ES2341522A1

ES2341522A1 - Compuestos de pirazolina sustituida en la posicion, 4 preparacion y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos.

Info

Publication number: ES2341522A1
Application number: ES200803611A
Authority: ES
Inventors: Susana Yenes Minguez; Antoni Torrens Jover
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2008-12-18
Filing date: 2008-12-18
Publication date: 2010-06-21
Anticipated expiration: 2028-12-18
Also published as: ES2341522B1

Abstract

La invención se refiere al uso de compuestos que tienen actividad farmacológica hacia los denominados receptores canabinoides, y más particularmente a algunos compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 de fórmula o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, a procesos para la preparación de tales compuestos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Description

Compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4, preparación y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4, métodos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

Antecedentes de la invención

Los canabinoides son compuestos que derivan de la planta cannabis sativa que comúnmente se conoce como marihuana. El compuesto químico más activo de los canabinoides naturales es tetrahidrocanabinol (THC), particularmente \Delta^{9}-THC.

Estos canabinoides naturales así como sus análogos sintéticos fomentan sus efectos psicológicos a través de la unión a receptores específicos acoplados a proteínas G, los denominados receptores canabinoides.

Actualmente, se han identificado y clonado dos tipos distintos de receptores que se unen tanto a los canabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB_{1} y CB_{2} están implicados en varios procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmune, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, el aparato digestivo o con la reproducción, como se describe por ejemplo en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por lo tanto, los compuestos que tienen afinidad de unión alta a estos receptores canabinoides y que son adecuados para la modulación de estos receptores son útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con receptores canabinoides.

En particular, el receptor CB_{1} está implicado en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingesta de alimentos tal como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad asociada con diabetes de tipo II (diabetes no insulinodependiente) y de esta manera, los compuestos adecuados para regular este receptor se pueden usar en la profilaxis y/o tratamiento de estos trastornos.

Por ejemplo, la solicitud de patente WO2005077911 describe compuestos de pirazolina para la modulación de los receptores canabinoides, con la fórmula general dada a continuación

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Además, la solicitud de patente WO 2007009689 describe compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 para su uso como principios activos para la modulación de los receptores canabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores canabinoides 1 (CB_{1}).

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La solicitud de patente WO 2007009720 describe compuestos de fórmula

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para su uso como principios activos para la modulación de receptores canabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores canabinoides 1 (CB_{1}).

Se ha encontrado que todos estos compuestos tienen afinidad por los receptores canabinoides, particularmente por el receptor CB1, y que actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas sobre estos receptores. Por lo tanto son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de varios trastornos relacionados con, por ejemplo, el sistema nervioso central, el sistema inmune, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el aparato digestivo o la reproducción en seres humanos y/o animales, incluyendo lactantes, niños y adultos.

A pesar de la intensa investigación de los últimos años dirigida a los derivados de pirazolina, todavía existe una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica mejorada frente a los receptores canabinoides, por ejemplo que tengan toxicidad reducida, eficacia aumentada o buenas propiedades de "farmacobilidad", es decir buenas propiedades farmacológicas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.

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Compendio de la invención

Se ha encontrado ahora una familia específica de compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 que son particularmente adecuados para la modulación de los receptores canabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores canabinoides 1 (CB1). Estos nuevos compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 actúan como agonistas inversos y muestran propiedades mejoradas respecto a los ya conocidos del estado de la técnica (por ejemplo, Rimonabant, Rosonabant, Surinabant o SLV319).

De esta manera, un aspecto de la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) (a los que también se refiere como "compuestos de la presente invención"):

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en donde:

R se selecciona de alquilo de C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, lineal o ramificado;

o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.

Como resultado de la combinación específica de sustituyentes, los compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 de fórmula (I) de la presente invención tienen una afinidad similar (pKi) por el receptor CB1 que los agonistas inversos ya conocidos, pero algunos de ellos proporcionan una actividad de agonismo inverso mejorada en % comparado con el efecto de agonismo inverso ejercido por Rimonabant, Rosonabant, Surinabant o SLV 319. Como se muestra en la tabla I más adelante, algunos compuestos de la presente invención muestran inhibición aumentada de la unión de GTP\gammaS [S^{35}] (valores de Emin).

Además, los resultados in vivo muestran que cuando los compuestos se ensayan en el modelo de obesidad de dieta rica en grasas tienen mejores resultados que los compuestos conocidos, medidos como % de la disminución del peso corporal después de la administración oral.

Además, se ha encontrado que los compuestos de la invención son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica (también conocida como "BHE"), y por lo tanto actúan sobre el sistema nervioso central (SNC).

Puesto que se sabe que los agonistas inversos de CB1 tienen influencia en diferentes trastornos o afecciones, es un objeto adicional de la presente invención compuestos de fórmula (I) para su uso como medicamentos. En particular, los compuestos de la invención son adecuados para la modulación de receptores canabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores canabinoides 1 (CB1).

En un aspecto adicional, la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) (o su uso en la fabricación de un medicamento), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptores canabinoides.

De esta manera, un aspecto adicional de la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema neurológico, trastornos del sistema inmune, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del aparato digestivo, trastornos reproductores, trastornos de la ingesta de alimentos, trastornos de drogadicción, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos, trastornos de los huesos, síndrome metabólico y cáncer.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en potenciar el efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no-narcóticos y para influir en el tránsito intestinal.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 representa una autorradiografia ex vivo de [^{3}H]SR141716A en cerebelo de rata tras la administración oral de compuesto A (10 mg/kg). Los resultados se expresan como la unión específica media como un porcentaje del vehículo control tomado como el 100% (n = 5). Las comparaciones contra el grupo tratado con vehículo se hicieron mediante ANOVA unidireccional seguido por la prueba de Dunnett. Las diferencias significativas se indican mediante ***p<0.001.

Descripción detallada de la invención Compuestos

En la presente descripción los siguientes términos tienen el significado indicado:

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contienen insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis, más preferiblemente de uno o cuatro átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc. El radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o más sustituyentes, preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4 sustituyentes, tal como hidroxi, mercapto, halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, nitro, ciano o amino, más preferiblemente halógeno.

Como se representa en la fórmula (I), los compuestos de la invención están sustituidos en cis-4,5. Aunque en la fórmula (I) están representados como (4R,5R) por claridad, los compuestos de la presente invención también incluyen sus enantiómeros en posiciones 4 y 5, es decir, compuestos de fórmula (I) que comprende la configuración (4S,5S), o una mezcla de los mismos, por ejemplo, mezclas racémicas de compuestos (4R,5R) y (4S,5S) de fórmula (I), o mezclas en donde la proporción de uno de los enantiómeros es mayor con respecto al otro enantiómero. Las mezclas de enantiómeros, por ejemplo mezclas racémicas, de los compuestos de fórmula (I) se pueden resolver para obtener compuestos de fórmula (I) enantioméricamente puros, siguiendo técnicas conocidas por el experto en la materia (por ejemplo, recristalización, cromatografía de fase quiral o una combinación de las mismas). Además, los compuestos usados en la presente invención representados mediante la fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales en el radical R. Los isómeros, enantiómeros o diasteroisómeros individuales y las mezclas de los mismos también están dentro del ámbito de la presente inven-
ción.

Según otra forma de realización, R es un radical alquilo de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; más preferiblemente un radical alquilo de C_{1}-C_{4} lineal, sustituido o no sustituido, preferiblemente 3,3,3-trifluoropropilo, 1-propilo, 2-propilo o 1-butilo.

Según otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:

3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de 4-((cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-1-sulfonato de 4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-2-sulfonato de 4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

butano-1-sulfonato de 4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de 4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-1-sulfonato de 4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-2-sulfonato de 4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

butano-1-sulfonato de 4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de 4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-1-sulfonato de 4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-2-sulfonato de 4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo; y

butano-1-sulfonato de 4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

o una sal, enantiómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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A menos que se especifique de otra manera, los compuestos usados en la invención también se pretende que incluyan compuestos que sólo se diferencian en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C ó ^{14}C o nitrógeno enriquecido en ^{15}N están dentro del ámbito de esta invención.

El término "sales, enantiómeros, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos" se refiere a cualquiera de tales compuestos que satisface las regulaciones de pureza y seguridad para uso farmacéutico. Sin embargo, se apreciará que los compuestos no farmacéuticos también están dentro del ámbito de la invención ya que esos pueden ser útiles en la preparación de compuestos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I), sus sales, enantiómeros, profármacos o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Mediante forma farmacéuticamente aceptable se quiere decir, entre otros, que tienen un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tal como diluyentes y soportes, y sin incluir material considerado tóxico a niveles de dosis normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacéutica están preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%, lo más preferiblemente por encima del 90%. En una forma de realización preferida está por encima del 95%.

La preparación de sales se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto parental que contiene un grupo básico mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, isopropanol o acetonitrilo son preferidos. Los ejemplos de las sales de adición ácida incluyen sales de adición de ácido mineral tal como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, matanosulfonato y p-toluenosulfonato.

Los profármacos de los compuestos de la presente invención son derivados que una vez administrados, proporcionan compuestos de fórmula (I) en el cuerpo. Profármacos particularmente preferidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos usados en esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado de forma oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que aumentan la distribución del compuesto parental a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) relativo a las especies parentales.

Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula (I) está dentro del ámbito de la invención. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo a los compuestos de la invención. Tales derivados se les ocurrirán fácilmente a los expertos en la materia, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los compuestos presentes: ásteres, ésteres aminoácidos, ésteres fosfato, ésteres sulfonatos de sales metálicas, carbamatos y amidas.

El ámbito de la presente invención incluye cualquier forma cristalina de los compuestos de la presente invención, bien en forma libre o como un solvato. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización particular el solvato es un hidrato. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención abarque todas esas formas.

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Síntesis de compuestos de la invención

Un aspecto de la invención es un proceso de síntesis de un compuesto de fórmula (I), enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende

(A): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIa), o enantiómeros, sales o solvatos del mismo, con un compuesto de fórmula (VIIIa) o con un compuesto de fórmula (VIIIb) en presencia de una base, tal como una trialquilamina (por ejemplo, trietilamina (TEA)):

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: en donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.

En una forma de realización de la invención, el compuesto de fórmula (IIa) se obtiene mediante ruptura del grupo éter en un compuesto de fórmula (IIIa) en presencia de un reactivo seleccionado de BBr_{3}, BBr_{3}\cdotS(CH_{3})_{2}, AlBr_{3}, LiI; más preferiblemente BBr_{3}; y opcionalmente transformando el compuesto resultante en una sal

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en donde R' es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente metilo.

En una forma de realización de la invención, el compuesto de fórmula (IIIa) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV), o su correspondiente haluro de acilo, preferiblemente cloruro de acilo, en presencia de piperidin-1-ilamina

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en donde R' tiene el significado definido anteriormente.

En una forma de realización de la invención, el compuesto de fórmula (IV) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) en presencia de (2,4-dicloro-fenil)-hidracina; y opcionalmente transformando el compuesto resultante en su correspondiente haluro de acilo, preferiblemente en su cloruro de acilo

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En una forma de realización de la invención, el compuesto de fórmula (V) se obtiene mediante condensación entre un compuesto de fórmula (VI) y un compuesto de fórmula (VII) en presencia de una base, seguido por hidrólisis

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en donde R' tiene el significado definido anteriormente; y R'' es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, preferiblemente metilo o etilo.

Los productos obtenidos en las diferentes reacciones se pueden, si se desea, purificar mediante métodos convencionales, tal como cristalización, cromatografía y molido. Donde los procesos descritos anteriormente para la preparación de la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tal como cromatografía preparativa. Si hay centros quirales los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar los enantiómeros individuales bien mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución.

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Composiciones farmacéuticas

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) de esta invención, o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la administración a un paciente.

Los ejemplos de las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, pero no están limitados a, cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral.

En una forma de realización preferida las composiciones farmacéuticas están en forma oral, sólida o líquida. Las formas posológicas adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales (es decir, soportes, adyuvantes o vehículos) conocidos en la técnica tal como agentes aglutinantes, por ejemplo sirope, goma arábiga, gelatina, sorbitol, traganto, o polivinilpirrolidona; rellenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio: desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, almidón glicolato de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tal como lauril sulfato de sodio.

Las composiciones orales sólidas se pueden preparar mediante métodos convencionales de mezcla, relleno o compresión. Se pueden usar operaciones de mezcla repetidas para distribuir el agente activo a lo largo de todas esas composiciones empleando grandes cantidades de rellenadores. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos se pueden preparar por ejemplo mediante granulación seca o húmeda y opcionalmente recubrir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.

Las composiciones farmacéuticas también se pueden adaptar para administración parenteral, tal como soluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma posológica adecuada. Se pueden usar excipientes adecuados, tal como agentes de carga, agentes tamponantes o agentes tensoactivos.

Las formulaciones mencionadas se prepararán usando métodos estándar tal como los descritos o referidos en las farmacopeas española y de EE.UU. y textos de referencia similares.

La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales, y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral debido a la conveniencia para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades a tratar.

En general una cantidad eficaz administrada de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, de la gravedad del trastorno que se está tratando y del peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos típicamente se administrarán una o más veces al día por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces al día, con dosis diarias típicas en el intervalo de 0,1 a 1000 mg/kg/día.

Los compuestos y composiciones de esta invención se pueden usar con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o estar suministrados como una composición separada para la administración al mismo tiempo o a un tiempo diferente. Por ejemplo, se pueden usar en combinación con analgésicos narcóticos y no narcóticos para potenciar su efecto analgésico o para influir en el tránsito intestinal.

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Tratamiento de enfermedades y afecciones

Los compuestos de la presente invención se distinguen por un amplio espectro de efectos beneficiosos mediante la regulación de los receptores canabinoides, mientras que al mismo tiempo muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir, efectos que no contribuyen positivamente a o incluso interfieren con el bienestar del paciente.

En una forma de realización de la invención, las enfermedades mediadas por receptores canabinoides que se pueden tratar o prevenir son trastornos de ingesta de alimentos seleccionados del grupo que consiste en bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus de tipo II, más preferiblemente obesidad. Se ha observado que los compuestos de fórmula (I) según la invención son útiles en la reducción de peso corporal; además, los compuestos de fórmula (I) según la invención también son útiles en la reducción de la ingesta de alimentos.

En aún otra forma de realización la enfermedad mediada por receptores canabinoides que se puede tratar o prevenir es abuso de alcohol y/o alcoholismo, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de medicamentos y/o adicción a medicamentos, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo. De esta manera los compuestos de la invención son activos en el tratamiento de la abstinencia, reducción del ansia y prevención de la recaída de la ingesta de alcohol. Los compuestos de la invención también se pueden usar en la profilaxis y/o tratamiento de la adicción, cese y/o dependencia al tabaco incluyendo el tratamiento para reducción del ansia y prevención de la recaída en el hábito de fumar.

Los medicamentos y/o drogas, que con frecuencia son objeto de abuso, incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiacepinas.

En otra forma de realización, la enfermedad mediada por receptores canabinoides que se puede tratar o prevenir es cáncer, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en cáncer cerebro, cáncer de hueso, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de próstata, más preferiblemente para el grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de próstata.

Además, en otra forma de realización la enfermedad mediada por receptores canabinoides que se puede tratar o prevenir es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en osteoporosis, más preferiblemente osteoporosis asociada con una predisposición genética, deficiencia de hormonas sexuales o envejecimiento, enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad de Paget (osteítis deformante); esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, ictus, ataques de pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, trastornos de temblores, trastornos compulsivos, trastornos del timo, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimientos inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor; trastornos de comedor compulsivo; obesidad juvenil; obesidad inducida por drogas; depresión atípica; adicciones de comportamiento; trastornos de déficit de atención; síndrome de Tourette; supresión de comportamientos relacionados con recompensas; preferiblemente evitación condicional de lugar tal como supresión de preferencia condicionada de lugar inducida por cocaína o morfina; impulsividad; disfunción sexual; preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de disfunción sexual seleccionada del grupo que consiste en dificultad de erección y disfunción sexual en la mujer; trastornos convulsivos; nausea; emesis; enfermedad neuroinflamatoria, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de enfermedades neuroinflamatorias seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, trastornos relacionados con la desmielinización, síndrome de Guillan-Barre, encefalitis vírica y accidentes cerebrovasculares; espasticidad muscular; lesión traumática del cerebro; lesión de la médula espinal; inflamación y trastornos inmunomoduladores, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de uno o más tipos de inflamación y trastornos inmunomoduladores seleccionados del grupo que consiste en linfoma cutáneo de células T, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, septicemia, sarcoidosis, fibrosis idiopática pulmonar, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, isquemia renal, infarto de miocardio, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo a trasplante, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquitis; apoplejía cerebral; traumatismo craneoencefálico; trastornos de dolor neuropático; úlceras gástricas; ateroesclerosis y cirrosis hepática.

Otra forma de realización de esta invención se refiere a un método de tratar para potenciar el efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos y para influir en el tránsito intestinal.

El síndrome metabólico y las definiciones del mismo se describen en detalle por Eckel et al., The Lancet, Vol. 365 (2005), 1415-1428, incluido aquí por referencia. Una de las definiciones respectivas fue establecida por la OMS en 1998 (como se describe en Alberti et al., Diabet. Med. 1998, 15, páginas 539-53, la descripción respectiva de la misma se incorpora junto a esto por referencia y forma parte de la presente divulgación). La otra definición, más ampliamente aceptada, del síndrome metabólico fue establecida por el Panel de Tratamiento de Adultos (ATP III) del Programa Nacional de Educación del Colesterol (NCEP, National Cholesterol Education Program) de los EE.UU. en 2001, como se describe en JAMA 2001; 285; 2486-97, la descripción respectiva de la misma se incorpora junto a esto por referencia y forma parte de la presente divulgación.

El síndrome metabólico se caracteriza por una interacción de varios parámetros fisiológicos tal como triglicéridos, lípidos, presión sanguínea, niveles de glucosa y niveles de insulina.

Otra forma de realización preferida de la invención es un compuesto de la invención para su uso en la mejora de factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tal como uno o más de los siguientes factores:

-: Triglicéridos elevados, por lo cual se entiende que los niveles elevados de triglicéridos preferiblemente son >150 mg/dl.

-: Colesterol HDL bajo, por lo cual se entiende que los niveles bajos de colesterol HDL preferiblemente son <40 mg/dl en hombres y <50 mg/dl en mujeres,

-: Hipertensión por lo cual se entiende que la hipertensión preferiblemente es > 130/85 mmHg, alteración de la glucosa en ayunas, por lo cual se entiende que los niveles alterados de glucosa en ayunas son >110 mg/dl,

-: Resistencia a insulina,

-: Dislipidemia,

: en un sujeto, preferiblemente un ser humano.

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Otra forma de realización de la invención es un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de aspectos del síndrome metabólico independientes del peso.

Los siguientes ejemplos se dan sólo como ilustración adicional de la invención, no se deben tomar como una definición de los límites de la invención.

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Ejemplos Métodos farmacológicos Ejemplo 1 Determinación de la afinidad a los receptores CB1 humanos in vitro

Se evaluó la afinidad de unión para el receptor CB_{1} según una modificación del método descrito por Govaerts SJ, Hermans E y Lambert DM. "Comparison of cannabinoid ligand affinities and efficacies in murine tissues and in transfected cells expressing human recombinant cannabinoid receptors" Eur. J. Pharm. Sci. 2004, 23 (3): 233-43. El receptor CB1 humano se transfectó en células HEK-293 de modo que se obtuvo un clon estable; se usaron membranas preparadas a partir de este clon como la fuente de membranas para estudios de unión de radioligandos. Se usó [3H](+)-CP55940 como radioligando a una concentración final de 0,45 nM. El tampón de incubación fue Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,5%, pH 7,4 y se determinó la unión no específica con HU210 10 \muM. Las muestras se incubaron a 37ºC durante 60 minutos antes de la filtración. Se midió la radioactividad en filtros con un contador Wallac Winspectral 1414 mediante centelleo líquido en Ecoscint H (National Diagnostics, R.U.).

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Ejemplo 2 Determinación de la actividad funcional a los receptores CB1 humanos in vitro

Se llevó a cabo la unión de [^{35}S]GTP\gammaS usando una modificación de métodos previamente publicados Meschler, J.P., Kraichely, D.M., Wilken, G.M y Howlet, A.C. "Inverse agonist properties of N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide HCl (SR141716A) and 1-(2-chlorophenyl)-4-cyano-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid phenylamide (CP-272871) for the CB(1) cannabinoid receptor". Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 1315-1323 y Govaerts SJ, Hermans E y Lambert DM. "Comparison of cannabinoid ligand affinities and efficacies in murine tissues and in transfected cells expressing human recombinant cannabinoid receptors". Eur. J. Pharm. Sci. 2004, 23 (3): 233-43.

Se prepararon membranas con CB1 humano a partir de células CHO transfectadas de forma estable. Las mezclas de incubación consistían en preparaciones de membrana CHO-CB1 a una concentración final de 15 \mug de proteína, compuesto (1 \muM, concentración final del pocilio), Win 55212-2 (curva de dosis-respuesta entre 3 nM y 3 \muM, concentración final del pocilio) y tampón de unión: HEPES 50 mM, pH 7,4, KCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, seroalbúmina bovina al 0,1% (peso/volumen), GDP 5 \muM, saponina 10 \mug/ml. Posteriormente se añadió [^{35}S]GTP\gammaS (0,25 nM), las muestras se incubaron durante 60 minutos a 30ºC y por último se filtraron. La radioactividad en los filtros se midió con Wallac Microbeta Trilux. El análisis de los datos se realizó usando Graph Pad Prism versión 3.03 para Windows. El nivel inferior de las curvas sigmoidales analizadas se considera el valor de Emin y valores de Emin <0 representan agonismo inverso de los compuestos.

La tabla I muestra los resultados obtenidos en este experimento. Se puede observar que los compuestos de la presente invención muestran una afinidad similar (pKi) al receptor CB1 que los agonistas inversos ya conocidos. Sin embargo, se puede ver que el efecto de agonismo inverso en % se ha mejorado de forma sorprendente y sustancial comparado con el efecto de agonismo inverso de Rimonabant, Rosonabant, Surinabant o SLV 319.

TABLA I Unión de agonistas inversos de CB1 in vitro

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Ejemplo 3 Alta grasa en ratas

Se enjaularon ratas Wistar macho adultas (200-225 g al llegar) de forma individual y se alimentaron, durante al menos dos semanas antes de la administración, con una dieta de pienso rico en grasas; alimento y agua estaban disponibles "ad libitum" a lo largo de todo el experimento. Además, los animales se mantuvieron en condiciones de laboratorio controladas a una temperatura de 21\pm3ºC y un ciclo de luz inverso. Antes de administrar el compuesto a los animales, estos se habituaron a ser manipulados y a que se les administrara vehículo de forma oral. Los experimentos se llevaron a cabo en una habitación experimental con aire regulado.

Fármacos: Todos los fármacos se resuspendieron en el vehículo y se administraron en un volumen de 5-10 ml/kg (dosis expresada como base libre). Los compuestos se administraron a diario, antes de que se apagaran las luces.

Medidas del peso corporal: El peso de cada animal, tomado antes del primer día de administración, se consideró como el 100% y después todas las otras medidas de peso del mismo animal, se refirieron a este.

La tabla II muestra los cambios en el peso corporal obtenidos mediante tratamiento con diferentes compuestos frente a su grupo control en ratas Wistar alimentadas con dieta de pienso rico en grasas. Se puede observar que el compuesto A, un compuesto de la presente invención, muestra una reducción significativa del peso corporal frente al grupo control tratado (-6,4%) a una dosis de 5 mg/kg (dosis expresada como base libre). Por el contrario, otros agonistas inversos conocidos como rosonabant promueven una reducción de peso similar (-6,7%) frente a los animales tratados con control a una dosis cuatro veces mayor (20 mg/kg).

TABLA II Modelo rico en grasa en CB1 internos

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Ejemplo 4 Autoradiografía ex vivo de [^{3}H]SR141716A para determinar la ocupación de receptor de "los compuestos de la presente invención" en receptores CB1 centrales

Los agonistas inversos del receptor CB1 podrían actuar en el sistema nervioso central (SNC) o en el sistema periférico. Los que pueden cruzar la BHE actuarán tanto en el SNC como en el sistema periférico. Los que no cruzan la BHE actuarán sólo en el periférico.

Cuando los agonistas inversos de CB1 actúan sobre el sistema periférico, las hormonas intestinales o los nervios aferentes podrían actuar del sistema periférico al SNC para influir en el apetito. Una manera de detectar si un agonista inverso de CB1 actúa sobre el SNC o en el sistema periférico es investigar su capacidad para atenuar o prevenir todos o algunos de los componentes de la tétrada provocados por la administración de un agonista de CB1 (por ejemplo, CP55940):

\bullet: Hipotermia

\bullet: Catalepsia

\bullet: Sedación

\bullet: Analgesia

Puesto que la hipotermia ligera producida por los agonistas canabinoides está mediada por los receptores CB1 en el cerebro (Boulant JA, 2000; Fitton AG & Pertwee RG, 1982), cf. la hipotermia provocada por el agonista de CB1 CP55940, se puede usar el análisis de si el ligando de CB1 es capaz de prevenir o atenuar alguno de los componentes de la tétrada para determinar si el ligando de CB1 cruza la barrera hematoencefálica (Chambers AP, 2007).

También se pueden realizar otros experimentos, como la autorradiografia ex vivo en algunas áreas del cerebro enriquecidas en receptores CB1.

La ocupación de los receptores CB1 centrales se determinó a las 0,5, 2 ó 6 horas tras la administración oral de 5 compuestos usando autorradiografia ex vivo de [^{3}H]SR141716A. La radioactividad unida al tejido se cuantificó usando un \beta-imager. Se determinó la ocupación de receptores del compuesto de la presente invención (10 mg/kg v.o.) 2 horas tras la administración del fármaco. Se evaluó un grupo de vehículo control a las 2 horas post-dosis.

Materiales y métodos

Animales: Se obtuvieron treinta ratas macho Sprague-Dawley (250-300 g) de Charles River (Margate, Kent). Los animales se enjaularon por grupos a 21\pm4ºC y humedad del 55\pm20% en un ciclo normal de luz/oscuridad de 12 horas (luces encendidas a las 07:00 h) con acceso libre a pienso estándar de roedores y agua corriente durante al menos una semana antes de su uso.

Tratamiento con fármacos: En el día de la prueba, a los animales se les dieron dosis orales bien con vehículo, o el compuesto (10 mg/kg). Las ratas se sacrificaron aumentando la concentración de CO_{2} seguido por dislocación cervical al tiempo apropiado tras el tratamiento.

Recogida de muestras

Farmacocinética: Las muestras de sangre terminal para el análisis farmacocinético se tomaron mediante punción cardiaca y se recogieron en tubos con litio-heparina que contenían inhibidor de proteasa (preparado pipeteando 0,2 ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) por 1 ml de sangre en los tubos y evaporando a sequedad). Las muestras se agitaron suavemente y se centrifugaron para separar el plasma que se colocó en tubos y se congeló. Se eliminaron los cerebros enteros y se cortaron, en el plano frontal, 10 mm detrás del bregma, separando el cerebelo del resto del cerebro. El cerebelo se dividió después a lo largo de la línea media, la mitad se pesó, se envolvió en papel de aluminio y se congeló para análisis farmacocinético. La otra mitad del cerebelo se colocó en un disco de corcho, se cubrió con Tissue Tek™ y se congeló rápidamente en isopentano enfriado a -20/-30ºC para hacer secciones y autorradiografía. El cerebro restante se pesó, se envolvió en papel de aluminio y se congeló para análisis farmacocinéticos por el cliente. Las muestras de plasma y cerebro para análisis farmacocinéticos se almacenaron a -75ºC.

Secciones de tejido: Se cortaron secciones de la mitad frontal del cerebro que contenía el cerebelo (20 \mum de espesor) usando un criostato y se montaron descongeladas en portaobjetos silanizados. Se montaron tres secciones adyacentes en cada portaobjetos. De estas, dos secciones se usaron para medir la unión total y una sección se usó para medir la unión no específica. Se prepararon tres portaobjetos por animal y se almacenaron a -20ºC hasta el día del ensayo.

Autorradiografía de [^{3}H]SR141716A para evaluar la ocupación de los receptores CB1: Se ensayó tejido de cada animal en dos ocasiones independientes. Los portaobjetos que contenían secciones de cerebro se calentaron a temperatura ambiente y se aislaron las secciones usando una pluma PAP. Los portaobjetos se colocaron después en rejillas dentro de recipientes humidificados y las secciones se incubaron en 200 \mul de tampón de ensayo que contenía bien [^{3}H]SR141716A 1 nM (unión total) o [^{3}H]SR141716A 1 nM y SR141716A 1 \muM (unión no específica) durante 90 minutos a temperatura ambiente. Las soluciones se eliminaron de las secciones por aspiración y los portaobjetos se lavaron durante tres periodos consecutivos de 15 minutos en tampón de ensayo helado. Los portaobjetos se aclararon después en agua destilada helada para eliminar las sales del tampón y se dejaron secar al aire.

Análisis cuantitativo utilizando el \beta-imager: Se eliminó el residuo de cera de la pluma PAP con xileno para prevenir chispas en el \beta-imager. Se usaron tejidos que no dejan pelusa y limpiadores de aire comprimido para eliminar cualquier partícula de polvo de los portaobjetos del microscopio. Para hacer los portaobjetos conductores, se adhirió una cinta de hoja de cobre al lado libre del portaobjeto del microscopio. Los portaobjetos se colocaron en el \beta-imager. Los niveles de radioactividad unida en las secciones se determinaron directamente contando el número de partículas \beta que emergían del área delineada usando el programa \beta-vision (BioSpace). Se recogieron datos de las secciones del cerebro durante un periodo de tiempo adecuado y se expresaron en cuentas por minuto por milímetro cuadrado (cpm/mm^{2}).

Análisis de datos: Los datos se presentaron como unión específica media (cpm/mm^{2}) y como un porcentaje del control tratado con vehículo tomado como el 100% y se aplicó el análisis estadístico apropiado.

Fármacos y reactivos: Los compuestos de prueba se prepararon en HPMC al 0,5% y se dieron en un volumen de dosis de 5 ml/kg. Los compuestos se dosificaron como bases libres a menos que se mencione de otra manera y se prepararon recientes cada día de experimento.

Se obtuvo [^{3}H]SR141716A de G.E. Healthcare (anteriormente Amersham Biosciences). Los otros reactivos eran de pureza de grado analítico y se obtuvieron de Fisher (Loughborough) o Sigma-Aldrich (Poole).

TABLA III Autorradiografía ex vivo de [^{3}H]SR 141716A en cerebelo de ratas SD macho y niveles en plasma y cerebelo de ratas SD macho tras la administración de una dosis única

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Compuestos

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Compuesto A:: Clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(pi-peridin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo

Compuesto B:: 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de (-)-(4R,5R)-(1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo

Compuesto C:: 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de (+)-(4S,5S)-4-(1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperi-din-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo

Compuesto D:: Clorhidrato de propano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo

Compuesto E:: Clorhidrato de propano-2-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo.

Compuesto F:: Clorhidrato de butano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo.

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Síntesis Síntesis del compuesto A

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Ejemplo 5 Ácido (E)4-(4-metoxifenil)-3-metil-2-oxobut-3-enoico

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Se añadió ácido 2-oxobutiríco (13,86 g, 135,8 mmol, 1,1 equivalentes) en porciones pequeñas a una solución de NaOH acuoso 0,5 M (14,8 g, 370,5 mmol, 3 equivalentes) en 740 ml de agua, en N_{2} a temperatura ambiente. La reacción se dejó después agitando durante 5 minutos y se añadió entonces una solución 2 M de 4-metoxialdehído (16,8 g, 123,5 mmol, 1 equivalente) en EtOH absoluto (62 ml) lentamente (10 mL/h). Una vez que se terminó la adición, la reacción se dejó agitar durante la noche (ca 18 horas) a 30ºC.

La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para eliminar el exceso de EtOH. La solución se lavó después con tolueno (2 x 200 mL), se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl concentrado (20 mL) hasta pH 1 con agitación magnética. Un sólido blanco precipitó de la solución que se mantuvo a 0ºC durante otra hora. El sólido se filtró al vacío a través de un embudo sintetizado (porosidad 3) y se secó a 40ºC al vacío para dar 6,82 g (rendimiento del 25%). La concentración de aguas madres a sequedad seguido por resuspensión en H_{2}O dio una segunda cosecha de ácido (E)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-2-oxobut-3-enoico de 12,7 g (rendimiento del 47%); rendimiento global (72%).

^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,09 (3H, s, CH_{3}), 3,84 (3H, s, OCH_{3}), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz, ArH), 7,50 (1H, s, CH), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz, ArH).

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Ejemplo 6 Ácido cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico (1)

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Una suspensión de clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidracina (17,4 g, 81,7 mmol, 1,5 equivalentes) y ácido (E)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-2-oxo-3-butenoico (12,0 g, 54,5 mmol, 1 equivalente) en 2-propanol (410 mL) en una atmósfera de nitrógeno, se calentó a 90ºC durante 21 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar después a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en éter tert-butilmetílico (600 mL) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (5 x 150 mL) y H_{2}O (4 x 150 mL), hasta que el pH del H_{2}O estuvo por encima de 5. La solución se evaporó después a sequedad para dar 21 g de producto crudo como un sólido gomoso. Este producto se resuspendió en xileno (50 mL), se calentó a 90ºC (se volvió una solución naranja transparente) y se dejó que alcanzara temperatura ambiente durante la noche. Se precipitó un sólido naranja en polvo y se filtró al vacío (10,34 g). La recristalización con tolueno (30 mL) dio el ácido puro como un sólido beis (9,33 g, rendimiento del 45%).

IR (película de NaCl, cm^{-1}): 2936, 2836, 1681, 1612, 1512, 1480, 1460, 1248, 1113.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97 (3H, d, J 7,3 Hz, CH_{3}), 3,74 (3H, s, OCH_{3}), 3,80 (1H, m, 1H), 5,88 (1H, d, J 11,8 Hz, CH), 6,76 (2H, ap d, J 8,6 Hz, ArH), 7,00 (2H, d, J 8,6, ArH), 7,09 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz, ArH), 7,16-7,28 (2H, m, ArH).

Ejemplo 7 Cloruro de cis-5-(4-metoxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonilo (2)

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Se disolvió ácido cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico (2,09 g, 5,27 mmol, 1,0 equivalentes) en tolueno anhidro (10 ml) y se añadió cloruro de tionilo (458,5 ml, 6,33 mmol, 1,2 equivalentes). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo crudo resultante se usó sin ninguna purificación adicional.

IR (película de NaCl, cm^{-1}): 1730, 1611, 1512, 1477, 1271, 1250, 1034, 831, 800.

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Ejemplo 8 cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (3)

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Se disolvieron N-aminopiperidina (0,690 ml, 6,32 mmol, 1,2 equivalentes) y diisopropiletilamina (2,16 ml, 12,65 mmol, 2,4 equivalentes) en diclorometano (10 mL) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC y se añadió una solución de cloruro de cis-5-(4-metoxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonilo (5,27 mmol, 1,0 equivalente) en diclorometano (10 ml) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente (ca 25ºC) durante la noche, se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y de nuevo con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad. Se obtuvo un sólido amarillo espumado (2,4 g, rendimiento del 98%), que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.

De forma alternativa, se añadió una solución de HCl 2 N en éter dietílico o 2,8 N en etanol para formar el clorhidrato, que se recogió mediante filtración.

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^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,87 (d, J = 7,18 Hz, 3 H) 1,50 (br. s., 2 H) 1,79 (br. s., 4 H) 3,21 (br. s., 4 H) 3,74 (s, 3 H) 3,87 (m, 1 H) 5,95 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) 6,87 (d, J = 8,50 Hz, 2 H) 7,11 (d, J = 8,50 Hz, 2 H) 7,40 (dd, J = 8,64, 2,05 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 1,90 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 8,64 Hz, 1 H) 10,55 (br. s., 1 H). MS (APCI) m/z 461 (M+H)^{+}.

Ejemplo 9 cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (4) y la sal clorhidrato de la misma (5)

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Se disolvió cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (2,39 g, 5,17 mmol) en diclorometano (60 ml). Se añadió una solución de BBr_{3} 1 M (5 equivalentes) en diclorometano lentamente a 0ºC. Después de 3 horas, se añadió una mezcla de hielo y agua (200 ml) sobre el crudo y se dejó agitar durante la noche. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml) y la fase orgánica se lavó con agua y con NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido marrón. Se añadió una solución de HCl 2 N/éter dietílico y acetona para formar el clorhidrato, que se cristalizó en una mezcla de etanol/acetato de etilo para dar un sólido amarillo pálido (1,74 g, rendimiento del 70%).

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,75 (d, J = 7,18 Hz, 3 H) 1,33 (br. s., 2 H) 1,54 (br.s., 4 H) 2,75 (br. s., 4 H) 3,67 (m, 1 H) 5,71 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) 6,56 (d, J = 8,50 Hz, 2 H) 6,86 (d, J = 8,50 Hz, 2 H) 7,26 (dd, J = 8,79, 2,34 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 9,12 (s, 1 H) 9,36 (s, 1 H). MS (APCI) m/z 447 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 10 Clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo (Compuesto A)

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Se disolvió cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (1,68 g, 3,48 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (2,4 ml, 17,4 mmol). Se añadió lentamente cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo (1,37 g, 6,96 mmol) en diclorometano (20 ml) sobre la mezcla a 0ºC y el crudo se dejó agitando durante la noche. El crudo se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido marrón. El sólido se disolvió en acetona y se añadió una solución de HCl 2 N en éter dietílico para formar el clorhidrato, que se cristalizó en una mezcla de etanol/acetato de etilo. Después de una filtración, se obtuvo un sólido blanco identificado como clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo (2,0 g, rendimiento del 89%).

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,76 (d, J = 7,18 Hz, 3 H) 1,41 (br. s., 2 H) 1,70 (br. s., 4 H) 2,71-2,95 (m, 2 H) 3,11 (br. s., 4 H) 3,82 (m., 3 H) 5,97 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) 7,26 (m, 4 H) 7,33 (dd, J = 8,64, 2,20 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,64 Hz, 1 H) 10,46 (br. s., 1 H). MS (APCI) m/z 607 (M+H)^{+}.

Ejemplo 11 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de (+)-(4S,5S)-4-(1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo (compuesto C)

\;

y

\;

3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de (-)-(4R,5R)-(1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo (compuesto B)

Se obtuvieron compuestos enantioméricamente puros mediante separación por HPLC quiral del racemato
(Compuesto A) como base, usando las siguientes condiciones:

Columna: Chiralpak AS 20 x 250 mm, 10 \mum

Fase móvil: n-heptano/ EtOH/ dietilamina 85/15/ 0.1

Velocidad de flujo: 20 mL/min

tr (tiempo de retención) de enantiómero 1 = 11,0 min (compuesto B); ee = 100%; [\alpha]_{D} = -44º (c = 0,5 g/100 mL de MeOH), configuración absoluta 4R,5R

tr (tiempo de retención) de enantiómero 2= 22,6 min (Compuesto C), ee > 99%; [\alpha]_{D} = +40º (c = 0.5 g/100 mL de MeOH), configuración absoluta 4S,5S

^{1}H RMN (300 MHz, METANOL-d_{4}) \delta ppm 0,89 (d, J = 7,32 Hz, 3 H) 1,44 (m, 2 H) 1,71 (m, 4 H) 2,73-2,90 (m, 6 H) 3,63 (m, 2 H) 3,84 (dd, J = 11,13, 7,32 Hz, 1 H) 5,90 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) 7,18 (dd, J = 8,79, 2,34 Hz, 1 H) 7,20-7,31 (m, 4 H) 7,37 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,79 Hz, 1 H).

De forma alternativa, también se puede llevar a cabo la separación por HPLC quiral del precursor ácido cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico (1) (vías 1 y 2), usando las siguientes condiciones:

Columna: Chiralpak AS 20 x 250 mm, 10 \mum

Fase móvil: n-heptano/ EtOH/ ácido trifluoroacético 50/ 50/ 0.1

Velocidad de flujo: 10 mL/min

tr (tiempo de retención) de enantiómero 1 = 9,8 min (compuesto G), ee = 100%; [\alpha]_{D} = -163,00º (c = 0.800 g/100 mL de MeOH), configuración absoluta 4R,5R (precursor del compuesto B)

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Síntesis del compuesto D (R = propano-1), compuesto E (R = propano-2), compuesto F (R = butano-1)

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Ejemplo 12 Clorhidrato de propano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo (compuesto D)

Se disolvió cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (0,643 g, 1,33 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (0,727 ml, 6,65 mmol). Se añadió lentamente cloruro de propano-1-sulfonilo (0,379 g, 2,66 mmol) en diclorometano (8 ml) sobre la mezcla a 0ºC y el crudo se dejó agitando durante la noche. El crudo se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido marrón. El sólido se disolvió en acetona y se añadió una solución de HCl 2 N en éter dietílico para formar el clorhidrato, que se cristalizó en una mezcla de etanol/acetato de etilo. Después de una filtración, se obtuvo un sólido blanco identificado como clorhidrato de propano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo (0,610 g, rendimiento del 78%).

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,75 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 0,95 (t, J = 7,40 Hz, 3H) 1,40 (br. s., 2 H) 1,56-1,81 (m, 5 H) 3,09 (br. s., 4 H) 3,43 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 3,85 (m, 1 H) 5,94 (d, J = 10,99 Hz, 1 H) 7,21 (m, 4 H) 7,32 (d, J = 8,64 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 10,47 (br. s., 1 H). MS (APCI) m/z 553 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 13 Clorhidrato de propano-2-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo. (Compuesto E)

Se disolvió cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (0,643 g, 1,33 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (0,727 ml, 6,65 mmol). Se añadió lentamente cloruro de propano-2-sulfonilo (0,379 g, 2,66 mmol) en diclorometano (8 ml) sobre la mezcla a 0ºC y el crudo se dejó agitando durante la noche. El crudo se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido marrón. El sólido se disolvió en acetona y se añadió una solución de HCl 2 N en éter dietílico para formar el clorhidrato, que se cristalizó en una mezcla de etanol/acetato de etilo. Después de una filtración, se obtuvo un sólido blanco identificado como clorhidrato de propano-2-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo (0,569 g, rendimiento del 73%).

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,75 (d, J = 7,32 Hz, 3 H) 1,34 (d, J = 6,74 Hz, 6 H) 1,39 (br. s., 2 H) 1,68 (br. s., 4 H) 3,08 (br. s., 4 H) 3,65 (m, 1 H) 3,82 (dd, J = 11,13, 7,32 Hz, 1 H) 5,94 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) 7,13-7,27 (m, 4 H) 7,32 (dd, J = 8,64, 2,34 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 8,64 Hz, 1 H) 10,39 (br. s., 1 H). MS (APCI) m/z 553 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 14 Clorhidrato de butano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo. (Compuesto F)

Se disolvió cis-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (0,627 g, 1,30 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (0,727 ml, 6,65 mmol). Se añadió lentamente cloruro de butano-1-sulfonilo (0,370 g, 2,60 mmol) en diclorometano (8 ml) sobre la mezcla a 0ºC y el crudo se dejó agitando durante la noche. El crudo se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido marrón. El sólido se disolvió en acetona y se añadió una solución de HCl 2 N en éter dietílico para formar el clorhidrato, que se cristalizó en una mezcla de etanol/acetato de etilo. Después de una filtración, se obtuvo un sólido blanco identificado como clorhidrato de butano-1-sulfonato de 4-(cis-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo (0,565 g, rendimiento del 72%).

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,75 (d, J = 7,18 Hz, 3 H) 0,83 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 1,30-1,42 (m, 4 H) 1,58-1,72 (m, 6 H) 3,08 (br. s., 4 H) 3,44 (m, 2 H) 3,76–3,88 (m, 1 H) 5,95 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) 7,21 (s, 4 H) 7,32 (dd, J = 8,64, 2,34 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 10,39 (br. s., 1 H). MS (APCI) m/z 567 (M+H)^{+}.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,

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en donde:

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R es un radical alquilo de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, preferiblemente un radical alquilo de C_{1}-C_{4} lineal, sustituido o no sustituido.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R se selecciona del grupo que consiste en 3,3,3-trifluoropropilo, 1-propilo, 2-propilo y 1-butilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones previas seleccionado del grupo que consiste en:

3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de 4-((cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-il)fenilo;

o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula (I), enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende

(A): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIa), o enantiómeros, sales o solvatos del mismo, con un compuesto de fórmula (VIIIa) o con un compuesto de fórmula (VIIIb) en presencia de una base:

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6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.

8. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptores canabinoides.

9. Uso según la reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema neurológico, trastornos del sistema inmune, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del aparato digestivo, trastornos reproductores, trastornos en la ingesta de alimentos, trastornos de toxicomanía, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos, trastornos de los huesos, síndrome metabólico y cáncer.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la obesidad.

11. Uso según la reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para la reducción del peso corporal y/o la reducción de la ingesta de alimentos.

12. Uso según la reivindicación 8 ó 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de abuso de alcohol y/o alcoholismo, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de medicamentos y/o adicción a medicamentos, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.

13. Uso según la reivindicación 8 ó 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de cerebro, cáncer de hueso, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de próstata.

14. Uso según la reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento para potenciar el efecto analgésico de los analgésicos narcóticos y no narcóticos y para influir en el tránsito intestinal.