ES2452841T3 - Antagonistas/agonistas inversos del receptor canabinoide útiles para tratar trastornos metabólicos, incluyendo obesidad y diabetes - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en el que Q es CH(CH3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es CH(C(CH3)3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es CH(CH(CH3)2)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es CH(CHOHCH3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es C(CH3)2CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; o Q es CH(CH(CH3)2)CONH2, Y" es 3-OMe, X" es H y X es Cl.

Description

Antagonistas/agonistas inversos del receptor canabinoide útiles para tratar trastornos metabólicos, incluyendo obesidad y diabetes 5

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica beneficio de prioridad bajo 35 U.S.C. §119(e) de la solicitud de patente provisional de los EE. UU. con n.º de serie 60/984.760 presentada el 2 de noviembre de 2007.

Campo de la invención

La presente invención proporciona antagonistas/agonistas inversos del receptor canabinoide y composiciones farmacéuticas de los mismo y procedimientos de uso de los mismos para tratar obesidad, diabetes, trastornos

15 hepáticos y/o trastornos cardiometabólicos. La presente invención también se refiere a un procedimiento novedoso para tratar obesidad, diabetes, trastornos hepáticos, y/o trastornos cardiometabólicos usando una pirazolina.

Antecedentes de la invención

La obesidad está asociada con un incremento en la cantidad global de tejido adiposo (es decir, grasa corporal), en especial tejido adiposo localizado en el área abdominal. La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas en los Estados Unidos. La prevalencia de la obesidad se ha incrementado gradualmente con los años entre todos los grupos raciales y étnicos. Los datos más recientes de los Centers for Disease Control and Prevention, y the National Center for Health Statistics informaron de un 66 % de la población adulta con sobrepeso (BMI, 25,0-29,9), un 31 % 25 obesa (BMI, 30-39,9), y un 5 % extremadamente obesa (BMI, �40,0). Entre niños de los 6 años a los 19 años, un 32 % tenían sobrepeso y un 17 % eran obesos. Esto se traduce en 124 millones de americanos médicamente con sobrepeso, y se estima que 44 millones de éstos son obesos. La obesidad es responsable de más de 300.000 muertes anualmente, y pronto superará al consumo de tabaco como la causa principal de muerte evitable en los Estados Unidos. La obesidad es una enfermedad crónica que contribuye directamente a numerosas comorbilidades peligrosas, incluyendo diabetes de tipo 2, enfermedades cardiometabólicas, trastornos hepáticos, enfermedad cardiovascular, enfermedades inflamatorias, envejecimiento prematuro y algunas formas de cáncer. La diabetes de tipo 2, un trastorno grave y potencialmente mortal con una prevalencia creciente tanto en poblaciones adultas como infantiles, es actualmente la 7a causa principal de muerte en los Estados Unidos. Puesto que más del 80 % de los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen sobrepeso, la obesidad es el mayor factor de riesgo para desarrollar diabetes

35 de tipo 2. El incremento de las pruebas clínicas indica que el mejor modo de controlar la diabetes de tipo 2 es reducir peso.

Los fármacos sin receta más populares para el tratamiento de la obesidad, fenilpropanolamina y efedrina, y el fármaco por prescripción más popular, fenfluramina, se retiraron del mercado como resultado de problemas de seguridad. Los fármacos aprobados para el tratamiento de obesidad a largo plazo entran en dos categorías: (a) anorexígenos de SNC tales como sibutramina y rimonabant, y (b) inhibidores de lipasa intestinas tales como orlistat. Los anorexígenos de SNC reducen la conducta alimentaria por medio de la activación del ’centro de saciedad’ en el cerebro y/o por inhibición del ’centro del hambre’ en el cerebro. Los inhibidores de lipasa intestinal reducen la absorción de grasa dietética del tubo gastrointestinal (GI). Aunque los anorexígenos y los inhibidores de lipasa

45 intestinal funcionan a través de diferentes mecanismos, comparten en común el mismo objetivo global de reducir el peso corporal secundario a la reducción de la cantidad de calorías que alcanzan la circulación sistémica. Desafortunadamente, estos tratamientos indirectos producen sólo una modesta pérdida de peso inicial (aproximadamente un 5 % en comparación con placebo) que normalmente no se mantiene. Después de uno o dos años de tratamiento, la mayoría de los pacientes vuelven a o exceden su peso de partida. Además, la mayoría de los tratamientos antiobesidad aprobados producen efectos secundarios no deseados y a menudo peligrosos que pueden complicar el tratamiento e interferir con la calidad de vida del paciente.

La falta de eficacia terapéutica, junto con la subida vertiginosa de la epidemia de la obesidad, posiciona el ’tratamiento de la obesidad’ como una de las necesidades médicas no cubiertas más urgentes y más grandes. Por lo

55 tanto existe una necesidad continuada y real de desarrollo de medicamentos mejorados que traten o prevengan la obesidad.

El sistema endocanabinoide, que consiste en los receptores canabinoides (CB 1 y CB2) y sus ligandos endógenos (por ejemplo, anandamida, 2-AG), desempeña un papel prominente en el control de la ingesta de alimento y del metabolismo de la energía. Los receptores CB 1 se expresan ampliamente en el cerebro, incluyendo corteza, hipocampo, amigdalas, pituitaria e hipotálamo. Los receptores CB 1 también se han identificado en numerosos órganos y tejidos periféricos, incluyendo glándula tiroides, glándula suprarrenal, órganos reproductores, tejido adiposo, hígado, músculo, páncreas, y tubo gastrointestinal. Los receptores CB2 están localizados casi exclusivamente en células inmunitarias y sanguíneas [Endocrine Reviews 2006, 27, 73].

65 El agonista canabinoide derivado de planta Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), el principal componente psicoactivo de marihuana, se une a ambos receptores CB 1 y CB2. Se ha informado ampliamente de que el Δ9-THC incrementa el apetito y la ingesta de alimento (hiperfagia) en humanos y en animales. Este efecto hiperfágico se bloquea principalmente por el pretratamiento con bloqueantes del receptor CB1 selectivos (es decir, bloqueantes CB1)(por ejemplo, rimonabant (SR141716A, Acomplia®)), lo que apoya firmemente la creencia de que la activación del

5 receptor CB1 media en el efecto hiperfágico de Δ9-THC, [Endocrine Reviews 2006, 27, 73].

En seres humanos, el rimonabant produce una pérdida de peso clínicamente significativa en pacientes obesos. Los pacientes obesos también experimentan mejoras en factores de riesgo diabéticos y cardiometabólicos asociados con la obesidad, incluyendo un incremento en el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), y una

10 disminución en los niveles de triglicéridos, glucosa, y hemoglobina A1c (HbA1c, un marcador de exposición acumulativa para glucosa). El rimonabant también produce mayores reducciones en los depósitos de grasa abdominal, que son un factor de riesgo conocido para diabetes y cardiopatía [Science 2006, 311, 323]. Tomados conjuntamente, estas mejoras en la adiposidad y los factores de riesgo cardiometabólico producen una disminución global en la prevalencia del síndrome metabólico [Lancet 2005, 365, 1389 y NEJM 2005, 353, 2121].

15 En pacientes con diabetes de tipo 2 no tratados actualmente con otros medicamentos antidiabéticos, se demostró que el rimonabant mejora significativamente el control de azúcar en sangre y el peso, así como otros factores de riesgo tales como HDL y triglicéridos, cuando se compara con placebo (International Diabetes Federation World Diabetes Congress, Cape Town, South Africa, 2006). Después de seis meses de tratamiento, los niveles de HbA1c

20 disminuyeron significativamente en un 0,8 % desde un valor de referencia de 7,9 en comparación con una reducción de un 0,3 % en el grupo de placebo. Estos resultados son consistentes con los estudios preclínicos que demuestran una mejora en el control glucémico y lipídico en ratones, ratas y perros diabéticos y dislipidémicos (Pharmacology Biochemistry & Behavior, 2006, 84, 353; American Journal of Physiology, 2003, 284, R345; American Diabetes Association Annual Meeting, 2007; Resumen número 0372-OR).

25 Los efectos beneficiosos de rimonabant en factores de riesgo diabéticos y cardiometabólicos ales como alta presión sanguínea, resistencia a la insulina, y triglicéridos elevados no se pueden explicar sólo por la pérdida de peso relacionada con la dieta. Por ejemplo, en pacientes que recibieron 20 mg de rimonabant, sólo aproximadamente el 50 % de los efectos beneficiosos sobre triglicéridos, insulina en ayunas, y resistencia a la insulina se pueden explicar

30 por una pérdida de peso secundaria a una reducción en la ingesta de alimento. Estos resultados sugieren un efecto farmacológico directo de los antagonistas de CB 1 sobre el metabolismo de glucosa y lípidos, además de efectos indirectos sobre el metabolismo secundario a la pérdida de peso mediada por hipofagia [Science 2006, 311, 323 y JAMA 2006, 311, 323]. Tomados conjuntamente, estos resultados sugieren que los antagonistas de CB 1 pueden ser eficaces en el tratamiento de diabetes, dislipidemia, trastornos cardiovasculares (por ejemplo, ateroesclerosis,

35 hipertensión), y trastornos hepáticos (por ejemplo, cirrosis, hepatopatías grasas), incluso en pacientes que no son clínicamente obesos o con sobrepeso.

El receptor CB1 es uno de los receptores acoplados a proteína G más abundantes y ampliamente distribuidos en el cerebro de los mamíferos. Se cree que las propiedades anorexígenas de los antagonistas de CB1 están mediadas 40 por una interacción con los receptores CB1 en el hipotálamo (regulación de la ingesta de alimento), y en la región mesolímbica (propiedades gratificantes del alimento). Sin embargo, los receptores CB 1 están distribuidos mucho más ampliamente en el cerebro (por ejemplo, neocorteza, hipocampo, tálamo, cerebelo, y pituitaria), y aunque interaccionar con los receptores CB1 dirigidos en el hipotálamo y las regiones mesolímbicas para suprimir el apetito, los antagonistas de CB1 tienen igual acceso a los receptores CB1 no dirigidos que tienen poro o ningún papel en el

45 control del apetito. La unión a los receptores no dirigidos a menudo puede dar lugar a efectos secundarios no deseados de los fármacos SNC [Endocrine Reviews 2006, 27: 73]. Los bloqueantes de CB1 rimonabant y taranabant producen efectos secundarios psiquiátricos y neurológicos. Estos incluyen estado de ánimo deprimido, ansiedad, irritabilidad, insomnio, mareo, cefalea, convulsiones y tendencia suicida.

50 Estos efectos secundarios están relacionados con la dosis y parecen pronunciarse en las dosis de reducción de peso más eficaces de rimonabant y taranabant (JAMA 2006, 311, 323; Cell Metabolism 2008, 7, 68). La aparición de una eficacia terapéutica (supresión del apetito) y de efectos secundarios en el mismo intervalo d dosis sugiere fuertemente que ambos efectos están mediados por medio del antagonismo concurrente de los receptores CB1 en ambas regiones del cerebro ’dirigidas’ y ’no dirigidas’. Los bloqueantes de CB1 que penetran en el cerebro no dirigen

55 selectivamente los receptores CB1 en las regiones del cerebro con eficacia, mientras que ignoran a los receptores CB1 en las regiones del cerebro con efectos secundarios.

Los efectos beneficiosos del antagonista de CB1 rimonabant sobre el peso corporal, adiposidad y los factores de riesgo diabéticos y cardiometabólicos tales como alta presión sanguínea, resistencia a la insulina y lípidos

60 sanguíneos no se pueden explicar por la pérdida de peso derivada sólo de la supresión de apetito mediada por SNC [JAMA 2006, 311, 323]. Es probable que aproximadamente un 50 % del beneficio se derive de una interacción con receptores CB 1 en tejidos periféricos conocidos por desempeñar un papel activo en el metabolismo. Estos incluyen tejido adiposo, hígado, músculo, páncreas, y tubo gastrointestinal.

65 El documento WO 2007/131219 se refiere a pirazoles de la siguiente fórmula: que son útiles como antagonistas del receptor canabinoide y composiciones farmacéuticas de los mismo y procedimientos de uso de los mismos para tratar obesidad, diabetes y/o trastornos cardiometabólicos.

El documento WO 03/026648 se refiere a un grupo de derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazol que son antagonistas del receptor canabinoide (CB1) potentes con utilidad para el tratamiento de enfermedades conectadas con trastornos del sistema canabinoide. Los compuestos tienen la fórmula general (Ia) o (Ib) como sigue:

El documento WO 03/026648 también se refiere a procedimientos para la preparación de estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos como componente activo.

15 El documento US 2004/0248944 A1 se refiere a un grupo de derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazo que son antagonistas del receptor canabinoide (CB1) potentes con utilidad para el tratamiento de enfermedades conectadas con trastornos del sistema canabinoide. Los compuestos tienen la fórmula general (I) como sigue:

20 El documento US 2004/0248944 A1 también se refiere a procedimientos para la preparación de estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos como componente activo.

En vista de lo anterior, es altamente deseable encontrar bloqueantes del receptor CB 1 eficaces y altamente

25 selectivos con efectos secundarios adversos de SNC limitados o con ninguno, incluyendo trastornos del estado de ánimo. En particular, es deseable encontrar compuestos que dirijan preferencialmente los receptores CB1 en tejidos periféricos (por ejemplo, tejido adiposo, hígado, músculo, páncreas y tubo gastrointestinal), mientras evitan los receptores CB1 en el cerebro. De este modo, se deben mantener los efectos beneficiosos mediados periféricamente de los bloqueantes de CB1, mientras que se deben reducir o eliminar los efectos secundarios del SNC. Esto debe

30 proporcionar una oportunidad novedosa de desarrollar alternativas seguras para bloqueantes de CB 1 altamente penetrantes en el cerebro para la prevención o el tratamiento de la obesidad, diabetes, dislipidemia, trastornos cardiovasculares y/o trastornos hepáticos.

Sumario de la invención

En consecuencia, en un aspecto, la presente invención proporciona pirazolinas novedosas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas que son antagonistas/agonistas inversas del receptor CB 1. Las pirazolinas novedosas de la invención son de la siguiente fórmula:

en la que

10 Q es CH(CH3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es CH(C(CH3)3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es CH(CH(CH3)2)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es CH(CHOHCH3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es C(CH3)2CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; o Q es CH(CH(CH3)2)CONH2, Y" es 3-OMe, X" es H y X es Cl.

15 En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas, que comprenden: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos novedosos o sales farmacéuticamente aceptables 20 para su uso en tratamiento.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de compuestos novedosos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de obesidad, diabetes, dislipidemia, trastornos cardiovasculares, y/o trastornos hepáticos. Estos y otros objetivos, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han logrado por

25 el descubrimiento de los inventores de que los compuestos reivindicados actualmente o las formas de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se espera que sean bloqueantes del receptor CB 1 eficaces.

Descripción detallada de la invención

30 Un bloqueante de CB1 es un antagonista del receptor CB 1 neutro y/o un agonista inverso del receptor CB 1.

La presente invención se basa en el hallazgo de que un bloqueante del receptor CB 1 tiene efectos beneficiosos sobre los trastornos cardiometabólicos incluyendo obesidad, diabetes, y dislipidemia que no se pueden explicar por la pérdida de peso derivada sólo de la supresión de apetito mediada por el SNC, y que este efecto está mediado, al

35 menos en parte, por medio de la interacción en los receptores CB1 periféricos. Con este fin, la presente invención proporciona compuestos que se diseñan para dirigir preferencialmente receptores CB1 en tejidos periféricos (por ejemplo, tejido adiposo, hígado, músculo, páncreas, y tubo gastrointestinal), mientras evitan a los receptores CB1 en el cerebro. Con estos tipos de compuestos, se deben mantener los efectos beneficiosos mediados periféricamente de los bloqueantes de CB1, mientras que se deben reducir o eliminar los efectos secundarios del SNC.

40 Los compuestos de la presente invención se han diseñado para tener una exposición en el SNC reducida en virtud de su incapacidad o capacidad limitada para penetrar en la barrera hematoencefálica (BBB), o por su participación en los sistemas de transporte activos, reduciendo así los efectos secundarios mediados centralmente, un problema potencial con muchos agentes antiobesidad. Se espera que los compuestos restringidos periféricamente de la

45 presente invención tengan efectos en el SNC muy limitados o no tengan ninguno, incluyendo trastornos del estado de ánimo, convulsiones y tendencia suicida. Por lo tanto, sus propiedades antagonísticas de CB1 mediadas periféricamente deben proporcionar agentes terapéuticos con una mayor seguridad.

Además, si la dosificación máxima de un fármaco usado en el tratamiento de obesidad, diabetes, dislipidemia,

50 trastornos cardiovasculares, y/o trastornos hepáticos se limita como resultado de los efectos secundarios en el SNC (por ejemplo, convulsiones, depresión, ansiedad, tendencia suicida, trastornos del movimiento e hiperactividad), la incorporación de un grupo de restricción periférica en un fármaco de este tipo disminuirá la concentración en el cerebro del fármaco con relación a la concentración en la circulación sistémica, proporcionando de este modo la oportunidad de incrementar la dosificación empleada para tratar el trastorno periférico (por ejemplo, obesidad,

55 diabetes, dislipidemia, trastornos cardiovasculares, y/o trastornos hepáticos). El incremento en la dosificación puede proporcionar una mayor eficacia terapéutica, así como una inicio más rápido de la acción terapéutica.

En otro modo de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas, que comprenden: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de 5 la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro modo de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en tratamiento.

En otro modo de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de obesidad, diabetes, dislipidemia, trastornos cardiovasculares, trastornos hepáticos, y una combinación de los mismos.

En otro modo de realización, el trastorno de diabetes se selecciona de diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, 15 intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.

En otro modo de realización, el trastorno de dislipidemia se selecciona de niveles de lípidos en sangre no deseados, incluyendo niveles elevados de LDL y triglicéridos, y niveles bajos de HDL.

En otro modo de realización, el trastorno cardiovascular se selecciona de ateroesclerosis, hipertensión, apoplejía e infarto de miocardio.

En otro modo de realización, el trastornos hepático se selecciona de cirrosis y hepatopatías grasas.

25 En otro modo de realización, la comorbilidad se selecciona de diabetes, dislipidemia, síndrome metabólico, demencia, enfermedad cardiovascular y hepática.

En otro modo de realización, la comorbilidad se selecciona de hipertensión; enfermedad de la vesícula biliar; trastornos gastrointestinales; irregularidades menstruales; artritis degenerativa; úlceras por insuficiencia venosa; síndrome de hipoventilación pulmonar; apnea del sueño; ronquidos; arteriopatía coronaria; enfermedad arterioesclerótica; pseudotumor cerebral; propensión a accidente; incremento de los riesgos con intervenciones quirúrgicas; artrosis; colesterol alto; y, incremento en la incidencia de neoplasias malignas en los ovarios, cuello uterino, útero, mamas, próstata y vesícula biliar.

35 La presente invención se puede realizar de otras formas específicas sin apartarse del espíritu o de los atributos esenciales de la misma. La presente invención engloba todas las combinaciones de aspectos de la invención indicadas en el presente documento. Se entiende que cualquier y todos los modos de realización de la presente invención se pueden tomar junto con cualquier otro modo realización o modos de realización para describir modos de realización adicionales. También se debe entender que cada elemento individual de los modos de realización se pretende que se tome individualmente como su propio modo de realización independiente. Además, cualquier elemento de un modo de realización se pretende que se combine con cualquier o todos los demás elementos de cualquier modo de realización para describir un modo de realización adicional.

Definiciones

45 Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos, centros geométricos (por ejemplo, doble enlace), o ambos. Se pretende que todas las formas quirales, diaestereómeras, racémicas y todas las formas isómeras geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o isómera específica. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos o por medio del uso de productos secundarios quirales. Los isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N u otros tipos de enlaces dobles pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables están incluidos en la presente invención. Específicamente, los

55 isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención también pueden existir y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Todos los procedimientos usados para preparar compuestos de la presente invención e intermedios preparados aquí se consideran parte de la presente invención. Todos los tautómeros de compuestos mostrados o descritos también se consideran parte de la presente invención.

"Alquilo" incluye grupos de hidrocarburo alifático saturado de cadena tanto lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. El alquilo C1-6, por ejemplo, incluye los grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo.

65 "Alquenilo" incluye el número especificado de átomos de hidrocarburo en configuración lineal o bien ramificada con uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que se pueden producir en cualquier punto estable a lo largo de la

cadena, tal como etenilo y propenilo. Alquenilo C2-6 incluye grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6.

"Alquinilo" incluye el número especificado de átomos de hidrocarburo en configuración lineal o bien ramificada con uno o más enlaces carbono-carbono triples que se pueden producir en cualquier punto estable a lo largo de la 5 cadena, tal como etinilo y propinilo. Alquinilo C2-6 incluye grupos alquinilo C2, C3, C4, C5, y C6.

"Cicloalquilo" incluye el número especificado de átomos de hidrocarburo en un anillo saturado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Cicloalquilo C3-8 incluye grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 y C8.

"Amina cíclica" es un anillo de hidrocarburo en el que un átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por un átomo de nitrógeno. La amina cíclica puede estar insaturada, parcialmente saturada o totalmente saturada. La amina cíclica también puede ser bicíclica, tricíclica o policíclica. Los ejemplos de amina cíclica incluyen pirrolidina y piperidina.

15 Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

"Contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente, pequeña, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

El grupo "C6H4" representa un fenileno.

"Arilo" se refiere a cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13 miembros, estable, en el que al menos un anillo, si está presente más de uno, es aromático. Los ejemplos de arilo incluyen fluorenilo,

25 fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo.

"Heteroarilo" se refiere a cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico heterocíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros, estable, que es aromático, y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S. Si el grupo heteroarilo es bicíclico o tricíclico, entonces al menos uno de los dos o tres anillos debe contener un heteroátomo, aunque ambos o los tres pueden contener cada uno uno o más heteroátomos. Si el grupo heteroarilo es bicíclico o tricíclico, entonces sólo uno de los anillos debe ser aromático. El grupo N puede ser N, NH, o N-sustituyente, dependiendo del anillo elegido y si se enumeran los sustituyentes. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (por ejemplo, S, S(O), S(O)2, y N-O). El anillo de heteroarilo puede estar unido con su grupo lateral a cualquier

35 heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos de heteroarilo descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable.

Los ejemplos de heteroarilo incluyen acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolilo, 1Hindazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 1,2,3

45 oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadi-azolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridolmidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo.

"Mamífero" y "paciente" cubre los mamíferos de sangre caliente que típicamente están bajo atención médica (por ejemplo, seres humanos y animales domésticos). Los ejemplos incluyen felinos, caninos, equinos, bovinos humanos,

55 así como sólo humanos.

"Tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, e incluye: (a) prevenir que el estado de enfermedad tenga lugar en un mamífero, en particular cuando dicho mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero todavía no se ha diagnosticado que lo tenga; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo, (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado de enfermedad hasta alcanzar un punto final deseado.

"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto progenitor se modifica fabricando sales de ácidos o de bases del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente 65 aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales

farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados de 1, 2-etanodisulfónico, 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico,

5 bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánnico, tartárico y toluensulfónico.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un residuo ácido o básico, por procedimientos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una

15 cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general son útiles medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p 1445.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para tratar la obesidad u otra indicación enumerada en el presente documento. "Cantidad terapéuticamente eficaz" también incluye una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para tratar la indicación deseada. La combinación de compuestos puede ser una combinación sinérgica. La sinergia, según se describe, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984,

25 22:27-55, se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un único agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra de forma más clara a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, eficacia incrementada, o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.

La obesidad se define como presentar un índice de masa corporal (IMC) de 30 o superior. El índice es una medida del peso corporal del individuo con relación a la altura. El IMC se calcula dividiendo el peso corporal (en kilogramos) por la altura (en metros) al cuadrado. El peso corporal normal y sano se define como tener un IMC entre 20 y 24,9. El sobrepeso se define como tener un IMC 25. La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas en los Estados

35 Unidos, con 44 millones de americanos obesos, y se estima que ochenta millones adicionales tienen médicamente sobrepeso.

La obesidad es una enfermedad caracterizada como una afección que resulta de la acumulación en exceso de tejido adiposo, en especial tejido adiposo localizado en el área abdominal. Es deseable tratar a los pacientes con sobrepeso u obesos reduciendo su cantidad de tejido adiposo, y reduciendo de este modo su peso corporal global hasta dentro del intervalo normal para su sexo y altura. De este modo, se reducirá su riesgo de comorbilidades tales como diabetes y enfermedad cardiovascular. También es deseable evitar que los individuos con peso normal acumulen un exceso de tejido adiposo adicional, manteniendo eficazmente sus pesos corporales en un IMC < 25, y evitando el desarrollo de comorbilidades. También es deseable controlar la obesidad, evitando eficazmente que los

45 individuos con sobrepeso y obesos acumulen un exceso de tejido adiposo adicional, reduciendo el riesgo de agravar adicionalmente sus comorbilidades.

La diabetes de tipo 2 o diabetes mellitus de tipo 2 o (anteriormente denominada diabetes mellitus no insulinodependiente (NID-DM), o diabetes de inicio en edad adulta) es un trastorno metabólico que se caracteriza principalmente por resistencia a la insulina, deficiencia de insulina relativa e hiperglucemia. La definición de diabetes de la Organización mundial de la salud es para una única lectura de glucosa elevada con síntomas o valores elevados de otro modo en dos ocasiones, de glucosa en plasma en ayuno 7,0 mmol/l (126 mg/dl) o bien con una prueba de tolerancia a la glucosa: dos horas después de la dosis oral de glucosa en plasma 11,1 mmol/l (200 mg/dl). La diabetes de tipo 2 se incrementa rápidamente en el mundo desarrollado y existen pruebas de que este

55 patrón se seguirá en gran parte del resto del mundo en los próximos años. El CDC ha caracterizado el incremento como una epidemia (Diabetes, Atlanta: Centres for Disease Control, Atlanta, informe n.º 2007-05-24). Además, aunque esta enfermedad solía presentarse principalmente en adultos de más de 40 años (al contrario que la diabetes mellitus de tipo 1), ahora se está observando de forma creciente en niños y adolescentes, un incremento que se cree que está unido a las crecientes tasas de obesidad en este grupo de edad.

Resistencia a la insulina quiere decir que las células corporales no responden apropiadamente cuando la insulina está presente. A diferencia de la diabetes mellitus insulinodependiente (tipo 1), la resistencia a la insulina, en general, es "post-receptor", lo que quiere decir que es un problema con las células que responden a la insulina en lugar de un problema con la producción de insulina. La diabetes de tipo 2 es actualmente de etiología (es decir, 65 origen) desconocida. Aproximadamente el 90-95 % de todos los casos norteamericanos de diabetes son de tipo 2, y aproximadamente un 20 % de la población mayor de 65 años tiene diabetes mellitus de tipo 2 (Nature, 2001, 414,

6865). La diabetes afecta a más de 150 millones de personas en todo el mundo y este número se espera que se duplique para el 2025. Aproximadamente un 55 por ciento de los diabéticos de tipo 2 son obesos crónicos, la obesidad da lugar a un incremento en la resistencia a la insulina que se puede desarrollar en diabetes (Morbidity and Mortality Weekly Report 2008, 53, 1066). La diabetes de tipo 2 a menudo está asociada con la obesidad,

5 hipertensión, colesterol elevado (hiperlipidemia combinada), y con la afección a menudo denominada síndrome metabólico (también se conoce como síndrome X, síndrome de Reavan o CHAOS). Existen varios fármacos disponibles para los diabéticos de tipo 2, incluyendo metformina, tiazolidinedionas, que incrementan la sensibilidad a insulina del tejido, inhibidores de a-glucosidasa que interfieren con la adsorción de algunos nutrientes que contienen glucosa, y análogos peptídicos que se deben inyectar.

La dislipidemia es la presencia de niveles anómalos de lípidos y/o lipoproteínas en la sangre. Los lípidos (moléculas grasas) se transportan en una cápsula proteica, y la densidad de los lípidos y el tipo de proteína determina el destino de la partícula y su influencia sobre el metabolismo. Las anomalías de lípidos y lipoproteínas son extremadamente comunes en la población general, y se consideran como un factor de riesgo altamente modificable para una

15 enfermedad cardiovascular debido a la influencia del colesterol, una de las sustancias lípidas clínicamente más relevantes, sobre la ateroesclerosis. Además, algunas formas pueden predisponer a una pancreatitis aguda.

En las sociedades occidentales, la mayoría de las dislipidemias son hiperlipidemias; esto es, una elevación de los lípidos en la sangre, a menudo debido a la dieta y al estilo de vida. La elevación prolongada de los niveles de insulina también puede dar lugar a dislipidemia. Las hiperlipidemias más prevalentes incluyen: hipercolesterolemia, caracterizada por colesterol elevado (normalmente LDL), hipertrigliceridemia, caracterizada por triglicéridos elevados (TG); hiperlipoproteinemia, caracterizada por lipoproteínas elevadas; hiperquilomicronemia, caracterizada por quilomicrones elevados; y hiperlipidemia combinada, caracterizada por LDL y triglicéridos elevados. También se pueden producir disminuciones anómalas en los niveles de lípidos y/o lipoproteínas en la sangre. Estas incluyen

25 hipocolesterolemia, caracterizada por colesterol disminuido (normalmente lipoproteína de alta densidad o HDL); y abetalipoproteinemia, caracterizada por beta lipoproteínas disminuidas.

La dislipidemia contribuye al desarrollo de ateroesclerosis. Las causas pueden ser primarias (genéticas) o secundarias. El diagnóstico se realiza midiendo los niveles plasmáticos de colesterol total, TG, y lipoproteínas individuales. El tratamiento es cambios dietéticos, ejercicio y fármacos de disminución de lípidos. Es probable que exista una relación lineal entre los niveles de lípidos y el riesgo cardiovascular, por lo que mucha gente con niveles de colesterol "normales" se benefician de lograr niveles aún menores. Los niveles de lípidos normales y anómalos se han definido en el tercer informe del Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, 2001.

35 El tratamiento de elección para dislipidemias es un cambio en el estilo de vida, incluyendo dieta y ejercicio. Los fármacos se dan en la siguiente etapa cuando los cambios en el estilo de vida no son eficaces. Los fármacos de disminución de lípidos incluyen estatinas, ácido nicotínico, secuestrantes del ácido biliar, fibratos, inhibidores de la absorción de colesterol y tratamientos de combinación (por ejemplo, niacina y una estatina). Estos agentes no están libres de efectos adversos, incluyendo rubor e intolerancia a la glucosa (ácido nicotínico), hinchazón, náuseas, calambres y estreñimiento (secuestrantes de ácido biliar). Los secuestrantes de ácido biliar también pueden incrementar los TG, por lo que su uso está contraindicado en pacientes con hipertrigliceridemia. Los fibratos potencian la toxicidad muscular cuando se usan con estatinas y pueden incrementar el LDL en pacientes con TG altos.

45 Los fármacos entran en el SNC desde la circulación sistémica cruzando la barrera hematoencefálica (BBB). La BBB es un ’guardián’ altamente especializado que protege al cerebro evitando la entrada de muchas sustancias potencialmente perjudiciales en el SNC desde la circulación sistémica. Se sabe mucho sobre la BBB, y sobre las propiedades fisicoquímicas requeridas por los compuestos transportados a través de ella.

Los fármacos que no cruzan la BBB al SNC o que se eliminan fácilmente por medio de mecanismos de transporte (J. Clin. Invest. 1996, 97, 2517) son conocidos en la literatura y tienen una actividad baja en el SNC debido a su incapacidad para desarrollar niveles en el cerebro necesarios para una actividad farmacológica. La BBB tiene al menos un mecanismo para retirar fármacos antes de su acumulación en el SNC. Las P-glucoproteínas (P-gp)

55 localizadas en la membrana plasmática de la BBB pueden influenciar la penetración en el cerebro y la actividad farmacológica de muchos fármacos por medio de la translocación a través de las membranas. La falta de acumulación en el cerebro de algunos fármacos se puede explicar por su retirada activa del cerebro por la P-gp que reside en la BBB. Por ejemplo, el fármaco opioide típico loperamida, usado clínicamente como antidiarreico, se retira activamente del cerebro por la P-gp, explicando así su falta de efectos en el SNC de tipo opiáceo. Otro ejemplo es domperidona, un bloqueante del receptor de dopamina que participa en el transporte de ka P-gp (J. Clin. Invest. 1996, 97, 2517). Aunque se puede usar el bloqueante del receptor de dopamina que cruza la BBB para tratar la esquizofrenia, se puede usar la domperidona fácilmente eliminada para evitar la emesis, sin la probabilidad de producción de efectos adversos en el SNC.

65 Además de los compuestos anteriores, los agentes que poseen características estructurales que retardan o evitan la penetración de la BBB o que contribuyen a la participación en procedimientos de eliminación activa, se han identificado en varias clases de tratamientos. Estos incluyen antihistaminas (Drug Metab. Dispos. 2003, 31, 312), antagonistas del receptor beta-adrenérgico (Eur. J. Clin. Pharmacol. 1985, 28, Supl: 21; Br. J. Clin. Pharmacol., 1981, 11, 549), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídica (NNRTI, J. Pharm. Sci., 1999, 88, 950), y antagonistas opioides. Este último grupo se ha sometido a prueba con relación a su actividad en el tubo

5 gastrointestinal. Estos antagonistas opioides periféricamente selectivos se describen en varias patentes de los EE. UU. como útiles en el tratamiento de patologías no-SNC en mamíferos, en particular las del tubo gastrointestinal [véanse los documentos US 5.260.542, US 5.434.171, US 5.159.081 y US 5.270.238].

Otros tipos de compuestos que no penetran en el cerebro se pueden preparar por medio de la creación de una carga

10 dentro de la molécula. Por tanto, la adición de un grupo metilo a una funcionalidad de amina terciaria de los fármacos escopolamina o atropina, a diferencia de las moléculas originales, evita su paso a través de la BBB por medio de la presencia de una carga positiva. Sin embargo, las nuevas moléculas (metilescopolamina y metilatropina) retienen todas sus propiedades farmacológicas anticolinérgicas. Como tales, estos fármacos también se pueden usar para tratar enfermedades periféricas, sin la preocupación de efectos adversos en el SNC. El compuesto de

15 amonio cuaternario metilnaltrexona también se usa para la prevención y/o tratamiento de efectos secundarios gastrointestinales inducidos por opioides asociados con la administración de opioides (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 300, 118).

El descubrimiento de que la actividad antiobesidad de los bloqueantes del receptor canabinoide se puede mediar en

20 parte por un mecanismo no SNC pudo ser beneficioso para que los compuestos de la presente invención se restringieran periféricamente (es decir, tienen una incapacidad o una capacidad limitada para cruzar la BBB, o se eliminan fácilmente del cerebro por medio de sistemas de transporte activos). Puede ser deseable que los compuestos de la presente invención se restrinjan periféricamente, lo que a su vez dará como resultado efectos en el SNC limitados o ningún efecto en el SNC. Los compuestos que proporcionan propiedades antiobesidad,

25 antidiabéticas o antidislipidémicas mediadas periféricamente deben dar como resultado agentes terapéuticos con una mayor seguridad. Puede ser deseable que los compuestos de la presente invención, cuando se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, no tengan efectos en el SNC o los tengan muy limitados. También puede ser deseable que la falta de efectos en el SNC sea un resultado de que los compuestos de la presente invención tengan concentraciones cerebrales mínimas cuando se administran en cantidades terapéuticamente eficaces. En este

30 contexto, las concentraciones cerebrales mínimas quiere decir niveles que son demasiado bajos para ser terapéuticamente eficaces para el tratamiento de una indicación del SNC o demasiado bajos para provocar efectos secundarios no deseados o perjudiciales medibles o significativos, o ambos.

El SLV319 (compuesto I cuando X y X" son 4-Cl; X’, Y, Y’, Y", Z, y Z’ son H; Q es CH3; y M es SO2) es un fármaco

35 que cruza la BBB y está indicado para el tratamiento de la obesidad. Se cree que SLV319 funciona para tratar la obesidad por medio de un mecanismo de SNC. Los compuestos como SLV319 y el compuesto AA se han descrito en varias publicaciones incluyendo J. Med. Chem. 2004, 47(3), 627 y la patente de los EE UU N.º 6.476.060.

40 En el compuesto AA, uno de X, Y, X’, Y’, X", Y, Z, Z’, o Q es un grupo que puede reducir o limitar la actividad en el SNC del compuesto AA. Esta actividad en el SNC reducida o limitada se produce por medio de al menos uno de X, Y, X’, Y’, X", Y, Z, Z’, y Q siendo un grupo que limita la capacidad del compuesto AA de cruzar la BBB con relación a la de SLV319 o permite que sea retirado activamente del cerebro a una tasa mayor que la del SLV319. Los ejemplos

45 de la cantidad de compuesto AA presente en el cerebro pueden incluir (a) del 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, al 100 % menor que SLV319, (b) del 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, al 100 % menor que SLV319, y (c) del 98, 99, al 100 % menor que SLV319, cuando se administra en la misma dosificación.

Los compuestos de la presente invención se espera que sea antagonistas o agonistas inversos del receptor canabinoide (por ejemplo, que tengan actividad a �10 mM). Se han sometido a prueba compuestos representativos y han demostrado ser activos (por ejemplo, véanse las tablas A, B, y C).

Un agonista inverso es un compuesto que no sólo bloquea la acción del agonista endógeno en el receptor, sino que

5 también presenta su propia actividad que normalmente es la opuesta de la mostrada por el agonista. Los agonistas inversos también son eficaces contra determinados tipos de receptores (por ejemplo determinados receptores de histamina / receptores de GABA) que tienen actividad intrínseca sin la interacción de un ligando sobre ellos (también denominada ’actividad constitutiva’).

La mayoría de los procedimientos de tratamiento de la obesidad son dependientes de una reducción significativa en la captación de energía, por una disminución en la ingesta de alimento (por ejemplo, sibutramina) o bien por la inhibición de la absorción de grasa por ejemplo, orlistat). En la presente invención, el tejido adiposo se puede reducir en ausencia de una reducción significativa en la ingesta de alimento. La pérdida de peso, como resultado de la presente invención, viene del tratamiento con un compuesto de la presente invención, independiente en gran medida

15 del, aunque no totalmente disociado del, apetito y la ingesta de alimento. Puede ser deseable que la pérdida de tejido adiposo se produzca mientras se mantiene la ingesta de alimento, se incrementa o (a) aproximadamente un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 % por encima del intervalo normal del sujeto antes de tratarse de acuerdo con la presente invención (es decir, su nivel de preadministración), (b) aproximadamente un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15 % por encima de su nivel de preadministración, (c) aproximadamente un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 % por encima de su nivel de preadministración, o (d) aproximadamente un 1, 2, 3, 4, o 5 % por encima de su nivel de preadministración.

En algunos casos, la pérdida de tejido adiposo puede estar acompañada de una pérdida concomitante de masa muscular magra. Esto es particularmente evidente en pacientes con cáncer que muestran un debilitamiento 25 generalizado de los tejidos corporales, incluyendo tejido adiposo y masa muscular magra. En la presente invención, sin embargo, puede ser deseable que la grasa corporal se reduzca significativamente en ausencia de una reducción significativa en la masa corporal magra. La pérdida de tejido adiposo viene del tratamiento con un compuesto de la presente invención, independiente de un cambio significativo en la masa corporal magra. Por lo tanto, la pérdida de tejido adiposo se puede producir mientras la masa corporal magra se mantiene, se incrementa, o (a) no es más de aproximadamente un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 % por encima del intervalo normal del sujeto antes de tratarse de acuerdo con la presente invención (es decir, su nivel de preadministración), (b) no es más de aproximadamente un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15 % por encima de los niveles de preadministración, (c) no es más de aproximadamente un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 % por encima de los niveles de preadministración, o (d) no es más de aproximadamente un 1, 2, 3, 4, o 5

35 % por encima de los niveles de preadministración.

En algunos casos, la pérdida de tejido adiposo puede estar acompañada de una pérdida concomitante de masa de agua. Esto es particularmente evidente con regímenes de dieta que promueven la deshidratación. En la presente invención, puede ser deseable que la grasa corporal se reduzca significativamente en ausencia de una reducción significativa en la masa de agua. En otras palabras, la pérdida de tejido adiposo viene del tratamiento con un compuesto de la presente invención, independiente de un cambio significativo en la masa de agua. Puede ser deseable que la pérdida de tejido adiposo se produzca mientras la masa de agua se mantiene, se incrementa, o (a) no es más de aproximadamente un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 % por encima del intervalo normal del sujeto antes de tratarse de acuerdo con la presente

45 invención (es decir, su nivel de preadministración), (b) no es más de aproximadamente un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15 % por encima de los niveles de preadministración, (c) no es más de aproximadamente un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 % por encima de los niveles de preadministración, o (d) no es más de aproximadamente un 1, 2, 3, 4, o 5 % por encima de los niveles de preadministración.

Actualmente, sibutramina y orlistat están comercializados para su uso en el tratamiento de la obesidad, aunque la pérdida de peso se logra por medio de un mecanismo de acción totalmente diferente. La sibutramina inhibe la recaptación neuronal de serotonina y noradrenalina, y orlistat inhibe las enzimas lipasa intestinal que son responsables de romper de la grasa ingerida.

55 Los bloqueantes del receptor canabinoide pueden promover la pérdida de peso por medio de la inhibición de los receptores canabinoides periféricos, un mecanismo totalmente diferente de los supresores del apetito, inhibidores de lipasa intestinal, y otros agentes con indicaciones similares (por ejemplo, agonistas de serotonina, leptina, inhibidores de ácido graso sintasa, e inhibidores de monoamina oxidasa (MAO)). La coadministración de un bloqueante del receptor canabinoide junto con uno o más de otros agentes que son útiles para tratar las indicaciones descritas anteriormente (por ejemplo, obesidad, diabetes, dislipidemia, trastornos cardiovasculares, trastornos hepáticos, y una combinación de los mismos) se espera que sea beneficiosa, produciendo, por ejemplo, efectos aditivos o bien sinérgicos. Los agentes de agentes adicionales incluyen un supresor del apetito, un inhibidor de lipasa, y un inhibidor de MAO (por ejemplo, MAO-B y una combinación de MAO-A/B). Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de obesidad, diabetes, dislipidemia, trastornos

65 cardiovasculares, y/o trastornos hepáticos, y una combinación de los mismos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un segundo componente eficaz para

tratar la indicación deseada.

Los agentes de segundos componentes incluyen agentes anti-obesidad, que incluyen, pero no se limitan a:1) secretagogos de la hormona del crecimiento; 2) agonistas/antagonistas del receptor de secretagogos de la hormona 5 del crecimiento; 3) agonistas de melanocortina; 4) agonistas de Mc4r (receptor melanocortina 4); 5) agonistas de beta-3; 7) agonistas de 5HT2C (receptor serotonina 2C); 8) antagonistas de orexina; 9) antagonistas de la hormona concentradora de melanina; 10) antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina 1 (MCH 1 R); 11) agonista/antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina 2 (MCH2R); 12) antagonistas de galanina; 13) agonistas de CCK; 14) agonistas de CCK-A (colecistoquinina-A); 16) agonistas de la hormona liberadora de corticotropina; 17) antagonistas de NPY 5; 18) antagonistas de NPY 1; 19) moduladores del receptor de histamina 3 (H3); 20) bloqueantes del receptor de histamina 3 (H3); 21) inhibidores de deshidrogenasa �hidroxiesteroidea 1 (beta-HSD-1); 22) inhibidores de PDE (fosfodiesterasa); 23) inhibidores de fosfodiesterasa 3B (PDE3B); 24) inhibidores del transporte de NE (norepinefrina); 25) inhibidores del transporte de serotonina/norepinefrina no selecivos, tales como sibutramina, fentermina, o fenfluramina; 26) antagonistas de

15 grelina; 28) derivados de leptina; 29) agonistas de BRS3 (receptor de bombesina subtipo 3); 30) CNTF (factores neurotróficos ciliares); 31) derivados de CNTF, tales como axoquina (Regeneron); 32) inhibidores de la recaptación de monoamina; 33) activadores de UCP-1 (proteína de desacoplamiento 1), 2, o 3; 34) agonistas beta de la hormona tiroide; 35) inhibidores de FAS (ácido graso sintasa); 37) inhibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferasa 2); 38) inhibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilasa-2); 39) antagonistas de glucocorticoides; 40) acil-estrógenos; 41) inhibidores de lipasa, tales como orlistat (Xenical®); 42) inhibidores del transportador de ácidos grasos; 43) inhibidores del transportador de dicarboxilato; 44) inhibidores del transportador de glucosa; 45) inhibidores del transportador de fosfato; 46) inhibidores de la recaptación de serotonina; 47) Metformina (Glueophage®); 48) Topiramato (Topimax®); 49) antagonistas de opiáceos tales como naltrexona, 50) el inhibidor del transporte no selectivo bupropion, y/o 51) inhibidores de MAO.

25 Los ejemplos de inhibidores de MAO incluyen Moclobemida; Brofaromina; BW A616U; Ro 41-1049; RS-2232; SR 95191; Harmalina; Harman; Amiflamina; BW 1370U87; FLA 688; FLA 788; Bifemelano; Clorgilina; LY 51641; MDL 72,394; 5-(4-benciloxifenil)-3-(2-cianoetil)-(3H)-1,3,4-oxadiazol-2-ona; 5-(4-arilmetoxifenil)-2-(2-cianoetil)tetrazoles; Lazabemide; Ro 16-6491; Almoxatona; XB308; RS-1636; RS-1653; NW-1015; SL 340026;. L-selegilina; Rasagilina; Pargilina; AGN 1135; MDL 72,974; MDL 72,145; MDL 72,638; LY 54761; MD 780236; MD 240931; Bifemelano; Toloxatona; Cimoxatona; Iproniazid; fenelzina; Nialamida; fenilhidrazina; 1-fenilciclopropilamina; Isocarboxazid; y, Tranilcipromina. Se pueden encontrar ejemplos adicionales de inhibidores de MAO en los documentos USPA 2007/0004683; USAN 11/445,044; USPA 2007/0015734; y USAN 11/424,274.

35 Los ejemplos de trastornos de diabetes incluyen el tratamiento de diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.

Los ejemplos de segundos componentes útiles para tratar la diabetes incluyen (a) sensibilizantes de insulina incluyendo (i) agonistas de PPAR-y tales como las glitazonas (por ejemplo troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona), y compuestos divulgados en los documentos WO97/27857, 97/28115, 97/28137, y 97/27847; y (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina; (b) insulina o miméticos de insulina; (c) sulfonilureas tales como tolbutamida y glipizida, o materiales relacionados; (d) inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa); (e) agentes reductores del colesterol tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, y otras estatinas), (ii) secuestrantes (por ejemplo, 45 colestiramina, colestipol, y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv) agonistas de PPAR- a (por ejemplo, derivados de ácido fenofíbrico incluyendo gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato, y bezafibrato), (v) inhibidores de la absorción del colesterol (por ejemplo, p-sitosterol) e inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa (por ejemplo, melinamida), y (vi) probucol;

(f) agonistas de PPAR- a / y; (g) compuestos antiobesidad (descritos previamente); (h) inhibidores del transportador de ácido biliar en el íleon; (i) activadores del receptor de insulina, (j) inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, o DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina y otros inhibidores de DPP-4 (k) exenatida, (l) pramlintida, (m) inhibidores de FBPasa, (n) antagonistas del receptor de glucagón, (o) péptido tipo glucagón 1, y (p) los análogos del péptido de tipo glucagón 1 (liraglutida, y otros).

55 Los compuestos de la presente invención se espera que sean bloqueantes del receptor CB1 y se espera que sean útiles para tratar enfermedades mediadas por el receptor CB1. Los compuestos de la presente invención se espera que posean una afinidad in vitro para los receptores canabinoides centrales y/o periféricos en las condiciones experimentales descritas por Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613. Los compuestos de acuerdo con la invención también se espera que posean una afinidad por los receptores canabinoideos presentes en las preparaciones de órganos aislados estimulados eléctricamente. Estas pruebas se pueden realizar en íleon de cobayas y en los conductos deferentes de ratones de acuerdo con Roselt et al., Acta Physiologica Scanclinavia 1975, 94, 142-144, y de acuerdo con Nicolau et al., Arch. Int. Pharmacodyn, 1978, 236, 131-136.

Las afinidades del receptor CB1 se pueden determinar usando preparaciones de membrana de célula de ovario de

65 hámster chino (CHO) en las que los receptores canabinoides CB1 humanos se transfectan de forma estable (Biochem J. 1991, 279, 129-134) junto con [3H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular recién preparada con el [3H]-radioligando, con o sin adición del compuesto de prueba, se realiza la separación del ligando unido y libre por filtración sobre filtros de fibras de vidrio. La radioactividad en el filtro se mide por recuento de centelleo líquido. Los valores de CI50 se pueden determinar a partir de al menos tres medidas independientes.

5 Formulaciones y dosificaciones

En la presente invención, el/los compuesto(s) de la presente invención se puede(n) administrar de cualquier manera conveniente (por ejemplo, por vía entérica o parenteral). Los ejemplos de procedimientos de administración incluyen 10 la vía oral y transdérmica. Un experto en la técnica es consciente de que las vías de administración de los compuestos de la presente invención pueden variar significativamente. Además de otras administraciones orales, se puede favorecer las composiciones de liberación sostenida. Otras vías aceptables pueden incluir inyecciones (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal); implantes subdérmicos; y, administraciones bucal, sublingual, tópica, rectal, vaginal, e intranasal. También se pueden usar sistemas de administración

15 bioerosionables, no bioerosionables, biodegradables y no biodegradables. Los ejemplos de formulaciones orales incluyen comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones y suspensiones.

Si se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se puede mezclar ingrediente activo principal con

20 un vehículo farmacéutico, de los que los ejemplos incluyen sílice, almidón, lactosa, estearato de magnesio y talco. Los comprimidos se pueden recubrir con sacarosa u otra sustancia apropiada o se pueden tratar para tener una actividad sostenida o retardada y para liberar una cantidad predeterminada de ingrediente activo continuamente. Las cápsulas de gelatina se pueden obtener mezclando el ingrediente activo con un diluyente e incorporando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blandas o duras. Un jarabe o elixir puede contener el ingrediente activo junto con

25 un edulcorante, que típicamente está libre de calorías, un antiséptico (por ejemplo, metilparabeno y/o propilparabeno), un saborizante y un colorante apropiado. Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con dispersantes o agentes humectantes o con agentes de suspensión tale como polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o correctores del sabor. La administración por vía rectal se puede efectuar usando supositorios, que se preparan con aglutinantes que se funden a la temperatura rectal (por

30 ejemplo, manteca de cacao y/o polietilenglicoles). La administración parenteral se puede efectuar usando suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas, o soluciones estériles inyectables, que contienen dispersantes y/o agentes humectantes farmacológicamente compatibles (por ejemplo, propilenglicol y/o polietilenglicol). El ingrediente activo también se puede formular como microcápsulas o microesferas, opcionalmente con uno o más vehículos o aditivos. El ingrediente activo también se puede presentar en forma de un complejo con una

35 ciclodextrina, por ejemplo, a-, -, o y-ciclodextrina, 2-hidroxipropil--ciclodextrina, y/o metil--ciclodextrina.

La dosis del compuesto de la presente invención administrada diariamente variará en base al individuo y en cierta medida se puede determinar por la gravedad de la enfermedad que se está tratando (por ejemplo, obesidad, diabetes y trastornos cardiometabólicos). La dosis del compuesto de la presente invención también variará 40 dependiendo del compuesto administrado. Los ejemplos de dosificaciones de los compuestos de la presente invención incluyen desde aproximadamente 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 76, 80, 85, 90, 95, hasta 100 mg/kg de peso corporal de mamífero. El compuesto se puede administrar en una dosis individual o en un número de dosis más pequeñas durante un periodo de tiempo. La duración de tiempo durante la que se administra el

45 compuesto varía en base al individuo y puede continuar hasta que se logran los resultados deseados (es decir, reducción de la grasa corporal, o prevención de una ganancia en la grasa corporal). Por lo tanto, el tratamiento podría durar de 1 día a semanas, meses, o incluso años dependiendo del sujeto que se está tratando, los resultados deseados, y de lo rápido que responda el sujeto al tratamiento de acuerdo con la presente invención.

50 Un posible ejemplo de un comprimido de la presente invención es como sigue.

Ingrediente mg/Comprimido

Principio activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona

8 Carboximetilalmidón de Na 10 Estearato de magnesio

2 Peso del comprimido 250

Un posible ejemplo de una cápsula de la presente invención es como sigue.

Ingrediente mg/Comprimido

Principio activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa microcristalina 34 Talco 5 Estearato de magnesio 1 Peso de la cápsula llena 150

En la cápsula anterior, el ingrediente activo tiene un tamaño de partícula adecuado. La lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclan homogéneamente entre sí, se tamizan y a continuación se mezclan el talco y el estearato de magnesio. La mezcla final se carga en cápsulas de gelatina dura del tamaño adecuado.

Un posible ejemplo de una solución de inyección de la presente invención es como sigue.

Ingrediente mg/Comprimido

Sustancia activa 1,0 mg

HCl 1 N 20,0 ml

ácido acético 0,5 mg

NaCl 8,0 mg

Fenol 10,0 mg

NaOH 1 N q.s. ad pH 5

H2O q.s. ad 1 ml

10 Síntesis

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias formas conocidas por el experto en la

técnica de la síntesis orgánica (por ejemplo, véase la patente de los EE. UU. 6.476.060 B2, J Med Chem 2004, 47,

627). Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos a 15 continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o

variaciones en los mismos como se apreciará por los expertos en la técnica. Los procedimientos preferentes

incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado

para los reactivos y materiales empleados y adecuado para la transformación que se esté efectuando. Los expertos

en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debería ser consistente 20 con las transformaciones propuestas. En ocasiones, esto requerirá algo de juicio para modificar el orden de las

etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento en particular sobre otro, de nuevo con el fin de

obtener un compuesto de la invención deseado. También se reconocerá que otra consideración importante en la

planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la

protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un 25 informe autorizado que describe la muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene y Wuts (Protective

Groups In Organic Synthesis, Wiley y Sons, 1991).

Esquema 1

El esquema 1 muestra cómo convertir 2’-, 3’-, o 4’-(carbo-t-butoximetoxi)-2-fenilacetofenonas, preparadas a partir de 2’-, 3’- o 4’-metoxi-2-fenilacetofenonas comercialmente disponibles por medio de O-desmetilación usando HBr/HOAc 5 o BBr3/CH2Cl2 y alquilación del fenol resultante con bromoacetato de t-butilo en presencia de una base, en formaldehído acuoso al 37 % que contiene piperidina a reflujo a las correspondientes acrilofenonas (etapa a). El tratamiento de las acrilofenonas con hidrato de hidrazina en etanol puede producir las 3,4-diarilpirazolinas (etapa b). Las diarilpirazolinas se pueden tratar adicionalmente con ésteres metílicos del ácido arilsulfonilditioimidocarbónico, preparados a partir de las correspondientes arilsulfonamidas, CS2 y MeI (véase, J. Med Chem., 47, 627 (2004);

10 Chem. Ber. 1966, 99, 2885), en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo) en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar el éster metílico del ácido pirazol-1-carboximidotioico (etapa c). La exposición adicional a estos iminotioéteres a una solución acuosa de metilamina y cloruro de metileno a temperatura ambiente debe proporcionar las pirazolin-1-carboxamidinas (etapa d). La hidrólisis del éster usando TFA/CH2Cl2 debe producir el ácido carboxílico (etapa e).

15 Esquema 2

El esquema 2 describe cómo las 2-(2’-, 3’- o 4’-carbo-t-butoximetoxifenil)acetofenonas (preparadas de forma similar al esquema 1) deben proporcionar las correspondientes acrilofenonas (etapa a). El tratamiento de las acrilofenonas 5 con hidrato de hidrazina en etanol puede producir las 3,4-diarilpirazolinas (etapa b). Las diarilpirazolinas se pueden tratar adicionalmente con ésteres metílicos del ácido arilsulfonilditioimidocarbónico en un disolvente como acetonitrilo en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar ésteres metílicos del ácido pirazol-1-carboximidotioico (etapa c). La exposición adicional a estos iminotioéteres a una solución acuosa de metilamina y cloruro de metileno a temperatura ambiente debe proporcionar las pirazolin-1-carboxamidinas (etapa d). La hidrólisis del éster usando

10 TFA/CH2Cl2 debe producir el ácido carboxílico (etapa e).

Esquema 3

El esquema 3 muestra la conversión de 4’-cloro-2-fenilacetofenona en formalina acuosa al 37 % y MeOH que contiene piperidina y ácido acético a reflujo que debe proporcionar la acrilofenona (J. Agric. Food Chem. 1979, 27(2), 5 406) (etapa a). El tratamiento de las acrilofenonas con hidrato de hidrazina en etanol puede producir las 3,4diarilpirazolinas (etapa b). Las diarilpirazolinas se pueden tratar adicionalmente con ésteres metílicos del ácido arilsulfonilditioimidocarbónico en un disolvente como acetonitrilo en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar el éster metílico del ácido pirazol-1-carboximidotioico (etapa c). La exposición adicional de estos iminotioéteres al éster t-butílico de beta-alanina en etanol y cloruro de metileno que contiene trietilamina debe 10 proporcionar los ésteres pirazolino (etapa d). La hidrólisis del éster usando TFA/CH2Cl2 debe producir el ácido carboxílico (etapa e). El tratamiento del éster con amoníaco anhidro en metanol a de aproximadamente 0° a temperatura ambiente puede proporcionar el compuesto de carboxamido (etapa f). De forma alternativa, los iminotioéteres se pueden acoplar con otros ésteres de aminoácidos para dar aductos (etapa g) que se pueden

hidrolizar a los ácidos carboxílicos (etapa h). Estos ácidos se pueden convertir a las carboxamidas usando cloruro de oxalilo en dicloroetano seguido de amoníaco anhidro, o Boc2O en piridina/THF seguido de amoníaco anhidro (etapa i).

Esquema 4

El esquema 4 ilustra cómo la oxidación de 4’-cloro-2-fenilacrilofenona en cloruro de metileno con ácido m

10 cloroperbenzoico debe proporcionar el epóxido (etapa a), que después del tratamiento con hidrato de hidrazina en solución de etanol a aproximadamente 35-40 ºC puede dar el alcohol 3,4-diarilpirazolínico (etapa b). La pirazolina se puede proteger usando di-t-butildicarbonato (anhídrido t-Boc) en presencia de una base para dar la N-t-BOCpirazolina (etapa c). El alcohol carbamato se pueden desprotonar a continuación con hidruro de sodio en un disolvente como DMF seguido de alquilación con 4-bromocrotonato de etilo para proporcionar el éster (etapa d). La retirada del grupo t-BOC se puede lograr por medio del tratamiento con TFA (etapa e). A continuación la pirazolina se puede hacer reaccionar con ésteres metílicos del ácido arilsulfonilditioimidocarbónico en un disolvente como acetonitrilo en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar el éter metílico del ácido pirazol-1

5 carboximidotioico (etapa f). La exposición adicional de estos iminotioéteres con una solución acuosa de metilamina y cloruro de metileno a temperatura ambiente puede proporcionar las pirazolin-1-carboxamidinas (etapa g), y la hidrólisis del éster usando LiOH en solución acuosa de THF puede producir el ácido carboxílico (etapa h). Las carbxoamidas se pueden preparar por el tratamiento del éster con amoníaco anhidro en alcohol a de -20 ºC a temperatura ambiente (etapa i).

10 Esquema 5

15 El esquema 5 muestra cómo calentando una solución de la 3,4-diarilpirazolina y S-metilisotiourea en piridina puede formar la pirazolin-1-carboxamidina (etapa a). El tratamiento de esta amidina con cloruro de t4-cianobencenosulfonilo en acetonitrilo en presencia de N,N-dimetil-4-aminopiridina y trietilamina puede dar el derivado de la sulfonamida acoplada con carboxamidina (etapa b). La conversión del nitrilo a la fenilcarboxamidina se puede lograr usando HCl (gas) en MeOH a de 0 ºC a temperatura ambiente, seguido de carbonato de amonio o amoníaco anhidro en MeOH a

20 aproximadamente de 0 ºC a temperatura ambiente (etapa c).

Esquema 6 El esquema 6 describe cómo la reacción de una solución de acetonitrilo anhidro recién preparada de isocianato de 4clorobenzoilo, preparada a partir de cloruro de 4-clorobenzoilo e isocianato de amonio (véase, J Heterocycl. Chem.

5 1991, 28, 1645), y una 3,4-diarilpirazolina agitada en frío puede proporcionar el aducto de pirazolina (etapa a). El tratamiento de esta tiocarboxamida con compuestos amino tales como etil-beta-alanina en presencia de HgCl2 puede producir las benzoil-guanidinas (etapa b). La hidrólisis del éster usando LiOH en solución acuosa de THF puede producir el ácido carboxílico (etapa c). La conversión adicional del ácido al cloruro de ácido seguido del tratamiento con amoníaco anhidro debe proporcionar la carboxamida (etapa d).

10 Esquema 7

El esquema 7 representa cómo la condensación de una solución de 4’-nitro-2-fenilacetofenona en formalina acuosa al 37 % y MeOH que contiene piperidina y ácido acético debe proporcionar después del calentamiento a reflujo, la 5 correspondiente acrilofenona (etapa a).

El tratamiento de la acrilofenona con hidrato de hidrazina en etanol puede producir la 3,4-diarilpirazolina (etapa b). A continuación la pirazolina se puede hacer reaccionar con ésteres metílicos del ácido arilsulfonilditioimidocarbónico en un disolvente como acetonitrilo en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar el correspondiente éster 10 metílico del ácido pirazol-1-carboximidotioico (etapa c). El grupo nitro se puede reducir usando ditionito de sódica en solución básica acuosa para producir el compuesto de anilina (etapa d). La acilación de la anilina con cloruro de etilmalonilo en presencia de una base debe producir la amida (etapa e). El tratamiento del amidoéster con aminas tales como metilamina o amoníaco anhidro en un disolvente tal como metanol o cloruro de metileno a de cero grados a temperatura ambiente debe proporcionar las pirazol-1-carboxamidinas con el grupo carboxamido terminal (etapa f).

De forma alternativa, el compuesto de anilina se puede tratar con cloruro de metanosulfonilo para dar la sulfonamida (etapa g), que después de la exposición a una solución acuosa de metilamina y cloruro de metileno a temperatura ambiente debe proporcionar las pirazolin-1-carboxamidinas (etapa h).

Esquema 8

El esquema 8 ilustra cómo el tratamiento de 4’-ciano-2-fenilacrilofenona con hidrato de hidrazina en etanol producirá

10 la 3,4-diarilpirazolina (etapa a). A continuación, la pirazolina se puede tratar con azida de tri-n-butilestaño, preparada convenientemente in situ por la reacción de un equivalente de azida de sodio y un equivalente del cloruro de tri-nbutilestaño (véase, J. Med. Chem. 1991, 56, 2395), en reflujo con tolueno o xileno para proporcionar el aducto de trin-butilestaño-tetrazol (etapa b). El aducto de tri-n-butilestaño se puede convertir al aducto de tritil-tetrazol por tratamiento con un equivalente de solución acuosa de hidróxido de sodio y un equivalente de cloruro de tritilo a

15 temperatura ambiente (etapa c). La reacción de este aducto con ésteres metílicos del ácido arilsulfonilditioimidocarbónico en un disolvente como acetonitrilo en presencia de trietilamina a reflujo debe proporcionar el éster metílico del ácido pirazol-1-carboximidotioico (etapa d). El tratamiento del iminotioéter con metilamina acuosa y cloruro de metileno a temperatura ambiente debe proporcionar las pirazol-1-carboxamidinas (etapa e). La retirada del grupo tritilo con TFA acuoso en THF a temperatura ambiente debe proporcionar el tetrazol desprotegido

20 (etapa f).

Esquema 9

El esquema 9 muestra cómo convertir los análogos 2’-, 3’-, o 4’-polietoxilados de 2-fenilacetofenonas, preparadas a partir de 2’-, 3’- o 4’-metoxi-2-fenilacetofenonas comercialmente disponibles por medio de O-desmetilación usando 5 HBr/HOAc o BBr3/CH2Cl2 y alquilación de los fenoles resultantes con haluros con remate alquilo o con remate TBDMS preparados como se describe en Nuclear Medicine and Biology, 32, 799 (2005). El tratamiento de estas poliéter cetonas en formaldehído acuoso al 37 % que contiene piperidina a reflujo debe dar las correspondientes acrilofenonas (etapa a). El tratamiento de las acrilofenonas con hidrato de hidrazina en etanol puede producir las 3,4diarilpirazolinas (etapa b). Las diarilpirazolinas se pueden tratar adicionalmente con ésteres metílicos del ácido 10 arilsulfonilditioimidocarbónico, preparados a partir de las correspondientes arilsulfonamidas, CS2 y MeI (véase, J. Med Chem., 47, 627 (2004); Chem. Ber. 1966, 99, 2885), en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo) en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar el éster metílico del ácido pirazol-1-carboximidotioico (etapa c). La exposición adicional a estos iminotioéteres a una solución acuosa de metilamina y cloruro de metileno a temperatura ambiente debe proporcionar las pirazolin-1-carboxamidinas (etapa d). La retirada del grupo de remate de TBDMS usando

15 fluoruro de tetrabutilamonio anhidro en THF debe producir el análogo de hidroxil-PEG (etapa e).

Un estereoisómero de un compuesto de la presente invención puede ser un antagonista del receptor canabinoide más potente que su homólogo(s). Por tanto, los estereoisómeros se incluyen en la presente invención. Cuando sea necesario, se puede lograr la separación del material racémico por HPLC usando una columna quiral o por una 20 resolución usando un agente de resolución tal como se describe en Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308 o usando ácidos y bases enantioméricamente puras. Un compuesto quiral de la presente invención también se puede sintetizar directamente usando un catalizador quiral o un ligando quiral, por ejemplo, Jacobsen, E. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431 o usando otras reacciones y reactivos enantio- y diastereoselectivos conocidos por el experto en la técnica de la síntesis asimétrica. Los ejemplos de

estereoisómeros incluyen los compuestos mostrados a continuación.

5 Ejemplos Las tablas A, B, y C muestran una variedad de ejemplos de compuestos de la presente invención sintetizados usando la ruta descrita a continuación.

10 Las siguientes ejemplos son representativos de los procedimientos usados para preparar los compuestos preferentes en esta solicitud. Abreviaturas:

15 MeOH-metanol DCM-diclorometano EtOAc-acetato de etilo HCl-ácido clorhídrico

PE-éter de petróleo

5 NMM-N-metilmorfolina

IBCF-cloroformato de iso-butilo

TEA-trietilamina

10 La preparación de las difenilpirazolinas con sustituyentes opcionales en el grupo 3-fenil se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos previamente [J. Med Chem., 47, 627(2004); J. Agric. Chem., 27: 406 (1979). Las pirazolinas se condensaron con ésteres metílicos del ácido carbámico sulfonilado obtenidos a partir de la sulfonamida apropiadamente sustituida y cloroformato de metilo, como se describe anteriormente. La cloración de

15 las acilsulfonamidas de producto con pentacloruro de fósforo en clorobenceno calentado produjo los cloruro de imidoílo que se convirtieron fácilmente a los diversos aductos de éster de amino como se describe previamente [J. Med Chem., 47, 627(2004)]. La conversión de estos ésteres en ácidos, carboxamidas, carboxamidas sustituidas, o variantes de di-aminoácidos se llevó a cabo por medio de metodología convencional, y los procedimientos representativos de esta química se describen a continuación.

20 Esquema 3a

25 Ejemplo 1

A 10 mmoles de cloruro de imidoílo en 20 ml de DCM se le añadieron gota a gota a una solución enfriada de 12 mmoles de sal clorhidrato del éster metílico de glicina y 25 mmoles de TEA en 50 ml de DCM, después de la adición, la mezcla de reacción se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante

30 aproximadamente una hora, se retiró el disolvente a vacío y se añadió agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados con salmuera y a continuación se secó sobre anhidro Na2SO4 anhidro. Después de la retirada del disolvente a vacío se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE / EtOAc: 2 / 1) para proporcionar la carboxamidina (rendimientos del 50-80 %).

35 Ejemplo 2

Se agitó el monohidrato de hidróxido de litio (10 mmoles) y 5 mmoles de éster de carboxamidina en THF (50 ml) y agua (16 ml) a temperatura ambiente durante 5-7 h. A continuación, se ajustó el pH de la solución hasta ~1-2 por la adición de solución HCl 1N, y se retiró el disolvente a presión reducida. Se añadió agua (15 ml) al residuo que a 40 continuación se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se secó sobre anhidro Na2SO4 anhidro. Se obtuvieron los productos de ácido carboxílico (rendimientos del 70- 95 %) por evaporación del

disolvente a vacío.

Ejemplo 3

5 Los ácidos carboxílicos ( 1 mmol), obtenidos a partir del éster por el procedimiento descrito en el ejemplo 2, en 40 ml de DCM seco que contenía NMM (3 mmol) se enfriaron hasta aproximadamente -15 ºC con un baño de hielo y sal. Se añadió gota a gota una solución de IBCF (1,1 mmol) en DCM seco (20 ml) durante un periodo de 5 min y después de agitar durante 20 min en un baño de hielo-salmuera, se añadió solución de amoníaco seco/THF en una porción y a continuación se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta TA, momento en el que se

10 agitó durante 20 min. Se retiró el disolvente por evaporación, y se diluyó el residuo con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados con 15 ml de solución de HCl 1N y 30 ml de salmuera, y a continuación se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración de la solución y de la retirada del disolvente a vacío, se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el aducto de carboxamida (rendimientos del 60-80 %).

15 Tabla A

Número

Q Y" X" x RMN ppm

1

CH(CH3)CH2CO2Et 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,28,3H, dq, Me 1,35, 3H, dd, Me 2,65, 2H, dd, CH2 4,13-4,18, 3H, m, CH; OCH2 4,60, 2H, m, CHs 5,20, 1H, m, CH 7,11-7,90, 13H, H aromáticos

2

CH(CH3)CH2CO2H 4-Cl H Cl (CD3OD) 1,30, 3H, dd, Me 2,60, 2H, d.a., CH2 4,06, 1H, m, CH 4,53, 2H, m, CHs 4,90, 1H, m, CH 7,17-7,90, 13H, H aromáticos

3

CH2CO2Me 4-Cl H Cl (CDCl3) 3,77, 3H, s, OMe 4,11, 1H, m, CH 4,43, 2H, m, CH2 4,53, 1 H, t, CH 4,64, 1H, m, CH 7,11-7,90, 13H, H aromáticos

4

CH2CO2H 4-Cl H Cl (CD3OD) 4,08, 1H, m, CH 4,24, 2H, m, CH2 4,53, 1H, m, CH 4,90, 1 H, m, CH 7,11-7,90, 13H, H aromáticos

5

CH(CH3)CO2Me 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,55, 3H, dd, Me, 3,71, 3H, s, OMe

4,16, 1H, m, CH 4,61, 2H, m, CHs 4,94, 1 H, m, CH 7,09-7,90, 13H, H aromáticos

6

CH(CHOHCH3)CO2Me 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,36, 3H, m, Me, 3,73, 3H, d, OMe 4,15, 1H, m, CH 4,42, 1 H, m, CH 4,60, 2H, m, CHs 4,85, 1H, m, CH 7,09-7,90, 13H, H aromáticos

7

CH(C(CH3)3)CO2Me 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,14, 9H, s.a., CH3 3,67, 3,69, 3H, 2s, OMe 3,90-4,95, 4H, 4 s.a., CHs 7,22-7,89, 13H, H aromáticos 8,30, 1H, s.a., NH

8

CH2CO2Me 4-OMe 3-OMe Cl (CDCl3) 3,77, 3H, s, OMe 3,88, 3,90, 6H, 2s, OMe s 4,12, 1H, dd, CH 4,45, 2H, d, CH2 4,53, 1H, t, CH 4,62, 1H, m, CH 6,85-7,58, 12H, H aromáticos 7,77, 1 H, s.a., NH

10

CH2CO2Me 4-OMe 3-Cl Cl (CDCl3) 3,79, 3H, s, OMe 3,93, 3H, s, OMe 4,12, 1H, dd, CH 4,44, 2H, d, CH2 4,53, 1H, t, CH 4,63, 1 H, m, CH 6,92-7,93, 12H, H aromáticos

11

CH(CH2OH)CO2Me 4-Cl H Cl (CDCl3) 3,76, 3,77, 3H, 2s, OMe 4,10, 3H, m, CH2OH, CH 4,52-4,70, 2H, m.a., CHs 5,02, 1H, m, CH 7,09-7,88, 13H, H aromáticos 7,93, 1H, s.a., NH

12

CH2CONHCH2CO2Me 4-Cl H Cl (CDCl3) 3,74, 3H, s, OMe 4,05, 1 H,dd, CH 4,11, 2H, d, CH2CO 4,42, 2H, d, CH2CO

4,49, 1H, t, CH 4,65, 1H, dd, CH 6,77, 1H, t, NH 7,78, 1H, s.a., NH 7,11-7,88, 13H, H aromáticos

13

CH(CH3)CONH-CH2CO2Me 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,57, 3H, d, CH3 3,71, 3H, s, OMe 3,93 -4 .23, 3H, m superpuesto, CH2, CH 4,58, 1H, m, CH 4,49, 1H, t, CH 4,65, 1H, m, CH 4,77,4,83, 1H, 2t, CH 6,82, 1H, s.a., NH 7,09-7,89, 13H, H aromáticos

14

CH(CH(CH3)2)CONH-CH2CO2Me 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,12, 6H, m, CH3 2,37, 1H, s.a., CH 3,90-4,23, 3H, m.a., CH2, CH 4,41 -4,80, 3H, m.a., CH2, CH 6,80, 1H, s.a., NH 7,08-7,88, 13H, H aromáticos

15

CH2CONHCH2CO2Me 4-OMe H Cl (CDCl3) 3,72, 3H, s, OMe 3,82, 3H, s, OMe 4,08, 1H,dd, CH 4,09, 2H, d, CH2CO 4,41, 2H, d, CH2CO 4,51, 1H, t, CH 4,63, 1 H, dd, CH 6,83, 1H, t, NH 7,79, 1H, s.a., NH 6,88-7,88, 13H, H aromáticos

16

CH2CONH2 4-Cl H Cl (CDCl3) 3,99, 1H, m, CH 4,40, 2H, m, CH2 4,45, 1H, m, CH 4,65, 1H, m, CH 5,97, 1 H, s.a., NH 6,50, 1H, s.a., NH 7,09-7,85, 13H, H aromáticos

16

CH(CH3)CONH2 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,57, 3H, dd, Me 3,97/4,13, 1H, 2m, CH 4,53, 1H, dq, CHMe 4,65, 1H, m, CH 4,73/4,80, 1H, 2m, CH 5,62, 1H, s.a., NH 6,45, 1H, s.a., NH 7,09-7,85, 13H, H aromáticos

17

CH2CH2CONH2 4-Cl H Cl (CDCl3) 2,68, 2H, t, CH2 3,94, 2H, q, CH2 4,05, 1H, m, CH 4,52, 1H, t, CH 4,68, 2H, m, CH 5,57, 1H, s.a., NH 5,92, 1H, s.a., NH 7,70, 1H, s.a., NH 7,10-7,90, 13H, H aromáticos

18

CH(CH3)CH2CONH2 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,38, 3H, dd, CH3 1,60, 2H, m.a., CH2 4,04, 1H, m, CH 4,50, 1H, m, CH 4,67, 1H, m, CH 5,80, 1H, s.a., NH 6,38, 1H, s.a., NH 7,75, 1H, m.a., NH 7,11-7,90, 13H, H aromáticos

19

CH(C(CH3)3)CONH2 4-Cl H Cl (CD3)2SO 0,90, 0,99 9H, ds, tBu 3,78, 0,5H, s.a. 4,11, 0,5H, s.a. 4,40, 1H, m 4..55, 0,5H, m 4,79, 0,5H, s.a. 4,92, 0,5H, s.a. 5,21, 0,5H, s.a. 5,80, 1H, s.a., NH 7,21-7,95, 13H, H aromáticos

20

CH(CH(CH3)2)CONH2 4-Cl H Cl CD3OD 1,02, 6H, m, i-Pr 4,00, 1H, m.a. 4,52, 1 H, m.a. 7,18-7,95, 13H, H aromáticos

21

CHCH(CH3)2)-CONHCH3 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,05, 6H, d, CH3 1,60, 2H, m.a., CH2 4,04, 1H, m, CH 4,50, 1H, m, CH 4,67, 1H, m, CH 5,80, 1H, s.a., NH 6,38, 1H, s.a., NH 7,75, 1H, m.a., NH 7,11-7,90, 13H, H aromáticos

22

CH(CHOHCH3)CONH2 4-Cl H Cl (CD3OD) 1,20, 3H, dd, CH3 4,00, 1H, m.a., CH 4,34, 1H, m, CH 4,53, 2H, m, CHs 7,19-7,91, 13H, H aromáticos

23

CH2CONH2 4-OMe H Cl (CDCl3) 3,80, 3H, s, OCH3 4,01, 1 H, dd, CH 4,37, 2H, d, CH2 4,47, 1H, t, CH 4,62, 1H, dd, CH 5,95, 1H, s.a., NH 6,63, 1H, s.a., NH 6,86-7,85, 13H, H aromáticos

24

CH(CH3)CONH2 4-OMe H Cl CDCl3 1,58, 3H, d, CH3 3,83, 3H, s, OCH3 4,00,4,13, 1H, 2 dd, CH 4,51, 1H, m, CH 4,62, 1H, m, CH 4,70, 4,82, 1H, 2 t, CH 5,52, 1H, s.a., NH 6,48, 1H, s.a., NH 6,90-7,86, 13H, H aromáticos

25

CH(CH3)CONH2 4-OCH2-CN H Cl CDCl3 1,55, 3H, d, CH2 4,00, 4,12, 1H, 2m, CH 4,50, 1H, m, CH 4,65, 1H, m, CH 4,75, 1H, m, CH 4,80, 2H, d, OCH2 5,85, 1H, s.a., NH 6,50, 1H, s.a., NH 6,87-7,92, 13H, H aromáticos

26

C(CH3)2CONH2 4-Cl H Cl CDCl3 1,55, 3H, s, CH3 1,56, 3H, s, CH3 4,29, 1H, m, CH 4,72, 2H, m, CHs 5,47, 1H, s.a., NH 6,13, 1H, s.a., NH 7,10-7,84, 13H, H aromáticos

27

CH2CH(CH3)CONH2 4-Cl H Cl CDCl3 1,25, 3H, dd, CH3

2,85, 1H, m, CH 3,73, 2H, dm, CHs 4,02, 1H, dd, CH 4,54, 1H, t, CH 4,66, 1H, m, CH 5,50, 1H, s.a., NH 6,02, 1H, s.a., NH 7,10-7,86, 13H, H aromáticos

28

CH(CH3)CONH2 4-OMe 4-OMe Cl CDCl3 1,57, 3H, dd, CH3 3,86, 3,87, 3,90, 3,91, 6H, 4s, OMe s 4,02, 0,5H, dd, CH 4,50, 1H, dt, CH 4,65, 1H, m, CH 4,75, 4,85, 1 H, 2m, CH 5,60, 1H, s.a., NH 6,47, 1 H, s.a., NH 6,85-7,60, 12H, H aromáticos

29

CH(CH3)CONH2 4-OMe 3-Cl Cl CDCl3 1,58, 3H, dd, CH3 3,92, 3,93, 3H, 2s, OMe 4,00, 4. 10, 1H, 2dd, CH 4,50, 1H, dt, CH 4,65, 1H, m, CH 4,73, 4,82, 1H, 2t, CH 5,67, 1H, d, NH 6,43, 1H, s.a., NH 6,91-7,92, 12H, H aromáticos

30

CH2CONH2 4-Cl H OMe CDCl3 3,77, 3H, s, OMe 4,02, 1H, dd, CH 4,38, 2H, q, CH2CO 4,45, 1H, t, CH 4,65, 1H, dd, CH 5,63, 1H, s.a., NH 6,28, 1H, s.a., NH 7,70, 1H, t, NH 6,78-7,85, 13H, H aromáticos

31

CH(CH(CH3)2)CONH2 3-OMe H Cl CDCl3 1,10, 6H, m, CH3 3,79, 3,83, 3H, 2s, OCH3 3,99,4,12, 1H, 2 m, CH 4,45, 1H, m, CH 4,57, 1H, dd, CH 4,65, 1H, s.a., CH 5,80, 1H, m.a., NH 6,47, 1H, s.a., NH 7,00-7,52, 13H, H aromáticos

32

CH2CH2CONH2 4-Cl H Cl (CDCl3) 2,68, 2H, t, CH2 3,94, 2H, q, CH2 4,05, 1H, m, CH 4,52, 1H, t, CH 4,68, 2H, m, CH 5,57, 1H, s.a., NH 5,92, 1H, s.a., NH 7,70, 1H, s.a., NH 7,10-7,90, 13H, H aromáticos

Tabla B

Número

Q Y" X" X RMN ppm

1

CH2CH2CH(OH)CO2Me 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,97, 1H, m, CH2, 2,19, 1H, m, CH2 3,78, 2H, m, CH2NH 3,81,3H,s,OMe 4,14, 1H, m, CH 4,34, 1 H, m, CH 4,58, 2H, m, CHOH 4,66, 1H, m, CH 7,11-7,90, 13H, H aromáticos

2

CH(CH2CO2tBu)CO2Me 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,46, 9H, s, CH3 3,00, 2H, m, CH2CO 4,10-4,35, 1 H, m.a., CH 4,68, 2H, s.a., CHs 7,11-7,89, 13H, H aromáticos

3

C(CH3)2CO2H 4-Cl H Cl (CD3OD) 1,47,1,48, 6H, 2s, CH3 4,35, 1H, m, CH 4,67, 1H, t, CH 4,96, 1H, m, CH 7,22-7,88, 13H, H aromáticos

4

C(CH3)2CONH-CH(CH3)CO2Me 4-Cl H Cl (CDCl3) 1,56, 1,57, 6H, 2 s, CH3 3,55, 3,63, 3H, 2s, OMe 4,28, 1H, s.a., CH 4,50, 1H, t, CH 4,71, 2H, s.a., CHs 6,65, 1 H, t, NH 7,68, 1 H, s.a., NH 7,08-7,86, 13H, H aromáticos 8,30, 1 H, s.a., NH

5

CH(CH(CH3)2)-CONHCH2CH2OH 4-OMe H Cl (CD3OD) 1,01, 3H, dd, CH3 3,36, 2H, m.a., N-CH2 3,57, 2H, m, O-CH2 3,82,3,83, 3H, 2s, OCH3 3,85,3,92, 3H, 2m, CH 4,50, 1H, m, CH 4,90, 2 H, m.a. 6,96-7,84, 13H, H aromáticos

6

CH2CH(OH)CH2CONH2 4-Cl H Cl CDCl3 2,48, 2H, m, CH2CO 3,68, 1 H, m, NCH 3,82, 1H, m, NCH 4,03, 1H, 2 dd, CH 4,30, 1H, s.a., OCH 4,48, 1 H, q, CH 4,66, 1 H, m, CH 5,77, 1H, s.a., NH 6,39, 1H, s.a., NH 6,89-7,84, 13H, H aromáticos

7

CHCH(CH3)2CONH-CH(CH2OH)2 4-Cl H Cl CD3OD 1,02, 6H, m, CH3 3,63, 4H, m, CH2OH 3,96, 2H, m, CHs 4,47, 1 H, t, CH 4,90, 2 H, m.a. 7,17-7,90, 13H, H aromáticos

8

CH2CH2CH(OH)CONH2 4-Cl H Cl CDCl3 1,80, 1H, s.a., CH 1,97, 1H, s.a., CH 3,75, 1H, s.a., NCH 3,90, 1H, s.a., NCH 4,02, 1 H, m, CH 4,30, 1H, s.a., CHO 4,50, 1H, 2 t, CH 4,67, 1 H, s.a., CH 6,05, 1 H, s.a., NH 7,01, 1H, s.a., NH 7,45, 1H, s.a., NH 7,08-7,83, 13H, H aromáticos

9

CHCH(CH3)2CONH-CH(CH2OH)2 4-OMe H Cl CD3OD 1,02, 6H, m, CH3 3,60, 4H, m, CH2O 4,83, 3H, 2s, OMe 3,95, 2H, m, CH 4,45, 1 H, t, CH 4,90, 2 H, m.a. 6,99-7,90, 13H, H aromáticos

10

CH(CH2CONH2)CONH2 4-Cl H Cl CDCl3 2,77, 1H, m.a., CHCO 3,10, 1H, m.a., CHCO 3,99, 4,11, 1H, 2 s.a., CH 4,55, 1H, s.a., CH 4,66, 1H, s.a., CH 5,08, 1H, s.a., CH 6,20, 1H, s.a., NH 6,42, 1H, s.a., NH 6,70, 1H, s.a., NH 7,48, 1 H, s.a., NH 8,47, 1H, s.a., NH 7,08-7,83, 13H, H aromáticos

11

CH2CONHCH2CONH2 4-Cl H Cl CDCl3 3,93, 1H,dd, CH 4,02, 2H, dd, CH2 4,41, 1H, d, CH 4,45, 2H, m, CH2 4,64, 1H, s.a., CH 6,14, 1 H, s.a., NH 7,61, 1 H, s.a., NH 7,90, 1H, s.a., NH 7,06-7,80, 13H, H aromáticos

12

CH2CONHCH2CONH2 4-OMe H Cl CDCl3 3,75, 1H,s, OCH3 3,94-4,07, 3H, m, CH2, CH 4,42, 3H, m, CH2, CH 4,45, 2H, m, CH2 4,60, 1H, m, CH 6,28, 1 H, s.a., NH 6,91, 1H, s.a., NH 7,95, 1H, s.a., NH 6,80-7,80, 13H, H aromáticos

13

CH2CONH-CH(CHCH3OH)CONH2 4-OMe H Cl CDCl3 1,13, 3H, dd, CH3 3,75, 1H,s, OCH3 3,78, 1 H, m.a., CH 3,93, 1H, m, CH 4,30-4,65, 5H, m.a. superpuesto, CH2, CH 4,62, 1H, m, CH 4,61, 1H, s.a., CH 6,48, 1 H, d.a., NH 7,93, 1 H, s.a., NH 7,00, 2H, s.a., NHs 6,88-7,75, 13H, H aromáticos

14

CHCH3CONH-CH2CONH2 4-Cl H Cl CDCl3 1,56, 3H, dd, CH3 3,93, 1H,m, CH 4,10, 2H, m superpuesto, CHs 4,50, 1H, 2t, CH 4,68, 1H, m, CH 4,85, 1H, m, CH 5,80, 1H, s.a., NH 6,73, 1H, s.a., NH 7,05-7,82, 13H, H aromáticos

15

CHCH3CONH-CH2CONH2 4-OMe H Cl CDCl3 1,56, 3H, dd, CH3 3,79, 3,80, 3H, 2s, OMe 3,83-4,16, 3H,m, CH2, CH 4,45, 4,53, 1H, 2t, CH 4,64, 1 H, m, CH 4,83, 1H, m, CH 5,60, 1 H, d.a., NH 6,60, 1H, s.a., NH 6,86-7,82, 13H, H aromáticos

16

CHCH(CH3)2CONH-CH2CONH2 4-Cl H Cl CD3OD 1,04, 6H, dd, CH3 2,30, 1 H, m.a., CH 3,90, 3,5H, m.a., CHs 4,18, 0,5H, m, CH 4,60, 1H, m.a., CH 7,15-7,96, 13H, H aromáticos

17

CHCH(CH3)2CONH-CHCH3CONH2 4-Cl H Cl CD3OD 1,03, 6H, dd, CH3 1,32, 3H, m, CH3 2,32, 1H, m.a., CH 3,95, 1 H, m.a., CH 4,45, 2H, m.a., CHs 7,15-7,90, 13H, H aromáticos

18

CHCH3CONH-CHCH2OHCONH2 4-Cl H Cl CD3OD 1,48, 3H, dd, CH3 3,78, 2H, m, OCH2 3,95, 4,09, 1 H, 2m, CH 4,40-4,60, 2H, m, CHs 4,80-4,95, 2H, m.a., CHs 7,18-7,89, 13H, H aromáticos

19

CHCH3CONH-CHCH3CONH2 4-Cl H Cl CDCl3 1,39, 3H, dd, CH3 1,57, 3H, dd, CH3 3,89, 1H, dd, CH 4,15, 1H, m, CH 4,50, 2H, m, CHs 4,66, 1H, m, CH 4,85, 1H, m, CH 5,60, 1H, 2s.a., NH 6,47, 6,67, 1H, 2s.a., NH 7,06-7,86, 13H, H aromáticos

20

4-Cl H Cl 1,97, 1H, s.a., CH 2,12, 3H, s.a., CHs 2,80, 1 H, s.a., CH 2,89, 1 H, s.a., CH 4,08, 1 H, m.a., CH 4,51, 1H, m.a., CH 4,62, 1 H, s.a., CH 5,51, 1H, s.a., NH 6,24, 1 H, s.a., NH 8,1o, 1H, s.a., NH 7,03-7,90, 13H, H aromáticos

21

CH2CH2SO2NH2 4-Cl H Cl (CDCl3) 3,54, 2H, t, CH2 4,03, 1H,dd, CH 4,15, 2H, s.a., CH2 4,49, 1H, t, CH 4,68, 2H, , CH 5,36, 2H, s, NH 7,63, 1H, s.a., NH 7,09-7,84, 13H, H aromáticos

Tabla C

Número

Q Y" X" X RMN ppm

1

Me 4-OCH2CO2Et H Cl 1,29, 3H, t, Me 3,23, 3H, d, NMe 4,10, 1H, m, CH 4,26, 2H, q, OCH2 4,52, 1H, m, CH 4,60, 1H, m, CH 4,62, 2H, s, OCH2COEt 6,89 -7,90, m, 13H, H aromáticos

2

Me 4-CONHOH Cl Cl (CD3OD) 3,05, 3H, s, NMe 3,95 1H, m, CH 4,44, 1H, t, CH 4,90, 1H, m, CH 7,14 -7,94, m, 13H, H aromáticos

Son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención en vista de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, se debe entender que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención se puede practicar de otro modo a como se describe específicamente en el presente documento.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

   en el que Q es CH(CH3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl;

   10 Q es CH(C(CH3)3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es CH(CH(CH3)2)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl;

   15 Q es CH(CHOHCH3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es C(CH3)2CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; o Q es CH(CH(CH3)2)CONH2, Y" es 3-OMe, X" es H y X es Cl.
2. 2. Una composición farmacéutica, que comprende: un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, para su uso en tratamiento. 25
4. 4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de obesidad, una comorbilidad obesidad, diabetes, dislipidemia, trastornos cardiovasculares, trastornos hepáticos, y una combinación de los mismos.