración menos frecuente. Cuando es administrada a través de rutas intranasales, rutas transdérmicas, suposistorios rectales o vaginales, o por una solución intravenosa continua, la administración de dosis será naturalmente continua en lugar de intermitente a través del regímenes, de dosificación.
A continuación se dan ejemplos de formas de dosificación farmacéutica representativas para los compuestos de fórmula I: Suspensión Inyectable (I.M.) mq/mL Compuesto de fórmula I 10 Metilocelulosa 5.0 Tween 80 0.5 Benzilo alcohol 9.0 Cloruro de benzalconio 1 .0 Agua para inyección a un volumins. total de 1 mL Tableta mq/tableta Compuesto de fórmula I 25 Celulosa Microcristalina 415 Povidona 14.0 Almidón pregelatinizado 43.5 Estearato de Magnesio 2.5 500 Cápsula mq/cápsula Compuesto de fórmula I 25 Polvo de Lactosa 573.5 Estearato de Magnesio 1.5 600 Aerosol Por frasco Compuesto de fórmula I 24 mg Lecitina, NF Liq. Conc. 1 .2 mg Triclorofluorometano, NF 4.025 g Diclorodifluorometano, NF 12.15 g Compuestos de fórmula I pueden ser utilizados en combinación con otros fármacos usadas en el tratamiento/prevención/supresión o mejoría de las enfermedades o condiciones para las que los compuestos de fórmula I son útiles. Los otros fármacos pueden ser administradas por la ruta y en la cantidad comúnmente empleada para aquéllas, al mismo tiempo o en secuencia con un compuesto de fórmula I. Cuando se utilice un compuesto de fórmula I contemporáneamente con una o más otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica conteniendo dichos fármacos en adición al compuesto de fórmula I. De forma acorde, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que también contienen uno o más otros ingredientes activos, en adición a un compuesto de fórmula I. Ejemplos de otros ingredientes activos que pueden ser combinados con un compuesto de fórmula I incluyen, pero no se limitan a: agentes antipsicóticos, agentes de mejora del reconocimiento, agentes anti-migraña, agentes anti-asmáticos, agentes anti-inflamatorios, ansiolíticos, agentes anti-Parkinson, agentes anti- epilépticos, agentes anti-anoréticos, e inhibidores de serotonina de reaplicación, y otros agentes anti-obesidad que pueden ser administrados por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas. Se apreciará que para el tratamiento o la prevención de desórdenes de la alimentación, incluyendo bulimia nerviosa y desórdenes incontenibles, se puede utilizar un compuesto de la presente Invención en conjunción con otros agentes anoréticos. La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de desórdenes de la alimentación, el cual comprende la administración a un paciente en necesidad de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de agente anorético, de forma que juntos den alivio efectivo Obesidad" es una condición en la que existe un exceso de grasa corporal. La definición operacional de obesidad se basa en el índice de Masa Corporal (BMI), que se calcula en términos de peso corporal por altura en metros cuadrados (kg/m2). La "obesidad" se refiere a una condición en la cu que un individuo con buena salud en otros sentidos tiene un índice de Masa Corporal (BMI) superior o igual a 30 kg/m2, o una condición en la que un sujeto con al menos una co-morbosidad tiene un BMI mayor o equivalente a 27 kg/rri2. Un "sujeto obeso" es un individuo de buena salud en otros sentidos con un índice de Masa Corporal (BMI) mayor o equivalente a 30 kg/m2 o un sujeto con al menos una co-morbosidad con un BMI mayor o equivalente a 27 kg/m2. Un "sujeto en riesgo de obesidad" es aquél de buena salud en otros sentidos con un BMI de 25 kg/m2 a menos de 30 kg/m2 o uno con al menos una co-morbosidad con un BMI de 25 kg/m2 a menos de 27 kg/m2. Los riesgos incrementados asociados con la obesidad se presentan en un índice de Masa Corporal (BMI) en asiáticos. En los países de Asia, incluyendo Japón, la "obesidad" se refiere a una condición en la que un sujeto con al menos una co-morbosidad inducida o relacionada con obesidad que requiera reducción de peso o que sería mejorada por reducción de peso, posee un BMI mayor o equivalente a 25 kg/m2. En los países de Asia, incluyendo Japón, un "sujeto obeso" se refiere a una condición en la que un sujeto con al menos una co-morbosidad inducida o relacionada con obesidad que requiera reducción de peso o que sería mejorada por reducción de peso, posee un BMI mayor o equivalente a 25 kg/m2. En países de Asia, un "sujeto con riesgo de obesidad" es un sujeto con un BMI superior a 23 kg/m2 y menos de 25 kg/m2. Según utilizado aquí, el término "obesidad" se intenta que cubra todas las antedichas definiciones de obesidad. Co-morbosidades inducidas por obesidad o relacionadas con obesidad incluyen, pero no se limitan a, diabetes, diabetes mellitus - tipo 2 no dependiente de insulina, tolerancia trastornada de glucosa, glucosa trastornada en dieta, síndrome de resistencia a la insulina, dislípidemia, hipertensión, hiperuricacidemia, gota, enfermedad de arteria coronaria, infarto de miocardio, angina pectoris, síndrome apnea de sueño, Síndrome de Pickwick, hígado graso, infarto cerebral, trombosis cerebral, ataque isquémico pasajero, desórdenes ortopédicos, artritis deformante, lumbodinia, emeniopatía, e infertilidad. En particular, co-morbosidades incluyendo: hipertensión, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerancia de la glucosa, enfermedad cardiovascular, apnea del sueño, diabetes mellitus, y otras condiciones relacionadas con la obesidad. "Tratamiento" de obesidad (desórdenes relacionados con la obesidad) se refiere a la administración de compuestos o composiciones de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un sujeto obeso. Uno de los resultados del tratamiento puede ser el reducir el peso corporal de un sujeto obeso con relación al peso corporal de ese sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos o composiciones de la presente invención. Otro resultado del tratamiento puede ser la prevención de volver a ganar peso anteriormente perdido como resultado de una dieta, ejercicio, o farmacoterapia. Otro resultado del tratamiento podrá ser el disminuir la ocurrencia de y/o severidad de enfermedades relacionadas con la obesidad. El tratamiento puede adecuadamente resultar en una reducción de la ingestión de alimentos y calorías, incluyendo una reducción en ingestión total de alimentos, o una reducción en la ingestión de componentes específicos de la dieta, tales como carbohidratos o grasas; y/o la inhibición de absorción de nutrientes; y/o la inhibición de la reducción de grado metabólico; y por lo tanto, en reducción de peso en pacientes que lo necesitan. El tratamiento también podrá resultar en una alteración del grado metabólico, en lugar de o adicionalmente a, una inhibición de la reducción del grado metabólico; y/o la reducción al mínimo de la resistencia metabólica normalmente resultante de la pérdida de peso. "Prevención" (de obesidad y desórdenes relacionados con la obesidad) se refiere a la administración de compuestos o composiciones de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un individuo con riesgo de obesidad. Un resultado de prevención podrá ser la reducción del peso corporal de un sujeto con riesgo de obesidad relativo al peso corporal de dicho sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos o composiciones de la presente invención Otro resultado de prevención puede ser el evitar volver a ganar peso anteriormente perdido como resultado de una dieta, ejercicio o farmacoterapia. Otro resulta preventivo podrá ser la prevención de ocurrencia de obesidad si el tratamiento es administrado antes del comienzo de la condición de obesidad en un sujeto con riesgo de obesidad. Otro resultado preventivo podrá ser la disminución de ocurrencia y/o severidad de desórdenes relacionados con obesidad si el tratamiento es administrado antes del comienzo de la condición de obesidad en un sujeto con riesgo de obesidad. Aún más, si el tratamiento es iniciado en sujetos ya obesos, el tratamiento podrá impedir la ocurrencia, progresión o severidad de desórdenes relacionados con obesidad, tales como, pero no limitándose a, arteriesclerosis, diabetes Tipo II, enfermedad poliquística de ovario, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, desórdenes dermatológicos, hipertensión, resistencia a insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y colelitiasis.
Los desórdenes relacionados a la obesidad son asociados con, causados por, o resultantes de obesidad. Entre los ejemplos de desórdenes relacionados con la obesidad se pueden incluir: calentamiento excesivo y bulimia, hipertensión, diabetes, concentraciones elevadas de insulina en plasma y resistencia a insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, pecho, endometrial, cáncer de próstata y de colón, osteoartritis, apnea de sueño obstructiva, colelitiasis, piedra en la vesícula biliar, enfermedad cardiaca, ritmo anormal de corazón y arritmias, infarto de miocardio, fallo de congestión cardiaca, enfermedad de coronaria cardiaca, muerte repentina, infarto, enfermedad de ovario poliquística, craneofaringioma, Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Frohlich, deficiencia de GH, variante normal de baja estatura, Síndrome de Turner, y otras condiciones patológicas que muestra reducida actividad metabólica o una reducción del uso de energía en descanso como porcentaje del total de masa libre de grasa, tal como el caso de niños con leucemia linfoblástica aguda. Otros ejemplos de desórdenes relacionados con obesidad son: síndrome metabólico, también conocido como Síndrome X, síndrome de resistencia a insulina, disfunción sexual y reproductora, tal como infertilidad, hipogonadismo en machos e hirsutísimo en hembras, desórdenes de motilidad gastronómica tales como reflujo gastro-esofageal relacionado con obesidad, desórdenes respiratorios tal como síndrome de obesidad-hipoventilación (Síndrome de Pickwick) desórdenes cardiovasculares, inflamación tal como la sistemática de vasculatura, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricaemia, dolor en la base de la columna, enfermedad de la vesícula biliar, gota, y cáncer del riñon. Las composiciones de la presente invención también son útiles para la reducción del riesgo de los resultados secundarios de la obesidad, tales como la reducción del riesgo de hipertrofia ventricular izquierda. El término "diabetes", según utilizado aquí incluye ambos tipos, diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM, también denominada diabetes Tipo I) y diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, también conocido como diabetes Tipo II). Diabetes Tipo I, o diabetes dependiente de insulina, es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula el uso de glucosa. Diabetes Tipo II, o diabetes independiente de insulina (o sea: diabetes mellitus independiente de insulina), con frecuencia ocurre en el caso de niveles normales o incluso elevados de insulina y parece ser resultado de la incapacidad de tejidos a responder de forma apropiada a la insulina. La mayoría de los diabéticos con Tipo II también son obesos. Los compuestos y composiciones de la presente Invención son útiles para el tratamiento de ambos Tipos, I y II, de diabetes. Los compuestos y composiciones son especialmente efectivos para el tratamiento de diabetes Tipo II. Los compuestos y composiciones de la presente invención también son útiles para el tratamiento o la prevención de diabetes mellitus gestacional. Según aquí utilizado, el término "desórdenes de abuso de sustancias" incluye dependencia de sustancias o abuso de éstas, con o sin dependencia fisiológica. Las sustancias asociadas con estos desórdenes son: alcohol, anfetaminas (o sustancias como anfetaminas), cafeína, cannabis, cocaína, halucinógenos, inhalantes, marihuana, nicotina, opioides, fenciclidina (o compuestos como la fenciclidina), sedativo-hipnóticos o benzodiazepinas, y otras (o desconocidas) sustancias y combinaciones de todas éstas anteriores. En particular, el término "desórdenes por el abuso de sustancias" incluye los desórdenes a causa del retiro de ingestión de fármacos tales como el alcohol, con o sin disturbio perceptual; delirio por retiro del alcohol; retiro de la anfetamina; retiro de la cocaína; retiro de la nicotina; retiro de opioide; delirio de retiro de sedativo, hipnótico o ansiolítico; y síntomas del retiro debidos a otras sustancias. Se apreciará que la referencia al tratamiento de retiro de ingestión de nicotina incluye el tratamiento de síntomas asociados con el dejar de fumar. Otros "desórdenes por abuso de sustancias" incluyen el desorden de ansiedad inducida por sustancias con inicio durante el retiro; desorden de comportamiento inducido por sustancias con inicio durante el retiro de ingestión; y desorden del sueño inducido por ingestión de sustancias, con inicio durante la cesación de fumar. Se apreciará que la combinación de un fármaco antipsicótico con un receptor CB1 modulador puede proveer un efecto incrementado del tratamiento de manía. Es de esperar que dicha combinación dicte un rápido comienzo de acción para tratar el episodio maniaco, permitiendo así la prescripción a base de "según necesitado". Aun más, tal combinación podrá permitir usar una dosis inferior del agente antipsicótico sin comprometer la eficacia del agente antipsicótico, reduciendo así al mínimo los efectos secundarios adversos. Otra ventaja más de dicha combinación es que, debido a la acción del receptor modulador CB1 , los efectos secundarios adversos causados por el agente antipsicótico, tales como distonias agudas, disquinesias, acatesia y temblores, pueden ser reducidos o evitados. La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de manía, el cual comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento en riesgo de desarrollar manía, de una dosis administrada de receptor modulador CB1 y una cantidad de agente antipsicótico, de forma que conjuntamente provean alivio efectivo. Se apreciará que el receptor modulador CBI y el agente antipsicótico puede encontrarse presente como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial como tratamiento o prevención de manía. Se apreciará que cuando se usa una combinación de la presente invención, el receptor modulador CB1 y el agente antipsicótico pueden encontrarse en el mismo portador farmacéuticamente aceptable y por lo tanto ser administrado simultáneamente. Pueden encontrarse en portadores farmacéuticos separados tales como formas convencionales de dosificación oral tomadas simultáneamente. El término "combinación" también se refiere al caso en que se proveen compuestos en formas separadas de dosificación y son administrados secuencialmente. Por lo tanto, como ejemplo, el agente antipsicótico puede ser administrado en forma de tableta y entonces, dentro de un periodo razonable de tiempo, el receptor modulador CB1 puede ser administrado en forma de dosificación oral como una tableta o como disolvente rápido oral. Por "formulación oral de disolvente rápido" se entiende para aplicación oral que al colocarse sobre la lengua del paciente se disuelve en 10 segundos. Se apreciará que una combinación de fármaco convencional antipsicótica con un receptor modulador puede proveer un mejor efecto en el tratamiento de desórdenes esquizofrénicos. Se esperaría que dicha combinación requiera un rápido comienzo de acción para tratar síntomas esquizofrénicos sobre la base de "según necesitado". Aún más, tal combinación podría permitir el uso de una dosis inferior de agente CNS sin comprometer la eficacia del agente antipsicótico, reduciendo así al mínimo el riesgo de efectos secundarios adversos. Otra ventaja adicional de tal combinación es que, debido a la acción del receptor modulador CB1 , se pueden reducir o evitar los efectos secundarios adversos causados por el agente antipsicótico tales como distonias agudas, disquinesias, akatesia y temblor. Se apreciará que una combinación de un fármaco anti-asmática convencional con un receptor modulador puede proveer un efecto mejorado en el tratamiento de asma. De aquí que, según otro aspecto de la presente invención se provee el uso de un receptor modulador CB1 y un agente anti-asmático para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de asma.
La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de asma, cuyo método comprende administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, con una cantidad de compuesto de la presente invención una cantidad de agente anti-asmático, de forma que juntos provean alivio efectivo. El método de tratamiento de esta invención comprende un método de modulación del receptor CB1 y tratar enfermedades mediadas con receptor CB1 administrando a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención que antagonice selectivamente el receptor CB1 en preferencia a los otros receptores acoplados CB o con proteína-G. El término "cantidad terapéuticamente efectiva " significa la cantidad de compuesto fórmula I estructural que obtenga la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, que busque el investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluya alivio de los síntomas del desorden que se va a tratar. Los nuevos métodos de tratamiento de esta invención son para desórdenes conocidos a los expertos en la materia. El término "mamífero" incluye seres humanos. Abreviaciones utilizadas en los siguientes esquemas y ejemplos: ac: acuosa; API-ES: ionización-pulverización de presión atmosférica (término de espectro de masa); DMF: dimetilformamida; DMSO: dimetilosulfóxido; EDC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropilo)-hidrocloruro de carbodiimida; EPA: poliacrilamida de etileno (plástico); EtOAc: acetato de etilo; h: horas; Hex: hexano; HOBt: 1-hidroxibenzo-triazol; HPLC: cromatografía de líquido a alta presión; HPLC/MS: cromatografía de líquido a alta presión/espectro de masa; in vacuo: rotoevaporacíón; IPAC: acetato de isopropilo; KHMDS: hexametildisilazida de potasio; LC: cromatografía de líquido; LC/MS, LC-MS: cromatografía de líquido-espectro de masa; M: molar; Me: metilo; MeOH: metanol; mmol: milimol; S o ms: espectro de masa; N: normal; NaHMDS: hexametildisilazida de sodio; NMR: resonancia nuclear magnética; PyBOP: (benzotriazol-1-iloxi)tripírrolidínofosfon¡o hexafluorofosfato; Rj: tiempo de retención; rt o RT: temperatura ambiental; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetra h ¡drofu ra n; TLC: cromatografía de capa fina. Compuestos de la presente invención pueden ser preparados por procedimientos ilustrados en el esquema y ejemplos siguientes.
ESQUEMA 1 A B C En el esquema 1 , se reacciona una amina A debidamente sustituida con un ácido carboxilico B por condiciones de formación de unión de amida estándar para obtener la ariloamida C. Con el fin de ilustrar la invención se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan el alcance de la invención. Sólo sirven para sugerir un método de reducir la invención a práctica. Los expertos en la materia podrán encontrar otros métodos de practicar la invención que les sean fácilmente aparentes. No obstante, esos métodos también son considerados como dentro del alcance de esta invención.
Procedimientos generales. Los análisis LC/MS fueron realizados utilizando un espectómetro de masa MICROMASS ZMD acoplado a un AGILENT 1 100 Serie HPLC utilizando una columna YMC ODS-A 4.6 x 50 mm separando 2,5 mL/mins. con una gradiente de solvente de 10 a 95% B sobre 4.5 mins., seguido de 0,5 mins. a 95% solvente A = 0.06% TFA en agua; solvente B = 0.05% TFA en acetonitrilo. Se obtuvieron espectros de 1 H-NMR en un espectómetro de 500 Hz VARIAN en CDCI3 ó CD3OD según indicado y se informan cambios químicos utilizando pico de solvente como referencia y constantes acoplamiento indicadas en hertzios (Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 /V-[2,3-Bis(4-clorofenilo)-1-metiloprop¡lol-hidrocloruro de amina La preparación de los dos diastereómeros (alfa y beta) de N-[2,3-bis(4-clorofenilo)-1-metilopropilo]-sal de hidrocloruro de amina ha sido expuesta (Schuitz, E.M, et al. J. Med Chem. 1967, 10, 717). Diastereómero a: LC-MS: calculado para C16H17CI2 293, observado m/e 294 (M + H)+ (tiempo de retención 2.5 mins.). Diastereómero ß: LC-MS: calculado para C16H17CI2N 293, observado m/e 294 (M + H)+ (tiempo de retención 2.2 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 2-Amino-4-(4-clorofenilo)-3-sal de hidrocloruro de fenilbutano El compuesto de título fue preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 1. Diastereómero a: LC-MS: calculado para C16H18CIN 259, observado m/e 260 (M + H)+ (2.3 mins.). Diastereómero ß: LC-MS: calculado para C16H18CIN 259, observado m/e 260 (M + H)+ (2.2 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 A/-[3-(4-Clorofenilo)-2-fenilo-1 -metilpropilol-hidrocloruro de amina (Diastereómero a) Etapa A: 3-(4-Clorofenilo)-2-ácido fenilpropanoico. metilo éster. A una solución de fenilacetato de metilo (12 g, 80 mmol) y 4-bromuro de clorobenzilo (16 g, 80 mmol) en 250 mL de THF anhidroso THF a -78°C se añadió hexametildisilazida de sodio (1 M in THF, 80 mL, 80 mmol) (hexametildisilazida de potasio en tolueno puede usarse para obtener resultados similares. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiental durante la noche. Los materiales volátiles fueron retirados en un evaporador giratorio, y la mezcla resultante fue dividida entre cloruro saturado de amonio (200 mL) y EtOAc (200 mL). La capa orgánica fue separada y se extrajo la capa orgánica con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidroso, filtrados, y concentrados a sequía para dar el compuesto de título 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.36-7.10 (m, 9H), 3.81 (dd, 1 H), 3.52 (s, 3H), 3.36 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 1 H).
Etapa B: 3-(4-Clorofenilo)-2-ácido fenilpropanoico. A una mezcla de metilo 3-(4-clorofenilo)-2-fenilpropionato (etapa A, 20 g, 74 mmol) en acetonitrilo (100 mL) y agua (100 mL) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (8.8 g, 0.21 mol). Después de agitar a temperatura ambiental durante 3 días, se retiraron los materiales volátiles por concentración en un evaporador giratorio y el residuo fue repartido entre agua (300 mL) y hexanoéter (1 :1 , 200 mL). La capa de agua fue separada, acidificada a pH = 2-3, y extraída con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidroso, filtrados y concentrados a sequía para dar el compuesto de título. 1 |H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.34-7.10 (m, 9H), 3.82 (dd, 1 H), 3.36 (dd, 1 H) , 2.98 (dd, 1 H).
Etapa Cj /V- etoxi-/V-metilo-3-(4-Clorofenilo)-2-fenilopropanamida. A una solución de 3-(4-Clorofenilo)-2-ácido fenilpropiónico (etapa B, 14 g, 55 mmol) en CH2CI2 (125 mL) a 0°C se añadió formamida de dimetilo (50 µ?) y cloruro de oxalilo (14 g, 0.1 1 mol) por gotas. Se dejo calentar la reacción a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a sequía para dar el cloruro de ácido crudo, que fue utilizado sin más purificación. De esta forma, a una solución del acilo cloruro en CH2CI2 (250 mL) se añadió N-metoxi-A -hidrocloruro de metiloamina (1 1 g, 0.1 1 mol) y trietiloamína (secada sobre tamices moleculares, 30 mL, 0.22 mol) a 0°C. Después de agitarla a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción fue diluida con éter (500 ml_) y lavada sucesivamente con agua, diluida en sulfato hidrogenado de sodio acuoso y salmuera sobre MgS04 anhidroso, filtrada y concentrada a seco para dar el producto crudo, que fue utilizado sin más purificación. H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.4-7.1 (m, 9H), 4.38 (br, 1 H), 3.48 (s, 3H), 3.35 (dd, 1 H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (dd, 1 H); LC-MS: m/e 304 (3.6 mins.).
Etapa D: 4-(4-Clorofenilo)-3-fenil-2-butanona A una solución de /V-metoxi-/V-metilo-3-(4-Clorofenilo)-2-fenilpropanamida (etapa C, 16 g, 53 mmol, secado por azeotropía con tolueno) en THF (200 ml_) anhidroso a 0°C se añadió bromuro de metilo magnesio (3 M en éter, 35 ml_, 0.1 1 mol). Después de agitarlo a 0°C durante 2 h, la reacción fue saciada con MeOH (5 ml_) y 2 M ácido hidroclórico (50 mL). Los materiales volátiles fueron retirados por concentración en un evaporador giratorio y el residuo fue dividido entre cloruro de amonio saturado (200 mL) y éter (200 mL). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con éter (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgS04 anhidroso. filtrados y concentrados a seco para dar el compuesto de título, que fue utilizado sin más purificación. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.45-7.02 (m, 9H), 4.08 (dd, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 2.03 (s, 3H).
Etapa E: 4-(4-Clorofenilo)-3-fenil-2-butanol A una solución de 4-(4-Clorofenilo)-3-fenil-2-butanona (etapa D, 13 g, 50 mmol) en MeOH (100 ml_) a 0 °C se añadió borohidruro de sodio (3.8 g, 100 mmol). Después de agitarlo a 0°C durante 30 mins., la reacción fue saciada por adición de ácido hidroclórico 2 M (50 ml_). Los materiales volátiles fueron retirados por concentración en un evaporador giratorio y el residuo fue dividido entre agua (100 mL) y EtOAc (200 ml_). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio anhidroso, filtrados y concentrados a seco para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice eluida con 10% EtOAc en hexano para obtener el isómero puro de elusión más rápida y una mezcla que contiene ambos, el isómero de elusión más rápida y el isómero de elusión de solvente. Isómero de elusión más rápida: 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.25-7.00 (m, 9H), 4.00 (m, 1 H), 3.15 (m, 1H), 2.97 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 1.10 (d, 3H).
Etapa F: 4-(4-Clorofenilo)-2-metanosulfoniloxi-3-fenilobutano. A una solución de 4-(4-Clorofenilo)-3-fenilo-2-butanol (etapa E, isómero de elusión más rápida, 9.0 g, 34 mmol) en EtOAc (100 mL) a 0°C se añadió amina de trietilo (secada sobre tamices activados moleculares, 5.8 mL. 42 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (3.0 mL, 38 mmol). Después de agitarla a 0°C durante 30 mins., la reacción fue saciada por adición de bicarbonato sódico saturado acuoso (100 mL). Después de agitarla temperatura ambiente durante 1 h, la capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio anhidroso, filtrada y concentrada a seco para dar el producto de compuesto, el cual fue utilizado sin más purificación. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.3-7.0 (m, 9H), 5.05 (m, 1 H), 3.2-3.0 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.40 (d, 3H).
Etapa G: 2-Azido-4-(4-Clorofenilo)-3-fenilbutano. A una solución de 4-(4-clorofenilo)-2-metanosulfoniloxi-3-fenilbutano (etapa F, 12 g, 34 mmol) en DMF (50 mL) se añadió azida de sodio (1 1 g, 0.17 mol). Después de agitarla a 120°C durante 1 h, la mezcla de reacción fue vertida en agua (200 mL), y el producto fue extraído con éter (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados a seco, y el residuo fue purificado en una columna de gel de sílice con elusión de hexano para dar el compuesto de título.
Etapa H: 2-(/V-ferc-Butoxicarbonilo) amina-4-(4-clorofenilo)-3-fenilbutano A una solución de 2-azido-4-(4-clorofenilo)-3-fenilbutano (etapa G, 7.0 g, 24 mmol) en EtOAc (150 mL) se añadió di(ferc-butilo) dicarbonato (8.0 g, 37 mmol) y dióxido de platino (0.50 g, 2.2 mmol). La mezcla fue desgasificada y llenada de hidrógeno con un balón. Después de agitarla durante 1día, la mezcla de reacción fue filtrada a través de tierra diatomea CELITE y el filtrado fue concentrado para dar el producto crudo que fue contaminado con algún dicarbonato no reaccionado di(terc-butilo). H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.25-6.88 (m, 9H), 3.89 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.86-2.77 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.92 (d, 3H).
Etapa I: Hidrocloruro de N-[3-(4-clorofenilo)-2-fenilo-1 -metilpropilol-amina (diastereómero a) 2-(/\/-ferc-butoxicarbonil)am¡ns.o-4-(4-clorofenilo)-3-fenilbutano (etapa H, 7.0 g, 24 mmol) fue tratado con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en EtOAc (100 mL) a temperatura ambiente durante 30 mins. (4 M cloruro de hidrógeno en dioxano puede ser utilizado para obtener resultados similares). La mezcla fue concentrada a seco para dar el compuesto de título. H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.35-6.98 (m, 9H), 3.62 (m, 1 H), 3.20 (dd, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 1.19 (d, 3H). LC-MS: m/e 260 (M + H)+ (2.3 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 A/-[3-(4-clorofenilo)-2(S)-fenilo-1 (S)-metilpropilo1-hidrocloruro de amina Etapa A: 4-(4-clorofenilo)-3(S)-fenilo-2(R)-butanol. Se activó una muestra de magnesio (20 g, 0.82 mol) agitando bajo nitrógeno durante 12 h, y se añadió éter anhídrico (100 mL) para cubrir el material sólido. La mezcla fue enfriada a 0°C, y se añadió cloruro de 4-clorobenzilo (40 g, 0.25 mmol) en 400 mL de éter anhidroso con cuentagotas. Después de agitarla a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió una muestra de esta solución (32 mL) a (1 R,2f?)-1 -óxido de fenilpropiloeno (1.0 g, 7.5 mmol) en 100 mL de éter a 0°C con jeringa. Después de agitarla a 0°C durante 2 horas, la reacción fue saciada por adición de cloruro de amonio acuoso saturado ( 00 mL). La capa orgánica fue separada y se extrajo la capa acuosa con éter (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre MgS04 anhidroso. filtrados y concentrados a seco, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna flash en gel de sílice y elusión por hexano a 15% EtOAc en hexano para obtener el compuesto de título.
H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.28-7.02 (m, 9H), 4.01 (m, 1 H), 3.14 (dd. 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 2.85 (m, 1 H). 1.12 (d, 3H).
Etapa B Hidrocloruro de A/-r3-(4-clorofenilo)-2(S)-fenilo-1 fS)-metilpropilol-amina El producto de la etapa A (4-(4-clorofenilo)-3(S)-fenilo-2(R)-butanol, 1.8 g, 7.0 mmol) fue convertido al compuesto de título siguiendo las etapas descritas en ejemplo de referencia 3, etapas F-l, excepto que se usó cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M) en lugar de cloruro de hidrógeno en EtOAc. H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.35-6.98 (m, 9H), 3.62 (m, 1 H), 3.20 (dd, 1 H), 3.05 (m, 1H), 2.98 (dd, 1 H), 1.19 (d, 3H). LC-MS: m/e 260 (M + H)+ (2.3 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Hidrocloruro de /V-í3-(4-clorofen¡lo)-2-(3-piridilo)-1-metilpropilo1-amina, (mezcla de diastereómeros a/ß 10:1 ) Etapa A: 4-(4-clorofenilo)-3-piridilo-2-butanona. A una solución de hidrocloruro de 3-piridilacetona (Wibaud, van der V. Red. Trav. Chim. Pays-Bas. 1952, 71, 798) (10 g, 58 mmol) y cloruro 4-clorobenzilo (9.1 g, 58 mmol) en 100 mL CH2CI2 a -78°C se añadió monohidrato de hidróxido de cesio (39 g, 0.23 mol) y yoduro de amonio tetrabutilo (1 g). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche y la mezcla resultante fue dividida entre salmuera (100 mL) y EtOAc (100 mL). La capa orgánica fue separada y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgS04 anhidroso. filtrados y concentrados a seco, para dar el compuesto de título. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.42 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.18 (d, 2H), 7.06 (d, 1 H), 4.23 (dd, 1 H), 3.38 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.10 (s, 3H). LC-MS: m/e 260 (M + H)+ (1 .9 mins.).
Etapa B: H id ro cloruro de /V-r3-(4-Clorofenilo)-2-(3-piridilo)-1-metilpropilo]-amina (mezcla de diastereómeros /ß 10:1 ). El producto de la etapa A (4-(4-clorofenilo)-3-piridilo-2-butanona) (14 g, 57 mmol) fue convertido al compuesto de título siguiendo el procedimiento descrito en ejemplo de referencia 3, etapas E-l. LC-MS: m/e 261 (M + H)+ (1.2 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 2-(2-fluorfeniloxi)-2-ácido metilpropiónico Etapa A: 2-(2-fluorfeniloxi)-2-ácido metilpropiónico A una solución de 2-fluorofenol (2.0 g, 18 mmol) y 1 ,1 ,1 -tricloro-2-metilo-2-propanol (7.9 g, 45 mmol) en acetona (100 mL) se añadió hidróxido de sodio (7.1 g, 0.18 mol), y se aplicó periódicamente un baño de agua-hielo para mantener un leve reflujo. Después de haberse extinguido el reflujo, la reacción fue agitada durante una hora más. Los materiales volátiles fueron retirados en un evaporador giratorio y el residuo fue dividido entre éter (100 mL), hexano (100mL) y agua (200 mL). La capa acuosa fue separada y acidificada con ácido hidroclórico concentrado (pH = 2), y extraída con éter (3 x 100 ml_). Los extractos combinados fueron secados sobre MgS04 anhidroso. filtrados y concentrados a seco para dar el compuesto de título, que fue utilizado sin más purificación. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.15-7.05 (m, 4H), 1.56 (s, 6H). LC-MS: m/e 199 (M + 1 )+ (2.3 mins.).
Los ácidos de ejemplo de referencia 7 y 8 fueron preparados siguiendo los procedimientos descritos para ejemplo de referencia 6 sustituyendo 2-fluorofenol con fenoles adecuadamente sustituidos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 2-(3-clorofeniloxi)-2-ácido metilpropiónico H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.23 (t, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 1 .59 (s, 6H). LC-MS: m/e 215 (M + 1 )+, (2.7 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 2-í3,5-diclorofeniloxi)-2-ácido metilpropiónico 1 H N R (500 MHz, CD3OD): d 7.05 (t, 1 H), 6.84 (d, 2H), 1.60 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 9 2-(2-piridiloxi)-2-ácido metilbutanóico Etapa A: Benzilo 2-(2-Pirídiloxi)propíonato A una mezcla de 2-hidroxipiridina (2.9 g, 30 mmol), benzilo lactato (5.0 g, 21 mmol) y thfenilofosfina (12 g, 47 mmol) en 100 mL CH2CI2 se añadió dietilazodicarboxilato (7.8 mL, 45 mmol) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante fue diluida con hexano (100 mL) y concentrada con 20g de gel de sílice. El material fue cargado a columna de gel de sílice, que fue sometida a elusión con10% EtOAc en hexano para dar el compuesto de título. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.00 (dd, 1 H), 7.68 (ddd, 1 H), 7.36-7.28 (m, 5 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 5.30 (q, 1 H), 5.18 (s, 2H), 1 .59 (d, 3H). LC- S: m/e 258 (M + H)+ (3.3 mins.).
Etapa B: Benzilo 2-(2-Piridiloxi)-2-metilbutanoato A una solución de benzilo 2-(2-piridiloxi)propionato (1 .6 g, 6.2 mmol) y yoduro de etilo (1.5 mL, 25 mmol) en 10 mL de THF anhidroso a -78°C se añadió hexametilodisilazida de sodio (1 M En THF, 9.3 mL, 9.3 mmol) (hexametilodisilazida de potasio en tolueno puede ser usada con resultados similares). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se dividió entre cloruro saturado de amonio (100 mL) y EtOAc (100 mL). La capa orgánica fue separada y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidroso, filtrados y concentrados a seco y el residuo fue purificado por cromatografía de columna flash en gel de sílice eluida con 10% EtOAc en hexano para dar el compuesto de título. H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.87 (dd, 1 H), 7.63 (ddd, 1 H), 7.27 (m, 3H), 7.18. (m, 2H), 6.85 (dd, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 5.08 (ABq, 2H), 2.13 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1 .65 (s, 3H), 0.95 (t, 3H). LC-MS: m/e 286 (M + H)+ (3.8 mins.).
Etapa C: Ácido 2-(2-Pirid¡loxi 2-metilbutanoico Una mezcla de metilobutanato de benzilo 2-(2-piridiloxi)-2- (1.6 g, 5.5 mmol) y 10% paladio en carbono (50 mg) en 50 mL MeOH fue desgasificada y llenada con hidrógeno usando un globo. Después de agitarla a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción fue filtrada a través de tierra diatomea CELITE y lavada con MeOH (20 mL), y el filtrado fue concentrado a seco para dar el compuesto de título. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.03 (dd, 1 H), 7.64 (ddd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.64 (s, 3H), 0.99 (t, 3H). LC-MS: m/e 196 (M + H)+ (1.8 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10 Acido 2-(2-Piridiloxi)-2-metilpropiónico El compuesto de título fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para ejemplo de referencia 9 sustituyendo yoduro de etilo y hexametildisilazida de sodio con yoduro de metilo y hexametíldisilazida de potasio respectivamente en la etapa B. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.04 (dd, 1 H), 7.64 (ddd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 1 .66 (s, 6H).
LC-MS: m/e 182 (M + H)+ (1 .5 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Hidrocloruro de A/-r3-(4-Clorofenilo)-2-(3.5-difluorfenilo)-1 - metilpropillamina (Diasteréomero ) El compuesto de título fue preparado siguiendo los procedimientos descritos para ejemplo de referencia 3 sustituyendo fenilacetato de metilo con 3,5-difluorfenilacetato de metilo (preparado de ácido 3,5-difluorfenilacético y trimetilslidiazometano) en etapa A y borohidruro de sodio en MeOH con tri(sec-butilborohidruro de litio en THF, etapa. LC-MS: m/e 296 (M + H)+ (2.39 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 12 Hidrocloruro de /V-[3-(4-Clorofen¡lo)-2-(3-cianofenilo)-1-metilpropilolamina (Diastereómero a) Etapa A: 2-(N-ferc-Butoxicarbonilo)amina-4-f4-clorofeniO-3-(3-cianofeniQbutano A una solución de 2-(A/-ferc-butoxicarbonilo)aminsa 3-bromofenil-4-(4-clorofen¡l)butano (preparada de acuerdo con el procedimiento de ejemplo de referencia 3, etapa H, 1.0 g, 2.3 mmol) en 5 mL DMF se añadió cianuro de zinc (0.16 g, 1 .4 mmol), tris(dibenzilidina-acetona) complejo de cloroformo dipaladio (3.0 mg, 2.8 µ????), 1 ,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno (5.0 mg, 9.0 µ????) y agua (0.1 mL). Después de calentarla a 120°C durante 6 h bajo nitrógeno, se añadió otro lote de cianuro de cinc (0.16 g, 1.4 mmol), ths(dibenzilidinoacetona) complejo de cloroformo dipaladio (5.0 mg, 4.8 µ????), 1 ,1 '-bis(difenilofosfino)ferroceno (5.0 mg, 9.0 µ????) y agua (0.05 mL) y se continuó calentando durante otras 18 horas. Después de enfriada, la mezcla resultante fue divida entre agua (50 mL) y éter (50mL). La capa orgánica fue separada y la acuosa fue extraída con éter (2 x 50 mL). Los extractos combinados fueron secados sobre gS04, filtrados y concentrados, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluída con 20% EtOAc en hexano para obtener el compuesto de título. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.6-7.3 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.88 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 1 .82 (m, 1 H), 1.45 (s, 9H), 0.94 (d, 3H). LC-MS: m/e 385 (M + H)+ (3.9 mín).
Etapa B: Hidrocloruro de A/-[3-(4-Clorofenilo)-2-(3-cianofenilo)-1-metilpropilolamina (Diastereómero a) El compuesto de título fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo de referencia 3, etapa I. LC-MS: m/e 285 (M + H)+ (2.2 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 13 Ácido 2-Metil-2-(5-cloro-2-piridiloxi)propiónico Etapa A: Etil 2-Metil-2-(5-cloro-2-piridiloxi)propionato Una mezcla de 5-cloro-2-hidroxipirldina (5.0 g, 39 mmol), etil 2-bromoesobutirato (5.7 mL, 39 mmol) y carbonato de cesio (25 g, 77 mmol) en 50 mL de acetonitrilo fue calentada a 50°C durante la noche. Los materiales volátiles fueron retirados por concentración en un evaporador giratorio y el residuo fue dividido entre agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). La capa orgánica fue separada y la capa acuoso fue extraída con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidroso, filtrados y concentrados a seco y el residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de silíceo eluída con 5% EtOAc en hexano para dar el compuesto de título. 1 H NMR (500 Hz, CD3OD): d 7.99 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.13 (q, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.14 (t, 3H). LC-MS: m/e 244 (M + H)+ (3.41 mins.).
Etapa B: Ácido 2-Metil-2-(5-cloro-2-p¡ridiloxi)propiónico Una mezcla de propionato de etilo 2-metil-2-(5-cloro-2-piridiloxi) e hidróxido de sodio (0.85 g, 21 mmol) en 15 mL de acetonitrilo y 15 mL fue calentada a 50°C durante la noche. Los materiales volátiles fueron retirados por concentración en un evaporador giratorio y el residuo fue dividido entre 2 M ácido clorhídrico (100 mL) y éter (100 mL). La capa orgánica fue separada y lavada con agua (2 x 50 mL), secada sobre MgS04 anhidroso, filtrada y concentrada a seco para dar el compuesto del título. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.02 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 1.62 (s, 6H). LC-MS: m/e 216 (M + H)+ (2.33 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 Acido 2-Met¡l-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)prop¡ónico El compuesto del título fue preparado siguiendo los procedimientos descritos para el ejemplo de referencia 3 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxipiridina con 5-trifluormetil-2-hidroxipiridina en la etapa A . 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.38 (br s, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 1 .70 (s, 6H). LC- S: m/e 250 (M + H)+ (2.6 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Acido 2-Metil-2-(6-met¡l-2-piridiloxi)propiónico El compuesto del título fue preparado siguiendo los procedimientos descritos para el ejemplo de referencia 13, substituyendo 5-cloro-2-hidroxipiridina con 6-metil-2-hidroxipiridina en etapa A. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.51 (t, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 2.34 (s, 3H), 1 .64 (s, 6H).
LC-MS: m/e 196 (M + H)+ (1.3 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 16 2-Amino-3-(1 -(1 ,2,3-triazoli]))-4-(4-clorofenilo)butano Etapa A: Benzilo 2-(1-f 1.2.3-triazolilo^acetato: Una mezcla de 1 ,2,3-triazol (2.07 g, 30 mmol), fenilo bromoacetato (6.9 g, 30 mmol), y disopropiloetilamina (5.1 mL, 30 mmol) in 40 mL CH2CI2 fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Esta mezcla fue entonces diluida con éter hasta que dejó de formarse más precipitado. El sólido fue filtrado y lavado con éter. El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado en gel de sílice utilizando 10% hexano en CH2CI2 para dar el isómero del compuesto del título, benzilo 2-(2-(1 ,2,3-triazolilo) acetato como sólido amorfo. Adicional elución con una mezcla disolvente conteniendo cantidades iguales de éter y CH2CI2 dio el compuesto del título como sólido amorfo. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3):6 2.251 (s, 2H0, 7.267-7.390(m, 5H), 7.723(s, 1 H), 7.785(s,1 H) Etapa B: 2-(1-(1 ,2.3-triazolilo)azido acético: Hidróxido de paladio (20% sobre carbono, 800 mg) fue añadido a una solución de benzilo 2-(1-(1 ,2,3-triazolilo)acetato (Etapa A, 8.68 g, 39.9 mmol) en 150 ml_ MeOH y la mezcla fue hidrogenada durante la noche en un agitador Parr bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y 45 psi. El catalizador fue filtrado a través de una lecho CELITE de tierra diatomea y lavado con MeOH. El filtrato fue concentrado para dar un sólido que fue secado en vacío a 50°C durante 36 h resultando en el compuesto del título. H NMR (400 MHz, CÜ3OD):6 5.3 (s, 2H), 7,75 (s, 1 H0, 8.016 (s, 1 H).
Etapa C: N-Metoxi-N-metilo-2-(1-(1 ,2,3-triazolilo)acetam¡da: Cloruro de oxalilo (0.95 mL, 1 1 mmol) fue añadido con cuentagotas a una suspensión de 2-(1-1 ,2,3-triazolilo) azido acético (etapa B, 1 .27 g, 10 mmol) en 10 mL CH2CI2 conteniendo 0.05 mL DMF. Se observó efervescencia vigorosa. Esta mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 h y enfriada a -78°C. Se añadió lentamente una solución A de N.O-hidrocloruro de dimetilohidroxilamina (1.2 g, 13 mmol) y disopropiloetil amina (6.0 mL, 35 mmol) en 10 mL CH2CI2 durante 3 mins. Se permitió entonces que la mezcla se calentase a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción fue entonces diluida con éter hasta que no apareció precipitado adicional. El sólido fue filtrado y lavado con éter. El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado en gel de sílice utilizando EtOAc como solvente para proveer el compuesto del título como sólido amorfo. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3):5 3.252 (s, 3H0, 3.812 (s, 3H), 5.379 (s, 2H), 7.753 & 7.761 (s's, 2H).
Etapa D: N-Metoxi-N-metilo-3-(4-clorofen¡lo)-2-(1-(1 .2.3-triazolilo)) propionamida Hexametildesilazida de litio (1 molar en THF, 8.4 mL, 8.4 mmol) fue añadido con cuentagotas a una solución de N-metoxi-N-metil-2-(1 -(1 ,2,3-triazolilo)acetamida. (etapa C, 1 .19 g, 7 mmol) en 1 5 mL THF a -78°C. Después de otros 30 minutos de agitación se añadió con cuentagotas una solución de bromuro 4-clorobenzilo (1.65 g, 8 mmol) en 5 mL THF. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y fue agitada durante 5.5 horas. Esta mezcla fue purificada en gel de sílice utilizando 40% EtOAc en hexano para dar el compuesto del título. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3 ): 8 3.186 (s, 3H), 3.234-3,267 (m, 1 H), 3,453-3.506 (m, 1 H), 3.582 (s, 3H), 6.145-6.188 (m, 1 H), 7.048-7.279 (m, 4H), 7.726 (s, 1 H), 7.954 (s, 1 H).
Etapa E: 2-Azido-3-(1-( ,2,3-triazolilo))-4-(4-clorofenilo)butano: El producto de la etapa D, N-metoxi-N-metil-3-(4-clorofenilo)-2-(1-(1 ,2,3-triazolilo)propionamida fue convertido al compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en ejemplo de referencia 3, etapa D-G. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.219-1.246 (d's 3H), 3.253-4.754 (m, 4H0, 6.866-7.299 (d's, 4H), 7.313, 7.618, 7.63, & 7.706 (s's, 2H).
Etapa F 2-Amino-3-(1-(1.2.3-triazolilo))-4-(4-clorofenilo)butano: Óxido de platino (14 mg) fue añadido a una solución de 2-azido-3-(1 -(1 ,2,3-triazolilo)-4-(4-clorofenilo) butano (etapa E, 138 mg, 0.5 mmol) en 4 ml_ MeOH. Esta mezcla fue hidrogenada en una atmósfera de hidrógeno utilizando un globo de hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente. El catalizador fue filtrado a través de un lecho de tierra diatomea CELITE y lavado con MeOH. El filtrado fue concentrado para dar el compuesto del título como aceite. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3):5 1.085-1 .174 (d's 3H), 3.220-3.361 (m, 2H), 3.517-3.563 (m, 1 H), 4.379-4.431 (m, 1 H), 6.679-7.179 (d's, 4H), 7.297, 7.40, 7.592 & 7.607 (s's, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 17 Hidrocloruro de A/-r3-(4-Clorofenil)-2-(3-metilfenil metilpropilolamina (Diastereómero a) Etapa A: 2-(A/-terc-ButoxicarboninAmino-4-(4-clorofenil)-3-(3-metilfenilo)butano Una mezcla de 2-(/V-terc-butoxicarbonil)Amino-3-(3-bromofenil)-4-(4-clorofenil)butano (ejemplo de referencia 3, etapa H, 0.50 g, 1 .1 mmol), tetrametilo en (0.41 g, 2.3 mmol), trifenilofosfina (0.12 g, 0.46 mmol), cloruro de litio (0.38 g, 9.1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0.12 g, 0.17 mmol) en 20 ml_ DMF anhidroso fue calentada a 100°C bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y dividida entre agua (100 ml_) y éter (100 ml_). La capa orgánica original fue separada y la capa acuosa fue extraída con éter (100 mL). Los extractos combinados fueron secados sobre MgS04 anhidroso y filtrados y concentrados a seco, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluída con 10% EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.2-6.8 (m, 8H), 3.84 (m, 1 H), 3. 6 (m, 1 H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.86 (d, 3H).
LC- MS: m/e 396 (M + Na)+ (4.4 mins.).
Etapa B: Hidrocloruro A -f3-(4-Clorofenilo)-2-(3-metilfenilo metilpropilolamina (diastereómero ) El compuesto del título fue preparado siguiendo the procedimiento descrito para ejemplo de referencia 3, etapa I. LC-MS: m/e 274 ( + H)+ (2.5 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Hidrocloruro A/-r3-(5-Cloro-2-piridilo)-2(S)-fenilo-1(S)-metilopropilolamina (Diastereómero a) Etapa A: 5-Cloro-2-metilopiridina Una mezcla de 2,5-dicloropiridina (15 g, 0.10 mol), tetrametilo en (15 mL, 0.1 1 mol), y diclorobis(trifenilofosfina)paladio (2.0 g, 2.8 mmol) en 200 mL DMF anhidroso fue calentada a 1 10°C bajo nitrógeno durante 72 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fue vertida en una solución saturada de fluoruro de potasio (200 mL). La mezcla resultante fue dividida entre agua (500 mL) y éter (500 mL). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con éter (200 mL). Los extractos combinados fueron secados sobre MgS04 anhidroso, filtrados y concentrados a seco, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluida con 2 a 10% de éter en hexano para obtener el compuesto del título. H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.41 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 2.53 (s, 3H).
Etapa B: 4-(5-Cloro-2-piridilo)-3(S)-fenilo-2(R)-butanol. A una solución de 5-cloro-2-metilopiridina (Etapa A, 1 .1 g, 8.7 mmol) en 15 mL de éter anhidroso se añadió fenil litio (1.8 M En ciclohexanoéter, 7.2 mL, 13 mmol) a 0°C, y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 mins. La mezcla resultante fue enfriada de nuevo a 0°C, y se añadió (1 R,2R)-1 -óxido de fenilpropileno (2.3 g, 17 mmol), y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue dividida entre EtOAc (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgS04 anhidroso, filtrados, y concentrados a seco, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna flash en gel de sílice eluida con 10 a 40% EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.28 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.25-7.12 (m, 5H), 7.05 (d, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.29 (dd, 1 H), 3.19 (dd, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 1.12 (d, 3H).
Etapa C: 2(S)-Azido-4-i5-cloro-2-piridilo)-3(S)-fenilobutano A una mezcla de 4-(5-cloro-2-pirid¡lo)-3-fenilo-2-butanol (etapa B, 0.24 g, 0.92 mmol), trifenilofosfina (1.5 g, 1.4 mmol) y azido difenilofosforilo (0.30 mL, 1.4 mmol) en 5 mL THF anhidroso se añadió dietilazodicarboxilato (0.24 mL, 1 .4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla resultante fue concentrada con gel de sílice (10 g) y el residuo fue cargado a una columna de gel de sílice. Elusión con 5 a 15% EtOAc en hexano dio el compuesto del título. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.35 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.25-7.05 (m, 5H), 6.95 (d, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.14 (d, 3H).
Etapa D: Hidrocloruro A/-r3-(5-Cloro-2-piridilo)-2(S)-fenilo-1 (S)-metilopropiloamina El producto de etapa C (0.20 g, 0.70 mmol) fue convertido al compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en ejemplo de referencia 3, etapas H-l, excepto cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M) utilizado en lugar de hidrocloruro en EtOAc. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.75 (d, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.4-7.2 (m, 5H), 3.78 (m, 1 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 1 .22 (d, 3H). LC-MS: m/e 261 (M + H)+ (2.2 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 19 Hidrocloruro A/-í2-(3-Bromofenilo)-3-(5-cloro-2-piridilo)-1 -metilpropiloamina (Diastereómero ) Etapa A: 3-Bromofeniloacetona A una solución de N-metoxi-N-metilacetamida (10 g, 100 mmol) en 100 mL éter anhidroso a 0°C se añadió bromuro 3-bromobenzilomagnesio (0.25 M en éter, 200 mL, 50 mmol). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante la noche y se sació por adición de cloruro de amonio saturado (100 mL). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con (100 mL). Los extractos combinados fueron secados sobre MgS04 anhidroso, filtrado y concentrado a seco para obtener el compuesto del título. 1 H N R (500 MHz, CD3OD): d 7.45-7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 2.20 (s, 3H).
Etapa B: 3-(3-Bromofenilo)-4-(5-cloro-2-piridilo)-2-butanona Una suspensión de 5-cloro-2-metilpiridina (ejemplo de referencia 18, etapa A, 6.4 g, 50 mmol) y N-bromosucinimida (12.5 g, 70 mmol) en 100 mL de tetracloruro de carbono fue calentada a leve reflujo (temperatura de baño 90°C), y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0.74 g) fue añadida en diversas porciones durante 30 mins. Después de agitar a esta temperatura durante 5 h, la mezcla de reacción fue concentrada. El fango resultante fue diluido con EtOAc (100 mL) y fue lavado con agua (100 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado/tiosulfato acuoso de sodio saturado, y salmuera. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidroso, filtrada y concentrada a seco, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea enr gel de sílice eluída con 2 a 15% éter/CH2Cl2 (1 :1 ) en hexano para obtener 2-bromometilo-5-cloropíridina (6.0 g, 60%), que fue utilizada inmediatamente para la siguiente reacción. Entonces se añadió a una solución vigorosamente agitada de 2-bromometilo-5-cloropiridina (6.0 g, 29 mmol) y 3-acetona de bromofenilo (etapa A, 6.0 g, 28 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (20 mg) en 30 mL CH2CI2 a -78°C monohidrato de hidróxido de cesio (10 g, 60 mmol), y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue dividida entre EtOAc (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica fue separada y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidroso, filtrados y concentrados a seco, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna flash con gel de sílice eluída con 5 a 40% EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título. H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.44 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.46- 7.41 (m, 2H), 7.24 (t, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 h), 4.42 (dd, 1 H), 3.54 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 2.12 (s, 3H). LC-MS: m/e 338 (M + H)+ (3.0 mins.).
Etapa C: 3-(3-Bromofenilo)-4-(5-cloro-2-pirid¡lo)-2-butanol A una solución de 3-(3-bromofenilo)-4-(5-cloro-2-piridilo)-2-butanona (etapa B, 6.7 g, 20 mmol) en 50 mL THF anhidroso a -78°C se añadió borohidruro de litio tri(sec-butilo) (1.0 M en THF, 30 mL, 30 mmol), y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue enfriada a 0°C, y se añadió cuidadosamente ácido 2 M hidroclórico (50 mL), y la mezcla resultante fue dividida entre hexano (200 mL) y agua (200 mL). La capa acuosa fue separada y se extrajo la capa orgánica con 2 ácido hidroclórico (2 x 100 mL). Los extractos acuosos combinados fueron neutralizados con 5 N hidróxido de sodio (pH > 12), y extraídos con EtOAc (2x200 mL). Los extractos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidroso, y filtrados y concentrados a seco, para obtener el compuesto del título.
Etapa D: Hidrocloruro de/V-[2-(3-bromofenilo)-3-(5-cloro-2-piridilo)-1-metilopropiloamina El producto de etapa C (5.9 g, 17 mmol) fue convertido al compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en ejemplo de referencia 18, etapas C-D. LC-MS: m/e 338 (M + H)+ (2.3 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 20 Hidrocloruro A/-í2-(5-Bromo-2-piridilo)-3-(4-clorofenilo)-1 -metilopropilojamina (Diastereómero a) Etapa A: 5-Bromo-3-piridiloacetona Una mezcla de 3,5-dibromopiridina (50 g, 0.21 mol), acetato de esopropinilo (26 mL, 0.23 mmol), tres(dibenzilideneacetona)dipaladio (1 .0 g, 1 .1 mmol) y 2-(difenilofosfino)-2'(N,N-dimetilamino)bifenilo (1 .6 g, 4.2 mmol) en 400 mL tolueno fue calentada a 100°C bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fue concentrada a ca. 100 mL. La mezcla resultante fue cargada a una columna de gel de sílice, que fue eluída con 0 a 60% EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.54 (br s, 1 H), 8.33 (br s, 1 H), 7.88 (br s, 1 H), 3.90 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
Etapa B: 3-(5-Bromo-3-piridilo)-4-(4-clorofenilo)-2-butanol El compuesto del título fue preparado siguiendo el procedimiento descrito en ejemplo de referencia 19, etapa B-C, substituyendo 2-bromometilo-5-cloropiridina con 4-cloruro de clorobenzilo y 3-bromofenilacetona con 5-bromo-3-piridilacetona (etapa A). 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.43 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.04 (m, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 3.0-2.9 (m, 2H), 1.04 (d, 3H).
Etapa C: Hidrocloruro N-í2-(5-Bromo-3-piridilo)-3-(4-clorofenilo)- 1-metilopropilolamina (Diastereómero a) El compuesto del título fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para ejemplo de referencia 4, etapa B. LC-MS: m/e 339 (M + H)+ (2.5 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 21 Hidrocloruro /V-r3-(4-Clorofen¡lo)-2-f5-ciano-3-piridilo)-1 -metilpropilolamina (Diastereómero a) Etapa A: 5-Ciano-3-piridiloacetona El compuesto del título fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para ejemplo de referencia 20 sustituyendo 3,5-dibromopiridina con 5-bromonicotinonitrilo (5-bromo-3-cianopiridina) en etapa A. H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.89 (d, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.02 t, 1 H), 3.98 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
Etapa B: Hidrocloruro A/-r3-(4-Clorofenilo)-2-(5-ciano-2-pir¡dilo)-1 -metilopropilolamina (Diastereómero a/ß 5:1 ) El compuesto del título fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para ejemplo de referencia 5 sustituyendo 3-piridiloacetona con 5-ciano-3-piridiloacetona (etapa A). LC-MS: m/e 286 (M + H)+ (1 .9 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 22 Hidrocloruo /V-f3-(4-Clorofenilo)-2-(5-cloro-3-piridilo)-1-metilpropilolamina (Diastereómero a) Etapa A: 5-Cloro-3-piridiloacetona El compuesto del título fue preparado siguiendo el procedimiento-descrito para ejemplo de referencia 20 substituyendo 3,5-dibromopiridina con 3,5-dicloropiridina y 2-(difenilfosfino)-2'(N,N-dimetilamino)bifenilo con 2-(di-t-butilfosfino) bifenilo en etapa A. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.42 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.73 (dd, 1 H), 3.90 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
Etapa B: Hidrocloruro A/-[3-(4-Clorofenilo)-2-(5-cloro-3-piridilo)-1 -metilpropilolamina (Diastereómero a) El compuesto del título fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para ejemplo de referencia 20, etapa B-C substituyendo 5-bromo-3-piridilacetona con 5-cloro-3-piridilacetona en etapa B. LC-MS: m/e 295 (M + H)+ (1.9 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 23 /V-r3-(4-Clorofenilo)-2-(5-metil-3-piridilo)-1 -metilprop¡lolamina (Diastereómero a) El compuesto del título fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para ejemplo de referencia 17 sustituyendo 2-(N-terc-butoxicarbonilo)Amino-3-(3-bromofenilo)-4-(4-clorofenilo)butano con 2-(N-terc-butoxicarbonilo)Amino-3-(5-bromo-3-piridilo)-4-(4-clorofenilo)butano (intermedio de ejemplo de referencia 20, etapa B) en etapa A. LC-MS: m/e 275 (M + H)+ (1 .3 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 24 Acido 2-Metilo-2-(2-pirimidiloxi)propiónico El compuesto del título fue preparado siguiendo los procedimientos descritos para ejemplo de referencia 13 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxipiridina por 2-hidroxipirimidina en etapa A. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.53 (d, 2H), 7.09 (t, 1 H), 1 .74 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 25 Ácido 2-Metilo-2-(4-tr¡fluormetilo-2-piridilox¡)propiónico El compuesto del título fue preparado siguiendo los procedimientos descritos para ejemplo de referencia 13 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxipiridina con 4-trifluorometilo-2-hidroxip¡ridina en etapa A. H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.30 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 1.71 (s, 6H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 26 Ácido 2-metilo-2-(6-trifluormet¡lo-4-pir¡m¡d¡loxi)prop¡ónico El compuesto del título fue preparado siguiendo los procedimientos descritos para ejemplo de referencia 13 sustituyendo 5-cloro-2-hidroxipiridina con 6-trifluorometilo-4-hidroxipinmidina en etapa A. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.81 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 1.75 (s, 6H). LC-MS: m/e 251 (M + H)+ (2.1 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 27 Azido 2-Metilo-2-(5-trifluorometilo-2-piridilooxi)propiónico Dos nitrógenos lavados en 12L contenidos en matraces de 3 cuellos y de fondo plano, equipado cada uno de ellos con un termómetro y un condensador de reflujo, fueron cargados con KHMDS en THF (0.91 M, 3.52 L c/u, 3.205 mol, 1.5 eq). Las soluciones fueron enfriadas a -70°C y agitadas magnéticamente. Etilo-2-hidroxiisobutirato (98%) (463 mL, 447g, 3.38 mol) fue añadido a cada matraz durante 30 minutos, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -62°C. Después de 10 minutos, se añadió 2-cloro-5- trifluormetilpiridina (388 g, 2.14 mol) a cada matraz en una porción. El baño enfriador fue retirado y se dejaron calentar las reacciones a 20°C durante la noche (ca. 16 hr.). Las reacciones fueron monitoreadas por TLC (sílice, 90/10 Hex/EtOAc) y HPLC: Se añadió hidróxido de sodio (1.36 L, 5N) a cada matraz de reacción y se sometieron a reflujo durante la noche (ca. 22 hr). Después fueron concentradas juntas en un evaporador giratorio para retirar el THF. Al concentrado se añadió agua (4L) y la solución fue extraída con n-heptano (2 x 4L). La capa acuosa fue añadida durante 10 minutos a 2N HCI (9L, 18 mol) agitándola. La suspensión resultante fue reposada durante 30 mins. (a temperatura de 30°C) y filtrada. La torta fue lavada con agua (3 x 2L), y secada con aire a sólido húmedo. El material fue disuelto en n-heptano (4 L) a 65°C. IPAc (1 L) y se añadió DARCO KB (40 g, trama 100). La mezcla fue agitada durante 15 minutos, filtrada a través de tierra diatomea CELITE, y la torta fue lavada con 4:1 heptano/IPAc (3 x 500 mL). El filtrado fue concentrado a ca. 2 L obteniendo una suspensión blanca. El fango fue lavado con heptano (2 x 3L) y concentrado a ca. 3L. La suspensión blanca resultante fue enfriada a 0°C y reposada durante 1 hora. El producto fue filtrado y la torta lavada con heptano frío (1 L) para dar el compuesto del título como material blanco cristalino. Columna de HPLC : YMC Combescreen Pro C18, 50 x 4.6mm; Fase móvil: A 0.1 %TFA En H2O; B CH3CN. Gradiente: 90/10 A/B a 10/90 A/B en 4 mins.. Flujo: 4 mL/mins.. Detección: 254 nm. RT 2-cloro-5-trifluormetilopirídina 2.1 mins.. RT 2-etoxi-5-trifluormetilopiridina 2.9 mins.. RT Producto: éster 3.1 mins. ácido Final 2.05 mins..
EJEMPLO DE REFERENCIA 28 2-Amino-3-indolina-N-il-4(4-cloro)fenilbutano Etapa A: Etilo 3-(4-clorofenilo)-2-indolina-N-ilpropanato. En un matraz secado en el horno bajo una atmósfera de hidrógeno, se añadió 1.1g UOH H2O (26.25 mmol) en DMF (20 mL) a una suspensión agitada de 4 tamices moleculares angstrom. Después de 3.0 minutos de agitación a temperatura ambiente 2.8 mL (25mmol) de indolina fueron añadidos con cuentagotas. Después de una hora a temperatura ambiente 2.9 mL (26.25 mmol) de bromoacetato de etilo fueron añadidos con cuentagotas. Después de 1.5 h, el material sólido fue filtrado y el residuo fue lavado con copiosas cantidades de EtOAc. Los orgánicos fueron lavados 3 veces con agua y el material orgánico fue secado sobre MgS04. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. El material crudo fue a continuación disuelto en 75 mL de THF anhidroso, cargado a un matraz de fondo plano secado en horno bajo una atmósfera de nitrógeno, enfriado a -78°C, y tratado a continuación con 26.25 ml_ de una solución 1 M de NaHMDS. La solución se dejó agitar durante 30 minutos a -78°C , después de lo cual el enolato fue alquilatado con 5.4 g (26.25 mmol) de bromuro de paraclorobenzilo (solución en 25 mL de THF anhidroso). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El próximo día la reacción fue saciada con agua. La capa acuosa fue extraída con 3 porciones grandes de EtOAc. Los orgánicos combinados fueron secados sobre MgS04. Los solventes fueron retirados bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea, lo cual dio el compuesto del título como aceite amarillento. LC/ S m/e=331 (M+1 ). TLC Rf=0.22 (20:1 hexanos : EtOAc). 1 H NMR (500 MHz , CDCI3): d 1.1 1 (t, J=3.55 Hz, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.06 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.60 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.36 (t, J=3.75 Hz, 1 H).
Etapa Bj N,Q-dimetil-3-(4-clorofenilo)-2-indolina-N-ilpropanamida. En un matraz secado en horno bajo una atmósfera de nitrógeno, 1 1 .75 mL de una solución 1 -M de (CH3)2AICI en CH2CI2 fue añadido con embudo de adición a una suspensión agitada de 1.15 g (1 1.75 mmol) ?,?-hidrocloruro de dimetilohidroxilamina a 0°C. Después de calentada a temperatura ambiente se añadió una solución de 970 mg (2.94 mmol) de etilo 3-(4-clorofenilo)-2-indolinilpropanoato (obtenido de la etapa A) en 10 mL con embudo de adición. Después de agitada durante 5 h, 35 ml_ de una solución amortiguadora de fosfato pH 8 y la mezcla resultante fue agitada vigorosamente durante 30 minutos. Las fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída 2 veces con cloroformo. Los orgánicos combinados fueron lavados con agua y después secados sobre MgSO.4. Se recogió un aceite marrón. El material crudo fue pasado a la próxima etapa. TLC Rf=0.12 (10:1 hexanos : EtOAc). H NMR (500 MHz, CDCI3): d 2.83 (m, 1 H), 2.97(m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 4.87 (b, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.66 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.07 ( t, J=7.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H).
Etapa C: 4-(4-clorofenilo)-3-indolina-N-ilbutano-2-ona. En un matraz secado en horno bajo una atmósfera de nitrógeno, 2.8 mL, una solución 1 -M de CH3MgBr en THF se añadió con cuentagotas a una solución agitada de N,0-dimetilo-3-(4-clorofenilo)-2-indolinilpropanamida (de etapa B, 965 mg) en 25 mL de THF anhidroso. La solución fue agitada durante 4 h mientras se dejó calentar a temperatura ambiente. Después se ñadieron unos 20 mL de agua. La mezcla fue extraída tres veces con 50 mL de éter. Los extractos combinados fueron secados sobre MgS04. Los solventes fueron retirados a presión, obteniendo un aceite marrón que fue pasado a la próxima etapa sin purificarlo. LC/MS m/e=301 (M+1 ). TLC Rf=0.5 (4:1 hexanos:EtOAc). 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): d 2.14 (s, 3H), 2.81 (dd, J=14.6, 6.6 Hz, 1 H), 2.97 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.5 (m, 1 H), 4.21 (dd, J=6.6, 6.6 Hz), 6.39 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=7, 7 Hz, 1 H), 7.07 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.5 Hz), 7.22 (d, J=8.3 Hz).
Etapa D: 4-(4-clorofenilo)-3-indolin-N-ilbutano-2-ona metoxima. Una solución de 472 mg (1.573 mmol) del producto de etapa C y 263 mg (3.147 mmol) de hidrocloruro de metoxilamina en etanol anhidroso fue tratada con 255 µ?. (3.147 mmol) de piridina. La solución fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente fue retirado bajo presión reducida y el residuo fue dividido entre agua y éter. El agua fue extraída de nuevo con éter. Los extractos fueron entonces combinados y secados sobre MgS04, filtrado y concentrado para obtener material crudo. Ambos isómeros, E y Z, fueron pasados a la próxima etapa. LC/MS m/e=330 (M+1 ). TLC Rp.77 y .65 (4:1 hexanos:EtOAc). 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.78 (2s, 1 H), 2.88 (dd, J=6.2, 13.8 Hz, 1 H), 2.95 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.45 (m, H), 3.75 y 3.89 (2s, 3H), 4.21 (dd, J=6.9, 7.8 Hz, 1 H), 6.28 y 6.47 (2d, J=8.1 , 1 H), 6.61 (m, 1 H), 7.02 (m, 2H), 7.22 (m, 4H).
Etapa E: 2-Amino-3-indolina-N-il-4(4-cloro)fenilbutano En un matraz secado en horno equipado con condensador a una atmósfera de nitrógeno, se trató una solución de 301 mg (0.914 mmol) 4-(4- clorofenilo)-3-¡ndolinilbutano-metoxima 2-ona (obtenida de la Etapa D) en 1.5 ml_ THF anhidroso con 3.7 ml_ (3.7 mmol) de 1 M BH3 THF a temperatura ambiente. La solución fue entonces calentada a 75°C durante 2 días. A continuación, fue enfriada a 0°C y tratada con fragmentos de hielo hasta que cesó el burbujeo. 500 µ?_ de 20% KOH fueron entonces añadidos y se calentó una solución a 45°C durante 2h. La solución fue entonces enfriada a temperatura ambiente y extraída con éter 3x. Los extractos combinados fueron secados sobre gS04, filtrados, y concentrados para obtener amina cruda que fue utilizada en el próximo experimento sin más purificación. LC/MS m/e=302 (M+1 ). 1 H NMR (500 Hz, CDCI3): d 1.13, 1.14 (2d, J=6.5 Hz, 1 H), 1.55-1.60 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 4H), 3.30-3.60 (m, 2H), 6.348 y 6.38 (2d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.50-6.78 (m, 2H), 6.95-7.24 (m, 5H) EJEMPLO DE REFERENCIA 29 2-Amino-3-indol-N-il-4(4-cloro)fenilbutano Este compuesto fue preparado en forma análoga al ejemplo de referencia 28, excepto que durante la etapa A, se utilizó un hidruro de sodio como base en lugar de la combinación de colados de monohidrato de hidróxido de litio/moleculares. LC/MS: calculado para C-| 8Hi gCEN2299, observado m/e 300 (M + H)+ (2.4 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 30 2-Amino-3-(N-metilo, N-fenilo)Amino-4(4-cloro)fenilbutano Este compuesto fue preparado de forma análoga a la del ejemplo' de referencia 28. LC/MS: calculado para C17H21 CIN2 289, observado m/e 290 (M + H)+ (2.4 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 31 2-Amino-3-(7-azaindol-N-il)-4(4-cloro)fenilbutano Este compuesto fue preparado de forma análoga a la del ejemplo de referencia 28. LC/MS: calculado for C17H18CIN3 300, observado m/e 301 (M + H)+ (2.7 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 32 4-(4-Metilfenilo )-3-fen¡lbutano-2-amina (mezcla de 4 isómeros) Etapa A: 1-Feniloacetona A una solución de N-metilo-N-metoxiacetamida (9.9mL, 97 mmol) en éter (300 mL) a 0°C se añadió cloruro de benzilomagnesio (97 mL a una. solución de 1 M en éter). La mezcla de reacción turbada blanquecina fue calentada durante 2 h y saciada a continuación mediante cuidada adición de ácido hidroclórico 1 N (100 mL). La fase orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada sobre MgS04 y concentrada. El material crudo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo 0-10% de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título. 1 H N R (500 MHz, CDCI3): d 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.3Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.3Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.18 (s, 3H). LC-MS: m/e 135 (M + H)+ (1.95 mins.).
Etapa B: 4-(4-Metilfenilo )-3-fenilbutano-2-ona 1-Feniloacetona (200 mg, 1.49 mmol) fue mezclada con hidróxido de potasio en polvo (167 mg, 2.98 mmol) y bromuro de tetra-n- butilamonio (1 mol %, 5 mg) en un matraz sin solvente. Esta mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 90 mins.. Antes de la adición de 1 -(clorometilo)-4-metilbenceno (198 µ?, 1 .49 mmol). La mezcla de reacción fue entonces agitada durante la noche antes de diluirla en agua y CH2CI2. La capa acuosa fue separada y neutralizada a pH 7 con ácido hidroclórico 2N y extraída de nuevo en CH2CI2. Los productos de lavados orgánicos combinados fueron secados con MgS04 y concentrados. El material crudo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo de 0-10% EtOAc/hexano para dar el compuesto del título. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.05 (d, 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J = 14, 7.1 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LC-MS: m/e 239 (M + H)+ (3.61 mins.).
Etapa C: 4-(4-Metilfenilo )-3-fenilbutano-2-amina A una solución de 4-(4-metilfenilo )-3-fenilbutano-2-ona (308 mg, .29 mmol) en 7 amonio en MeOH (5 mL) y ácido acético (3 mL) se añadió cianoborohidruro de sodio (130 mg, 2.06 mmol) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue saciada echándola en una solución de carbonato de sodio 2M y extraída por EtOAc. La capa acuosa fue salinizada y extraída de nuevo. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgS04 y concentrados para dar el compuesto del título como una mezcla de 4 isómeros, que fue utilizada sin más purificación. LC-MS: m/e 240 (M + H)+ (2.22 mins.). 3-[2-Am¡no-1 -(4-fluorobenzilo)propilolbenzonitrilo Preparada utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 5, Etapas B y C utilizando 3-(2-oxopropilo)benzonitrilo y 1-(clorometilo)-4- fluorobenzeno como reactantes en etapa B. LC-MS: m/e 269 (M + H)+ (2.87 mins.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 34 2-(1 H-1 ,2 -Benzotriazol-1-il)-3-(4-clorofenilo)-1-metilpropilamina Etapa Aj 2-(1 H-1 ,2.3-Benzotriazol-1 -il)-N-metoxi-N- metiloacetamída Una mezcla de 1.77 g (10 mmol) de 2-(1 H-1 ,2,3-benzotr¡azol-1 -il) ácido acético, 1 .07 g (1 1 mmol) de hidrocloruro N.O-dimetilohidroxilamina, 5.8 g (1 1 mmol) de PyBOP, y 3.4 mL (24.2 mmol) de disopropiloetilamina en 50 mL CH2CI2 fue agitada durante la noche en RT. Esta mezcla fue dividida entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera y secada sobre MgS04 anhidroso. El retiro de solvente dio un producto crudo que fue purificado en gel de sílice utilizando 60% EtOAC en hexano como solvente para dar 2.01 g de la amida deseada como sólido. 1 H NMR: (CDCI3): d 3.26 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 7.35- 8.2 (m, 4H).
Etapa B: 2-? H-1 ,2,3-Benzotriazol-1-in-3-(4-clorofenilo)-N-metoxi-N-metilo-propanamida. A una solución de 2.0 g (9 mmol) de 2-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -il)-N-metoxi-N-metiloacetamida en 15 mL de THF anhidroso a -78 °C, 10 mL (10 mmol) de 1 M litio bis(trimetilsilil)amida fue añadida con cuentagotas. Después de agitada durante 25 minutos, se añadió una solución de 2.06 g (10 mmol) de bromuro de 4-clorobenzilo en 2 mL de THF anhidroso añadido. La mezcla de reacción resultante fue dejada calentar a RT y agitada durante 6 h. Esta reacción fue saciada, diluida con 75 mL EtOAc y lavada 3 veces con 10 mL c/u de salmuera. Después del secado, el retiro de la fase orgánica dio un producto crudo que fue purificado en gel de sílice utilizando 40% EtOAc en hexano como solvente para obtener el producto deseado como sólido. 1 H NMR: (CDCI3): d 3.2 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.52 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 6.32 (t, 1 H), 6.9-8.2 (m, 8H).
Etapa C: 2-(1 H-1 ,2,3-Benzotriazol-1 -il)-3-(4-clorofenilo)-butano-2-ona. A una solución de 1 .73 g (5 mmol) de 2-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -il)-3-(4-clorofenilo)-N-metoxi-N-metilo-propanamida en 10 mL de THF anhidroso a 0 °C, 4 mL (10 mmol) de 2.5M de bromuro de magnesio en éter fueron añadidos. La mezcla de reacción fue agitada durante 4 h según fue calentada a RT. La reacción fue saciada añadiendo 10 mL 1 N HCI y la mezcla resultante fue dividida entre EtOAc y agua. La fase orgánica fue lavada con salmuera y secada sobre solvente MgS04 anhidroso. El retiro del solvente dio una cetona cruda que fue purificada en gel de sílice utilizando 40% EtOAc en hexano para proveer la cetona deseada.
Etapa D: 2-(1 H-1 ,2,3-Benzotriazol-1 -il)-3-(4-clorofenilo)-1 -metilo propilamina A una solución de 1.18 g (4 mmol) de 2-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -il)-3-(4-clorofenilo)-butano-2-ona en 8.5 mL (60 mmol) de 7N amonio en MeOH a 0 °C, se añadieron 4 mL (964 mmol) de ácido acético glacial, seguido de 410 mg (6.5 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Se dejó calentar la mezcla de reacción a RT y fue agitada durante la noche. La reacción fue dividida entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. La fase orgánica fue secada sobre MgS04 anhidroso- El solvente fue retirado en vació y el residuo fue purificado en gel de sílice utilizando una mezcla de 5% 2N de solución de amoniaco metanólico y 95% CH2CI2 para dar la amina deseada como mezcla de diastereómeros. LC-MS, RT = 2.0 mins., m/e = 301.
EJEMPLO DE REFERENCIA 35 3-(4-Clorofenilo)-2-(tiofeno-3-¡l)-1 -metilpropilamina La amina del título fue preparada por el método descrito en ejemplo de referencia 34, substituyendo tiofeno-3- ácido acético por 2-(1 H- 1 ,2,3-benzotriazol-1 -il) ácido acético en etapa A. LC-MS, RT = 2.19 mins.. m/e = 266.
EJEMPLO DE REFERENCIA 36 2-(3-Cianofenilo)-3-ciclobutil-1-metilpropilamina Etapa A: 1-(3-cianofenilo)acetona El compuesto del título fue preparado de 3-bromobenzonitrilo y acetato de esopropinilo por el procedimiento del ejemplo de referencia 20, etapa A.
Etapa B: 3-(3-Cianofenilo)-4-ciclobutil-butano-2-ona A una solución de 1.45 g (9.07 mmol) de 1-(3-cianofenilo)acetona en 18 mL de acetonitrilo, se añadió 1 .1 mL (9.5 mmol) bromuro de ciclobutilo y 5.91 g (18.1 mmol) de carbonato de cesio. Después de calentar la solución en un baño de 60 °C durante la noche, fue enfriada y filtrada. El filtrado fue dividido entre agua y EtOAc y la capa acuosa fue extraída con EtOAc. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera en columna flash, lavada con salmuera y concentrada. El residuo fue purificado en columna de flash utilizando una gradiente de 5-10% EtOAc/hexano para aislar el compuesto del título. 1 H N R: (500 MHz, CDCI3): d 1.5-2.2 (m, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.64 (m, 1 H), 7.4-7.7 (m, 4H).
Etapa C: 2-(3-Cianofen¡lo)-3-ciclobutil-1 -metilpropiloamina Esta amina fue preparada siguiendo el método del ejemplo de referencia 3, etapas E-I. LC-MS, RT = 2.48 mins., m/e = 229. Los compuestos de ejemplos de referencia 37 y 38 fueron obtenidos por procedimientos descritos en el ejemplo de referencia 36.
EJEMPLO DE REFERENCIA 37 2-(3-Cianofenilo)-3-ciclopentilo-1 -metilprop¡lamina LC-MS, RT = 2.7 mins., m/e = 243.
EJEMPLO DE REFERENCIA 38 2-f3-Cianofenilo)-3-ciclohex¡lo-1-metilprop¡lamina LC-MS, RT = 2.8 mins., m/e = 257.
EJEMPLO 1 Síntesis automatizada de una librería de amida de una dimensión La siguiente síntesis de una librería de amida unidimensional sencilla de compuesto puro fue realizada en un sistema de MYRIAD CORE. Todos los recipientes de reacciones fueron secados en una corriente de a 120°C durante 12 h antes de ser utilizados. Todos los solventes fueron secados sobre tamices durante al menos 12 h antes de ser usados. Se preparó una solución de materia adecuada de hidrocloruro de amina A/-[2,3-bis(4-clorofenilo)-1-metilpropilo] (isómero alfa) inmediatamente antes de usarla en piridina con equivalentes de 0.05 (relativos a A/-[2,3-bis(4-clorofenilo)-1 -metilpropiloj-hidrocloruro de amina (isómero alfa) de dimetilaminopiridina añadido; los ácidos carboxílicos diversos disponibles de fuentes comerciales fueron disueltos inmediatamente antes de ser usados en DMSO. Las cantidades relativas de reactantes y reactivos correspondientes aparecen indicadas en el cuadro 1 .
CUADRO 1 Procedimiento: Al recipiente uno, de un total de 192 recipientes de 10mL de reacción MYRIAD secados bajo corriente de nitrógeno se añadió la subunidad de ácido diverso (1.0 mL, 0.2 mmoles, 0.2 M en DMSO); repitiéndose la operación para las 191 reacciones restantes hasta que el total de 192 había sido numerado para todos los recipientes de reacción. A cada uno de los 192 recipientes de reacción bajo nitrógeno se añadió el cóctel EDC/HOBt (0.8 mL, 0.2 mmoles, 0.25 M c/u en cloroformo deuterado). Finalmente, a c/u de los 192 recipientes de reacción se añadió V-[2,3-bis(4-clorofenilo)-1-metilpropilo]-hidrocloruro de amina (isómero alfa) (0.6 mL, 0.12 mmoles, 0.2M en piridina). Las reacciones fueron entonces dejadas durante 4 h a temperatura ambiente (20-25° C) seguido de 16 horas a 65°C con nitrógeno con agitación (1s pulsación de nitrógeno cada 30 minutos). Las reacciones crudas fueron analizadas por HPLC-MS, Método 1.
LC Analítico - Método 1 Columna: MetaChem Polares C-18A, 30 mm X 4.6 mm, 5.0 µ?t? Eluyente A 0.1 % TFA en agua Eluyente B 0.1 % TFA en acetonitrilo Gradiente: 5% B a 95 % B en 3.3 minutos, gradiente de vuelta a 5% B en 0.3 minutos Flujo: 2.5 mL/minutos Temperatura de columna: 50° C Cantidad inyectada:5 uL de mezcla de reacción cruda sin diluir Detección: UV a 220 y 254 nm. MS: API-ES modalidad de ionización, gama de escanenado de masa (100-700) ELSD: Detector de Dispersión de Luz Las reacciones en crudo fueron purificadas por HPLC preparativo utilizando detección basada en UV (Método Preparativo 2). Se analizó entonces la pureza de las fracciones recogidas con LC-MS (Método Analítico 3); las fracciones que mostraron poseer más de 90% de pureza fueron seleccionadas y liofilizadas en 40 mL EPA.
Preparativo LC - Método 2 Columna: MetaChem Polares C-18A, 100 mm X 21.2 mm, 10 µ?? Eluyente A: 0.1 % TFA en agua Eluyente B: 0.1 % TFA en acetonitrilo Pre-inyectado: 1 .0 minuto Retención Post-lnyectado : 0.0 mins. Gradiente: 10% B a 100 % B en 6.0 minutos, retenido a 100% B durante 2 minutos más, gradiente de vuelta 100% B a 10% B en 1.5 minutos. Flujo: 25 mL/mins. Temperatura de columna: ambiente Inyectado: 1.5 mL mezcla de reacción cruda sin diluir. Detección: UV a 220 y 254 nm.
Método Analítico LC 3 Columna: MetaChem Polares C-18A, 30 mm X 2.0 mm, 3.0 µ?? Eluyente A: 0.1 % TFA en agua Eluyente B: 0.1 % TFA en acetonitrilo Gradiente: 5% B a 95 % B en 2.0 minutos, rampa de retorno a 5% B en 0.1 mins. Flujo: 1.75 mL/mins.. Temperatura de Columna: 60°C Inyectado: 5 uL de fracción sin diluir. Detección: UV a 220 y 254 nm. MS: API-ES modalidad de ionización, gama de escaneado de masa (100-700) ELSD: Detector de Dispersión de Luz Parámetros de liofiliciación Punto Inicial de Congelación: 1 h a -70°C Temperatura del Condensador en Fase de Congelación: -50°C.
CUADRO DE LA FASE DE SECADO EJEMPLOS 2 y 3 /V-r2,3-B¡s(4-Clorofenilo)-1-metilpropilol-2-(4-clorofenilox¡)-2-metilpropanamida (Diastereómeros y ß) A una solución de 2-(4-clorofeniloxi)-2-ácido metilpropiónico (Aldrich, 0.22 g, 1.0 mmol) en CH2CI2 (2 mL) a 0°C se añadió una gota de DMF y cloruro oxalilo (0.27 mL, 3.0 mmol). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción fue concentrada en un evaporador giratorio y secada bajo vacio, y el resultante crudo de cloruro acilo fue utilizado sin más purificación. Entonces, el cloruro acilo crudo fue disuelto en 1 mL CH2CI2 y fue añadido a una suspensión de 2-amino-3,4-bis(4-clorofenilo)sal de hidrocloruro de butano (ejemplo de referencia 1 ) (diastereómero a contaminado con algún diastereómero ß, 0.20 g, 0.60 mmol) y A/-metilomorfilina (0.27 mL, 2.4 mmol) en 4 mL CH2CI2. Después de agitado a temperatura ambiente durante 6 h, la mezcla de reacción fue cargada a una columna de gel de sílice, que fue eluida con 10% EtOAc para dar un isómero puro de más rapidez de elusión (diastereómero a) y un isómero de elusión más lenta (diastereómero ß). Diastereómero a: H N R (500 MHz, CD3OD): d 7.24 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.25 (m, 1 H), 3.03 (dd, 1 H), 2.88 (ddd, 1 H), 2.67 (dd, 1 H), 1 .59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.88 (d, 3H). LC-MS: m/e 490(M + H)+ (4.7 mins.). Diastereómero ß: H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.16 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.33 (m, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.03 (ddd, 1 H), 2.74 (dd, 1 H), 1.36 (s, 3H), 1 .30 (d, 3H), 1 .30 (s, 3H). LC-MS: m/e 490(M + H)+ (4.7 mins.). Se prepararon los ejemplos 4-7 (cuadro 2) siguiendo los procedimientos descritos en ejemplos 2 y 3 sustituyendo 2-amino-3,4-bis(4-clorofenilo)sal de hidrocloruro de butano con las aminas apropiadas de los ejemplos de referencia y 2-(4-clorofeniloxi)-2-ácido metilpropiónico con los ácidos apropiados de los ejemplos de referencia. En algunos casos, se utilizaron ácidos o cloruros acilos comerciales, y /V-disopropilo-etilamina puede ser utilizada en lugar de A/-metilomorfolina con resultados semejantes. Las designaciones de diastereomeros (a ó ß) corresponden a designaciones de las aminas iniciadoras. CUADRO 2 Compuestos preparados según los métodos descritos en los ejemplos 2- 3.
EJEMPLOS 8 Y 9 /V-r2,3-Bis(4-Clorofen¡lo)-1 -metilpropilo1-2-(4-clorofen¡loxi)-2-metilpropanamida (Diastereómero a, Enantiómeros A y B) Se hizo el preparativo HPLC en un sistema Gilson HPLC para la separación de enantiómeros. De aquí, una solución de A/-[2,3-bis(4-clorofenilo)-1 -metilpropilo]-2-(4-clorofeniloxi)-2-metilpropanamida (Diastereómero a) (ejemplo 60, 1 .0 g) en hexano (3 mL)/etanol (7 mL) fue cargada a una columna Chiralpak AD (2 cm x 25 cm), que fue eluída con etanol 5% en hexano (flujo a 9 mL/mins., 500 µ?_ por inyección) para dar dos enantiómeros puros. Enantiómero de elución más rápida (Enantiómero A): HPLC analítico: tiempo de retención = 7.8 mins. (Chiralpak AD columna a flujo = 0.75 mL/mins., 5% etanol/hexano). LC-MS: m/e 490 (M + H)+ (4.7 mins.). Enantiómero de elución más lenta (Enantiómero B): HPLC analítico: tiempo de retención = 9.6 mins. (Chiralpak AD columna, a flujo = 0.75 mL/mins., 5% etanol/hexano). LC-MS: m/e 490 (M + H)+ (4.7 mins.). Ejemplos 10-17 (cuadro 3) fueron aislados como enantiómeros sencillos siguiendo los procedimientos escritos en ejemplos 8-9 del material racémico correspondiente (cuadro 2) con adecuadas modificaciones de (1 ) la composición del eluyente (4-15% etanol/hexano), (2) grado de flujo (6-9 mL/mins.) y (3) el volumen de inyección (200 a 2000 µ?_).
CUADRO 3. Compuestos enantioméricos aislados de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos 8-9. 15 W-[3-(4-Clorofenilo)-1- metilo-2-fenilpropilo]-2- (2-pirid¡lox¡)-2- metilpropanamida 3.9 423 B 16 N-[3-(4-Clorofenilo)-1 - metilo-2-(3- piridilo)propilo]-2-(4- clorofeniloxi)-2- 3.0 457 A metilpropanamida 17 W-[3-(4-Clorofenilo)-1 - metilo-2-(3- piridilo)propilo]-2-(4- clorofeniloxi)-2- 3.0 457 B metilpropanamida El ejemplo 18 (cuadro 4) fue preparado siguiendo los procedimientos descritos en ejemplos 2-3 usando A/-[3-(4-clorofenilo)-2(S)-fenilo-1 (S)-metilpropilo]-hidrocloruro de amina del ejemplo de referencia 4 con el ácido carboxílico apropiado.
CUADRO 4 Compuestos enantioméricos individuales preparados con /-G3-(4- clorofenilo)-2(S)-fenilo-1(S)-metilpropilo1-hidrocloruro de amina del ejemplo de referencia 4.
EJEMPLO 19 -f2,3-Bís(4-clorofenilo)-1-metilpropilo1-2-(4-clorofenilamins.o)-2-metilpropanamida A una mezcla de 2-amino-3,4-b¡s(4-clorofenilo)sal de h id rocloru rede butano (Diastereomero a, Sección I, ejemplo de Referencia 1 , 0.31 g, 0.94 mmol) y 2-(4-clorofenilam¡no)-2-ácido metilpropiónico (0.20 g, 0.94 mmol) en 5 mL CH2CI2 se añadió /V-metilmorfolina (0.41 ml_, 3.5 mmol) y tri(pirrolidinilo)hexafluorofosfato de fosfonio (0.73 g, 1.4 mmol). Después de agitarla a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción fue cargada a una columna de gel de sílice eluida con 30% EtOAc en hexano para dar el compuesto del título. 1 hi NMR (400 Hz, CD3OD): d 7.18 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 4.20 (m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.78 (ddd, 1 H), 2.64 (dd, 1 H), 1.52 (s, 3H), 1 .45 (s, 3H), 0.82 (d, 3H). LC-MS: m/e 489 (M + H)+ (4.3 mins.s.).
EJEMPLO 20 metilpropanamida (Diastereómero ß) Una solución de 2-(4-clorofenoxi)-2-ácido metilpropiónico (20 mg, 0.095 mmol) en CH2CI2 (1 mL) y DMF (10 µ?_) fue tratada con cloruro de oxalilo (11 µ?). Después de 30 minutos, la reacción fue concentrada y el residuo fue disuelto en 1 mL CH2CI2- Esta solución fue añadida a una mezcla de 16 mg N-(2,3-difenilo-1-metilpropiloamina (isómero beta de ejemplo 2) y 1 mL de NaHC03 saturado- La reacción fue agitada durante la noche y la capa orgánica fue retirada con una pipeta. La purificación de esta solución por preparativo TLC eluída con 30% EtOAc/hexano dio el compuesto del título 1 H NMR: (500 MHz, CDCI3): d 1.17 (d, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 3H), 4.44(m, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 6.75-7.4 (m, 14H). LC-MS: Rt = 4.4 mins.. m/e = 422.2 (M+1 ). Los siguientes compuestos en el cuadro 5 fueron preparados siguiendo los procedimientos del ejemplo 20, sustituyendo una amina adecuada por N-(2,3-difenil-1-metilpropiloamina y el ácido carboxílico apropiado por 2-(4-clorofenoxi)-2-ácido metilo-propiónico.
CUADRO 5 Los siguientes compuestos en el cuadro 6 fueron preparados siguiendo los procedimientos de los ejemplos 2-3 sustituyendo una amina apropiada por N-(2,3-difenil-1-metilpropilamina y el ácido carboxílico correspondiente por 2-(4-clorofenoxi)-2-metilo-ácido propiónico.
CUADRO 6 Compuestos preparados según los métodos descritos en ejemplos 2-3 Los siguientes compuestos en el cuadro 7 fueron aislados según los procedimientos de separación de enantiómeros descritos en ejemplos 8-9.
CUADRO 7 Compuestos enantioméricos aislados según los métodos descritos en ejemplos 8-9 Los siguientes compuestos en el cuadro 8 fueron preparados con A/-[3-(4-clorofenilo)-2(S)-fenilo-1 (S)-metilprop¡lo]-amina, hidrocloruro de ejemplo de referencia 4 y el ácido apropiado para obtener un enantiómero individual.
CUADRO 8 Compuestos enantioméricos Individuales preparados con ?/-G3-(4- clorofenilo)-2(SHenilo-1 (S)-metilpropilo1-amina. hidrocloruro.
Ejemplos 30-33 (cuadro 9) preparados de A/-[3-(4-clorofenil)- 2(S)-fen¡lo-1 (S)-met¡lpropil]amina, hidrocloruro (ejemplo de referencia 4) ó N- [3-(5-cloro-2-piridilo)-2(S)-fenil-1 (S)-metilpropil]amina, hidrocloruro (ejemplo de referencia 18) y el ácido carboxílico apropiado siguiendo los procedimientos descritos en ejemplos de referencia 2-3 (vía un intermedio de cloruro de acilo) o ejemplo 19 (con un agente correspondiente).
CUADRO 9 Se prepararon los ejemplos 34-39 (cuadro 10) de la amina apropiada y ácido de los ejemplos de referencia siguiendo los procedimientos descritos en ejemplos 2-3 (vía un intermedio de cloruro de acilo) o ejemplo 19 (con un reactivo correspondiente).
CUADRO 10 39 N-[3-(4-Clorofenilo)-2- (5-c¡ano-3-p¡r¡dilo)-1 - metilpropilo]-2-(5- III trifluormetilo-2-piridiloxi)- r il I ° 2-metilpropanamida 3.7 517 40 N-[3-(4-Clorofenilo)-2- (5-metil-3-piridilo)-1- metilpropilo]-2-(5- tnfluormetilo-2-piridiloxi)- 2-metilpropanamida 2.8 506 a Los ejemplos 41 -52 (cuadro 1 ) fueron aislados como enantiómeros individuales del material racémico correspondiente (cuadro 10) siguiendo los procedimientos descritos en ejemplos 8-9 con modificaciones correspondientes de (1 ) composición de eluyente (4-15% etanol/hexano), (2) grado de flujo (6-9 mL/mins.) y (3) volumen de inyección (200 a 2000 µ?_).
CUADRO 11 Compuestos enantioméricos aislados según los métodos descritos en ejemplos 8-9 Ejemplos 53-56 (cuadro 12) fueron aislados como diastereómeros según indicado (isómero A ó B) en columnas de cromatografía de gel de sílice. Los enantiómeros sencillos observados fueron separados en la columna quiral AD anteriormente indicada. CUADRO 12 EJEMPLO 57 2-Metilo-A/-ri-metil-3-(4-metilfenil)-2-fenilpropilol-2-([5-(tr¡fluormetilo)piridina-2-il]oxi)propanamida A una solución de 2-metilo-2-{[5-(trifluorometilo)p¡ridina-2-il]oxi}ácido propanoico (ejemplo de referencia 14, 250 mg, 1 .04 mmol) y 4-(4-metilfenilo)-3-fenilbutano-2-amins.a (Ejemplo de Referencia 102, 260 mg, 1.04 mmol, mezcla de 4 isómeros) en CH2CI2 (5.5 mL) a RT, se añadió diisopropiletilamina (272 µ?, 1.56 mmol) seguido de PyBOP (649 mg, 1.25 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante la noche. La reacción fue purificada cargando la mezcla de reacción directamente a una columna de gel de sílice y eluyendo 0-30% EtOAc/hexano para dar el compuesto del titulo como mezcla de 4 isómeros. Los diastereómeros fueron separados por HPLC en una columna ZORBAX RxSi eluyendo 97% hexano: 3% etanol a 20 mL/mins. con tiempos de retención de : -menos diastereómero polar eluído a 4.73 minutos; más diastereómero polar eluído en 5.87 minutos. El diastereómero polar más popular fue adicionalmente separado en enantiómeros en una columna ChiralPak AD eluyendo con 95% hexano : 5% etanol a 8 mL/mins. con tiempos de retención de: menos enantiómero polar eluído en 6.84 minutos; más diastereómero polar eluído en 8.36 minutos. Menos diastereómero polar: H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.44 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 7.00 (dd, J = 21.3, 8.0 Hz, 4H), 6.91 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/e 471 (M + H)+ (4.22 mins.) Más diastereómero polar: 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.40 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 30.4, 6.2 Hz, H), 6.82 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 5.84 (d, J = 9.2 Hz, H), 4.36 (ddt, J = 9.1, 6.7, .6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.8, 4.1 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.78 (s, H), 1.73 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LC-MS: m/e 471 (M + H)+ (4.17 mins.).
EJEMPLO 58 A -f2-(3-Cianofenilo)-3-(4-fluorfenilo)-1 -metilpropilol-2-metilo-2-{f5-(tnfluormetilo)piridina-2-illoxi)propanamida Preparado como en ejemplo 57 usando solamente 3-[2-amíno-1-(4-fluorobenzilo)prop¡lo]benzonitrilo (ejemplo de referencia 33) como la aminas componentes para dar el compuesto del título como mezcla de 4 isómeros. Los diastereomeros fueron separados por HPLC en una columna Zorbax RxSi eluyendo 96% hexano: 4% etanol at 20 mL/mins. con tiempos de retención de: menos polar diastereómero eluído a 1 1.75 minutos; -más polar diastereómero eluído a 15.17 minutos. El diastereómero más polar fue adicionalmente separado en enantiómeros en una columna ChiralPak AD eluyendo con 92% hexano: 8% etanol a 8 mL/mins. con tiempos de retención de: menos polar enantiómero eluído a 9.65 minutos; más polar diastereómero eluído a 1 1.78 minutos. Menos polar diastereómero: H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.29 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.27 (m, 2H), 6.96-6.78 (m, 5H 5.70 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.7 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1 H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LC-MS: m/e 500 (M + H)+ (4.33 mins.) Más polar diastereómero: H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.28 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 6.78 (m, 2H), 6.72 (m, 2H) 4.26 (dq, J = 10, 6.6 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 13.7, 3.4 Hz, 1 H), 2.85 (ddt J = 1 1.2, 3.7 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 13.7, 1 1.4 Hz, 1 H), 1.77 (s, 3H), 1 .74 (s, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/e 500 (M + H)+ (4.25 mins.). El compuesto del Cuadro 13 fue preparado de la amina apropiada y ácido de los ejemplos de referencia siguiendo los procedimientos descritos en ejemplos 2-3 (vía cloruro de acilo intermedio) o ejemplos 19 (con el correspondiente reactivo).
CUADRO 13 Los compuestos en el cuadro 14 fueron aislados según el procedimiento para separación de enantiomeros descrito en ejemplos 8-9.
CUADRO 14 Compuestos enantioméricos aislados según los métodos descritos en los ejemplos 8-9.
EJEMPLO 64 Piridina /V-Óxido de /V-r3-(4-Clorofenil)-2-(5-ciano-3-piridilo)-1 -met¡lpropilol-2-(5-trifluormetilo-2-piridilox¡)-2-metilpropanamida (enantiómero B] Una mezcla de A/-[3-(4-clorofenil)-2-(5-c¡ano-3-piridilo)-1 -metilprop¡lo]-2-(5-tr¡fluormetilo-2-pirid¡loxi)-2-metilpropanamida (enantiómero B, ejemplo 50, 0.10 g, 0.19 mmol) y m-ácido cloroperbenzoico (77%, 0.15 g, 0.67 mmol) en 2 mL de cloruro metileno fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo fue purificado por HPLC eluyendo en una columna C18 de fase inversa con 30 a 100% acetonitrilo en agua (conteniendo 0.1 % de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.58 (s, 1 H), 8.32 (br s, 1 H), 8.1 7 (s, 1 H), 7.99 (br d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.16 (d, 2H), 7.06 (d, 1 H), 6.87 (d, 2H), 4.28 (m, 1 H), 3.1 1 (dd, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.71 (dd, 1 H), 1 .75 (s, 3H), 1 .74 (s, 3H), 0.94 (d, 3H). LC-MS: m/e 533 (M + H)+ (4.1 mins.).
EJEMPLO 65 Receptor canabinoide-1 (CB1 ) ensayo de enlace. La determinación de afinidad de unión se basa en receptor recombinante humano CB1 receptor expresado en Ovario de Hámster Chino (CHO) células (Felder et al, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995). Volumen total de ensayo 250 µ? (240 µ? CB1 de solución de membrana de receptor más 5 µ? de solución de compuesto de prueba más 5 µ? de solución [3H]CP-55940). La concentración final de [3H]CP-55940 es 0.6 nM. de amortiguador de unión conteniendo 50mM Tris-HCI, pH7.4, 2.5 mM EDTA, 5mM MgCl2. 0.5mg/mL de inhibidores libres de ácido graso de albúmina de suero bovino e inhibidores de proteasa (Cat#P8340, de Sigma). Para iniciar la reacción de unión, se añadieron 5 µ? de solución de radiología, agitándose la mezcla incubada en un agitador lento durante 1.5 h a 30°C. Se concluye la unión con un colector de 96-pozos y filtrando a través de un fieltro preempapado GF/C en 0.05% de polietilenimina. Se cuantifica la radiotetiqueta unida con un contador de escintilación. Se calculan las afinidades de ligazón aparentes para varios compuestos de valores IC50 (DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989). El ensayo de ligazón para receptor CB2 se efectúa de forma similar con receptor humano recombinante expresado en células CHO.
EJEMPLO 66 Receptor canabinoide-1 (CB1 ) ensayo de actividad funcional. La activación funcional del receptor CB1 se basa en receptor humano recombinante CB1 expresado en células CHO (Felder et al, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995). Para determinar la actividad agonista o la actividad agonista inversa de cualquier compuesto de prueba, se mezclan 50 ul de suspensión de célula CB1-CHO con el compuesto de prueba y 70 ul de amortiguador de ensayo conteniendo 0.34 mM 3-esobutil-1 -metilxantina y 5.1 uM de forscolina en planchas de 96-pozos. El amortiguador de ensayo consiste de solución de sal equilibrada de Earle suplementada con 5 mM MgCl2, 1 mM glutamina, 10 mM HEPES, y 1 mg/mL de albúmina de suero bovino. La mezcla es incubada a temperatura ambiente durante 30 minutos, y concluida añadiendo 30uL/pozo de 0.5M HCI. El nivel total intracelular cAMP es cuantificado utilizando la New England Nuclear Flashplate y cAMP juego de ensayo radioinmune. Para determinar la actividad antagonista del compuesto de prueba, la mezcla de reacción también contiene 0.5 nM de agonista CP55940, y el efecto inverso de CP55940 es cuantificado. Alternativamente, se obtienen una serie de curvas de respuesta a dosis para CP55940 con concentración en incremento del compuesto de prueba en cada una de las curvas de respuesta. El ensayo funcional para el receptor CB2 es realizado de forma similar con el receptor recombinante humano CB2 expresado en células CHO.
Mientras que la invención ha sido descrita e ilustrada con referencia a ciertas aplicaciones particulares, los expertos en la materia apreciarán los diversos cambios, modificaciones, y sustituciones que pueden hacerse de ésta sin alejarse del espíritu y del alcance de la invención. Por ello se intenta que la invención sea definida por el alcance de las reivindicaciones expresadas a continuación y que dichas reivindicaciones sean interpretadas de la forma más amplia razonable.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, en el que: R1 es seleccionado de: cicioheteroalquilo, arilo, heteroarilo, y -NRaRC; donde arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Rb; R2 es seleccionado de: C-µ 10alquilo, C3-iocicloalquilo-Ci-4alquilo, arilo-Ci -4alquilo, heteroarilo-Ci - 4alquilo, donde cada cicloalquilo, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Rb; cada Ra es independientemente seleccionado de: hidrógeno, metilo, y - CF3; cada R es independientemente seleccionado de: halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-3alquiloxi, y C-| -3alquilo; Rc es independientemente seleccionado de: hidrógeno, Ci-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilo-metilo, y heteroarilo-metilo, cada Rc puede ser sustituido o no por uno a tres sustituyentes seleccionados de Rh; Rd es independientemente seleccionado de: cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cada Rd puede ser sustituido o no por uno a tres sustituyentes seleccionados de Rh; cada Rn es independientemente seleccionado de: halógeno, C-| -3alqu¡lo, -CN, y -CF3; donde, cuando los grupos piridilo no son sustituidos en nitrógeno, pueden encontrarse opcionalmente presentes como N-óxido. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es seleccionado de: fenilo, piridilo, indolil, 7-aza-indolil, tiofenilo, y donde cada arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de Rb, y cada piridilo puede estar opcionalmente presente com N-óxido; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es seleccionado de: fenilo, 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-piridilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-metilo-3-piridilo, 5-ciano-3-piridilo, 1 -oxido-5-ciano-3-piridilo, 1 -indolil, 7-aza-indol-N-il, 2-tiofenilo, y y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es 5-ciano-3-piridilo; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es seleccionado de: Ci -6alquilo, C3- 6Cicloalquilometilo, fenilometilo, heteroarilometilo, donde cada cicloalquilo, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Rb, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R2 es seleccionado de: 2-metilpropilo, n-pentilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, benzilo, 4-clorobenzilo, 4-metilbenzilo, 4-fluorbenzilo, 4-metoxibenzilo, y (5-cloro-2-piridilo)metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Rd es seleccionado de: C4-6cicloalquilo, arilo, heteroarilo, donde Rd puede ser sustituido o no por uno o dos sustituyentes seleccionados de Rn, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Rd es seleccionado de: fenilo, piridilo, y pirimidinilo, donde Rd puede ser sustituido o no sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de Rh; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Rd es seleccionado de: fenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3,5-difluorfenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 5-trifluorometil-2-piridilo, 4-trifluorometil-2-piridilo, 4-trifluorometil-2-pirimidilo, y 6-trifluorometil-4-pirimidilo; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado de: /V-[3-(4-clorofenil)-1 -metilo- 2-fenilpropilo]-2-(4-clorofenilxi)-2-metilpropanamida; W-[3-(4-clorofenil)-1 -metilo-2-fenilpropilo]-2-(2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; /V-[3-(4-clorofenil)-1-metilo-2-(3-piridilo)propilo]-2-(4-clorofenilxi)-2-metilpropanamida; A/-[3-(4-clorofenil)-1-metilo-2-fenilpropilo]-2-(3,5-difluorfeniloxi)-2-metilpropanamida; N-[3-(4-clorofenil)-2-fenilo-1-metilpropilo]-2-(3,5-diclorfeniloxi)-2-metilpropanamida; A/-[3-(4-clorofenil)-1-metilo-2-fenilpropilo]-2-(3-clorofeniloxi)-2-metilpropanamida; /V-[3-(4-clorofenilo)-2-(3,5-difluorfenilo)-1-metilpropilo]-2-(2-pir¡diloxi)-2-metilpropanamida; /V-[3-(4-clorofenil)-1 -metilo-2-fenilo-propilo]- 2-(5-cloro-2-p¡r¡diloxi)-2-met¡lpropanamida; A/-[3-(4-clorofenil)-1 -metilo-2-fenilprop¡lo]-2-(6-metil-p¡rid¡loxi)-2-met¡lpropanamida; A/-[3-(4-clorofenil)-1-met¡lo-2-fen¡lpropilo]-2-(feniloxi)-2-met¡lpropanamida; A/-[(3-(4-clorofenil)-1-metilo-2-fenilprop¡lo]-2-(5-tr¡fluormetilpir¡diloxi)-2-metilpropanam¡da; A/-[3-(4-clorofenil)-2-(3-piridilo)-1-metilpropilo]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; A/-[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1 -met¡lprop¡l]-2-(5-tr¡fluormet¡l-2-pir¡dilox¡)-2-met¡lpropanamida; /V-[3-(4-clorofen¡l)-2-(5-cloro-3-piridilo)-1-metilpropilo]-2-(5-trifluormetil-2-pindiloxi)-2-metilpropanamida; ? -[3-(4-clorofenil)-2-(5-metil-3-pindilo)-1-metilpropilo]-2-(5-trifluormetil-2-pindiloxi)-2-metilpropanamida; A/-[3-(4-clorofenil)-2-(5-c¡ano-3-piridilo)-1-metilpropilo]-2-(5-tr¡fluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; A/-[3-(4-clorofenil)-2-(3-metilfenil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-pindiloxi)-2-metilpropanamida; ? -[3-(4-clorofenil)-2-fenilo-1-met¡lpropilo]-2-(4-trifluormetil-2-pirid¡lox¡)-2-metilpropanamida; A -[3-(4-clorofenil)-2-fenil-1-met¡lpropil]-2-(4-trifluormet¡l-2-pirimidiloxi)-2-metilpropanamida; N-[3-(4-clorofen¡l)-1 -metil-2-(tiofeno-3-il)propil]-2-(5-cloro-2-pirid¡loxi)-2-metilpropanamida; A -[3-(5-cloro-2-pir¡dil)-2-fen¡lo-1 -met¡lpropil]-2-(5-tr¡fIuormet¡l-2-p¡r¡dilox¡)-2-met¡lpropanamida¡ ? -[3-(4-metil-fenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(4-trifluormetil-feniloxi)-2-metilpropanamida; A/-[3-(4-fluor-fenil)-2-(3-c¡ano-fenil)-1-met¡lpropil]-2-(5-tr¡fluormetil-2-p¡ridilox¡)-2-metilpropanamida; N-[3-(4-clorofenil)-2-(1 -indolil)-1 -metil)prop¡l]-2-(5-tr¡fluormetil-2-ox¡p¡ridina-2-il)-2-metilpropanam¡da; N-[3-(4-clorofenil)-2-(7-aza¡ndol-N-¡l)-1-met¡l)prop¡l]-2-(5-tr¡fluormet¡l-2-p¡r¡diloxi)-2-met¡lpropanamida; A/-[3-(4-cloro-fen¡l)-2-(1 -indofenil)-1 -met¡lpropil]-2-(5-trifluormet¡l-2-pirid¡loxi)-2- metilpropanamida; A/-[3-(4-clor-fen¡l)-2-(N-metil-anil¡na)-1 -met¡lpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; A/-[3-(4-metox¡-fenil)-2-(3-ciano-fenil)-1-met¡lpropil]-2-(5-trifluormet¡l-2-p¡ridiloxi)-2-met¡lpropanamida; A/-[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofen¡l)-1 -metilprop¡l]-2-(6-trifluormet¡l-4-p¡r¡m¡d¡lox¡)-2-metilpropanamida; N-[2-(3-cianofenil)-1 ,4-dimetilpentil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; N-[3-(4-clorofenil)-2-(1-óxido-5-ciano-3-piridilj-1 -metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclobutil-1-metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridilox¡)-2-metilpropanamida; N-[2-(3-cianofenil)-1 -met¡l-heptil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclopentil-1-metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclohexil- 1 - metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 1 1 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Rd es 5-trifluormetil-2-piridilo; y sales farmacéuticamente aceptables de éste. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque es seleccionado de; A/-[(3-(4-clorofenil)-1 -metil- 2- fenilpropil]-2-(5-trifluormetilpirid¡loxi)-2-metilpropanamida; A/-[3-(4-clorofenil)-2-(3-piridil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; ? - [3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; A/-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-pir¡diloxi)-2-metilpropanamida; A -[3-(4-clorofenil)-2-(5-metil-3- piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(5-ciano-3-piridilo)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; A -[3-(4-clorofenil)-2-(3-metilfenil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; /V-[3-(5-cloro-2-piridilo)-2-fenilo-1-metilpropilo]-2-(5-trifluormetilo-2-pindiloxi)-2-metilpropanamida; A/-[3-(4-fluoro-fenilo)-2-(3-ciano-fenilo)-1-metilpropilo]-2-(5-tnfluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; N-[3-(4-clorofenil)-2-(1 -indolil)-1 -metilo)propilo]-2-(5-trifluormetil-2-oxipiridina-2-il)-2-metilpropanamida; N-[3-(4-clorofenil)-2-(7-azaindol-N-il)-1-metilo)propilo]-2-(5-trifluormetilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; A/-[3-(4-cloro-fenilo)-2-(1 -indolfenil)-1 -metilopropilo]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; A -[3-(4-cloro-fenilo)-2-(N-metil-anilino)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; ?/-[3-(4-metoxi-fenilo)-2-(3-ciano-fenilo)-1-metilpropilo]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; N-[2-(3-cianofenil)-1 ,4-dimetilpentil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; N-[3-(4-clorofenil)-2-(1 -oxido-5-ciano-3-piridilo]-1 -metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclobutil-1-metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; N-[2-(3-cianofenil)-1-metilo-heptil]-2-(5-trifluormetilo-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclopentil-1 -metilpropil]-2-(5-tnfluormetil-2-pindiloxi)-2-metilpropanamida; N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclohexil-1 -metilpropil]-2-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 13. - Una composición comprendiendo el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 14. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad mediado por el receptor de Canabinoide-1 en un paciente humano en necesidad de dicho tratamiento. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde la enfermedad mediada por el receptor de Canabinoide-1 es un desorden en la alimentación asociado con ingestión excesiva de comida. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el desorden en la alimentación asociado con ingestión excesiva es la obesidad. 17. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la manufactura de un medicamento para la prevención de obesidad en una persona con riesgo de esa condición.
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