KR20060133084A - 치료제 - Google Patents

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레이펭 쳉
에바-로테 린드스테트-알스터마크
안나 마리아 퍼스도터 보이에
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이 화합물을 제조하는 방법, 비만, 정신 및 신경계 질환의 치료에 있어서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물의 치료적 사용 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

치료제{THERAPEUTIC AGENTS}
본 발명은 화학식 I의 특정 1,2-디아릴이미다졸-4-카르복사미드 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 비만, 정신 및 신경계 질환의 치료에 있어서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물의 치료적 사용 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 CB1 조절제(길항제 또는 역작용제로 알려짐)는 비만, 정신과적 및 신경계 질환의 치료에 유용하다는 것이 알려져 있다(WO 01/70700 및 EP 656,354).
WO04/60367 및 WO2004/099130 은 특정 디아릴 이미다졸 및 트리아졸이 염증의 치료에 있어서 COX-1 억제제로서 유용하다는 것을 개시한다.
DD 140966 은 특정 이미다졸카르복실산 아닐리드가 식물 성장 조절제로서 유용하다는 것을 개시하고 있다. 상기 출원에 예시된 화합물은 본 발명의 청구항에 권리로서 청구되고 있지는 않다.
WO 03/007887 및 WO03/075660 은 CB1 조절제로서 특정 4,5-디아릴이미다졸-2-카르복사미드를 개시하고 있다.
WO03/27076 및 WO 03/63781 은 CB1 조절제인 특정 1,2-디아릴이미다졸-4-카 르복사미드를 개시한다. 상기 출원에 예시된 화합물은 본 발명의 청구항에 권리로서 청구되고 있지는 않다.
WO03/40107 은 비만 및 비만-관련 질환의 치료에 유용한 것으로서 특정 1,2-디아릴이미다졸-4-카르복사미드를 개시하고 있다.
그러나, 개선된 물리화학적 특성 및/또는 DMPK 특성 및/또는 약력학적 특성을 갖는 CB1 조절제에 대한 요구가 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006080687087-PCT00001
상기 식 중에서,
R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시기, 또는 b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 c) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기[식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 10알킬기이거나 또는 R5는 페닐 또는 헤테로아릴기(이 기는 각각 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)], 또는 d) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1 - 6알킬기를 나타냄)이고;
Ra는 할로, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3알콕시기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R2는 C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은
a) X-Y-NR7R8 기
[식 중, X는 CO 또는 SO2이고,
Y는 부재하거나 또는 C1 - 3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C3 - 15시클로알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 (C3 - 15시클로알킬)C1 - 3알킬렌기;
-(CH2)r(페닐)s 기(식 중, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0일 경우 s는 1이고 그 이외의 경우에는 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 독립적으로 치환됨);
1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 5∼8원 헤테로시클릭기(이 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1 - 3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);
-(CH2)tHet 기(식 중, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 하나 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1 - 5알킬기, C1 - 5알콕시기 또는 할로로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 플루오로로 임의로 독립적으로 치환됨)
를 나타내거나; 또는
R7은 H를 나타내고 R8은 상기에 정의된 바와 같거나; 또는
R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 헤테로시클릭기(이 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1 - 3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타냄]; 또는
b) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 퓨릴 또는 옥사졸리닐(이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 Z기로 임의로 치환됨)을 나타내고;
R4는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6알콕시C1 -6알킬렌기(이 기는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하며, 이들 기 각각은 하나 이상의 플루오로 또는 시아노로 임의로 치환됨)를 나타내고;
Z는 C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1 - 3알킬아미노, C1 - 3알킬설포닐, C1 - 3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1 - 3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내고;
W는 히드록시, 플루오로, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1 -3알킬아미노 또는, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 아민(이 헤테로시클릭 아민은 C1 - 3알킬기 또는 히드록실로 임의로 치환됨)을 나타내며;
단, n이 1인 경우, R2는 페닐 고리의 2번 위치 또는 4번 위치에서는 메톡시가 아니며, 또한 R1은 메틸설포닐아미노, 메톡시 또는 CF3O-은 아니다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006080687087-PCT00002
R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시기, 또는 b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 c) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기[식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기이거나 또는 R5는 페닐 또는 헤테로아릴기(이 기는 각각 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)], 또는 d) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1 - 6알킬기를 나타냄)이고;
Ra는 할로, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3알콕시기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R2는 C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은
a) X-Y-NR7R8 기
[식 중, X는 CO 또는 SO2이고,
Y는 부재하거나 또는 C1 - 3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C3 - 15시클로알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 (C3 - 15시클로알킬)C1 - 3알킬렌기;
-(CH2)r(페닐)s 기(식 중, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0일 경우 s는 1이고 그 이외의 경우에는 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 독립적으로 치환됨);
1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 5∼8원 헤테로시클릭기(이 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1 - 3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);
-(CH2)tHet 기(식 중, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 하나 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1 - 5알킬기, C1 - 5알콕시기 또는 할로로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 플루오로로 임의로 독립적으로 치환됨)
를 나타내거나; 또는
R7은 H를 나타내고 R8은 상기에 정의된 바와 같거나; 또는
R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 헤테로시클릭기(이 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1 - 3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타냄]; 또는
b) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 퓨릴 또는 옥사졸리닐(이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 Z기로 임의로 치환됨)을 나타내고;
R4는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6알콕시C1 -6알킬렌기(이 기는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하며, 이들 기 각각은 하나 이상의 플루오로 또는 시아노로 임의로 치환됨)를 나타내고;
Z는 C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1 - 3알킬아미노, C1 - 3알킬설포닐, C1 - 3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1 - 3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내고;
W는 히드록시, 플루오로, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1 -3알킬아미노 또는, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 아민(이 헤테로시클릭 아민은 C1 - 3알킬기 또는 히드록실로 임의로 치환됨)을 나타내며;
단, n이 1인 경우, R2는 페닐 고리의 2번 위치 또는 4번 위치에서는 메톡시가 아니며, 또한 R1은 메틸설포닐아미노, 메톡시 또는 CF3O-은 아니다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006080687087-PCT00003
R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C3 - 6알콕시기, 또는 b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 c) R5S(O)2O 기[식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기이거나 또는 R5는 페닐 또는 헤테로아릴기(이 기는 각각 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)]를 나타내고;
Ra는 할로, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3알콕시기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R2는 할로를 나타내며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은
a) X-Y-NR7R8 기
[식 중, X는 CO이고,
Y는 부재하거나 또는 C1 - 3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C3 - 15시클로알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 (C3 - 15시클로알킬)C1 - 3알킬렌기;
-(CH2)r(페닐)s 기(식 중, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0일 경우 s는 1이고 그 이외의 경우에는 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 독립적으로 치환됨);
1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 5∼8원 헤테로시클릭기(이 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1 - 3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);
-(CH2)tHet 기(식 중, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 하나 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1 - 5알킬기, C1 - 5알콕시기 또는 할로로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 플루오로로 임의로 독립적으로 치환됨)
를 나타내거나; 또는
R7은 H를 나타내고 R8은 상기에 정의된 바와 같거나; 또는
R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 헤테로시클릭기(이 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1 - 3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타냄]를 나타내고;
R4는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6알콕시C1 -6알킬렌기(이 기는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하며, 이들 기 각각은 하나 이상의 플루오로 또는 시아노로 임의로 치환됨)를 나타내고;
Z는 C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1 - 3알킬아미노, C1 - 3알킬설포닐, C1 - 3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1 - 3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내고;
W는 히드록시, 플루오로, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1 -3알킬아미노 또는, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 아민(이 헤테로시클릭 아민은 C1 - 3알킬기 또는 히드록실로 임의로 치환됨)을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 특정 기에서, R1은 R5S(O)2O 기(여기서 R5는 C1 - 6알킬기, 특히 C2 - 6알킬기임)를 나타내고, 이는 각각 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환되며, R2, R3, R4, Ra, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 특정 기에서, R3은 CONHNR7R8 (여기서 NR7R8 은 피페리디노를 나타냄)를 나타내고, R1, R2, R4, Ra, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
1개보다 많은 기에 치환기 Z가 존재하는 경우 이들 치환기는 독립적으로 선택되며 동일하거나 상이할 수 있다. W에 대해서도 동일하게 적용된다. 유사하게, m이 2 또는 3인 경우, Ra기는 이들이 동일하거나 상이할 수 있도록 독립적으로 선택되고, 마찬가지로, n이 2 또는 3인 경우, R2기는 이들이 동일하거나 상이할 수 있도록 독립적으로 선택된다. 유사하게, R5 및 R7 및/또는 R8은 헤테로아릴기(들)을 포함하며 이들의 임의의 치환체는 이들이 동일하거나 상이하도록 독립적으로 선택된다.
C3 - 15시클로알킬이란 용어는 단환, 이환, 삼환 및 스피로계, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸을 포함한다.
헤테로아릴이란 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 최대 5개의 고리 이종 원자를 갖는, 방향족 5원, 6원 또는 7원 단환 고리 또는 9원 또는 10원 이환 고리를 의미한다. 적절한 방향족 헤테로아릴기로는, 예를 들어 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조퓨라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐을 포함한다. 바람직한 것은 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아제닐이며, 보다 바람직한 것은 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 피리딜이다.
산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 포함하는 적절한 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 헤테로시클릭기로는, 예를 들어 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 2,3-디히드로-1,3-티아졸릴, 1,3-티아졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1-옥소테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐, 바람직하게는 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐, 보다 바람직하게는 테트라히드로퓨란-3일, 테트라히드로피란-4일, 피롤리딘-3일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페리딘-4일 또는 피페라진-1일을 포함한다.
R1이 R5S(O)2O 기를 나타내고, R5가 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타내는 적절한 기로는 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, n-프로필설포닐옥시, n-부틸설포닐옥시, 3-메틸부탄-1-설포닐옥시, 3,3-디메틸부탄-1-설포닐옥시, 플루오로메틸설포닐옥시, 디플루오로메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 모노, 디 또는 트리 (플루오로에틸)설포닐옥시, 3,3,3-트리플루오로프로필-1-설포닐옥시, 또는 4,4,4-트리플루오로부틸-1-설포닐옥시를 포함한다.
R1이 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1 - 6알콕시기를 나타내는 적절한 기로는 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시 및 6,6,6-트리플루오로헥실옥시를 포함한다.
R1이 R5S(O)2O 기를 나타내고, R5가 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐을 나타내는 적절한 기로는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐설포닐옥시, 티에닐설포닐옥시 또는 피리딜설포닐옥시를 포함한다.
하기 화학식 IA로 나타내는 화학식 I의 화합물의 특정 기에서,
화학식 IA
Figure 112006080687087-PCT00004
R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C3 - 6알콕시기, 또는 b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 c) R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 10알킬기를 나타내거나, R5는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 티에닐 또는 피리딜을 나타냄)이며;
R2a는 H 또는 클로로를 나타내고;
R2b는 H 또는 클로로를 나타내며;
R3은 CONHNR7R8 기(여기서 NR7R8은 피페리디노를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R3은 CONR7R8 기(여기서 R7은 H이고 R8 은 할로 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 피리딜임)를 나타내고;
R4는 C1 - 3알킬기를 나타낸다.
화학식 I 및 화학식 IA의 화합물에서 R2a, R2b, R4, R5, R7, 및 R8의 추가의 의미는 하기에 기술한다. 이러한 의미는 필요하다면 상기 또는 하기에 정의된 정의, 청구 범위 또는 구체예의 임의의 의미로 사용될 수 있다.
특히 상기 기술된 화학식 IA의 화합물에서, R1은 R5S(O)2O 기를 나타내며, 여기서 R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C2 - 7알킬기를 나타낸다. 특히 상기 기술된 화학식 IA의 화합물에서, R1은 R5S(O)2O 기를 나타내며, 여기서 R5는 클로로로 임의로 치환된 2-티에닐을 나타내거나 R5는 3-피리딜을 나타낸다. 특히 상기 기술된 화학식 IA의 화합물에서, R2a는 클로로를 나타내고 R2b는 클로로를 나타낸다. 특히 상기 기술된 화학식 IA의 화합물에서, R3은 CONHNR7R8 기를 나타내고, 여기서 NR7R8은 피페리디노를 나타낸다. 특히 상기 기술된 화학식 IA의 화합물에서, R3은 CONR7R8 기를 나타내고, 여기서 R7은 H이고 R8은 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 피리딜이다. 특히 상기 기술된 화학식 IA의 화합물에서, R4는 메틸이다.
하기 화학식 IA로 나타내는 화학식 I의 화합물의 특정 기에서,
화학식 IA
Figure 112006080687087-PCT00005
R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C3 - 6알콕시기, 또는 b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 c) R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기를 나타냄)이며;
R2a는 H 또는 클로로를 나타내고;
R2b는 H 또는 클로로를 나타내며;
R3은 CONHNR7R8 기(여기서 NR7R8은 피페리디노를 나타냄)를 나타내고;
R4는 C1 - 3알킬기를 나타낸다.
화학식 I 및 화학식 IA의 화합물에서 R1의 추가의 의미는 하기에 기술한다. 이러한 의미는 필요하다면 상기 또는 하기에 정의된 정의, 청구 범위 또는 구체예의 임의의 의미로 사용될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 한 군에서, R1은 하나 이상의 플루오로로 치환된 C3 - 6알콕시기이다. 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 두번째 군에서, R1은 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4 - 6알콕시기이다. 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 세번째 군에서, R1은 하나 이상의 플루오로로 치환된 C4 - 6알콕시기이다. 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 네번째 군에서, R1은 화학식 페닐(CH2)pO- 기(여기서 p는 1, 2 또는 3임)이다. 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 다섯번째 군에서, R1은 R5S(O)2O 기(여기서 R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기임)이다.
특히 R1은 4,4,4-트리플루오로부톡시, n-부틸설포닐옥시, n-프로필설포닐옥시, n-에틸설포닐옥시, 벤질옥시, 4,4,4-트리플루오로부틸-1-설포닐옥시 또는 3,3,3-트리플루오로프로필-1-설포닐옥시이다. 보다 구체적으로 R1은 4,4,4-트리플루오로부톡시, n-부틸설포닐옥시, n-프로필설포닐옥시, 에틸설포닐옥시 또는 벤질옥시이다.
화학식 IA으로 나타내는 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 기에서,
Figure 112006080687087-PCT00006
R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C3 - 6알콕시기, 또는 b) R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기를 나타내거나, 또는 R5는 페닐 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 이들 각각은 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)이며;
R2a는 클로로를 나타내고;
R2b는 클로로를 나타내며;
R3은 CONHNR7R8 기(여기서 NR7R8은 피페리디노를 나타냄)를 나타내고;
R4는 C1 - 3알킬기를 나타낸다.
화학식 IA의 화합물의 특정 기에서, R1은 R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기를 나타냄)이며;
R2a는 클로로를 나타내고;
R2b는 클로로를 나타내며;
R3은 CONHNR7R8 기(여기서 NR7R8은 피페리디노를 나타냄)를 나타내고;
R4는 C1 - 3알킬기를 나타낸다.
화학식 IA의 화합물의 특정 기에서, R1은 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4 - 6알콕시기이며;
R2a는 클로로를 나타내고;
R2b는 클로로를 나타내며;
R3은 CONHNR7R8 기(여기서 NR7R8은 피페리디노를 나타냄)를 나타내고;
R4는 C1 - 3알킬기를 나타낸다.
화학식 IA의 화합물의 특정 기에서, R1은 하나 이상의 플루오로로 치환된 C4 -6알콕시기이며;
R2a는 클로로를 나타내고;
R2b는 클로로를 나타내며;
R3은 CONHNR7R8 기(여기서 NR7R8은 피페리디노를 나타냄)를 나타내고;
R4는 C1 - 3알킬기를 나타낸다.
이러한 염이 가능한 경우 "약학적으로 허용되는 염"이란 약학적으로 허용되는 산 부가염과 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어 충분히 염기성인 화학식 I의 화합물의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산 등의 무기 또는 유기 산과의 산 부가염; 또는 예를 들어 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들어 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 또는 암모늄염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민 등의 유기 염기와의 염이 있다.
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 있어서, 소정의 화학식 또는 화학명은, 이성체 및 거울상 이성체가 존재한다면, 모든 입체이성체 및 광학이성체와 이들의 라세미체뿐 아니라, 상이한 비율의 개개의 거울상이성체의 혼합물과, 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하는 것이다. 이성체는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화법에 의해 분리할 수 있다. 거울상이성체는, 예를 들어 분별 결정화법, 분해 또는 HPLC에 의해 라세미체를 분리하여 단리할 수 있다. 부분입체이성체는, 예를 들어 분별 결정화법, HPLC 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 이성체 혼합물의 분리를 통해 단리할 수 있다. 대안으로, 입체이성체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성법에 의해, 또는 키랄 시약을 사용하여 유도체화에 의해 제조할 수 있다. 모든 입체이성체가 본 발명의 범위에 포함된다. 존재한다면 모든 호변이성체도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 또한 하나 이상의 방사능 동위원소, 예를 들어 14C, 11C 또는 19F를 함유하는 화합물과, 약리학적연구 및 물질대사 연구를 위해 방사능 동위원소로 표지된 화합물로서의 상기 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물인 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다.
하기의 정의는 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 적용되는 것이다.
달리 명시하거나 표시하지 않는다면, "알킬"이란 용어는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실 및 이소헥실을 들 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 3차 부틸이다.
달리 명시하거나 표시하지 않는다면, "알콕시"란 용어는 O-알킬기(여기서, 알킬은 상기에 정의한 바와 같음)를 나타낸다.
달리 명시하거나 표시하지 않는다면, "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 구체적 화합물은 다음 중 하나 이상 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
1-(4-벤질옥시-페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]-페닐 에스테르;
부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]-페닐 에스테르;
2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 티오펜-2-설포네이트 ;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 피리딘-3-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 피리딘-3-설포네이트 ;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 3,3-디메틸부탄-1-설포네이트;
4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-이미다졸-1-일]페닐 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포네이트;
4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-이미다졸-1-일]페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트;
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 방법들 중 임의의 방법에 따라 하기 개괄된 바와 같이 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명은 이러한 방법에 제한되지 않으며, 선행 기술에서 구조적으로 관련된 화합물에 대해 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
R1이 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1 - 3알콕시기 또는 b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 c) R5S(O)2O 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재 하에, 그리고 임의로는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, -25℃ 내지 150℃의 온도에서, R1A-X 기(여기서 R1A는 R1AO가 R1을 나타내도록 하는 기를 나타내고, X는 이탈기를 나타냄)와 반응시켜 제조할 수 있다:
화학식 II
Figure 112006080687087-PCT00007
상기 식 중에서, R2, R3, R4, Ra, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같다.
Ra, R1, R2, R4, m 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R3이 X-Y-NR7R8 기(여기서, X는 CO이고, Y, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)를 나타내는 화학식 I의 화합물은,
R10이 C1 - 6알킬기인 경우, 하기 화학식 III의 화합물을 불활성 용매(예, 톨루엔) 중에서 루이스산(예, 트리메틸알루미늄) 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있거나,
또는 대안적으로 R10이 H인 경우, 하기 화학식 III의 화합물을 불활성 용매(예, 디클로로메탄) 중에서 염기(예, 트리에틸아민) 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 염소화제 예컨대 염화옥살릴과 반응시킨 후, 생성된 산 클로라이드를 하기 화학식 IV의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다:
화학식 III
Figure 112006080687087-PCT00008
상기 식에서, Ra, R1, R2, R4, m 및 n은 상기에 정의된 바와 같고, R10은 H 또는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.
화학식 IV
R7 R8YNH2
상기 식에서, Y, R7 및 R8은 상기에 정의된 바와 같다.
Ra, R1, R2, R4, m 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R3이 X-Y-NR7R8 기(여기서, X는 SO2임)를 나타내는 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 V(식 중, Y, R7 및 R8은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염과 불활성 용매(예, THF 또는 디클로로메탄) 중에서 염기(예, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘) 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식 V
Figure 112006080687087-PCT00009
상기 식 중, Ra, R1, R2, R4, m 및 n이 상기 정의된 바와 같고, A는 이탈기, 예컨대 할로(예, 클로로)이다.
Ra, R2, R3, R4, m 및 n이 상기 정의된 바와 같고 R1이 R5S(O)2NH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 VI의 화합물을 불활성 용매(예, 디클로로메탄) 중에서 염기(예, 트리에틸아민)의 존재 하에, 화학식 R5SO2L(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같고 L은 이탈기, 예컨대 클로로임)의 설폰화제와 -25℃∼150℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식 VI
Figure 112006080687087-PCT00010
상기 식 중, Ra, R2, R3, R4, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
특정 중간체 화합물들은 신규한 것으로 생각되며 본 발명의 일부분인, 상기 정의되고 상기 주어진 각각의 그리고 모든 R1의 정의를 포함하는 화학식 III의 화합물을 형성한다.
화학식 II, III, V 및 VI의 화합물은 실시예 마지막 부분에서 나타낸 일반 합성 경로 및 이의 변형 경로 또는 당업자에게 공지된 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 당업자라면 반응 과정 중 특정 작용기를 보호하였다가 적절한 단계에서 탈보호할 필요가 있음을 인식할 것이다[참고 문헌: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts].
약학 제제
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 제형으로, 활성 성분 또는 약학적으로 허용되는 부가염을 포함하는 약학 제제의 형태로, 일반적으로 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 그 밖의 주사 가능한 경로, 협측, 직장, 질, 경피 및/또는 비측 경로 및/또는 흡입에 의해 투여될 것이다. 치료하고자 하는 질병 및 환자와 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 양으로 투여될 수 있다.
인간의 치료적 처치에 있어서 본 발명 화합물의 적절한 1일 용량은 체중 1 kg당 약 0.001∼10 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 0.01∼1 mg이다. 경구 제제, 특히 0.5 mg∼500 mg, 예를 들어 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg의 범위로 활성 화합물 용량을 제공하도록 당업자에게 공지된 방법에 의해 제제화될 수 있는 정제 또는 캡슐이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 임의의 것 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 약학 제제를 제공한다.
약리학적 특성
화학식 I의 화합물은 비만 또는 과체중의 치료(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가의 예방), 식욕 및/또는 포만, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열정동장애, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 조울증, 강박 장애, 충동 조절 장애(예, 질 드 라 뚜렛 증후군), 집중력 장애, 예컨대 ADD/ADHD, 스트레스 및 신경계 질환, 예컨대 치매 및 인지 및/또는 기억 장애(예, 건망증, 알츠하이머병, 픽병, 노화 치매, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 노화성 인지력 감퇴 및 노화성 경도 치매), 신경계 및/또는 신경퇴행성 질환(예, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병), 수초 탈락성 질환, 신경 염증성 질환(예, 길랑-바레 증후군)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 의존성 및 중독성 장애 및 행동(예, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 증상(예, 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 알콜 금단 증상; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단 증상; 코카인 금단 증상; 니코틴 금단 증상; 오피오이드 금단 증상; 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 증상; 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 섬망; 및 기타 물질로 인한 금단 증상), 금단 중에 개시되는 알콜 및/또는 약물 유도성 기분 장애, 불안증 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 중독 재발의 예방 또는 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 신경계 질환, 예컨대 이긴장증, 이상운동증, 정좌불능증, 진전 및 경직의 예방 또는 치료, 척수 외상, 신경병증, 편두통, 불면증, 수면 장애(예, 불안정 수면 구조, 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면 무호흡 증후군), 통증 장애, 두부 외상의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 면역계, 심혈관계 질환(예, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 협심증, 심박동 이상 및 부정맥, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압의 치료, 좌심실 비대, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 맥관구조의 전신 염증, 패혈 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈의 예방 및 치료), 대사 이상(예, 대사 작용 감소 또는 총 비지방량의 비율로서 휴식기 에너지 소비량 감소를 보이는 병태, 당뇨병, 이상지혈증, 지방간, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 내성, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, X 증후군, 비만 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제I형 당뇨형, 제II형 당뇨병, 저 HDL- 및/또는 고 LDL-콜레스테롤 수치, 저 아디포넥틴 수치), 생식계 및 내분비계 질환(예, 남성의 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경병증, 다낭성 난소 질환, 여성 및 남성의 성기능 및 생식계 장애(발기 부전), GH-결핍 환자, 여성의 다모증, 저신장증의 정상적 변형의 치료) 및 호흡계 관련 질환(예, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환) 및 위장관계 질환(예, 위장 운동 또는 장 추진 운동 장애, 설사, 구토, 구역질, 담낭 질환, 담석증, 비만성 위식도 역류 질환, 궤양)의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 질환, 암(예, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 담낭암, 담관암), 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 프롤리히 증후군, 녹내장, 감염성 질환, 요로 질환 및 염증성 질환(예, 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌염의 염증 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 질환의 치료를 위한 제제로서 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 (식도) 이완불능의 치료를 위한 제제로서 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 비만 또는 과체중의 치료 또는 예방(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가의 예방), 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열정동장애, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 조울증, 강박 장애, 충동 조절 장애(예, 질 드 라 뚜렛 증후군), 집중력 장애, 예컨대 ADD/ADHD, 스트레스 및 신경계 질환, 예컨대 치매 및 인지 및/또는 기억 장애(예, 건망증, 알츠하이머병, 픽병, 노화 치매, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 노화성 인지력 감퇴 및 노화성 경도 치매), 신경계 및/또는 신경퇴행성 질환(예, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병), 수초 탈락성 질환, 신경 염증성 질환(예, 길랑-바레 증후군)의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 의존성 및 중독성 장애 및 행동(예, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 증상(예, 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 알콜 금단 증상; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단 증상; 코카인 금단 증상; 니코틴 금단 증상; 오피오이드 금단 증상; 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 증상; 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 섬망; 및 기타 물질로 인한 금단 증상), 금단 중에 개시되는 알콜 및/또는 약물 유도성 기분 장애, 불안증 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 중독 재발의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 신경계 질환, 예컨대 이긴장증, 이상운동증, 정좌불능증, 진전 및 경직의 예방 또는 치료, 척수 외상, 신경병증, 편두통, 불면증, 수면 장애(예, 불안정 수면 구조, 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면 무호흡 증후군), 통증 장애, 두부 외상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 면역계, 심혈관계 질환(예, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 협심증, 심박동 이상 및 부정맥, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압의 치료, 좌심실 비대, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 맥관구조의 전신 염증, 패혈 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈의 예방 및 치료), 대사 이상(예, 대사 작용 감소 또는 총 비지방량의 비율로서 휴식기 에너지 소비량 감소를 보이는 병태, 당뇨병, 이상지혈증, 지방간, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 내성, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, X 증후군, 비만 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제I형 당뇨형, 제II형 당뇨병, 저 HDL- 및/또는 고 LDL-콜레스테롤 수치, 저 아디포넥틴 수치), 생식계 및 내분비계 질환(예, 남성의 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경병증, 다낭성 난소 질환, 여성 및 남성의 성기능 및 생식계 장애(발기 부전), GH-결핍 환자, 여성의 다모증, 저신장증의 정상적 변형의 치료) 및 호흡계 관련 질환(예, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환) 및 위장관계 질환(예, 위장 운동 또는 장 추진 운동 장애, 설사, 구토, 구역질, 담낭 질환, 담석증, 비만성 위식도 역류 질환, 궤양)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물을 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 질환, 암(예, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 담낭암, 담관암), 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 프롤리히 증후군, 녹내장, 감염성 질환, 요로 질환 및 염증성 질환(예, 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌염의 염증 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 비만 또는 과체중의 예방 또는 치료(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가의 예방), 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열정동장애, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 조울증, 강박 장애, 충동 조절 장애(예, 질 드 라 뚜렛 증후군), 집중력 장애, 예컨대 ADD/ADHD, 스트레스 및 신경계 질환, 예컨대 치매 및 인지 및/또는 기억 장애(예, 건망증, 알츠하이머병, 픽병, 노화 치매, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 노화성 인지력 감퇴 및 노화성 경도 치매), 신경계 및/또는 신경퇴행성 질환(예, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병), 수초 탈락성 질환, 신경 염증성 질환(예, 길랑-바레 증후군)의 치료를 위해, 이러한 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 의존성 및 중독성 장애 및 행동(예, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 증상(예, 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 알콜 금단 증상; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단 증상; 코카인 금단 증상; 니코틴 금단 증상; 오피오이드 금단 증상; 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 증상; 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 섬망; 및 기타 물질로 인한 금단 증상), 금단 중에 개시되는 알콜 및/또는 약물 유도성 기분 장애, 불안증 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 중독 재발의 예방 또는 치료를 위해, 이러한 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 신경계 질환, 예컨대 이긴장증, 이상운동증, 정좌불능증, 진전 및 경직의 예방 또는 치료, 척수 외상, 신경병증, 편두통, 불면증, 수면 장애(예, 불안정 수면 구조, 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면 무호흡 증후군), 통증 장애, 두부 외상의 치료를 위해, 이러한 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 면역계, 심혈관계 질환(예, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 협심증, 심박동 이상 및 부정맥, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압의 치료, 좌심실 비대, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 맥관구조의 전신 염증, 패혈 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈의 예방 및 치료), 대사 이상(예, 대사 작용 감소 또는 총 비지방량의 비율로서 휴식기 에너지 소비량 감소를 보이는 병태, 당뇨병, 이상지혈증, 지방간, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 내성, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, X 증후군, 비만 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제I형 당뇨형, 제II형 당뇨병, 저 HDL- 및/또는 고 LDL-콜레스테롤 수치, 저 아디포넥틴 수치), 생식계 및 내분비계 질환(예, 남성의 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경병증, 다낭성 난소 질환, 여성 및 남성의 성기능 및 생식계 장애(발기 부전), GH-결핍 환자, 여성의 다모증, 저신장증의 정상적 변형의 치료) 및 호흡계 관련 질환(예, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환) 및 위장관계 질환(예, 위장 운동 또는 장 추진 운동 장애, 설사, 구토, 구역질, 담낭 질환, 담석증, 비만성 위식도 역류 질환, 궤양)의 예방 또는 치료를 위해, 이러한 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 질환, 암(예, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 담낭암, 담관암), 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 프롤리히 증후군, 녹내장, 감염성 질환, 요로 질환 및 염증성 질환(예, 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌염의 염증 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 질환의 예방 또는 치료를 위해, 이러한 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비만 또는 과체중의 치료(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 체중 재증가, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가), 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절에 특히 적합하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비만, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 감퇴, 거식증, ADHD와 같은 집중력 장애, 간질 및 관련 병태와, 신경계 질환, 예컨대 치매, 신경계 질환(예, 다발성 경화증), 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크 및 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환(예, 설사)의 치료에 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료, 예를 들어 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존성의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료를 위한 제제로서 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 금연에 일반적으로 동반되는 체중 증가를 억제할 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 의약으로서 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 비만, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 감퇴, 거식증, ADHD와 같은 집중력 장애, 간질 및 관련 병태와, 신경계 질환, 예컨대 치매, 신경계 질환(예, 다발성 경화증), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크 및 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환(예, 설사)과, 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료 또는 예방, 예를 들어 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존성의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 비만, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증 및 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 감퇴, 거식증, ADHD와 같은 집중력 장애, 간질 및 관련 병태와, 신경계 질환, 예컨대 치매, 신경계 질환(예, 다발성 경화증), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크, 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환(예, 설사)과, 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료, 예를 들어 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존성의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비만의 치료, 예를 들어 식욕 및 체중의 감소, 체중 감소의 유지 및 체중 재증가의 예방에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 또한 약물 유도성 체중 증가, 예를 들어 항정신병(신경이완) 치료제(들)에 의해 야기되는 체중 증가의 예방 또는 역전에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 금연에 동반되는 체중 증가의 예방 또는 역전에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 아동 또는 청소년 환자 군집에서 상기 질환을 치료하기 위해 적절하다.
병용 치료법
본 발명의 화합물은 에너지 소비, 당분해, 당신생, 글루코겐 분해, 지방 분해, 지방 생성, 지방 흡수, 지방 저장, 지방 분비, 공복감 및/또는 포만감 및/또는 갈망 기전, 식욕/욕구, 식품 섭취, 또는 G-I 운동성에 영향을 주는 다른 항비만약 등 비만의 치료에 유용한 다른 치료제와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병, 수면 장애, 천식, 심장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 거대 및 미세 혈관 질환, 간 지방증, 암, 관절 질환 및 담낭 질환과 같은 비만과 관련된 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 병용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 혈압을 강하시키거나 LDL:HDL 비를 감소시키거나 순환 LDL-콜레스테롤 수치 감소를 유발하는 다른 치료제와 병용할 수 있다. 당뇨병 환자의 경우 본 발명의 화합물은 미세 혈관병증과 관련된 합병증의 치료에 사용되는 치료제와 병용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 비만 및 이와 관련된 합병증, 대사 증후군, 제2형 당뇨병의 치료를 위한 다른 치료제, 예를 들어 비구아나이드 약물, 인슐린(합성 인슐린 유사체) 및 경구 항고혈당제(이 제제는 식후 혈당 조절제 및 알파-글루코시다제 억제제로 분류됨)와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 PPAR 조절제와 함께 투여될 수 있다. PPAR 조절제로는 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 전구약물을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 전구약물은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 조합물은 설포닐우레아와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 콜레스테롤 강하제와의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에서 콜레스테롤 강하제란 HMG-CoA 리덕타제(3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제)의 억제제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. HMG-CoA 리덕타제 억제제가 스타틴인 것이 적절하다.
본원에서, "콜레스테롤 강하제"란 용어는 또한 활성 또는 불활성 형태의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 화학적 변형체, 예컨대 에스테르, 전구약물 및 대사산물을 포함한다.
본 발명은 또한 회장 담즙산 수송계의 억제제(IBAT 억제제)와의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 담즙산 결합성 수지와의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 담즙산 격리제, 예를 들어 콜레스티폴 또는 콜레스티라민 또는 콜레스타겔과의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 하기에서 선택되는 제제 중 1종 이상 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법을 제공한다:
CETP(콜레스테릴 에스테르 수송 단백질) 억제제;
콜레스테롤 흡수 길항제;
MTP(마이크로솜 수송 단백질) 억제제;
서방형 및 조합 제품을 포함하는 니코틴산 유도체;
파이토스테롤 화합물;
프로부콜;
항응고제;
오메가-3 지방산;
다른 항비만 화합물, 예를 들어 시부트라민, 펜테르민, 오를리스타트, 부프로피온, 에페드린, 티록신;
항고혈압 화합물, 예를 들어 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아드레날린 차단제, 알파 아드레날린 차단제, 베타 아드레날린 차단제, 혼합 알파/베타 아드레날린 차단제, 아드레날린 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분배설제, 이뇨제 또는 혈관확장제;
멜라민 농축 호르몬(MCH) 조절제;
NPY 수용체 조절제;
오렉신 수용체 조절제;
포스포이노시타이드 의존성 단백질 키나제(PDK) 조절제; 또는
핵 수용체의 조절제, 예를 들어 LXR, FXR, RXR, GR, ERRα, β, PPARα, β, γ 및 ROR알파;
모노아민 전달 조절제, 예를 들어 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제(NARI), 노르아드레날린-세로토닌 재흡수 억제제(SNRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 삼환 항우울제(TCA), 노르아드레날린 및 특이적 세로토닌 항우울제(NaSSA);
항정신병제, 예를 들어 올란자핀 및 클로자핀;
세로토닌 수용체 조절제;
렙틴/렙틴 수용체 조절제;
겔린/겔린 수용체 조절제;
DPP-IV 억제제.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 초저칼로리 식이(VLCD) 또는 저칼로리 식이(LCD)와 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특징으로서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물의 유효량과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 비만 및 이와 관련된 합병증의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특징으로서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물의 유효량과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 고지혈증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은
a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 단위 제형;
b) 상기 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제2 단위 제형; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 수용하는 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은
a) 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 단위 제형;
b) 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제2 단위 제형; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 수용하는 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을, 인간을 비롯한 온혈 동물의 비만 및 이와 관련된 합병증의 치료용 의약의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을, 인간을 비롯한 온혈 동물의 고지혈증의 치료용 의약의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 전구약물의 유효량을, 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 화합물은 또한 비만과 관련된 질환 또는 병태(예컨대 제II형 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 내당능 장애, 고혈압, 관상 심장 질환, 비알콜성 지방간, 골관절염 및 일부 암) 및 정신과 및 신경계 병태의 치료에 유용한 치료제와 병용될 수 있다.
비만 및 과체중과 관련하여 의학적으로 용인되는 정의가 있음을 이해할 것이다. 환자는, 예를 들어 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나누어 계산한 체질량 지수(BMI)를 측정하고 그 값을 정의와 비교하여 확인할 수 있다.
약리학적 활성
본 발명의 화합물은 CB1 유전자의 수용체 생성물에 대해 활성을 나타낸다. 중추 칸나비노이드 수용체에 대한 본 발명 화합물의 친화성은 문헌[Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605] 또는 WO 01/70700 또는 EP 656354에 기재된 방법으로 입증할 수 있다. 대안으로, 이 분석은 다음과 같이 수행할 수 있다.
CB1 유전자로 안정하게 형질감염시킨 세포로부터 마련한 원형질막 10 ㎍을 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM HEPES(pH 7.4), 1 mM DTT, 0.1% BSA 및 100 μM GDP 200 ㎕에 현탁시켰다. 여기에 EC80 농도의 작용제(CP55940), 필요한 농도의 테스트 화합물 및 0.1 μCi [35S]-GTPγS를 첨가하였다. 반응은 30℃에서 45분 동안 진행시켰다. 그 후, 샘플은 세포 회수기를 사용하여 GF/B 필터로 옮기고 세정 완충액(50 mM 트리스(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl)으로 세정하였다. 그 후 필터에 신틸런트(scintilant)를 덮고, 필터에 의해 보유된 [35S]-GTPγS의 양을 계측하였다.
활성은 모든 리간드 부재(최소 활성) 하에 또는 EC80 농도의 CP55940(최대 활성)의 존재 하에 측정한다. 상기 활성은 각각 0% 및 100% 활성으로서 설정한다. 다양한 농도의 신규한 리간드에서, 활성은 최대 활성의 백분율로서 계산하여 작도한다. 데이터는 식 y = A + ((B-A)/1 + ((C/x)UD))를 이용하여 대입하고, 사용된 조건 하에 GTPγS 결합의 최대 억제율의 1/2을 제공하는 데 필요한 농도로서 IC50 값을 결정한다.
본 발명의 화합물은 CB1 수용체(IC50 < 1 μM)에서 활성을 나타낸다. 가장 바람직한 화합물은 IC50 < 200 nM이다. 예를 들어, 실시예 1의 IC50은 18 nM이고 실시예 2의 IC50은 28 nM이다.
본 발명의 화합물은 선택적인 CB1 길항제 또는 역작용제인 것으로 생각된다. 효능, 선택성 프로필 및 부작용 경향은 CB1 길항/역작용 특성을 갖는다고 주장된 지금까지 공지된 화합물의 임상적 유용성을 제한할 수 있다. 이러한 점에서, 위장관계 및/또는 심혈관계 기능의 모델에서 실시한 본 발명의 화합물의 임상전 평가는 이들이 대표적인 참조 CB1 길항제/역작용제와 비교하여 현저한 장점을 제공한다는 것을 제시한다.
본 발명의 화합물은 대표적인 참조 CB1 길항제/역작용제에 비하여 효능, 선택성 프로필, 생체이용률, 혈장내 반감기, 혈뇌 투과성, 혈장 단백질 결합성(예를 들어 높은 유리 약물 비율) 또는 용해도의 측면에서 부가적인 이점을 제공할 수 있다.
비만 및 관련 병태의 치료에 있어서의 본 발명 화합물의 유용성은 카페테리아 식이에 의해 유도된 비만 마우스의 체중 감소로 입증된다. 암컷 C57B1/6J 마우스에 고칼로리 '카페테리아' 식이(소프트 초컬릿/코코아 타입 패스트리, 초컬릿, 지방 치즈 및 누가)와 표준 실험실 사료 8∼10주 동안 자유롭게 섭취할 수 있도록 공급하였다. 그 후 테스트할 화합물을 최소 5일 동안 1일 1회 전신(iv, ip, sc 또는 po) 투여하고, 1일 기준으로 마우스의 체중을 모니터링하였다. DEXA 영상분석으로 지방증을 연구 시작시와 종료시에 동시 측정하였다. 비만 관련 혈장 마커의 변화를 분석하기 위해 혈액 샘플링 역시 수행하였다.
DMF 디메틸포름아미드
DEA 디에틸아민
EtOA 에틸 아세테이트
THF 테트라히드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
t 삼중선
s 단일선
d 이중선
q 사중선
qvint 오중선
m 다중선
br 광폭
bs 광폭 단일선
dm 다중선의 이중체
bt 광폭 삼중선
dd 이중선의 이중체
일반적 실험 절차
질량 스펙트럼은 기압 보조 전기 분무 인터페이스(LC-MS)가 장착된 Micromass ZQ 단일 4중극자 또는 Micromass LCZ 단일 4중극자 질량 분광계로 기록하였다. 1H NMR 측정은 각각 1H 주파수 300 및 500 MHz에서 작동하는 Varian Mercury 300 또는 Varian Inova 500으로 수행하였다. 화학적 이동은 CDCl3를 내부 표준으로 하여 ppm 단위로 제시하였다. 달리 명시하지 않는다면 NMR에 대한 용매로서 CDCl3가 사용된다. 정제는 질량 촉발 분획 수집기, Shimadzu QP 8000 단일 4중극자 질량 분광계 및 19 x 100 mm C8 컬럼이 장착된 반분취 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 수행하였다. 사용된 이동상은, 달리 명시하지 않는다면, 아세토니트릴 및 완충액(0.1 M 암모늄 아세테이트:아세토니트릴 95:5)이었다.
이성체의 분리를 위해서는, Kromasil CN E9344(내경 250 x 20 mm) 컬럼을 사용하였다. 95:5:0.1의 헵탄:에틸 아세테이트:DEA를 이동상으로서 사용하였다(1 ml/분). 분획 수집은 UV-검출기(330 nm)를 사용하여 안내하였다.
본 발명의 실시예
실시예 1
단계 1.
N-(4- 벤질옥시페닐 )-2,4- 디클로로 -벤즈아미딘
4-벤질옥시아닐린 히드로클로라이드 (5.0 g, 21.2 mmol)를 질소 대기 하에서 25 ml의 무수 THF 중의 에틸마그네슘 브로마이드 (44.5 ml, THF 중 1M, 44.5 mmol) 용액에 적가하였다. 교반 20분 후, 25 ml THF 중의 2,4-디클로로니트릴 (3.65 g, 21.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 조심스레 첨가하였다. EtOAc (2x100 ml)로 추출, 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 건조상태로 하여 7.7 g (98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2.
1-(4- 벤질옥시페닐 )-2-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르
50 ml THF 중의 실시예 1, 단계 1 에서 제조된 N-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디클로로벤즈아미딘(6.88 g, 18.5 mmol)에, 탄산칼륨 (2.56 g, 18.5 mmol)을 첨가하고현탁액을 10분 동안 교반하였다. 에틸-3-브로모-2-옥소부타노에이트 (4.65 g, 22.2 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 증발시켜 건조상태로 하였다. 잔류물을 아세트산에 용해시키고 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100 ml 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc (2x200 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc 70:30, 60:40)를 이용하여 담황색 고체로서 5.75 g (65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.5-7.2 (8H, m), 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 (2H, s), 4.5 (2H, q), 2.5 (3H, s), 1.5 (3H, t), MS m/z 504 (M+Na), 985 (2 M+Na)
단계 3.
1-(4-벤질옥시 페닐 )-2-(2,4- 디클로로페닐 )-5-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실산
60 ml 메탄올 중의 실시예 1, 단계 2 에서 제조된 1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (3.62 g, 7.5 mmol)의 현탁액에, 물 (20 ml)의 수산화칼륨 (4.05 g, 72 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl을 이용하여 pH~2로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2x200 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜 3.38 g (99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4.
1-(4- 벤질옥시페닐 )-2-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 이미다졸 -4- 카르복실산 피페리딘-1- 일아미드
60 ml CH2Cl2 중의 실시예 1, 단계 3 에서 제조된 1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (3.38 g, 7.5 mmol)의 용액에, 3 방울의 DMF, 이어서 옥살릴 클로라이드 (1.3 ml, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 증발시켜 건조상태로 하였다. 잔류물을 50 ml CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (2.1 ml, 14.9 mmol)에 이어서 1-아미노피페리딘 (0.9 ml, 8.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (300 ml)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3x100 ml)로 추출, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc 1:2, EtOAc)를 이용하여 2.94 g (74%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.5-7.2 (8H, m), 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 (2H, s), 3.0- 2.7 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m). MS m/z 558 (M+Na). HPLC: 96.5%.
실시예 2
단계 1.
2-(2,4- 디클로로페닐 )-1-(4- 히드록시페닐 )-5- 메틸 -1 H - 이미다졸 -4- 카르복실산 피페리딘-1- 일아미드
실시예 1, 단계 4 에서 제조된 1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (2.78 g, 5.2 mmol)를 80 ml CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 용액 (CH2Cl2 중 1 M, 10.4 ml, 10.4 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (200 ml)을 첨가하고 용액을 EtOAc (3x200 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc 1:3, EtOAc)를 이용하여 1.34 g (58%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.6 (1H, bs), 7.4-7.1 (3H, m), 7.0-6.9 (4H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.8-1.6 (4H, m), 1.5-1.3 (2H, m).
단계 2
에탄설폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -4-(피페리딘-1- 일카르바모일 )-이미다졸-1-일]- 페닐 에스테르
10 ml CH2Cl2 중의 실시예 2, 단계 1 에서 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (321 mg, 0.72 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (101 ㎕, 0.72 mmol)에 이어서 에탄설포닐 클로라이드 (69 ㎕, 0.72 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물 CH2Cl2 (3x20 ml)로 추출하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc 1:3)를 이용하여 230 mg (60%)의 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (1H, broad s), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, q), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.5 (3H, t), 1.5-1.4 (2H, m). MS m/z 560 (M+Na). HPLC: 97.0%.
실시예 3
프로판-1- 설폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -4-(피페리딘-1- 일카르바모일 )- 이미다졸 -1-일] 페닐 에스테르
10 ml CH2Cl2 중의 실시예 2, 단계 1 에서 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (320 mg, 0.72 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.72 mmol)에 이어 1-프로판설포닐 클로라이드 (81 ㎕, 0.72 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물 CH2Cl2 (3x20 ml)로 추출하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc 1:2)를 이용하여 220 mg (56%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (1H, broad s), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.5-1.4 (2H, m), 1.2 (3H, t).
MS m/z 574 (M+Na). HPLC: 97.0%.
실시예 4
부탄-1- 설폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -4-(피페리딘-1- 일카르바모일 )- 이미다졸 -1-일] 페닐 에스테르
10 ml CH2Cl2 중의 실시예 2, 단계 1 에서 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (320 mg, 0.72 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.72 mmol)에 이어서 1-부탄설포닐 클로라이드 (93 ㎕, 0.72 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물 CH2Cl2 (3x20 ml)로 추출하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc 1:2)를 이용하여 230 mg (57%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (1H, bs), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (4H, m), 1.0 (3H, t)
MS m/z 588 (M+Na). HPLC: 96.0%.
실시예 5
2-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1-[4-(4,4,4- 트리플루오로부톡시 )- 페닐 ]-1 H - 이미다졸 -4- 카르복실산 피페리딘-1- 일아미드
1-아이오도-4,4,4-트리플루오로부탄 (376 mg, 1.58 mmol)을 50 ml 아세톤 중의 실시예 2, 단계 1 에서 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 (351 mg, 0.79 mmol)와 K2CO3 (218 mg, 1.58 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 냉각, 여과 및 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc 1:2)를 이용하여 200 mg (46%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.0 (1H, broad s), 7.4-7.2 (3H, m), 7.1-7.0 (2H, m), 6.9-6.8 (2H, m), 4.1-4.0 (2H, m), 3.0-2.9 (4H, m), 2.5-2.2 (5H, m), 2.2-2.0 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m). MS m/z 578 (M+Na). HPLC: 99.4%.
실시예 6
3,3,3- 트리플루오로프로판 -1- 설폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -4-(피페리딘-1- 일카르바모일 ) 이미다졸 -1-일] 페닐 에스테르
실시예 2, 단계 1 에서 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5- 메틸-1H-이미다졸-4-카르복실 피페리딘-1-일아미드 (0.89 g, 2.00 mmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜 트리에틸아민 (0.35 ml, 2.4 mmol)에 이어서 3,3,3-트리플루오로프로판설포닐 클로라이드 (부틸 동족체에 대해WO00/010968에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조됨) (0.35 ml, 2.40 mmol)를 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 잔류 출발 물질을 확인하여 또다른 분율의 트리에틸아민 및 3,3,3-트리플루오로프로판설포닐 클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc 1 : 3 - EtOAc)에 이어서 재결정화 (헥산 : EtOAc)를 이용하여 700 mg (59%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.40-7.10 (8H, m), 3.60-3.43 (2H, m), 3.02-2.70 (6H, m), 2.50 (3 H, s), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.57-1.40 (2 H, m). MS m/z 627 (M+Na). HPLC: 97.8%
실시예 7
4,4,4-트리플루오로 부탄 -1-설폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일) 이미다졸 -1- 일 ]-페닐 에스테르
실시예 2, 단계 1 에서 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실 피페리딘-1-일아미드 (0.49 g, 1.20 mmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜 트리에틸아민 (0.67 ml, 4.8 mmol)에 이어서 4,4,4-트리플루오로부탄-1-설포닐 클로라이드 (WO00/010968에 기술된 바와 같이 제조됨) (0.38 g, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 잔류 출발 물질을 확인하여 또다른 분율의 트리에틸아민 및 4,4,4-트리플루오로부탄-1-설포닐 클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc 1 : 3 - EtOAc)에 이어서 재결정화 (헥산 : EtOAc)를 이용하여 0.45 g (61%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.35-7.19 (8H, m), 3.40 (2H, m), 3.05-2.90 (4H, m), 2.78-2.20 (7 H, s 및 m), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.57-1.40 (2 H, m). MS m/z 641 (M+Na). HPLC: 98.6%
실시예 8
4-{2-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -4-[(피페리딘-1- 일아미노 )카르보닐]-1 H - 이 미다졸-1-일} 페닐 티오펜-2- 설포네이트
디클로로메탄 (2.5 ml) 중의 실시예 2, 단계 1 에서 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (100 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 ml, 2.25 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (2.5 ml) 중에 용해된 2-티오펜설포닐 클로라이드 (287 mg, 1.57 mmol)를 반응 혼합물에 조심스레 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동 안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응에 첨가하고, 상들을 분리하고 유기상 물로 세척하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 분취 HPLC로 분리하여 표제 화합물 (110 mg, 83%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.89 (s, NH), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 4H), 2.90-2.86 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H). MS m/z 591 (M+H)+.
실시예 9
4-{2-(2,4- 디클로로페닐 )-5-메틸-4-[(피페리딘-1- 일아미노 ) 카르보닐 ]-1 H - 이 미다졸-1-일} 페닐 피리딘-3- 설포네이트
디클로로메탄 (5.0 ml) 중의 실시예 2, 단계 1 에서 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (100 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 ml, 2.25 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 3-피리딘설포닐 클로라이드 (144 mg, 0.67 mmol)를 소분율로서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응에 첨가하고, 상들을 분리하고 유기상 물로 세척하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 분취 HPLC로 분리하여 표제 화합물 (110 mg, 84%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.06 (s, 4H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.47-1.41 (m, 2H). MS m/z 586 (M+H)+.
실시예 10
4-{2-(2,4- 디클로로페닐 )-5-메틸-4-[(피페리딘-1- 일아미노 ) 카르보닐 ]-1 H - 이 미다졸-1-일} 페닐 5- 클로로티오펜 -2- 설포네이트
디클로로메탄 (2.5 ml) 중의 실시예 2, 단계 1 에서 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (100 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 ml, 1.12 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (2.5 ml) 중의 5-클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드 (244 mg, 1.12 mmol)를 반응 혼합물에 조심스레 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응에 첨가하고, 상들을 분리하고 유기상 물로 세척하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 분취 HPLC로 분리하여 표제 화합물 (84 mg, 60%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.90 (s, NH), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.10 (d, 4H), 6.96 (d, 1H), 2.88-2.85 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H). MS m/z 625 (M+H)+.
실시예 11
4-{2-(2,4- 디클로로페닐 )-5-메틸-4-[(피페리딘-1- 일아미노 ) 카르보닐 ]-1 H - 이 미다졸-1-일} 페닐 3- 메틸부탄 -1- 설포네이트
실시예 2, 단계 1 에서 기술된 바와 같이 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (50 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄 (3.0 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜 트리에틸아민 (20 ㎕, 0.13 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 3-메틸부탄-1-설포닐 클로라이드 (23 mg, 0.13 mmol)를 조심스레 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 반응에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 분취 HPLC로 분리하여 표제 화합물 (46 mg, 71%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.86 (s, NH), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 2H), 0.93 (d, 6H). MS m/z 579 (M+H)+.
실시예 12
4-{2-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -4-[(피페리딘-1- 일아미노 )카르보닐]-1 H - 이 미다졸-1-일} 페닐 3,3-디메틸부탄-1- 설포네이트
실시예 2, 단계 1 에서 기술된 바와 같이 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (50 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄 (3.0 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜 트리에틸아민 (20 ㎕, 0.13 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 3,3-디메틸부탄-1-설포닐 클로라이드 (25 mg, 0.13 mmol)을 조심스레 첨가하였 다. 반응을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 분취 HPLC로 분리하여 표제 화합물 (46 mg, 69%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.85 (s, NH), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.13-7.09 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 5H), 1.44-1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).. MS m/z 593 (M+H)+.
실시예 13
단계 1: 1-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-2-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 - N -[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일]-1 H - 이미다졸 -4- 카르복사미드
2-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (404 mg, 2.49 mmol)을 아르곤 하에서 디클로로메탄 (2.5 ml) 중에 용해시키고 트리메틸알루미늄 (1.25 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 2.5 mmol)을 5분 동안 조심스레 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 결과, 0.66 M 용액의 아미드화 시약을 수득하였다. 3.75 ml (2.5 mmol)의 상기 저장액에 실시예 1, 단계 2 에서 기술된 바와 같이 제조된 에틸 1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고 반응 용액을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고 HCl (aq, 2 M, 7.5 ml)로 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 KOH (aq, 2 M)를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상들을 H2O로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (319 mg, 64%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz) δ 9.89 (s, NH), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.03-6.91 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
MS m/z 597 (M+H)+.
단계 2: 2-(2,4- 디클로로페닐 )-1-(4- 히드록시페닐 )-5- 메틸 - N -[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일]-1 H - 이미다졸 -4- 카르복사미드
1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (319 mg, 0.53 mmol)를 브롬화수소 (7.5 ml, 아세트산 중 4.1 M, 30.75 mmol)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 아세트산을 에탄올로 공증발시키고, 잔류물을 암모니아로 중화시키고 메탄올에 용해하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (266 mg, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz) δ 10.36 (s, NH el. OH), 10.09 (s, NH el. OH), 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 2.65 (s, 3H). MS m/z 507 (M+H)+.
단계 3: 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로 메틸 )피리딘 -2- 일 ]아미노} 카르보닐 )-1 H -이미다졸-1-일]페닐 3,3,3-트리플루오로 프로판 -1-설포네이트
디클로로메탄 (4.0 ml) 중의 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (136 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (40 ㎕, 0.32 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드 (63 mg, 0.32 mmol)를 반응 혼합물에 조심스레 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 되도록 방치하였다. 물을 반응에 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 NaHCO3, 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 분취 HPLC로 분리하여 표제 화합물 (88 mg, 49%) 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz) δ 9.87 (s, NH), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 7H), 3.53 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.54 (s, 3H). MS m/z 667 (M+H)+.
실시예 14
4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로 메틸 )피리딘-2- 일 ]아미노} 카르보닐 )-1 H -이미다졸-1-일]페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트
디클로로메탄 (4.0 ml) 중의 실시예 13, 단계 3 에서 기술된 바와 같이 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리 딘-2-일]-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (139 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (46 ㎕, 0.33 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 3-메틸부탄-1-설포닐 클로라이드 (56 mg, 0.33 mmol)를 반응 혼합물에 조심스레 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 되도록 방치하였다. 물을 반응에 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 NaHCO3, 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 분취 HPLC로 분리하여 표제 화합물 (81 mg, 46%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz) δ 9.87 (s, NH), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 7H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 0.95 (d, 6H). MS m/z 641 (M+H)+.
일반 합성 경로
Figure 112006080687087-PCT00011

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006080687087-PCT00012
    상기 식 중,
    R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -10알콕시기, b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), c) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기[식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 10알킬기이거나 또는 R5는 페닐 또는 헤테로아릴기(이 기는 각각 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)], 또는 d) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1 - 6알킬기를 나타냄)이고;
    Ra는 할로, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3알콕시기를 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R2는 C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3은
    a) X-Y-NR7R8 기
    [식 중, X는 CO 또는 SO2이고,
    Y는 부재하거나 또는 C1 - 3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고;
    R7 및 R8은 독립적으로
    W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기;
    W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C3 - 15시클로알킬기;
    W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 (C3 - 15시클로알킬)C1 - 3알킬렌기;
    -(CH2)r(페닐)s 기(식 중, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0일 경우 s는 1이고 그 이외의 경우에는 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 독립적으로 치환됨);
    1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 5∼8원 헤테로시클릭기(이 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1 - 3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);
    -(CH2)tHet 기(식 중, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 하나 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1 - 5알킬기, C1 - 5알콕시기 또는 할로로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 플루오로로 임의로 독립적으로 치환됨)
    를 나타내거나; 또는
    R7은 H를 나타내고 R8은 상기에 정의된 바와 같거나; 또는
    R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 헤테로시클릭기(이 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1 - 3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타냄]; 또는
    b) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 퓨릴 또는 옥사졸리닐(이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 Z기로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    R4는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬렌기(이 기는 최대 6 개의 탄소 원자를 포함하며, 이들 기 각각은 하나 이상의 플루오로 또는 시아노로 임의로 치환됨)를 나타내고;
    Z는 C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1 - 3알킬아미노, C1 - 3알킬설포닐, C1 - 3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1 - 3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내고;
    W는 히드록시, 플루오로, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1 -3알킬아미노 또는, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 아민(이 헤테로시클릭 아민은 C1 - 3알킬기 또는 히드록실로 임의로 치환됨)을 나타내며;
    단, n이 1인 경우, R2는 페닐 고리의 2번 위치 또는 4번 위치에서는 메톡시가 아니며, 또한 R1은 메틸설포닐아미노, 메톡시 또는 CF3O-은 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C3 - 6알콕시기, 또는 b) 화학식 페 닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 c) R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기를 나타내거나, 또는 R5는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 각각 임의로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐을 나타냄)
    를 나타내고;
    Ra는 할로, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3알콕시기를 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 할로를 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3은
    a) X-Y-NR7R8 기
    [식 중, X는 CO이고,
    Y는 부재하거나 또는 C1 - 3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고,
    R7 및 R8은 독립적으로
    W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기;
    W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C3 - 15시클로알킬기;
    W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 (C3 - 15시클로알킬)C1 - 3알킬렌기;
    -(CH2)r(페닐)s 기(식 중, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0일 경우 s는 1이고 그 이외의 경우 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 독립적으로 치환됨);
    1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 5∼8원 헤테로시클릭기(이 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1 - 3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);
    -(CH2)tHet 기(식 중, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 하나 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1 - 5알킬기, C1 - 5알콕시기 또는 할로로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴기를 나타냄)
    를 나타내거나; 또는
    R7은 H를 나타내고 R8은 상기에 정의된 바와 같거나; 또는
    R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 헤테로시클릭기(이 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1 - 3알킬기, 히드록시, 플루 오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타내고;
    R4는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬렌기(이 기는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하고, 이들 기 각각은 하나 이상의 플루오로 또는 시아노로 임의로 치환됨]를 나타내며;
    Z는 C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1 - 3알킬아미노, C1 - 3알킬설포닐, C1 - 3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1 - 3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내고;
    W는 히드록시, 플루오로, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1 -3알킬아미노 또는, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 아민(이 헤테로시클릭 아민은 C1 - 3알킬기 또는 히드록실로 임의로 치환됨)을 나타낸다.
  3. 화학식 IA로 표시되는 화학식 I의 화합물:
    화학식 IA
    Figure 112006080687087-PCT00013
    상기 식 중에서,
    R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C3 - 6알콕시기, 또는 b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 c) R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 10알킬기를 나타내거나, R5는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 티에닐 또는 피리딜을 나타냄)이며;
    R2a는 H 또는 클로로를 나타내고;
    R2b는 H 또는 클로로를 나타내며;
    R3은 CONHNR7R8 기(여기서 NR7R8은 피페리디노를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R3은 CONR7R8 기(여기서 R7은 H이고 R8 은 할로 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 피리딜임)를 나타내고;
    R4는 C1 - 3알킬기를 나타낸다.
  4. 화학식 IA로 나타내는 화학식 I의 화합물:
    화학식 IA
    Figure 112006080687087-PCT00014
    상기 식 중에서,
    R1 은
    R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C3 - 6알콕시기, 또는 b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 c) R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기를 나타냄)이며;
    R2a는 H 또는 클로로를 나타내고;
    R2b는 H 또는 클로로를 나타내며;
    R3은 CONHNR7R8 기(여기서 NR7R8은 피페리디노를 나타냄)를 나타내고;
    R4는 C1 - 3알킬기를 나타낸다.
  5. 화학식 IA로 나타내는 화학식 I의 화합물:
    화학식 IA
    Figure 112006080687087-PCT00015
    상기 식 중에서,
    R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C3 - 6알콕시기, 또는 b) R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기를 나타내거나, R5는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴기를 나타냄)이며;
    R2a는 클로로를 나타내고;
    R2b는 클로로를 나타내며;
    R3은 CONHNR7R8 기(여기서 NR7R8은 피페리디노를 나타냄)를 나타내고;
    R4는 C1 - 3알킬기를 나타낸다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 R5S(O)2O 기(여기서 R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기를 나타냄)를 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 플루오로로 치환된 C4 - 6알콕시기인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 페닐(CH2)pO-의 기(여기서 p는 1, 2 또는 3임)인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 CONHNR7R8 기(여기서 NR7R8 은 피페리디노를 나타냄)를 나타내는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1 - 6알킬기를 나타내는 것인 화합물.
  11. 하나 이상의 하기로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
    에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
    프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
    부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
    2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
    3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
    4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
    4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 티오펜-2-설포네이트;
    4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 피리딘-3-설포네이트;
    4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 피리딘-3-설포네이트;
    4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트;
    4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 3,3-디메틸부탄-1-설포네이트;
    4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-이미다졸-1-일]페닐 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포네이트; 및
    4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-이미다졸-1-일]페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트.
  12. 약제로서의 사용을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제형.
  14. 비만, 정신병적 장애, 정신분열증, 및 양극성 장애를 비롯한 정신 질환, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 감퇴, 거식증, 집중력 장애, 간질, 및 관련 병태와, 신경계 질환, 예컨대 치매, 신경계 질환, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크 및 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환과, 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 비만, 정신병적 장애, 정신분열증, 및 양극성 장애를 비롯한 정신 질환, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 감퇴, 거식증, 집중력 장애, 간질, 및 관련 병태와, 신경계 질환, 예컨대 치매, 신경계 질환, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크 및 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환과, 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 비만 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  17. 불활성 용매의 존재 하에, 임의로는 염기의 존재 하에, -25℃ 내지 150℃의 온도에서 하기 화학식 II의 화합물을 R1A-X 기(여기서 R1A는 R1AO가 R1을 나타내도록 하는 기를 나타내고, X는 이탈기를 나타냄)와 반응시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112006080687087-PCT00016
    상기 식 중에서, R2, R3, R4, Ra, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같다.
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