ES2341522B1 - Compuestos de pirazolina sustituida en la posicion, 4 preparacion y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de pirazolina sustituida en la
posición 4, preparación y composiciones farmacéuticas que comprenden
los mismos.
La invención se refiere al uso de compuestos que
tienen actividad farmacológica hacia los denominados receptores
canabinoides, y más particularmente a algunos compuestos de
pirazolina sustituida en la posición 4 de fórmula (I), o
enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos, a procesos para la preparación de tales
compuestos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Description
Compuestos de pirazolina sustituida en la
posición 4, preparación y composiciones farmacéuticas que comprenden
los mismos.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirazolina sustituida en la posición 4, métodos para su preparación,
medicamentos que comprenden estos compuestos así como su uso para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y
animales.
Los canabinoides son compuestos que derivan de
la planta cannabis sativa que comúnmente se conoce como
marihuana. El compuesto químico más activo de los canabinoides
naturales es tetrahidrocanabinol (THC), particularmente
\Delta^{9}-THC.
Estos canabinoides naturales así como sus
análogos sintéticos fomentan sus efectos psicológicos a través de la
unión a receptores específicos acoplados a proteínas G, los
denominados receptores canabinoides.
Actualmente, se han identificado y clonado dos
tipos distintos de receptores que se unen tanto a los canabinoides
naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan
CB_{1} y CB_{2} están implicados en varios procesos fisiológicos
o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo,
procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema
inmune, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema
respiratorio, el aparato digestivo o con la reproducción, como se
describe por ejemplo en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986,
1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36,
71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en
Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459,
Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.
Por lo tanto, los compuestos que tienen afinidad
de unión alta a estos receptores canabinoides y que son adecuados
para la modulación de estos receptores son útiles en la prevención
y/o tratamiento de trastornos relacionados con receptores
canabinoides.
En particular, el receptor CB_{1} está
implicado en muchos trastornos diferentes relacionados con la
ingesta de alimentos tal como bulimia u obesidad, incluyendo
obesidad asociada con diabetes de tipo II (diabetes no
insulinodependiente) y de esta manera, los compuestos adecuados para
regular este receptor se pueden usar en la profilaxis y/o
tratamiento de estos trastornos.
Por ejemplo, la solicitud de patente
WO2005077911 describe compuestos de pirazolina para la modulación de
los receptores canabinoides, con la fórmula general dada a
continuación
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\vskip1.000000\baselineskip
Además, la solicitud de patente WO 2007009689
describe compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 para
su uso como principios activos para la modulación de los receptores
canabinoides, más particularmente para la modulación de los
receptores canabinoides 1 (CB_{1}).
\newpage
La solicitud de patente WO 2007009720 describe
compuestos de fórmula
para su uso como principios activos
para la modulación de receptores canabinoides, más particularmente
para la modulación de los receptores canabinoides 1
(CB_{1}).
Se ha encontrado que todos estos compuestos
tienen afinidad por los receptores canabinoides, particularmente por
el receptor CB1, y que actúan como moduladores, por ejemplo
antagonistas, agonistas inversos o agonistas sobre estos receptores.
Por lo tanto son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de
varios trastornos relacionados con, por ejemplo, el sistema nervioso
central, el sistema inmune, el sistema cardiovascular, el sistema
endocrino, el sistema respiratorio, el aparato digestivo o la
reproducción en seres humanos y/o animales, incluyendo lactantes,
niños y adultos.
A pesar de la intensa investigación de los
últimos años dirigida a los derivados de pirazolina, todavía existe
una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad
farmacológica mejorada frente a los receptores canabinoides, por
ejemplo que tengan toxicidad reducida, eficacia aumentada o buenas
propiedades de "farmacobilidad", es decir buenas propiedades
farmacológicas relacionadas con la administración, distribución,
metabolismo y excreción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado ahora una familia específica de
compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 que son
particularmente adecuados para la modulación de los receptores
canabinoides, más particularmente para la modulación de los
receptores canabinoides 1 (CB1). Estos nuevos compuestos de
pirazolina sustituida en la posición 4 actúan como agonistas
inversos y muestran propiedades mejoradas respecto a los ya
conocidos del estado de la técnica (por ejemplo, Rimonabant,
Rosonabant, Surinabant o SLV319).
De esta manera, un aspecto de la invención se
dirige a un compuesto de fórmula (I) (a los que también se refiere
como "compuestos de la presente invención"):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R se selecciona de alquilo de
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, lineal o
ramificado;
o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos
del mismo farmacéuticamente aceptables.
Como resultado de la combinación específica de
sustituyentes, los compuestos de pirazolina sustituida en la
posición 4 de fórmula (I) de la presente invención tienen una
afinidad similar (pKi) por el receptor CB1 que los agonistas
inversos ya conocidos, pero algunos de ellos proporcionan una
actividad de agonismo inverso mejorada en % comparado con el efecto
de agonismo inverso ejercido por Rimonabant, Rosonabant, Surinabant
o SLV 319. Como se muestra en la tabla I más adelante, algunos
compuestos de la presente invención muestran inhibición aumentada de
la unión de GTP\gammaS [S^{35}] (valores de Emin).
Además, los resultados in vivo muestran
que cuando los compuestos se ensayan en el modelo de obesidad de
dieta rica en grasas tienen mejores resultados que los compuestos
conocidos, medidos como % de la disminución del peso corporal
después de la administración oral.
Además, se ha encontrado que los compuestos de
la invención son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica
(también conocida como "BHE"), y por lo tanto actúan sobre el
sistema nervioso central (SNC).
Puesto que se sabe que los agonistas inversos de
CB1 tienen influencia en diferentes trastornos o afecciones, es un
objeto adicional de la presente invención compuestos de fórmula (I)
para su uso como medicamentos. En particular, los compuestos de la
invención son adecuados para la modulación de receptores
canabinoides, más particularmente para la modulación de los
receptores canabinoides 1 (CB1).
En un aspecto adicional, la invención se dirige
a un compuesto de fórmula (I) (o su uso en la fabricación de un
medicamento), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el
tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por
receptores canabinoides.
De esta manera, un aspecto adicional de la
invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros,
sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del
mismo, para su uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del sistema neurológico,
trastornos del sistema inmune, trastornos del sistema
cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del
sistema respiratorio, trastornos del aparato digestivo, trastornos
reproductores, trastornos de la ingesta de alimentos, trastornos de
drogadicción, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos,
trastornos de los huesos, síndrome metabólico y cáncer.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere a un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros, sales,
profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para
su uso en potenciar el efecto analgésico de analgésicos narcóticos y
no-narcóticos y para influir en el tránsito
intestinal.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente
aceptables del mismo, y un soporte, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la invención se dirige a
un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o
enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente
aceptables del mismo.
La Figura 1 representa una autorradiografia
ex vivo de [^{3}H]SR141716A en cerebelo de rata tras
la administración oral de compuesto A (10 mg/kg). Los resultados se
expresan como la unión específica media como un porcentaje del
vehículo control tomado como el 100% (n = 5). Las comparaciones
contra el grupo tratado con vehículo se hicieron mediante ANOVA
unidireccional seguido por la prueba de Dunnett. Las diferencias
significativas se indican mediante ***p<0.001.
En la presente descripción los siguientes
términos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena
de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste en átomos de
carbono e hidrógeno, que no contienen insaturación, que tiene de uno
a ocho átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis, más
preferiblemente de uno o cuatro átomos de carbono, y que está unido
al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo,
hexilo, etc. El radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno, dos, tres o más sustituyentes, preferiblemente de 1 a 10,
más preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4
sustituyentes, tal como hidroxi, mercapto, halógeno tal como flúor,
cloro, bromo o yodo, nitro, ciano o amino, más preferiblemente
halógeno.
Como se representa en la fórmula (I), los
compuestos de la invención están sustituidos en
cis-4,5. Aunque en la fórmula (I) están
representados como (4R,5R) por claridad, los compuestos de la
presente invención también incluyen sus enantiómeros en posiciones 4
y 5, es decir, compuestos de fórmula (I) que comprende la
configuración (4S,5S), o una mezcla de los mismos, por ejemplo,
mezclas racémicas de compuestos (4R,5R) y (4S,5S) de fórmula (I), o
mezclas en donde la proporción de uno de los enantiómeros es mayor
con respecto al otro enantiómero. Las mezclas de enantiómeros, por
ejemplo mezclas racémicas, de los compuestos de fórmula (I) se
pueden resolver para obtener compuestos de fórmula (I)
enantioméricamente puros, siguiendo técnicas conocidas por el
experto en la materia (por ejemplo, recristalización, cromatografía
de fase quiral o una combinación de las mismas). Además, los
compuestos usados en la presente invención representados mediante la
fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros
dependiendo de la presencia de centros quirales en el radical R. Los
isómeros, enantiómeros o diasteroisómeros individuales y las mezclas
de los mismos también están dentro del ámbito de la presente
inven-
ción.
ción.
Según otra forma de realización, R es un radical
alquilo de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
sustituido o no sustituido; más preferiblemente un radical alquilo
de C_{1}-C_{4} lineal, sustituido o no
sustituido, preferiblemente 3,3,3-trifluoropropilo,
1-propilo, 2-propilo o
1-butilo.
Según otra forma de realización, los compuestos
de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato
de
4-((cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-1-sulfonato
de
4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-2-sulfonato
de
4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
butano-1-sulfonato
de
4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato
de
4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-1-sulfonato
de
4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-2-sulfonato
de
4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
butano-1-sulfonato
de
4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato
de
4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-1-sulfonato
de
4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-2-sulfonato
de
4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
y
butano-1-sulfonato
de
4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
o una sal, enantiómero, profármaco o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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A menos que se especifique de otra manera, los
compuestos usados en la invención también se pretende que incluyan
compuestos que sólo se diferencian en la presencia de uno o más
átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que
tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un
hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono
por un carbono enriquecido en ^{13}C ó ^{14}C o nitrógeno
enriquecido en ^{15}N están dentro del ámbito de esta
invención.
El término "sales, enantiómeros, profármacos o
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos" se refiere a
cualquiera de tales compuestos que satisface las regulaciones de
pureza y seguridad para uso farmacéutico. Sin embargo, se apreciará
que los compuestos no farmacéuticos también están dentro del ámbito
de la invención ya que esos pueden ser útiles en la preparación de
compuestos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula
(I), sus sales, enantiómeros, profármacos o solvatos están
preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o
sustancialmente pura. Mediante forma farmacéuticamente aceptable se
quiere decir, entre otros, que tienen un nivel de pureza
farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos
normales tal como diluyentes y soportes, y sin incluir material
considerado tóxico a niveles de dosis normales. Los niveles de
pureza para la sustancia farmacéutica están preferiblemente por
encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%, lo más
preferiblemente por encima del 90%. En una forma de realización
preferida está por encima del 95%.
La preparación de sales se puede llevar a cabo
mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente
invención se pueden sintetizar a partir del compuesto parental que
contiene un grupo básico mediante métodos químicos convencionales.
En general, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo
reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una
cantidad estequiométrica del ácido apropiado en agua o en un
disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, los
medios no acuosos como éter, acetato de etilo, isopropanol o
acetonitrilo son preferidos. Los ejemplos de las sales de adición
ácida incluyen sales de adición de ácido mineral tal como, por
ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato,
fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tal como, por ejemplo,
acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato,
malato, mandelato, matanosulfonato y
p-toluenosulfonato.
Los profármacos de los compuestos de la presente
invención son derivados que una vez administrados, proporcionan
compuestos de fórmula (I) en el cuerpo. Profármacos particularmente
preferidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los
compuestos usados en esta invención cuando tales compuestos se
administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un
compuesto administrado de forma oral se absorba más fácilmente en la
sangre) o que aumentan la distribución del compuesto parental a un
compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema
linfático) relativo a las especies parentales.
Cualquier compuesto que sea un profármaco de un
compuesto de fórmula (I) está dentro del ámbito de la invención. El
término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca
aquellos derivados que se convierten in vivo a los compuestos
de la invención. Tales derivados se les ocurrirán fácilmente a los
expertos en la materia, e incluyen, dependiendo de los grupos
funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los
siguientes derivados de los compuestos presentes: ásteres, ésteres
aminoácidos, ésteres fosfato, ésteres sulfonatos de sales metálicas,
carbamatos y amidas.
El ámbito de la presente invención incluye
cualquier forma cristalina de los compuestos de la presente
invención, bien en forma libre o como un solvato. Los métodos de
solvatación son generalmente conocidos en la técnica. Los solvatos
adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una forma de
realización particular el solvato es un hidrato. Los compuestos de
la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se
pretende que la invención abarque todas esas formas.
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Un aspecto de la invención es un proceso de
síntesis de un compuesto de fórmula (I), enantiómeros, sales,
profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
que comprende
- (A)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIa), o enantiómeros, sales o solvatos del mismo, con un compuesto de fórmula (VIIIa) o con un compuesto de fórmula (VIIIb) en presencia de una base, tal como una trialquilamina (por ejemplo, trietilamina (TEA)):
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\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.
En una forma de realización de la invención, el
compuesto de fórmula (IIa) se obtiene mediante ruptura del grupo
éter en un compuesto de fórmula (IIIa) en presencia de un reactivo
seleccionado de BBr_{3},
BBr_{3}\cdotS(CH_{3})_{2}, AlBr_{3}, LiI;
más preferiblemente BBr_{3}; y opcionalmente transformando el
compuesto resultante en una sal
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en donde R' es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente
metilo.
En una forma de realización de la invención, el
compuesto de fórmula (IIIa) se obtiene haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IV), o su correspondiente haluro de acilo,
preferiblemente cloruro de acilo, en presencia de
piperidin-1-ilamina
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R' tiene el significado
definido
anteriormente.
En una forma de realización de la invención, el
compuesto de fórmula (IV) se obtiene haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (V) en presencia de
(2,4-dicloro-fenil)-hidracina;
y opcionalmente transformando el compuesto resultante en su
correspondiente haluro de acilo, preferiblemente en su cloruro de
acilo
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En una forma de realización de la invención, el
compuesto de fórmula (V) se obtiene mediante condensación entre un
compuesto de fórmula (VI) y un compuesto de fórmula (VII) en
presencia de una base, seguido por hidrólisis
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R' tiene el significado
definido anteriormente; y R'' es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, preferiblemente metilo o
etilo.
Los productos obtenidos en las diferentes
reacciones se pueden, si se desea, purificar mediante métodos
convencionales, tal como cristalización, cromatografía y molido.
Donde los procesos descritos anteriormente para la preparación de la
invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se
pueden separar mediante técnicas convencionales tal como
cromatografía preparativa. Si hay centros quirales los compuestos se
pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar los
enantiómeros individuales bien mediante síntesis enantioespecífica o
mediante resolución.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona además
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) de esta invención, o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un soporte,
adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la
administración a un paciente.
Los ejemplos de las composiciones farmacéuticas
de la invención incluyen, pero no están limitados a, cualquier
composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, etc.)
o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para
administración oral, tópica o parenteral.
En una forma de realización preferida las
composiciones farmacéuticas están en forma oral, sólida o líquida.
Las formas posológicas adecuadas para la administración oral pueden
ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener
excipientes convencionales (es decir, soportes, adyuvantes o
vehículos) conocidos en la técnica tal como agentes aglutinantes,
por ejemplo sirope, goma arábiga, gelatina, sorbitol, traganto, o
polivinilpirrolidona; rellenadores, por ejemplo lactosa, azúcar,
almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes
de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio: desintegrantes,
por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, almidón glicolato de
sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes
farmacéuticamente aceptables tal como lauril sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar mediante métodos convencionales de mezcla, relleno o
compresión. Se pueden usar operaciones de mezcla repetidas para
distribuir el agente activo a lo largo de todas esas composiciones
empleando grandes cantidades de rellenadores. Tales operaciones son
convencionales en la técnica. Los comprimidos se pueden preparar por
ejemplo mediante granulación seca o húmeda y opcionalmente recubrir
según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en
particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también se
pueden adaptar para administración parenteral, tal como soluciones
estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma
posológica adecuada. Se pueden usar excipientes adecuados, tal como
agentes de carga, agentes tamponantes o agentes tensoactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán
usando métodos estándar tal como los descritos o referidos en las
farmacopeas española y de EE.UU. y textos de referencia
similares.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier
método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones
orales, y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere
la administración oral debido a la conveniencia para el paciente y
el carácter crónico de las enfermedades a tratar.
En general una cantidad eficaz administrada de
un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del
compuesto elegido, de la gravedad del trastorno que se está tratando
y del peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos
típicamente se administrarán una o más veces al día por ejemplo 1,
2, 3 ó 4 veces al día, con dosis diarias típicas en el intervalo de
0,1 a 1000 mg/kg/día.
Los compuestos y composiciones de esta invención
se pueden usar con otros fármacos para proporcionar una terapia de
combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma
composición, o estar suministrados como una composición separada
para la administración al mismo tiempo o a un tiempo diferente. Por
ejemplo, se pueden usar en combinación con analgésicos narcóticos y
no narcóticos para potenciar su efecto analgésico o para influir en
el tránsito intestinal.
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Los compuestos de la presente invención se
distinguen por un amplio espectro de efectos beneficiosos mediante
la regulación de los receptores canabinoides, mientras que al mismo
tiempo muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir,
efectos que no contribuyen positivamente a o incluso interfieren con
el bienestar del paciente.
En una forma de realización de la invención, las
enfermedades mediadas por receptores canabinoides que se pueden
tratar o prevenir son trastornos de ingesta de alimentos
seleccionados del grupo que consiste en bulimia, anorexia, caquexia,
obesidad, diabetes mellitus de tipo II, más preferiblemente
obesidad. Se ha observado que los compuestos de fórmula (I) según la
invención son útiles en la reducción de peso corporal; además, los
compuestos de fórmula (I) según la invención también son útiles en
la reducción de la ingesta de alimentos.
En aún otra forma de realización la enfermedad
mediada por receptores canabinoides que se puede tratar o prevenir
es abuso de alcohol y/o alcoholismo, abuso de nicotina y/o
tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de
medicamentos y/o adicción a medicamentos, preferiblemente abuso de
drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo. De
esta manera los compuestos de la invención son activos en el
tratamiento de la abstinencia, reducción del ansia y prevención de
la recaída de la ingesta de alcohol. Los compuestos de la invención
también se pueden usar en la profilaxis y/o tratamiento de la
adicción, cese y/o dependencia al tabaco incluyendo el tratamiento
para reducción del ansia y prevención de la recaída en el hábito de
fumar.
Los medicamentos y/o drogas, que con frecuencia
son objeto de abuso, incluyen opioides, barbitúricos, cannabis,
cocaína, anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y
benzodiacepinas.
En otra forma de realización, la enfermedad
mediada por receptores canabinoides que se puede tratar o prevenir
es cáncer, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en
cáncer cerebro, cáncer de hueso, cáncer de labio, cáncer de boca,
cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de
vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical,
cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon,
cáncer colorrectal y cáncer de próstata, más preferiblemente para el
grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer
de próstata.
Además, en otra forma de realización la
enfermedad mediada por receptores canabinoides que se puede tratar o
prevenir es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en
osteoporosis, más preferiblemente osteoporosis asociada con una
predisposición genética, deficiencia de hormonas sexuales o
envejecimiento, enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad de
Paget (osteítis deformante); esquizofrenia, ansiedad, depresión,
epilepsia, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos,
traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, ictus, ataques de
pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Raynaud, trastornos de temblores, trastornos
compulsivos, trastornos del timo, discinesia tardía, trastornos
bipolares, trastornos de movimientos inducidos por medicamentos,
distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión,
insomnio, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de
la memoria, prurito, dolor; trastornos de comedor compulsivo;
obesidad juvenil; obesidad inducida por drogas; depresión atípica;
adicciones de comportamiento; trastornos de déficit de atención;
síndrome de Tourette; supresión de comportamientos relacionados con
recompensas; preferiblemente evitación condicional de lugar tal como
supresión de preferencia condicionada de lugar inducida por cocaína
o morfina; impulsividad; disfunción sexual; preferiblemente para la
profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de disfunción sexual
seleccionada del grupo que consiste en dificultad de erección y
disfunción sexual en la mujer; trastornos convulsivos; nausea;
emesis; enfermedad neuroinflamatoria, preferiblemente para la
profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de enfermedades
neuroinflamatorias seleccionadas del grupo que consiste en
esclerosis múltiple, trastornos relacionados con la
desmielinización, síndrome de Guillan-Barre,
encefalitis vírica y accidentes cerebrovasculares; espasticidad
muscular; lesión traumática del cerebro; lesión de la médula
espinal; inflamación y trastornos inmunomoduladores, preferiblemente
para el tratamiento y/o profilaxis de uno o más tipos de inflamación
y trastornos inmunomoduladores seleccionados del grupo que consiste
en linfoma cutáneo de células T, artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, septicemia, sarcoidosis, fibrosis idiopática
pulmonar, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal,
escleroderma, isquemia renal, infarto de miocardio, isquemia
cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis
fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo a trasplante, dermatitis
atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional,
enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino,
obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de
dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica y bronquitis; apoplejía cerebral; traumatismo
craneoencefálico; trastornos de dolor neuropático; úlceras
gástricas; ateroesclerosis y cirrosis hepática.
Otra forma de realización de esta invención se
refiere a un método de tratar para potenciar el efecto analgésico de
analgésicos narcóticos y no narcóticos y para influir en el tránsito
intestinal.
El síndrome metabólico y las definiciones del
mismo se describen en detalle por Eckel et al., The Lancet,
Vol. 365 (2005), 1415-1428, incluido aquí por
referencia. Una de las definiciones respectivas fue establecida por
la OMS en 1998 (como se describe en Alberti et al., Diabet.
Med. 1998, 15, páginas 539-53, la descripción
respectiva de la misma se incorpora junto a esto por referencia y
forma parte de la presente divulgación). La otra definición, más
ampliamente aceptada, del síndrome metabólico fue establecida por el
Panel de Tratamiento de Adultos (ATP III) del Programa Nacional de
Educación del Colesterol (NCEP, National Cholesterol Education
Program) de los EE.UU. en 2001, como se describe en JAMA 2001; 285;
2486-97, la descripción respectiva de la misma se
incorpora junto a esto por referencia y forma parte de la presente
divulgación.
El síndrome metabólico se caracteriza por una
interacción de varios parámetros fisiológicos tal como
triglicéridos, lípidos, presión sanguínea, niveles de glucosa y
niveles de insulina.
Otra forma de realización preferida de la
invención es un compuesto de la invención para su uso en la mejora
de factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tal como uno
o más de los siguientes factores:
- -
- Triglicéridos elevados, por lo cual se entiende que los niveles elevados de triglicéridos preferiblemente son >150 mg/dl.
- -
- Colesterol HDL bajo, por lo cual se entiende que los niveles bajos de colesterol HDL preferiblemente son <40 mg/dl en hombres y <50 mg/dl en mujeres,
- -
- Hipertensión por lo cual se entiende que la hipertensión preferiblemente es > 130/85 mmHg, alteración de la glucosa en ayunas, por lo cual se entiende que los niveles alterados de glucosa en ayunas son >110 mg/dl,
- -
- Resistencia a insulina,
- -
- Dislipidemia,
- en un sujeto, preferiblemente un ser humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de realización de la invención es un
compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de aspectos
del síndrome metabólico independientes del peso.
Los siguientes ejemplos se dan sólo como
ilustración adicional de la invención, no se deben tomar como una
definición de los límites de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la afinidad de unión para el receptor
CB_{1} según una modificación del método descrito por Govaerts SJ,
Hermans E y Lambert DM. "Comparison of cannabinoid ligand
affinities and efficacies in murine tissues and in transfected cells
expressing human recombinant cannabinoid receptors" Eur. J.
Pharm. Sci. 2004, 23 (3): 233-43. El receptor CB1
humano se transfectó en células HEK-293 de modo que
se obtuvo un clon estable; se usaron membranas preparadas a partir
de este clon como la fuente de membranas para estudios de unión de
radioligandos. Se usó [3H](+)-CP55940 como
radioligando a una concentración final de 0,45 nM. El tampón de
incubación fue Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA
1 mM, BSA al 0,5%, pH 7,4 y se determinó la unión no específica con
HU210 10 \muM. Las muestras se incubaron a 37ºC durante 60
minutos antes de la filtración. Se midió la radioactividad en
filtros con un contador Wallac Winspectral 1414 mediante centelleo
líquido en Ecoscint H (National Diagnostics, R.U.).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la unión de
[^{35}S]GTP\gammaS usando una modificación de métodos
previamente publicados Meschler, J.P., Kraichely, D.M., Wilken, G.M
y Howlet, A.C. "Inverse agonist properties of
N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
HCl (SR141716A) and
1-(2-chlorophenyl)-4-cyano-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic
acid phenylamide (CP-272871) for the CB(1)
cannabinoid receptor". Biochem. Pharmacol. 2000, 60,
1315-1323 y Govaerts SJ, Hermans E y Lambert DM.
"Comparison of cannabinoid ligand affinities and efficacies in
murine tissues and in transfected cells expressing human recombinant
cannabinoid receptors". Eur. J. Pharm. Sci. 2004, 23 (3):
233-43.
Se prepararon membranas con CB1 humano a partir
de células CHO transfectadas de forma estable. Las mezclas de
incubación consistían en preparaciones de membrana
CHO-CB1 a una concentración final de 15 \mug de
proteína, compuesto (1 \muM, concentración final del pocilio), Win
55212-2 (curva de dosis-respuesta
entre 3 nM y 3 \muM, concentración final del pocilio) y tampón de
unión: HEPES 50 mM, pH 7,4, KCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM,
seroalbúmina bovina al 0,1% (peso/volumen), GDP 5 \muM, saponina
10 \mug/ml. Posteriormente se añadió [^{35}S]GTP\gammaS
(0,25 nM), las muestras se incubaron durante 60 minutos a 30ºC y por
último se filtraron. La radioactividad en los filtros se midió con
Wallac Microbeta Trilux. El análisis de los datos se realizó usando
Graph Pad Prism versión 3.03 para Windows. El nivel inferior de las
curvas sigmoidales analizadas se considera el valor de Emin y
valores de Emin <0 representan agonismo inverso de los
compuestos.
La tabla I muestra los resultados obtenidos en
este experimento. Se puede observar que los compuestos de la
presente invención muestran una afinidad similar (pKi) al receptor
CB1 que los agonistas inversos ya conocidos. Sin embargo, se puede
ver que el efecto de agonismo inverso en % se ha mejorado de forma
sorprendente y sustancial comparado con el efecto de agonismo
inverso de Rimonabant, Rosonabant, Surinabant o SLV 319.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enjaularon ratas Wistar macho adultas
(200-225 g al llegar) de forma individual y se
alimentaron, durante al menos dos semanas antes de la
administración, con una dieta de pienso rico en grasas; alimento y
agua estaban disponibles "ad libitum" a lo largo de
todo el experimento. Además, los animales se mantuvieron en
condiciones de laboratorio controladas a una temperatura de
21\pm3ºC y un ciclo de luz inverso. Antes de administrar el
compuesto a los animales, estos se habituaron a ser manipulados y a
que se les administrara vehículo de forma oral. Los experimentos se
llevaron a cabo en una habitación experimental con aire
regulado.
Fármacos: Todos los fármacos se
resuspendieron en el vehículo y se administraron en un volumen de
5-10 ml/kg (dosis expresada como base libre). Los
compuestos se administraron a diario, antes de que se apagaran las
luces.
Medidas del peso corporal: El peso de
cada animal, tomado antes del primer día de administración, se
consideró como el 100% y después todas las otras medidas de peso del
mismo animal, se refirieron a este.
La tabla II muestra los cambios en el peso
corporal obtenidos mediante tratamiento con diferentes compuestos
frente a su grupo control en ratas Wistar alimentadas con dieta de
pienso rico en grasas. Se puede observar que el compuesto A, un
compuesto de la presente invención, muestra una reducción
significativa del peso corporal frente al grupo control tratado
(-6,4%) a una dosis de 5 mg/kg (dosis expresada como base libre).
Por el contrario, otros agonistas inversos conocidos como rosonabant
promueven una reducción de peso similar (-6,7%) frente a los
animales tratados con control a una dosis cuatro veces mayor (20
mg/kg).
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Los agonistas inversos del receptor CB1 podrían
actuar en el sistema nervioso central (SNC) o en el sistema
periférico. Los que pueden cruzar la BHE actuarán tanto en el SNC
como en el sistema periférico. Los que no cruzan la BHE actuarán
sólo en el periférico.
Cuando los agonistas inversos de CB1 actúan
sobre el sistema periférico, las hormonas intestinales o los nervios
aferentes podrían actuar del sistema periférico al SNC para influir
en el apetito. Una manera de detectar si un agonista inverso de CB1
actúa sobre el SNC o en el sistema periférico es investigar su
capacidad para atenuar o prevenir todos o algunos de los componentes
de la tétrada provocados por la administración de un agonista de CB1
(por ejemplo, CP55940):
- \bullet
- Hipotermia
- \bullet
- Catalepsia
- \bullet
- Sedación
- \bullet
- Analgesia
Puesto que la hipotermia ligera producida por
los agonistas canabinoides está mediada por los receptores CB1 en el
cerebro (Boulant JA, 2000; Fitton AG & Pertwee RG, 1982), cf. la
hipotermia provocada por el agonista de CB1 CP55940, se puede usar
el análisis de si el ligando de CB1 es capaz de prevenir o atenuar
alguno de los componentes de la tétrada para determinar si el
ligando de CB1 cruza la barrera hematoencefálica (Chambers AP,
2007).
También se pueden realizar otros experimentos,
como la autorradiografia ex vivo en algunas áreas del
cerebro enriquecidas en receptores CB1.
La ocupación de los receptores CB1 centrales se
determinó a las 0,5, 2 ó 6 horas tras la administración oral de 5
compuestos usando autorradiografia ex vivo de
[^{3}H]SR141716A. La radioactividad unida al tejido se
cuantificó usando un \beta-imager. Se determinó
la ocupación de receptores del compuesto de la presente invención
(10 mg/kg v.o.) 2 horas tras la administración del fármaco. Se
evaluó un grupo de vehículo control a las 2 horas
post-dosis.
Animales: Se obtuvieron treinta ratas
macho Sprague-Dawley (250-300 g) de
Charles River (Margate, Kent). Los animales se enjaularon por grupos
a 21\pm4ºC y humedad del 55\pm20% en un ciclo normal de
luz/oscuridad de 12 horas (luces encendidas a las 07:00 h) con
acceso libre a pienso estándar de roedores y agua corriente durante
al menos una semana antes de su uso.
Tratamiento con fármacos: En el día de la
prueba, a los animales se les dieron dosis orales bien con vehículo,
o el compuesto (10 mg/kg). Las ratas se sacrificaron aumentando la
concentración de CO_{2} seguido por dislocación cervical al tiempo
apropiado tras el tratamiento.
Farmacocinética: Las muestras de sangre
terminal para el análisis farmacocinético se tomaron mediante
punción cardiaca y se recogieron en tubos con
litio-heparina que contenían inhibidor de proteasa
(preparado pipeteando 0,2 ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo
(PMSF) por 1 ml de sangre en los tubos y evaporando a sequedad). Las
muestras se agitaron suavemente y se centrifugaron para separar el
plasma que se colocó en tubos y se congeló. Se eliminaron los
cerebros enteros y se cortaron, en el plano frontal, 10 mm detrás
del bregma, separando el cerebelo del resto del cerebro. El cerebelo
se dividió después a lo largo de la línea media, la mitad se pesó,
se envolvió en papel de aluminio y se congeló para análisis
farmacocinético. La otra mitad del cerebelo se colocó en un disco de
corcho, se cubrió con Tissue Tek™ y se congeló rápidamente en
isopentano enfriado a -20/-30ºC para hacer secciones y
autorradiografía. El cerebro restante se pesó, se envolvió en papel
de aluminio y se congeló para análisis farmacocinéticos por el
cliente. Las muestras de plasma y cerebro para análisis
farmacocinéticos se almacenaron a -75ºC.
Secciones de tejido: Se cortaron
secciones de la mitad frontal del cerebro que contenía el cerebelo
(20 \mum de espesor) usando un criostato y se montaron
descongeladas en portaobjetos silanizados. Se montaron tres
secciones adyacentes en cada portaobjetos. De estas, dos secciones
se usaron para medir la unión total y una sección se usó para medir
la unión no específica. Se prepararon tres portaobjetos por animal y
se almacenaron a -20ºC hasta el día del ensayo.
Autorradiografía de [^{3}H]SR141716A
para evaluar la ocupación de los receptores CB1: Se ensayó
tejido de cada animal en dos ocasiones independientes. Los
portaobjetos que contenían secciones de cerebro se calentaron a
temperatura ambiente y se aislaron las secciones usando una pluma
PAP. Los portaobjetos se colocaron después en rejillas dentro de
recipientes humidificados y las secciones se incubaron en 200 \mul
de tampón de ensayo que contenía bien [^{3}H]SR141716A 1 nM
(unión total) o [^{3}H]SR141716A 1 nM y SR141716A 1 \muM
(unión no específica) durante 90 minutos a temperatura ambiente. Las
soluciones se eliminaron de las secciones por aspiración y los
portaobjetos se lavaron durante tres periodos consecutivos de 15
minutos en tampón de ensayo helado. Los portaobjetos se aclararon
después en agua destilada helada para eliminar las sales del tampón
y se dejaron secar al aire.
Análisis cuantitativo utilizando el
\beta-imager: Se eliminó el residuo de cera de
la pluma PAP con xileno para prevenir chispas en el
\beta-imager. Se usaron tejidos que no dejan
pelusa y limpiadores de aire comprimido para eliminar cualquier
partícula de polvo de los portaobjetos del microscopio. Para hacer
los portaobjetos conductores, se adhirió una cinta de hoja de cobre
al lado libre del portaobjeto del microscopio. Los portaobjetos se
colocaron en el \beta-imager. Los niveles de
radioactividad unida en las secciones se determinaron directamente
contando el número de partículas \beta que emergían del área
delineada usando el programa \beta-vision
(BioSpace). Se recogieron datos de las secciones del cerebro durante
un periodo de tiempo adecuado y se expresaron en cuentas por minuto
por milímetro cuadrado (cpm/mm^{2}).
Análisis de datos: Los datos se
presentaron como unión específica media (cpm/mm^{2}) y como un
porcentaje del control tratado con vehículo tomado como el 100% y se
aplicó el análisis estadístico apropiado.
Fármacos y reactivos: Los compuestos de
prueba se prepararon en HPMC al 0,5% y se dieron en un volumen de
dosis de 5 ml/kg. Los compuestos se dosificaron como bases libres a
menos que se mencione de otra manera y se prepararon recientes cada
día de experimento.
Se obtuvo [^{3}H]SR141716A de G.E.
Healthcare (anteriormente Amersham Biosciences). Los otros reactivos
eran de pureza de grado analítico y se obtuvieron de Fisher
(Loughborough) o Sigma-Aldrich (Poole).
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- Compuesto A:
- Clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(pi-peridin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo
- Compuesto B:
- 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de (-)-(4R,5R)-(1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo
- Compuesto C:
- 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de (+)-(4S,5S)-4-(1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperi-din-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo
- Compuesto D:
- Clorhidrato de propano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo
- Compuesto E:
- Clorhidrato de propano-2-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo.
- Compuesto F:
- Clorhidrato de butano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo.
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Se añadió ácido 2-oxobutiríco
(13,86 g, 135,8 mmol, 1,1 equivalentes) en porciones pequeñas a una
solución de NaOH acuoso 0,5 M (14,8 g, 370,5 mmol, 3 equivalentes)
en 740 ml de agua, en N_{2} a temperatura ambiente. La reacción se
dejó después agitando durante 5 minutos y se añadió entonces una
solución 2 M de 4-metoxialdehído (16,8 g, 123,5
mmol, 1 equivalente) en EtOH absoluto (62 ml) lentamente (10 mL/h).
Una vez que se terminó la adición, la reacción se dejó agitar
durante la noche (ca 18 horas) a 30ºC.
La mezcla de reacción se evaporó a presión
reducida para eliminar el exceso de EtOH. La solución se lavó
después con tolueno (2 x 200 mL), se enfrió en un baño de hielo y se
acidificó con HCl concentrado (20 mL) hasta pH 1 con agitación
magnética. Un sólido blanco precipitó de la solución que se mantuvo
a 0ºC durante otra hora. El sólido se filtró al vacío a través de un
embudo sintetizado (porosidad 3) y se secó a 40ºC al vacío para dar
6,82 g (rendimiento del 25%). La concentración de aguas madres a
sequedad seguido por resuspensión en H_{2}O dio una segunda
cosecha de ácido
(E)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-2-oxobut-3-enoico
de 12,7 g (rendimiento del 47%); rendimiento global (72%).
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,09
(3H, s, CH_{3}), 3,84 (3H, s, OCH_{3}), 7,01 (2H, d, J =
8,8 Hz, ArH), 7,50 (1H, s, CH), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz,
ArH).
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Una suspensión de clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidracina (17,4 g, 81,7 mmol, 1,5
equivalentes) y ácido
(E)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-2-oxo-3-butenoico
(12,0 g, 54,5 mmol, 1 equivalente) en 2-propanol
(410 mL) en una atmósfera de nitrógeno, se calentó a 90ºC durante 21
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar después a temperatura
ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
se recogió en éter tert-butilmetílico (600 mL) y se
lavó con ácido clorhídrico 1 M (5 x 150 mL) y H_{2}O (4 x 150
mL), hasta que el pH del H_{2}O estuvo por encima de 5. La
solución se evaporó después a sequedad para dar 21 g de producto
crudo como un sólido gomoso. Este producto se resuspendió en xileno
(50 mL), se calentó a 90ºC (se volvió una solución naranja
transparente) y se dejó que alcanzara temperatura ambiente durante
la noche. Se precipitó un sólido naranja en polvo y se filtró al
vacío (10,34 g). La recristalización con tolueno (30 mL) dio el
ácido puro como un sólido beis (9,33 g, rendimiento del 45%).
IR (película de NaCl, cm^{-1}): 2936, 2836,
1681, 1612, 1512, 1480, 1460, 1248, 1113.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97
(3H, d, J 7,3 Hz, CH_{3}), 3,74 (3H, s, OCH_{3}), 3,80 (1H, m,
1H), 5,88 (1H, d, J 11,8 Hz, CH), 6,76 (2H, ap d, J 8,6 Hz, ArH),
7,00 (2H, d, J 8,6, ArH), 7,09 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz, ArH),
7,16-7,28 (2H, m, ArH).
Se disolvió ácido
cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
(2,09 g, 5,27 mmol, 1,0 equivalentes) en tolueno anhidro (10 ml) y
se añadió cloruro de tionilo (458,5 ml, 6,33 mmol, 1,2
equivalentes). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2,5 horas. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo crudo
resultante se usó sin ninguna purificación adicional.
IR (película de NaCl, cm^{-1}): 1730, 1611,
1512, 1477, 1271, 1250, 1034, 831, 800.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron N-aminopiperidina
(0,690 ml, 6,32 mmol, 1,2 equivalentes) y diisopropiletilamina (2,16
ml, 12,65 mmol, 2,4 equivalentes) en diclorometano (10 mL) en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC y se
añadió una solución de cloruro de
cis-5-(4-metoxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonilo
(5,27 mmol, 1,0 equivalente) en diclorometano (10 ml) gota a gota.
La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
(ca 25ºC) durante la noche, se lavó con agua, una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y de nuevo con agua, se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad. Se obtuvo
un sólido amarillo espumado (2,4 g, rendimiento del 98%), que se usó
sin purificación adicional en el siguiente paso.
De forma alternativa, se añadió una solución de
HCl 2 N en éter dietílico o 2,8 N en etanol para formar el
clorhidrato, que se recogió mediante filtración.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta ppm 0,87 (d, J = 7,18 Hz, 3 H) 1,50 (br. s., 2 H)
1,79 (br. s., 4 H) 3,21 (br. s., 4 H) 3,74 (s, 3 H) 3,87 (m, 1 H)
5,95 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) 6,87 (d, J = 8,50 Hz, 2 H)
7,11 (d, J = 8,50 Hz, 2 H) 7,40 (dd, J = 8,64, 2,05
Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 1,90 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 8,64
Hz, 1 H) 10,55 (br. s., 1 H). MS (APCI) m/z 461
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
(2,39 g, 5,17 mmol) en diclorometano (60 ml). Se añadió una solución
de BBr_{3} 1 M (5 equivalentes) en diclorometano lentamente a 0ºC.
Después de 3 horas, se añadió una mezcla de hielo y agua (200 ml)
sobre el crudo y se dejó agitar durante la noche. La fase acuosa se
extrajo con diclorometano (2 x 150 ml) y la fase orgánica se lavó
con agua y con NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir un
sólido marrón. Se añadió una solución de HCl 2 N/éter dietílico y
acetona para formar el clorhidrato, que se cristalizó en una mezcla
de etanol/acetato de etilo para dar un sólido amarillo pálido (1,74
g, rendimiento del 70%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta ppm 0,75 (d, J = 7,18 Hz, 3 H) 1,33 (br. s., 2 H)
1,54 (br.s., 4 H) 2,75 (br. s., 4 H) 3,67 (m, 1 H) 5,71 (d, J
= 10,55 Hz, 1 H) 6,56 (d, J = 8,50 Hz, 2 H) 6,86 (d, J
= 8,50 Hz, 2 H) 7,26 (dd, J = 8,79, 2,34 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1
H) 7,60 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 9,12 (s, 1 H) 9,36 (s, 1 H).
MS (APCI) m/z 447 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
(1,68 g, 3,48 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (2,4 ml,
17,4 mmol). Se añadió lentamente cloruro de
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo
(1,37 g, 6,96 mmol) en diclorometano (20 ml) sobre la mezcla a 0ºC y
el crudo se dejó agitando durante la noche. El crudo se lavó con
agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío para producir un sólido marrón. El sólido se disolvió en
acetona y se añadió una solución de HCl 2 N en éter dietílico para
formar el clorhidrato, que se cristalizó en una mezcla de
etanol/acetato de etilo. Después de una filtración, se obtuvo un
sólido blanco identificado como clorhidrato de
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato
de
4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo
(2,0 g, rendimiento del 89%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta ppm 0,76 (d, J = 7,18 Hz, 3 H) 1,41 (br. s., 2 H)
1,70 (br. s., 4 H) 2,71-2,95 (m, 2 H) 3,11 (br. s.,
4 H) 3,82 (m., 3 H) 5,97 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) 7,26 (m, 4 H)
7,33 (dd, J = 8,64, 2,20 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,20
Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,64 Hz, 1 H) 10,46 (br. s., 1 H). MS
(APCI) m/z 607 (M+H)^{+}.
\;y
\;3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de (-)-(4R,5R)-(1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo (compuesto B)
Se obtuvieron compuestos enantioméricamente
puros mediante separación por HPLC quiral del racemato
(Compuesto A) como base, usando las siguientes condiciones:
(Compuesto A) como base, usando las siguientes condiciones:
Columna: Chiralpak AS 20 x 250 mm, 10
\mum
Fase móvil: n-heptano/
EtOH/ dietilamina 85/15/ 0.1
Velocidad de flujo: 20 mL/min
tr (tiempo de retención) de enantiómero 1 = 11,0
min (compuesto B); ee = 100%; [\alpha]_{D} = -44º (c =
0,5 g/100 mL de MeOH), configuración absoluta
4R,5R
tr (tiempo de retención) de enantiómero 2= 22,6
min (Compuesto C), ee > 99%; [\alpha]_{D} = +40º (c =
0.5 g/100 mL de MeOH), configuración absoluta
4S,5S
^{1}H RMN (300 MHz, METANOL-d_{4})
\delta ppm 0,89 (d, J = 7,32 Hz, 3 H) 1,44 (m, 2 H) 1,71
(m, 4 H) 2,73-2,90 (m, 6 H) 3,63 (m, 2 H) 3,84 (dd,
J = 11,13, 7,32 Hz, 1 H) 5,90 (d, J = 11,13 Hz, 1 H)
7,18 (dd, J = 8,79, 2,34 Hz, 1 H) 7,20-7,31
(m, 4 H) 7,37 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,79
Hz, 1 H).
De forma alternativa, también se puede llevar a
cabo la separación por HPLC quiral del precursor ácido
cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
(1) (vías 1 y 2), usando las siguientes condiciones:
Columna: Chiralpak AS 20 x 250 mm, 10
\mum
Fase móvil: n-heptano/
EtOH/ ácido trifluoroacético 50/ 50/ 0.1
Velocidad de flujo: 10 mL/min
tr (tiempo de retención) de enantiómero 1 = 9,8
min (compuesto G), ee = 100%; [\alpha]_{D} = -163,00º (c
= 0.800 g/100 mL de MeOH), configuración absoluta
4R,5R (precursor del compuesto B)
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvió
cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
(0,643 g, 1,33 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (0,727
ml, 6,65 mmol). Se añadió lentamente cloruro de
propano-1-sulfonilo (0,379 g, 2,66
mmol) en diclorometano (8 ml) sobre la mezcla a 0ºC y el crudo se
dejó agitando durante la noche. El crudo se lavó con agua, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para
producir un sólido marrón. El sólido se disolvió en acetona y se
añadió una solución de HCl 2 N en éter dietílico para formar el
clorhidrato, que se cristalizó en una mezcla de etanol/acetato de
etilo. Después de una filtración, se obtuvo un sólido blanco
identificado como clorhidrato de
propano-1-sulfonato de
4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo
(0,610 g, rendimiento del 78%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta ppm 0,75 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 0,95 (t, J =
7,40 Hz, 3H) 1,40 (br. s., 2 H) 1,56-1,81 (m, 5 H)
3,09 (br. s., 4 H) 3,43 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 3,85 (m, 1 H)
5,94 (d, J = 10,99 Hz, 1 H) 7,21 (m, 4 H) 7,32 (d, J
= 8,64 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,79 Hz, 1 H)
10,47 (br. s., 1 H). MS (APCI) m/z 553
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
(0,643 g, 1,33 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (0,727
ml, 6,65 mmol). Se añadió lentamente cloruro de
propano-2-sulfonilo (0,379 g, 2,66
mmol) en diclorometano (8 ml) sobre la mezcla a 0ºC y el crudo se
dejó agitando durante la noche. El crudo se lavó con agua, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para
producir un sólido marrón. El sólido se disolvió en acetona y se
añadió una solución de HCl 2 N en éter dietílico para formar el
clorhidrato, que se cristalizó en una mezcla de etanol/acetato de
etilo. Después de una filtración, se obtuvo un sólido blanco
identificado como clorhidrato de
propano-2-sulfonato de
4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo
(0,569 g, rendimiento del 73%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta ppm 0,75 (d, J = 7,32 Hz, 3 H) 1,34 (d, J =
6,74 Hz, 6 H) 1,39 (br. s., 2 H) 1,68 (br. s., 4 H) 3,08 (br. s., 4
H) 3,65 (m, 1 H) 3,82 (dd, J = 11,13, 7,32 Hz, 1 H) 5,94 (d,
J = 11,13 Hz, 1 H) 7,13-7,27 (m, 4 H) 7,32
(dd, J = 8,64, 2,34 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 2,34 Hz, 1
H) 7,59 (d, J = 8,64 Hz, 1 H) 10,39 (br. s., 1 H). MS (APCI)
m/z 553 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
(0,627 g, 1,30 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (0,727
ml, 6,65 mmol). Se añadió lentamente cloruro de
butano-1-sulfonilo (0,370 g, 2,60
mmol) en diclorometano (8 ml) sobre la mezcla a 0ºC y el crudo se
dejó agitando durante la noche. El crudo se lavó con agua, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para
producir un sólido marrón. El sólido se disolvió en acetona y se
añadió una solución de HCl 2 N en éter dietílico para formar el
clorhidrato, que se cristalizó en una mezcla de etanol/acetato de
etilo. Después de una filtración, se obtuvo un sólido blanco
identificado como clorhidrato de
butano-1-sulfonato de
4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo
(0,565 g, rendimiento del 72%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta ppm 0,75 (d, J = 7,18 Hz, 3 H) 0,83 (t, J =
7,32 Hz, 3 H) 1,30-1,42 (m, 4 H)
1,58-1,72 (m, 6 H) 3,08 (br. s., 4 H) 3,44 (m, 2 H)
3,76–3,88 (m, 1 H) 5,95 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) 7,21 (s, 4 H)
7,32 (dd, J = 8,64, 2,34 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,34
Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 10,39 (br. s., 1 H). MS
(APCI) m/z 567 (M+H)^{+}.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros,
sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del
mismo,
en
donde:
R se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado,
sustituido o no sustituido.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde R es un radical alquilo de C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, preferiblemente un
radical alquilo de C_{1}-C_{4} lineal,
sustituido o no sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde R se selecciona del grupo que consiste en
3,3,3-trifluoropropilo, 1-propilo,
2-propilo y 1-butilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones previas seleccionado del grupo que consiste en:
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato
de
4-((cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1
H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-1-sulfonato
de
4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-2-sulfonato
de
4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
butano-1-sulfonato
de
4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato
de
4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-1-sulfonato
de
4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-2-sulfonato
de
4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
butano-1-sulfonato
de
4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato
de
4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-1-sulfonato
de
4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
propano-2-sulfonato
de
4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
y
butano-1-sulfonato
de
4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;
o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. Un proceso para la síntesis de un compuesto
de fórmula (I), enantiómeros, sales, profármacos o solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, como se han definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende
- (A)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIa), o enantiómeros, sales o solvatos del mismo, con un compuesto de fórmula (VIIIa) o con un compuesto de fórmula (VIIIb) en presencia de una base:
- en donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o enantiómeros, sales, profármacos o
solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un soporte,
adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o
enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente
aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.
8. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o
enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente
aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por
receptores canabinoides.
9. Uso según la reivindicación 8 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema
neurológico, trastornos del sistema inmune, trastornos del sistema
cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del
sistema respiratorio, trastornos del aparato digestivo, trastornos
reproductores, trastornos en la ingesta de alimentos, trastornos de
toxicomanía, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos,
trastornos de los huesos, síndrome metabólico y cáncer.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
8 ó 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
profilaxis de la obesidad.
11. Uso según la reivindicación 10 para la
fabricación de un medicamento para la reducción del peso corporal
y/o la reducción de la ingesta de alimentos.
12. Uso según la reivindicación 8 ó 9 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
abuso de alcohol y/o alcoholismo, abuso de nicotina y/o tabaquismo,
abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de medicamentos y/o
adicción a medicamentos, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
13. Uso según la reivindicación 8 ó 9 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un
cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de cerebro,
cáncer de hueso, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago,
cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de
páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón,
cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer colorrectal
y cáncer de próstata.
14. Uso según la reivindicación 8 para la
fabricación de un medicamento para potenciar el efecto analgésico de
los analgésicos narcóticos y no narcóticos y para influir en el
tránsito intestinal.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200803611A ES2341522B1 (es) | 2008-12-18 | 2008-12-18 | Compuestos de pirazolina sustituida en la posicion, 4 preparacion y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200803611A ES2341522B1 (es) | 2008-12-18 | 2008-12-18 | Compuestos de pirazolina sustituida en la posicion, 4 preparacion y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2341522A1 ES2341522A1 (es) | 2010-06-21 |
| ES2341522B1 true ES2341522B1 (es) | 2011-06-06 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200803611A Expired - Fee Related ES2341522B1 (es) | 2008-12-18 | 2008-12-18 | Compuestos de pirazolina sustituida en la posicion, 4 preparacion y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos. |
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|---|---|
| ES (1) | ES2341522B1 (es) |
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|---|---|---|---|---|
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-
2008
- 2008-12-18 ES ES200803611A patent/ES2341522B1/es not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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