JP2009501771A - Ｃｂ１モジュレーターとしてのピラゾール誘導体 - Google Patents

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チェン，レイフェン
ヨンフォルセン，マリア
シェル，ペーター
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

Figure 2009501771

本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能なその塩、並びにこのような化合物を調製するための方法、肥満症、精神及び神経障害の治療におけるその使用、その治療的使用のための方法、及びこれを含有する医薬組成物に関し、式中、Ｒ１は、Ｒ５が一つ又はそれより多いフルオロによって置換されたＣ３−７アルキル基を表すＲ５Ｏ−基を表すか、或いはＲ５は一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよいＣ３−７アルキルスルホニル基を表し；Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ又はシアノを表し、ここにおいて、ｎ＞１である場合、それぞれのＲ２は独立に選択され；Ｒ３は、ａ）一つ又はそれより多い次のもの：ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、モノ又はジＣ１−３アルキルアミノ、カルボキシ又はＣ１−４アルコキシカルボニル基によって所望により置換されていてもよいシクロヘキシル、ｂ）一つ又はそれより多いヒドロキシによって置換されたピペリジノ、ｃ）非置換のピペリジノを表すが、しかし次のこと：Ｒ４がシアノを表すか、又はＲ１が３−フルオロプロピルスルホニルオキシを表すか、又はＲ１が３，３，３−トリフルオロプロポキシを表すか、又はＲ１が３−フルオロプロポキシを表すか、或いはＲ２がメチルであること、の一つが適用された場合のみである、ｄ）一つ又はそれより多い次のもの：ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−４アルキル基によって置換されているフェニル、ｅ）Ｃ１−４アルキル基によって置換されているピリジル、或いはｆ）Ｃ４−９アルキル基を表し；Ｒ４は、シアノ又はメチルを表し；そしてｎは、１、２又は３である。

Description

本発明は、式Ｉのある種の化合物、このような化合物を調製するための方法、肥満症、精神及び神経障害の治療におけるその使用、その治療的使用のための方法、及びこれを含有する医薬組成物に関する。
発明の背景
ある種のＣＢ１モジュレーター（アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして知られる）が、肥満症、精神及び神経障害の治療において有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００ ＥＰ６５８，５４６及びＥＰ６５６，３５４）。
抗炎症活性を有するピラゾールは、ＷＯ９５／１５３１６、ＷＯ９６／３８４１８、ＷＯ９７／１１７０４、ＷＯ９９／６４４１５、ＥＰ ４１８ ８４５及びＷＯ２００４０５０６３２中で開示されている。ＷＯ２００４０５０６３２は、［２−［４−［３−［（エチルメチルアミノ）カルボニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ］-エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル、５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、１−［［５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル］ピペリジン及び［２−［４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ］エチル］-カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを開示している。ＷＯ２００４５０６３２中に例示されている全ての化合物及びその塩は、本発明の化合物の特許請求の範囲から除外されている。
１，５−ジアリールピラゾール−３−カルボキシアミド誘導体は、ＣＢ１モジュレーター活性を有するとして米国特許第５，６２４，９４１号、ＷＯ０１／２９００７、ＷＯ２００４／０５２８６４、ＷＯ０３／０２０２１７、ＵＳ２００４／０１１９９７２、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６（４），６４２−６４５ ２００３、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４（１０），２３９３−２３９６ ２００４、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０（９），１３１５−１３２３ ２０００、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２（４），７６９−７７６ １９９９及び米国特許出願公開ＵＳ ２００３１９９５３６中で開示されている。これらの文書中に開示されている全ての化合物は、本出願から権利放棄される。
同時系属中の出願ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００５３４は、以下の式Ａ：
Figure 2009501771
のＣＢ１アンタゴニスト、及び医薬的に受容可能なその塩を開示し、式中、
Ｒ１は以下の、（ａ）一つ又はそれより多い次のもの、ｉ）フルオロ、ｉｉ）Ｒｃ及びＲｄがＨ、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を独立に表し、但しＲｃ及びＲｄの一つがＨ以外であることを条件とするＮＲｃＲｄ、又はｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基によって置換されたＣ１−３アルコキシ基を表すか；（ｂ）Ｒ１が、一つ又はそれより多い次のもの、ｉ）フルオロ、ｉｉ）Ｒｃ及びＲｄがＨ、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を独立に表し、但しＲｃ及びＲｄの一つがＨ以外であることを条件とするＮＲｃＲｄ、又はｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基によって所望により置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基；（ｃ）ｐが１、２又は３であり、そしてフェニル環が、Ｚによって表される１、２又は３個の基によって所望により置換されていてもよい式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基；（ｄ）Ｒ５が、一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、或いはＲ５が、そのそれぞれがＺによって表される１、２若しくは３個の基によって所望により置換されていてもよいフェニル又はヘテロアリール基を表すＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ或いはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基；（ｅ）Ｒ６が同一又は異なっていることができるＣ１−６アルキル基を表す式（Ｒ６）３Ｓｉの基；或いは（ｆ）Ｒｂが一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す式ＲｂＯ（ＣＯ）Ｏの基、を表し；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基を表し；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はハロを表し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ３は、
ａ）Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８基、
式中、Ｘは、ＣＯ又はＳＯ２であり；
Ｙは、非存在であるか、又はＣ１−３アルキル基によって所望により置換されていてもよいＮＨを表し；
そしてＲ７及びＲ８は、独立に：
Ｗによって表される１、２、又は３個の基によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｗによって表される１、２、又は３個の基によって所望により置換されていてもよいＣ３−１５シクロアルキル基；
Ｗによって表される１、２、又は３個の基によって所望により置換されていてもよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基；
ｒが、０、１、２、３又は４であり、ｒが０である場合、ｓが１であり、さもなければｓは、１又は２であり、そしてフェニル基は、Ｚによって表される一つ、二つ又は三つの基によって所望により独立に置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ基；
一つの窒素原子を含有し、そして所望により次のもの：酸素、硫黄又は更なる窒素の一つを含有する飽和の５ないし８員の複素環基、ここにおいて、複素環基は、一つ又はそれより多いＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ又はベンジルによって所望により置換されていてもよく；
ｔが、０、１、２、３又は４であり、そしてアルキレン鎖が、一つ又はそれより多いＣ１−３アルキル基によって所望により置換されていてもよく、そしてＨｅｔが、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基又はハロから選択される一つ、二つ又は三つの基によって所望により置換されていてもよい芳香族複素環を表し、ここにおいて、前記アルキル及びアルコキシ基は、一つ又はそれより多いフルオロによって所望により独立に置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ基；
を表すか；
或いはＲ７は、Ｈを表し、そしてＲ８は、上記で定義したとおりであるか；
或いはＲ７及びＲ８は、これらが接続している窒素原子と一緒に、一つの窒素原子を含有し、そして所望により次のもの：酸素、硫黄又は更なる窒素の一つを含有する飽和の又は部分的に不飽和の５ないし８員の複素環基を表し；
ここにおいて、複素環基は、一つ又はそれより多いＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ又はベンジルによって所望により置換されていてもよく；
或いはｂ）それぞれが１、２又は３個のＺ基によって所望により置換されていてもよい、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル又はオキサゾリジニル、
を表し；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は最大６個の炭素原子を含有するＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基を表し、それぞれのこれらの基は、一つ又はそれより多いフルオロ又はシアノによって所望により置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノ又はジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ又はジＣ１−３アルキルカルバモイル及びアセチルを表し；そして
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノ又はジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、或いはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選択される複素環式アミノを表し、ここにおいて、複素環式アミンは、Ｃ１−３アルキル基又はヒドロキシルによって所望により置換されていてもよく；
しかし、［２−［４−［３−［（エチルメチルアミノ）カルボニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ］エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル及び［２−［４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ］エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを除外する。この出願中に例示されている化合物は、本出願から権利放棄される。
然しながら、改良された物理化学的特性及び／又はＤＭＰＫ特性及び／又は薬物動力学的特性を伴うＣＢ１モジュレーターに対する必要性がなお存在する。一つの選択された化合物の群が、この必要性を処理することが見出されている。
発明の説明
本発明は、以下の式（Ｉ）：
Figure 2009501771
の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関し、
Ｒ１は、Ｒ５Ｏ−基を表し、ここにおいて、Ｒ５は、一つ又はそれより多いフルオロによって置換されたＣ３−７アルキル基を表すか、或いはＲ５は、一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよいＣ３−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ又はシアノを表し、ここにおいて、ｎ＞１である場合、それぞれのＲ２は独立に選択され；
Ｒ３は、ａ）一つ又はそれより多い次のもの：ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、モノ又はジＣ１−３アルキルアミノ、カルボキシ或いはＣ１−４アルコキシカルボニル基によって所望により置換されていてもよいシクロヘキシル、ｂ）一つ又はそれより多いヒドロキシによって置換されたピペリジノ、ｃ）非置換のピペリジノであるが、しかし次のこと：Ｒ４がシアノを表すか、又はＲ１が３−フルオロプロピルスルホニルオキシを表すか、又はＲ１が３，３，３−トリフルオロプロポキシを表すか、又はＲ１が３−フルオロプロポキシを表すか、又はＲ２がメチルであるか、の一つが適用される場合のみであり、ｄ）一つ又はそれより多い次のもの：ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−４アルキル基によって置換されたフェニル、ｅ）Ｃ１−４アルキル基によって置換されたピリジル、或いは、ｆ）Ｃ４−９アルキル基、を表し；
Ｒ４は、シアノ又はメチルを表し；そして
ｎは、１、２又は３である。
ｎが２又は３である場合、Ｒ２基は、これらが同一又は異なっていることができるように独立に選択されることは理解されるものである。
式Ｉの化合物の第１の群において、Ｒ１は、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、３−メチルブチルスルホニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシ、４−フルオロブチル−１−スルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、３−フルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ又は３−フルオロプロポキシを表す。
式Ｉの化合物の第２の群において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ又はメチルを表し、そしてｎは、１、２又は３である。
式Ｉの化合物の第３の群において、Ｒ３は、一つ又はそれより多い次のもの：ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、モノ又はジＣ１−３アルキルアミノ、カルボキシ或いはＣ１−４アルコキシカルボニル基によって置換されたシクロヘキシル；例えば２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノシクロヘキシル、３−ジメチルアミノシクロヘキシル又は４，４−ジフルオロシクロヘキシルを表す。化合物の一つの群において、置換基は、２又は３位にある。化合物のもう一つの群において、シクロヘキシル環上の置換基は、アミドの窒素に関してｃｉｓ配座にある。化合物のもう一つの群において、シクロヘキシル環上の置換基は、アミドの窒素に関してｔｒａｎｓ配座にある。
式Ｉの化合物の第４の群において、Ｒ３は、一つ又はそれより多いヒドロキシによって置換されたピペリジノ、例えば３−ヒドロキシピペリジノ又は４ ヒドロキシピペリジノを表す。
式Ｉの化合物の第５の群において、Ｒ３は、非置換のピペリジノを表すが、しかし以下のこと：Ｒ４がシアノを表すか、又はＲ１が３−フルオロプロピルスルホニルオキシを表すか、又はＲ１が３，３，３−トリフルオロプロポキシを表すか、又はＲ１が３−フルオロプロポキシを表すか、又はＲ２がメチルである、の一つが適用される場合のみである。
式Ｉの化合物の第６の群において、Ｒ３は、一つ又はそれより多い次のもの：ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−４アルキル基によって置換されたフェニル、例えば３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニルを表す。
式Ｉの化合物の第７の群において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基又はフルオロによって置換されたピリジル、例えばメチルピリジル、例えば５−メチル−２−ピリジル又は例えばフルオロピリジル、例えば５−フルオロ−２−ピリジルを表す。
式Ｉの化合物の第８の群において、Ｒ３は、Ｃ４−９アルキル基、例えば２−エチル−１−ブチルを表す。
式Ｉの化合物の第９の群において、Ｒ４は、シアノを表す。
式Ｉの化合物の第１０の群において、Ｒ４は、メチルを表す。
特にＲ５中のフルオロ置換基は、Ｒ５鎖の末端炭素原子にある。
“医薬的に受容可能な塩”は、このような塩が可能な場合、医薬的に受容可能な酸及び塩基付加塩の両方を含む。式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；或いは、例えば十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えばナトリウム、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩、或いはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
本明細書及び特許請求の範囲を通して、与えられた化学式又は名称は、全ての立体及び光学異性体並びにそのラセミ体、並びにこのような異性体及び鏡像異性体が存在する別個の鏡像異性体の異なった比率の混合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び例えば水和物のような溶媒和物を包含する。異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。鏡像異性体は、例えば分別結晶化、分割又はＨＰＬＣによるラセミ体の分離によって単離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば分別結晶化、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離によって単離することができる。別の方法として、立体異性体は、キラル出発物質からの、ラセミ化又はエピマー化が起こらないものである条件下のキラル合成によって、又はキラル試薬による誘導によって製造することができる。全ての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。全ての互変異性体がは、可能な場合、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、更に一つ又はそれより多い同位体、例えば１４Ｃ、１１Ｃ又は１９Ｆを含有する化合物、及び薬理学的及び代謝的研究のための同位体標識化合物としてのその使用も包含する。
本発明は、更にｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に転換される化合物である、式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。
以下の定義は、本明細書及び特許請求の範囲を通して適用されるものである。
他に記述又は規定しない限り、用語“アルキル”は、直鎖又は分枝鎖のいずれかのアルキル基を指す。前記アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及び第三ブチルである。
他に記述又は規定しない限り、用語“アルコキシ”は、Ｏ−アルキル基を指し、ここにおいて、アルキルは、上記で定義したとおりである。
他に記述又は規定しない限り、用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものである。
本発明の具体的な化合物は、以下のもの並びに医薬的に受容可能なその塩の一つ以上である：
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−｛４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル；
３−メチルブタン−１−スルホン酸４−｛４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル；
３−フルオロプロパン−１−スルホン酸４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３−メチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸（−）−４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸（＋）−４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｔｒａｎｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（｛［ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−［（｛ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル：
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−｛１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド；
３−フルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（１−エチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［５−（２−アミノクロヘキシルカルバモイル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（３−ジメチルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；及び
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル。
調製の方法
本発明の化合物は、以下の方法のいずれかによって、以下に概略記載するように調製することができる。然しながら、本発明は、これらの方法に制約されるものではなく、化合物は、更に従来の技術で構造的に関連する化合物のために記載されているようにも調製することもできる。
Ｒ１が、ａ）一つ又はそれより多いフルオロによって置換されたＣ３−６アルコキシ基、又はｂ）ｐが１、２又は３であり、そしてフェニル環が、Ｚによって表される１、２又は３個の基によって所望により置換されていてもよい式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基、又はｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基、を表す式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩ：
Figure 2009501771
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、先に定義したとおりである］の化合物を、
Ｒ１Ａが、Ｒ１ＡＯがＲ１を表すような基を表し、そしてＸが、脱離基例えばハロを表すＲ１Ａ−Ｘ基と、−２５ないし１５０℃の範囲の温度で、不活性溶媒、例えばジクロロメタンの存在中で、そして所望により塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在中で反応させることによって調製することができる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎが、先に定義したとおりである式Ｉの化合物は、Ｒ１０がＣ１−６アルコキシ基である場合、以下の式ＩＩＩ：
Figure 2009501771
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びｎは、先に定義したとおりであり、そしてＲ１０は、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシ基或いはクロロを表す］の化合物を、
以下の式ＩＶ：
Ｒ３ＮＨ２ ＩＶ
［式中、Ｒ３は、先に定義したとおりである］の化合物又はその塩と、
例えば不活性溶媒、例えばトルエン中で、ルイス酸、例えばトリメチルアルミニウムの存在中で、−２５℃ないし１５０℃の範囲で反応させることによって；或いは別の方法として、Ｒ１０がＯＨである場合、式ＩＩＩの化合物を、塩素化剤例えば塩化オキサリルと反応させ、そして次いで製造された酸塩化物を、式ＩＶのアミンと、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在中で−２５℃ないし１５０℃の範囲の温度で反応させることによって調製することができる。
式ＩＩのある種の中間体化合物は、新規であると信じられ、そして本発明の一部を形成する。式ＩＩの化合物は、実施例中に記載されるように調製することができる。
一連の反応中に、ある種の官能基が保護を必要とし、続いてその後適当な段階で脱保護されることは当業者によって認識されるものであり、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）ｂｙ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓを参照されたい。例えばＲ３がアミノ基によって置換されたシクロヘキシル基を表す式Ｉの化合物は、Ｒ２、Ｒ４及びｎが先に定義したとおりであり、そしてＲ３が保護されたアミノ基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノによって置換されたシクロヘキシルを表す式ＩＩの化合物を脱保護することによって調製することができる。脱保護は、当業者にとって既知の方法によって、例えば酸による加水分解によって、例えば塩酸を使用して行うことができる。同様に、Ｒ２がヒドロキシである式Ｉの化合物は、Ｒ２が保護されたヒドロキシ基、例えばアリルオキシを表す式ＩＩの化合物を脱保護することによって調製することができる。脱保護は、当業者にとって既知の方法によって、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、所望により塩基、例えばモルホリンの存在中で、溶媒、例えばジクロロメタンの存在中で使用して行うことができる。
医薬製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は他の注射可能な経路、頬側、直腸、膣、経皮及び／又は鼻腔経路及び／又は吸入によって、活性成分又は医薬的に受容可能な付加塩を、医薬的に受容可能な剤形中に含んでなる医薬製剤の形態で通常投与されるものである。疾患及び治療される患者並びに投与の経路にもよるが、組成物は、変化する投与量で投与することができる。
ヒトの療法的治療における本発明の化合物の適した日量は、約０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１−１ｍｇ／ｋｇ体重である。経口製剤、特に０．５ｍｇないし５００ｍｇの範囲の活性化合物、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２５０ｍｇの投与量を与える、当業者にとって既知の方法によって処方することができる錠剤又はカプセルが好ましい。
本発明の更なる側面によれば、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその誘導体のいずれかを、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体との混合物中に含む医薬製剤も、更に提供される。
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は、肥満症又は体重増加であることの治療（例えば、体重減量の促進及び体重減量の維持）、体重増加の防止（例えば、薬剤誘発又は喫煙中止後）、食欲及び／又は満腹度、摂食障害（例えば過食、食欲不振、過食症及び強迫過食）、欲求（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの美味な多量養素又は非必須食品物品に対する）の調節、精神及び／又は気分障害、統合失調症及び統合失調感情障害、双極性障害、不安症、不安−抑圧性疾患、鬱病、躁病、強迫性障害、衝動制御障害、（例えば、ジルドゥラトゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスのような精神障害、並びに認知症及び認知及び／又は記憶障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック病、加齢性認知症、血管性認知症、軽い認知障害、老人性認知低下、及び加齢の軽い認知症）のような神経障害、神経及び／又は神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病）、脱髄関連疾患、神経炎症性疾患（例えばギランバレー症候群）の治療のために有用である。
化合物は、更に依存症並びに習慣性疾患及び行為（例えば、アルコール及び／又は薬物濫用、賭博依存症、窃盗癖）、薬物離脱障害（例えば、知覚障害を伴う又は伴わないアルコール離脱；アルコール離脱譫妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴う又は伴わない沈静剤、睡眠剤或いは抗不安剤離脱；沈静剤、睡眠剤又は抗不安剤離脱譫妄；並びに他の物質の離脱症候群）、離脱の開始に伴うアルコール及び／又は薬物誘発の気分、不安及び／又は睡眠障害、並びにアルコール及び／又は薬物再発の予防又は治療のために潜在的に有用である。
化合物は、更に筋緊張異常、運動異常、静座不能、振戦及び痙縮のような神経障害の予防又は治療、脊髄損傷、神経障害、片頭痛、覚醒状態障害、睡眠障害（例えば、乱された睡眠構造、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の治療のためにも潜在的に有用である。
化合物は、更に免疫性、心血管性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常脈拍、及び不斉脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓病、高血圧の治療、左室肥大、心筋梗塞、一過性虚血発作、末梢血管疾患、脈管構造の全身性炎症、敗血症性ショック、発作、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓、脳出血、代謝性疾患（例えば、代謝活性の減少、又は全無脂肪質量のパーセントとしての休息時エネルギー消費の減少を示す症状、糖尿病、異脂肪血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂肪血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖尿障害、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、症候群Ｘ、肥満低換気症候群（ピクウイック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−及び／又は高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アジポネクチンレベル）、生殖性及び内分泌疾患（例えば、オスの性腺機能低下症の治療、不妊症の治療又は避妊薬として、異常月経／月経異常、多嚢胞性卵巣疾患、女性及び男性（勃起不全）の性的及び生殖的機能障害、ＧＨ欠損患者、メスの多毛症、正常変種の低身長の治療）、及び呼吸器に関連する疾病（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺炎）、並びに胃腸管系（例えば胃腸管の運動、又は腸の推進力の機能障害、下痢、嘔吐、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連胃食道逆流、潰瘍）の予防及び治療のためにも潜在的に有用である。
化合物は、更に皮膚科の疾病、癌（例えば結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頚部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダーウイリー症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染性疾病、尿路疾患及び炎症性疾患（例えば変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、骨関節炎）、並びに整形疾患の治療における薬剤としても潜在的に有用である。
もう一つの側面において、本発明は、医薬として使用するための先に定義したとおりの式Ｉの化合物を提供する。
更なる側面において、本発明は、肥満症又は体重増加であることの治療又は予防（例えば、体重減量の促進及び体重減量の維持）、体重増加の予防（例えば、薬剤誘発又は喫煙中止後）、食欲及び／又は満腹度、摂食障害（例えば過食、食欲不振、過食症及び強迫過食）、欲求（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの美味な多量養素又は非必須食品物品に対する）の調節、精神及び／又は気分障害、統合失調症及び統合失調感情障害、双極性障害、不安症、不安−抑圧性疾患、鬱病、躁病、強迫性障害、衝動制御障害、（例えば、ジルドゥラトゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスのような精神障害、並びに認知症及び認知及び／又は記憶障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック病、加齢性認知症、血管性認知症、軽い認知障害、老人性認知低下、及び加齢の軽い認知症）のような神経障害、神経及び／又は神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病）、脱髄関連疾患、神経炎症性疾患（例えばギランバレー症候群）の治療のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
更なる側面において、本発明は、依存症並びに習慣性疾患及び行為（例えば、アルコール及び／又は薬物濫用、賭博依存症、窃盗癖）、薬物離脱障害（例えば、知覚障害を伴う又は伴わないアルコール離脱；アルコール離脱譫妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴う又は伴わない沈静剤、睡眠剤或いは抗不安剤離脱；沈静剤、睡眠剤又は抗不安剤離脱譫妄；並びに他の物質の離脱症候群）、離脱の開始に伴うアルコール及び／又は薬物誘発の気分、不安及び／又は睡眠障害、並びにアルコール及び／又は薬物再発の治療又は予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
更なる側面において、本発明は、筋緊張異常、運動異常、静座不能、振戦及び痙縮のような神経障害の治療又は予防、脊髄損傷、神経障害、片頭痛、覚醒状態障害、睡眠障害（例えば、乱された睡眠構造、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の治療のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
更なる側面において、本発明は、免疫性、心血管性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常脈拍、及び不斉脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓病、高血圧の治療又は予防、左室肥大、心筋梗塞、一過性虚血発作、末梢血管疾患、脈管構造の全身性炎症、敗血症性ショック、発作、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓、脳出血、代謝性疾患（例えば、代謝活性の減少、又は全無脂肪質量のパーセントとしての休息時エネルギー消費の減少を示す症状、糖尿病、異脂肪血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂肪血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖尿障害、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、症候群Ｘ、肥満低換気症候群（ピクウイック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−及び／又は高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アジポネクチンレベル）、生殖性及び内分泌疾患（例えば、オスの性腺機能低下症の治療、不妊症の治療又は避妊薬として、異常月経／月経異常、多嚢胞性卵巣疾患、女性及び男性（勃起不全）の性的及び生殖的機能障害、ＧＨ欠損患者、メスの多毛症、正常変種の低身長の治療）、及び呼吸器に関連する疾病（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺炎）、並びに胃腸管系（例えば胃腸管の運動、又は腸の推進力の機能障害、下痢、嘔吐、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連胃食道逆流、潰瘍）の治療又は予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
更なる側面において、本発明は、皮膚科の疾病、癌（例えば結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頚部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダーウイリー症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染性疾病、尿路疾患及び炎症性疾患（例えば変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、骨関節炎）、並びに整形疾患の治療又は予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
なお更なる側面において、本発明は、肥満症又は体重増加であることの予防又は治療（例えば、体重減量の促進及び体重減量の維持）、体重増加の予防（例えば、薬剤誘発又は喫煙中止後）、食欲及び／又は満腹度、摂食障害（例えば過食、食欲不振、過食症及び強迫過食）、欲求（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの美味な多量養素又は非必須食品物品に対する）の調節、精神及び／又は気分障害、統合失調症及び統合失調感情障害、双極性障害、不安症、不安−抑圧性疾患、鬱病、躁病、強迫性障害、衝動制御障害、（例えば、ジルドゥラトゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスのような精神障害、並びに認知症及び認知及び／又は記憶障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック病、加齢性認知症、血管性認知症、軽い認知障害、老人性認知低下、及び加齢の軽い認知症）のような神経障害、神経及び／又は神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病）、脱髄関連疾患、神経炎症性疾患（例えばギランバレー症候群）の治療のために、薬理学的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
なお更なる側面において、本発明は、依存症並びに習慣性疾患及び行為（例えば、アルコール及び／又は薬物濫用、賭博依存症、窃盗癖）、薬物離脱障害（例えば、知覚障害を伴う又は伴わないアルコール離脱；アルコール離脱譫妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴う又は伴わない沈静剤、睡眠剤或いは抗不安剤離脱；沈静剤、睡眠剤又は抗不安剤離脱譫妄；並びに他の物質の離脱症候群）、離脱の開始に伴うアルコール及び／又は薬物誘発の気分、不安及び／又は睡眠障害、並びにアルコール及び／又は薬物再発の予防又は治療のために、薬理学的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
なお更なる側面において、本発明は、筋緊張異常、運動異常、静座不能、振戦及び痙縮のような神経障害の予防又は治療、脊髄損傷、神経障害、片頭痛、覚醒状態障害、睡眠障害（例えば、乱された睡眠構造、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の治療のために、薬理学的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
なお更なる側面において、本発明は、免疫性、心血管性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常脈拍、及び不斉脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓病、高血圧の予防又は治療、左室肥大、心筋梗塞、一過性虚血発作、末梢血管疾患、脈管構造の全身性炎症、敗血症性ショック、発作、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓、脳出血、代謝性疾患（例えば、代謝活性の減少、又は全無脂肪質量のパーセントとしての休息時エネルギー消費の減少を示す症状、糖尿病、異脂肪血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂肪血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖尿障害、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、症候群Ｘ、肥満低換気症候群（ピクウイック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−及び／又は高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アジポネクチンレベル）、生殖性及び内分泌疾患（例えば、オスの性腺機能低下症の治療、不妊症の治療又は避妊薬として、異常月経／月経異常、多嚢胞性卵巣疾患、女性及び男性（勃起不全）の性的及び生殖的機能障害、ＧＨ欠損患者、メスの多毛症、正常変種の低身長の治療）、及び呼吸器に関連する疾病（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺炎）、並びに胃腸管系（例えば胃腸管の運動、又は腸の推進力の機能障害、下痢、嘔吐、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連胃食道逆流、潰瘍）の予防又は治療のために、薬理学的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
なお更なる側面において、本発明は、皮膚科の疾病、癌（例えば結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頚部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダーウイリー症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染性疾病、尿路疾患及び炎症性疾患（例えば変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、骨関節炎）、並びに整形疾患の予防又は治療のために、薬理学的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明の化合物は、肥満症又は体重増加であることの治療（例えば、体重減量の促進及び体重減量の維持）、体重増加の予防又は逆転（例えば、リバウンド、薬剤誘発又は喫煙中止後）、食欲及び／又は満腹度、摂食障害（例えば過食、食欲不振、過食症及び強迫過食）、欲求（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの美味な多量養素又は非必須食品物品に対する）の調節のために特に適している。
式（Ｉ）の化合物は、肥満症、精神障害、統合失調症、双極性障害、不安症、不安−抑圧性疾患、鬱病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇のような精神障害のような精神障害、及び関連症状、並びに認知症、神経障害（例えば多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病のような神経障害の治療のために有用である。化合物は、更に免疫性、心血管性、生殖性及び内分泌疾患、敗血病性ショック、並びに呼吸器及び胃腸管系に関連する疾病（例えば下痢）の治療のために潜在的に有用である。化合物は、更に長期の濫用、耽溺及び／又は再発の徴候の治療、例えば薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤、等）依存症の治療及び／又は薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤、等）離脱症状の治療における薬剤としても潜在的に有用である。化合物は、更に喫煙の中止に通常伴う体重の増加を排除することもできる。
もう一つの側面において、本発明は、医薬として使用するための、先に定義したとおりの式Ｉの化合物を提供する。
更なる側面において、本発明は、肥満症、精神障害、統合失調症、双極性障害、不安症、不安−抑圧性疾患、鬱病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇のような精神障害、及び関連症状、認知症、神経障害（例えば多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病のような神経障害、免疫性、心血管性、生殖性及び内分泌疾患、敗血病性ショック、呼吸器及び胃腸管系に関連する疾病（例えば下痢）、並びに長期の濫用、耽溺及び／又は再発の徴候の治療、例えば薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤、等）依存症の治療及び／又は薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤、等）離脱症状の治療又は予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
なお更なる側面において、本発明は、肥満症、統合失調症及び双極性障害、不安症、不安−抑圧性疾患、鬱病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇のような精神障害、及び関連症状、認知症、神経障害（例えば多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病のような神経障害、免疫性、心血管性、生殖性及び内分泌疾患、敗血病性ショック、呼吸器及び胃腸管系に関連する疾病（例えば下痢）、並びに長期の濫用、耽溺及び／又は再発の徴候の治療、例えば薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤、等）依存症の治療及び／又は薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤、等）離脱症状の治療のための、薬理学的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明の化合物は、例えば食欲及び体重の減少、体重減少の維持及びリバウンドの予防による、肥満症の治療のために特に適している。
本発明の化合物は、更に薬剤誘発の体重増加、例えば抗統合失調症（神経遮断性）治療（類）によって起きる体重増加を予防又は逆転するためにも使用することができる。本発明の化合物は、更に喫煙中止に伴う体重増加を防止又は逆転するためにも使用することができる。
本発明の化合物は、若年又は青年の集団における上記の徴候の治療において使用するために適している。
本発明の化合物は、更に骨質量及び骨喪失の調節において使用するためにも適し、そして従って骨粗鬆症及び他の骨疾病の治療において有用であることができる。
組合せ療法
本発明の化合物は、エネルギー消費、解糖、糖新生、糖原分解（ｇｌｕｃｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）、脂肪分解、脂肪生合成、脂肪吸収、脂肪貯蔵、脂肪排出、空腹及び／又は満腹及び／又は欲求機構、食欲／動機、食物摂取、又はＧ−Ｉ運動性に影響する他の抗肥満剤のような肥満症の治療において有用であるもう一つの治療剤と組合せることができる。
本発明の化合物は、更に高血圧、高脂肪血症、異脂肪血症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心臓疾患、アテローム性動脈硬化症、大及び小血管性疾患、脂肪肝、癌、関節障害、及び胆嚢障害のような肥満症に伴う疾患の治療において有用である、もう一つの治療剤と組合せることができる。例えば、本発明の化合物は、血圧を低下する、又はＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少するもう一つの治療剤、又はＬＤＬ−コレステロールの循環レベルの減少を起こす薬剤と組合わせて使用することができる。糖尿病を持つ患者において、本発明の化合物は、微小血管障害に関連する合併症を治療するために使用される治療剤と組合せることができる。
本発明の化合物は、肥満症並びにそれに伴う合併症、代謝症候群及び２型糖尿病の治療のための他の療法と一緒に使用することができ、これらは、ビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類似体）及び経口抗高血糖剤（これらは、食事性糖制御剤及びアルファ−グリコシダーゼ阻害剤に分けられる）を含む。
本発明のもう一つの側面において、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、ＰＰＡＲ調節剤と共に投与することができる。ＰＰＡＲ調節剤は、制約されるものではないが、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含む。適したＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、当技術において公知である。
更に、本発明の組合わせは、スルホニル尿素と組合わせて使用することができる。本発明は、更にコレステロール低下剤との組合せにおける本発明の化合物を含む。この適用において言及されるコレステロール低下剤は、制約されるものではないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤を含む。適当には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
本出願において、用語“コレステロール低下剤”は、更にエステル、プロドラッグ及び代謝産物のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的改変を、活性であるか又は非活性であるかを問わずに含む。
本発明は、更に回腸胆汁酸運搬系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）との組合せにおける本発明の化合物を含む。本発明は、更に胆汁酸を結合する樹脂との組合せにおける本発明の化合物を含む。
本発明は、更に胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチポール又はコレスチラミン或いはコレスタゲルとの組合せにおける本発明の化合物を含む。
本発明の付加的な更なる側面によれば、有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒の、以下の薬剤：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル運搬タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム運搬タンパク質）阻害剤；
徐放及び組合せ産物を含むニコチン酸誘導体；
植物ステロール化合物；
プロブコール；
抗凝血剤；
オメガ−３脂肪酸；
もう一つの抗肥満症化合物、例えばシブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピン、エフェドリン、チロキシン；
抗高血圧化合物、例えばアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断剤、アルファアドレナリン遮断剤、ベータアドレナリン遮断剤、混合アルファ／ベータアドレナリン遮断剤、アドレナリン刺激剤、カルシウムチャンネル遮断剤、ＡＴ−１遮断剤、塩類利尿剤、利尿剤又は血管拡張剤；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）調節剤；
ＮＰＹ受容体調節剤；
オレキシン受容体調節剤；
ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ（ＰＤＫ）調節剤；又は
核受容体の調節剤、例えばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα，β、ＰＰＡＲα，β，γ及びＲＯＲアルファ；
モノアミン伝達調節剤、例えば選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗鬱剤（ＴＣＡ）、アドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）；
統合失調症治療剤、例えばオランザピン及びクロザピン；
セロトニン受容体調節剤；
レプチン／レプチン受容体調節剤；
グレリン／グレリン受容体調節剤；
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物並びにこれらのプロドラッグから選択される一つ又はそれより多くのものの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒の、このような治療を必要とするヒトのような温血動物への、同時、連続又は別個投与による投与を含んでなる組合せ治療が提供される。
本発明の付加的な更なる側面によれば、有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の投与を含んでなる、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒の、極低カロリー食（ＶＬＣＤ）又は低カロリー食（ＬＣＤ）の同時、連続又は別個投与による組合せ治療が提供される。
従って本発明の付加的な更なる特徴において、肥満症及びそれに伴う合併症の治療のための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、この組合せの部分に記載された他の化合物の群の有効な量の化合物の一つ、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与で、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
従って本発明の付加的な更なる特徴において、高脂肪血の症状の治療の、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、この組合せの部分に記載された他の化合物の群の有効な量の化合物の一つ、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与で、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びこの組合せの部分に記載された他の化合物の群の有効な量の化合物の一つ、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面によれば、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びこの組合せの部分に記載された他の化合物の群の化合物の一つ、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩；
ｂ）第２の単位剤形中の；この組合せの部分に記載された他の化合物の群の化合物の一つ、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記第１及び第２の剤形を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒の、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩；
ｂ）第２の単位剤形中の；この組合せの部分に記載された他の化合物の群の化合物の一つ、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記第１及び第２の剤形を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における肥満症及びそれに伴う合併症の治療において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びこの組合せの部分に記載された他の化合物の群の化合物の一つ、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における高脂肪血の症状の治療において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びこの組合せの部分に記載された他の化合物の群の化合物の一つ、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒の有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒のこの組合せの部分に記載された他の化合物の群の化合物の一つ、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの同時、連続又は別個投与による、このような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合せ治療が提供される。
更に、本発明の化合物は、肥満症に伴う疾患又は症状（ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、耐糖尿障害、高血圧、冠動脈心疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節炎及びいくつかの癌のような）並びに精神及び神経的症状の治療において有用である治療剤と組合せることができる。
肥満及び体重過剰であることの医学的に受容された定義があることは理解されるものである。患者は、例えばキログラムの体重をメートルの身長の自乗によって割って計算した肥満度指数（ＢＭＩ）を測定し、そして結果を定義と比較することによって定義される。
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体産物に対して活性である。本発明の化合物の中枢カンナビノイド受容体に対する親和性は、Ｄｅｖａｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，３４，６０５中に記載されているように、或いはＷＯ０１／７０７００又はＥＰ ６５６３５４中に記載されているように証明可能である。別の方法として、アッセイは、以下のように行うことができる。
ＣＢ１遺伝子で安定的に形質移入された細胞から調製された１０μｇのメンブランを、２００μｌの、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ及び１００μＭのＧＤＰ中に懸濁した。これに、ＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物及び０.１μＣｉの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分間進行させた。次いで試料を、細胞回収器を使用してＧＦ／Ｂフィルターに移し、そして洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄した。次いでフィルターをシンチラントで覆い、そしてフィルターによって保持された［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計数した。
活性を、全てのリガンドの非存在（最小活性）又はＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在中（最大活性）で測定する。これらの活性を、それぞれ０％及び１００％活性と設定する。各種の濃度の新規なリガンドにおいて、活性を、最大活性のパーセントとして計算し、そしてプロットする。データを、等式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を使用して確立し、そしてＩＣ５０値を、使用した条件下のＧＴＰ−γＳ結合の最大半量阻害を与えるために必要な濃度として決定する。
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１マイクロモル）。最も好ましい化合物は、ＩＣ５０＜２００ナノモルを有する。例えば、実施例１０のＩＣ５０は、１．９５ｎＭである。
本発明の化合物は、選択的ＣＢ１アンタゴニスト又はインバースアゴニストであると信じられる。疑わしいＣＢ１のアンタゴニスト／インバースアゴニスト特性を持つ今までに知られた化合物の、効力、選択性の特性及び副作用の性質は、臨床的な有用性を制約することができる。これに関して、胃腸管及び／又は心臓血管の機能のモデルにおける本発明の化合物の臨床前評価は、これらが、代表的な参照ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト剤と比較して、有意な利益を提供することが示されている。
本発明の化合物は、効力、選択性の特性、バイオアベイラビリティー、血漿中の半減期、血液脳浸透性、血漿タンパク質結合（例えば薬物の高い遊離機能）又は溶解度に関して、代表的な参照ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト剤と比較して、更なる利益を提供することができる。
肥満症及び関連する症状の治療における本発明の化合物の用途は、カフェテリア食誘発肥満マウスにおける体重の減少によって証明される。メスのＣ５７Ｂ１／６Ｊマウスに高カロリーの‘カフェテリア’食（柔らかいチョコレート／ココア型ペーストリー、チョコレート、脂肪性チーズ及びヌガー）、及び標準的な研究室の固形飼料に８−１０週間自由に接近させた。次いで試験される化合物を、一日一回全身的に（ｉｖ、ｉｐ、ｓｃ又はｐｏ）最低５日間投与し、そしてマウスの体重を毎日モニターした。肥満の同時評価を、ＤＥＸＡ映像化によって研究の基線及び終了時に行った。血液試料採取を行って、肥満症関連の血漿マーカーの変化を分析した。
略語
ａｂｓ． 絶対
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ 水溶液
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＦＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｘ又はＥＸ 実施例
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＮＨ４Ａｃ 酢酸アンモニウム
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｒｔ又はＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔ 三重線
ｓ 単一線
ｄ 二重線
ｑ 四重線
ｑｕｉｎｔ 五重線
ｍ 多重線
ｂｒ 幅広線
ｂｓ 幅広単一線
ｄｍ 多重線の二重線
ｂｔ 幅広三重線
ｄｄ 二重線の二重線
一般的実験方法
質量スペクトルを、両方とも空気圧で補助されたエレクトロスプレーインターフェースを備えた、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ単一四重極型又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ単一四重極型質量分光器のいずれかで記録した（ＬＣ−ＭＳ）。１Ｈ ＮＭＲ測定を、それぞれ３００及び５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で操作される、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００又はＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００のいずれかで行った。化学シフトは、内部標準としてのＣＤＣｌ３によるｐｐｍによって与えられる。他に記述しない限り、ＣＤＣｌ３をＮＭＲのための溶媒として使用した。精製は、質量作動式画分収集器を持つ、１９×１００ｍｍのＣ８カラム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＱＰ ８０００単一四重極質量分光器を備えた準分離用ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）で行った。使用された移動相は、他に記述されない場合は、アセトニトリル及び緩衝液（０．１Ｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリルの９９：５）であった。
異性体の単離のために、Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＣＮ Ｅ９３４４（２５０×２０ｍｍｉ．ｄ．）カラムを使用した。９５：５：０．１のヘプタン；酢酸エチル：ＥＤＡを、移動相として使用した（１ｍｌ／分）。画分収集は、ＵＶ検出器（３３０ｎｍ）を使用して管理した。
純度分析のための典型的なＨＰＬＣのパラメーターは：
ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８ １５０×４．６ｍｍ
分析時間：１５分
流量：１．５ｍｌ／分
移動相：Ａ：水、５％ＭｅＯＨ； Ｂ：ＭｅＯＨ
温度：４０℃
検出器：Ｕｖ２４０ｎｍ
である。
本発明の実施例
［実施例１］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−｛４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル
工程Ａ：クロロ［（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ］酢酸エチル
水（５ｍｌ）中の、亜硝酸ナトリウム（８７７ｍｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロアニリン（２．０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の２４％ＨＣｌ（５ｍｌ、水溶液）中の懸濁液に０℃で加えた。反応を室温で１時間継続した。２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（２．０３ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）の３０％酢酸（１２ｍｌ、水溶液）中の懸濁液を０℃で加え、そして反応を室温で１６時間継続した。混合物を濾過し、そして濾液を水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ、水溶液）及び水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン）によって更に精製して、黄色の粉末（１．８７ｇ、５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４，３６（ｑ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソプロパンニトリル
アセトニトリル（９．６５ｍｌ、１８５．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、７５ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の−７８℃の溶液に加えた。反応を−７８℃で２０分間継続した。４−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル（１５．００ｇ、６１．９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ／ジエチルエーテル（４：１、１００ｍｌ）中の懸濁液を２０分かけて−７８℃で加えた。反応を−７８℃で３０分間続け、そして次いでＨＣｌ（４Ｍ、１２０ｍｌ）でクエンチした。生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そしてエタノールからの再結晶によって更に精製した（８．５５ｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．８６（ｄ，２Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｃ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
クロロ［（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ］酢酸エチル（１．８４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及び３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソプロパンニトリル（１．５７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍｌ）中に溶解した。ナトリウムエトキシド（３．５ｍｌ、エタノール中の２１重量％）を加え、そして混合物を還流下で２８時間沸騰させた。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発した。混合物を酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル、生成物を３％酢酸エチルで得た）及び分離用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を１００％アセトニトリルで得た）によって更に精製して、殆んど白色の粉末（４０３ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４５−７．２０（ｍ，１０Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９２，４９４，４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２４３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．０２ｇ、２５．４１ｍｍｏｌ）を、水／メタノール（１：５、３０ｍｌ）中の還流下で２時間沸騰させた。溶媒を蒸発し、そして混合物を水中に懸濁させ、そしてＨＣｌ（濃）で中和した。生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥した（１８１ｍｇ、粗製）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ８．２０−６．８０（ｍ，１２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６４，４６６，４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
塩化オキサリル（１ｍｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１８１ｍｇ、粗製）に加えた。一滴のＤＭＦを加え、そして反応を室温で１時間継続した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを蒸発して除去し、そして混合物を３ｍｌのＤＣＭ中に懸濁し、そしてＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３（１０％、水溶液）（２：３、５ｍｌ）中のピペリジン−１−アミン塩酸塩（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温で３時間継続した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（２２６ｍｇ、粗製）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．６０−７．１０（ｍ，１１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．８０（ｂｒ，４Ｈ），１．８４−１．６８（ｂｒ，４Ｈ），１．５８−１．３０（ｂｒ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５４６，５４８，５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｆ：４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
硫化ジメチル（４４０μｌ、６．０ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７４０μｌ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２２６ｍｇ、粗製）に加えた。反応を室温で４７時間継続した。水を加え、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、そして次いで蒸発した。混合物をメタノール中で室温で３時間撹拌した。水を加え、メタノールを蒸発し、そして水をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（１４６ｍｇ、粗製）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４５−６．３０（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），２．９３−２．８３（ｂｒ，４Ｈ），１．７３−１．５９（ｂｒ，４Ｈ），１．４３−１．３２（ｂｒ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５６，４５８，４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｇ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−｛４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル
塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１４６ｍｇ、粗製）及びＴＥＡ（１２５μｌ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の混合物に加えた。反応を−７８℃で１時間継続した。水を加え、相を分離し、そして有機相を水で洗浄した。生成物を分離用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を、９７％アセトニトリルで得た）によって更に精製して、殆んど白色の粉末（９３ｍｇ、４工程で３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．６０−７．２０（ｍ，８Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｂｒ，４Ｈ），１．４６−１．３６（ｂｒ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ［Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６１６．０８０。測定値：６１６．０８４。
［実施例２］
３−メチルブタン−１−スルホン酸４−｛４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル
塩化３−メチルブタン−１−スルホニル（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程Ｆのように調製した４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１１３ｍｇ、粗製）及びＴＥＡ（７０μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の混合物に加えた。反応を−７８℃で１．５時間継続した。水を加え、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を分離用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を、１００％アセトニトリルで得た）によって更に精製して、殆んど白色の粉末（１００ｍｇ、４工程で５２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．６０−７．２０（ｍ，８Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｂｒ，４Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．３４（ｂｒ，２Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ［Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：５９０．１４０。測定値：５９０．１３７。
［実施例３］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
工程Ａ：１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−１−オン
４−ヒドロキシプロピオフェノン（１５．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）と一緒にアセトン（２００ｍｌ）中に溶解した。臭化ベンジル（１７．１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を還流下で一晩沸騰した。室温に冷却後、混合物を濾過し、そして回転蒸発器で濃縮して、２４．０ｇ（１００％）の表題化合物を、白色の固体として得た。
工程Ｂ：１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ブロモ−プロパン−１−オン
１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オン（４．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、酢酸（２５ｍｌ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。臭素（３．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして反応混合物を２時間室温で撹拌し、その時点で反応混合物は透明な黄色の溶液であった。冷却後、水（１００ｍｌ）を加え、そして生成物をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を水、炭酸水素ナトリウム（注意！ガスを放出）及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物が、淡黄色の固体（６．１７ｇ、９７％）として残った。
工程Ｃ：２−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル
ナトリウムエトキシドの溶液を、３０ｍｌの無水エタノール中のナトリウム金属（０．５３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）から発生させた。この溶液にアセト酢酸エチル（３．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、この溶液を１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ブロモ−プロパン−１−オン（６．１７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のエタノール：トルエン（３０：１５ｍｌ）中の溶液に加え、そして反応混合物を一晩攪拌した。１ＭのＨＣｌによる酸性の仕上げ、酢酸エチル（３×）による抽出、食塩水による洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、及び蒸発により残った粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃの９５：５−７０：３０）によって精製して、５．１８ｇの表題化合物を、淡黄色の油状物として得た。
工程Ｄ：５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ナトリウムエトキシドの溶液を、２０ｍｌの無水エタノール中のナトリウム金属（０．１９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）から発生させた。この溶液に２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２．１３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。事前に調製した塩化２，４−ジクロロジアゾニウムの溶液（３ｍｌの２４％ＨＣｌ中の２，４−ジクロロアニリン（１．１９ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ナトリウム（０．５２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）から、３ｍｌの水中で０℃で調製）を、温度を５℃より低く保ちながら５分割して加えた。室温で２．５時間撹拌した後、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。残渣をエタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、そして１０ｍｌの水中の水酸化ナトリウム（０．８０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で２時間沸騰させた後、反応混合物を冷却し、ＨＣｌで酸性化し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃの７０：３０−５０：５０）によって精製して、１．８４ｇ（６８％）の表題化合物を、淡黄色の固体として得た。
工程Ｅ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド及び５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
塩化オキサリル（１ｍｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に加えた。一滴のＤＭＦを加え、そして反応を室温で１時間継続した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを蒸発し、そして混合物を３ｍｌのＤＣＭ中に懸濁し、そしてＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３（１０％、水溶液）（２：４、６ｍｌ）中のｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２０４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温で２時間継続した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（６１０ｍｇ、粗製）。
１Ｈ ＮＭＲ（４９９．９６１ＭＨｚ）δ ７．５０−７．２５（ｍ，９Ｈ）．７．０８（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｂｒ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｂｒ，１Ｈ），３．１０−２．８５（ｂｒ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．３６（ｂｒ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５０，５５２，５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｆ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド及び１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
硫化ジメチル（８１３μｌ、１１．０８ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．４０ｍｌ、１１．０５ｍｍｏｌ）を、５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド及び５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（６１０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の混合物に加えた。反応を室温で４０時間継続した。水を加え、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（５３１ｍｇ、粗製）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ９．００−８．００（ｂｒ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），４．１７−４．０７（ｂｒ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｂｒ，１Ｈ），４．００−３．００（ｂｒ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．３０（ｂｒ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６０，４６２，４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｇ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（５０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド及び１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドのラセミ混合物（１３９ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の混合物に加えた。反応を−７８℃で１時間継続した。水を加え、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を分離用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を８９％アセトニトリルで得た）によって更に精製して、殆んど白色の粉末（１０３ｍｇ、３工程で５７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，７Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９０（ｂｒ，１Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６２０．１００。測定値：６２０．１０１。
［実施例４］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル
工程Ａ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム（２５２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、５−［４−ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−アミン（５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６１μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中の０℃の懸濁液に加えた。反応を０℃で１５分間、そして次いで室温で７２時間継続した。水を加え、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル、生成物を２％酢酸エチルで得た）によって更に精製した（１６５ｍｇ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．１０（ｍ，９Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５４７，５４９，５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
硫化ジメチル（２２１μｌ、３．０１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３８２μｌ、３．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１６５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温で６７時間継続した。水を加え、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、そして次いで蒸発した。混合物を室温のメタノール中で２４時間攪拌した。水を加え、メタノールを蒸発し、そして水をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（１４２ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５０−６．２０（ｍ，１０Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５７，４５９，４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル
塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル（８２．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１４２ｍｇ、粗製）及びＴＥＡ（５０μｌ、０３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の混合物に加えた。反応を−７８℃で２時間継続した。水を加え、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を分離用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を１００％アセトニトリルで得た）で更に精製して、殆んど白色の粉末（１１１ｍｇ、２工程で６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６１７．０４４。測定値：６１７．０４７。
［実施例５］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル
工程Ａ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
塩化オキサリル（１ｍｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に加えた。一滴のＤＭＦを加え、そして反応を室温で４時間継続した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを蒸発し、そして混合物を３ｍｌのＤＣＭ中に懸濁し、そしてＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３（１０％、水溶液）（２：３、５ｍｌ）中の６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル（１６２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温で１９時間継続した。ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で５時間継続した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（４３５ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ １０．００−９．６０（ｂｒ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．４５−６．５８（ｍ，１４Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５８０，５８２，５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
硫化ジメチル（２７５μｌ、３．７５ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４７５μｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（４３５ｍｇ、粗製）に加えた。反応を室温で８６時間継続した。水を加え、そして層を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（３２５ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ９．８５−９．６５（ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．４５−６．５５（ｍ，１０Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９０，４９２，４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：Ｎ−［２−（アリルオキシ）−３，４−ジフルオロフェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
臭化アリル（４４μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２５６ｍｇ、粗製）及び炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温で２３時間継続した。水及びＤＣＭを加え、相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（１９６ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５０−６．６０（ｍ，８Ｈ），６．０８−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５３０，５３２，５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（｛［２−（アリルオキシ）−３，４−ジフルオロフェニル］アミノ｝カルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［２−（アリルオキシ）−３，４−ジフルオロフェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１９６ｍｇ、粗製）及びＴＥＡ（５０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の混合物に加えた。反応を−７８℃で３時間継続した。水を加え、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（２４９ｍｇ、粗製）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５０−６．８０（ｍ，８Ｈ），６．０８−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ６９０，６９２，６９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｆ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル
モルホリン（３５０μｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中のＮ２（ガス）下の、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（｛［２−（アリルオキシ）−３，４−ジフルオロフェニル］アミノ｝カルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル（２４９ｍｇ、粗製）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温のＮ２（ガス）下で３時間継続した。水を加え、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を分離用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を１００％アセトニトリルで得た）によって更に精製して、殆んど白色の粉末（７７ｍｇ、５工程で２３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，６Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ５Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６５０．０３４。測定値：６５０．０３８。
［実施例６］
３−フルオロプロパン−１−スルホン酸４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル
塩化３−フルオロプロパン−１−スルホニル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の溶液を、−７８℃のＮ２（ガス）下の、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１００μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）に加えた。反応を−７８℃のＮ２（ガス）下で３時間継続した。水を加え、そして層を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を分離用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を９７％アセトニトリルで得た）によって更に精製して、殆んど白色の粉末（１９１ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．７０−７．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１０（ｍ，６Ｈ），４．５７（ｄｔ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：５６９．１１９。測定値：５６９．１１９。
［実施例７］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
工程Ａ：５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アミド
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化チオニル（２０当量）を混合し、そして得られた混合物を還流下で３．５時間沸騰させた。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、そして残渣をトルエンと共沸して、酸塩化物を得た。４−ヒドロキシ−１−アミノピペリジン（２当量）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（７ｍｌ）並びにトリエチルアミン（５当量）と混合した。混合物を窒素雰囲気下で−３０℃に冷却した。上記からの酸塩化物のＴＨＦ（５ｍｌ）との混合物を、２０分かけて滴下により加えた。得られた混合物をゆっくりと室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３ｍｌ）を加え、そして混合物を１５分間放置した。次いで反応混合物をジクロロメタンで５０ｍｌに希釈し、そして水（２×２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＨｏｒｉｚｏｎフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の８％メタノールで精製した。生成物の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物（５０６ｍｇ、５５％収率）を、固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５５１（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アミド
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アミド（４７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｅ２Ｓ（５当量）を、窒素雰囲気下のジクロロメタン中で混合した。ＢＦ３ｘＯＥｔ２（５当量）を滴下により加え、そして得られた混合物を、少量のジクロロメタン及び１，４−ジオキサンを連続して加えながら、６日間周囲温度で攪拌した。次いでメタノール及び水を加え、そして混合物を３０分間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の物質をＨｏｒｏｚｏｎフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の８％メタノール）によって精製して、表題化合物（３０４ｍｇ、７６％）を、白色の固体として得た。ＭＳ：４６１（Ｍ＋１）。
工程Ｃ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アミド（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＮＥｔ３（３当量）中に窒素雰囲気下で溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、そして塩化３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルのジクロロメタン（１ｍｌ）の溶液を、進行をＬＣ−ＭＳでモニターしながらゆっくりと加えた。反応混合物をメタノール及び水の添加によってクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、０．１Ｍの酢酸アンモニウムを伴う水中の５−１００％アセトニトリル）によって精製した。生成物の画分を冷凍乾燥して、表題化合物（３６ｍｇ、２７％）を、白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋］に対する計算値６２１．０９５３、測定値６２１．０９３９
ＨＰＬＣ−ＵＶ：９８％。
［実施例８］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
工程Ａ：５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）アミド
この化合物を、３−ヒドロキシ−１−アミノピペリジンを、４−ヒドロキシ−１−アミノピペリジンの代わりに使用して、実施例７、工程Ａに記載したように調製した。表題化合物を、５１８ｍｇ（４８％）の半固体として得た。
ＭＳ：５５１（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）アミド
この化合物を、上記の工程Ａの生成物から、実施例７、工程Ｂに記載した方法によって調製し、そして３８５ｍｇ（８９％）の黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６１（Ｍ＋１）。
工程Ｃ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
この化合物を、実施例７、工程Ｃに記載したものと同様な方法で、冷凍乾燥後、３７ｍｇ（２４％）の白色の固体として調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．３０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．９３（３Ｈ），２．２９−２．３７（３Ｈ），２．５９−２．９６（ｍ，５Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４９（１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：［Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋］に対する計算値６２１．０９５３、測定値６２１．０９４７。ＨＰＬＣ−ＵＶ：９９％。
［実施例９］
３−メチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル又は３−メチルブタン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル
工程Ａ：４−ベンジルオキシプロピオフェノン
４−ヒドロキシプロピオフェノン（５０ｇ、０．３３２９ｍｏｌ）の乾燥アセトン（５００ｍｌ）中の溶液に、臭化ベンジル（５６．９４ｇ、０．３３３ｍｏｌ）を、続いて無水のＫ２ＣＯ３（９１．８ｇ、０．６６５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流し、室温に冷却し、濾過し、そして濾液を濃縮して、４−ベンジルオキシプロピオフェノン（７５ｇ、９３％）を、白色の固体として得た。
工程Ｂ リチウム１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エトキシカルボニル−２−メチル−３−オキシプロペン−１−オール
４−ベンジルオキシプロピオフェノン（５０ｇ、０．２０８３ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の０℃の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２０８．３ｍｌ）を滴下により１時間かけてＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。シュウ酸ジエチル（３３．４９ｇ、０．２２９６ｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして室温で１６時間Ｎ２雰囲気下で攪拌した。反応混合物を回転蒸発器で室温で濃縮した。残渣に乾燥ジエチルエーテル（１Ｌ）を加え、そして固体を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、ジケトエステルのリチウム塩（５０ｇ）を、黄色の固体として得た。
工程Ｃ：４−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［（２，４−ジクロロ−フェニル）ヒドラゾン］−３−メチル−２−オキソ−酪酸エチルエステル
工程２からのリチウム塩（５０ｇ、０．１４６１ｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３４．３３ｇ、０．１６０８ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）中の混合物を、室温でＮ２雰囲気下で１８時間撹拌した。沈澱物を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、ヒドラゾン中間体（３５ｇ）を得た。
工程Ｄ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
ヒドラゾン中間体（３５ｇ）を、酢酸（２５０ｍｌ）中に溶解し、そして還流下で１８時間加熱した。反応混合物を冷水（２Ｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中の２０％酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、表題化合物（２２ｇ）を、黄色の固体として得た。
工程Ｅ ５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
５−メチルピリジン−２−アミン（１．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、無水のトルエン（１０ｍＬ）中にアルゴンの雰囲気下で懸濁した。０℃に冷却後、トリメチルアルミニウム（５．０ｍＬ、トルエン中の２．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を、メタンの放散が制御下に保たれるような速度で滴下により加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、そして次いで周囲温度で更に２時間撹拌してから、使用した。所望するアルミニウムアミドの形成が定量的であると仮定し、そして従って、その濃度は約０．６７Ｍ［ｃ＝１０／（１０＋０．５）］であると計算した。この時点で、５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、調製されたアルミニウムアミドに一度に加え、そして得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。翌朝、ＬＣ／ＭＳによって判定されたように、未反応の出発物質がまだ残っていた。従って、反応を完結させるために、反応混合物を８０℃で更に３時間加熱した。０℃に冷却後、反応をＨＣｌ（水溶液、２Ｍ）の滴下による添加によって、更なる添加でガスが発生しなくなるまでクエンチした。この時点で氷浴を除去し、そして混合物を周囲温度で更に１時間攪拌させた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の補助で分液漏斗に移した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、そして水相のｐＨを９−１０に調節した。有機相を分離し、そして水相を更にＣＨ２Ｃｌ２（５×３０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相（エマルジョン様、食塩水は無効であった）を、大量のＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２、０−４％）によって精製して、所望の５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１．０２０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、９０％）を、ピンク色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｆ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（０．１００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに入れ、そして酢酸中のＨＢｒの溶液（約４．１Ｍ、１．８ｍＬ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を氷（２０ｇ）上に注いだ。溶融後、固体のＮａ２ＣＯ３の添加によってｐＨを約７に調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の援助により分液漏斗に移した。有機相を分離し、そして水相を更にＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発により、粗製の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９９％）を、次の工程のために十分な純度の白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ＴＨＦ−ｄ８（１：１））δ ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｇ ３−メチルブタン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル
粗製の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（０．０７６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、無水のＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）中にＡｒの雰囲気下で懸濁し、そしてトリエチルアミン（３５μＬ、２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０℃に冷却後、塩化３−メチルブタン−１−スルホニル（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１分の間に滴下により加えた。添加が完了した時点で、氷浴を取除き、そして反応混合物を周囲温度に到達させた。一晩攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に援助により混合物を分液漏斗に移した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、そして水相を更にＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２、０−１０％）によって精製して、所望の３−メチルブタン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７０％）を、無色の粘性の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：５８７．１２８７。実測値：５８７．１３３２。
［実施例１０］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例９、工程Ｆの粗製の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（０．１００ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を、無水のＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）中にＡｒの雰囲気下で懸濁し、そしてトリエチルアミン（６５μＬ、４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０℃に冷却後、塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を約５分の間に滴下により加えた。添加が完了した時点で、氷浴を取除き、そして反応混合物を周囲温度に到達させた。一晩攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に援助により混合物を分液漏斗に移した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、そして水相を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。収集した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２、０−５％）によって精製して、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６５％）を、無色の粘性の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６１３．０６９１。測定値：６１３．０７２４。
［実施例１１］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸（−）−４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
鏡像異性体を、分離用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒｅｌｐａｋ ＡＤカラム、ヘプタン：ＩＰＡの８０：２０）によって、実施例３、工程Ｇから精製して、ほとんど白色の粉末（６６１ｍｇ、ｅｅ＝９８．６％）を得た。［α］Ｄ ２０＝−７．５（ｃ １．０７、アセトニトリル）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，７Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９０（ｂｒ，１Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値： ６２０．１００。測定値：６２０．０９７。
［実施例１２］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸（＋）−４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
鏡像異性体を、分離用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒｅｌｐａｋ ＡＤカラム、ヘプタン：ＩＰＡの８０：２０）によって、実施例３、工程Ｇから精製して、ほとんど白色の粉末（６３４ｍｇ、ｅｅ＝９９．８％）を得た。
［α］Ｄ ２０＝＋７．３（ｃ １．３２、アセトニトリル）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，７Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９０（ｂｒ，１Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６２０．１００。測定値：６２０．０９９。
［実施例１３］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
工程Ａ：Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
塩化オキサリル（２ｍｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、実施例３、工程Ｄのように調製した５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に加えた。一滴のＤＭＦを加え、そして反応を室温で５０分間継続した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを蒸発し、そして混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３（１０％、水溶液）（１：１、４０ｍｌ）中の１，３−シクロヘキサンジアミン（２．０１ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）に滴下により加えた。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（５３８ｍｇ、粗製）。ＭＳ ｍ／ｚ ５４９，５５１，５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２３１ｍｇ、粗製）を、５ｍｌのアセトニトリル中に溶解／懸濁した。ホルムアルデヒド（１６０μｌ、３６％、水溶液）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で１時間継続した。３ＭのＮａＯＨ（水溶液）をｐＨ＝１０まで加え、そして混合物を１時間攪拌した。ＤＣＭ及び水を加えた。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。（２４０ｍｇ、粗製）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７７，５７９，５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
硫化ジメチル（３０５μｌ、４．１６ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（５２７μｌ、４．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２４０ｍｇ、粗製）に加えた。反応を室温で９１時間継続した。水を加え、そして相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（２２７ｍｇ、粗製）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８７，４８９，４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル（１６６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液を、１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２２７ｍｇ、粗製）及びＴＥＡ（９７μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の混合物に加えた。反応を−７８℃で１時間継続した。水を加え、そして層を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。（２４１ｍｇ、粗製）。ＭＳ ｍ／ｚ ６４７，６４９，６５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｔｒａｎｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
ｔｒａｎｓのラセミ混合物を、実施例１３工程Ｄから、分離用ＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を９５％アセトニトリルで得た）を使用して分離して、冷凍乾燥後、白色の固体を得た。（２６ｍｇ、４工程で１０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４５−７．１２（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．４８−４．３８（ｂｒ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｂｒ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．００−１．３５（ｍ，８Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２ Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６４７．１４７。測定値：６４７．１４８。
［実施例１５］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
ｃｉｓのラセミ混合物を、実施例１３工程Ｄから、分離用ＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を１００％アセトニトリルで得た）を使用して分離して、冷凍乾燥後、白色の固体を得た。（１３ｍｇ、４工程で５．３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４３−７．１５（ｍ，７Ｈ），７．０２−６．９０（ｂｒ，１Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．２５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．０５（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２ Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６４７．１４７。測定値：６４７．１４８。
［実施例１６］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（｛［ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
工程Ａ：Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
塩化オキサリル（１ｍｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の、実施例３、工程Ｄのように調製した５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に加えた。一滴のＤＭＦを加え、そして反応を室温で１時間継続した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを蒸発し、そして混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、そしてＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３（１０％、水溶液）（１：１、２０ｍｌ）中の１，３−シクロヘキサンジアミン（１．０１ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）に滴下により加えた。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（２５９ｍｇ、粗製）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５４９，５５１，５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
硫化ジメチル（３４６μｌ、４．７１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（５９７μｌ、４．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＮ−（３−アミノシクロヘキシル）−５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２５９ｍｇ、粗製）に加えた。反応を室温で７０時間継続した。水を加え、そして相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（２０７ｍｇ、粗製）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４５９，４６１，４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（５３８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液を、Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２０７ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＥＡ（７５４μｌ、５．４１ｍｍｏｌ）中の懸濁液に加えた。反応を室温で２４時間継続した。水を加え、相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（４５４ｍｇ、粗製）。ＭＳ ｍ／ｚ ５７３，５７５，５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：［３−（｛［５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−（３−アミノシクロヘキシル）−５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（４５４ｍｇ、粗製）に加えた。反応を室温で２．５時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発した。水及びＤＣＭを加えた。相を分離し、そして有機相をＮａＯＨ（０．２Ｍ、水溶液）及び水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、生成物を１００％酢酸エチルで得た（１４９ｍｇ、４工程で５０％収率）によって更に精製した。ＭＳ ｍ／ｚ ６７３，６７５，６７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ：［３−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．２ｍｌ）及び酢酸（１４２μｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２（ガス）下のＴＨＦ（５ｍｌ）中の、［３−（｛［５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温のＮ２（ガス）下で１時間継続した。シリカゲルを加えた。混合物を小さいシリカのプラグを通して濾過した。プラグを酢酸エチルで洗浄した。溶液を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（１２３ｍｇ、粗製）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５９，５６１，５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｆ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液を、［３−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ、粗製）及びＴＥＡ（５０μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の混合物に加えた。反応を−７８℃で５０分間継続した。水を加え、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。（１７７ｍｇ、粗製）。ＭＳ ｍ／ｚ ７１９，７２１，７２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｇ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−［（｛ｃｉｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
生成物を、その異性体から、分離用ＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を１００％アセトニトリルで得た）によって分離して、冷凍乾燥後、色の粉末を得た。（６０ｍｇ、２工程で３９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４２−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４２（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４５−０．９０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ７１９，７２１，７２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｈ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（｛［ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、５ｍｌ）を、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−［（｛ｃｉｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加え、そして室温で４５分間反応させた。溶媒を蒸発し、そして化合物を冷凍乾燥した（５４ｍｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ４９９．９６２ＭＨｚ）δ ７．６１−７．３２（ｍ，７Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３０（ｂｒ，１Ｈ），２．１０−１−９４（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．３０（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２ Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６１９．１１６。測定値：６１９．１１７。
［実施例１７］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（｛［ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル塩酸塩
工程Ａ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−［（｛ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
ｔｒａｎｓのラセミ混合物を、実施例１６、工程Ｆの３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニルから、分離用ＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を１００％アセトニトリルで得た）によって分離して、冷凍乾燥後、白色の粉末を得た。（３１ｍｇ、２工程で２０％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４２−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ７１９，７２１，７２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（｛［ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、３ｍｌ）を、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−［（｛ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に加え、そして室温で１時間反応させた。溶媒を蒸発し、そして化合物を冷凍乾燥した（２８ｍｇ、９９％）。1Ｈ ＮＭＲ （４９９.９６２ ＭＨｚ） d ７.６２-７.３３ （ｍ, 7Ｈ）, ４.３８-４.３３ （ｍ, １Ｈ）, ３.７５-３.７０ （ｍ, ２Ｈ), ３.５６-３.４８ (ｍ, １Ｈ）, ２.９４-２.８２ （ｍ, ２Ｈ）, ２.３４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.２２-１.５５ （ｍ, ８Ｈ）。ＨＲＭＳ［C26H27Cl2F3N4O4S+H］＋に対する計算値: ６１９.１１６。実測値: ６１９.１１７。
［実施例１８］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
工程Ａ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
実施例９、工程Ｄの５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌのＨＢｒ（酢酸中の３３％）中に溶解し、そして一晩室温で、光を排除して攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をエタノールと２回共沸した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、トリエチルアミンで塩基性化した水で、そして次いで食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４．５４ｇ）を、次の工程のために十分な純度の褐色の粘性の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．５１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノール（２．２１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．０８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。次いでＤＥＡＤ（トルエン中の約４０％溶液の３．２ｍｌ、ｄ＝０．９５、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を温め、そして室温で２０時間撹拌し、次いでＤＥＡＤの更なる部分（トルエン中の約４０％溶液の３．２ｍｌ、ｄ＝０．９５、７．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を７時間続け、次いで再びＤＥＡＤ（トルエン中の約４０％溶液の１．６ｍｌ、ｄ＝０．９５、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を１６時間継続した。溶媒を蒸発し、残渣を２０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして８０ｍｌのヘキサンを加えた。沈澱が起こった。得られた混合物を約５分間超音波処理し、固体を濾過して除去し、そして４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合した濾液を蒸発し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０−２０％）によって精製して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．８１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、８６％）を、黄色みがかった泡状物として得て、これは、次の変換を妨害しない約１０％のヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジエチルを含有していた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、約９０％純度）を、１５ｍｌのＴＨＦ及び１５ｍｌのＥｔＯＡｃの混合物中に溶解し、次いで１０ｍｌの水中に溶解したＫＯＨ（８７０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を５０℃で攪拌した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃ及び１ＮのＨＣｌ間に分配し、そして相の分離後、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、９９％）を、黄色みがかった泡状物として得て、これは、次の工程のために十分な純度であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：塩化１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、次いで塩化オキサリル（２００μｌ、２．３６ｍｍｏｌ）を、続いて１０μｌのＤＭＦを加えた。得られた混合物を９０分間室温で撹拌し、次いで溶媒を蒸発し、そして残渣をオイルポンプによる真空中で乾燥して、塩化１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル（６６４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、９９％）を、黄色みがかった泡状物として得て、これを、更なる精製なしに、次の工程で使用した。
工程Ｅ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドの合成の一般的な方法
アミン又はアミン塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）及び１００μｌのピリジンの、１ｍｌのＤＣＭ中の混合物に、１ｍｌのＤＣＭ中の、粗製の塩化１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物を２ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして相の分離後、相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって、逆相カラムを０．１ＭのＮＨ４Ａｃ中の５ないし１００％のアセトニトリルで溶出して精製した。
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩をアミン成分として使用して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（３６ｍｇ、６５μｍｏｌ、３３％）を、無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：５４１．１３８５。測定値：５４１．１３６５。
［実施例１９］
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
シクロヘキシルアミンをアミン成分として使用して、Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（４３ｍｇ、８０μｍｏｌ、４０％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１６（ｍ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：５４０．１４３２。測定値：５４０．１４３９。
［実施例２０］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をアミン成分として使用して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（３２ｍｇ、５８μｍｏｌ、２９％）を、無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），１．８１−１．４５（ｍ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋に対する計算値：５５６．１３８２。測定値：５５６．１３９８。
［実施例２１］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンをアミン成分として使用して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（５４ｍｇ、９４μｍｏｌ、４７％）を、無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：５７６．１２４４。測定値：５７６．１２６２。
［実施例２２］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
２−アミノ−５−ピコリンをアミノ成分として使用して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（５２ｍｇ、９５μｍｏｌ、４７％）を、無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：５４９．１０７２。測定値：５４９．１０７４。
［実施例２３］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
工程Ａ：リチウム−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−エトキシ−２−メチル−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、ｐａｒａ−ベンジルオキシプロピオフェノン（３．８４ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７．６ｍｌ、ヘキサン中の１Ｍ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の溶液に加えた。反応を−７８℃のＮ２（ガス）下で１時間継続した。シュウ酸エチル（２．４４ｍｌ、１８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１９時間継続した。混合物を濾過し、濾液を１：５のＴＨＦ／ジエチルエーテル及びジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で蒸発した（３．６６ｇ、粗製）。
工程Ｂ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチルリチウム塩又はリチウム−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−エトキシ−２−メチル−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート（３．６６ｇ、粗製）及び（２−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．３０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）中で混合し、そして室温で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、そして混合物を酢酸（４０ｍｌ）中に懸濁した。温度を１００℃に増加し、そして反応を４時間継続した。溶媒を蒸発した。水及びＤＣＭを加えた。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、生成物を３０％酢酸エチルで得た）によって更に精製した（７７１ｍｇ、２工程で１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．５０−７−２５（ｍ，９Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４４７，４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（７７１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．９３ｇ、７３．１３ｍｍｏｌ）を、水／エタノール（１：５、６０ｍｌ）中で１時間反応させた。溶媒を蒸発し、そして混合物を水中に懸濁し、そしてＨＣｌ（濃）で中和した。生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして減圧で乾燥した（６４７ｍｇ、粗製）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４０−７．２０（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ）．６．８８（ｄ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４１９，４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
塩化オキサリル（１．５ｍｌ）及び一滴のＤＭＦを、５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６３２ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の混合物に加えた。反応を室温で１時間継続した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを蒸発した。酸塩化物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして２，２，２−トリクロロエタノール（３２５ｍｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５０μｌ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の混合物に加えた。ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で３時間継続した。水を加えた。相を分離し、そして有機相を水、ＮａＯＨ（３Ｍ、水溶液）、ＨＣｌ（２Ｍ、水溶液）及び水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（８０７ｍｇ、粗製）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４０−７．２２（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５４９，５５１，５５３，５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ：１−（２−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（８０７ｍｇ、粗製）を、酢酸中のＨＢｒ（３３％、１０ｍｌ）中に溶解し、そして室温で１時間反応させた。エタノールを加え、そして混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発した。メタノールを加え、混合物をＮａＨＣＯ３（５％、水溶液）で中和し、そして溶媒を蒸発した。水及びＤＣＭを加えた。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（６２７ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．３６−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．１０−５．６０（ｂｒ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５９，４６１，４６３，４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｆ：１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の、塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル（３５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（５９５ｍｇ、粗製）及びＴＥＡ（２５０μｌ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の混合物に加えた。反応を−７８℃で１時間継続した。水を加え、相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そして乾燥した（８６５ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４５−７．１５（ｍ，８Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ６１９，６２１，６２３，６２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｇ：１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
亜鉛末（８４０ｍｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を、１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（８６５ｍｇ、粗製）の酢酸（１０ｍｌ）中の混合物に加えた。反応を室温で１時間継続した。ＤＣＭを加え、そして混合物をＣｅｌｉｔｅ ５２１を通して濾過した。溶媒を蒸発し、そして混合物をＤＣＭ中に溶解し、そしてＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）及び水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物をトルエンとの共沸によって更に乾燥した（５９９ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．１３−６．８０（ｍ，８Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８９，４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｈ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（クロロカルボニル）−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
塩化オキサリル（１．５ｍｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５９９ｍｇ、粗製）に加えた。一滴のＤＭＦを加え、そして反応を室温で１．５時間継続した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧で蒸発した。
工程Ｉ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
ＤＣＭ（３ｍｌ）中に懸濁された、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（クロロカルボニル）−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル（２０７ｍｇ、粗製）を、ＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３（１０％、水溶液）（１：１、６ｍｌ）中の、ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（８１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温で１時間継続した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そして乾燥した。生成物を分離用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を９６％アセトニトリルで得た）によって更に精製して、殆んど白色の粉末（１３５ｍｇ、７工程で４３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．３２−７．０７（ｍ，９Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．２５（ｍ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：５８６．１３９。測定値：５８６．１４２。
［実施例２４］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
ＤＣＭ（３ｍｌ）中に懸濁した、実施例２３、工程Ｈからの３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（クロロカルボニル）−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル（２０７ｍｇ、粗製）を、ＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３（１０％、水溶液）（１：１、６ｍｌ）中の、シクロヘキシルアミン（１６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温で１時間継続した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そして乾燥した。生成物を分離用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を１００％アセトニトリルで得た）によって更に精製して、殆んど白色の粉末（１５５ｍｇ、７工程で５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４２−７．１５（ｍ，８Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．１０（ｍ，１０Ｈ）。
ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：５７０．１４４。測定値：５７０．１４６。
［実施例２５］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−｛１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル
工程Ａ：３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチルリチウム塩（リチウム−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−エトキシ−２−メチル−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート）
乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の、ｐａｒａ−ベンジルオキシプロピオフェノン（１．９２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．８ｍｌ、ヘキサン中の１Ｍ）のジエチルエーテル（５０）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の溶液に加えた。反応を−７８℃のＮ２（ガス）下で１時間継続した。シュウ酸エチル（１．２２ｍｌ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２１時間継続した。混合物を濾過し、そして濾液を１：５のＴＨＦ／ジエチルエーテル及びジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧で乾燥した（１．０９ｇ、粗製）。
工程Ｂ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチルリチウム塩（リチウム−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−エトキシ−２−メチル−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート）（１．０９ｇ、粗製）及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（０．８４６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍｌ）中で混合し、そして室温で１７時間反応させた。温度を１００℃に増加し、そして反応を５時間継続した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、生成物を２０％酢酸エチルで得た）によって精製した（５７７ｍｇ、２工程で１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４０−７−２０（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６１，４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５７７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．１５ｇ、５３．８５ｍｍｏｌ）を、水／エタノール（１：５、６０ｍｌ）中で１時間反応させた。溶媒を蒸発し、そして混合物を水中に懸濁し、そしてＨＣｌ（濃）で中和した。生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして減圧で乾燥した（５７６ｍｇ、粗製）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．６８（４Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４３３，４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
塩化オキサリル（１．５ｍｌ）及び一滴のＤＭＦを、５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５７６ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（６ｍｌ）中の混合物に加えた。反応を室温で１時間継続した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを蒸発した。酸塩化物をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、そして２，２，２−トリクロロエタノール（１４０μｌ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８０μｌ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中の混合物に加えた。反応を室温で２時間継続した。水を加えた。相を分離し、そして有機相を水、ＮａＯＨ（水溶液）、ＨＣｌ（水溶液）及び水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（６６２ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４４−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５６３，５６５，５６７，５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ：１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（６６２ｍｇ、粗製）を、酢酸中のＨＢｒ（３３％、１５ｍｌ）中に溶解し、そして室温で１時間反応させた。エタノールを加え、そして混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発した。メタノールを加え、混合物をＮａＨＣＯ３（５％、水溶液）で中和し、そして溶媒を蒸発した。水及びＤＣＭを加えた。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（５４３ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．１０−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７３，４７５，４７７，４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｆ：１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の、塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル（３２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（５４３ｍｇ、粗製）及びＴＥＡ（２４０μｌ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の混合物に加えた。反応を−７８℃で１時間継続した。水を加え、相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（７０７ｍｇ、粗製）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．２５−７．０５（ｍ，７Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ６３３，６３５，６３７，６３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｇ：１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
亜鉛末（７２９ｍｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を、１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（７０７ｍｇ、粗製）の酢酸（１０ｍｌ）中の混合物に加えた。反応を室温で１．５時間継続した。ＤＣＭを加え、そして混合物をＣｅｌｉｔｅ ５２１を通して濾過した。溶媒を蒸発し、そして混合物をＤＣＭ中に溶解し、そしてＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）及び水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物をトルエンとの共沸によって更に乾燥した（４９８ｍｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．２５−７．０５（ｍ，７Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０３，５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｈ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（クロロカルボニル）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
塩化オキサリル（１ｍｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の、１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３７８ｍｇ、粗製）に加えた。一滴のＤＭＦを加え、そして反応を室温で５０分間継続した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧下で蒸発した。
工程Ｉ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−｛１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル
ＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁された、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（クロロカルボニル）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル（１９６ｍｇ、粗製）を、ＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３（１０％、水溶液）（１：１、６ｍｌ）中の、ピペリジン−１−アミン塩酸塩（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温で１．５時間継続した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を分離用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を９９％アセトニトリルで得た）によって更に精製して、殆んど白色の粉末（１４４ｍｇ、７工程で５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．７０−７．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．２６−７．０４（ｍ，７Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：５８５．１５５。測定値：５８５．１５５。
［実施例２６］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
ＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁された、実施例２５、工程Ｈの３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（クロロカルボニル）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル（１９６ｍｇ、粗製）を、ＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３（１０％、水溶液）（１：１、６ｍｌ）中の、ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（７６．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温で２時間継続した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を分離用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を９８％アセトニトリルで得た）によって更に精製して、殆んど白色の粉末（１５１ｍｇ、７工程で５３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．２６−７．０４（ｍ，８Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．３５（ｍ，８Ｈ）。
ＨＲＭＳ［Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６００．１５５。測定値：６００．１５４。
［実施例２７］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
工程Ａ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
塩化オキサリル（２０ｍｌ）及び一滴のＤＭＦを、実施例３、工程Ｄのように調製された５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の混合物に加えた。反応を室温で３時間継続した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを蒸発した。酸塩化物をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、そして２，２，２−トリクロロエタノール（４．７ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．０ｍｌ、２８．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の混合物に加えた。ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で２時間継続した。水を加えた。相を分離し、そして有機相をＮａＯＨ（水溶液）、ＨＣｌ（水溶液）及び水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（１２．４３ｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４２−７．２２（ｍ，８Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５８３，５８５，５８７，５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（１２．４３ｇ、粗製）を、酢酸中のＨＢｒ（３３％、１１０ｍｌ）中に溶解し、そして室温で２．５時間反応させた。混合物を０℃に冷却し、エタノールを加え、そして材料を２０分間攪拌した。溶媒を蒸発した。メタノールを加え、混合物をＮａＨＣＯ３（５％、水溶液）で中和し、そして溶媒を蒸発した。水及びＤＣＭを加えた。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（９．４９ｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．３４−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．２５−６．１０（ｂｒ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９３，４９５，４９７，４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル（２．４４ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（４．４９ｇ、粗製）及びＴＥＡ（１．６５ｍｌ、１１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の−７８℃のＮ２（ガス）下の混合物に加えた。反応を−７８℃で１時間継続した。水を加え、相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（６．０６ｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．３８−７．１６（ｍ，７Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ６５３，６５５，６５７，６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
亜鉛末（６．３ｇ、９６．３５ｍｍｏｌ）を、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（６．０６ｇ、粗製）の酢酸（１００ｍｌ）中の混合物に加えた。反応を室温で２．５時間継続した。ＤＣＭを加え、そして混合物をＣｅｌｉｔｅ ５２１を通して濾過した。溶媒を蒸発し、そして混合物をＤＣＭ中に溶解し、そしてＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）及び水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物をトルエンとの共沸によって更に乾燥した（３．７５ｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２３，５２５，５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル
塩化オキサリル（１ｍｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３１４ｍｇ、粗製）に加えた。一滴のＤＭＦを加え、そして反応を室温で３５分間継続した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧で蒸発した。酸塩化物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁し、そしてＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３（１０％、水溶液）（１：１、１０ｍｌ）中の３−アミノシクロヘキサノール（８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温で２４時間継続した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した（３８９ｍｇ、粗製）。
工程Ｆ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
生成物を、工程Ｅからのその異性体から、分離用ＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を９４％アセトニトリルで得た）によって分離して、冷凍乾燥後、白色の粉末を得た（１４１ｍｇ、６工程で２６％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．１４（ｍ，８Ｈ）ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６２０．１００。測定値：６２０．１０４。
［実施例２８］
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル
生成物を、実施例２７；工程Ｅのその異性体から、分離用ＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（水溶液、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物を９５％アセトニトリルで得た）によって分離して、冷凍乾燥後、白色の粉末を得た（１２７ｍｇ、６工程で２３％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ ７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．３５（ｍ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：６２０．１００。測定値：６２０．１０１。
［実施例２９］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
工程Ａ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（実施例７、工程Ｂに記載したような方法を使用して、実施例９、工程Ｄの脱ベンジルによって調製）（１．１３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロプロパン−１−オール（２９３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（１６ｍｌ）中に溶解し、次いでアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８６３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を温め、そして室温で３日間攪拌した。次いで３−フルオロプロパン−１−オール（９７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、続いてアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機物を水及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０−２０％）によって精製した。生成物を含有する画分をエタノール中に溶解し、そして３ｍｌのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）を加え、そして得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水間に分配した。有機相を水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０−１５％）によって精製して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．１２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、８９％）を、約９０％純度の黄色の油状物として得て、これを、更なる精製なしで次の変換で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．１２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、約９０％純度）を、１５ｍｌのＴＨＦ及び１５ｍｌのＥｔＯＡＣの混合物中に溶解し、次いで１０ｍｌの水中に溶解されたＫＯＨ（１．２５ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を５０℃で攪拌した。３時間３０分後、反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発した。残渣をＤＣＭ及び１ＮのＨＣｌ間に分配した。相の分離後、水相をＤＣＭで２回抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．０５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、９９％）を、黄色みがかった泡状物として得て、これは、次の工程のために十分な純度であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６８−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：塩化１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、次いで塩化オキサリル（２００μｌ、２．３６ｍｍｏｌ）を、続いて１０μｌのＤＭＦを加えた。得られた混合物を９０分間室温で撹拌し、次いで溶媒を蒸発し、そして残渣をオイルポンプの真空中で乾燥して、塩化１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル（６２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９９％）を、黄色みがかった泡状物として得て、これを、更なる精製なしに次の工程で使用した。
工程Ｄ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドの合成の一般的方法
アミン又はアミン塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）及び１００μｌのピリジンの、１ｍｌのＤＣＭ中の混合物に、１ｍｌのＤＣＭ中の、粗製の塩化１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物を２ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして相の分離後、相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって、逆相カラムを０．１ＭのＮＨ４Ａｃ中の５ないし１００％アセトニトリルで溶出して精製した。
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩をアミン成分として使用して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（３６ｍｇ、７１μｍｏｌ、３６％）を、無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：５０５．１５７３。測定値：５０５．１５５４。
［実施例３０］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をアミン成分として使用して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２７ｍｇ、５２μｍｏｌ、２６％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．４５（ｍ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３＋Ｈ］＋に対する計算値：５２０．１５７０。測定値：５２０．１５５８。
［実施例３１］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンをアミン成分として使用して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（４８ｍｇ、８９μｍｏｌ、４４％）を、無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．７１−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：５４０．１４３２。測定値：５４０．１４４７。
［実施例３２］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
２−アミノ−５−ピコリンをアミン成分として使用して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（４８ｍｇ、９３μｍｏｌ、４７％）を、無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：５１３．１２６０。測定値：５１３．１２４５。
以下の化合物を、先に記載したものと同様な方法で調製する：
実施例３３：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド
実施例３４：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミド
実施例３５：３−フルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例３６：４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（１−エチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例３７：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例３８：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例３９：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［５−（２−アミノクロヘキシルカルバモイル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
実施例４０：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例４１：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例４２：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例４３：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例４４：
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
シクロヘキシルアミンをアミン成分として使用して、そして実施例２９、工程Ｃの生成物と反応させて、Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（３９ｍｇ、７７μｍｏｌ、３９％）を、無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．７１−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１６（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：５０４．１６２１。測定値：５０４．１６３０。
実施例４５：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例４６：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル。

Claims (18)

  1. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 2009501771
     ［式中、Ｒ１は、Ｒ５Ｏ−基であり、ここにおいて、Ｒ５は、一つ又はそれより多いフルオロによって置換されたＣ３−７アルキル基を表すか、又はＲ５は、一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されているＣ３−７アルキルスルホニル基を表し；
    Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ又はシアノを表し、ここにおいて、ｎ＞１である場合、それぞれのＲ２は、独立に選択され；
    Ｒ３は、ａ）一つ又はそれより多い次のもの：ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、モノ又はジＣ１−３アルキルアミノ、カルボキシ或いはＣ１−４アルコキシカルボニル基によって所望により置換されていてもよいシクロヘキシル、ｂ）一つ又はそれより多いヒドロキシによって置換されているピペリジノ、ｃ）非置換のピペリジノを表す｛しかし、次のことの一つが適用された場合のみである：Ｒ４がシアノを表すか、又はＲ１が３−フルオロプロピルスルホニルオキシを表すか、又はＲ１が３，３，３−トリフルオロプロポキシを表すか、又はＲ１が３−フルオロプロポキシを表すか、或いはＲ２がメチルであること｝、ｄ）一つ又はそれより多い次のもの：ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−４アルキル基によって置換されているフェニル、ｅ）Ｃ１−４アルキル基によって置換されているピリジル、或いはｆ）Ｃ４−９アルキル基を表し；
    Ｒ４は、シアノ又はメチルであり；そして
    ｎは、１、２又は３である］
    の化合物及び医薬的に受容可能なその塩。
  2. Ｒ１が、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、３−メチルブチルスルホニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシ、４−フルオロブチル−１−スルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、３−フルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ又は３−フルオロプロポキシを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ又はメチルを表し、そしてｎが、１、２又は３である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、一つ又はそれより多い次のもの：ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、モノ又はジＣ１−３アルキルアミノ、カルボキシ或いはＣ１−４アルコキシカルボニル基によって置換されたシクロヘキシルを表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、一つ又はそれより多いヒドロキシによって置換されたピペリジノを表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、非置換のピペリジノを表すが、しかし次のこと：Ｒ４がシアノを表すか、又はＲ１が３−フルオロプロピルスルホニルオキシを表すか、又はＲ１が３，３，３−トリフルオロプロポキシを表すか、又はＲ１が３−フルオロプロポキシを表すか、又はＲ２がメチルであること、の一つが適用された場合のみである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、一つ又はそれより多い次のもの：ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−４アルキル基によって置換されたフェニルを表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル基又はフルオロによって置換されたピリジルを表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、Ｃ４−９アルキル基を表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、シアノを表す、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が、メチルを表す、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 一つ又はそれより多い次のもの：
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−｛４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル；
    ３−メチルブタン−１−スルホン酸４−｛４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル；
    ３−フルオロプロパン−１−スルホン酸４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３−メチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸（−）−４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸（＋）−４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｔｒａｎｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−（｛［ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［３−［（｛ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    １−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    １−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル：
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−｛１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル；
    １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    １−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド
    １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド；
    ３−フルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（１−エチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［５−（２−アミノクロヘキシルカルバモイル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（３−ジメチルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；及び
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    から選択される化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩。
  13. 医薬として使用するための、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  14. 請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含んでなる医薬製剤。
  15. 肥満症、精神病、統合失調症及び双極性障害のような精神障害、不安症、不安−抑鬱性疾患、鬱病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意障害、癲癇及び関連する症状、並びに神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病、免疫、心血管、生殖及び内分泌障害、敗血症性ショック、呼吸器及び胃腸管系関連の疾病、並びに長期の濫用、耽溺及び／又は再発兆候の治療又は予防のための医薬の調製における、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  16. 薬理学的に有効な量の請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、肥満症、精神障害、精神病、統合失調症及び双極性障害、不安症、不安−抑鬱性疾患、鬱病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意障害、癲癇及び関連する症状、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病、免疫、心血管、生殖及び内分泌障害、敗血症性ショック、呼吸器及び胃腸管系関連の疾病、並びに長期の濫用、耽溺及び／又は再発兆候の治療の方法。
  17. 肥満症の治療において使用するための、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の定義したとおりの式Ｉの化合物。
  18. ａ）以下の式ＩＩ：
    Figure 2009501771
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、先に定義したとおりである］
    の化合物を、Ｒ１Ａ−Ｘ基［式中、Ｒ１Ａが表すのはＲ１ＡＯがＲ１を表すような基であり、そしてＸが脱離基を表す］と、−２５から１５０℃の範囲の温度で、不活性溶媒の存在中で、そして所望により塩基の存在中で反応させて、式Ｉの化合物を得ること［式中、Ｒ１は、（ａ）一つ又はそれより多いフルオロによって置換されたＣ３−６アルコキシ基、又は（ｂ）ｐが１、２又は３であり、そしてフェニル環が、Ｚによって表される１、２又は３個の基によって所望により置換されていてもよい式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基、又は（ｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基、を表す］；或いは
    ｂ）以下の式ＩＩＩ：
    Figure 2009501771
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びｎは、先に定義したとおりであり、そしてＲ１０は、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシ基或いはクロロである］
    の化合物を、Ｒ１０がＣ１−６アルコキシ基である場合、以下の式ＩＶ：
    Ｒ３ＮＨ２ ＩＶ
    ［式中、Ｒ３は、先に定義したとおりである］
    の化合物又はその塩と、不活性溶媒中で、ルイス酸の存在中で−２５ないし１５０℃の範囲の温度で反応させ；或いは
    別の方法として、Ｒ１０がＯＨである場合、式ＩＩＩの化合物を、塩素化剤と反応させ、そして次いで製造された酸塩化物を、式ＩＶのアミンと、不活性溶媒中で、塩基の存在中で−２５℃ないし１５０℃の範囲の温度で反応させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎが、先に定義したとおりである式Ｉの化合物を得ること；
    を含んでなる、式Ｉの化合物の調製のための方法。
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